JP2019527207A - ガンマヘルペスウイルスに関連した障害の予防および/または処置での使用のためのヒカントン誘導体およびプリマキン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、以下の一般式(I)もしくは(II)の化合物、または薬学的に許容される塩および/もしくはその溶媒和物、ならびにかかる化合物を含有する薬学的組成物に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、ガンマヘルペスウイルス亜科、例えば、カポジ肉腫ヘルペスウイルス(KSHV:Kaposi’s sarcoma herpes virus)とも称されるヒトヘルペスウイルス8(HHV8:human herpesvirus 8)、およびエプスタイン・バーウイル(EBV:Epstein−Barr virus)とも称されるヒトヘルペスウイルス4(HHV4:human herpes virus 4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための2つのファミリーの化合物、プリマキン誘導体およびヒカントン誘導体に関する。本発明はまた、ガンマヘルペスウイルス亜科に関連した障害の予防および/または処置での使用のための前記化合物を含む薬学的組成物に関する。
癌におけるウイルス感染の負担は高いが、癌研究コミュニティの多くで過小評価されている。国際癌研究機構は、世界中の5つの癌症例のうちの1つが感染によって引き起こされ、ほとんどがウイルスによって引き起こされると推定している。これらの癌は、発展途上国にとって、ならびに先進国における保健医療サービス供給体制が不十分で免疫抑制された集団にとって、特に公衆衛生上の問題である。最も重要なことに、これらの癌は、診断、予防、および治療のための容易に同定可能な標的を有する。
感染性の癌の病原体(ウイルス、バクテリア、および寄生虫を含む)は、癌の細胞形質転換に直接寄与するウイルス性癌遺伝子を発現する直接的発癌物質と、最終的に宿主細胞における発癌性変異につながる、慢性感染および炎症により癌を引き起こすと推測される間接的発癌物質との2つの大きなカテゴリに分割されている。定義によれば、直接的ウイルス発癌物質は、各癌細胞に存在し、HPV関連癌、MCV関連癌、EBV関連癌、およびKSHV関連癌で生じる場合、形質転換された腫瘍細胞表現型を維持する少なくとも1つの転写物を発現する。これを支持する証拠は、ウイルスタンパク質の喪失が宿主癌の生存率の喪失をもたらすというノックダウン研究に由来する。大きなDNA腫瘍ウイルス(EBVおよびKSHVなど)に関する研究は、ウイルスゲノム複製を確実にすることよりも潜伏期中の免疫応答を逃れることと関係があり得る、ウイルス性癌遺伝子と宿主細胞との間の複雑な相互作用を示唆する。溶解ウイルス複製中に、これらのウイルスはまた、それら自体のゲノム複製を促進するために、細胞周期の調節の仕組みを乗っ取る。発癌性ヘルペスウイルスは、活性溶解ウイルス複製中に、RB1および他の腫瘍抑制因子のチェックポイントを阻害するようにタンパク質をコードし、また、ウイルス性にコードされたDNA合成酵素を持つ。これらのウイルス遺伝子は、それらの、小さなDNA腫瘍ウイルス中の対応物と同様に、一旦溶解複製が開始されるとウイルスDNAを複製し得るS期様細胞状態を生成することによってウイルスゲノムの迅速な複製および増幅の段階を設定する。
しかし、ヘルペスウイルスの腫瘍を駆動するウイルスタンパク質およびウイルスコードされたmiRNAは潜伏期中に発現し、これらのウイルス性癌遺伝子は増殖性のウイルス複製には直接寄与することはできない。ヘルペスウイルス腫瘍性タンパク質は、それらがウイルスゲノム複製に必要な細胞資源を生成するのに関与するための誤った時間で発現する。KSHV LANA1腫瘍性タンパク質は、溶解複製を抑制してウイルス潜伏期を維持しながら、同時にRB1およびインターフェロンのシグナル応答を標的とする。KSHVコードされたサイクリンは、細胞周期に依存する様式で発現する別の潜伏性ウイルス腫瘍性タンパク質である。HPV E7と同様に、RB1を標的とし、G1/Sチェックポイントを不活性化するが、ウイルス複製は促進しない。
ヤン・チャン(Yuan Chang)、パトリック・ムーア(Patrick Moore)、およびそれらの同僚による、ヒトカポジ肉腫(KS:Kaposi sarcoma)の生検標本における新規ヘルペスウイルスからのDNAの発見から今や20年である。現在、KS関連ヘルペスウイルス (KSHV:KS−associated herpesvirus)またはヒトヘルペスウイルス8(HHV−8)と称されるそのウイルスは、クローン化および配列決定され、培養で成長され、インビトロで広範囲にわたって研究されている。疫学研究は、KSHVによる感染がKS腫瘍発生に必要であり、さらにウイルスゲノムを少なくとも2つのリンパ増殖性障害、原発性滲出性リンパ腫(PEL:primary effusion lymphoma)および多中心性キャッスルマン病(MCD:multicentric Castleman disease)につなげる強力な証拠を提供する。
最もよく特徴付けられた潜伏遺伝子は、すべての潜伏的に感染した細胞で転写される主要な潜伏遺伝子座を構成する。この領域は、潜伏関連核内抗原(LANA:latency−associated nuclear antigen)、ウイルスサイクリン(v−cyclin:viral cyclin)、v−Flice阻害タンパク質(v−FLIP:v−Flice−inhibitory protein)、ならびにカポジA、B、およびCをコードするいくつかのORFを含む。最初の3つの遺伝子は、特異なスプライシングを介して一連のコターミナルmRNAを生成する単一のプロモータ(LANAプロモータ、またはLTc)の制御下にある。第2のプロモータ(カポジプロモータ、またはLTd)は、カポジをコードするスプライシングされた転写物をコードし、また、v−サイクリンおよびv−FLIPのためのバイシストロニックなRNAを生成し得る。このプロモータはまた、合計18個の成熟miRNAを産生するように処理され得る12個のプレmiRNAの発現を支配する。これらの潜伏生成物のすべては、KS紡錘細胞ならびにPEL細胞において発現することが見出されている。
KSHVがKSVH感染細胞においてアポトーシスを阻止することを可能にする多くの因子がある。
− KSHV v−FLIPは、強力な抗アポトーシスエフェクタである。例えば、v−FLIPのsiRNAが媒介する不活性化は、PEL細胞におけるアポトーシスを誘発する。v−FLIPの生存促進性活性は、転写因子NF−κBを活性化する能力に関連している。NF−κBは、阻害剤IκBに結合した不活性細胞質形態で細胞内に維持される。v−FLIPは、IκBキナーゼ(IKK:IκB kinase)のγサブユニットに結合し活性化する。得られたIκBリン酸化は、IκBをNF−κBから置き換え、活性転写因子を核に放出し、そこでそれは大きなパネルの抗アポトーシスおよび炎症誘発性遺伝子を活性化する。したがって、紡錘細胞におけるv−FLIPの発現は、それらの寿命を延ばし得るだけでなく、少なくとも部分的にKS病変の炎症性表現型を説明し得る。内皮細胞におけるv−FLIP発現によるNF−κB活性化も、KSに関連する第3の表現型、細胞にそれらの特徴的な紡錘形状を与える細胞骨格の劇的な再配列、に関連付けられている。
− KSHVは、主要な潜伏転写物の近くにクラスター化された12個のmiRNAについてコードする。それらのうちの3個(miR−K12−1、K12−3、およびK12−4−3p)は、アポトーシスエフェクタカスパーゼ3を標的とするアポトーシスの阻害に寄与する。
− KSHV v−FLIPは、強力な抗アポトーシスエフェクタである。例えば、v−FLIPのsiRNAが媒介する不活性化は、PEL細胞におけるアポトーシスを誘発する。v−FLIPの生存促進性活性は、転写因子NF−κBを活性化する能力に関連している。NF−κBは、阻害剤IκBに結合した不活性細胞質形態で細胞内に維持される。v−FLIPは、IκBキナーゼ(IKK:IκB kinase)のγサブユニットに結合し活性化する。得られたIκBリン酸化は、IκBをNF−κBから置き換え、活性転写因子を核に放出し、そこでそれは大きなパネルの抗アポトーシスおよび炎症誘発性遺伝子を活性化する。したがって、紡錘細胞におけるv−FLIPの発現は、それらの寿命を延ばし得るだけでなく、少なくとも部分的にKS病変の炎症性表現型を説明し得る。内皮細胞におけるv−FLIP発現によるNF−κB活性化も、KSに関連する第3の表現型、細胞にそれらの特徴的な紡錘形状を与える細胞骨格の劇的な再配列、に関連付けられている。
− KSHVは、主要な潜伏転写物の近くにクラスター化された12個のmiRNAについてコードする。それらのうちの3個(miR−K12−1、K12−3、およびK12−4−3p)は、アポトーシスエフェクタカスパーゼ3を標的とするアポトーシスの阻害に寄与する。
ヒトヘルペスウイルス4(HHV−4)とも称されるエプスタイン・バーウイル(EBV)は、世界の人口の90%超が感染する潜伏ガンマヘルペスウイルスである。一次溶解感染は、中咽頭で発生し、無症候性であり得るか、または感染性単核球症として現れることがある。EBVは、高い免疫原性があり、一次感染中に、正常者は、一次感染およびすべてのEBV血清陽性者に発生する定期的な再活性化の両方を制御するCD4およびCD8 T細胞からなる細胞成分で活発な体液性および細胞性免疫応答を開始する。実際、多量体を使用してEBV特異的T細胞を数え上げる解析は、正常なEBV血清陽性者における最大1%〜5%の循環T細胞がEBVに対して特異的であり得ることを示している。一次感染のクリアランス後、EBVは感染したB細胞においてエピソームとして存続し、限られた数のサブドミナントなEBV抗原のみの発現によって特徴付けられる潜伏感染を確立する。
