JP2019066249A - Sample preparation method for elemental impurity measurement - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、元素不純物測定用試料の調製方法に関する。本発明はまた、質量分析のための元素不純物測定用試料の調製方法に関する。 The present invention relates to a method of preparing a sample for measuring elemental impurities. The invention also relates to a method of preparing a sample for measuring elemental impurities for mass spectrometry.
医薬品規制に関するガイドラインを科学的・技術的な観点から作成する国際会議として、日米ＥＵ三極医薬品承認審査ハーモナイゼーション国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ、ＩＣＨ）が開催されている。今般、ＩＣＨが、医薬品製剤中の元素不純物の管理を行う新たなガイドラインとして、「医薬品の元素不純物ガイドライン（コード：ＩＣＨ−Ｑ３Ｄ）」を発表した。 The International Council on Harmonization (ICH) is being held as an international conference to create guidelines on pharmaceutical regulations from a scientific and technical point of view. Currently, the ICH has published "Pharmaceutical Element Impurity Guidelines (code: ICH-Q3D)" as a new guideline for managing elemental impurities in pharmaceutical preparations.
医薬品製剤に含まれる元素不純物を分析する手法としては、誘導結合プラズマ質量分析（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ−Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＩＣＰ−ＭＳ）、誘導結合プラズマ発光分光分析（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ−Ａｔｏｍｉｃ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＩＣＰ−ＡＥＳ）、又は原子吸光分析（Ａｔｏｍｉｃ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＡＡＳ）を用いる方法等が挙げられるが、ガイドライン上、閾値が低く設定されている元素不純物で、定量的な試験を行う場合にはＩＣＰ−ＭＳを用いるのが望ましいとされている。 Inductively coupled plasma-mass spectrometry (ICP-MS) and inductively coupled plasma-atomic emission spectrometry (ICP-AES) can be used as methods for analyzing elemental impurities contained in pharmaceutical preparations. And atomic absorption spectrometry (AAS), etc., but when using elemental impurities whose threshold is set low in the guidelines, use ICP-MS when conducting quantitative tests. Is desirable.
ＩＣＰ−ＭＳ等を用いて医薬品製剤等に含まれる元素不純物を測定する際には、測定対象物を完全に溶液化した完溶液を取得しなければならないが、添加剤等として金属酸化物を含有する医薬品製剤等を溶解させるには、フッ化水素酸と硝酸との混合液に、医薬品製剤等を浸漬させ溶解させる酸分解法を採用する必要がある（非特許文献１参照）。 When measuring an elemental impurity contained in a pharmaceutical preparation or the like using ICP-MS etc., it is necessary to obtain a complete solution in which the object to be measured is completely dissolved, but it contains a metal oxide as an additive etc. In order to dissolve a pharmaceutical preparation or the like to be dissolved, it is necessary to adopt an acid decomposition method in which the pharmaceutical preparation or the like is dipped and dissolved in a mixed solution of hydrofluoric acid and nitric acid (see Non-Patent Document 1).
しかしながら、酸分解法で用いるフッ化水素酸は非常に毒性が高く、取扱い時には細心の注意を払う必要のあることが知られている。 However, it is known that hydrofluoric acid used in the acid decomposition method is very toxic and that it is necessary to pay close attention to handling.
フッ化水素酸は、トリフルオロ酢酸の熱分解により発生することが知られている（非特許文献２−５）。また、フッ化水素酸は、フッ化ナトリウムを元に発生すること等が知られている（非特許文献６）。 It is known that hydrofluoric acid is generated by thermal decomposition of trifluoroacetic acid (Non-patent documents 2-5). In addition, it is known that hydrofluoric acid is generated based on sodium fluoride and the like (Non-patent Document 6).
測定対象物中の元素不純物を質量分析で測定するための試料の調製方法において、フッ化水素酸それ自体を用いずに、酸化剤とフッ化物とを用いてフッ化水素酸を発生させ、安全で簡便に測定対象物を完溶液とする試料の調製方法は、これまでのところ知られていない。
本発明は、酸化剤とフッ化物とからフッ化水素酸を発生させ、且つ、発生させたフッ化水素酸と酸化剤とを用いて、質量分析に供しうる試料である測定対象物の完溶液を、安全で簡便に調製する方法の提供を課題とする。
In a sample preparation method for measuring elemental impurities in a measurement object by mass spectrometry, hydrofluoric acid is generated using an oxidizing agent and a fluoride without using hydrofluoric acid itself, which is safe. So far, there is no known method for preparing a sample to easily make the measurement object a complete solution.
The present invention generates hydrofluoric acid from an oxidizing agent and a fluoride, and uses the generated hydrofluoric acid and the oxidizing agent to complete solution of an object to be measured, which is a sample that can be subjected to mass spectrometry. To provide a safe and easy method of preparation.
