JP2015500872A - アザアダマンタン誘導体およびその使用 - Google Patents

アザアダマンタン誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）を阻害する能力を有し、したがって、この酵素の阻害によって予防または治療され得る特定の障害の治療に有用な特定のアミド誘導体に関する。さらに本発明は、化合物、その調製方法、その化合物を含有する医薬組成物および特定の障害の治療における上記化合物の使用に関する。本発明の化合物は、非インスリン依存型２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満、空腹時血糖異常、耐糖能異常、脂質異常症、高血圧症などの脂質障害などの病態のみならず、その他の疾患および病態にも適用できることが期待される。【選択図】なし

Description

本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）を阻害する能力を有し、この酵素の阻害により予防または治療が可能な特定の障害の治療に有用なアザアダマンタン誘導体に関する。さらに本発明は、この化合物、その調製方法、この化合物を含有する医薬組成物および特定の障害の治療におけるこの化合物の使用に関する。本発明の化合物は、非インスリン依存型２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満、空腹時血糖異常、耐糖能異常、脂質異常症などの脂質障害、高血圧症などの病態のみならず、その他の疾患および病態にも適用できることが期待される。
グルココルチコイドは炭水化物、タンパク質および脂質の代謝を調節する作用のあるストレスホルモンである。コルチゾール（またはげっ歯類のヒドロコルチゾン）は最も重要なヒトグルココルチコイドである。１１−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼ、すなわち１１ベータ−ＨＳＤ１（１１β−ＨＳＤ−１）は酵素の短鎖デヒドロゲナーゼスーパーファミリーのメンバーであり、機能的に不活性なコルチゾンを受容体前で局所的に活性なコルチゾールに変換する。この酵素が、２型糖尿病でインスリンの作用に対して抵抗性となる脂肪、筋肉および肝臓などの代謝上重要な組織に多量に発現することを考えると、１１β−ＨＳＤ−１を阻害すれば中枢のＨＰＡに影響を及ぼすことなくこれらの組織におけるインスリンのグルコース低下作用を回復させる可能性が生まれる。別の重要な１１−ベータヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼ、すなわち１１−ベータ−ＨＳＤ２型（１１β−ＨＳＤ−２）は、コルチゾールをコルチゾンに変換し、主として腎臓にみられる一方向性のデヒドロゲナーゼであり、グルココルチコイドによる異常な活性化からミネラルコルチコイド受容体を保護する。
複数の証拠から、１１β−ＨＳＤ−１が仲介する細胞内コルチゾール産生が肥満、２型糖尿病およびその合併症の病原的役割を果たしていることが示されている。
ヒトでは、非特異的阻害剤のカルベノキソロンによる治療により、脂肪の少ない健常被験者および２型糖尿病の患者にインスリン感受性の改善が認められている（Ｗａｌｋｅｒ Ｂ Ｒら（１９９５））。同様に、肥満患者では１１β−ＨＳＤ−１の活性が肝臓では減少し、脂肪では増加した。同様に、１１β−ＨＳＤ−１ ｍＲＮＡが肥満患者の内臓および皮下脂肪組織の両方で増加することが明らかにされており（Ｄｅｓｂｒｉｅｒｅ Ｒら（２００６））、またピマインディアン、白人および中国人若年者ではＢＭＩおよび中心性肥満との正の相関が認められている（Ｌｉｎｄｓａｙ ＲＳら（２００３）、Ｌｅｅ ＺＳら（１９９９））。このほか、２型糖尿病の患者では脂肪組織の１１β−ＨＳＤ−１およびヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼの遺伝子発現が増加することが示されている（Ｕｃｋａｙａ Ｇら（２００８））。ヒト骨格筋では１１β−ＨＳＤ−１の発現にインスリン抵抗性と正の相関があることがわかっている（Ｗｈｏｒｗｏｏｄ ＣＢら（２００２））。ほかにも、糖尿病患者の筋管で１１β−ＨＳＤ−１の発現が増加することがわかっている（Ａｂｄａｌｌａｈ ＢＭら（２００５））。
げっ歯類モデルで様々な研究が行われ、糖尿病および肥満における１１β−ＨＳＤ−１の役割が裏付けられている。例えば、マウスでは脂肪組織に特異的に１１β−ＨＳＤ−１が過剰発現すると、メタボリック症候群（グルコース不耐性、肥満、脂質異常症および高血圧症）の発現する（Ｍａｓｕｚａｋｉ Ｈら（２００１））。逆に、１１β−ＨＳＤ−１遺伝子をノックアウトすると、得られたマウスに食餌性肥満に対する耐性ならびにそれに伴うグルコースおよび脂質代謝の調節異常の改善が認められている（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ Ｙら（１９９７），Ｍｏｒｔｏｎ ＮＭら（２００１），Ｍｏｒｔｏｎ ＮＭら（２００４））。さらに、糖尿病マウスモデルを１１β−ＨＳＤ−１に特異的な阻害剤で治療すると、肝臓からのグルコース産生量が減少し、インスリン感受性が全体的に増大することがわかっている（Ａｌｂｅｒｔｓ Ｐら（２００３））。
前臨床試験および初期臨床試験の結果から、選択的で強力な１１β−ＨＳＤ−１阻害剤が２型糖尿病、肥満およびメタボリック症候群の有効な治療法になることが示唆される。