このウイルスは、感染性単核球症(腺熱);ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などの一部のリンパ増殖性障害;鼻咽頭癌および胃癌などの一部の非リンパ性腫瘍;ならびに皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症などの一部の自己免疫疾患に関連付けられている(非特許文献1)。
今日まで、ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害を予防および/または処置するための必要性が存在する。
以前の研究は、アポトーシスを阻止する因子のうちの1つ(例えば、1つのsiRNAを使用するv−Flip)が不活性化されると、これがKSHV感染細胞の証拠の細胞死を誘導すること、およびアポトーシス誘導がカポジ肉腫および他のガンマヘルペスウイルス亜科関連の疾患に対する新しい処置を探すために開発され得る重要な戦略のうちの1つであることを示している。
病理学年次報告書:疾患機構(Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.)、2014年。9:349−72、E.セザーマン(Cesarman)−ジ・オンコロジスト(The Oncologist)、2008年;13:577−585、A.カルボーネ(Carbone)
したがって、本発明の発明者は、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための2つのファミリーの化合物、プリマキン誘導体およびヒカントン誘導体を発見した。これらの分子は、アポトーシスによってHHV8感染細胞死を誘導する一方、HHV8に感染していない一次細胞では毒性を誘導しない。
したがって、本発明の第1の目的は、以下の一般式(I)の化合物、
または薬学的に許容される塩および/もしくはその溶媒和物であり、式中、
●Xが、酸素または硫黄原子であり、
●Yが、(C1−C10)アルキル基であり、
●R1〜R4が互いに独立して、水素原子、ハロ、−CF3、−CN、−CO2R10、−COR11、−CONR12R13、−NO2、または(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、および(C2−C6)アルキニルから選択された基であり、
●R5〜R7が互いに独立して、水素原子、または(C1−C6)アルキル、−OR14、−NR15R16、−CONR17R18、−CO(NR19R20)2、−SR21、−COR22、−COOR23、−SO2R24、−NO2、および−NO+から選択された基であり、前記(C1−C6)アルキル基が、任意選択で、ハロ、−OR25、−NR26R27、−CONR28R29、−CO(NR30R31)2、−SR32、−COR33、−COOR34、−SO2R35、−NO2、および−NO+から選択された1つまたはいくつかの基で置換され、
●R8およびR9が互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で、OHで置換された(C1−C10)アルキル基であるか、またはR8およびR9が、それらが化学的に結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、
●R10〜R35が互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル基であり、
ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための化合物である。
●Xが、酸素または硫黄原子であり、
●Yが、(C1−C10)アルキル基であり、
●R1〜R4が互いに独立して、水素原子、ハロ、−CF3、−CN、−CO2R10、−COR11、−CONR12R13、−NO2、または(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、および(C2−C6)アルキニルから選択された基であり、
●R5〜R7が互いに独立して、水素原子、または(C1−C6)アルキル、−OR14、−NR15R16、−CONR17R18、−CO(NR19R20)2、−SR21、−COR22、−COOR23、−SO2R24、−NO2、および−NO+から選択された基であり、前記(C1−C6)アルキル基が、任意選択で、ハロ、−OR25、−NR26R27、−CONR28R29、−CO(NR30R31)2、−SR32、−COR33、−COOR34、−SO2R35、−NO2、および−NO+から選択された1つまたはいくつかの基で置換され、
●R8およびR9が互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で、OHで置換された(C1−C10)アルキル基であるか、またはR8およびR9が、それらが化学的に結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、
●R10〜R35が互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル基であり、
ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための化合物である。
本発明の第2の目的は、以下の一般式(II)の化合物、
または薬学的に許容される塩および/もしくはその溶媒和物であり、式中、
●Xが、(C1−C10)アルキル基であり、
●R’1〜R’3が互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’9、−R’10OR’11、−SR’12、−COSR’13、−NR’14R’15、−COR’16、−COOR’17、または(C1−C6)アルキル基であり、
●R’4〜R’6が互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’18、−R’19OR’20、−SR21、または−NR22R23であり、
●R’7およびR’8が互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C10)アルキル基であるか、またはR’7およびR’8が、それらが化学的に結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、
●R’9〜R’23が互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル、アリール、(C1−C6)アルキルアリール基から選択された基であり、
ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための化合物である。
●Xが、(C1−C10)アルキル基であり、
●R’1〜R’3が互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’9、−R’10OR’11、−SR’12、−COSR’13、−NR’14R’15、−COR’16、−COOR’17、または(C1−C6)アルキル基であり、
●R’4〜R’6が互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’18、−R’19OR’20、−SR21、または−NR22R23であり、
●R’7およびR’8が互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C10)アルキル基であるか、またはR’7およびR’8が、それらが化学的に結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、
●R’9〜R’23が互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル、アリール、(C1−C6)アルキルアリール基から選択された基であり、
ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための化合物である。
本発明の第3の目的は、ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、一般式(I)の少なくとも1つの化合物、および/または一般式(II)の1つの化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
定義
本発明の目的のために、「薬学的に許容される」という用語は、薬学的組成物の調製に有用であるもの、および薬学的使用のために一般に安全で非毒性であるものを意味することを意図する。
本発明の目的のために、「薬学的に許容される」という用語は、薬学的組成物の調製に有用であるもの、および薬学的使用のために一般に安全で非毒性であるものを意味することを意図する。
「薬学的に許容される塩または溶媒和物」という用語は、本発明の範囲内で、上で定義されるように薬学的に許容され、かつ対応する化合物の薬学的活性を持つ化合物の塩または溶媒和物を意味することを意図する。
薬学的に許容される塩は、
(1)例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸で形成されるか、または例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸で形成された酸添加塩と、
(2)化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されているか、または有機もしくは無機塩基と配位されているかのいずれかである場合に形成される基添加塩とを含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む。
