JP2016519595A - 自閉症スペクトラム障害におけるgaba−bアゴニスト薬物活性の脳磁図バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、神経障害、特に、自閉症スペクトラム障害の診断の分野に関する。
いくつかの刊行物および特許文献が、本発明が属する技術水準を記載するために本明細書にわたって引用される。これら引用のそれぞれを、全体が示されているかのように引用により本明細書に含める。
Cogn. Sci., 14:506−15; Lakatos et al. (2004) Brain Res. Cogn. Brain Res., 19:1−9)。
本発明によると、対象における神経障害、特に、自閉症スペクトラム障害を診断する方法が提供される。特定の態様において、本方法は、対象に刺激(例えば、聴覚刺激)を与えた後に、脳磁図によって、対象における脳活動を測定することを含む。特定の態様において、50および/または100ミリ秒潜時が測定される。特定の態様において、脳活動(例えば、潜時)は右半球において測定される。正常対象と比較して、対象の応答の遅延の上昇は、対象が神経障害を有することを示す。特定の態様において、ガンマ周波数における刺激誘発活動(stimulus elicited activity)が測定される(例えば、試行間コヒーレンスまたは定常状態ガンマパワーが測定される)。正常対象と比較して、対象におけるガンマ周波数における刺激誘発活動の低下は、対象が神経障害を有することを示す。
本明細書において、一過性正弦波音に対する、音源定位(source−localized)STG時間−領域および時間−周波数活動(誘発およびITC)を、ASDおよび同年齢のTD対照の小児の多数のサンプルにおいて調べた。以下の仮説を試験した:(1) ASDの小児は右半球M100 STG応答の遅延を示すであろう。(2)ガンマ所見に基づき(Wilson et al. (2007) Biol. Psychiatry 62:192−7; Rojas et al. (2008) BMC Psychiatry, 8:66)、ASDの小児は初期誘発ガンマ活動およびITCの低下を示すであろう。(3)刺激後のガンマ帯域およびM100潜時異常は関連しており、初期誘発ガンマ活動の低下はより遅延したM100応答を予測するであろう。(4)ガンマ−帯域異常以外の刺激前および刺激後の振動異常が観察されるであろう。(5)最後に、いくつかの研究が、聴覚処理障害および言語能力の間に関連性を示唆しているように(Oram Cardy et al. (2008) Int. J. Psychophysiol., 68:170−5; Roberts et al., Auditory Magnetic Mismatch Field Latency: A Biomarker for Language Impairment in Autism. Biol Psychiatry, 2011)、STG異常が言語能力試験での成績と関連していることが予測された。STG聴覚測度および年齢の間に関連が観察されているので、発達にわたってのこれらの測度の変化、ならびに年齢およびSTG M100潜時および時間−周波数測度の関連を評価した。
単数形の「ある」、「1つの」および「その」は、文脈が明らかに別段に指示しない限り、複数の言及を含む。
方法
参加者
募集手順および包含/排除情報は、Roberts et al.(Autism Res. (2010) 3:8−18)に詳細に記載されている。ASDを有する個体は合併している障害 (例えば、ADHD)についてスクリーニングしていないが、既知の神経性疾患または遺伝子疾患(例えば、発作性疾患、頭部損傷、脆弱X)または精神発達遅滞(非言語および言語 IQ の両方が75を下回る)を有する個体は排除した。データは、ASDを有する105名の小児(11名の女性)および36名のTD(19名の女性)小児から解析した。ASDを有する小児において、自閉症診断観察検査での平均スコアは12.5(SD = 4.44;ほぼすべての症例においてモジュール 3を与えられた)であり、対人応答性尺度での平均スコアは81.73(SD=20.27)であり、対人コミュニケーション質問紙での平均スコアは20.77(SD=9.49)であった。
聴覚刺激はイヤーチップ挿入 (Etymotic ER3A、Elk Grove、Il)を介して与えた。ASDを有する小児はより弱い聴力を有する傾向があり(検出閾値はTD 群よりも約 5 dB高かった)、TDおよびASD 群は聴力閾値において異なっており、左耳では、t(137)=1.94、p<0.05、右耳では、t(118)=2.88、p<0.01であった(2名の参加者は閾値情報を欠いていた)。しかしながら、刺激を、個々に決定した閾値を上回る45dBにて提示し、個体(および群)の聴力閾値差について制御した。MEG 試験の際に、300ミリ秒の持続時間(10ミリ秒のオンセットオフセット勾配を有する) の、200、300、500および1000Hzの正弦波音を、両耳に提示した。音は無作為に提示し、刺激間隔は1秒とした(微小振動 +/− 100ミリ秒)。およそ 7分間の記録時間にわたって、各々4つの周波数での105の音を提示した。