１１β−ＨＳＤ−１の肝グルココルチコイド値、ひいては肝グルコース産生の重要な調節因子としての役割は十分に裏付けられている。非特異的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤のカルベノキソロンで治療した健常ヒト被験者に肝インスリン感受性の改善が認められている（Ｗａｌｋｅｒ ＢＲ（１９９５））。多くのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ（動物モデル）での研究により、１１β−ＨＳＤ−１の活性を低下させることによって糖新生および糖原分解に重要な２種類の酵素（ＰＥＰＣＫおよびＧ６ＰＣ）のｍＲＮＡレベルおよび活性が低下することが示されている。このモデルから得られたデータはほかにも、ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐアーゼの基礎値がグルココルチコイドとは無関係に調節されることから予想される通り、１１β−ＨＳＤ−１の阻害が低血糖を引き起こさないことを裏付けている（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ Ｙ（１９９７））。
膵コルチゾールがグルコース誘発インスリン分泌を阻害するだけでなく、ストレスが誘発するベータ細胞アポトーシスを増大させることが示されている。単離したマウス膵βベータ細胞の１１β−ＨＳＤ−１をカルベノキソロンにより阻害すると、グルコース刺激インスリン分泌が改善する（Ｄａｖａｎｉ Ｂら（２０００））。近年、アルファ細胞内の１１β−ＨＳＤ−１がグルカゴン分泌を調節することに加えて、パラクリン型で作用してベータ細胞からのインスリン分泌を抑える可能性があることが示されている（Ｓｗａｌｉ Ａら（２００８））。ｏｂ／ｏｂマウスの膵島では１１β−ＨＳＤ−１値がグルココルチコイドによって正に調節され、選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤およびグルココルチコイド受容体アンタゴニストによって低下することが示されている。１１β−ＨＳＤ−１値の増大とＧＳＩＳの異常との間に相関が認められている（Ｏｒｔｓａｔｅｒ Ｈら（２００５））。Ｚｕｋｅｒ糖尿病ラットではトログリタゾン治療により代謝異常が改善し、膵島における１１β−ＨＳＤ−１の発現が４０％減少することがわかっている（Ｄｕｐｌｏｍｂ Ｌら（２００４））。コルチゾールの阻害によりインスリン遺伝子の転写が増加し、第一相インスリン分泌が正常になる可能性がある（Ｓｈｉｎｏｚｕｋａ Ｙら（２００１））。
ヒト骨格筋では１１β−ＨＳＤ−１発現にインスリン耐性との正の相関がみられ、また２型糖尿病患者の筋管でも１１β−ＨＳＤ−１の発現が増加することが報告されている（Ａｂｄａｌｌａｈ ＢＭら（２００５））。近年、筋肉の活動を調節するものとして、筋肉の病理におけるコルチゾールの関与が考えられている。ごく最近では、ヒト主要骨格筋の１１β−ＨＳＤ−１を標的化して減少させるか、これを薬理学的に阻害すると、グルコース代謝およびパルミチン酸酸化に対するコルチゾンの作用を抑えることが示されている（Ｓａｌｅｈｚａｄｅｈ Ｆら（２００９））。筋内コルチゾールの過剰な活性により筋萎縮、筋線維タイプの転換およびインスリン抵抗性によるグルコース利用の低下が引き起こされる。コルチゾールが筋肉のグルコース取込みに直接的な役割を演じている可能性が考えられる。
肥満はメタボリック症候群および大部分の２型糖尿病（８０％超）の重要な因子であり、大網（内臓）脂肪が最も重要であると思われる。肥満患者では内臓脂肪組織および皮下脂肪組織ともに１１β−ＨＳＤ−１活性が増大する（Ｌｉｎｄｓａｙ Ｒ Ｓら（２００３））。脂肪におけるコルチゾールの活性が脂肪生成プログラムを増大させることが知られている。脂肪前駆細胞の１１β−ＨＳＤ−１活性を阻害することにより、脂肪細胞に分化する割合が減少することが示されている（Ｂａｄｅｒ Ｔら（２００２））。このことが大網脂肪貯蔵の拡大を抑える（あるいは減少させる）、すなわち中心性肥満を軽減すると予想される（Ｂｕｊａｌｓｋａ ＩＪら（１９９７）および（２００６））。脂肪内コルチゾール値と脂肪肥大との間には、肥満とは関係なく相関が認められている（Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｏｕ Ｚら（２００６））。
このほか、コルチゾールがアドレナリンシグナル伝達と協働することにより、脂肪分解が増大して血漿中遊離脂肪酸濃度が上昇することが知られおり、これが多くの肥満による有害作用の主な原因となる（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ ＪＷら（２００７））．
副腎摘出により、絶食が摂餌量および視床下部神経ペプチドＹの発現をともに増加させる効果が低下する。このことは、グルココルチコイドが摂餌を促進する役割を裏付けるものであり、また脳内の１１β−ＨＳＤ−１の阻害が満腹感を増大させ、したがって摂餌量を減少させることを示唆するものである（Ｗｏｏｄｓ ＳＣ（１９９８））。このほか、食餌性肥満マウスでは小分子阻害剤による１１β−ＨＳＤ−１の阻害が摂餌量および体重増加を減少させることがわかっている（Ｗａｎｇ ＳＪＹら（２００６））。
したがって、上で述べた諸効果から、効果的な１１β−ＨＳＤ−１阻害剤が抗肥満剤としての活性を有することが示唆される。
コルチゾールの過剰はほかにも、肝臓でのトリグリセリド生成およびＶＬＤＬ分泌を誘発することがあり、これが高脂血症およびこれに関連する脂質異常症の一因となり得る。１１β−ＨＳＤ−１−／−トランスジェニックマウスは著明な血漿トリグリセリド低値およびＨＤＬコレステロール高値を示し、アテローム形成抑制の表現型としての可能性を秘めていることが示されている（Ｍｏｒｔｏｎ ＮＭら（２００１））。食餌性肥満マウスモデルでは、非選択的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤により血漿中の遊離脂肪酸およびトリアシルグリセロールが減少することがわかっている（Ｗａｎｇ ＳＪら（２００６））。肝臓での１１β−ＨＳＤ−１の過剰発現により、 肝臓の脂質生成遺伝子がアップレギュレートされ肝トリグリセリドおよび血清遊離脂肪酸が増加することがわかっている（Ｐａｔｅｒｓｏｎ ＪＭら（２００４））。１１β−ＨＳＤ−１を阻害すると、肝ＶＬＤＬ−ＴＧ分泌が減少することによりトリグリセリド血症が改善してＴＧによる酸化組織への脂肪酸取込みのパターンが変化し、脂質の酸化増大によって脂質蓄積が予防されることが示されている（Ｂｅｒｔｈｉａｕｍｅ Ｍら（２００７））。
