JP2019156844A - Memantine hydrochloride-containing tablet - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高温で保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができる錠剤及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a tablet capable of stably holding memantine hydrochloride even when stored at a high temperature, and a method for producing the tablet.
メマンチン（１‐アミノ‐３，５‐ジメチルアダマンタン）は強い電位依存性及び速い遮断／非遮断動力性を有し、中等度及び高度アルツハイマー型認知症症状の進行を抑制する非競合ＮＭＤＡ受容体遮断薬である。 Memantine (1-amino-3,5-dimethyladamantane) has strong voltage dependence and fast blocking / non-blocking kinetics, non-competitive NMDA receptor blockade that suppresses the progression of moderate and severe Alzheimer's dementia symptoms It is a medicine.
中等度及び高度アルツハイマー型認知症状の進行を抑制する治療薬であるメマンチン塩酸塩は、現在、フィルムコーティング錠及び口腔内崩壊錠として市販されている（非特許文献１）。 Memantine hydrochloride, a therapeutic agent that suppresses the progression of moderate and severe Alzheimer-type cognitive symptoms, is currently marketed as a film-coated tablet and an orally disintegrating tablet (Non-patent Document 1).
錠剤等の医薬品製剤は製造直後に患者に投与されることはなく、製造後しかるべき期間保存されてから患者に提供されるのが一般的である。錠剤等の医薬品製剤の品質特性は製造直後の出荷試験の時点で評価されるが、患者が服用する時点でも同じ品質特性を維持していなければならず、経時的に変化してはならない。そのため、錠剤中の有効成分の化学的な安定性の保証、即ち錠剤中のメマンチン塩酸塩の含有量を維持することは当然必要である。 A pharmaceutical preparation such as a tablet is not administered to a patient immediately after production, and is generally provided to a patient after being stored for an appropriate period after production. The quality characteristics of pharmaceutical preparations such as tablets are evaluated at the time of the shipping test immediately after the manufacture, but the same quality characteristics must be maintained even when the patient takes them and should not change over time. Therefore, it is naturally necessary to ensure the chemical stability of the active ingredient in the tablet, that is, to maintain the content of memantine hydrochloride in the tablet.
近年、病院や調剤薬局では患者が複数の薬を服用する場合には、患者が薬を飲み忘れたり、飲み違えたりするのを防ぐために、服用する時間帯ごとに複数の薬を一つの簡易の小袋に納める一包化による服薬コンプライアンス改善の取り組みが盛んとなっている。特に、中等度及び高度アルツハイマー型認知症患者は高齢者の患者が大半であり、この一包化によって服薬管理している場合が多い。そのため、医薬品の市販包装（ＰＴＰ包装やボトル容器）で、室温保存における長期安定性を担保することはもとより、医療機関から処方された医薬品を患者が服用するまでの安定性も担保することが望まれる。特に、建物の窓際や車窓付近に置かれた医薬品は、直射日光でかなりの高温に晒されるため、このような場合における安定性も求められる。 In recent years, when patients take multiple drugs at hospitals and dispensing pharmacies, to prevent patients from forgetting to take drugs or taking them wrongly, multiple simple drugs are taken for each time period. Efforts to improve medication compliance by packaging into small bags are thriving. In particular, the majority of patients with moderate and severe Alzheimer-type dementia are elderly patients, and in many cases, this medication is used to manage medication. Therefore, it is desirable to ensure long-term stability during storage at room temperature in pharmaceutical packaging (PTP packaging and bottle containers) as well as stability until the patient takes a medicine prescribed by a medical institution. It is. In particular, pharmaceuticals placed near the window of a building or in the vicinity of a car window are exposed to a considerably high temperature by direct sunlight, and thus stability in such a case is also required.
特許文献１は、薬物放出性と生体内吸収性に優れる即効型経口固形投与形態を提供することを目的としているものであり、メマンチン塩酸塩を含有する錠剤において、高温で保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができるという課題及び解決手段を示唆しているものではない。 Patent Document 1 aims to provide an immediate-acting oral solid dosage form excellent in drug release and in vivo absorption, and memantine hydrochloride in a tablet containing memantine hydrochloride even when stored at high temperature It does not suggest a problem and a solution means that the salt can be stably held.