上記課題を解決するための手段は以下の通りである。
［１］
金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物とを圧力容器に入れ、マイクロ波を照射し、測定対象物の完溶液を得ることを含む、質量分析で測定対象物中の元素不純物を測定するための試料を調製する方法。
［２］
酸化剤が硝酸、塩酸、及び硫酸から選択される１種又は２種以上の組み合わせである［１］に記載の方法。
［３］
酸化剤が硝酸である［１］又は［２］に記載の方法。
［４］
フッ化物が式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは少なくとも１個のフッ素原子で置換されたアルキル基である）で示されるフルオロ有機酸である［１］から［３］のいずれか１つに記載の方法。
［５］
フッ化物がトリフルオロ酢酸である［１］から［４］のいずれか１つに記載の方法。
［６］
酸化剤とフッ化物との配合割合が容量比で３．９５：０．０５〜３．００：１．００である［１］から［５］のいずれか１つに記載の方法。
［７］
酸化剤とフッ化物との配合割合が容量比で３．９５：０．０５〜３．５０：０．５０である［１］から［６］のいずれか１つに記載の方法。
［８］
金属酸化物が酸化チタン、タルク、二酸化ケイ素、酸化鉄、シリコーンエラストマー、シメチコン、シメチコンエマルジョン、ジメチコン、シリコーンゲル、及びジメチルポリシロキサンから選択される１種又は２種以上の組み合わせである［１］から［７］のいずれか１つに記載の方法。
［９］
質量分析が誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）である［１］から［８］のいずれか１つに記載の方法。
［１０］
測定対象物が医薬品製剤である［１］から［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］
測定対象物が固形製剤である［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
測定対象物が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、口腔用錠剤、吸入粉末剤、点鼻粉末剤、又は腟錠である［１］から［１１］のいずれか１つに記載の方法。
The means for solving the above problems are as follows.
[1]
A substance containing the metal oxide, an oxidizing agent and a fluoride are placed in a pressure vessel and irradiated with microwaves to obtain a complete solution of the substance to be measured. Method of preparing a sample to measure.
[2]
The method according to [1], wherein the oxidizing agent is one or a combination of two or more selected from nitric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid.
[3]
The method according to [1] or [2], wherein the oxidizing agent is nitric acid.
[4]
The method according to any one of [1] to [3], which is a fluoroorganic acid represented by the formula RCOOH (wherein R is an alkyl group substituted with at least one fluorine atom) .
[5]
The method according to any one of [1] to [4], wherein the fluoride is trifluoroacetic acid.
[6]
The method according to any one of [1] to [5], wherein the mixing ratio of the oxidizing agent to the fluoride is 3.95: 0.05 to 3.00: 1.00 in volume ratio.
[7]
The method according to any one of [1] to [6], wherein the mixing ratio of the oxidizing agent to the fluoride is 3.95: 0.05 to 3.50: 0.50 in volume ratio.
[8]
The metal oxide is one or a combination of two or more selected from titanium oxide, talc, silicon dioxide, iron oxide, silicone elastomer, simethicone, simethicone emulsion, dimethicone, silicone gel, and dimethylpolysiloxane [1] The method according to any one of [7].
[9]
The method according to any one of [1] to [8], wherein the mass spectrometry is inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS).
[10]
The method according to any one of [1] to [9], wherein the object to be measured is a pharmaceutical preparation.
[11]
The method according to any one of [1] to [10], wherein the object to be measured is a solid preparation.
[12]
The method according to any one of [1] to [11], wherein the object to be measured is a tablet, a capsule, a granule, a powder, a tablet for oral cavity, an inhalable powder, a nasal powder, or a chewable tablet.
本発明によれば、圧力容器内で、酸化剤とフッ化物とからフッ化水素酸を発生させ、且つ、発生させたフッ化水素酸と酸化剤とを用いて、質量分析に供しうる試料である測定対象物の完溶液を、安全で簡便に調製する方法を提供することができる。 According to the present invention, in a pressure vessel, hydrofluoric acid is generated from an oxidant and a fluoride, and a sample that can be subjected to mass spectrometry using the generated hydrofluoric acid and the oxidant is used. It is possible to provide a safe and convenient method for preparing a complete solution of an object to be measured.
以下、本発明の試料調製方法について詳細に説明する。 Hereinafter, the sample preparation method of the present invention will be described in detail.
本発明の試料調製方法は、金属酸化物を含む測定対象物を、質量分析で測定し得る試料に調製する方法であり、金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物とを圧力容器に入れて、マイクロ波を照射し、測定対象物の完溶液を得ることを含む。 The sample preparation method of the present invention is a method of preparing a measurement object containing a metal oxide into a sample that can be measured by mass spectrometry, and a pressure vessel containing the measurement object containing a metal oxide, an oxidant and a fluoride And microwave irradiation to obtain a complete solution of the object to be measured.
本発明の試料調製方法によれば、圧力容器内でフッ化水素酸を発生させ、且つ、発生させたフッ化水素酸と酸化剤との混合液に、金属酸化物を含む測定対象物を浸漬させることで、該測定対象物の完溶液を安全かつ簡便に調製し得る。
また、該完溶液を使用することにより、質量分析を用いて、測定対象物中に含まれる元素不純物を測定することが可能になる。
本発明の試料調製方法は、必要に応じて更に他の工程を含んでもよい。
According to the sample preparation method of the present invention, hydrofluoric acid is generated in the pressure vessel, and the measurement object containing the metal oxide is immersed in the mixed solution of the generated hydrofluoric acid and the oxidizing agent. By doing this, the complete solution of the measurement object can be prepared safely and conveniently.
In addition, by using the complete solution, it is possible to measure elemental impurities contained in the measurement object using mass spectrometry.
The sample preparation method of the present invention may further include other steps as necessary.
本発明の試料調製方法においては、圧力容器内で、金属酸化物を含む測定対象物、酸化剤、及びフッ化物をマイクロ波照射によって加熱し、測定対象物の完溶液を得ることができればよく、その限りにおいて、その方法は特に他の操作等の工程を含むことを制限しない。 In the sample preparation method of the present invention, it is sufficient if the measurement object including the metal oxide, the oxidizing agent, and the fluoride are heated by microwave irradiation in the pressure vessel to obtain a complete solution of the measurement object. To that extent, the method is not particularly limited to including steps such as other operations.