高脂肪食を摂取した場合にアテロームの影響を受けやすいアテローム性動脈硬化マウスモデル（ＡＰＯＥ−／−）を１１β−ＨＳＤ−１阻害剤で治療すると、アテローム性動脈硬化症の発症が予防できる（Ｈｅｒｍａｎｏｗｓｋｉ−Ｖｏｓｔａｋａ Ａら（２００５））。
成熟脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ−１を阻害すると、独立した心血管系危険因子であるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）の分泌が減少すると予想される（Ｈａｌｌｅｕｘ ＣＭら（１９９９））。さらに、グルココルチコイド活性と心血管系危険因子との間には明らかな相関関係があり、グルココルチコイドの作用を低下させることが有益であることが示唆される（Ｗａｌｋｅｒ ＢＲら（１９９８），Ｆｒａｓｅｒ Ｒら（１９９９））。
高血圧症とインスリン抵抗性との間の相関はコルチゾールの活性増大によって説明されると考えられる。近年のデータから、本態性高血圧症の患者ではグルココルチコイド局所適用後の皮膚血管収縮の強度が低下することが示されている（Ｗａｌｋｅｒ ＢＲら（１９９８））。グルココルチコイドは血管細胞のアンジオテンシン受容体の発現を増加させ、レニン−アンジオテンシン経路を強化することが示されている（Ｕｌｌｉａｎ ＭＥら（１９９６）、Ｓａｔｏ Ａら（１９９４））。近年、ＮＯシグナル伝達および血管収縮におけるコルチゾールの役割が示されている（Ｌｉｕ Ｙら（２００９））。ここに挙げた知見から、１１β−ＨＳＤ−１が高血圧症の管理および標的組織の血流改善の有望な標的であると考えられる。
この１０年間、外因性グルココルチコイド（ＧＣ）の使用が広まるにつれて、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症に関して懸念が増大している。ＧＣを使用している患者には、ＧＣ誘発骨粗鬆症が最もよくみられる重大な副作用である。ＧＣの使用開始から数か月間が骨密度（ＢＭＤ）の損失が最も大きい。成熟骨形成細胞（骨芽細胞）が骨格内の主要なＧＣ作用部位であると考えられている。間葉系幹細胞から骨芽細胞系への分化全体がＧＣおよびコラーゲン合成の影響を受けやすいことが示されている（Ｋｉｍ ＣＨら（１９９９））。この過程に対するＧＣの影響は骨細胞前駆細胞の分化段階によって異なる。インタクトなＧＣシグナル伝達の存在は、高用量で曝露すると有害作用を示す一方、正常な骨の発生および生理には極めて重要である（Ｐｉｅｒｏｔｔｉ Ｓら（２００８）、Ｃｏｏｐｅｒ ＭＳら（２０００））。別のデータからは、１１β−ＨＳＤ−１が、破骨細胞に十分に高レベルな活性グルココルチコイドをもたらし骨吸収を増大させるのに何らかの役割を果たしていることが示唆される（Ｃｏｏｐｅｒ Ｍ Ｓら（２０００））。非特異的阻害剤のカルベノキソロンによって骨の小結節形成に対する負の作用が遮断される可能性があり、グルココルチコイドの作用に１１β−ＨＳＤ−１が重要な役割を果たしていることが示唆される（Ｂｅｌｌｏｗｓ Ｃ Ｇら（１９９８））。
ストレスおよびグルココルチコイドが認知機能に影響を及ぼす（ｄｅ Ｑｕｅｒｖａｉｎ ＤＪら（１９９８））。酵素１１β−ＨＳＤ−１は、神経毒性の一因としても知られる脳内のグルココルチコイド作用のレベルを制御する（Ｒａｊａｎ Ｖら（１９９６））。ほかにも、脳内の１１β−ＨＳＤ−１を阻害することにより不安が軽減されることが示唆されている（Ｔｒｏｎｃｈｅ Ｆら（１９９９））。したがって、以上を考え合わせると、ヒト脳内の１１β−ＨＳＤ−１を阻害すれば、コルチゾンからコルチゾールへの再活性化を防ぎ、グルココルチコイドの仲介する有害作用が神経生存ならびに認知障害、うつ病および食欲増進を含めたその他の神経機能の側面に及ぼす有害作用を防ぐことが可能であるという仮説が成り立つ。
近年のデータから、グルココルチコイド標的受容体および１１β−ＨＳＤ−１酵素のレベルが緑内障の罹患率を左右することが示唆されている（Ｓｔｏｋｅｓ，Ｊ．ら（２０００））。非特異的１１β−ＨＳＤ−１阻害剤のカルベノキソロンを摂取すると正常被験者の眼圧が２０％低下することが示されている。１１β−ＨＳＤ−１アイソザイムが、ステロイドにより制御されるＮＰＥを横断するナトリウム輸送を調節することにより眼圧（ＩＯＰ）に影響を及ぼし得るという証拠がある。１１β−ＨＳＤ−１が房水の排出ではなく産生に何らかの役割を果たしていることが示唆されているが、これがグルココルチコイドもしくはミネラルコルチコイドまたはその両方の受容体の活性化に干渉することによるものであるのかどうかは、現時点では明らかにされていない（Ｒａｕｚ Ｓら（２００１；２００３））。
グルココルチコイドには多数の作用があることの例が、血漿グルココルチコイドが長期間増加するいわゆる「クッシング症候群」の患者にみられる。この疾患の患者では血漿グルココルチコイドが長期間にわたって増加し、耐糖能異常、２型糖尿病、中心性肥満および骨粗鬆症がみられる。このような患者にはほかにも、創傷治癒力の低下および皮膚の脆弱性がみられる。クッシング症候群患者の患者にグルココルチコイド受容体アゴニスト（ＲＵ３８４８６）を投与すると、メタボリック症候群の特徴が正常に戻る（Ｎｅｉｍａｎ ＬＫら（１９８５））。
グルココルチコイドは感染症のリスクを増大させ、開放創を遅延させることが示されている。グルココルチコイド治療を受けた患者では、外科手術を受けたときの合併症のリスクが２〜５倍になる。グルココルチコイドは、サイトカインならびにＩＧＦ、ＴＧＦ−ベータ、ＥＧＦ、ＫＧＦおよびＰＤＧＦなどの増殖因子の産生または作用に干渉することによって創傷治癒に影響を及ぼす（Ｂｅｅｒ ＨＤら（２０００））。ＴＧＦ−ベータは、マクロファージのＰＤＧＦを調節することによりラットのグルココルチコイド誘発創傷治癒不全を正常に戻す（Ｐｉｅｒｃｅ ＧＦら（１９８９））。このほか、グルココルチコイドがｉｎ ｖｉｖｏのラットおよびマウスの皮膚ならびにラットおよびヒトの線維芽細胞におけるコラーゲン合成を減少させることが示されている（Ｏｉｓｈｉ Ｙら，２００２）。
