JP2020059759A - Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド塩酸塩 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬製剤の調製に適切である、安定した新規の塩形態のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドおよびこれらの治療的使用を提供すること。【解決手段】本件発明は、安定である新規の塩の形態のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、ならびに、これらの治療的使用に関するところのものであり、これは、その医薬製剤の調製に適切である。【選択図】 図１

Description

分野
本出願は、その医薬製剤の調製に適切である、安定した新規の塩形態のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド、およびこれらの治療的使用に関する。

背景
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）に対する阻害が、過剰増殖性疾患の処置において評価されてきた。いくつかのＪＡＫ阻害剤が開発されてきた：ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レストールチニブ、パクリチニブ、フェドラチニブ、ＸＬ０１９、ＳＢ１５１８およびＡＺＤ１４８０が開発されている（Sonbol, Ther. Adv. Hematol.、４巻：１５〜３５頁、２０１３年）。化合物Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）はＪＡＫキナーゼ阻害剤である。

臨床研究において、ＣＹＴ−０３８７は、過剰増殖性疾患、例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）を処置するのに有効である。また、ＣＹＴ−０３８７を投与した骨髄線維症を有する患者は、貧血および／または脾臓応答における改善を呈した（それぞれがその全体において参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第８，４８６，９４１号および米国特許出願公開第２０１４−００７３６４３号を参照されたい）。

ＣＹＴ−０３８７を含有する医薬製剤の調製に適切である化合物の様々な形態およびこれらの治療的使用を有することが所望される。

米国特許第８，４８６，９４１号明細書 米国特許出願公開第２０１４００７３６４３号明細書

Sonbol, Ther. Adv. Hematol.、４巻：１５〜３５頁、２０１３年

簡単な要旨
本発明は、新規のＣＹＴ−０３８７形態を対象とする。
一態様では、本発明は、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態Ｉ：

を対象とし、これは、約１３．５°、２０．９°、２６．１°、２６．６°、および２８．３°２−θ±０．２°２−θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

別の態様では、本発明は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ：

を対象とし、これは、約７．７°、１９．３°、２４．０°、２５．７°、および２９．６°２−θ±０．２°２−θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

別の態様では、本発明は、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩＩＩ（形態ＩＩＩ）：

を対象とし、これは、約１２．７°、１４．６°、１７．８°、１９．７°、および２３．３°２−θ±０．２°２−θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

本発明は、医薬組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに医薬組成物を使用および作製する方法もまた提供する。本明細書に提供されている医薬組成物は、ＪＡＫにより媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。ある特定の実施形態では、ＪＡＫにより媒介される疾患、障害、または状態は骨髄増殖性およびがんである。

一実施形態では、本出願は、特に錠剤としての剤形でＣＹＴ−０３８７形態ＩＩＩを含む剤形、より具体的には、３０〜２５０ｍｇの間のＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７形態ＩＩＩを含む剤形を対象とする。一実施形態では、剤形は、１００〜２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７形態ＩＩを含む。

さらなる実施形態では、本出願は、３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態Ｉを含む剤形または医薬組成物と実質的に類似の薬物動態プロファイルを提供する、２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７形態ＩＩＩを含む剤形または医薬組成物を対象とする。

一部の実施形態では、本出願は、錠剤としての、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形を対象とし、この剤形は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの間のＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。ある特定の実施形態では、本出願は、錠剤としての、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形を対象とし、この剤形は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。ある特定の実施形態では、本出願は、錠剤としての、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形を対象とし、この剤形は、約１００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。ある特定の実施形態では、本出願は、錠剤としての、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形を対象とし、この剤形は、約２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。ある特定の実施形態では、本出願は、錠剤として、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形を対象とし、この剤形は、約２５０ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。ある特定の実施形態では、本出願は、錠剤としての、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形を対象とし、この剤形は、約３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。追加的実施形態では、本出願は、３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形または医薬組成物と実質的に類似の薬物動態プロファイルを提供する、２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形または医薬組成物を対象とする。

式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物を含むキットもまた提供される。キットは、それを必要とするヒトにおいて、疾患、障害、または状態の処置に化合物を使用するためのラベルおよび／または指示書をさらに含み得る。

式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物、および容器を含む製品もまた提供される。一実施形態では、容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、または静注用バッグであり得る。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩無水形態ＩのＸＲＰＤ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩無水形態ＩのＤＳＣ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩無水形態ＩのＴＧＡ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩無水形態ＩのＤＶＳ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩについてのＸＲＰＤパターン。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩについてのＸＲＰＤパターン。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩＩＩについてのＸＲＰＤパターン。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩについてのＤＳＣ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩについてのＤＳＣ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩＩＩについてのＤＳＣ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩについてのＴＧＡ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩについてのＴＧＡ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩＩＩについてのＴＧＡ。 Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩに対するＤＶＳ。

詳細な説明
以下の説明は、例示的な組成物および方法、パラメータ等を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲に対する限定であることを企図されず、その代わり例示的な実施形態の説明として提供されることを認識されたい。

以下の構造を有する米国特許第８，４８６，９４１号で開示されているＪＡＫ阻害剤ＣＹＴ−０３８７すなわち、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド：

ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態は、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１２／０７１６１２に開示されている。ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水物は、以下の構造を有する：

ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態Ｉ（形態ＩＶ）のＸＲＰＤ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および動的蒸気吸着（ＤＶＳ）が図１、２、３、および４にそれぞれ示されている。

本出願は、ＣＹＴ−３８７の他の新規の形態、すなわち一塩酸塩無水形態Ｉ（形態Ｉ）、二塩酸塩一水和物形態ＩＩ（形態ＩＩ）、および一塩酸塩無水形態ＩＩＩ（形態ＩＩＩ）を提供する。

本明細書で使用される場合、「形態Ｉ」または「ＣＹＴ−０３８７形態Ｉ」という用語は、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態Ｉを指すために使用され、「形態ＩＩ」または「ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩ」という用語は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩水和物、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物、またはＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを指すために使用され、「形態ＩＩＩ」または「ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩＩ」という用語は、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩＩＩを指すために使用され、「形態ＩＶ」または「ＣＹＴ−０３８７形態ＩＶ」という用語は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態Ｉを指すために使用される。

一実施形態では、形態ＩまたはＣＹＴ−０３８７形態Ｉは、図６に示されているＸＲＰＤ、図９のＤＳＣ、または図１２のＴＧＡによって特徴付けられる。一実施形態では、形態ＩまたはＣＹＴ−０３８７形態Ｉは、約１３．５°、２０．９°、２６．１°、２６．６°、および２８．３°２−θ±０．２°２−θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。

一部の実施形態では、形態ＩＩまたはＣＹＴ−０３８７形態ＩＩは、図５に示されているＸＲＰＤ、図８のＤＳＣ、図１１のＴＧＡ、または図１４のＤＶＳによって特徴付けられる。一実施形態では、形態ＩＩまたはＣＹＴ−０３８７形態ＩＩは、約７．７°、１９．３°、２４．０°、２５．７°、および２９．６°２−θ±０．２°２−θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。

他の実施形態では、形態ＩＩＩまたはＣＹＴ−０３８７形態ＩＩＩは、図７に示されているＸＲＰＤ、図１０のＤＳＣ、または図１３のＴＧＡによって特徴付けられる。一実施形態では、形態ＩＩＩまたはＣＹＴ−０３８７形態ＩＩＩは、約１２．７°、１４．６°、１７．８°、１９．７°、および２３．３°２−θ±０．２°２−θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。

ある特定の実施形態では、形態ＩＶまたはＣＹＴ−０３８７形態ＩＶは、図１に示されているＸＲＰＤ、図２のＤＳＣ、または図３のＴＧＡによって特徴付けられる。一実施形態では、形態ＩＶまたはＣＹＴ−０３８７形態ＩＶは、約５．５°、１０．１°、１４．９°、２５．１°、および２６．６°２−θ±０．２°２−θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。

本出願の結果から、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物（形態ＩＩ）は、ある特定の条件においてＣＹＴ−３８７の他の塩または形態よりも高い安定性を有することが判明した。本明細書に記載されている結果から、ＣＹＴ−３８７形態ＩＩが、このようなＣＹＴ−３８７形態ＩＩの特性により、様々な合成または方法を開発するまたはこれらを取り入れるのにより適切であることも判明した。一実施形態では、ＣＹＴ−３８７形態ＩＩは、錠剤フォーマットでの医薬組成物における使用に適切である。また、本明細書に記載の実験は、カプセル製剤のバイオアベイラビリティー特性と類似のバイオアベイラビリティー特性を呈する錠剤の製剤を示した。ある特定の実施形態では、２００ｍｇの遊離塩基のＣＹＴ−０３８７に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む錠剤は、３００ｍｇの遊離塩基のＣＹＴ−０３８７に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態Ｉを含むカプセル剤と類似のバイオアベイラビリティーを提供する。

本出願の結果は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態Ｉは吸湿性であり、水分に曝露さ
れた場合物理的に不安定であることを示している。また、以下に記載の結果は、製造および／または貯蔵に適切な条件下で、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩが二塩酸塩の熱力学的に安定した形態であることを示している。加えて、本出願は、没食子酸プロピル（フリーラジカルスカベンジャー酸化剤）の使用が水溶液中および錠剤製剤中でのＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩの酸化的分解を阻害または防止するのに有効であることを記載している。さらに、結果は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態ＩおよびＣＹＴ−０３８７遊離塩基と比較してより高いバイオアベイラビリティーを呈することを示唆している。

またさらなる実施形態では、本発明はまた、非晶質のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩一水和物を提供する。追加の実施形態では、本発明はまた、非晶質のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）一塩酸塩無水物および非晶質のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）一塩酸塩無水物を提供する。別の実施形態では、本発明はまた、非晶質のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩および非晶質のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）一塩酸塩を提供する。

特定の実施形態では、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩一水和物形態ＩＩは結晶形態である。

さらなる実施形態では、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）一塩酸塩無水形態Ｉは結晶形態である。

ある特定の実施形態では、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）一塩酸塩無水形態ＩＩＩは結晶形態である。

一実施形態では、結晶形態は、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）で決定される格子間面間隔によって特徴付けられる。ＸＲＰＤの回折図は通常、ピーク強度対ピーク位置、すなわち、回折角度２θ（２シータ）（度）をプロットした図で表される。強度は、多くの場合、以下の略語を用いて丸括弧に付与される：非常に強い＝ｖｓｔ；強い＝ｓｔ；中間＝ｍ；弱い＝ｗ；および非常に弱い＝ｖｗ。所与のＸＲＰＤの特性ピークを、ピーク位置およびこれらの相対強度に従い選択することによって、この結晶構造をその他のものと好都合に区別することができる。

当業者であれば、同じ化合物の所与の結晶形態のＸＲＰＤピーク位置および／または強度の測定は、許容誤差内で変動することを認識している。度２θの値は、適当な許容誤差を許容する。通常、許容誤差は、「±」で表される。例えば、約「８．７±０．３」の度２θは、約８．７＋０．３、すなわち、約９．０から約８．７−０．３、すなわち、約８．４までの範囲を表す。試料の調製技術、装置に適用される較正技術、ヒトによる操作の変動等に応じて、当業者であれば、ＸＲＰＤについての適当な許容誤差は、±０．５；±０．４；±０．３；±０．２；±０．１；±０．０５；またはそれ未満であり得ることを認識している。本発明のある特定の実施形態では、ＸＲＰＤの許容誤差は±０．２である。

ＸＲＰＤ分析に対して使用される方法および装置の追加の詳細は、実施例のセクションに記載されている。

ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態Ｉ、ＣＹＴ−０３８７、二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩおよびＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩＩＩについてのＸＲＰＤピークは、以下の表１に見出すことができる。

本明細書で使用される場合、以下の単語、句および記号は、一般に、それらが使用される文脈によって別段に示される場合を除き、以下に示されている意味を有することを企図する。

本明細書の「約」が付された値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。ある特定の実施形態では、用語「約」は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、用語「約」は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は、示された量±１％を含む。また、単数形「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に指示されていない限り複数への言及を含む。したがって、例えば、「その化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む。

「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医学的またはヒト薬学的使用に適切である医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。