圧力容器内で金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物とをマイクロ波を照射することによって加熱する方法としては、金属酸化物を含む測定対象物の完溶液を得ることができるのであれば、その方法は特に制限されるものではない。
例えば、圧力容器内の圧力は、酸化剤とフッ化物との反応が阻害される圧力でなければよく、特に制限されるものではない。圧力容器内の圧力としては、例えば、０−５０ＭＰａ、２ＭＰａ−４０ＭＰａ、及び４ＭＰａ−３０ＭＰａ等が挙げられる。酸化剤とフッ化物との反応を促進し、且つフッ化物の熱分解を促すという観点から、圧力容器内の圧力は、４ＭＰａ−２５ＭＰａが好ましく、６ＭＰａ−２２ＭＰａがより好ましく、８ＭＰａ−２０ＭＰａが更に好ましい。
As a method of heating the object to be measured containing the metal oxide, the oxidizing agent and the fluoride in the pressure vessel by irradiating the microwave, a complete solution of the object to be measured containing the metal oxide can be obtained. If there is, the method is not particularly limited.
For example, the pressure in the pressure vessel may be a pressure at which the reaction between the oxidant and the fluoride is inhibited, and is not particularly limited. As pressure in a pressure vessel, 0-50MPa, 2MPa-40MPa, and 4MPa-30MPa etc. are mentioned, for example. The pressure in the pressure vessel is preferably 4 MPa-25 MPa, more preferably 6 MPa-22 MPa, and still more preferably 8 MPa-20 MPa from the viewpoint of promoting the reaction between the oxidizing agent and the fluoride and promoting the thermal decomposition of the fluoride. .
マイクロ波としては、特に制限されるものではないが、出力４００Wから１５００Wのマイクロ波、出力５００Wから１５００Wのマイクロ波、又は出力６００Wから１５００Wのマイクロ波等を使用することができる。なかでも、試料分解の進行の観点より、出力８００Wから１５００Wのマイクロ波を使用することが好ましく、出力９００Wから１５００Wのマイクロ波を使用することがより好ましく、出力１０００Wから１５００Wのマイクロ波を使用することが更に好ましい。 The microwaves are not particularly limited, but microwaves with an output of 400 W to 1500 W, microwaves with an output of 500 W to 1500 W, or microwaves with an output of 600 W to 1500 W can be used. Above all, it is preferable to use microwaves with an output of 800 W to 1500 W, more preferable to use microwaves with an output of 900 W to 1500 W, and use microwaves with an output of 1000 W to 1500 W from the viewpoint of progress of sample decomposition. Is more preferred.
マイクロ波の照射時間は、使用するマイクロ波の波長及び測定対象物等によって変わり得るが、金属酸化物を含む測定対象物の完溶液を得ることができるのであれば、制限されるものではない。
例えば、マイクロ波の照射時間は、１分から１４４０分、５分から６２０分、及び５分から１２０分等が挙げられる。中でも、フッ化物の熱分解の進行の観点より、マイクロ波の照射時間は、２０分から５０分が好ましく、２５分から４５分がより好ましく、３０分から４０分が更に好ましい。
The irradiation time of the microwave may vary depending on the wavelength of the microwave used and the object to be measured, but is not limited as long as a complete solution of the object to be measured including the metal oxide can be obtained.
For example, the irradiation time of the microwave may be 1 minute to 1440 minutes, 5 minutes to 620 minutes, 5 minutes to 120 minutes, and the like. Among them, from the viewpoint of the progress of thermal decomposition of the fluoride, the irradiation time of the microwave is preferably 20 minutes to 50 minutes, more preferably 25 minutes to 45 minutes, and still more preferably 30 minutes to 40 minutes.
また、マイクロ波分解装置を用いて測定対象物を含む圧力容器を加熱する際の圧力容器内の温度は特に制限されるものではないが、例えば、２５℃から３００℃、及び２５℃から２９０℃等が挙げられる。中でも、フッ化物の熱分解の進行の観点より、マイクロ波を照射することによって加熱した直後の圧力容器内の温度は、２５℃から２８０℃が好ましく、２５℃から２７０℃がより好ましく、２５℃から２６０℃が更に好ましい。 Further, the temperature in the pressure vessel at the time of heating the pressure vessel containing the measurement object using a microwave decomposition apparatus is not particularly limited, but, for example, 25 ° C. to 300 ° C., and 25 ° C. to 290 ° C. Etc. Among them, the temperature in the pressure vessel immediately after heating by microwave irradiation is preferably 25 ° C. to 280 ° C., more preferably 25 ° C. to 270 ° C., and 25 ° C. from the viewpoint of the progress of the thermal decomposition of fluoride. To 260 ° C. is more preferable.
金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物は、圧力容器内に入れる前に、その各量を測定することが好ましい。金属酸化物を含む測定対象物を質量分析で測定するためには、質量分析に供する試料を完溶液にする必要があるが、金属酸化物を含む測定対象物の種類に応じて、酸化剤とフッ化物とを特定の配合割合にすることで、より澄明な試料の調製方法を提供することができる。
金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物の量を測定する方法としては、精密にその質量を測定することができるのであれば、その測定方法は特に制限されるものではない。
It is preferable to measure the amounts of the measurement object including the metal oxide, the oxidizing agent and the fluoride before putting them in the pressure vessel. In order to measure the measurement object containing the metal oxide by mass spectrometry, it is necessary to make the sample to be subjected to mass analysis a complete solution, but depending on the type of the measurement object containing the metal oxide, By setting the content ratio of fluoride to a specific ratio, a clearer sample preparation method can be provided.
The measuring method is not particularly limited as long as the mass can be accurately measured as a method of measuring the amounts of the measurement object including the metal oxide, the oxidizing agent and the fluoride.