特許文献２には、良好な口腔内崩壊性及び十分な硬度を有した口腔内崩壊錠が記載されている。しかしながら、特定の口腔内崩壊錠のみについての記載であり、メマンチン塩酸塩を含有する錠剤において、高温で保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができるという課題及び解決手段を示唆しているものではない。 Patent Document 2 describes an orally disintegrating tablet having good orally disintegrating property and sufficient hardness. However, it is a description only about a specific orally disintegrating tablet, and suggests a problem and solution means that memantine hydrochloride can be stably retained even when stored at high temperatures in tablets containing memantine hydrochloride. It is not.
本発明が解決しようとする課題は、高温で保存した場合でもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができる錠剤及びその製造方法を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a tablet capable of stably holding memantine hydrochloride even when stored at a high temperature, and a method for producing the tablet.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、メマンチン塩酸塩を含有する錠剤に乳糖及び結晶セルロースを含有させず、糖アルコールを含有させることで、従来より知られていた市販のフィルムコーティング錠（乳糖及び結晶セルロースを含有し、糖アルコールを含有しない）に比して、メマンチン塩酸塩を長期間安定に保持する錠剤とすることができることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors did not contain lactose and crystalline cellulose in tablets containing memantine hydrochloride, but contained sugar alcohol, which was conventionally known in the market. As a result, it was found that the tablet can stably hold memantine hydrochloride for a long period of time as compared with a film-coated tablet (containing lactose and crystalline cellulose and not containing sugar alcohol), and has completed the present invention.
すなわち本発明は、以下の発明を含む。
（１）メマンチン塩酸塩及び医薬上許容される添加剤を含有する錠剤であって、糖アルコールを含有し、乳糖及び結晶セルロースを含有しないメマンチン塩酸塩含有錠。
（２）フィルムコーティング錠である、（１）に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（３）メマンチン塩酸塩及び糖アルコールを含有する顆粒、並びに、医薬上許容される添加剤を含有する、（１）または（２）に記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（４）医薬上許容される添加剤が糖アルコールである、（１）から（３）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（５）錠剤の全重量に対して、メマンチン塩酸塩の含量が２．０重量％以上１０．０重量％以下である、（１）から（４）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（６）糖アルコールがＤ−マンニトール又はエリスリトールである、（１）から（５）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（７）錠剤を８０℃で１４日間保存した時のメマンチン塩酸塩の含量低下率が１％以下である、（１）から（６）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠。
（８）メマンチン塩酸塩及び糖アルコールを含有する顆粒を流動層造粒法によって製造する工程を含む、（３）から（７）のいずれか一つに記載のメマンチン塩酸塩含有錠の製造方法。That is, the present invention includes the following inventions.
(1) A memantine hydrochloride-containing tablet containing memantine hydrochloride and a pharmaceutically acceptable additive, which contains sugar alcohol and does not contain lactose and crystalline cellulose.
(2) The memantine hydrochloride-containing tablet according to (1), which is a film-coated tablet.
(3) The memantine hydrochloride-containing tablet according to (1) or (2), comprising granules containing memantine hydrochloride and sugar alcohol, and a pharmaceutically acceptable additive.
(4) The memantine hydrochloride-containing tablet according to any one of (1) to (3), wherein the pharmaceutically acceptable additive is a sugar alcohol.
(5) Memantine hydrochloride according to any one of (1) to (4), wherein the content of memantine hydrochloride is 2.0% by weight to 10.0% by weight with respect to the total weight of the tablet Contains tablets.
(6) The memantine hydrochloride-containing tablet according to any one of (1) to (5), wherein the sugar alcohol is D-mannitol or erythritol.
(7) The memantine hydrochloride-containing tablet according to any one of (1) to (6), wherein the content reduction rate of memantine hydrochloride when the tablet is stored at 80 ° C. for 14 days is 1% or less.
(8) The method for producing a memantine hydrochloride-containing tablet according to any one of (3) to (7), comprising a step of producing granules containing memantine hydrochloride and sugar alcohol by a fluidized bed granulation method.
本発明によると、高温に保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持することができる錠剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the tablet which can hold | maintain memantine hydrochloride stably even if it preserve | saves at high temperature can be provided.