(1)例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸で形成されるか、または例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸で形成された酸添加塩と、
(2)化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されているか、または有機もしくは無機塩基と配位されているかのいずれかである場合に形成される基添加塩とを含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む。
本発明の化合物の治療的使用のための許容される溶媒和物は、溶剤の存在により本発明の化合物の調製の最後のステップ中に形成されるものなどの従来の溶媒和物を含む。一例として、水の存在による溶媒和物(これらの溶媒和物は水和物とも称される)またはエタノールを挙げることができる。
本発明で使用される場合、「(C1−C10)アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシル、sec−ヘキシル、tert−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを含むが、これらに限定されない1〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を指す。
本発明で使用される場合、「(C1−C6)アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシル、sec−ヘキシル、tert−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖を指す。
本発明で使用される場合、「(C2−C6)アルケニル」という用語は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない2〜6個の炭素原子を含有し、少なくとも1つの二重結合を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素鎖を指す。それは、特に、アリル基であり得る。
本発明で使用される場合、「(C2−C6)アルキニル」という用語は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含むが、これらに限定されない2〜6個の炭素原子を含有し、少なくとも1つの三重結合を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素鎖を指す。
本発明で使用される場合、「アリール」という用語は、例えば、フェニルまたはナフチル基などの、好ましくは、6〜10個の炭素原子を含み、1個以上、とりわけ、1つまたは2つの縮合環を含む芳香族炭化水素基を指す。有利には、フェニル基であるであろう。
本発明で使用される場合、「(C1−C6)アルキルアリール」という用語は、上で定義される(C1−C6)アルキル基を介して分子に結合する、上で定義されるアリール基を指す。特に、(C1−C6)アルキルアリール基は、ベンジル基である。
本発明で使用される場合、「ヘテロ環」という用語は、1個以上、有利には、1〜4個、より有利には、1〜2個の炭素原子が各々、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されたヘテロ原子、とりわけ、窒素原子で置換されている、(縮合環、架橋環、またはスピロ環を含む)単環または多環、例えば、二環の飽和炭化水素、不飽和炭化水素、または芳香族炭化水素を指す。有利には、ヘテロ環は、環(複数可)中に5〜15個、とりわけ、5〜10個の原子を含む。ヘテロ環の各環は、有利には、5〜6個の員を有する。
特定の実施形態によると、ヘテロ環は、(縮合環、架橋環、またはスピロ環、とりわけ、縮合環を含む)単環または二環の飽和炭化水素、不飽和炭化水素、または芳香族炭化水素であり、各環は、5または6個の員を有し、1〜4個、とりわけ、1または2個の炭素原子が、各々窒素原子または酸素原子、とりわけ、窒素原子で置換されている。
ヘテロ環は、とりわけ、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール(1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾール)、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナン、モルホリン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン(とりわけ、1,2−ジヒドロピリミジン)、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロトリアジンなどであり得る。特に、ヘテロ環は、ピペリジンまたはピペラジンである。
本発明で使用される場合、「窒素含有ヘテロ環」という用語は、少なくとも1個の窒素原子を含有する、上で定義されるヘテロ環を指す。
したがって、かかる窒素含有ヘテロ環は、1個以上、有利には、1〜4個、より有利には、1または2個の炭素原子が各々、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されたヘテロ原子で置換されており、ヘテロ原子(複数可)のうちの少なくとも1個が窒素原子であり、とりわけ、すべてのヘテロ原子が窒素である、(縮合環、架橋環、またはスピロ環を含む)単環または多環、例えば、二環の飽和炭化水素、不飽和炭化水素、または芳香族炭化水素である。有利には、ヘテロ環は、環(複数可)中に5〜15個、とりわけ、5〜10個の原子を含む。ヘテロ環の各環は、有利には、5または6個の員を有する。
特定の実施形態によると、ヘテロ環は、(縮合環、架橋環、またはスピロ環、とりわけ、縮合環を含む)単環または二環の飽和炭化水素、不飽和炭化水素、または芳香族炭化水素であり、各環は、5または6個の員を有し、1個の炭素原子が窒素原子で置換されており、任意選択で、1〜3個、とりわけ、1個の追加の炭素原子(複数可)が各々、窒素原子または酸素原子、とりわけ、窒素原子で置換されている。
窒素含有ヘテロ環は、とりわけ、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール(1,2,3−トリアゾールおよび1,2,4−トリアゾール)、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジナン、モルホリン、ピロリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン(とりわけ、1,2−ジヒドロピリミジン)、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロトリアジンなどであり得る。特に、ヘテロ環は、ピペリジンまたはピペラジンである。
本発明で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、またはヨウ素原子を指す。
本発明の詳細な説明
ヒカントン誘導体
本発明の第1の目的の特定の実施形態によると、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、一般式(I)の化合物、または薬学的に許容される塩および/もしくはその溶媒和物では、Xは、硫黄原子である。
ヒカントン誘導体
本発明の第1の目的の特定の実施形態によると、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、一般式(I)の化合物、または薬学的に許容される塩および/もしくはその溶媒和物では、Xは、硫黄原子である。
好ましい実施形態では、一般式(I)の化合物において、Yは、(C1−C6)アルキル基であり、好ましくは、Yは、エチルである。
特に、本発明の第1の目的の化合物は、以下の一般式(Ia)の化合物である。
一般式(I)または(Ia)の化合物において、R8およびR9は、特に、それらが化学的に結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環、好ましくは、窒素含有ヘテロ環、より好ましくは、ピペリジル、ピロリジル、またはピペラジル、とりわけ、ピペリジルを形成する。
好ましい実施形態では、一般式(I)または(Ia)の化合物において、R8およびR9は互いに独立して、(C1−C10)アルキル基、好ましくは、(C1−C6)アルキル基、より好ましくは、エチルである。
好ましい実施形態では、一般式(I)または(Ia)の化合物において、R1〜R4は互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキルおよび(C2−C6)アルケニルから選択された基である。
特に、R1〜R4は、水素原子である。
一般式(I)または(Ia)の化合物において、R5〜R7は互いに独立して、水素原子、または(C1−C6)アルキル、−OR14、−NR15R16、−CONR17R18、−CO(NR19R20)2、−SR21、−COR22、−COOR23、−SO2R24、−NO2、および−NO+から選択された基であり、前記(C1−C6)アルキル基は、任意選択で、ハロ、−OR25、−NR26R27、−CONR28R29、−CO(NR30R31)2、−SR32、−COR33、−COOR34、−SO2R35、−NO2、および−NO+から選択された1つまたはいくつかの基で置換される。R14〜R35は、上で定義されるとおりである。
特に、R5〜R7は互いに独立して、水素原子または(C1−C6)アルキル基であり、前記(C1−C6)アルキル基は、任意選択で、ハロ、−OR25、−NR26R27、−CONR28R29、−CO(NR30R31)2、−SR32、−COR33、−COOR34、−SO2R35、−NO2、および−NO+から選択された1つまたはいくつかの基で置換される。R25〜R35は、上で定義されるとおりである。