本発明の試料調製方法で得られた完溶液は、質量分析での測定に供することができる。完溶液を質量分析で測定する方法は、特に制限されるものではない。例えば、完溶液に水を加えて、全容量を５０ｍＬとして、それを試料溶液として使用することができる。
試料溶液の他に、後述する空試験溶液及び標準溶液を調製することで、適切な検量線を作成することができ、測定対象物中に含まれる元素不純物の量を正確に測定することが可能になる。なお、測定する元素不純物は、測定対象物や測定対象物に含まれる各成分を製造する際に混入した不純物、及び測定対象物に含まれる各成分の原料に含まれ、且つ測定対象物中に残存している不純物等を意味し、例えば測定対象物の成分として意図して配合したものではない不純物等を意味する。具体的にはＩＣＨ−Ｑ３Ｄガイドラインの「表５．１：リスクアセスメントにおいて考慮すべき元素」に記載の不純物等を意味し、例えばカドミウム、鉛、ヒ素、水銀、コバルト、バナジウム及びニッケルが挙げられる。一方、本明細書において、測定対象物中に含まれる添加剤として使用される金属酸化物、及び測定対象物の製造工程で試薬として使用される金属酸化物等に含まれる金属元素についても、元素の種類により測定の対象となり得る。
空試験液の調製方法は、特に制限されるものではない。例えば、酸化剤とフッ化物と水とを、全容量が５０ｍＬとなるよう調製し、それを空試験溶液として使用することができる。
また、標準溶液の調製方法は、特に制限されるものではない。例えば、市販のＩＣＰ−ＭＳ分析用混合標準溶液と酸化剤とフッ化物と水とを全容量が５０ｍＬとなるよう調製し、それを標準原液として使用する。その後、例えば、５種類の濃度に標準原液を希釈し、５種類の濃度からなる溶液を調製し、それを標準溶液として使用することができる。
The complete solution obtained by the sample preparation method of the present invention can be subjected to mass spectrometric measurement. The method of measuring the complete solution by mass spectrometry is not particularly limited. For example, water can be added to the complete solution to make the total volume 50 mL, which can be used as a sample solution.
In addition to the sample solution, an appropriate calibration curve can be created by preparing the blank test solution and the standard solution described later, and the amount of elemental impurities contained in the measurement object can be accurately measured. become. In addition, the elemental impurities to be measured are contained in the raw material of each component contained in the impurity mixed in manufacturing each component contained in the measuring object and the measuring object, and the measuring object, and in the measuring object It means the remaining impurities etc., for example, means the impurities etc. which are not intentionally blended as a component of the measurement object. Specifically, it means the impurities described in “Table 5.1: Elements to be considered in risk assessment” in the ICH-Q3D guidelines, and examples include cadmium, lead, arsenic, mercury, cobalt, vanadium and nickel. On the other hand, in the present specification, the metal oxide used as an additive contained in an object to be measured and the metal element contained in a metal oxide or the like used as a reagent in the manufacturing process of the object to be measured Can be the target of measurement depending on the type of
The method of preparing the blank test solution is not particularly limited. For example, an oxidant, fluoride, and water can be prepared to a total volume of 50 mL and used as a blank test solution.
Also, the method of preparing the standard solution is not particularly limited. For example, a commercially available mixed standard solution for ICP-MS analysis, an oxidizing agent, a fluoride, and water are prepared to have a total volume of 50 mL and used as a standard stock solution. Thereafter, for example, the standard stock solution can be diluted to five concentrations to prepare a solution consisting of five concentrations, which can be used as a standard solution.
質量分析方法は、質量分析計を用いて各種イオン化法で物質を原子又は分子レベルの微細なイオンにし、その質量数と数とを測定することにより、物質の同定や定量を行う分析方法である。
質量分析計を用いたイオン化法としては、例えば、電子イオン化法、化学イオン化法、及びＩＣＰ−ＭＳ法等があるが、本発明においては、ＩＣＨ−Ｑ３Ｄにおける元素不純物管理の観点より、ＩＣＰ−ＭＳ法を用いることが好ましい。
The mass spectrometry method is an analysis method of identifying and quantifying a substance by converting the substance into fine ions of atomic or molecular level by various ionization methods using a mass spectrometer, and measuring its mass number and number. .
As an ionization method using a mass spectrometer, there are, for example, an electron ionization method, a chemical ionization method, and an ICP-MS method, but in the present invention, from the viewpoint of elemental impurity control in ICH-Q3D, ICP-MS It is preferred to use the method.
本発明の試料調製方法は、測定対象物が完溶液となったことを確認する工程を含んでいてもよい。本発明の試料調製方法で得られた試料が完溶液となっていることを確認する方法は、特に制限されるものではない。例えば、不溶性異物測定装置や不溶性微粒子測定装置等のパーティクルカウンターで検出する方法、及び目視により確認する方法等を挙げることができるが、操作の簡便さの観点より、本発明においては目視による確認が好ましい。目視で確認したときに、試料が有色又は無色の澄明な状態であれば完溶液であると判断する。 The sample preparation method of the present invention may include a step of confirming that the measurement object has become a complete solution. The method for confirming that the sample obtained by the sample preparation method of the present invention is a complete solution is not particularly limited. For example, a method of detecting with a particle counter such as an insoluble foreign matter measuring device or an insoluble fine particle measuring device, a method of visually confirming, etc. can be mentioned, but in the present invention, visual confirmation is preferable. If the sample is in a colored or colorless clear state as determined visually, it is judged to be a complete solution.