本発明の錠剤において、錠剤の全重量に対するメマンチン塩酸塩の含有量は１．０％（重量％、以下同様）以上１１．０％以下が好ましく、１．５％以上１０．５％以下が更に好ましく、２．０％以上１０．０％以下が特に好ましい。 In the tablet of the present invention, the content of memantine hydrochloride relative to the total weight of the tablet is preferably 1.0% (% by weight, the same applies hereinafter) or more and 11.0% or less, more preferably 1.5% or more and 10.5% or less It is preferably 2.0% or more and 10.0% or less.
本発明の錠剤を製造するにあたって、医薬上許容される添加剤として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、光沢化剤、界面活性剤、安定化剤などを任意に用いることができるが、乳糖及び結晶セルロースは用いない。 In producing the tablet of the present invention, excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating agents, plasticizers, colorants, brighteners, surfactants, and stabilizers are used as pharmaceutically acceptable additives. An agent and the like can be arbitrarily used, but lactose and crystalline cellulose are not used.
（賦形剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、賦形剤は、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトール及びキシリトール等の糖アルコール、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン及びコムギデンプン等の天然デンプン）、カオリン等から選択することができる。これらの賦形剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、糖アルコールが好ましく、Ｄ−マンニトール、エリスリトールが特に好ましい。(Excipient)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, excipients include, for example, sugar alcohols such as D-mannitol, erythritol, D-sorbitol, maltitol, and xylitol, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, starch ( For example, it can be selected from corn starch, potato starch, natural starch such as rice starch and wheat starch), kaolin and the like. These excipients can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, sugar alcohols are preferable, and D-mannitol and erythritol are particularly preferable.
（崩壊剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、各種デンプン糖等から選択することができる。これらの崩壊剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。(Disintegrant)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, the disintegrant is selected from, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carmellose, various starch sugars, etc. Can do. These disintegrants can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, low-substituted hydroxypropylcellulose is preferred.
（結合剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。(Binder)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, the binder can be selected from, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, macrogol and the compounds shown as excipients above. . These binders can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, hydroxypropylcellulose is preferred.
（滑沢剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。(lubricant)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, the lubricant is selected from, for example, magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, light anhydrous silicic acid, sodium stearyl fumarate, talc, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol and the like. can do. These lubricants can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, magnesium stearate is preferred.
（コーティング剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、素錠又は造粒後の素顆粒等に、コーティングを施してもよい。コーティングをする場合は、フィルムコーティング機、流動層造粒乾燥機等の手段により実施するのが好ましい。コーティング剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ等から選択することができる。これらのコーティング剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。(Coating agent)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, the uncoated tablet or granulated elementary granule may be coated. When coating, it is preferable to carry out by means of a film coating machine, a fluidized bed granulation dryer or the like. The coating agent can be selected from, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer LD, and the like. These coating agents can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, hydroxypropylmethylcellulose is preferred.
（可塑剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、上記のコーティング剤と一緒に可塑剤をコーティングしても良い。可塑剤は、例えば、マクロゴール、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０、トリアセチン、モノステアリン酸グリセリン等から選択することができる。これらの可塑剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、マクロゴールが好ましい。(Plasticizer)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, a plasticizer may be coated together with the above coating agent. The plasticizer can be selected from, for example, macrogol, triethyl citrate, polysorbate 80, triacetin, glyceryl monostearate and the like. These plasticizers can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, a macrogol is preferable.
（着色剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、上記のコーティング剤と一緒に着色剤をコーティングしても良い。着色剤は、例えば、三二酸化鉄、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色５号アルミニウムレーキ、リボフラビン等から選択することができる。これらの着色剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、三二酸化鉄、酸化チタンが好ましい。(Coloring agent)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, a colorant may be coated together with the above coating agent. The colorant can be selected from, for example, iron sesquioxide, titanium oxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, edible yellow No. 5, edible yellow No. 5 aluminum lake, riboflavin and the like. These colorants can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, iron sesquioxide and titanium oxide are preferable.