R5〜R7は、特に、互いに独立して、水素原子、または任意選択で、ハロ、−OR25、−NR26R27、−CONR28R29、−CO(NR30R31)2、および−SR32、好ましくは、−OR25、−NR26R27、および−SR32、より好ましくは、−OR25から選択された1つまたはいくつかの基で置換された(C1−C6)アルキル基を表す。R25〜R32は、上で定義されるとおりである。
R5〜R7は、特に、互いに独立して、水素原子、または任意選択で、ハロ、−OR25、−NR26R27、−CONR28R29、−CO(NR30R31)2、および−SR32、好ましくは、−OR25、−NR26R27、および−SR32、より好ましくは、−OR25から選択された1つまたはいくつかの基で置換された(C1−C6)アルキル基を表す。R24〜R32は、上で定義されるとおりである。
特に、R6およびR7は、水素原子であり、R5は、水素原子、またはOHで置換された(C1−C6)アルキル基である。より好ましくは、R6およびR7は、水素原子であり、R5は、OHで置換されたメチルである。
R5〜R7の上の定義では、(C1−C6)アルキルは、好ましくは、メチルまたはエチル、より好ましくは、メチルである。
R5〜R7の上の定義では、R14〜R23は互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル基、好ましくは、水素原子または(C1−C6)アルキル基、より好ましくは、水素原子である。
本発明の第1の目的の特定の実施形態では、一般式(Ia)の化合物において、
●R8およびR9は、エチルであり、
●R1〜R4は、水素原子であり、
●R5〜R7は互いに独立して、水素原子、または任意選択で、−OR25、−NR26R27、および−SR32、より好ましくは、−OR25から選択された1つまたはいくつかの基で置換された(C1−C6)アルキル基であり、R25〜R32は、上で定義されるとおりである。
●R8およびR9は、エチルであり、
●R1〜R4は、水素原子であり、
●R5〜R7は互いに独立して、水素原子、または任意選択で、−OR25、−NR26R27、および−SR32、より好ましくは、−OR25から選択された1つまたはいくつかの基で置換された(C1−C6)アルキル基であり、R25〜R32は、上で定義されるとおりである。
本発明の第1の目的の特定の実施形態では、一般式(Ia)の化合物において、
●R8およびR9は、エチルであり、
●R1〜R4は、水素原子であり、
●R6およびR7は、水素原子であり、
●R5は、水素原子、または任意選択で、−OR25、−NR26R27、および−SR32、より好ましくは、−OR25から選択された1つまたはいくつかの基で置換された(C1−C6)アルキル基であり、R25〜R32は、上で定義されるとおりである。
●R8およびR9は、エチルであり、
●R1〜R4は、水素原子であり、
●R6およびR7は、水素原子であり、
●R5は、水素原子、または任意選択で、−OR25、−NR26R27、および−SR32、より好ましくは、−OR25から選択された1つまたはいくつかの基で置換された(C1−C6)アルキル基であり、R25〜R32は、上で定義されるとおりである。
本発明の第1の目的の特定の実施形態では、一般式(Ia)の化合物において、
●R8およびR9は、エチルであり、
●R1〜R4は、水素原子であり、
●R6およびR7は、水素原子であり、
●R5は、水素原子、またはOHで置換された(C1−C6)アルキル基である。
●R8およびR9は、エチルであり、
●R1〜R4は、水素原子であり、
●R6およびR7は、水素原子であり、
●R5は、水素原子、またはOHで置換された(C1−C6)アルキル基である。
本発明の第1の目的の特定の実施形態において、一般式(I)の化合物は、一般にヒカントンと称される、以下の式(Ib)の化合物
ならびに薬学的に許容される塩およびその溶媒和物、特に、その、CH3SO2O−を含むメシレート塩であり得る。
特定の一実施形態によると、本発明は、ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、上で定義される一般式(I)の化合物を対象とする。
本発明はまた、ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害を予防および/または処置するための方法であって、上で定義される式(I)の化合物の有効用量を、それを必要とする者に投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置のための薬物を製造するための、上で定義される式(I)の化合物の使用に関する。
ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害は、特に、ヒトカポジ肉腫(KS)、原発性滲出性リンパ腫(PEL)、および多中心性キャッスルマン病(MCD)であり得る。
ヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害は、感染性単核球症(腺熱)および以下の一部であり得る。
− ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などのリンパ増殖性障害、
− 鼻咽頭癌および胃癌などの非リンパ性腫瘍、
− 皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症などの自己免疫疾患。
− ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などのリンパ増殖性障害、
− 鼻咽頭癌および胃癌などの非リンパ性腫瘍、
− 皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症などの自己免疫疾患。
特定の実施形態によると、本発明の第1の目的の化合物は、一般式(I)であって、その中において、
●Xが、硫黄原子であり、
●Yが、エチルであり、
●R1〜R4、R6、およびR7が、水素原子であり、
●R5が、メチルであり、
●R8およびR9が、エチルである、一般式(I)の化合物ではない。
●Xが、硫黄原子であり、
●Yが、エチルであり、
●R1〜R4、R6、およびR7が、水素原子であり、
●R5が、メチルであり、
●R8およびR9が、エチルである、一般式(I)の化合物ではない。
プリマキン誘導体
本発明の第2の目的の特定の実施形態によると、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、一般式(II)の化合物、または薬学的に許容される塩および/もしくはその溶媒和物では、Xは、(C1−C6)アルキル基である。
本発明の第2の目的の特定の実施形態によると、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、一般式(II)の化合物、または薬学的に許容される塩および/もしくはその溶媒和物では、Xは、(C1−C6)アルキル基である。
特に、Xは、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシル、sec−ヘキシル、またはtert−ヘキシルである。好ましくは、Xは、sec−ブチル、sec−ペンチル、またはsec−ヘキシルである。より好ましくは、Xは、sec−ペンチルである。
特に、本発明の第1の目的の化合物は、以下の一般式(IIa)の化合物である。
一般式(II)または(IIa)の化合物において、R’7およびR’8は、特に、それらが化学的に結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環、好ましくは、窒素含有ヘテロ環、より好ましくは、ピペリジル、ピロリジル、またはピペラジル、とりわけ、ピペリジルを形成する。
特定の実施形態では、一般式(II)または(IIa)の化合物において、R’7およびR’8は互いに独立して、(C1−C10)アルキル基、より好ましくは、(C1−C6)アルキル基、とりわけ、エチルである。
好ましい実施形態では、一般式(II)または(IIa)の化合物において、R’7およびR’8は、水素原子である。
好ましい実施形態では、一般式(II)または(IIa)の化合物において、R’1〜R’3は互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’9、−SR’12、−COSR’13、−NR’14R’15、または(C1−C6)アルキル基であり、好ましくは、R’1〜R’3は、水素原子である。
上の定義において、R’1〜R’3、R’9、およびR’12〜R’15は互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル、アリール、(C1−C6)アルキルアリール基から選択された基である。好ましくは、R’9およびR’12〜R’15は互いに独立して、(C1−C6)アルキル、フェニル、またはベンジルである。
好ましい実施形態では、一般式(II)または(IIa)の化合物において、R’4〜R’6は互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’18、または−R’19OR’20である。
特に、R’4およびR’6は、水素原子であり、R’5は、−OR’18である。
上の定義において、R’4〜R’6、R’18〜R’20は互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル、アリール、もしくは(C1−C6)アルキルアリール基から選択された基であり、好ましくは、R’18〜R’20は互いに独立して、水素原子または(C1−C6)アルキル基であり、より好ましくは、R’18〜R’20は互いに独立して、水素原子またはメチルである。