「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」とは、基礎となる化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもその他の点でも有害ではない、薬学的化合物の塩を指す。酸付加塩および塩基付加塩がある。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。薬学的に許容される塩（それぞれ、酸付加塩または塩基付加塩）を形成するための、基礎となる化合物との反応に有用な酸および塩基は当業者に公知である。同様に、基礎となる化合物から薬学的に許容される塩を調製する方法（開示により）は当業者に公知であり、例えば、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Science、１９７７年１月、６６巻、１号、および他の出典において開示さ
れている。本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、この酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基で
ある場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣習的手順に従って、この遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって生成することができる。「処理」または「処理する」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の１つまたは複数を含むことができる：ａ）疾患または状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）；ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症候の発症の緩徐または抑止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、および／または疾患もしくは状態の拡大（例えば、転移）の防止もしくは遅延）；ならびに／あるいはｃ）疾患の軽減、すなわち、臨床症候の退行を引き起こすこと（例えば、病状の緩和、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解の提供、別の医薬品の効果の促進、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または延命）。

炭素原子に付着している１〜ｎ個の水素原子が（ｎは、分子中の水素原子の数である）、重水素原子またはＤで置き換えられ得る化合物が本明細書に記載されている。重水素原子は水素原子の非放射性同位体であることは公知である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増大することができ、したがって、哺乳動物に投与されると、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の半減期を増大するのに有用となり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態Ｉ、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩＩＩ、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態ＩＶ、化合物３、化合物４、化合物８、化合物１０、化合物１２、および化合物１３である。

「防止」または「防止する」は、疾患または状態の臨床症候を発症させない、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態の危険にあるまたは家族歴がある対象（ヒトを含む）に投与することができる。

用語「対象」または「患者」は、処置、観察または実験の目的になっている、または目的になる予定の、哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療および／または獣医学的適用に有用となり得る。一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒトである。「それを必要とするヒト」とは、ある特定の処置が有効である疾患または状態を有し得る、または有することが疑われる、例えば、本出願による化合物により処置されているヒトを指す。用語「それを必要とする対象」または「それを必要とする患者」は、本明細書に記載の処置が有効である疾患、または障害、または状態を有し得る、そうであると診断されている、または有することが疑われる対象または患者を指す。ある特定の実施形態では、（ｉ）いずれの処置も受けたことがない（すなわち未処置）、（ｉｉ）以前の処置を受けたが、応答しない、または改善を示さなかった、あるいは（ｉｉｉ）以前の処置に対して、再発を起こしている、または耐性がある（すなわち不応性）対象または患者である。例えば、患者は、白金ベースの化学療法またはゲムシタビンを含有する処置を受けたことがあり得る。追加の例として、白金ベースの化学療法またはゲムシタビンを含有する処置に対して、再発を起こし得るまたは不応性であり得る患者が挙げられる。

本出願の化合物のまたは薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の「治療有効量」という用語は、対象に投与して処置を行って、症状の緩和また
は疾患の進行の緩徐などの治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。治療有効量は、対象、および処置されている疾患または状態、対象の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わり得るが、当業者によって容易に決定され得る。一実施形態では、本明細書中に記載されている化合物の治療有効量は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇである。

用語「阻害」は、生物活性またはプロセスのベースライン活性の低下を示す。

医薬組成物および投与
本明細書に提供されている化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書では、本明細書で開示されている式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の１つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルとして、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の方式で調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.、Philadelphia、Pa.、１７版（１９８５年）;およびModern Pharmaceutics、Marcel Dekker, Inc.３版(G.S. Banker & C.T. Rhodes編）を
参照。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される。本明細書に記載される式のいずれかの化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。これらの式のいずれかの化合物の水和物もまた提供される。また、「プロドラッグ」とは、ヒト身体への投与により、何らかの化学的または酵素的経路に従い生物活性のある親薬物に変換される薬物の生物活性のない誘導体として医薬品分野において定義されている。

医薬組成物は、単回または複数回用量のいずれかで投与することができる。医薬組成物は、例えば、直腸、頬側口腔、鼻腔内および経皮的経路を含む様々な方法により投与することができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、皮下、経口的、局所的、または吸入剤として投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は経口的に投与される。

１つの投与様式は、例えば注射によって非経口で行われる。注射による投与のために本明細書に記載の医薬組成物を組み込むことができる形態として、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、およびエリキシル、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水溶液、および類似の医薬品用ビヒクルを用いる、水性または油性の懸濁液、または乳濁液が挙げられる。

経口投与は、本明細書に記載の化合物を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセルまたは腸溶コーティング錠剤によって行うことができる。本明細書に記載の式のいずれかの少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物を作製する場合、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サッシェ、紙または他の容器の形態であり得るような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態であり得る。

錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を、医薬用の賦形剤と混合して、上記式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質なものとして言及する場合、活性成分は、組成物中に均一に分散することができ、したがって組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に、容易に分割することができる。

本明細書に記載される化合物の錠剤または丸剤は、長時間作用の利点を付与する剤形を提供し、または胃の酸性条件から保護するためにコーティングすることができ、またはその他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投与構成成分および外部の投与構成成分を含むことができ、外部の投与構成成分は、内部の投与構成成分の上に外被の形態で存在する。これらの２つの構成成分は、胃内での崩壊に耐え、内部の構成成分を無傷で十二指腸へと通過させ、または放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料の混合物を含む。

任意の特定の対象に合った本明細書に記載の式の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受けている対象の特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。例えば、投与量は、対象の体重１キログラム当たりの式の化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）と表すことができる。約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。一部の実施形態では、約０．０１〜１５０ｍｇ／ｋｇが適している場合がある。他の実施形態では、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。子供および成人の両方に薬物を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト対象における有効な投与量をヒト対象に適した投与量に変換する場合など、サイズが広く異なる対象の間で投与量を調整する場合には、対象の体重に従って正規化することが特に有用である。

本出願の化合物またはその組成物は、前述のいずれかの適切な様式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、本明細書に記載の式のいずれかによる化合物を用いた投与または処置は、数日間継続することができ、例えば一般に、処置は、１サイクルの処置で少なくとも７日、１４日、または２８日間継続され得る。処置サイクルは、一般に公知であり、サイクル間で約１〜２８日、一般に約７日または約１４日の休薬期間が交互に頻繁に設けられる。処置サイクルは、他の実施形態では、連続的であってもよい。

一部の実施形態では、本明細書で開示されているその形態または組成物は、薬学的に許容される担体を使用して経口投与用に製剤化される。経口投与用に製剤化される医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、エリキシル剤、懸濁液、または散剤の形態であり得る。

薬学的に許容される担体
用語「担体」は、化合物と共に投与される希釈剤または充填剤、崩壊剤、沈降防止剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤、酸化防止剤、ならびに他の賦形剤およびビヒクルを指す。担体は一般に本明細書、またE.W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。担体の例として、限定されないが、モノステアリ
ン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノス
テアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、およびシリコーン乳濁液が挙げられる。しかし、本発明の開示に提供されている医薬組成物のために選択される担体、および組成物中のこのような担体の量は、製剤化の方法（例えば、乾式造粒製剤化、固体分散液製剤化）に応じて変わり得ることを理解されたい。

用語「希釈剤」または「充填剤」は、一般に、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される物質を指す。希釈剤はまた、化合物を安定化させる役目を果たすこともできる。希釈剤の例として、デンプン、糖類、二糖、スクロース、ラクトース、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、第二リン酸カルシウム脱水物、マンニトール、微結晶性セルロース、および三塩基性リン酸カルシウムを挙げることができる。

用語「崩壊剤」は、一般に、固体調製物への添加により、投与後にその分解または崩壊を促進させ、活性成分をできるだけ効率的に放出させて、その急速な溶解を可能にする物質を指す。崩壊剤の例として、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工トウモロコシデンプン、カルボキシメチルナトリウムデンプン、ポビドン、アルファ化デンプン、およびアルギン酸を挙げることができる。

用語「沈降防止剤」は、一般に、活性剤の沈殿を防止または阻害する物質を指す。沈降防止剤の１つの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。

用語「界面活性剤」は、一般に、２つの液体の間または液体と固体の間の表面張力を低下させる化合物を指す。界面活性剤の例として、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

用語「流動促進剤」は、一般に、錠剤およびカプセル剤製剤に使用することによって、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、抗固化効果をもたらす物質を指す。流動促進剤の例として、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、およびベントナイトを挙げることができる。

用語「結合剤」は、一般に、活性のある構成成分および担体の不活性な構成成分を一緒に結合して、粘着性および離散した部分を一緒に維持するために使用することができる任意の薬学的に許容される膜を指す。結合剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ゼラチン、およびポリエチレングリコールを挙げることができる。

用語「滑沢剤」は、一般に、粉末ブレンドに添加することによって、錠剤化または封入プロセスの間に、圧縮された粉末の塊が、装置に固着することを防止する物質を指す。滑沢剤は、ダイからの錠剤の放出を補助することができ、粉末の流れを改善することができる。滑沢剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、または
タルク、ならびにラウリン酸、オレイン酸、およびＣ_８／Ｃ_１０脂肪酸を含む脂肪酸などの可溶化剤を挙げることができる。

用語「酸化防止剤」は、一般に、他の物質の酸化を阻害する物質を指す。本発明のある特定の実施形態では、酸化防止剤を医薬組成物に添加する。酸化防止剤の例として、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、チオグリセロール、チオグリコール酸、トコフェロール（ビタミンＥ）、Ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）および没食子酸プロピルを挙げることができる。ある特定の実施形態では、酸化防止剤は没食子酸プロピルである。一実施形態では、医薬組成物は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、ならびにブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、および没食子酸プロピルからなる群から選択される酸化防止剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩおよび酸化防止剤を含み、この酸化防止剤は没食子酸プロピルである。

抗−酸化剤または酸化防止剤は、活性成分（例えば、ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩ）の分解を防止、阻害、および／または減少させるのに十分な量で存在し得る。例として、酸化防止剤は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％の量で存在し得る。一実施形態では、医薬組成物は、約０．００１％、約０．０１％、約０．１％、約０．２％、約０．５％、または約１％の量で没食子酸プロピルを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩおよび約０．２％の没食子酸プロピルを含む。

ある特定の態様では、少なくとも１つの活性剤（例えば、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む）、および（ａ）〜（ｅ）：ａ）少なくとも１つの希釈剤；ｂ）少なくとも１つの崩壊剤；ｃ）少なくとも１つの流動促進剤；ｄ）少なくとも１つの滑沢剤；およびｅ）少なくとも１つの酸化防止剤のうちの１つまたは複数を含む医薬組成物が提供される。

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種のまたは少なくとも２種の希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１種または２種の希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、希釈剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、Ｆ−ｍｅｌｔ、ａｄｖａｎｔｏｓｅ、ＧａｌｅｎＩＱ、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される。一実施形態では、希釈剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、またはこれらの混合物である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の崩壊剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１種の崩壊剤を含む。特定の実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。別の実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の流動促進剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は１種の流動促進剤を含む。一実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。

一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の滑沢剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は１種の滑沢剤を含む。一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マ
グネシウム（stereate）である。

特定の実施形態では、医薬組成物は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動促進剤、少なくとも１種の滑沢剤、および少なくとも１種の酸化防止剤を含む。さらなる実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は微結晶性セルロースであり、少なくとも１種の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも１種の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも１種の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも１種の酸化防止剤は没食子酸プロピルである。またさらなる実施形態では、少なくとも１種の希釈剤はラクトースであり、少なくとも１種の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも１種の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも１種の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも１種の酸化防止剤は没食子酸プロピルである。

他の実施形態では、医薬組成物は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、少なくとも２種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動促進剤、少なくとも１種の滑沢剤、および少なくとも１種の酸化防止剤を含む。さらに他の実施形態では、少なくとも２種の希釈剤は微結晶性セルロースおよびラクトースであり、少なくとも１種の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも１種の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも１種の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも１種の酸化防止剤は没食子酸プロピルである。