（光沢化剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、光沢化剤は、例えば、カルナウバロウ、硬化油、硬ロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、ヒマシ油等から選択することができる。これらの光沢化剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。本発明においては、カルナウバロウが好ましい。(Glossing agent)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, the brightening agent can be selected from, for example, carnauba wax, hydrogenated oil, hard wax, white beeswax, beeswax, castor oil and the like. These brighteners can be used alone or in combination of two or more. In the present invention, carnauba wax is preferred.
（界面活性剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリソルベート等から選択することができる。(Surfactant)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, the surfactant can be selected from, for example, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene, polyoxypropylene, polysorbate and the like.
（安定化剤）
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠において、安定化剤は、例えば、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類等から選択することができる。(Stabilizer)
In the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, the stabilizer can be selected from, for example, tocopherol, edetate tetrasodium, nicotinamide, cyclodextrins and the like.
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠の製造方法は特に限定されず、製剤分野において公知の方法により行うことができる。例えば以下の方法により製造することができる。 The manufacturing method of the memantine hydrochloride containing tablet which concerns on this invention is not specifically limited, It can carry out by a well-known method in the formulation field | area. For example, it can be produced by the following method.
メマンチン塩酸塩及び任意の賦形剤（例えば、Ｄ−マンニトール）を混合した後、得られた混合粉体に結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）の水溶液を噴霧することで造粒し、乾燥する。得られたメマンチン塩酸塩を含む造粒顆粒に、任意の添加剤［例えば、賦形剤（例えば、Ｄ−マンニトール）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）等］を混合した後、圧縮成型することで錠剤を得ることができる。得られたメマンチン塩酸塩含有錠に、任意の添加剤［例えば、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、可塑剤（例えば、マクロゴール）、着色剤（例えば、三二酸化鉄、酸化チタン）等］を含むコーティング液を噴霧し、乾燥させた後、任意の光沢化剤（例えば、カルナウバロウ）を添加し、フィルムコーティング錠を得ることができる。 After mixing memantine hydrochloride and an optional excipient (for example, D-mannitol), the resultant mixed powder is granulated by spraying an aqueous solution of a binder (for example, hydroxypropylcellulose) and dried. . In the granulated granule containing the obtained memantine hydrochloride, any additive [eg, excipient (eg, D-mannitol), disintegrant (eg, low-substituted hydroxypropylcellulose), lubricant (eg, Tablets can be obtained by compression molding after mixing. To the obtained memantine hydrochloride-containing tablet, optional additives [eg, coating agent (eg, hydroxypropylmethylcellulose), plasticizer (eg, macrogol), colorant (eg, iron sesquioxide, titanium oxide), etc.] After spraying and drying a coating liquid containing, an optional brightener (eg, carnauba wax) can be added to obtain a film-coated tablet.
本発明に係るメマンチン塩酸塩含有錠の形態の一つとして、メマンチン塩酸塩は任意の賦形剤などと造粒し、顆粒にすることが好ましい。メマンチン塩酸塩を含有する顆粒の造粒方法は、湿式造粒法が好ましい。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、練合造粒法、噴霧造粒法等が挙げられる。中でも流動層造粒法が、特に好ましい。 As one of the forms of the memantine hydrochloride-containing tablet according to the present invention, memantine hydrochloride is preferably granulated with an arbitrary excipient and the like to form granules. The granulation method of the granule containing memantine hydrochloride is preferably a wet granulation method. Examples of the wet granulation method include a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a kneading granulation method, and a spray granulation method. Among them, the fluidized bed granulation method is particularly preferable.
次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。 EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.