上の定義において、R’4〜R’6、R’18〜R’20は互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル、アリール、もしくは(C1−C6)アルキルアリール基から選択された基であり、好ましくは、R’18〜R’20は互いに独立して、水素原子または(C1−C6)アルキル基であり、より好ましくは、R’18〜R’20は互いに独立して、水素原子またはメチルである。
本発明の第2の目的の特定の実施形態では、一般式(II)の化合物において、
●R’1〜R’3、R’7、およびR’8は、水素原子であり、
●R’4〜R’6は互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’18、または−R’19OR’20であり、R’18〜R’20は、上で定義されるとおりである。
●R’1〜R’3、R’7、およびR’8は、水素原子であり、
●R’4〜R’6は互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’18、または−R’19OR’20であり、R’18〜R’20は、上で定義されるとおりである。
本発明の第2の目的の特定の実施形態では、一般式(II)の化合物において、
●R’1〜R’3、R’7、およびR’8は、水素原子であり、
●R’4およびR’6は、水素原子であり、
●R’5は、−OR’18であり、R’18は上で定義されるとおりである。
●R’1〜R’3、R’7、およびR’8は、水素原子であり、
●R’4およびR’6は、水素原子であり、
●R’5は、−OR’18であり、R’18は上で定義されるとおりである。
本発明の第2の目的の特定の実施形態では、一般式(II)または(IIa)の化合物は、ホスフィン酸の塩の形態である。
本発明の第2の目的の特定の実施形態では、一般式(II)の化合物は、一般にプリマキンと称される、以下の式(IIb)の化合物
ならびに薬学的に許容される塩およびその溶媒和物、特に、そのリン酸塩であり得る。
好ましくは、一般式(II)の化合物は、プリマキン二リン酸であり得る。
特定の一実施形態によると、本発明は、ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、上で定義される一般式(II)の化合物を対象とする。
本発明はまた、ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害を予防および/または処置するための方法であって、上で定義される式(II)の化合物の有効用量を、それを必要とする者に投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置のための薬物を製造するための、上で定義される式(II)の化合物の使用に関する。
ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害は、特に、ヒトカポジ肉腫(KS)、原発性滲出性リンパ腫(PEL)、および多中心性キャッスルマン病(MCD)であり得る。
ヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害は、感染性単核球症(腺熱)および以下の一部であり得る。
− ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などのリンパ増殖性障害、
− 鼻咽頭癌および胃癌などの非リンパ性腫瘍、
− 皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症などの自己免疫疾患。
− ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などのリンパ増殖性障害、
− 鼻咽頭癌および胃癌などの非リンパ性腫瘍、
− 皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症などの自己免疫疾患。
薬学的組成物
本発明はまた、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、上で定義される式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明はまた、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、上で定義される式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む。
本発明による薬学的組成物は、とりわけ、局所投与、経口投与、または注射用に配合され得、前記組成物は、ヒトを含む哺乳類向けに意図されている。薬学的組成物は、錠剤およびゼラチンカプセルによって経口投与され得る。
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、主要な活性成分は、薬学的ビヒクル、例えば、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合される。錠剤は、ショ糖または他の好適な材料で被覆され得るか、または錠剤が延長されるかもしくは遅延された活性を有し、所定の量の活性素を連続的に放出する方法などで処置され得る。
ゼラチンカプセルでの調製は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセルに流し込むことによって得られる。
注射による投与の場合、水溶性懸濁液、等張性生理食塩水、または薬学的に適合可能な分散剤および/もしくは湿潤剤を含有する無菌で注射可能な溶液が使用される。
本発明による薬学的組成物はまた、すべての手段、および特に、クリーム、ゲル、スティック、または血清によって局所投与され得る。
活性成分は、標準的な薬学的担体との混合で、投与の単位剤形で動物またはヒトに投与され得る。
本発明による薬学的組成物は、HHV8および/またはEBV関連の疾患の処置のために使用される少なくとも1つの他の活性成分、例えば、ブレオマイシン(Bleomycine(登録商標))、ビンブラスチン(Velbe(登録商標))、パクリタキセルおよびドセタキセル、ダウノルビシンリポソーム(daunorubicine liposomiale)(daunoXone)、アドリアマイシン、ビンクリスチン、ナベルビン、ゲムシタビン、インターフェロンα(Roferon−A(登録商標)、IntronA(登録商標))、全トランスレチノイン酸(Atra(登録商標))、サリドマイド、IL−12、IL−4、パンレチン、レブラミド、レナリノミド、リツキシマブ、エトポシド、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン(CHOP)、シドホビル、ホスカルネット、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、トシリズマブ、シルツキシマブ、ボルテゾミブ、RNAiの抗LANA、ならびに/またはvFlip、ヒドロキシ尿素、ラパマイシンをさらに含んでも良い。
本発明はまた、薬学的組成物であって、
(i)上で定義される式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物、および
(ii)化学療法剤などの少なくとも1つの他の活性成分を、
同時使用、分離使用、または逐次使用のための配合剤(combination product)として含む、薬学的組成物に関する。
(i)上で定義される式(I)または式(II)の少なくとも1つの化合物、および
(ii)化学療法剤などの少なくとも1つの他の活性成分を、
同時使用、分離使用、または逐次使用のための配合剤(combination product)として含む、薬学的組成物に関する。
特定の一実施形態によると、本発明は、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、上で定義される薬学的組成物を対象とする。
本発明はまた、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害を予防および/または処置するための方法であって、上で定義される薬学的組成物の有効用量を、それを必要とする者に投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害の予防および/または処置のための薬物を製造するための、上で定義される薬学的組成物の使用に関する。
ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した障害は、特に、ヒトカポジ肉腫(KS)、原発性滲出性リンパ腫(PEL)、および多中心性キャッスルマン病(MCD)であり得る。
ヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害は、
●感染性単核球症(腺熱)、
●ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などのリンパ増殖性障害、
●鼻咽頭癌および胃癌などの非リンパ性腫瘍、ならびに
●皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症などの自己免疫疾患であり得る。
●感染性単核球症(腺熱)、
●ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などのリンパ増殖性障害、
●鼻咽頭癌および胃癌などの非リンパ性腫瘍、ならびに
●皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症などの自己免疫疾患であり得る。
以下の例は、本発明を、その範囲をなんらかの方法で限定することなく、例証する。
材料および方法
本発明による化合物の生物学的活性
A − 細胞生存率
材料および方法
プリマキン二リン酸(Sigma)、ヒカントン(Sigma)、パクリタキセル(Sigma)、およびドキソルビシン(Sigma)の効果を、HHV−8に感染または感染していない関連する一次細胞および細胞株について評価した。