ある特定の実施形態では、医薬組成物はＣＹＴ−０３８７を含み、このうち少なくとも約８０％はＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩである。さらなる実施形態では、医薬組成物はＣＹＴ−０３８７を含み、このうち少なくとも約８５％はＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩである。またさらなる実施形態では、医薬組成物はＣＹＴ−０３８７を含み、このうち少なくとも約９０％はＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩである。またさらなる実施形態では、医薬組成物はＣＹＴ−０３８７を含み、このうち少なくとも約９５％はＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩである。特定の実施形態では、医薬組成物はＣＹＴ−０３８７を含み、このうち少なくとも約９７％はＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩである。他の実施形態では、医薬組成物はＣＹＴ−０３８７を含み、このうち少なくとも約９８％はＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩである。さらなる他の実施形態では、医薬組成物はＣＹＴ−０３８７を含み、このうち少なくとも約９９％はＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩである。さらに他の実施形態では、医薬組成物はＣＹＴ−０３８７を含み、このうち少なくとも約９９．５％はＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩである。特定の実施形態では、医薬組成物はＣＹＴ−０３８７を含み、このうち少なくとも約９９．９％はＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩである。

医薬組成物は、あたかも、薬学的に許容される担体のありとあらゆる組合せが、具体的におよび個々に列挙されているかのように、本明細書で詳述された薬学的に許容される担体を含むことを理解されたい。

単位剤形
一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、対象（例えば、ヒト対象および他の哺乳動物）に対する単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的担体と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性材料を含有する。

さらなる実施形態では、本発明は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む
単位剤形を対象とする。一部の実施形態では、単位剤形は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７００ｍｇ約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７００ｍｇ約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。

追加的実施形態では、剤形は、約１００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基、約１５０ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基、２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基、約２５０ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基、３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基、約４００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基、または約５００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。ある特定の実施形態では、単位剤形は、約５０ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。他の実施形態では、単位剤形は、約１００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。さらに他の実施形態では、単位剤形は、約１５０ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。さらなる他の実施形態では、剤形は、約２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。特定の実施形態では、剤形は、約２５０ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。さらなる実施形態では、剤形は、約３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。またさらなる実施形態では、剤形は、約４００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。またさらなる実施形態では、剤形は、約５００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、約３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形での錠剤である。

さらなる実施形態では、本発明は、３００ｍｇの遊離塩基Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドに相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態Ｉを含む剤形と実質的に類似の薬物動態プロファイルを提供する、２００ｍｇの遊離塩基Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドに相当する量でＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む剤形を対象とする。

本発明のある特定の実施形態では、単位剤形は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む。他の実施形態では、単位剤形は、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ、少なくとも２種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、少なくとも１種の流動促進剤、少なくとも１種の滑沢剤、および少なくとも１種の酸化防止剤を含む。またさらなる実施形態では、単位剤形は、約３６％〜４４％のＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ；約４４％〜５８％の希釈剤；約４％〜８％の崩壊剤、約０．２５％〜０．７５％の流動促進剤、約１．２％〜１．８％の滑沢剤、および約０．１％〜０．５％の酸化防止剤を含
む。さらに他の実施形態では、少なくとも２種の希釈剤は微結晶性セルロースおよびラクトースであり、少なくとも１種の崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、少なくとも１種の流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、少なくとも１種の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、少なくとも１種の酸化防止剤は没食子酸プロピルである。またさらなる実施形態では、単位剤形は、約３６％〜４４％のＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ；約３０％〜３８％の微結晶性セルロース；約１４％〜２０％のラクトース、約４％〜８％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．２５％〜０．７５％のコロイド状二酸化ケイ素、約１．２％〜１．８％のステアリン酸マグネシウム、および約０．１％〜０．５％の没食子酸プロピルを含む。

医薬組成物の製造
本明細書に記載の医薬組成物は、任意の慣習的方法、例えば、限定されないが、混合、溶解、造粒、糖衣錠の作製、粉砕、乳化、封入、エントラップ、溶融スピニング、スプレー乾燥、または凍結乾燥の方法を使用して製造することができる。

当業者であれば、従来の製剤化により錠剤を調製するための適切な方法および技術を認識している。錠剤に圧縮するための粉末を調製する例示的な方法および技術として、乾式造粒または湿式造粒法が挙げられる。乾式造粒は一般に、液体溶液を使用せずに粒剤を形成するプロセスを指すのに対して、湿式造粒法は一般に、液体溶液を粉末に添加して造粒するプロセスを指す。

キット
本出願の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および適切なパッケージを含むキットもまた本明細書に提供されている。一実施形態では、キットは、使用するための指示書をさらに含む。一態様では、キットは、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む適応症の処置に化合物を使用するためのラベルおよび／または指示書を含む。

本明細書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を適切な容器に含む製品もまた本明細書に提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静注用バッグであり得る。

処置の方法
本発明のＣＹＴ−０３８７形態は、ＪＡＫキナーゼ関連疾患、例えば、臓器移植を含む免疫学的および炎症性疾患；がんおよび骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患；ウイルス性疾患；代謝性疾患；および血管系疾患などを含むキナーゼ関連疾患の処置に使用することができる。

ヒトなどの霊長類に加えて、本発明の化合物、組成物および方法を使用して様々な他の哺乳動物を処置することができる。例えば、限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシの種、ヒツジの種、ウマの種、イヌの種、ネコの種、げっ歯類の種またはネズミの種を含む哺乳動物を処置することができる。しかし、本発明はまた、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種において実施することもできる。

用語「投与する」は、処置を必要とする対象に本発明の化合物を提供することを意味すると考えるべきである。

用語「処置する」または「処置」は、所望の薬理学的および／または生理学的な効果を得ることを指す。効果は、疾患を完全もしくは部分的に防止するという意味で予防的であり得、ならびに／または疾患および／もしくは疾患に起因する有害作用に対する部分的または完全な治癒という意味で治療的であり得る。処置は、哺乳動物における疾患の任意の処置を網羅することができ、疾患に罹りやすい可能性があるが、疾患にかかっていると診断されていない対象において疾患が生じるのを防止すること、疾患を阻害すること、すなわち、その発症を抑止すること、または疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退行を引き起こすことを含む。治療剤は、疾患の発症前、その間または後に投与することができる。処置が患者の有害臨床症候を安定化または減少させる、進行中の疾患の処置は、特に興味深い。予想される無増悪生存時間は、再発の数、疾患のステージ、および他の因子を含む予後の因子に応じて、月から年で測定することができる。延命は、限定されないが、少なくとも１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、またはそれ超の時間を含む。全生存期間もまた、月から年で測定することができる。患者の症状は、固定したままであっても、または低下してもよい。

用語「有効量」とは、所望の生物学的または医学的応答を導き出すのに有効となり得る量を指し、これは、疾患を処置するために対象に投与された場合、疾患に対してこのような処置を実行するのに十分な化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置されるべき対象の年齢、体重等に応じて変わる。有効量は、一連の量を含むことができる。

用語「キナーゼ関連疾患」は、直接的もしくは間接的に、異常なキナーゼ活性、特にＪＡＫ活性から生じ、もしくは悪化し、および／またはこれらのキナーゼ酵素の１つもしくは複数の阻害により和らぐ障害（複数可）を指す。

好ましい実施形態では、キナーゼ関連病状は、ＪＡＫキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３もしくはＴＹＫ２の１つまたは複数に関係する。特に好ましい実施形態では、疾患はＪＡＫ２キナーゼに関係する。このような疾患として、これらに限定されないが、以下の表に列挙されたものが挙げられる。

用語「免疫学的および炎症性疾患」は、免疫学的、炎症性または自己免疫疾患を指し、関節リウマチ、多発性関節炎、リウマチ様椎骨炎、骨関節炎、痛風、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸（bowl）疾患、過敏性腸症候群、粘液結腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性の大腸炎（diabrotic colitis）、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、胃炎、食道炎、肝炎、膵炎、腎炎、乾癬、湿疹、尋常性ざ瘡、皮膚炎、発疹、多発性硬化症、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患（ルーゲーリック
病）、パジェット病、敗血症、結膜炎、鼻カタル（neranl catarrh）、慢性関節リウマ
チ、全身性全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発動脈炎（Polaritis nodoa）（ＰＮ）、混合性結合組織疾患（ＭＣＴＤ）、シェーグレン症候群、クルーゾン症候群、軟骨無形成症、全身性エリテマトーデス、強皮症、血管炎、致死性骨異形成症、インスリン耐性、Ｉ型糖尿病ならびに糖尿病およびメタボリックシンドロームによる合併症が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「過剰増殖性疾患」として、がんおよび骨髄増殖性の病状、例えば、以下を含むがそれらに限定されない細胞増殖性の病状：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平上皮細胞癌、未分化型小細胞癌、未分化型大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（chondromatous hanlartoma）、内皮腫
（inesothelioma）；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（
癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（prostrate）（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、
肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfrorna）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（osteitis deformians））、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽細胞腫、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮体癌）、子宮頚部（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜包膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫［胎児型横紋筋肉腫］）、卵管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫；および骨髄増殖性疾患、例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）（また特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）とも呼ばれる）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、全身性肥満細胞症（mastocystosis）（ＳＭ）、慢
性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）が挙げられる。ある特定の実施形態では、骨髄線維症疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、血小板血症、および本態性血小板血症（ＥＴ）から選択される。一実施形態では、本出願の医薬組成物は、骨髄増殖性疾患の処置に適切となり得、骨髄線維症疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性骨髄線維症、血小板血症、および本態性血小板血症（ＥＴ）から選択される。一部の実施形態では、本出願の医薬組成物は、原発性骨髄線維症の処置に適切となり得る。

用語「血管系疾患」とは、限定されないが、心血管疾患、高血圧、肥大、高コレステロール血症、高脂血症、血栓性障害、脳卒中、レイノー現象、ＰＯＥＭＳ症候群、狭心症、虚血、片頭痛、末梢動脈疾患、心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、
心筋梗塞、心臓、腎臓、肝臓および脳の虚血性疾患、ならびに肺動脈高血圧を含めた疾患を指す。

ＪＡＫ２選択的阻害剤に対して好ましい疾患として、免疫学的および炎症性疾患、例えば、自己免疫疾患、例えばアトピー性皮膚炎、喘息、関節リウマチ、クローン病、乾癬、クルーゾン症候群、軟骨無形成症、全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織疾患、血管炎、致死性骨異形成症および糖尿病；過剰増殖性障害、例えばがん、例えば前立腺がん、結腸がん、乳がん、肝臓がん、例えば肝癌など、肺がん、頭頚部がん、例えば神経膠腫など、皮膚がん、例えば転移性黒色腫など、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および骨髄増殖性疾患、例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）（特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）とも呼ばれる）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；ならびに血管系疾患、例えば高血圧、肥大、脳卒中、レイノー現象、ＰＯＥＭＳ症候群、狭心症、虚血、片頭痛、末梢動脈疾患、心不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症および肺動脈高血圧が挙げられる。

他の実施形態では、疾患は、固形腫瘍である。例として、固形腫瘍は、限定されないが、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、胃がん（gastric cancer）、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん（例えば、神経芽細胞腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫を含む。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、または乳がんである。特定の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、結腸がん、膵臓がん、または乳がんである。さらなる実施形態では、固形腫瘍は非小細胞肺がんである。一実施形態では、固形腫瘍は転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、固形腫瘍は上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異した、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）未処置の転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。例として、ＥＧＦＲ突然変異は、ＥＧＦＲエクソン１９欠失またはエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換突然変異であってよい。ある特定の実施形態では、固形腫瘍は転移性のカーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）変異した非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。またさらなる実施形態では、固形腫瘍は結腸がんである。またさらなる実施形態では、固形腫瘍は膵臓がんである。また他の実施形態では、固形腫瘍は転移性膵臓管腺癌である。またさらなる実施形態では、固形腫瘍は乳がんである。

本発明のさらなる方法では、ＣＹＴ−０３８７、またはＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含むその形態は、貧血またはヘモグロビン低下を経験している対象において、ヘモグロビンレベルを維持するまたは上昇させるために使用される。貧血の対象は、同じ年齢および性別の健康な対象に対して正常であるレベルより低い内因性ヘモグロビンレベルを有する。許容されるまたは「正常な」レベルは、現在では医療行為において確立されている。ヒト成人男性に対して、ヘモグロビンレベルが約１３．０ｇ／ｄＬ未満である場合、貧血は明らかであり、妊娠していないヒト成人女性に対して、ヘモグロビンレベルが約１２．０ｇ／ｄＬ未満である場合、欠乏は明らかである。確立された技術を使用して、ヘモグロビンレベルの測定を実施する。ヘモグロビンレベルが約８．０ｇ／ｄＬ未満である場合、重症の貧血の状態であることは明らかである。