グルココルチコイドはほかにも、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、記憶機能障害、睡眠障害、ミオパチー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０１１ Ｊａｎ；１５２（１）：９３−１０２．Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｎｏｖ ２４．ＰＭＩＤ：２１１０６８７１）および筋ジストロフィーなどの多様な病態に関与することが示されている。したがって、グルココルチコイド値に影響を及ぼす酵素を標的とする能力は、上に挙げた病態の治療に有望であると予想される。
特許文献および企業の報道発表に基づくと、医薬品開発パイプラインの様々な段階で１１β−ＨＳＤ−１阻害について試験が実施された化合物が多数存在する。
Ｉｎｃｙｔｅ社のＩＮＣＢ１３７３９は臨床試験が最も進んでおり、第ＩＩｂ相の段階にある。２型糖尿病を対象とした第ＩＩａ相試験（２８日間のプラセボ対照２段階高インスリンクランプ試験）の結果は、同剤が安全で耐容性に優れており、重大な副作用および低血糖は認められないことを示すものであった。
この分子によって肝臓のインスリン感受性が大幅に改善したが、血漿グルコース値にはあまり改善がみられなかった。この分子は、心血管疾患の危険因子に対してＬＤＬ、総コレステロール、トリグリセリドおよび比較的軽度のＨＤＬ増加の低下を含めた正の効果を示すと思われる。ＩＮＣＢ１３７３９は現時点で、メトホルミン単独療法ではグルコース値が管理されないＴ２Ｄ患者を対象とする用量設定第ＩＩｂ相試験の段階にある。
前臨床段階では、Ｉｎｃｙｔｅ社のリード阻害剤ＩＮＣＢ１３７３９についてアカゲザルを対象に試験が実施され、脂肪の１１β−ＨＳＤ−１を阻害することが示されている。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）の選択的阻害剤ＩＮＣＢＯ１３７３９は、２８日間にわたって２型糖尿病患者のインスリン感受性を改善し、血漿コレステロールを低下させる。
したがって、この証拠は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤である化合物が、この酵素の発現による多数の臨床的病態の治療に有用であることを強く示唆するものである。さらに、身体を保護する効果をもたらすことが知られている１１β−ＨＳＤ−２などの近縁酵素の機能に干渉しないよう、阻害剤が選択的阻害剤であるのが望ましい。
（発明の目的）
本発明の主要な目的は１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤である化合物を提供することである。このような化合物は上述の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する病態の治療に有用であることが期待される。
また別の目的は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤と薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含有する医薬組成物を提供することである。
また別の目的は、哺乳動物の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性に関連する病態を予防または治療する方法を提供することである。
（発明の記述）
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2015500872
 であって、式中、
Ｒ１、Ｒ１αおよびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＮＲ３Ｒ４、ＳＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＣＯＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
Ａｒが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基または任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基であり；
ＡがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏおよび−ＣＲａＲｂ−からなる群より選択され；
Ｂが式−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−の基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール；ＳＲ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＮＲ３Ｒ４、ＳＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４３、ＮＲ３ＣＯＯＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
あるいは同じ炭素原子上の任意の２つのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になって式：
Figure 2015500872
 の置換基を形成してよく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５はＯ、ＳおよびＮＲ５からなる群より選択され；
Ｒ６はＨ、ＯＲ７、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか、
あるいは任意の２つ以上のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、隣接する炭素原子同士の二重結合もしくは三重結合などの多重結合またはそれが結合している炭素原子同士を連結する環状部分を形成してよく；