本発明による化合物の生物学的活性
A − 細胞生存率
材料および方法
プリマキン二リン酸(Sigma)、ヒカントン(Sigma)、パクリタキセル(Sigma)、およびドキソルビシン(Sigma)の効果を、HHV−8に感染または感染していない関連する一次細胞および細胞株について評価した。
評価した細胞は以下のとおりである。
− BC−3:原発性滲出性リンパ腫(PEL)と診断されたヒト免疫不全ウイルス(HIV:human immunodeficiency virus)陰性患者からの胸膜滲出により確立された細胞株。BC−3細胞株は、HHV8に感染しているが、エプスタイン・バーウイル(EBV)、ならびに単純ヘルペスウイルス1および2(HSV−1およびHSV−2)とサイトメガロウイルス(CMV:cytomegalovirus)とには感染していない(ATCC)。
− MRC5:14週齢の男性胎児の正常な肺組織由来の細胞株(ATCC)。
− 一次皮膚繊維芽細胞(Lonza、CC 25 11参照)。
− 一次ケラチノサイト(Lonza、00 192 627参照)。
− HeLa:HVP−18に感染した成人のヒト子宮頸癌により確立された不死細胞株(NIH試薬プログラム)。
− 原発性B型リンパ球CD19+:CD19ミクロビーズを使用して積極的に選択された原発性B細胞(Miltenyi)。
− BC−3:原発性滲出性リンパ腫(PEL)と診断されたヒト免疫不全ウイルス(HIV:human immunodeficiency virus)陰性患者からの胸膜滲出により確立された細胞株。BC−3細胞株は、HHV8に感染しているが、エプスタイン・バーウイル(EBV)、ならびに単純ヘルペスウイルス1および2(HSV−1およびHSV−2)とサイトメガロウイルス(CMV:cytomegalovirus)とには感染していない(ATCC)。
− MRC5:14週齢の男性胎児の正常な肺組織由来の細胞株(ATCC)。
− 一次皮膚繊維芽細胞(Lonza、CC 25 11参照)。
− 一次ケラチノサイト(Lonza、00 192 627参照)。
− HeLa:HVP−18に感染した成人のヒト子宮頸癌により確立された不死細胞株(NIH試薬プログラム)。
− 原発性B型リンパ球CD19+:CD19ミクロビーズを使用して積極的に選択された原発性B細胞(Miltenyi)。
細胞を、10μMの濃度のプリマキン二リン酸(Sigma)、ヒカントン(Sigma)、パクリタキセル(Sigma)、またはドキソルビシン塩酸塩(Sigma)のいずれかによってインビトロで処置した。細胞の生存率を、CellTiter Gloキット(Promega)を用いて前述のように処置開始48時間後に評価した。
結果
プリマキン二リン酸およびヒカントンは、HHV8に感染していない他の細胞型(MRC−5、一次皮膚繊維芽細胞、一次ケラチノサイト、Hela P4)において、毒性なし(細胞死の<20%)でHHV8に感染しているBC−3細胞における細胞死の90%超を誘導した(図1)。パクリタキセルおよびドキソルビシンを対照として使用した。パクリタキセルおよびドキソルビシンは、BC−3において細胞死を誘導したが、HHV8に感染していない他の細胞型においても毒性である(細胞死の>20%)(図1)。
プリマキン二リン酸およびヒカントンは、HHV8に感染していない他の細胞型(MRC−5、一次皮膚繊維芽細胞、一次ケラチノサイト、Hela P4)において、毒性なし(細胞死の<20%)でHHV8に感染しているBC−3細胞における細胞死の90%超を誘導した(図1)。パクリタキセルおよびドキソルビシンを対照として使用した。パクリタキセルおよびドキソルビシンは、BC−3において細胞死を誘導したが、HHV8に感染していない他の細胞型においても毒性である(細胞死の>20%)(図1)。
B − カスパーゼ活性の誘導
材料および方法
BC−3細胞(10000細胞/ウェル)を、10μMの濃度のプリマキン二リン酸(Sigma)、ヒカントン(Sigma)、またはジエチルジチオカルバミン酸(DDTC)(Sigma)とともに24時間インキュベートし、次いで、溶解し、3/7試薬(DEVD)を添加した。溶解細胞は、アミノルシフェリンからDEVD基質を開裂するカスパーゼ3または7を放出する。最後に、ルシフェラーゼによるシフェリンの酸化が光を生成し、これをルミノメータによって測定する。生成された光の量はカスパーゼ3または7活性の量に比例する。NF−κBの阻害を介してBC−3細胞内にアポトーシスを誘導することが知られているジスルフィラム(DDTC)(Sigma)を陽性対照として使用する。
材料および方法
BC−3細胞(10000細胞/ウェル)を、10μMの濃度のプリマキン二リン酸(Sigma)、ヒカントン(Sigma)、またはジエチルジチオカルバミン酸(DDTC)(Sigma)とともに24時間インキュベートし、次いで、溶解し、3/7試薬(DEVD)を添加した。溶解細胞は、アミノルシフェリンからDEVD基質を開裂するカスパーゼ3または7を放出する。最後に、ルシフェラーゼによるシフェリンの酸化が光を生成し、これをルミノメータによって測定する。生成された光の量はカスパーゼ3または7活性の量に比例する。NF−κBの阻害を介してBC−3細胞内にアポトーシスを誘導することが知られているジスルフィラム(DDTC)(Sigma)を陽性対照として使用する。
結果
プリマキンおよびヒカントンは、アポトーシス(カスパーゼ3/7活性化)によるBC−3における細胞死を誘導した(図2)。プリマキンおよびヒカントンによって誘導されたアポトーシスは、少なくとも、DDTCによって誘導されたものと同等であった(DDTCを陽性対照として使用し、未処置対照よりも4倍優れたアポトーシスによる細胞死を誘導することができた)(図2)。
プリマキンおよびヒカントンは、アポトーシス(カスパーゼ3/7活性化)によるBC−3における細胞死を誘導した(図2)。プリマキンおよびヒカントンによって誘導されたアポトーシスは、少なくとも、DDTCによって誘導されたものと同等であった(DDTCを陽性対照として使用し、未処置対照よりも4倍優れたアポトーシスによる細胞死を誘導することができた)(図2)。
C− 細胞成長の阻害
材料および方法
BC−3細胞を、10%ウシ胎児血清および抗生物質(アミカシンおよびバンコマイシン)を補充したRPMI−1640 GlutaMAX(Gibco)中で3日間、成長させた。ミリリットル当たりの細胞の数を、ベースライン、D0、D2、およびD3で測定する。BC−3を、プリマキンおよびヒカントンとともにまたはなしで培養した。
材料および方法
BC−3細胞を、10%ウシ胎児血清および抗生物質(アミカシンおよびバンコマイシン)を補充したRPMI−1640 GlutaMAX(Gibco)中で3日間、成長させた。ミリリットル当たりの細胞の数を、ベースライン、D0、D2、およびD3で測定する。BC−3を、プリマキンおよびヒカントンとともにまたはなしで培養した。
結果
プリマキン二リン酸およびヒカントンは、標準条件下で培養したBC3細胞と比較して、BC3細胞の成長を阻害した(図3)。
プリマキン二リン酸およびヒカントンは、標準条件下で培養したBC3細胞と比較して、BC3細胞の成長を阻害した(図3)。
D− プリマキンおよびヒカントンの相加性
材料および方法
BC−3細胞を、6μMの濃度のヒカントンおよび異なる濃度のプリマキン二リン酸(0、1、6、10 15、および20μM)(図4A)、または6μMの濃度のプリマキン二リン酸および異なる濃度のヒカントン(0、1、6、10 15、および20μM)(図4B)のいずれかでインビトロで処置した。細胞の生存率を、cell Titer Gloキットを用いて前述のように処置開始48時間後に評価した。
材料および方法
BC−3細胞を、6μMの濃度のヒカントンおよび異なる濃度のプリマキン二リン酸(0、1、6、10 15、および20μM)(図4A)、または6μMの濃度のプリマキン二リン酸および異なる濃度のヒカントン(0、1、6、10 15、および20μM)(図4B)のいずれかでインビトロで処置した。細胞の生存率を、cell Titer Gloキットを用いて前述のように処置開始48時間後に評価した。
結果
プリマキン二リン酸およびヒカントンは、BC3細胞死の誘導に対する相加効果を有する(図4AおよびB)。
プリマキン二リン酸およびヒカントンは、BC3細胞死の誘導に対する相加効果を有する(図4AおよびB)。
E− 免疫不全NOD/SCIDマウスの原発性滲出性リンパ腫異種移植片モデルにおけるプリマキンの有効性の評価
インビトロで同定された分子の抗腫瘍効果を確認するために、免疫不全NOD/SCIDマウスにおけるPELのモデルを使用した。
インビトロで同定された分子の抗腫瘍効果を確認するために、免疫不全NOD/SCIDマウスにおけるPELのモデルを使用した。
材料および方法
ベースラインで、腹腔内(i.p:intraperitoneal)注射によって、マウスにPEL細胞株(BC−3)を接種する。BC−3細胞の注射の1日後に、プリマキンを腹腔内注射によって投与し、次いで、8週間の間に1週間に3回投与する。腫瘍負荷を毎週、体重測定によって評価する(参照:T.マツノ(Matsuno)、2012年、「ジエチルジチオカルバミン酸はNF−κB経路の阻害を介してHHV−8感染原発性滲出性リンパ腫細胞においてアポトーシスを誘導する(Diethyldithiocarbamate induces apoptosis in HHV−8−infected primary effusion lymphoma cells via inhibition of the NF−κB pathway)」;K.A.サロシエク(Sarosiek)、2010年、「原発性滲出性リンパ腫の直接異種移植片モデルにおけるボルテゾミブの有効性(Efficacy of bortezomib in a direct xenograft model of primary effusion lymphoma)」;W.ウー(Wu)、2005年、「アジドチミジンおよびインターフェロンによるNOD/SCIDマウスにおけるHHV−8/KSHV感染原発性滲出性リンパ腫の阻害(Inhibition of HHV−8/KSHV infected primary effusion lymphomas in NOD/SCID mice by azidothymidine and interferon)」)。