使用において、ＣＹＴ−０３８７は、対象におけるヘモグロビンのレベルを維持するまたは上昇させるのに有効な量で貧血の対象に投与される。したがって、処置した対象において、薬物の投与は、ヘモグロビンのレベルのさらなる減少を阻害するという最低限の効果を有する。より望ましくは、薬物の投与は、対象においてヘモグロビンレベルを増大す
る効果を有する。

ＣＹＴ−０３８７での処置が有効である貧血の対象は、化学療法または放射線療法を受けていた、または受けている対象、例えば、がん患者などを含む。多種多様な化学療法剤は、機能する赤血球のレベルを減少させる結果となることが公知である。また同様に、ＣＹＴ−０３８７処置の候補である対象は、赤血球カウントの減少をもたらす、またはこれに関連する血液がんを含む血液障害に罹患している者である。実施形態では、処置すべき対象とは、骨髄異形成症候群などの血液状態に関連するまたはこれがもたらす貧血を有する対象である。骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）は、血液の血球減少症および細胞過多の骨髄をもたらす、効果のない造血を特徴とする疾患の群を記載するために使用される用語である。ＭＤＳは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）へと転換する危険が高いため、「前白血病」と同じ意味であると慣習的に考えられてきた。ＡＭＬへの発展および血球減少症の臨床的帰結が、ＭＤＳにおける罹患率および死亡率の主な原因である。ＭＤＳの消耗性症状として、疲労、蒼白、感染、および出血が挙げられる。貧血、好中球減少、および血小板減少症もまたＭＤＳの一般的な臨床徴候である。他の実施形態では、処置すべき対象とは、赤血球等に影響を及ぼす他の血液の悪性腫瘍、再生不良性貧血、慢性疾患の貧血に関連する貧血などの他の血液状態に関連するまたはこれらがもたらす貧血を有する対象である。慢性疾患の貧血は、リンパ腫およびホジキン病を含めたある特定のがん；自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患およびリウマチ性多発筋痛症など；長期感染症、例えば尿路感染、ＨＩＶおよび骨髄炎など；心不全；ならびに慢性腎臓疾患などの疾患に関連する。加えて、増加する破壊、赤血球生存の短縮および脾臓隔離に関連する状態がもたらす貧血を有する患者も、ＣＹＴ−０３８７処置から恩恵を受けることができる。したがって、これらの状態に罹患している患者は、ヘモグロビンが下降するまたは不足するという状態を改善するために処置することができる。

ある特定の実施形態では、処置すべき対象は、サラセミアを経験している貧血の対象である。他の実施形態では、処置すべき対象は、サラセミアを経験している対象以外の対象である。

実施形態では、本発明のＣＹＴ−０３８７形態、例えばＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩなどを、骨髄増殖性疾患、例えば骨髄増殖性腫瘍などと診断された対象に投与し、これによって、疾患の予後を改善し、実施形態では、特に疾患に関連するヘモグロビン欠乏または低下を処置する。他の実施形態では、本発明のＣＹＴ−０３８７形態、例えばＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩなどは、骨髄増殖性疾患と診断された貧血の対象以外の貧血の対象に投与される。このクラスの処置可能な対象は、骨髄増殖性疾患と関係のない貧血を示す。一部の実施形態では、本出願のＣＹＴ−０３８７形態、例えばＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩなどは、がんと診断された貧血の対象に投与される。

「骨髄増殖性疾患」および「骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）」、とりわけ真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）および原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）は、多様であるが、骨髄性起源の１つまたは複数の細胞の相対的な過剰産生、成長因子に依存しないｉｎ
ｖｉｔｒｏでのコロニー形成、髄の細胞過多、髄外造血巣、巨脾症および肝肥大、ならびに血栓性および／または出血性の素因を含めた、一連の生物学的、病理学的および臨床的特徴を共有する万能性造血幹細胞のクローン障害の相互に関係する群である。骨髄増殖性腫瘍のリサーチおよび処置（ＩＷＧ−ＭＲＴ）のための国際ワーキンググループが確立されて、これらの状態の線引きおよび定義が行われ（例えば、Vannucchiら、CA Cancer
J. Clin.、２００９年、５９巻：１７１〜１９１頁を参照）、これらの疾患の定義は
、本明細書の目的に適用されるものとする。対象、とりわけＭＰＮおよび特にＰＭＦを示すヒト患者は、上述されたＩＷＧ−ＭＲＴ基準を使用して当技術分野で識別可能である。
特定の形態のＭＰＮに対して「危険がある」対象は、疾患の初期段階形態を有する対象であり、例えば、その遺伝マーカー、例えば、ＰＶ（＞９５％）、ＥＴ（６０％）およびＰＭＦ（６０％）に関連するＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆアレルなどを有する対象を含み得る。対象はまた、すでに早期段階形態の症状を明らかにしている場合、ＭＦＮの形態に対して「危険がある」とも考えられる。したがって、ＭＦＮを示す対象は、ポスト−ＰＶおよびポスト−ＥＴ（両方ともＭＰＮの後に発症する）の危険がある。

ＣＹＴ−０３８７治療に対するＭＰＮ患者および特にＰＭＦ患者の応答は、これらの患者が、本発明に従い、以下の基準の１つまたは複数に基づきＣＹＴ−０３８７治療のために選択された患者である場合、特に強力である：
ｉ．サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、およびＣＹＴ−０３８７以外のＪＡＫ２阻害剤から選択される薬物での、以前の治療；
ｉｉ．以下のうちの１つまたは両方から選択される臨床的判定基準：（１）脾臓のサイズが小さく、および（２）循環している芽球のパーセンテージが低い；
ｉｉｉ．以下の１つまたは複数から選択される生化学マーカー判定基準：（１）ＥＧＦ、ＴＮＦ−α、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＭＩＰ−１β、ＨＧＦ、ＭＩＧ、およびＶＥＧＦから選択される少なくとも１種のタンパク質レベルの増加；（２）エオタキシンレベルの低下；ならびに（３）ＥＰＯ、ヘプシジンおよびＢＭＰ−２から選択される少なくとも１種のタンパク質のレベルの変化。

事前の患者の選択がもたらすＣＹＴ−０３８７治療による改善された結果は、貧血応答および／または脾臓応答における強力な改善として明らかとなる。「貧血応答」とは、患者のヘモグロビンレベルの増加または輸血に依存していた患者が輸血に依存しなくなることを意味する。ヘモグロビンの最低限の増加２．０ｇ／ｄＬの最低８週間の持続を達成することが望ましく、これは、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）の診断基準において特定された改善レベルである。しかし、増加はより小さいが、ヘモグロビンが依然として医学的に有意に増加していれば、用語「貧血応答」の範囲内であると考えられる。

「脾臓応答」とは、身体検査中の、以前に触知可能であった脾臓の触診、または診断用画像化のいずれかにより評価される場合の、患者の脾臓のサイズが減少することを意味する。ＩＷＧ診断基準は、ベースライン（処置前）において少なくとも１０ｃｍである脾臓の触知可能な脾腫（脾臓拡大）において最低５０％の減少があるか、またはベースラインにおいて５ｃｍ超で触知可能な脾臓の触知可能な脾腫（脾臓拡大）が触知可能でなくなることを特定している。しかし、より小さな減少もまた、「脾臓応答」という用語の範囲内であると考えられる。

一実施形態では、選択される患者は、以前に薬物治療を受けていた患者である。より具体的には、ＣＹＴ−０３８７治療のために選択される患者は、サリドマイド（ＣＡＳ番号５０−３５−１）またはその誘導体、特にレナリドミド（ＣＡＳ番号１９１７３２−７２−６）で処置されていた、または現在処置されている患者を含む。これらの薬物は、両方とも多発性骨髄腫の処置に使用され、また骨髄増殖性障害に罹患している患者において何らかの利益を示すようにみえる。それに続くＣＹＴ−０３８７治療がもたらすさらなる利益を得るため、患者は、サリドマイド、レナリドミドまたはポマリドミドまたは類似の薬剤での処置を受けるか、あるいはＣＹＴ−０３８７の治療開始に比べて、これらの薬物の効果が明らかとなるのに十分な時間枠内で、これらの薬物の１種で処置されることになる。これらの基準を満たす患者は、続いてＣＹＴ−０３８７で処置した場合、この薬物治療で未処置の患者に比べて、有意な貧血応答を経験することになる。好ましい実施形態では、ＣＹＴ−０３８７患者は、レナリドミドでの事前治療の対象となる患者である。

ＣＹＴ−０３８７治療のために選択される患者はまた、ＣＹＴ−０３８７以外のＪＡＫ
阻害剤で処置されていた、または処置を受けている患者を含む。特にＩＮＣＢＯ１８４２４と命名されたＪＡＫ阻害剤、またはＴＧ１０１３４８と命名されたＪＡＫ阻害剤で以前に処置した患者は、以前にこのような治療で処置されていない患者よりもＣＹＴ−０３８７治療に対して突出した脾臓応答を有することが判明した。好ましい実施形態では、ＣＹＴ−０３８７治療のために選択される患者は、ＣＹＴ−０３８７以外のＪＡＫ阻害剤による治療の対象下におかれることに加えて、輸血依存の患者でもある患者である。ＩＮＣＢＯ１８４２４は、１５または２０ｍｇのｐｏ ＢＩＤの開始用量から、５ｍｇＢＩＤから２５ｍｇＢＩＤへの用量漸増法で投与される。ＴＧ１０１３４８は、１日１回投与され、最大耐用量（ＭＴＤ）は、６８０ｍｇ／日に決定されている。ＣＹＴ−０３８７以外のＪＡＫ阻害剤は、任意のすべての他のＪＡＫ阻害剤を含み、特に、ＣＹＴ−０３８７とは異なるＪＡＫ親和性、選択性または結合部位を有する、他のＪＡＫ阻害剤を含む。これらの特性は、その全体の開示が参照によって本明細書に組み込まれる、ＵＳ７５９３８２０に記載されている、ＪＡＫ２の結晶構造およびモデリング手法および活性アッセイを使用して決定することができる。それに続くＣＹＴ−０３８７治療がもたらすさらなる利益を得るため、患者は、他のＪＡＫ２阻害剤での処置を受けるか、またはＣＹＴ−０３８７治療開始に比べて、患者においてそのＪＡ２阻害剤の効果が明らかとなるのに十分な時間枠で、このような薬物で処置されることになる。

ＣＹＴ−０３８７治療のために選択される患者はまた、検出可能なタンパク質マーカーのレベルが変化した患者も含む。より具体的には、ある特定のサイトカインおよびケモカインを含むある特定のタンパク質マーカーのレベルが上昇している患者は、ＣＹＴ−０３８７で処置した場合、ＣＹＴ−０３８７治療に対するこれら患者の貧血応答および／または脾臓応答に関して有意な利益を経験することができる。実施形態では、以下のタンパク質マーカーのうちの１つまたは複数のレベルの上昇は、患者がＣＹＴ−０３８７治療のための好ましい候補であることを意味する：
（１）ＥＧＦ、すなわち上皮成長因子、その成熟形態は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ指定Ｐ０１１３３を有する配列の残基９７１〜１０２３を含む；
（２）ＴＮＦ−ａ、すなわち腫瘍壊死因子アルファ、その成熟および溶解形態は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ指定Ｐ０１３７５を有する配列の残基７７〜２３３を含む；
（３）Ｇ−ＣＳＦ、すなわち顆粒球コロニー刺激因子、その成熟形態は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ指定Ｐ０９９１９を有する配列の残基３０〜２０７を含む；
（４）ＩＦＮ−α、すなわちインターフェロンアルファ、その成熟形態が当技術分野で周知である、サブタイプのファミリーを含む；
（５）ＭＩＰ−Ｉβ、すなわちマクロファージ炎症性タンパク質１−ベータ（Ｃ−Ｃモチーフケモカイン４、またはＣＣＬ４としても現在公知である）、その成熟形態は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ指定ＰＩ３２３６を有する配列のいずれかの残基２４〜９２または２６〜９２を含む；
（６）ＨＧＦ、すなわち肝細胞成長因子、その成熟形態は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ指定Ｐ１４２１０を有する配列に基づき、残基３２〜４９４を有するアルファ鎖および残基４９５〜７２８を有するベータ鎖を含む；
（７）ＭＩＧ、すなわちガンマインターフェロンにより誘発されるモノカイン（ＣＸＣＬ９としても現在公知である）は、走化性サイトカインのファミリーであり、その成熟形態は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ指定Ｑ０７３２５を有する配列の残基２３〜１２５を含む；
（８）ＶＥＧＦ、すなわち血管内皮成長因子Ａ、その成熟形態は、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ指定ＰＩ５６９２を有する配列の残基２７〜２３２を含む。