ｎが０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ａが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群より選択される整数であ
る
化合物あるいはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグを提供する。
構造的に関連し特定の有用性を有する任意の基と同様に、式（Ｉ）の化合物の可変物の特定の実施形態が最終的な用途での使用に特に有用である。
いくつかの実施形態では、ＡはＳである。いくつかの実施形態ではＡはＳＯである。いくつかの実施形態では、ＡはＳＯ２である。いくつかの実施形態では、ＡはＯである。いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂである。
ＡがＣＲａＲｂであるいくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＲａはＨである。いくつかの実施形態では、ＲｂはＨである。いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは炭素がキラル炭素であって異なっている。いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂのうちの一方がＨであり、他方が任意に置換されたアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲｂはＨであり、Ｒａは任意に置換されたアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｂはＨであり、Ｒａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルからなる群より選択される。
Ｂは式−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−の基である。いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。
いくつかの実施形態では、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、ＲｃおよびＲｄがＨであり、ＢがＣＨ２となる。
いくつかの実施形態では、任意の２つ以上のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、隣接する炭素原子同士の二重結合もしくは三重結合などの多重結合またはそれが結合している炭素原子同士を連結する環状部分を形成してよい。
いくつかの実施形態では、隣接する炭素原子上の２つのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが結合し、二重結合を形成する。いくつかの実施形態では、隣接する炭素原子上の４つのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが結合し、三重結合を形成する。
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂのうちの１つならびにＲｃおよびＲｄのうちの１つが、それが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成する。形成され得る環状部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ｎ＝２であり、２つの炭素を除く炭素原子上（ベータ炭素上）のＲａおよびＲｂのうちの１つならびにＲｃおよびＲｄのうちの１つが、それが結合している炭素原子およびアルファ炭素原子と一緒になって、環状部分を形成する。形成され得る環状部分の例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、これにより式（ＩＩ）：
Figure 2015500872
 の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１α、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２およびＡｒは上で定義される通りである。
基Ａｒは、任意に置換された任意のＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール部分であってよい。適切なヘテロアリール基としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピリジル、キノリル、イソキノリニル、インドリルおよびチエニルが挙げられる。ヘテロアリール環上に複数の置換部位が存在する可能性がある場合、それぞれ可能なあらゆる結合点が考慮される。単なる例として挙げると、ヘテロアリールがピリジル部分である場合、それは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ａｒは式３：
Figure 2015500872
の基であり、式中、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ８からなる群より選択され；
ＵはＮＲ９、Ｏ、ＳおよびＣＲ９ ２からなる群より選択され、
Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＯＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ９はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０およびＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、Ａｒは：