ベースラインで、腹腔内(i.p:intraperitoneal)注射によって、マウスにPEL細胞株(BC−3)を接種する。BC−3細胞の注射の1日後に、プリマキンを腹腔内注射によって投与し、次いで、8週間の間に1週間に3回投与する。腫瘍負荷を毎週、体重測定によって評価する(参照:T.マツノ(Matsuno)、2012年、「ジエチルジチオカルバミン酸はNF−κB経路の阻害を介してHHV−8感染原発性滲出性リンパ腫細胞においてアポトーシスを誘導する(Diethyldithiocarbamate induces apoptosis in HHV−8−infected primary effusion lymphoma cells via inhibition of the NF−κB pathway)」;K.A.サロシエク(Sarosiek)、2010年、「原発性滲出性リンパ腫の直接異種移植片モデルにおけるボルテゾミブの有効性(Efficacy of bortezomib in a direct xenograft model of primary effusion lymphoma)」;W.ウー(Wu)、2005年、「アジドチミジンおよびインターフェロンによるNOD/SCIDマウスにおけるHHV−8/KSHV感染原発性滲出性リンパ腫の阻害(Inhibition of HHV−8/KSHV infected primary effusion lymphomas in NOD/SCID mice by azidothymidine and interferon)」)。
実験を、24匹のNOD/SCIDマウス(6匹のマウスの4つの群)(チャールス・リバー・ラボラトリーズ(Charles River laboratories))、異種移植片を有さず(BC−3なし)、未処置(プリマキンなし)の一群(モック)、異種移植片(BC−3)を有し、未処置(プリマキンなし)の一群、異種移植片(BC−3)を有し、処置済み(12.5mg/kgのプリマキン(Sigma))の一群、ならびに異種移植片を有さず、処置済み(12.5mg/kgのプリマキン(Sigma))の一群で実施した。
以前に実施され、文献で入手可能な実験に従って、実験の開始時点でマウスは6週齢であった。実験前に動物を7〜10日間、順化させた。PELの発症を誘導するために、ベースラインで、500μLのPBS中、20.106のBC3細胞をi.p.によって注射した。腫瘍の成長は、体重の総増加と相関する。結果として生じる体重の増加は、ベースラインの体重の150%を超えるべきではない。異種移植片(BC−3)を有し、かつプリマキンによって処置されていないマウスの群については、マウスにおけるプリマキンの毒性を評価するために、各マウスにBC−3細胞の代わりに500μLのPBSのi.p注射を1回与えた。
結果
プリマキンは、異種移植片を有し、処置されていないマウスに対して、異種移植片を有し、処置されたマウスにおける体重の増加を低減(39.4%)させた(図5AおよびB)。プリマキンは、処置後24日のマウスにおいていかなる毒性も示さなかった。
プリマキンは、異種移植片を有し、処置されていないマウスに対して、異種移植片を有し、処置されたマウスにおける体重の増加を低減(39.4%)させた(図5AおよびB)。プリマキンは、処置後24日のマウスにおいていかなる毒性も示さなかった。
F− シグナル伝達経路解析のための相補的データ
マウスをプリマキンおよびヒカントンで処置したときのHHV−8感染細胞死に関与する分子機構を調査するために、IκBの持続的なリン酸化に関連して、PEL細胞株において構成的に活性であることが示されたNF−κB経路を解析した(Liuら、2002年)。
マウスをプリマキンおよびヒカントンで処置したときのHHV−8感染細胞死に関与する分子機構を調査するために、IκBの持続的なリン酸化に関連して、PEL細胞株において構成的に活性であることが示されたNF−κB経路を解析した(Liuら、2002年)。
材料および方法
細胞の培養およびタンパク質の抽出: HHV−8陽性リンパ芽球性細胞株のBC−3(ATCC CRL−2277)と、ヒトバーキットリンパ腫細胞株のRAMOS(ATCC CRL−1596)とを、37℃で5%CO2インキュベータ中、熱失活した10%ウシ胎児血清(FBS:fetal bovine serum)および抗生物質(シグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Co.)、ミズーリ州セントルイス)を補充したRPMI 1640培地中でルーチン的に維持した。全細胞抽出物を調製するために、細胞を冷たいリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、10mMのトリス−HCl、pH8.0、140mMのNaCl、1%のTriton X−100、1mMのEDTA、0.5mMのEGTA、0.1%のデオキシコール酸ナトリウム、0.1%のSDSを含有し、4℃で30分間、プロテアーゼ阻害剤混合物(1mMのPMSF、10mMのβ−グリセロリン酸、10mMのNaF、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、1mMのピロリン酸ナトリウム)(サーモフィッシャー・サイエンティフィック(ThermoFisher Scientific))を補充した溶解RIPA緩衝剤中で溶解した。インキュベーション後、混合物を5または6回ピペットで取って、細胞を分散させ、続いて、4℃で10分間、14,000rpmで遠心分離した。上澄みを全細胞抽出物として集め、タンパク質濃度をローリー法によって決定した。
細胞の培養およびタンパク質の抽出: HHV−8陽性リンパ芽球性細胞株のBC−3(ATCC CRL−2277)と、ヒトバーキットリンパ腫細胞株のRAMOS(ATCC CRL−1596)とを、37℃で5%CO2インキュベータ中、熱失活した10%ウシ胎児血清(FBS:fetal bovine serum)および抗生物質(シグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chemical Co.)、ミズーリ州セントルイス)を補充したRPMI 1640培地中でルーチン的に維持した。全細胞抽出物を調製するために、細胞を冷たいリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、10mMのトリス−HCl、pH8.0、140mMのNaCl、1%のTriton X−100、1mMのEDTA、0.5mMのEGTA、0.1%のデオキシコール酸ナトリウム、0.1%のSDSを含有し、4℃で30分間、プロテアーゼ阻害剤混合物(1mMのPMSF、10mMのβ−グリセロリン酸、10mMのNaF、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、1mMのピロリン酸ナトリウム)(サーモフィッシャー・サイエンティフィック(ThermoFisher Scientific))を補充した溶解RIPA緩衝剤中で溶解した。インキュベーション後、混合物を5または6回ピペットで取って、細胞を分散させ、続いて、4℃で10分間、14,000rpmで遠心分離した。上澄みを全細胞抽出物として集め、タンパク質濃度をローリー法によって決定した。
ウエスタンブロット解析:200μgの全細胞抽出物を、ノーベックス(Novex)のNuPAGEの4〜12%のビス−トリスゲル(1mm、12ウェル、インビトロゲン(Invitrogen)、英国)とともに変性条件で電気泳動(LDS−PAGE)によって分離し、タンパク質を、ニトロセルロース膜に移し、1時間、200mMのトリスを含有するTBS 1X(トリス緩衝生理食塩水)、1.4MのNaCl(pH7.6)、5%の脱脂乳、0.1%のTween 20からなる20mlの飽和緩衝剤中で飽和させた。15mlのTBS/T緩衝剤[1X TBS、0.1%のTween−20]で15分間、3回洗浄した後、膜を、10mlのヒトIκBに対するウサギポリクローナル一次抗体(SC−371、1:2000)、p−IκB(SC−7977、1:200)、およびロードを制御するために使用される、5%のBSAを補充したTBS/T中で希釈したヒトβ−アクチンに対するマウスモノクローナル抗体(SC−47778、1:1000)を用いて、4℃で穏やかに混合しながら一晩インキュベートした(すべての抗体は米国カリフォルニア州サンタクルーズのサンタクルーズ・バイオテクノロジー(Santa Cruz Biotechnology,Inc.)より購入した)。未結合抗体を除去するために洗浄した後、結合した一次抗体を、ウサギIgGおよびマウスIgG(それぞれサンタクルーズ・バイオテクノロジーのSC−2357、1:5000およびSC−2005、1:5000)に対する二次抗体を使用して1時間、インキュベートすることによって検出した。未結合材料を洗浄することによって除去し、ペルオキシダーゼ活性を化学発光アッセイで検出した(WesternBright ECL、アドバンスタ(Advansta)、米国メンローパーク)。
結果
BC−3 PEL細胞株を使用することで、IκB経路の構成的活性化を確認し(図6)、細胞をプリマキンおよびヒカントンで6時間および12時間、前処置した場合、IκBのリン酸化が劇的に低減したことを示した(図6Aおよび6B)。陽性対照(DDTC)を並行して使用し、IκBのリン酸化の減少も示した。本発明者らのデータは、プリマキンおよびヒカントンによるHHV−8陽性細胞の細胞死の活性化がNF−κB活性化の阻害に関連するであろうことを実施した。