実施例１
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
メマンチン塩酸塩６０．０ｇ及びＤ−マンニトール（ロケット製）３００．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）２２．８ｇを精製水４３３．２ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することでメマンチン塩酸塩含有顆粒３８２．８ｇを得た。メマンチン塩酸塩含有顆粒３８２．８ｇ、Ｄ−マンニトール（メルク製、パーテック）２７２．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＬＨ−２１）５７．６ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）７．２ｇを加え１分間混合して打錠用顆粒とした後、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−ＥＸ１８型）で圧縮成型（打錠条件：錠剤径、７．５ｍｍ）し、下記組成の１錠あたり１２０ｍｇの素錠を得た。 Example 1
(Memantine hydrochloride 10mg containing tablets)
(1) Uncoated tablet 60.0 g of memantine hydrochloride and 300.0 g of D-mannitol (manufactured by Rocket) were introduced into a fluidized bed granulator (manufactured by Pauleck, MP-01), and hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda, HPC- L) A solution obtained by dissolving 22.8 g in 433.2 g of purified water was sprayed and dried to obtain 382.8 g of memantine hydrochloride-containing granules. 382.8 g of memantine hydrochloride-containing granules, 272.4 g of D-mannitol (Merck, Partec), and 57.6 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-21) were mixed for 3 minutes. To the obtained mixture, 7.2 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Sangyo) was added and mixed for 1 minute to form granules for tableting, and then a rotary tableting machine (manufactured by Hata Kogakusho, model HT-EX18). It was compression molded (tablet conditions: tablet diameter, 7.5 mm) to obtain 120 mg of uncoated tablets per tablet having the following composition.
（２）フィルムコーティング錠
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業製、ＴＣ−５Ｒ）３２．０ｇ、マクロゴール（日油、マクロゴール６０００）４．０ｇを精製水３００ｇに加え、撹拌し溶解させた。酸化チタン４．０ｇ（フロイント産業製、Ａ−ＨＲ）を溶解液に加え、撹拌しコーティング液を調製した。
次に（１）で製造した素錠をコーティング機（フロイント産業製、ＨＣＴ−ｍｉｎｉ）に投入し、先に調製したコーティング液を噴霧し、乾燥させた後、カルナウバロウ（フロイント産業製、ラブリワックス）を添加し、下記組成の１錠あたり１２３．１５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。(2) Film-coated tablets 32.0 g of hydroxypropylmethylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5R) and 4.0 g of macrogol (Nippon Oil, Macrogol 6000) were added to 300 g of purified water and stirred to dissolve. 4.0 g of titanium oxide (Freund Sangyo, A-HR) was added to the solution and stirred to prepare a coating solution.
Next, the uncoated tablet produced in (1) is put into a coating machine (Freund Sangyo, HCT-mini), sprayed with the previously prepared coating solution, dried, and then carnauba wax (Freund Sangyo, love wax) Was added to obtain 123.15 mg film-coated tablets per tablet having the following composition.
実施例２
（メマンチン塩酸塩２０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
実施例１で作製した打錠用顆粒を用いて、ロータリー打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−１８ＥＸ型）で圧縮成型（打錠条件：長径×短径、１２．０×６．０ｍｍ）し、１錠あたり２４０ｍｇの素錠を得た。 Example 2
(Memantine hydrochloride 20mg tablet)
(1) Uncoated tablet Using the granule for tableting produced in Example 1, compression molding (tablet compression condition: major axis × minor axis) with a rotary tableting machine (manufactured by Hata Seiko Co., Ltd., HT-18EX type), 12. 0 × 6.0 mm) to obtain 240 mg uncoated tablets.
（２）フィルムコーティング錠
実施例１で作製したコーティング液及びカルナウバロウを用いて実施例１と同様の方法により、（１）で製造した素錠のコーティングを行い、１錠あたり２４５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。(2) Film-coated tablets The uncoated tablets produced in (1) were coated by the same method as in Example 1 using the coating solution and carnauba wax prepared in Example 1, and 245 mg of film-coated tablets per tablet were obtained. Obtained.
実施例３
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
メマンチン塩酸塩５０．０ｇ及びエリスリトール（三菱ケミカルフーズ製）４７７．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）１９．０ｇを精製水３６１．０ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することでメマンチン塩酸塩含有顆粒５４６．０ｇを得た。メマンチン塩酸塩含有顆粒５４６．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＬＨ−２１）４８．０ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）６．０ｇを加え１分間混合して打錠用顆粒とした後、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−ＥＸ１８型）で圧縮成型（打錠条件：錠剤径、７．５ｍｍ）し、下記組成の１錠あたり１２０ｍｇの素錠を得た。 Example 3
(Memantine hydrochloride 10mg containing tablets)
(1) Uncoated tablet 50.0 g of memantine hydrochloride and 477.0 g of erythritol (manufactured by Mitsubishi Chemical Foods) were charged into a fluidized bed granulator (manufactured by Pauleck, MP-01), and hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda, HPC- L) A liquid obtained by dissolving 19.0 g in purified water 361.0 g was sprayed and dried to obtain 546.0 g of memantine hydrochloride-containing granules. 546.0 g of memantine hydrochloride-containing granules and 48.0 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-21) were mixed for 3 minutes. To the obtained mixture, 6.0 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Sangyo) was added and mixed for 1 minute to form granules for tableting, and then a rotary tableting machine (manufactured by Hata Kogyo, HT-EX18 type). It was compression molded (tablet conditions: tablet diameter, 7.5 mm) to obtain 120 mg of uncoated tablets per tablet having the following composition.