Figure 2015500872
 からなる群より選択され、式中、
Ｒ８およびＲ９は上で定義される通りであり；
ｅは０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ｆは０、１、２および３からなる群より選択される整数である。
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ａｒは式（３ａ）の基であり、これにより式（ＩＶａ）：
Figure 2015500872
 式（ＩＶａ）
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１α、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびｅは上で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ａｒは式（３ｂ）の基であり、これにより式（ＩＶｂ）：
Figure 2015500872
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１α、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびｆは上で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ａｒは式（３ｃ）の基であり、これにより式（ＩＶｃ）：
Figure 2015500872
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１α、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびｅは上で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ａｒは式（３ｄ）の基であり、これにより式（ＩＶｄ）：
Figure 2015500872
 の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１α、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ８およびｅは上で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ａｒは式（３ｅ）の基であり、これにより式（ＩＶｅ）：
Figure 2015500872
の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１α、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ８およびｅは上で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ａｒは式（３ｆ）の基であり、これにより式（ＩＶｆ）：
Figure 2015500872
 の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１α、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９およびｅは上で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、ＡはＣＲａＲｂであり、ＢはＣＨ２であり、Ａｒは式（３ｇ）の基であり、これにより式（ＩＶｇ）：
Figure 2015500872
 の化合物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ１α、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ８およびｅは上で定義される通りである。
いくつかの実施形態では、ｅは１である。いくつかの実施形態では、ｅは２である。いくつかの実施形態では、ｅは３である。いくつかの実施形態では、ｅは４である。ｅが１である場合、Ｒ８基は、６員環の４位、５位、６位または７位に位置し得る。ｅが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ８置換基は環の４位に位置する。ｅが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ８置換基は環の５位に位置する。ｅが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ８置換基は環の６位に位置する。ｅが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ８置換基は環の７位に位置する。
いくつかの実施形態では、ｆは１である。いくつかの実施形態では、ｆは２である。いくつかの実施形態では、ｆは３である。ｆが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ８置換基は環の４位に位置する。ｆが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ８置換基は環の５位に位置する。ｆが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ８置換基は環の６位に位置する。ｆが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ８置換基は環の７位に位置する。
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＨ３、シクロプロピルおよびＯＣＨＦ２からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、一方のＲ１はＨであり、他方のＲ１はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は両方ともＨである。