BC−3 PEL細胞株を使用することで、IκB経路の構成的活性化を確認し(図6)、細胞をプリマキンおよびヒカントンで6時間および12時間、前処置した場合、IκBのリン酸化が劇的に低減したことを示した(図6Aおよび6B)。陽性対照(DDTC)を並行して使用し、IκBのリン酸化の減少も示した。本発明者らのデータは、プリマキンおよびヒカントンによるHHV−8陽性細胞の細胞死の活性化がNF−κB活性化の阻害に関連するであろうことを実施した。
Claims (19)
- 以下の一般式(I)の化合物、
●Xが、酸素または硫黄原子であり、
●Yが、(C1−C10)アルキル基であり、
●R1〜R4が互いに独立して、水素原子、ハロ、−CF3、−CN、−CO2R10、−COR11、−CONR12R13、−NO2、または(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、および(C2−C6)アルキニルから選択された基であり、
●R5〜R7が互いに独立して、水素原子、または(C1−C6)アルキル、−OR14、−NR15R16、−CONR17R18、−CO(NR19R20)2、−SR21、−COR22、−COOR23、−SO2R24、−NO2、および−NO+から選択された基であり、前記(C1−C6)アルキル基が、任意選択で、ハロ、−OR25、−NR26R27、−CONR28R29、−CO(NR30R31)2、−SR32、−COR33、−COOR34、−SO2R35、−NO2、および−NO+から選択された1つまたはいくつかの基で置換され、
●R8およびR9が互いに独立して、水素原子、もしくは任意選択で、OHで置換された(C1−C10)アルキル基であるか、またはR8およびR9が、それらが化学的に結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、
●R10〜R35が互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル基であり、
ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための化合物。 - 式中、Xが、硫黄原子である、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 式中、Yが、(C1−C6)アルキル基であり、好ましくは、Yが、エチルである、請求項1または2に記載の使用のための化合物。
- 以下の一般式(Ia)の化合物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R8およびR9が互いに独立して、(C1−C10)アルキル基、好ましくは、(C1−C6)アルキル基、より好ましくは、エチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R1〜R4が互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキルおよび(C2−C6)アルケニルから選択された基であり、好ましくは、R1〜R4が、水素原子である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R5〜R7が互いに独立して、水素原子、または任意選択で、ハロ、−OR25、−NR26R27、−CONR28R29、−CO(NR30R31)2、−SR32、−COR33、−COOR34、−SO2R35、−NO2、および−NO+、特に、ハロ、−OR25、−NR26R27、−CONR28R29、−CO(NR30R31)2、および−SR32、好ましくは、−OR25、−NR26R27、および−SR32、より好ましくは、−OR25から選択された1つまたはいくつかの基で置換された(C1−C6)アルキル基であり、R25〜R35が、請求項1に定義のとおりである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R6およびR7が、水素原子であり、R5が、OHで置換された(C1−C6)アルキル基であり、好ましくは、R5が、OHで置換されたメチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 以下の式(Ib)の化合物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 以下の一般式(II)の化合物、
●Xが、(C1−C10)アルキル基であり、
●R’1〜R’3が互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’9、−R’10OR’11、−SR’12、−COSR’13、−NR’14R’15、−COR’16、−COOR’17、または(C1−C6)アルキル基であり、
●R’4〜R’6が互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’18、−R’19OR’20、−SR’21、または−NR’22R’23であり、
●R’7およびR’8が互いに独立して、水素原子もしくは(C1−C10)アルキル基であるか、またはR’7およびR’8が、それらが化学的に結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、
●R’9〜R’23が互いに独立して、水素原子、ハロ、または(C1−C6)アルキル、アリール、(C1−C6)アルキルアリール基から選択された基であり、
ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための化合物。 - Xが、(C1−C6)アルキル基である、請求項10に記載の使用のための化合物。
- 以下の一般式(IIa)の化合物である、請求項10または11のいずれかに記載の使用のための化合物。
- R’7およびR’8が互いに独立して、水素原子または(C1−C10)アルキル基、好ましくは、水素原子または(C1−C6)アルキル基、より好ましくは、水素原子である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R’1〜R’3が互いに独立して、水素原子、−OR’9、−SR’12、−COSR’13、−NR’14R’15、または(C1−C6)アルキル基であり、好ましくは、R’1〜R’3が、水素原子であり、R’9〜R’15が、請求項10に定義のとおりである、請求項10〜13のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- R’4〜R’6が互いに独立して、水素原子、ハロ、−OR’18、または−R’19OR’20であり、好ましくは、R’4およびR’6が、水素原子であり、R’5が、−OR’18であり、R’18〜R’20が、請求項10に定義のとおりであり、好ましくは、R’18〜R’20が、水素原子または(C1−C6)アルキル基であり、より好ましくは、R’18〜R’20が、水素原子またはメチルである、請求項10〜14のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 以下の式(IIb)の化合物であり、
- ガンマヘルペスウイルス亜科、特に、ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)またはヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した障害の予防および/または処置での使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、および/または請求項10〜16のいずれか一項に記載の1つの化合物、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、を含む、薬学的組成物。
- 別の活性素、例えば、ブレオマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセルおよびドセタキセル、ダウノルビシンリポソーム(daunorubicine liposomiale)、アドリアマイシン、ビンクリスチン、ナベルビン、ゲムシタビン、インターフェロンα、全トランスレチノイン酸、サリドマイド、IL−12、IL−4、パンレチン、レブラミド、レナリノミド、リツキシマブ、エトポシド、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、シドホビル、ホスカルネット、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、トシリズマブ、シルツキシマブ、ボルテゾミブ、RNAiの抗LANA、ならびに/またはvFlip、ヒドロキシ尿素、ラパマイシンをさらに含む、請求項17に記載の使用のための薬学的組成物。
- ヒトヘルペスウイルス8(HHV8)に関連した前記障害が、ヒトカポジ肉腫(KS)、原発性滲出性リンパ腫(PEL)、および多中心性キャッスルマン病(MCD)から選択され、
ヒトヘルペスウイルス4(HHV4)に関連した前記疾患が、
●感染性単核球症(腺熱)、
●ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および原発性滲出性リンパ腫などのリンパ増殖性障害、
●鼻咽頭癌および胃癌などの非リンパ性腫瘍、ならびに
●皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症などの自己免疫疾患、から選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用のための化合物または請求項17もしくは18に記載の使用のための薬学的組成物。
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