記録は275−チャンネル MEG システム(VSM MedTech Inc.、Coquitlam、BC)を用いて得た。頭皮に付着させた3つの頭部位置指示コイルにより、頭部に対するMEGセンサーの位置および配向の連続的特定を提供した。疲労を最小化するために、対象には、快適に見える距離に位置させたスクリーン上に映した動画を見せた(しかし、聴かせはしなかった)。瞬目活動の同定を補助するために、瞬目眼電図(EOG; 双極傾斜、右上および左下部位)を収集した。心電図(ECG)記録のために左鎖骨および右鎖骨上にもまた電極を付着させた。帯域フィルター(0.03〜300Hz)の後に、EOG、ECG、およびMEG 信号を1200Hzでデジタル化し、MEGデータのために三次磁場勾配計を用いて環境ノイズを低下させた。
時期 (刺激前 500ミリ秒から刺激後500ミリ秒)を連続的記録から規定した。瞬目および心拍活動を、Roberts et al.(Autism Res. (2010) 3:8−18)において概要が述べられている手順を用いて補正した。瞬目または心拍以外の人為現象を伴う時期は、振幅および傾斜基準によって棄却した(振幅>1200fT/cm、傾斜>800fT/cm/サンプル)。非混入時期は刺激タイプにしたがって平均した。
時間−領域解析のために、対応のないt−検定により、M100源の強度および潜時における群差を探索した。一次時間−周波数解析では、t−検定を用いて25 ミリ秒ビンにおける4〜80 Hz の間の各偶数周波数および刺激オンセットの0〜400 ミリ秒後での活動を調べ、その結果、各半球について624回のt−検定(39 周波数×16時間ビン)を行った。ファミリーワイズエラーを制御するために、クラスタリング方法(この方法は、所与の確率レベルで雑音が閾値処理された後、所与のサイズのクラスターを生じる雑音の確率場の確率を、コンピュータ処理する) を用いて補正p値を得た。所望のファミリーワイズ補正を得るために必要とされるクラスターサイズを、標準的 fMRI パッケージ(AFNI AlphaSim、B. Douglas Ward)を用いて決定し、クラスタリングを特別注文 MatLab ソフトウェアを用いて行った。時間−周波数フィルター (即ち、時間 = +/− 39.4ミリ秒であり、周波数 = +/− 2.83Hzである)を特徴づける、時間(x 軸)および周波数(y 軸) 半値全幅パラメーターを用いて、各時間−周波数値についての初期p−値閾値である0.05、およびクラスターサイズ閾値である12 値 (時間および/または周波数において隣接している)によりファミリーワイズ補正されたp=0.05を提供した。
STG 潜時
M100。群潜時差が右半球においてのみ観察された。右半球 M100応答のピークは、300 Hz (t(119) = 1.57、p = 0.12; わずかに有意)、および500 Hz (t(127) = 2.49、p = 0.01) において、ASDにおけるほうがTDにおけるよりも遅延しており、300 Hzおよび500 Hzの音刺激に対する右半球応答について、それぞれ、ASDを有する小児において7ミリ秒および約10 ミリ秒の遅延がみられた。
誘発振動活動。図1に示すように、補正されたクラスターは、ASD群においてTD 群(青色クラスター)におけるよりも、約50から約150ミリ秒のガンマ誘発活動のより小さい上昇を示した。ガンマ群差は両側的にすべての刺激について観察されたが、200、300および500 Hz 刺激について非常に顕著であった。低周波誘発群差は、右半球において500 Hzでのみ観察され、この半球および刺激周波数でM100 群潜時差はもっとも顕著であった。
時間−周波数測度が右半球 M100 STG 潜時を予測し、したがってASD 潜時遅延の原因となり得るかを決定するために、M100 潜時および刺激前活動ならびにM100応答に先行する刺激後活動の間の関連に相関指数で指標をつけた。より大きい左および右 STG 刺激前活動(4〜80 Hz)は、より長いM100 潜時と関連しており、集中的な解析は、この関連は、両方の半球においてすべての周波数帯域にわたって一般的に観察されたことを示した。M100の前の刺激後時間−周波数測度は右 M100 潜時と関連していなかった。したがって、刺激前電気生理学的異常の機能的意義が関係している。