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１αはそれぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３およびＯＣＨＦ２からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、一方のＲ１αはＨであり、他方のＲ１αはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１αは両方ともＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、ａは０である。いくつかの実施形態では、ａは１である。いくつかの実施形態では、ａは２である。いくつかの実施形態では、ａは３である。いくつかの実施形態では、ａは４である。いくつかの実施形態では、ａは５である。いくつかの実施形態では、ａは６である。いくつかの実施形態では、ａは７である。いくつかの実施形態では、ａは８である。いくつかの実施形態では、ａは９である。いくつかの実施形態では、ａは１０である。
Ｒ３基を含む本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３基はＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
Ｒ４基を含む本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４基はＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
Ｒ５基を含む本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５基はＯおよびＳから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＯである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＳである。
Ｒ６基を含む本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６基はＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。
Ｒ７基を含む本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７基はＨおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
Ｒ８は、上記の通り考え得る広範な置換基から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群より選択される。Ｒ８置換基の例としては、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、シクロプロピル、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３が挙げられる。
Ｒ９は、上記の通り考え得る広範な置換基から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ１２ハロアルコキシルからなる群より選択される。Ｒ８置換基の例としては、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３が挙げられる。
上記可変物の全部とは限らないがその多くが任意選択で置換され得る。可変物が任意に置換されている場合、いくつかの実施形態では、任意選択の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＲｅ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅおよびアシルからなる群より選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか、あるいはＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのいずれか２つ以上が、それが結合している原子と一緒になって、環原子数が３〜１２の複素環系を形成する。
いくつかの実施形態では、任意選択の置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＯＯＨ、ＳＨおよびアシルからなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、任意選択の置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮメチル、トリフルオロ−メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロ−メトキシ、エトキシおよびメチレンジオキシからなる群より選択される。
あるいは、同じ部分上にある２つの任意選択の置換基が一緒になって、任意に置換された部分と結合した融合環状置換基を形成し得る。したがって、任意に置換されたという用語は、シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環などの融合環を包含する。