ＣＹＴ−０３８７治療に参加する患者は、これらの患者が最初に、上記に述べられたマーカーのうちのいずれか１つまたは複数のレベルにおける上昇に基づき選択される場合、有意な脾臓応答を経験する。上昇したレベルとは、正常な対象におけるレベルを超えるレベルである。

ＣＹＴ−０３８７治療に参加する患者はまた、これらの患者が最初に、タンパク質エオタキシンのレベルにおける低下に基づき選択された場合、有意な貧血応答も経験することができる。好酸球走化性（chemotatic）タンパク質としても公知であり、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ指定Ｐ５１６７１を有する配列の残基２４〜９７を含む、このタンパク質は、ＣＣ３との相互作用を介して機能することによって、アレルゲン応答して好酸球（esoinophils）の蓄積を促進する。これは、アレルギー性炎症性反応の突出した特徴である。

ＣＹＴ−０３８７治療のために患者を選択するのに有用なさらなる他のマーカーとして、ＥＰＯ、ヘプシジンおよびＢＭＰ−２のレベルの変化が挙げられる。ＣＹＴ−０３８７治療のために患者を選択するのに有用なマーカーの別の例として、ＢＭＰ−６のレベルが挙げられる。

他のマーカーをＣＹＴ−０３８７治療または投与レジメンのモニタリングに使用することができる。例として、このようなマーカーは、限定されないが、化合物３、化合物４、化合物８、化合物１０、化合物１２、および化合物１３を含むことができる。これらのマーカーのレベルは、一般に使用されている方法、例えば本出願の実施例に記載されているものなどにより検出することができる。

所与のマーカーの「レベル」は、所与の患者において測定されたレベルが、正常な対象の対応するレベルと統計学的に有意な程度まで異なる場合、変化する、すなわち上昇または減少すると考えられる。望ましくは、少なくとも０．０５またはより有意な、すなわち、より良いｐ値を得るのに十分な程度にまで変化したマーカーレベルを示す患者が、ＣＹＴ−０３８７治療に対する候補として選択される。実施形態では、ｐ値は少なくとも０．０３、０．０２または０．０１であり、好ましい実施形態では、ｐ値は、少なくとも０．００９、０．００７、０．００５、０．００３、０．００１、またはより良い値である。

所与のマーカーのレベルは、上記で述べられたマーカーを検出するためにすでに確立されたアッセイを使用して決定することができる。実施形態では、これは、患者候補から生体試料、例えば全血またはその画分、例えば血漿または血清などの試料を抽出することによって達成する。次いで、所望する場合、試料を処理して、目的のマーカーを濃縮し、そしてこの濃縮されたまたは純正の試料を、例えばマーカーに対する検出可能なリガンド、例えばマーカーに選択的に結合する標識した抗体などを使用して、アッセイする。次いで、試料中に存在するマーカーの量は、半定量的または定量的に決定することによって、値を得ることができ、次いで、健康な対象におけるそのマーカーについての正常なレベルである基準値とこの値を比較する。上述のように、少なくとも０．０５であるｐ値に到達するのに十分なマーカーレベルの差異は、意義のあるマーカーレベルの変化を示し、そのマーカーレベルの上昇（またはエオタキシンの場合、低下したレベル）を示す患者はＣＹＴ−０３８７治療に対する候補である。

ＣＹＴ−０３８７治療に対する候補として適切であるのはまた、相対的に小さなサイズの脾臓を示す患者、および循環、または末梢性の芽球の上昇したレベルを示す患者を含めた、ある特定の臨床的基準を満たす患者である。これらの患者は、その脾臓応答に関して、特によくＣＹＴ−０３８７治療に応答する。一実施形態では、選択される患者は、輸血依存性までまだ進行していない患者である。脾臓拡大は触診により評価する。脾臓のサイズおよび容量はまた、診断用画像、例えば超音波、ＣＴまたはＭＲＩなどで測定することもできる。正常な脾臓のサイズは、頭尾で約１１．０ｃｍの長さである。

循環している芽球の低いパーセンテージを示す患者もまたＣＹＴ−０３８７治療に対する候補として適切である。芽球は、通常骨髄に見出され、末梢血には見出されない未成熟
の前駆細胞である。芽球は通常成熟した血液細胞となる。循環している芽球の低いパーセンテージは、末梢血スメアの細胞形態分析ならびにマルチパラメータフローサイトメトリーおよび免疫組織化学法により測定される。予後の因子として、≧１％芽球が使用される。

本出願による化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であり得る。治療剤として、限定されないが、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖性薬剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。

一実施形態では、本出願は、治療における、例えば、ＪＡＫにより媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における、同時の使用、別の使用または連続的使用のための組み合わせた調製物として、本明細書に記載の製剤および追加の治療剤を提供する。治療剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、脾臓チロシンキナーゼ、アポトーシスシグナル調節キナーゼ、ヤヌスキナーゼ、リシルオキシダーゼ、リシルオキシダーゼ様タンパク質、マトリックスメタロペプチダーゼ、ブロモドメイン含有タンパク質、アデノシンＡ２Ｂ受容体、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメイン受容体、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、ＩＫＫ、ＭＥＫ、ＥＧＦＲ、ヒストン脱アセチル化酵素、タンパク質キナーゼＣ、またはこれらの任意の組合せの活性を阻害またはモジュレートする治療剤であり得る。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／またはｐａｎ−ＰＩ３Ｋを含む）阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含む）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、Ａ２Ｂ（アデノシンＡ２Ｂ受容体）阻害剤、ＡＣＫ（活性化したＣＤＣキナーゼ、ＡＣＫ１を含む）阻害剤、ＡＳＫ（アポトーシスシグナル調節キナーゼ、ＡＳＫ１を含む）阻害剤、Ａｕｒｏａキナーゼ、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質、ＢＲＤ４を含む）阻害剤、Ｂｃｌ（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫、Ｂｃｌ−１および／またはＢｃｌ−２を含む）阻害剤、ＣＡＫ（ＣＤＫ活性化キナーゼ）阻害剤、ＣａＭＫ（カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ、ＣＤＫ１、２、３、４、および／または６を含む）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ、ＣＫ１および／またはＣＫ２を含む）阻害剤、ＤＤＲ（ジスコイジンドメイン受容体、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２を含む）阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドｘ受容体）阻害剤、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）阻害剤、ＧＳＫ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ）阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＨ（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、ＩＤＨ１を含む）阻害剤、ＩＫＫ（ｌ−カッパ−Ｂキナーゼ）阻害剤、ＫＤＭ５（リシンデメチラーゼ）阻害剤、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）阻害剤、ＬＯＸ（リシルオキシダーゼ）阻害剤、ＬＯＸＬ（リシルオキシダーゼ様タンパク質、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５を含む）阻害剤、ＭＴＨ（ｍｕｔＴホモログ）阻害剤、ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ、ＭＭＰ２および／またはＭＭＰ９を含む）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＰＤ−１（プログラムされたた細胞死タンパク質１）阻害剤、ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）阻害剤、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）阻害剤、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）阻害剤、ＰＬＫ（ポロ様キナーゼ、ＰＬＫ１、２、３を含む）阻害剤、タンパク質キナーゼ（ＰＫ、タンパク質キナーゼＡ、Ｂ、Ｃを含む）阻害剤、ＳＴＫ（セリン／スレオニンキナーゼ）阻害剤、ＳＴＡＴ（シグナル伝達および転写）阻害剤、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ阻害剤、ＴＢＫ（タンク結合キナーゼ）阻害剤、ＴＬＲ（トール様受容体モジュレーター、ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬ
Ｒ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２、および／またはＴＬＲ−１３を含む）阻害剤、ＴＫ（チロシンキナーゼ）阻害剤、ＴＰＬ２（セリン／スレオニンキナーゼ）阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖性剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはこれらの任意の組合せから選択することができる。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗで命名した場合、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンであり（５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オンとも呼ぶことができる）、米国特許第７，９３２，２６０号に記載の方法で合成することができる。ある特定の実施形態では、ＳｙＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗで命名した場合、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンであり（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンとも呼ぶことができる）、米国特許第８，４５０，３２１号に記載の方法で合成することができる。他の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗで命名した場合、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オンであり（６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンでもあり得る）、米国特許第８，５５７，８０３号の方法で合成することができる。ある特定の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。一部の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はエルロチニブである。一実施形態では、本出願の製剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、またはこれらの組合せと組み合わせて使用することができる。追加の実施形態では、本出願の製剤は、トラメチニブと組み合わせて使用することができる。他の実施形態では、本出願の製剤は、エルロチニブと組み合わせて使用することができる。

化学療法剤は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類することができる。代謝拮抗物質／抗がん剤、例えばピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビンおよびシタラビン）；プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび天然産物を含む関係する阻害剤である抗増殖／有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）および微小管、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それらの独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／有糸分裂阻害性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、および
（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）；抗増殖／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）剤；抗分泌性剤（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；免疫抑制剤であるタクロリムス シロリムス アザチオプリン、ミコフェノレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および成長因子阻害剤（血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘発物質（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ））、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾンおよびプレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ））；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発物質、毒素、例えばコレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子；ならびにクロマチン。

本明細書で使用される場合、用語「化学療法剤」または「化学療法性」（または化学療法剤を用いる処置の場合には「化学療法」）は、がんの処置に有用な任意の非タンパク性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することが意図される。化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）；アルキルスルホナート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）を含む、エミレルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメミラメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、
例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ． Ｅｎｇｌ、３３号：１８３〜１８６頁（１９９４年）参照；ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネミシン；ビスフォスフォネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関係する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；副腎皮質ホルモン抑制剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えばフォリン（ｆｒｏｌｉｎｉｃ）酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（
フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）、ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。本願では、１種または複数種の化学療法剤が使用されるか、または含まれる。例えば、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、ゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセル、カペシタビン、オキサリプラチン、およびカペシタビン／オキサリプラチンは、本出願の製剤と使用することができる。

また、化学療法剤の定義には、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））を含む、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセタート（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））など；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリン；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を挙げることができる。

抗血管新生剤として、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｒｎａｓｅ）−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒ）−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン（ｔｈｉａｐｒｏｌｉｎｅ）、アルファ−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロンを含むマトリックス代謝のモジュレーター；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン（ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ（ａｌｐｂａ）−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ）酸二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤として、以下の血管新生成長因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，Ｋ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ
ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５巻：１３５９〜１３６４頁参照。

抗線維化剤として、ベータ−アミノプロピオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉ
ｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関する、１９９０年１０月２３日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９６５，２８８号；様々な病理学的な線維性状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する、１９９１年３月５日に発行された、Ｋａｇａｎらに対する「Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ
ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｕｓｉｎｇ ａｄｊａｃｅｎｔｌｙ ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ ｄｉａｍｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」と題する米国特許第４，９９７，８５４号（これらは参考として本明細書に援用される）に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関する、１９９０年７月２４日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９４３，５９３号；ならびに、例えば米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメチル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関する）；ならびに米国特許出願第２００４／０２４８８７１号に記載されている（これらは参考として本明細書に援用される）。また、例示的な抗線維化剤として、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的にはカルボニルと結合した後に共鳴によって安定化される生成物を生成するもの、例えば以下の第一級アミン：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えばベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンが挙げられる。また、抗線維化剤は、細胞に貫入するかまたは貫入しない銅キレート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによってリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体を遮断する化合物などの間接的な阻害剤、例えばチオールアミン、特にＤ−ペニシラミンまたはその類似体、例えば２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート（ｍｅｒｃａｐｔｏｂｕｔａｎｅｓｕｌｐｈｉｎａｔｅ）三水和物が挙げられる。

免疫療法剤として、患者を処置するのに適した治療用抗体、例えばアバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシツマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ドゥリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ドゥシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃ
ｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファーレツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレンバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イマガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＣ４９および３Ｆ８が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な治療用抗体は、さらに、放射性同位体粒子、例えばインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１で標識するか、またはそれらと組み合わせることができる。

また本願は、一つまたは複数の標準治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組合せを受けている被験体を処置する方法を提供する。したがって、一つまたは複数の治療剤または阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはこれらの組合せの実施の前、最中または後に投与され得る。