測定対象物としては、金属酸化物を含有するものであれば、特に制限されるものではない。例えば、医薬品原薬、医薬品製剤、食品添加物、及び医薬品添加物等が挙げられる。なお、本発明において測定対象物としては、医薬品原薬、医薬品製剤、及び医薬品添加物が好ましく、ＩＣＨ−Ｑ３Ｄで元素不純物の測定が求められている医薬品製剤がより好ましい。
医薬品原薬としては、特に限定されるものではない。例えば、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物、カナグリフロジン水和物、フィンゴモリド塩酸塩、及びベポタスチンベシル酸塩等が挙げられる。
医薬品製剤としては、特に限定されるものではない。例えば、上述した医薬品原薬を有効成分として含有する固形製剤が挙げられる。固形製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、口腔用錠剤、吸入粉末剤、点鼻粉末剤、及び腟錠等が挙げられる。
The object to be measured is not particularly limited as long as it contains a metal oxide. For example, drug substance, drug preparation, food additive, drug additive and the like can be mentioned. In the present invention, as a substance to be measured in the present invention, pharmaceutical active ingredients, pharmaceutical preparations and pharmaceutical additives are preferable, and pharmaceutical preparations for which measurement of elemental impurities is required by ICH-Q3D are more preferable.
The drug substance is not particularly limited. For example, tenelligliptin hydrobromide hydrate, canagliflozin hydrate, fingomolide hydrochloride, and bepotastine besilate and the like can be mentioned.
The pharmaceutical preparation is not particularly limited. For example, a solid preparation containing the aforementioned drug substance as an active ingredient is mentioned. The solid preparation includes, for example, tablets, capsules, granules, powders, tablets for oral cavity, powders for inhalation, nasal powders, chewable tablets and the like.
試料を調製する際の測定対象物の量は、測定対象物の種類や使用するマイクロ波分解装置の種類等に応じて設定することができる。例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）を使用する場合には、測定対象物として１００ｍｇから３０００ｍｇを使用することができ、２００ｍｇから１０００ｍｇを使用することが好ましく、２５０ｍｇから３００ｍｇを使用することがより好ましい。また、測定対象物中の金属酸化物の量は特に制限されるものではなく、例えば測定対象物の質量に対して０．１質量％〜１５質量％、０．２５質量％〜１０質量％、０．５質量％〜５質量％、又は０．７５質量％〜３質量％等であってよい。 The amount of the measurement object at the time of preparing the sample can be set according to the type of the measurement object, the type of the microwave decomposition apparatus to be used, and the like. For example, when using a microwave decomposing apparatus manufactured by Milestone General (model number: UltraWAVE), 100 mg to 3000 mg can be used as an object to be measured, 200 mg to 1000 mg is preferably used, and 250 mg to It is more preferred to use 300 mg. Further, the amount of the metal oxide in the object to be measured is not particularly limited, and for example, 0.1% by mass to 15% by mass, 0.25% by mass to 10% by mass with respect to the mass of the object to be measured It may be 0.5% by mass to 5% by mass, or 0.75% by mass to 3% by mass or the like.
測定対象物に含まれる金属酸化物としては、特に制限されるものではない。例えば、添加剤として使用される金属酸化物、及び製造工程で試薬として使用される金属酸化物等が挙げられる。本発明においては、医薬品の添加剤として使用される金属酸化物であることが好ましい。医薬品の添加剤として使用される金属酸化物としては、例えば酸化チタン、タルク、二酸化ケイ素、酸化鉄、シリコーンエラストマー、シメチコン、シメチコンエマルジョン、ジメチコン、シリコーンゲル、及びジメチルポリシロキサンから選択される１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。 The metal oxide contained in the object to be measured is not particularly limited. For example, a metal oxide used as an additive and a metal oxide used as a reagent in a manufacturing process can be mentioned. In the present invention, metal oxides used as additives for pharmaceuticals are preferred. Examples of metal oxides used as additives for pharmaceuticals include one selected from titanium oxide, talc, silicon dioxide, iron oxide, silicone elastomer, simethicone, simethicone emulsion, dimethicone, silicone gel, and dimethylpolysiloxane. Or a combination of two or more.
酸化剤としては、その種類は特に制限されるものではない。例えば、酸化剤としては、硝酸（例えば濃硝酸、希硝酸、及び発煙硝酸等）、塩酸（例えば濃塩酸及び希塩酸等）、硫酸（例えば濃硫酸、希硫酸、及び発煙硫酸等）、並びに過塩素酸（例えば濃過塩素酸等）等の無機酸；メタクロロ過安息香酸等の有機酸；並びに次亜塩素酸ナトリウム等の次亜塩素酸塩から選択される１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。本発明において、酸化剤としては、測定時の利便性の観点から無機酸が好ましく、より好ましくは硝酸、塩酸、及び硫酸から選択される１種又は２種以上の組み合わせが挙げられ、硝酸が最も好ましい。これらの試薬の濃度やグレードは特に制限されるものではなく、測定対象物や測定条件等によって適宜選択することができる。 The type of the oxidizing agent is not particularly limited. For example, as an oxidizing agent, nitric acid (eg, concentrated nitric acid, dilute nitric acid, fuming nitric acid, etc.), hydrochloric acid (eg, concentrated hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid etc.), sulfuric acid (eg, concentrated sulfuric acid, dilute sulfuric acid, fuming sulfuric acid, etc.), and perchlorine Inorganic acids such as acids (eg concentrated perchloric acid etc.); organic acids such as metachloroperbenzoic acid; and combinations of one or more selected from hypochlorite such as sodium hypochlorite Be In the present invention, the oxidizing agent is preferably an inorganic acid from the viewpoint of convenience at the time of measurement, more preferably one or a combination of two or more selected from nitric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid. preferable. The concentrations and grades of these reagents are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the measurement object, measurement conditions, and the like.