ASDにおける時間−周波数(即ち、誘発、ITC、および刺激前活動)およびCELF−4中心的言語指数およびGAIスコアの間の関連に相関指数で指標をつけた。ファミリーワイズ補正された相関マップを調べたところ、ガンマ活動との関連のみが観察された。左半球において、より低いCELF−4中心的言語指数スコアが、初期 100 Hz 刺激後誘発ガンマの上昇と関連していた(r = 0.33、p < 0.001; 同様の関連性は、いずれの半球においてもいずれのその他の周波数についても観察されなかった)。図3に示すように、CELF−4中心的言語指数でのより不良な成績および30〜50Hz 右半球刺激前活動の上昇の間に関連性があった(r = 0.36、p=0.01)。GAIスコアとの関連は観察されなかった。
年齢およびM100 潜時の間の関連性が観察されている。本研究において、ゼロ次相関は、すべての音について年齢がM100 潜時を予測したことを示した(rs >0.40、ps < 0.003)。図4に示すように、年齢および刺激前活動(音にわたっての平均)の間の強い関連もまた観察された。
GABA−8 アゴニストであるSTX209(アルバクロフェン(arbaclofen))の最近のフェーズ/I 臨床試験からの単一の対象に、ベースラインおよび治療の12週間後にMEGを行った。図5は聴覚 M100 潜時が治療後に短縮されていることを示す。実際、両方の半球における4つの刺激についての100 ミリ秒潜時の低下が観察された。図6および7は、両方の半球におけるガンマ−帯域試行間コヒーレンスの上昇を実証している。図6は、ベースラインにて有意なガンマ ITCがない一方で、ガンマ帯域 ITCは治療後に回復したことを示す。図7は定常状態ガンマパワー(AM 音によって誘発され、40Hzにて駆動されている)が治療後に強化されていることを示す。
定型発達の際に、白質(WM)のミエリン形成が、より効率的な軸索信号伝導を可能とするために電気的絶縁を与える。このミエリン形成は、基礎的な感覚情報の処理ならびにより複雑な認知的作業の間の処理速度の上昇において非常に重要な決定因子である(Dockstader et al. (2012) Hum. Brain Mapp. 33,179−191; Kandel et al. (1991) In:
Principles of Neural Science. Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York; Stufflebeam et al. (2008) NeuroImage 42:710−716)。発達の際のミエリン形成の重要性のために、発達障害を有する個体における白質成熟およびその結果の研究は興味深い。拡散異方性画像(DTI)は、水分拡散機構の測度である異方性比率(FA)を介して、白質成熟および WMの微細構造特性の、間接的測定を可能とする(Beaulieu, C. (2002) NMR Biomed., 15:435−455; Harsan et al. (2006) J. Neurosci. Res. 83:392−402)。
参加者は、41名のTD 小児/青年 (平均年齢 = 10.88、SD = 2.70) および58名のASDを有する小児/青年(年齢 = 10.41、SD = 2.51)であった。群には年齢において差はなかった(p = 0.37)。ASD 診断は、DSM−IV 基準の熟練した臨床医の判断に基づいて以前になされたものであり、自閉症診断観察検査(ADOS)についての経験的に確立されたカットオフ値、ならびに、対人コミュニケーション質問紙(SCQ)および対人応答性尺度(SRS)を含む親が完成する質問票(parent−completed questionnaire)によって研究の参加の間、確認した(対象募集ならびに試験除外基準および試験対象患者基準についてのさらなる詳細は、Roberts et al. (2010) Autism Res., 3:8−18を参照されたい)。言語の基礎の臨床評価 (CELF−4) である中心的言語指数およびウェクスラー児童用知能検査(WISC−IV)である全検査IQ 、知覚推理指標(PRI)、および言語理解指数(VCI)についてのスコアもまた得た。
DTIは、30方向での軸平面における全脳 2×2×2 mm3 等方性取得および3T(Siemens Verio商標、Siemens Medical Solutions、Erlangen、Germany)での1000 s/mm2 のb−値からなるものであり、70ミリ秒のTE、11秒のTR、スピンエコーエコープラナー系列、32−チャンネルヘッドコイル、45 mT/mの最大傾斜強度、および一般化自動較正部分並列取得による並列取得因子2を備えた改変単極 Stejskal−Tanner系列を用いるものであった。処理後には、テンソル固有値、FAの算出、および線維追跡を行った。解析は、0.25のFA 閾値および70°の角度カットオフ値を用いる線維割当連続追跡(Fiber Assignment by Continuous Tracking:FACT) アルゴリズムを用いてDTIStudioにおいて行った (Mori et al. (1999) Ann. Neurol., 45:265−269; Paetau et al. (1995) J. Clin. Neurophysiol., 12:177−185)。各ケースの画質は金属および/または動きに起因するアーチファクトのあらゆる兆候について目視検証した。かかるアーチファクトが観察されたケースは解析から除外した(Roberts et al. (2010) Autism Res., 3:8−18)。