（２）フィルムコーティング錠
実施例１で作製したコーティング液及びカルナウバロウを用いて実施例１と同様の方法により、（１）で製造した素錠のコーティングを行い、下記組成の１錠あたり１２３．１５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。(2) Film-coated tablets The uncoated tablets produced in (1) were coated by the same method as in Example 1 using the coating solution and carnauba wax prepared in Example 1, and 123.15 mg per tablet having the following composition. Film-coated tablets were obtained.
比較例１
（メマンチン塩酸塩１０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
メマンチン塩酸塩５０．０ｇ、ブドウ糖（サンエイ糖化製）４７７．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）１９．０ｇを精製水３６１．０ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することでメマンチン塩酸塩含有顆粒５４６．０ｇを得た。メマンチン塩酸塩含有顆粒５４６．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＬＨ−２１）４８．０ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）６．０ｇを加え１分間混合後、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−ＥＸ１８型）で圧縮成型（打錠条件：錠剤径、７．５ｍｍ）し、１錠あたり１２０ｍｇの素錠を得た。 Comparative Example 1
(Memantine hydrochloride 10mg containing tablets)
(1) Uncoated tablet 50.0 g of memantine hydrochloride and 477.0 g of glucose (manufactured by Sanei Saccharification Co., Ltd.) were introduced into a fluidized bed granulator (manufactured by Pauleck, MP-01), and hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda, HPC-L ) After spraying a solution in which 19.0 g was dissolved in 361.0 g of purified water, 546.0 g of memantine hydrochloride-containing granules were obtained by drying. 546.0 g of memantine hydrochloride-containing granules and 48.0 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-21) were mixed for 3 minutes. To the obtained mixture, 6.0 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry) was added and mixed for 1 minute, followed by compression molding (tablet conditions: tablets using a rotary tableting machine (HT-EX18 type, manufactured by Hata Plant). (Diameter, 7.5 mm), and 120 mg uncoated tablets were obtained per tablet.
（２）フィルムコーティング錠
実施例１で作製したコーティング液及びカルナウバロウを用いて実施例１と同様の方法により、（１）で製造した素錠のコーティングを行うことで、１錠あたり１２３．１５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。(2) Film-coated tablets By coating the uncoated tablets produced in (1) by the same method as in Example 1 using the coating solution and carnauba wax prepared in Example 1, 123.15 mg per tablet Film-coated tablets were obtained.
比較例２
（メマンチン塩酸塩２０ｍｇ含有錠）
（１）素錠
メマンチン塩酸塩６０．０ｇ、乳糖水和物（ＤＦＥ製）３００．０ｇを流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製、ＨＰＣ−Ｌ）２２．８ｇを精製水４３３．２ｇに溶解した液を噴霧後、乾燥することでメマンチン塩酸塩含有顆粒３８２．８ｇを得た。メマンチン塩酸塩含有顆粒３８２．８ｇ、乳糖水和物（フロイント産業製、ダイラクトーズＲ）２７２．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、ＬＨ−２１）５７．６ｇを３分間混合した。得られた混合物にステアリン酸マグネシウム（太平化学産業製）７．２ｇを加え１分間混合後、ロータリー式打錠機（畑鐵工所製、ＨＴ−ＥＸ１８型）で圧縮成型（打錠条件：長径×短径、１２．０×６．０ｍｍ）し、１錠あたり２４０ｍｇの素錠を得た。 Comparative Example 2
(Memantine hydrochloride 20mg tablet)
(1) Uncoated tablet 60.0 g of memantine hydrochloride and 300.0 g of lactose hydrate (DFE) were put into a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek, MP-01), and hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda, HPC). -L) A solution obtained by dissolving 22.8 g in 433.2 g of purified water was sprayed and dried to obtain 382.8 g of memantine hydrochloride-containing granules. 382.8 g of memantine hydrochloride-containing granules, lactose hydrate (Freund Industries, Dilactos R) 272.4 g, and low-substituted hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-21) 57.6 g were mixed for 3 minutes. To the obtained mixture, 7.2 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Sangyo) was added and mixed for 1 minute, followed by compression molding with a rotary type tableting machine (HT-EX18 type, manufactured by Hata Seiko Co., Ltd.). X minor axis, 12.0 x 6.0 mm), and 240 mg of uncoated tablets were obtained per tablet.