フッ化物としては、酸化剤と反応してフッ化水素酸を発生しうるものであれば、その種類は特に制限されるものではないが、フッ化水素酸自体は含まない。例えば、フッ化物としては、フルオロ有機酸等のフッ化有機物、および金属フッ化物等のフッ化無機物が挙げられる。本発明において、フッ化物としては、純度及び入手のし易さの観点から、好ましくは、フッ化有機物が挙げられ、より好ましくは、式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは少なくとも１個（例えば１〜３個）のフッ素原子で置換されたアルキル基である）で示されるフルオロ有機酸が挙げられ、さらに好ましくはモノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノフルオロプロピオン酸、ジフルオロプロピオン酸、およびトリフルオロプロピオン酸が挙げられ、トリフルオロ酢酸が最も好ましい。 The type of fluoride is not particularly limited as long as it can generate hydrofluoric acid by reacting with an oxidizing agent, but does not include hydrofluoric acid itself. For example, as the fluoride, fluorinated organic substances such as fluoro organic acids and fluorinated inorganic substances such as metal fluorides can be mentioned. In the present invention, as the fluoride, from the viewpoint of purity and availability, preferably, a fluorinated organic substance is preferably mentioned, and more preferably, the formula RCOOH (wherein R is at least one (eg 1 to 3) And R 6 is a fluorine atom-substituted alkyl group), and more preferably monofluoroacetic acid, difluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, monofluoropropionic acid, difluoropropionic acid, and trifluoro acid. Propionic acid may be mentioned, with trifluoroacetic acid being most preferred.
本明細書で用語「アルキル」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）、例えば炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、及びこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、メチル及びエチルが好ましい。 As used herein, the term "alkyl" refers to a straight or branched saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms (C 1 to C 6 ), such as 1 to 4 carbon atoms (C 1 to C 4 ) Is a chain, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl and various branched isomers thereof, with methyl and ethyl being preferred.
酸化剤とフッ化物との配合割合は、酸化剤とフッ化物が反応してフッ化水素酸を発生しうるものであれば特に制限されるものではないが、必要量のフッ化水素酸を発生させ得るという観点から、酸化剤とフッ化物との配合割合は、容量比で通常は３．９５：０．０５から３．００：１．００であり、３．９５：０．０５から３．５０：０．５０であることが好ましく、３．７５：０．２５から３．５０：０．５０であることがより好ましく、３．７５：０．２５から３．６０：０．４０が更に好ましく、３．７５：０．２５から３．７０：０．３０が最も好ましい。 The mixing ratio of the oxidizing agent and the fluoride is not particularly limited as long as the oxidizing agent and the fluoride react to generate hydrofluoric acid, but the necessary amount of hydrofluoric acid is generated. The mixing ratio of the oxidizing agent to the fluoride is usually 3.95: 0.05 to 3.00: 1.00, and 3.95: 0.05 to 3.3 in terms of volume ratio. 50: 0.50 is preferred, 3.75: 0.25 to 3.50: 0.50 is more preferred, 3.75: 0.25 to 3.60: 0.40 Preferably, 3.75: 0.25 to 3.70: 0.30 is the most preferable.
酸化剤の圧力容器への添加量は、測定対象物、酸化剤又はマイクロ波分解装置の種類等に応じて設定することができる。例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）を用いて、酸化剤として硝酸を使用し、２５０ｍｇの測定対象物から試料を調製する場合には、酸化剤として、０．５ｍＬから２０．０ｍＬを添加することができ、１．０ｍＬから１０．０ｍＬを添加することが好ましく、３．０ｍＬから５．０ｍＬを添加することがより好ましい。 The addition amount of the oxidizing agent to the pressure vessel can be set according to the type of the object to be measured, the oxidizing agent or the microwave decomposition apparatus. For example, in the case of preparing a sample from 250 mg of a measurement object using nitric acid as an oxidant using a microwave decomposition apparatus (model number: UltraWAVE) manufactured by Milestone General Co., Ltd., 0.5 mL as an oxidant To 20.0 mL may be added, preferably from 1.0 mL to 10.0 mL, and more preferably from 3.0 mL to 5.0 mL.
フッ化物の圧力容器への添加量は、測定対象物、酸化剤、フッ化物又はマイクロ波分解装置の種類等に応じて設定することができる。例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）を用いて、酸化剤として硝酸を使用し、フッ化物としてトリフルオロ酢酸を使用し、２５０ｍｇの測定対象物から試料を調製する場合には、フッ化物として、０．０５ｍLから１．０ｍLを添加することができ、０．１ｍLから０．５ｍLを添加することが好ましく、０．２ｍLから０．３ｍLを添加することがより好ましい。 The addition amount of the fluoride to the pressure vessel can be set according to the type of the object to be measured, the oxidizing agent, the fluoride or the microwave decomposition apparatus. For example, when using nitric acid as an oxidizing agent, using trifluoroacetic acid as a fluoride, and preparing a sample from 250 mg of an object to be measured, using a microwave decomposing apparatus (model number: UltraWAVE) manufactured by Milestone General Co., Ltd. It is preferable to add 0.05 mL to 1.0 mL as a fluoride, preferably 0.1 mL to 0.5 mL, and more preferably 0.2 mL to 0.3 mL.
圧力容器としては、酸化剤とフッ化物との反応が阻害されることのない圧力を実現できるものであれば、その種類は特に限定されない。例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）に付属の圧力容器を使用することができる。 The type of the pressure vessel is not particularly limited as long as it can realize a pressure that does not inhibit the reaction between the oxidizing agent and the fluoride. For example, a pressure vessel supplied with Milestone General's microwave decomposing apparatus (Model No .: UltraWAVE) can be used.