化学療法処置の他の例（標準的または実験的な化学療法を含む）を、以下に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ， Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ， Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ−Ｃｅｌｌ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ， Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンの概略が、Ｍｏｒｔｏｎ， Ｌ．Ｍ．ら「Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｂｙ ＷＨＯ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、１９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ ２００６年、１
０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に記載されている。

免疫療法剤の例として、リツキシマブ（例えばリツキサン）、アレムツズマブ（例えばキャンパス、マブキャンパス）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシツマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エピラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、ヒトの自己腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、およびベルツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。追加の免疫療法剤として、リンパ腫などの個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づいてがんワクチンを使用することが含まれ、ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９である（ＭｙＶａｘ（登録商標））。

化学療法剤の例として、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ））、クロラムブシル（ロイケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、アドリブラスチン）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（ゲナセンス） オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームのドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用の同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルお
よびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブとＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブとＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブとＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が挙げられる。例えば、オキサリプラチンは、本出願の製剤と組み合わせて使用することができる。

治療的処置は、幹細胞の移植または処置による前述の治療のいずれかで補充するか、またはそれらと組み合わせることができる。改変された手法の一例は、モノクローナル抗体がインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射免疫療法である。併用療法の例として、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、これらに限定されない。

他の治療手順として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートを伴う骨髄切除、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置型の末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、慣例的な外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的な同種造血幹細胞移植が挙げられる。

本出願は、骨髄増殖性およびがんの処置において、製剤を単独でまたは１種もしくは複数の治療剤と組み合わせて提供する。本出願はまた、本明細書に記載の製剤（錠剤フォーマットでＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む）を、それを必要とする患者に投与することを含む、疾患を処置するための方法であって、疾患が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、膵臓がん、転移性の膵臓の管腺癌、乳がん、結腸がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、およびＥＧＦＲ変異した、ＥＧＦＲ ＴＫＩ未処置の転移性ＮＳＣＬＣおよび転移性ＫＲＡＳ変異したＮＳＣＬＣを含む、転移性ＮＳＣＬＣからなる群から選択される、方法も提供する。加えて、本出願は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の製剤（錠剤フォーマットでＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを含む）を投与すること、および１種または複数種の治療剤を、任意選択で投与することを含む、疾患を処置するための方法であって、１種または複数種の治療剤が、トラメチニブ、エルロチニブ、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、オキサリプラチン、カペシタビン、またはこれらの組合せからなる群から選択される、方法を提供する。

以下の実施例は、本出願のある特定の態様を例示していることが理解される。実施例に示されている値およびパラメータは、妥当な変動の範囲内で改変されてもよく、様々な変化形が本出願の範囲内で行われてもよいこともまた理解される。

（実施例１）
作製の方法
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）は、米国特許第８，４８６，９４１号およびＰＣＴ出願ＷＯ２０１２／０７１６１２に記載の通り合成することができる。

ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態ＩからのＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩無水形態Ｉのメタノール中懸濁液に、モル過剰の水中塩酸を添加した。生じた固体を単離し、メタノールおよび水性の塩酸で洗浄して、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを生成した。

ＣＹＴ−０３８７遊離塩基からのＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）遊離塩基のメタノール中懸濁液に、モル過剰の濃塩酸を添加した。得られた懸濁液に、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩一水和物形態ＩＩを任意選択で播種し、水を添加した。任意選択で播種したＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩一水和物形態ＩＩは、上に記載されている通り調製し得る。生じた固体を単離し、メタノールおよび水性の塩酸で洗浄して、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを生成した。

ＣＹＴ−０３８７遊離塩基からのＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態Ｉ
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）遊離塩基のメタノール中懸濁液に、１．０モル当量の濃塩酸を添加した。生じた固体を単離し、メタノールで洗浄して、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態Ｉを生成した。

ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩからのＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩＩＩ
ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態Ｉの懸濁液を、水／ＴＨＦ（３０％水；ｖ／ｖ）中で撹拌する。生じた固体を単離し、水／ＴＨＦ混合物で洗浄して、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩＩＩを生成した。

ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩからのＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩＩＩ
ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩの懸濁液をメタノール／水（３０％水；ｖ／ｖ）中で撹拌する。生じた固体を単離し、メタノール／水混合物で洗浄して、ＣＹＴ−０３８７一塩酸塩無水形態ＩＩＩを生成した。

上記形態を、以下に記載されている手順を使用して、粉末Ｘ線回折パターン（ＸＰＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、サーモグラフィー解析（ＴＧＡ）、および動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を含めた、様々な分析技術により特徴付けた。

粉末Ｘ線回折：ＸＲＰＤ分析は、銅放射線（ＣｕＫα、λ＝１．５４１８Å）使用して回折計（ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で行った。ゼロバックグランドプレートを備えたアルミニウムホルダーの中心に粉末状試料を堆積させることによって、分析用の試料を調製した。発電機を４５ｋＶの電圧および４０ｍＡのアンペア数で作動させた。使用したスリットは、Ｓｏｌｌｅｒ ０．０２ｒａｄ、抗分散１．０°、および発散であった。試料の回転速度は２ｓｅｃであった。スキャンを、２〜４０°２θで１５ｍｉｎの間、０．０１６７°２θのステップサイズで実施した。データ分析は、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅバージョン２．２ｃ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）およびＸ’Ｐｅｒｔデータビューアーバージョン１．２ｄ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．、Ａｌｍｅｌｏ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により実施した。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩについてのＸＲＰＤパターンが、図５に表されている。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩについてのＸＲＰＤパターンが、図６に表されている。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩＩＩについてのＸＲＰＤパターンが、図７に表されている。

様々なＣＹＴ−０３８７形態のＸＲＰＤピークは、上記表１に見出される。

示差走査熱量測定：Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩの熱特性を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）装置（ＴＡ Ｑ１０００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ
Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して評価した。約５〜１０ｍｇの固体試料を、各実験用のピンホールを開けた標準アルミニウム皿の中に配置し、５０ｍＬ／ｍｉｎの窒素パージ下、１０℃／ｍｉｎの速度で加熱した。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００バージョン４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して行った。融解熱分析を吸熱性融解ピークのシグモイド積分により行った。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩについてのＤＳＣが、図８に表されている。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩについてのＤＳＣが、図９に表されている。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩＩＩについてのＤＳＣが、図１０に表されている。

熱重量分析：Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＧＡ装置（ＴＡＱ５００、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）で実施した。約５〜１０ｍｇの固体試料を各実験用に、開口したアルミニウム皿の中に配置し、６０ｍＬ／ｍｉｎの窒素パージ下、１０℃／ｍｉｎの速度で加熱した。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００バージョン４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して行った。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩについてのＴＧＡが、図１１に表されている。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩについてのＴＧＡが、図１２に表されている。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩＩＩについてのＴＧＡが、図１３に表されている。

動的蒸気吸着：Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩの吸湿性を、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）装置（ＴＧＡ Ｑ５０００ ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して室温で評価した。水の吸着および脱離を、室温で、０〜９０％の範囲にわたる相対湿度（ＲＨ）の関数として検討した。チャンバー内の湿気を、初期レベルの５０％ＲＨから６０％ＲＨまで増加させ、固体と雰囲気が平衡に到達するまで保持した。平衡試験を、合格するまで継続し、さもなければ１０時間後に終了した。この時点で、ＲＨは、１０％高く上昇し、このプロセスを、９０％ＲＨに到達して平衡化されるまで、繰り返した。この期間中、水の吸着をモニタリングした。脱離のために、相対湿度を類似の方式で低下させて、完全な吸着／脱離サイクルを測定した。すべての実験を、ｄｍ／ｄｔモード（時間の経過による質量の変動）で作動させ、平衡化エンドポイントを決定した。約４ｍｇの固体ＣＹＴ−０３８７を使用した。データ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２０００バージョン４．７Ａ（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して行った。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩに対するＤＶＳが、図１４に表されている。

Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（ＣＹＴ−０３８７）二塩酸塩一水和物形態ＩＩおよびＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドＣＹＴ−０３８７）一塩酸塩無水形態Ｉについての単結晶Ｘ線結晶構造解析データが、以下の表２に要約されている。結晶のさらなる特徴付けからのデータが、以下の表３に要約されている。

本発明の様々な形態の顕微鏡画像を、Ｏｌｙｍｐｕｓ偏光顕微鏡（ＢＸ−５１、Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｃｅｎｔｅｒ Ｖａｌｌｅｙ、ＰＡ、ＵＳＡ）を使用して取得した。試料を鉱油中に分散させ、５３０ｎｍ波長板を使用して交差偏光下で試験した（結果は示されていない）。

（実施例２）
ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、および２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量で含む錠剤は、本明細書に記載される方法により調製することができる。ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、および３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７遊離塩基に相当する量で含む錠剤を調製した。以下の表４は、このような錠剤の製剤化を要約している。

^*0.75%粒内、0.75%粒外ステアリン酸Mg

表４の錠剤製剤は、没食子酸プロピルを含み、この没食子酸プロピルは、ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩの酸化的分解の程度またはレベルを低下させ、ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩの安定性の増加をもたらした。これは、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩの分解の阻害または防止における異なる酸化防止剤の有望な効果を調査した研究から判定された。初期の研究において、３つの異なる作用機序の５種の酸化防止剤を試験した：フリーラジカルスカベンジャー酸化防止剤（没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ））、犠牲還元剤（アスコルビン酸）、および酸素捕捉剤（メタ重亜硫酸ナトリウム）。

７０％（ｖ／ｖ）５０ｍＭ酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．０）および３０％（ｖ／ｖ）メタノール中に２０μｇ／ｍＬのＣＹＴ−０３８７二塩酸塩（dihydrochlorid）一水和物形態ＩＩを含有する水溶液を、６０℃で７日までの間、０．１％（ｗ／ｖ）酸化防止剤の不在下（対照として使用）および存在下でインキュベートした。０日目、５日目および７日目に、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を用いた逆相ＨＰＬＣを使用して溶液を分析した。表７に示されているように、０．１％（ｗ／ｖ）のレベルでの没食子酸プロピル、ＢＨＡ、またはアスコルビン酸の存在は、同じレベルでのＢＨＴおよびメタ重亜硫酸ナトリウムと比べて、ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩの分解を阻害または防止した。１パーセント未満のＣＹＴ−０３８７形態ＩＩは、没食子酸プロピルまたはＢＨＡの存在下で劣化した。０．１％アスコルビン酸については、干渉
により全部の分解生成物を判定することができなかったが、主要酸化分解生成物は観察されなかった（データは示されていない）。

追加の研究では、より低い濃度である０．０１％および０．００１％（ｗ／ｖ）の没食子酸プロピル、ＢＨＡ、およびアスコルビン酸のＣＹＴ−０３８７の安定性に対する効果を同じ条件下で試験した。これらの研究の結果が、表７に要約されている。結果は、０．０１％（ｗ／ｖ）の酸化防止剤レベルにおいて、ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩの増加した安定性が、没食子酸プロピルまたはアスコルビン酸の存在下で、６０℃で７日まで観察されたことを示した。さらに、０．００１％（ｗ／ｖ）酸化防止剤レベルにおいて、没食子酸プロピルの存在は、ＢＨＡおよびアスコルビン酸に比べて、ＣＹＴ−０３８７の分解を低下させるか、または阻害した（表７）。これらの結果は、試験した酸化防止剤の中で、没食子酸プロピルが、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩの分解を阻害または防止するのに最も有効であることを示した。