（２）フィルムコーティング錠
実施例１で作製したコーティング液及びカルナウバロウを用いて実施例１と同様の方法により、（１）で製造した素錠のコーティングを行うことで、１錠あたり２４５ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。(2) Film-coated tablets By coating the uncoated tablets produced in (1) by the same method as in Example 1 using the coating solution and carnauba wax produced in Example 1, 245 mg of film coating per tablet I got a tablet.
試験例１（苛酷試験での錠剤中のメマンチン塩酸塩残存率）
（１）試験方法
実施例１、実施例３、比較例１、比較例２及び市販製剤（比較例３：メマリー（登録商標）錠２０ｍｇ）のそれぞれのフィルムコーティング錠について各２０錠をとり、それぞれ開放したガラス瓶に収容し、温度８０℃、湿度成り行きの条件下に保存した。保存開始時及び保存開始から１４日経過後の、錠剤中のメマンチン塩酸塩の含有量をガスクロマトグラフィーにより測定した。その結果から、保存開始時の錠剤中のメマンチン塩酸塩の含有量を１００％とした場合の、１４日経過後の錠剤中のメマンチン塩酸塩の残存率（％）を算出した。Test Example 1 (Memantine hydrochloride remaining rate in tablets in severe test)
(1) Test method Take 20 tablets for each film-coated tablet of each of Example 1, Example 3, Comparative Example 1, Comparative Example 2 and a commercially available formulation (Comparative Example 3: Memary (registered trademark) 20 mg). It was housed in an open glass bottle and stored under conditions of temperature 80 ° C. and humidity. The content of memantine hydrochloride in the tablet was measured by gas chromatography at the start of storage and 14 days after the start of storage. From the results, the residual ratio (%) of memantine hydrochloride in the tablets after 14 days was calculated, assuming that the content of memantine hydrochloride in the tablets at the start of storage was 100%.
（２）試験結果
保存開始から１４日経過後の、錠剤中のメマンチン塩酸塩の残存率（％）を以下に示す。(2) Test results The residual ratio (%) of memantine hydrochloride in the tablets after 14 days from the start of storage is shown below.
上記の結果から、本発明に係る実施例１及び３のフィルムコーティング錠は、比較例１、２及び３のフィルムコーティング錠と比べ、メマンチン塩酸塩を極めて効果的に安定に保持した。 From the above results, the film-coated tablets of Examples 1 and 3 according to the present invention retained memantine hydrochloride extremely effectively and stably as compared with the film-coated tablets of Comparative Examples 1, 2, and 3.
本発明により、アルツハイマー型認知症状の進行を抑制する治療薬であり有用な医薬であるメマンチン塩酸塩を含有する錠剤において、高温で保存してもメマンチン塩酸塩を安定に保持可能な安全な錠剤を医療現場に提供することができる。また、本発明により、特殊な生産設備を設けることなく、一般的な製造設備にて製造可能な、容易に大量生産しうるメマンチン塩酸塩含有錠が提供される。 According to the present invention, in a tablet containing memantine hydrochloride, which is a therapeutic agent and a useful drug that suppresses the progression of Alzheimer-type cognitive symptoms, a safe tablet that can stably retain memantine hydrochloride even when stored at high temperatures. Can be provided to medical sites. In addition, the present invention provides a memantine hydrochloride-containing tablet that can be produced in a general production facility and can be easily mass-produced without providing a special production facility.
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Cited By (1)
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-
2019
- 2019-03-04 JP JP2019053748A patent/JP2019156844A/en active Pending
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