マイクロ波は、マイクロ波分解装置等を用いて発生させることができる。マイクロ波分解装置の種類は特に制限されるものではないが、例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）を使用することができる。 The microwave can be generated using a microwave decomposition apparatus or the like. The type of the microwave decomposing apparatus is not particularly limited. For example, a microwave decomposing apparatus (model number: UltraWAVE) manufactured by Milestone General Co., Ltd. can be used.
質量分析に用いる質量分析計としては、測定対象物に含まれる元素不純物の金属イオンの有無を測定することができる装置であれば、その種類は特に制限されるものではない。例えば、質量分析法として誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）を使用することができ、この場合、例えばアジレントテクノロジー社製の試料分析計（型番：Ａｇｉｌｅｎｔ ８８００ Ｓｅｒｉｅｓ）等を使用することができる。 The type of mass spectrometer used for mass spectrometry is not particularly limited as long as it is an apparatus capable of measuring the presence or absence of the metal ion of the element impurity contained in the measurement object. For example, inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) can be used as mass spectrometry, and in this case, for example, a sample analyzer manufactured by Agilent Technologies (model number: Agilent 8800 Series) or the like can be used.
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited to the examples.
実施例１
酸化剤とフッ化物の必要量の検討
金属酸化物と硝酸（多摩化学工業、ＴＡＭＡＰＵＲＥ−ＡＡ−１００、濃度６８％、以下同様）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（和光純薬工業、高速液体クロマトグラフ用、純度：９９．８％、以下同様）とをマイクロ波分解装置（型式：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ、マイルストーンゼネラル社製）付属の圧力容器に入れ、マイクロ波分解装置を用い２５℃―２６０℃、１２ＭＰａ―１５ＭＰａで３５分加熱した。冷却後、目視にて金属酸化物が完溶しているか確認した。
なお、添加した金属酸化物の種類、金属酸化物の添加量、硝酸の添加量及びトリフルオロ酢酸の添加量はそれぞれ以下の表中に示した。
Example 1
Examination of the necessary amount of oxidizing agent and fluoride Metal oxide and nitric acid (Pharma Chemical Industries, TAMAPURE-AA-100, concentration 68%, and so on) and trifluoroacetic acid (TFA) (Wako Pure Chemical Industries, high-performance liquid chromatograph (Purity: 99.8%, the same shall apply hereinafter) to a pressure vessel attached to a microwave decomposing apparatus (model: UltraWAVE, manufactured by Milestone General), using a microwave decomposing apparatus at 25 ° C-260 ° C, 12MPa- It heated at 15 MPa for 35 minutes. After cooling, it was visually confirmed whether or not the metal oxide was completely dissolved.
The type of metal oxide added, the amount of metal oxide added, the amount of nitric acid added, and the amount of trifluoroacetic acid added are shown in the following table.
結果を表１から表４に示す。
各表に示す結果より、本発明にかかる試料の調製方法を使用することにより、金属酸化物を含む測定対象物の完溶液を、安全かつ簡便に調製できることが明らかになった。
From the results shown in each table, it has become clear that, by using the sample preparation method according to the present invention, it is possible to safely and conveniently prepare a complete solution of the object to be measured including the metal oxide.
実施例２
テネリグリプチン錠の元素不純物測定用試料の調製及び質量分析
測定試料であるテネリグリプチン錠（テネリグリプチン錠２０ｍｇ錠として２錠、テネリグリプチンとして４０ｍｇ、測定対象物として２５０ｍｇ）と硝酸３．７５ｍＬとトリフルオロ酢酸０．２５ｍＬとをマイクロ波分解装置（型式：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ、マイルストーンゼネラル社製）付属の圧力容器に入れ、マイクロ波分解装置を用い２５℃―２６０℃、１２ＭＰａ―１５ＭＰａで３５分加熱した。冷却後、目視にて金属酸化物が完溶していることを確認し、水を加えて正確に５０ｍＬとし、試料溶液を調製した。
次いで、硝酸３．７５ｍＬとトリフルオロ酢酸０．２５ｍＬのみを圧力容器に入れ、マイクロ波分解装置を用い２５℃―２６０℃、１２ＭＰａ―１５ＭＰａで３５分加熱、分解した。冷却後、水を加えて正確に５０ｍＬとし、空試験溶液を調製した。
さらに、市販のＩＣＰ−ＭＳ分析用混合標準溶液、ＸＳＴＣ‐２０４６‐５００（西進商事社）（カドミウム５ｐｐｍ、鉛５ｐｐｍ、ヒ素１５ｐｐｍ、水銀３０ｐｐｍ、コバルト５０ｐｐｍ、バナジウム１００ｐｐｍ、及びニッケル２００ｐｐｍを含有）５ｍＬを正確に量り、硝酸０．５ｍＬを加えた後、水を加えて正確に５０ｍＬとし、標準原液を調製した。標準原液０．２５ｍＬ、０．７５ｍＬ、１．２５ｍＬ、２．５ｍＬ及び３ｍＬずつを正確に量り、それぞれに硝酸３．７５ｍＬ、トリフルオロ酢酸０．２５ｍＬ及び水を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液（１）、標準溶液（２）、標準溶液（３）、標準溶液（４）及び標準溶液（５）を調製した。
以下に示す条件で、試料溶液、空試験溶液及び標準溶液（１）、標準溶液（２）、標準溶液（３）、標準溶液（４）及び標準溶液（５）それぞれについて、機器名Ａｇｉｌｅｎｔ ８８００ Ｓｅｒｉｅｓ（アジレントテクノロジー社製）を用いて誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）試験を行った。
Example 2
Preparation and mass spectrometric analysis of samples for measurement of elemental impurities of teneligliptin tablet Teneligliptin tablet which is a measurement sample (2 tablets as teneligliptin tablet, 40 mg as teneligliptin, 250 mg as a measurement target), 3.75 mL of nitric acid and 0.25 mL of trifluoroacetic acid Were placed in a pressure vessel attached to a microwave decomposition apparatus (model: UltraWAVE, manufactured by Milestone General Co., Ltd.), and heated at 25 ° C. to 260 ° C., 12 MPa-15 MPa for 35 minutes using the microwave decomposition device. After cooling, it was visually confirmed that the metal oxide was completely dissolved, water was added to make exactly 50 mL, and a sample solution was prepared.