^a 製剤中に存在した不純物を含む
^b N/A:入手不能

次に、０％、０．２％、０．５％、または１．０％の没食子酸プロピルの存在下、２５℃／６０％ＲＨ（相対湿度）または４０℃／７５％ＲＨで、６カ月までの間、ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩを含む１００ｍｇ錠剤製剤の安定性を試験した。分解プロファイルを０カ月目、１カ月目、３カ月目、および６カ月目で判定した。４０℃／７５％ＲＨで、６カ月までの間の研究の結果を表８に要約した。結果は、４０℃／７５％ＲＨで、０．２％の没食子酸プロピルを有する、ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩの１００ｍｇの錠剤製剤は、０％、
０．５％または１．０％の没食子酸プロピルを有するＣＹＴ−０３８７形態ＩＩの１００ｍｇの錠剤製剤と比較して、増加した安定性を呈したことを示した。２５℃／６０％ＲＨでの研究の結果は、ＣＹＴ−０３８７形態ＩＩの分解がまた、０．２％、０．５％、および１．０％での没食子酸プロピルで減少したことを示した（データは示されていない）。２５℃／６０％ＲＨでの分解プロファイルに対して観察された傾向は、４０℃／７５％ＲＨで観察されたものと類似していた。すなわち、０％、０．５％、および１％没食子酸プロピルと比較して、錠剤製剤中のＣＹＴ−０３８７形態ＩＩの増加した安定性が０．２％没食子酸プロピルにおいて観察された（データは示されていない）。これらを一緒に考えると、これらの結果は、これらの研究で試験した酸化防止剤およびそのパーセンテージの中で、０．２％での没食子酸プロピルが、ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩの安定性の最適な（optional）レベルを提供したことを示している。

（実施例３）
ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ（１００、１５０、２００、および３００ｍｇの遊離塩基に相当する用量）を含む錠剤、ならびにＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態Ｉ（３００ｍｇの遊離塩基に相当する用量）を含むカプセル剤を、健康な対象の第１相単回用量研究において評価した。

集中型ＰＫおよびＰＤサンプリングを、投与後０．５時間から３６時間まで行った。安全性を研究全体にわたりモニタリングした。混合効果モデルを使用したパラメトリック差異分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘ）の自然対数変換にフィットさせた。ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘに対して７０％〜１４３％の等価境界を使用して、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩ錠剤と、３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７二塩酸塩無水形態Ｉカプセル剤との幾何平均の比に対して９０％信頼区間を構築した。薬物動態データが表５に表されている。

（実施例４）
ＣＹＴ−０３８７は、骨髄線維症を処置するための、現在調査中のヤヌスキナーゼ１および２（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２）の選択的小分子阻害剤である。この研究は、ヒトにおける放射標識したＣＹＴ−０３８７の質量バランス／回復、代謝物プロファイル、薬物動態、および安全性を評価した。

６人の健康な個人（対象）に、約１００μＣｉの［^１４Ｃ］−ＣＹＴ−０３８７を含有する２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７の単回経口投与を行った。最長２１日まで、または２つの連続した試料の血漿放射能が検出境界を下回るまで、もしくは尿および糞便サンプリングを中断するまで、血液試料を収集した。尿／糞便試料は、２１日まで、または≧９０％の投与された用量が糞便および尿の中で回収されるまで、および２つの連続したサンプリング間隔における放射能が投与された用量の≦１％となるまで収集した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、ＣＹＴ−０３８７および代謝物の血漿中濃度を測定し、全放射能を液体シンチレーションカウンティングで評価した。選択された尿試料、糞便試料、および血漿試料で代謝物プロファイリングを実施した。安全性評価を研究全体にわたり実施した。

結果：ＣＹＴ−０３８７は十分に許容された。研究の中断につながる等級３または４のＡＥ、ＳＡＥ、またはＡＥは報告されなかった。最も頻繁に報告されたＡＥはめまい、頭痛、および悪心であった。血漿中の最大濃度の薬物由来放射能が投与後２．５時間に観察された。血液中と血漿中との濃度比の平均値は、投与後２４時間全体にわたり０．７〜０．９の範囲であり、放射能の血液細胞との低い関連を示している。放射能の全回収率は９６．７％であった（糞便：６９．３％；尿：２７．５％）。循環している放射能は、主に代謝物Ｍ２１（６４．２％）、ＣＹＴ−０３８７（１７．３％）、および代謝物（Ｍ８：
５．８％；代謝物Ｍ１９：５．２％；Ｍ５：２．７％；Ｍ２８：２．５％；およびＭ２０：２．３％）からなった。糞便に排泄された主構成成分は、ＣＹＴ−０３８７（用量の１２．６％）および他の代謝物（Ｍ２１：用量の１２．７％；共溶出するＭ１９／Ｍ３３：用量の７．１％）と共にＭ１４（用量の２１．４％）であった。糞便の中の残りの特定された１０種の代謝物は、それぞれ用量の５％未満を占めた。尿の中で、代謝物Ｍ２１は、主要の種（用量の１１．５％）であり、低レベルの微量な代謝物が観察された。

健康な対象における経口投与後、［^１４Ｃ］−ＣＹＴ−０３８７は、代謝物と変化していない親薬物の組合せとして、糞便の中に主に排除された。

（実施例５）
ＣＹＴ−０３８７は、ヤヌスキナーゼ１および２（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２）の選択的小分子阻害剤であり、骨髄線維症を処置するために現在調査中である。骨髄線維症患者の第１／２相の研究において、３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７カプセル剤１日１回が、好ましい利益：リスクプロファイルに基づく第３相用量として選択された。即時放出性錠剤製剤（ＣＹＴ−０３８７錠剤）をさらなる臨床評価のために開発した。ＣＹＴ−０３８７錠剤とカプセル剤との相対的バイオアベイラビリティーをこの研究で評価して、ＣＹＴ−０３８７錠剤の第３相の用量を特定した。

単回用量後のＣＹＴ−０３８７錠剤（１００〜３００ｍｇ）対カプセル剤（３００ｍｇ）の薬物動態（ＰＫ）を健康な対象において評価した。治療用量を超える用量（４００および８００ｍｇ）でのＣＹＴ−０３８７錠剤ＰＫもまた、摂食状態および絶食状態下で、および酸抑制剤（すなわち、オメプラゾール）を用いて評価した。集中的なＰＫサンプリングを、投与後３６時間まで行った。安全性を研究全体にわたりモニタリングした。混合効果モデルを使用するパラメトリック差異分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、ＰＫパラメータ（ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘ）の自然対数変換にフィットさせた。ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘに対して７０％〜１４３％の等価境界を使用して、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇおよび３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７錠剤ＰＫと、３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７カプセル剤との幾何平均の比に対して９０％信頼区間を構築した。類似の手法を使用して、食物およびオメプラゾールの効果を評価した。

２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７錠剤は、３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７カプセル剤に相当する血漿曝露を提供した（表６）。ＣＹＴ−０３８７血漿曝露は、用量比例的より低く１００から８００ｍｇへと増加した。低脂肪および高脂肪の食事を摂取すると、ＣＹＴ−０３８７錠剤についてＣ_ｍａｘ（低脂肪および高脂肪の食事に対してそれぞれ３８％および２８％増加）およびＡＵＣ_ｉｎｆ（低脂肪および高脂肪の食事に対してそれぞれ１６％および２８％増加）が穏やかに増加した。オメプラゾールは、ＣＹＴ−０３８７錠剤の曝露を、Ｃ_ｍａｘについて３６％およびＡＵＣ_ｉｎｆについて３３％減少させた。これらの差異は、臨床的に関連するとは考えられなかった。

２００ｍｇのＣＹＴ−０３８７錠剤は、３００ｍｇのＣＹＴ−０３８７カプセル剤に相当する曝露を提供する。ＣＹＴ−０３８７錠剤の血漿曝露は、用量比例的な方式より低く増加した。食物または酸抑制剤の臨床的に関連する効果はＣＹＴ−０３８７錠剤ＰＫについては観察されなかった。

%CV=変動係数(%);CI=信頼区間;データは必要に応じて丸め、有効数字３桁として示されている

（実施例６）
本実施例は、Ｍ１４（化合物３）、Ｍ８（化合物４）、Ｍ２０（化合物１２）、Ｍ２１（化合物１３）、化合物８および化合物１０の調製について記載した。

フラスコに４−（２−クロロピリミジン−４−イル）安息香酸（３．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（morpholonoaniline）（２．７ｇ、１４．０ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）、およびＮＭＰ（３０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１２０℃で撹拌した。完了したら、反応物を冷却し、３０ｍＬの水性ＮａＨＣＯ_３を添加した。得られたスラリーを濾過し、水ですすぎ、真空下、４５℃で乾燥させて、以下の構造を有する４−（２−（（４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）安息香酸（化合物３）を得た：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 13.21 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.71 (m, 2H)

フラスコに、化合物３（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）、グリシンアミド塩酸塩（０．３２ｇ、１．２当量）、ＤＭＳＯ（９ｍＬ）およびｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．６５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を充填した。反応が完了したら、水（７．７ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを濾過し、ＤＭＳＯ／水（２：１）および水ですすいだ。単離した固体を１０ｍＬのＭｅＯＨ中で再スラリー化し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空オーブン内、４５℃で乾燥させて、以下の構造を有するＮ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（２−（（４−（３−オキソモルホリノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（化合物４）を得た：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.83 (s, 1H), 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.06 (bs, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (m,
2H)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４４７．
１８、実測値：４４７．１９。

｛４−［（シアノメチル）カルバモイル］フェニル｝ボロン酸（４．２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（４．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８ｋｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（８４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２１ｍＬ）および水（１１ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ_２を３０分間スパージした。反応が完了するまで、混合物を７５℃に加熱した。混合物を６０℃に冷却し、層を分離した。Ｎ−アセチルシステイン水溶液（６ｍＬ）を添加し、これに続いて水（１５ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃に冷却した。固体を濾過し、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（３：１）で洗浄し、５０℃で乾燥させることによって、以下の構造を有する４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ベンズアミドを得た：

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.05 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (m, J = 8.5 Hz,
2H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１３Ｈ_１０ＣｌＮ_４Ｏ［Ｍ＋１］の計算値：２７３．１５、実測値２７３．２５。

フラスコに、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ベンズアミド（６．７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、２−（（４−アミノフェニル）アミノ）エタノール（７．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（４．８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１００℃で撹拌した。反応が完了したら、溶液を２０℃に冷却し、次いで１３５ｍＬの水に添加した。得られたスラリーを濾過し、７０ｍＬの水ですすいだ。固体をｉ−ＰｒＯＨ（７０ｍＬ）中で再スラリー化した。得られたスラリーを濾過し、ｉ−ＰｒＯＨですすいだ。固体を真空下で乾燥させ、３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、５０℃に加熱した。水（８５ｍＬ）をゆっくりと充填し、スラリーを２０℃に冷却した。生じた固体を濾過で単離し、ＴＨＦ／水（１：３）および水ですすぎ、４０℃で乾燥させて、以下の構造を有するＮ−（シアノメチル）−４−（２−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（化合物８）を得た：

¹H NMR (DMSO-d₆): 9.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.48 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.58
(d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.8 Hz, 2H),
3.08 (q, J = 5.8 Hz, 2H)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋１］の計算値：３８９．１７、実測値：３８９．２７。

フラスコに、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ベンズアミド（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、フェニレンジアミン（３．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（２．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＭＳＯ（１２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を６０℃で撹拌した。反応が完了したら、混合物を２０℃に冷却し、次いで５０ｍＬの水に添加した。生成したスラリーを濾過し、水ですすぎ、これに続いてｉ−ＰｒＯＨですすいだ。固体をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中で再スラリー化し、濾過し、ｉ−ＰｒＯＨですすぎ、４０℃で乾燥させて、以下の構造を有する４−（２−（（４−アミノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ベンズアミド（化合物１０）を得た：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.78 (bs, 2H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_６Ｏの計算値［Ｍ＋Ｈ］：３４５．１５、実測値３４５．２８。

フラスコに、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ベンズアミド（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、４’−アミノアセトアニリド（２．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（２．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＭＳＯ（１２ｍＬ）を充填した。得られた溶液を１２０℃で撹拌した。反応が完了したら、混合物を２０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。固体を４０ｍＬのＭｅＯＨ中で再スラリー化し、濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、４０℃で乾燥させて、以下の構造を有する４−（２−（（４−アセトアミドフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ベンズアミド（化合物１２）を得た：

¹H NMR (DMSO-d₆): 9.82 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.33 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), (8.04,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.03
(s, 3H)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋１］の計算値：３８７．１６、実測値：３８７．２８。

４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（シアノメチル）ベンズアミド（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および二塩化亜鉛（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ_２で１０分間スパージし、次いで、反応が完了したとみなされるまで９０℃に加熱した。混合物を５０℃に冷却し、次いで、この反応混合物に水（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、固体を濾過し、水ですすぎ、乾燥させた。固体を１５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、５０℃に加熱した。メタノール（２５ｍＬ）を混合物に添加し、次いで２０℃に冷却した。生じた固体を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、真空下、６０℃で乾燥させて、以下の構造を有するＮ−（シアノメチル）−４−（２−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（化合物１３）を得た：