データ取得に先立って、300ミリ秒の持続時間および10ミリ秒の立ち上がり時間の1000Hzの音を、両耳に、各耳についての聴覚閾値に達するまで増加的に提示した。タスクの間に音を、45dB 感覚レベル(閾値を上回る)で提示した。タスク刺激はEprime v1.1を用いて提示される1000Hz音および2000 Hz 音からなるものとした。音は音圧トランスデューサーおよびイヤーチップ挿入 (ER3A、Etymotic Research、Illinois)を介する対象の周辺耳道への伝音チュービングを介して提示した。各刺激試行は、50ミリ秒の音(無作為に提示された1000 Hz 音および2000 Hz 音)および2350ミリ秒(±100ミリ秒)の試行間間隔からなるものとした。アーチファクト−混入時期は棄却し、アーチファクトのない時期を平均し、1Hz(6dB/オクターブ、前方)から40Hz(48dB/オクターブ、ゼロ位相)の帯域フィルターを適用した。
7名の対象を、MRI 試験を完了することができなかったため(2名のASD)、または、MEGデータにおける過剰な金属アーチファクトのため(2名のTD、3名のASD)、最終解析から除外した。使用可能なデータを、39名のTD 小児/青年 (平均年齢 = 11.02、SD = 2.68)および53名のASDを有する小児/青年(年齢 =10.42、SD = 2.43)から得た。このわずかに減少したサンプルにおいて、群には年齢において差はなかった(p = 0.23)。
Claims (14)
- 対象における自閉症スペクトラム障害を診断する方法であって、対象に聴覚刺激を与えた後、脳磁図によって、該対象における脳活動を測定することを含み、
ここで、正常対象と比較して該対象における50および/または100ミリ秒応答の遅延が、対象が該自閉症スペクトラム障害を有することを示す、方法。 - 対象における自閉症スペクトラム障害を診断する方法であって、対象に聴覚刺激を与えた後、脳磁図によって、該対象における脳活動を測定することを含み、
ここで、正常対象と比較して該対象におけるガンマ周波数帯域における刺激誘発活動の低下が、対象が該自閉症スペクトラム障害を有することを示す、方法。 - 正常対象が対象と同年齢のものである、請求項1または2に記載の方法。
- 自閉症スペクトラム障害に対する治療法をスクリーニングする方法であって、該方法が:
a)対象に治療法を施すこと;および、
b)対象に聴覚刺激を与えた後、脳磁図によって、該対象における脳活動を測定すること、を含み、
ここで、ベースラインと比較して該対象における50および/または100ミリ秒応答の遅延の低下が、治療法が該自閉症スペクトラム障害に対して有効であることを示すか、または、
ベースラインと比較して該対象におけるガンマ周波数帯域における刺激誘発活動の上昇が、治療法が該自閉症スペクトラム障害に対して有効であることを示す、方法。 - 治療法を施す前に対象に聴覚刺激を与えた後、脳磁図によって、該対象における脳活動を測定することにより、対象のベースラインを決定することをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 該治療法が化合物である、請求項4に記載の方法。
- 該化合物が小分子である、請求項6に記載の方法。
- 該治療法が非薬理学的介入である、請求項4に記載の方法。
- 対象が自閉症スペクトラム障害に対する治療法に応答性であるか否かを決定する方法であって、該方法が:
a)対象に治療法を施すこと;および、
b)対象に聴覚刺激を与えた後、脳磁図によって、該対象における脳活動を測定すること、を含み、
ここで、ベースラインと比較して該対象における50および/または100ミリ秒応答の遅延の低下が、該対象が治療法に応答性であることを示すか、または、
ベースラインと比較して該対象におけるガンマ周波数帯域における刺激誘発活動の上昇が、該対象が治療法に応答性であることを示す、方法。 - 化合物の投与の前に対象に聴覚刺激を与えた後、脳磁図によって、該対象における脳活動を測定することにより、対象のベースラインを決定することをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 該治療法が化合物である、請求項9に記載の方法。
- 該化合物が小分子である、請求項9に記載の方法。
- 該治療法が非薬理学的介入である、請求項9に記載の方法。
- 該対象が、治験への包含について容認できるものであると決定される、請求項9に記載の方法。
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