Next, only 3.75 mL of nitric acid and 0.25 mL of trifluoroacetic acid were placed in a pressure vessel, and decomposed by heating at 25 ° C. to 260 ° C., 12 MPa to 15 MPa for 35 minutes using a microwave decomposition apparatus. After cooling, water was added to make exactly 50 mL and a blank test solution was prepared.
Furthermore, 5 mL of a commercially available mixed standard solution for ICP-MS analysis, XSTC-2046-500 (Nishishin Shoji Co., Ltd.) (containing 5 ppm of cadmium, 5 ppm of lead, 15 ppm of arsenic, 30 ppm of mercury, 50 ppm of cobalt, 100 ppm of vanadium, and 200 ppm of nickel) Accurately measure, after adding 0.5 mL of nitric acid, water was added to make exactly 50 mL, and a standard stock solution was prepared. Measure exactly 0.25 mL, 0.75 mL, 1.25 mL, 2.5 mL and 3 mL each of the standard stock solutions, add 3.75 mL of nitric acid, 0.25 mL of trifluoroacetic acid and water to each to make exactly 50 mL, and standard solution (1), standard solution (2), standard solution (3), standard solution (4) and standard solution (5) were prepared.
For the sample solution, blank test solution and standard solution (1), standard solution (2), standard solution (3), standard solution (4) and standard solution (5) under the conditions shown below, the instrument name Agilent 8800 Series The inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) test was performed using (manufactured by Agilent Technologies).
分析条件
＜ＩＣＰ−ＭＳ条件＞
ＩＣＰ−ＭＳ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ８８００ Ｓｅｒｉｅｓ（アジレントテクノロジー社製）コリジョン・リアクションセル導入ガスとしてヘリウムを使用
ＲＦパワー：１５５０ｋＷ
サンプリング位置：７．７ｍｍ
キャリアガス：１．１２Ｌ／ｍｉｎ
ペリスタリックポンプ回転速度：０．１０ｒｐｓ
スプレーチャンバー（Ｓ／Ｃ）の温度：２℃
ヘリウムガス流量：５．０ｍＬ／ｍｉｎエネルギーディスクリミネーション：３．０Ｖ
Analysis conditions <ICP-MS conditions>
ICP-MS equipment: Agilent 8800 Series (manufactured by Agilent Technologies) collision / reaction cell Introduction gas using helium RF power: 1550 kW
Sampling position: 7.7 mm
Carrier gas: 1.12 L / min
Peristaltic pump rotational speed: 0.10 rps
Spray chamber (S / C) temperature: 2 ° C
Helium gas flow rate: 5.0 mL / min Energy discrimination: 3.0 V
試料溶液の分析結果から空試験溶液の分析結果をバックグラウンドの補正のため差し引いた。その値と標準溶液の分析結果から、試料溶液中の元素の含量を比例計算し、次式によりカドミウム、鉛、ヒ素、水銀、コバルト、バナジウム及びニッケルの含量を算出した。
各元素の含量（ｐｐｍ）＝（Ｃａ−Ｃｂｌｋ） × Ｆ × 1 ／ Ｍ ×１ ／ ２０
Ｃａ：試料溶液の各元素の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
Ｃｂｌｋ：空試験溶液の各元素の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
なお、Ｃｂｌｋが０未満の場合、減算を行わない。
Ｆ（ファクター）：各元素の標準溶液の成績値（ｍｇ／Ｌ）／設定濃度（ｍｇ／Ｌ）
Ｍ：本品の秤取量（ｇ）
The analysis result of the blank test solution was subtracted from the analysis result of the sample solution for background correction. From the value and the analysis result of the standard solution, the content of the element in the sample solution was proportionally calculated, and the content of cadmium, lead, arsenic, mercury, cobalt, vanadium and nickel was calculated by the following equation.
Content of each element (ppm) = (Ca-Cblk) x F x 1 / M x 1/20
Ca: Concentration of each element in sample solution (ng / mL)
Cblk: Concentration of each element in the blank test solution (ng / mL)
If Cblk is less than 0, no subtraction is performed.
F (Factor): Performance value of standard solution of each element (mg / L) / Set concentration (mg / L)
M: Weighing amount of this product (g)
テネリグリプチン錠２０ｍｇ錠の測定結果を表５に示す。
表５に示す結果より、測定対象物中の元素不純物量はいずれも限度値以下であり、本発明にかかる試料の調製方法を使用することにより、金属酸化物を含む測定対象物の完溶液を安全かつ簡便に調製でき、質量分析による元素不純物測定に供することができることが明らかになった。
From the results shown in Table 5, the amounts of elemental impurities in the measurement object are all below the limit value, and using the sample preparation method according to the present invention, a complete solution of the measurement object containing the metal oxide is obtained. It has been revealed that it can be prepared safely and conveniently, and can be used for elemental impurity measurement by mass spectrometry.
本発明によれば、質量分析に供しうる試料である測定対象物の完溶液を、安全で簡便に調製する方法を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a safe and convenient method for preparing a complete solution of an object to be measured, which is a sample that can be subjected to mass spectrometry.
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