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 9.83 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 5.9, 4.19 Hz, 2H), 3.62 - 3.79 (m, 2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋１］の計算値：４２９．１７、実測値：４２９．０。

（実施例７）
この研究は、ＨｅｐＧ２細胞、肝細胞癌細胞株中のヘプシジン産生に対するＣＹＴ−０３８７の効果を特徴付けた。骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）は、構成的に活性のあるＩＩ型ＢＭＰ受容体キナーゼ（ＢＭＰＲ−キナーゼ）とＩ型ＢＭＰＲ−キナーゼとの連結を促進することによって、肝細胞中のヘプシジンの転写誘導に関与していることが示されている（Andriopoulosら、Nat Genet、２００９年、４１巻（４号）：４８２〜７頁；Zhaoら、J Clin Invest、２０１３年、１２３巻（６号）：２３３７〜４３頁）。これは、
結果としてＩ型ＢＭＰＲ−キナーゼのリン酸化および活性化を生じ、それに続くイフェクターＳＭＡＤタンパク質（ＳＭＡＤ１／５／８）のダウンストリーム活性化、それに続くＳＭＡＤ４と共同での核転送を生じる（Wrana、Cold Spring Harb Perspect Biol、
２０１３年、５：ａ０１１１９７）。

１％ＦＢＳの存在下で、ＨｅｐＧ２細胞をＣＹＴ−０３８７（０μＭ〜１０μＭの範囲）と共に２時間プレインキュベートし、次いで１０ｎｇ／ｍＬのＢＭＰ６で６時間刺激した。全ＲＮＡを細胞から単離し、ｑＲＴ−ＰＣＲによりヘプシジンのレベルについて分析した。ＧＵＳＢ（グルクロニダーゼ、ベータ）をハウスキーピング対照として使用して、ｑＲＴ−ＰＣＲで測定したレベルを正規化した。ヘプシジン倍数変化誘導のパーセンテージを計算し（１００％は、ビヒクル処理された細胞中のヘプシジン誘導と等しい）、表９に要約した。結果は、ＣＹＴ−０３８７がＢＭＰ６媒介性ヘプシジン誘導の用量依存性阻害をもたらすことを示した。

ＨｅｐＧ２細胞を、１％ＦＢＳの存在下、濃度を次第に上げたＣＹＴ−０３８７（０．０２から１０μＭのＣＹＴ３８７）と共に２時間プレインキュベートし、次いで１０ｎｇ／ｍＬのＢＭＰ６で３０分間刺激した。溶解した細胞からタンパク質を抽出し、ホスホ−ＳＭＡＤ１（Ｓｅｒ４６３／４６５）、ホスホ−ＳＭＡＤ５（Ｓｅｒ４６３／４６５）およびホスホ−ＳＭＡＤ８（Ｓｅｒ４６５／４６７）およびβ−アクチンに対して特異的な抗体を用いて、免疫ブロット分析を使用して分析した。デンシトメトリーソフトウエア（Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ）を使用して生のホスホ−ＳＭＡＤ１／５／８レベルを定量化し、β−アクチンレベルに対して正規化した。ホスホ−ＳＭＡＤ１／５／８レベルのパーセンテージを計算し（１００％は、１０ｎｇ／ｍＬのＢＭＰ６で刺激した、ビヒクル処理した細胞のホスホ−ＳＭＡＤ１／５／８レベルと等しい）、表９に要約した。結果は、ＣＹＴ−０３８７がＢＭＰ６媒介性ホスホ−ＳＭＡＤ１／５／８レベルの用量依存性阻害をもたらすことを示した。

^a n=2の平均誘導。
^b SD:標準偏差。
^c n=6の平均誘導。

加えて、生化学的結合アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）およびｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素阻害アッセイ（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を行って、ＣＹＴ−０３８７のＩ型ＢＭＰＲ−キナーゼ（ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、およびＡＬＫ６）に対する結合親和性および阻害活性を判定した。トランスフォーミング成長因子ベータ受容体１（ＴＧＦＢＲ１、ＡＬＫ５）を対照として使用して、Ｉ型ＢＭＰＲ−キナーゼに
対する選択性を判定した。結果は表１０に要約されており、ＣＹＴ−０３８７は、ＡＬＫ３と比較して、ＡＬＫ２およびＡＬＫ６に対してより高い親和性および阻害性活性を有することを示した。

^a AVG:n=3の平均値。
^b SD:標準偏差。

（実施例８）
転移性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または転移性の膵臓の管腺癌（ＰＤＡ）の処置に対するＣＹＴ−０３８７製剤の効果を調べるために研究を行う。１つの研究では、白金ベースの化学療法に失敗した、転移性のカーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）変異したＮＳＣＬＣを有する患者に、２８日間の少なくとも１回の処置サイクルの間、ＣＹＴ−０３８７製剤を単独で、トラメチニブを単独で、またはＣＹＴ−０３８７とトラメチニブの組合せを投与する。ＣＹＴ−０３８７製剤（ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを錠剤フォーマットで含み得る）は、１日１回または２回、００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの用量で経口投与することができ、トラメチニブ（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミドという化学名で言及することもできる）は、１日１回、０．５ｍｇ、１ｍｇ、または２ｍｇの用量で経口投与することができる。研究には、ＫＲＡＳ−変異した転移性または再発性の非小細胞肺がんを有する患者が加わり、これらの患者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１、およびＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓの０または１として測定可能病変を有し、白金ベースの化学療法での以前の処置、または２つのラインまでの以前の化学療法を受けたことがある。

別の研究では、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異した、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）未処置の転移性ＮＳＣＬＣを有する患者に、２８日間の少なくとも１回の処置サイクルの間、エルロチニブを単独でまたはＣＹＴ−０３８７とエルロチニブの組合せを投与する。ＣＹＴ−０３８７製剤（ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを錠剤フォーマットで含み得る）は、１日１回または２回、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの用量で経口投与することができ、そしてエルロチニブ（Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）４−キナゾリンアミンという化学名で言及することもできる）は、１日１回、２５ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇの用量で経口投与することができる。この研究には、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓの０、１、または２を有する、以前の処置も白金ベースの化学療法も受けたことがない、ＥＧＦＲエクソン１９欠失またはエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換突然変異を有する転移性ＮＳＣＬＣを有する患者が加わる。

追加の研究では、再発性または不応性の転移性の膵臓の腺癌を有する患者に、２１日間の少なくとも１回の処置サイクルの間、カペシタビンとＣＹＴ−０３８７（ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを錠剤フォーマットで有する）の組合せ、またはオキサリプラチン、カペシタビン、およびＣＹＴ−０３８７の組合せを投与する。ＣＹＴ−０３８７製剤（ＣＹＴ−０３８７二塩酸塩一水和物形態ＩＩを錠剤フォーマットで含み得る）は、１日１回または２回、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または３００ｍｇの用量で経口投与することができる。カペシタビン（ペンチル［１−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］カルバメートの化学名で言及することもできる）は、１日２回１４日間、これに続き７日間の休みを入れて、処置終了まで経口投与することができる。オキサリプラチン（［（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン］（エタンジオアト−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ）の化学名で言及することもできる）は、２１日間の処置サイクルのそれぞれの１日目に１２０分間にわたり静脈内に投与することができる。患者は、再発性または不応性の転移性の膵臓の腺癌を有し、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１およびＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓに従って０または１の測定可能病変を有し、ゲムシタビン含有レジメンを用いた以前の処置を受けたことがある。

研究は、様々な処置時点において、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒ（固形がんの治療効果判定のためのガイドライン）（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１により評価される、安全性、毒性、耐性、完全奏効（ＣＲ）もしくは部分奏効（ＰＲ）もしくは不変（ＳＤ）、全生存期間（すなわち、処置から何らかの原因による死亡までの間）、無増悪生存期間（すなわち、研究の最初の投与日からＲＥＣＩＳＴ基準ｖ１．１に基づく死亡または明確な疾患進行の最初の考証までの間）、および／または全応答率（すなわち、完全奏効または部分奏効を達成している患者の割合）を含むが、これらに限定されないいくつかの因子をモニタリングする。

本出願に引用されたすべての特許、特許出願および刊行物を含む参考文献のそれぞれは、これらのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。さらに、発明の上記教示において、当業者であれば、本発明に対して特定の変更または変化形を行うことができ、これらの均等物は、依然として本出願添付の特許請求の範囲で規定された本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。本出願に引用されたすべての特許、特許出願および刊行物を含む参考文献のそれぞれは、これらのそれぞれが個々に組み込まれているかのように、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている。さらに、発明の上記教示において、当業者であれば、本発明に対して特定の変更または変化形を行うことができ、これらの均等物は、依然として本出願添付の特許請求の範囲で規定された本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。

本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
（項１）
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩ；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態Ｉ；および
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩＩＩ
からなる群から選択される化合物。
（項２）
結晶形態である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
前記結晶形態は、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩである、上記項１から２に記載の結晶形態。
（項４）
結晶が、Ｔ＝１００°Ｋにおいて、ａ＝１０．２８３７（６）Å、ｂ＝１０．４９８１（６）Å、ｃ＝１１．５１４３（７）Å、α＝８３．２９７（２）°、β＝８７．６４９（２）°、γ＝６７．４４５（２）°の単位格子パラメータ、および三斜晶Ｐ−１空間群を有する、上記項３に記載の結晶形態。
（項５）
図５に実質的に示されている粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、上記項３に記載の結晶形態。
（項６）
約７．７°、１９．３°、２４．０°、２５．７°、および２９．６°２−θ±０．２°２−θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、上記項３に記載の結晶形態。
（項７）
図８に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、上記項３に記載の結晶形態。
（項８）
図１４に実質的に示されている動的蒸気吸着（ＤＶＳ）パターンによって特徴付けられる、上記項３に記載の結晶形態。
（項９）
前記結晶形態は、結晶性のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態Ｉである、上記項２に記載の結晶形態。
（項１０）
図６に実質的に示されている粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、上記項９に記載の結晶形態。
（項１１）
約１３．５°、２０．９°、２６．１°、２６．６°、および２８．３°２−θ±０．２°２−θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンによって特徴付けられる、上記項９に記載の結晶形態。
（項１２）
図９に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、上記項９に記載の結晶形態。
（項１３）
前記結晶形態は、結晶性のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド一塩酸塩無水形態ＩＩＩである、上記項２に記載の結晶形態。
（項１４）
図７に実質的に示されている粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、上記項１３に記載の結晶形態。
（項１５）
約１２．７°、１４．６°、１７．８°、１９．７°、および２３．３°２−θ±０．２°２−θにおいてピークを有する粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンによって特徴付けられる、上記項１３に記載の結晶形態。
（項１６）
図１０に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる、上記項１３に記載の結晶形態。
（項１７）
上記項１から１６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
（項１８）
上記項１に記載の化合物が、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩである、上記項１７に記載の医薬組成物。
（項１９）
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩一水和物形態ＩＩが、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇの遊離塩基Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドに相当する量で存在する、上記項１７から１８に記載の医薬組成物。
（項２０）
錠剤の形態である、上記項１７から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項２１）
単回経口投与後、
２６０〜４０５ｎｇ／ｍＬのＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドの範囲のＣ_ｍａｘ、
２，０５７〜３，２１４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドの範囲のＡＵＣ_ｉｎｆ、または
２６０〜４０５ｎｇ／ｍＬのＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドの範囲のＣ_ｍａｘと、２，０５７〜３，２１４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドの範囲のＡＵＣ_ｉｎｆの両方
を提供する、上記項１７から２０のいずれかに記載の医薬組成物。
（項２２）
単回経口投与後、３００ｍｇの遊離塩基Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミドに相当する量でＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド二塩酸塩無水形態Ｉを含む剤形と実質的に類似の薬物動態プロファイルを提供する、上記項２１に記載の医薬組成物。
（項２３）
必要とする対象に、有効量の上記項１８に記載の医薬組成物を投与することを含む、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）に関連する疾患の処置のための方法であって、前記疾患が、骨髄増殖性疾患が真性赤血球増加症（ＰＶ）、骨髄線維症、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）からなる群から選択される上記項３１の方法からなる群から選択される骨髄増殖性疾患である、方法。

Claims (1)

1. 安定した新規の塩形態のＮ−（シアノメチル）−４−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンズアミド。

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