開示される実施形態は、式Ｉの化合物のほかにも、このような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−オキシド、薬学的に許容されるプロドラッグおよび薬学的に活性な代謝産物ならびにこのような代謝産物の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明はこのほか、本発明の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は哺乳動物の病態を予防または治療する方法を提供し、この方法は有効量の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態では、病態は１１β−ＨＳＤ１の阻害によって治療され得るものである。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物の病態を治療するための薬物の調製における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、病態は１１β−ＨＳＤ１の阻害によって治療され得るものである。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物の病態の治療における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、病態は１１β−ＨＳＤ１の阻害によって治療され得るものである。
いくつかの実施形態では、病態は糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、網膜症をはじめとする眼障害、腎障害、ニューロパチー、ミオパチー、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患および炎症性疾患からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、病態は糖尿病である。いくつかの実施形態では、病態は２型糖尿病である。
いくつかの実施形態では、化合物をアジュバントと組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、アジュバントは、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される。
他の１つの実施形態では、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される薬剤による治療が失敗した場合に単独療法または併用療法の代替薬として化合物を投与する。
一実施形態では、インスリン感受性増強剤は、（ｉ）ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト、（ｉｉ）ＰＰＡＲ−アルファ−アゴニスト、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ−二重アゴニスト、（ｉｖ）ビグアニドおよびその組合せからなる群より選択される。
上に記載したものをはじめとする本発明の教示をここに記載する。
（発明の詳細な説明）
本明細書では多数の用語が使用されるが、これらは当業者によく知られたものである。しかし、明確にすることを目的に多数の用語を定義する。
本明細書で使用される「非置換（置換されていない）」という用語は、置換基が全く存在しないか、唯一の置換基が水素であることを意味する。
本明細書全体を通して使用される「任意に置換された」という用語は、基が１つ以上の水素以外の置換基でさらに置換されているか、これと融合し（縮合多環系を形成する）ていても、そうでなくてもよいことを意味する。特定の実施形態では、置換基は１つ以上の基である。ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｆ）ＮＲｇＲｈ、ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＳＲｅ、ＳＯ２ＮＲｅＲｆ、−ＯＲｅ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅおよびアシルからなる群より独立して選択され、式中、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールおよびアシルからなる群より選択されるか、あるいは任意の２つ以上のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、それが結合している原子と一緒になって、環原子数が３〜１２の複素環系を形成する。
いくつかの実施形態では、任意選択の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＨおよびアシルからなる群より選択される。
特に適切な任意選択の置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２およびＣＮが挙げられる。
以下の多数の置換基の定義には、「基は末端基であっても架橋基であってもよい」という記載がみられる。これは、その用語を使用することにより、基が分子の２つの他の部分の間のリンカーである場合も基が末端部分である場合も包含されることを意味することを表している。例として、アルキルという用語を使用する場合、一部の刊行物では架橋基に「アルキレン」という用語を使用するため、このような他の刊行物では「アルキル」（末端基）と「アルキレン」（架橋基）の両用語を区別する。本願ではこのような区別はせず、ほとんどの基が架橋基であっても末端基であってもよいものである。
「アシル」はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。アシルの例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合している。
「アシルアミノ」はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素を介して分子の残りの部分と結合している。
基または基の一部分としての「アルケニル」は、炭素間二重結合を少なくとも１つ含み、直鎖状であっても分岐状であってもよく、通常の鎖に好ましくは炭素原子を２〜１２個、さらに好ましくは炭素原子を２〜１０個、最も好ましくは炭素原子を２〜６個有する脂肪族炭化水素基を意味する。基は通常の鎖に二重結合を複数含んでよく、それぞれの配置が独立してＥまたはＺである。アルケニル基は、好ましくは１−アルケニル基である。アルケニル基の例としては、特に限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「アルケニルオキシ」はアルケニル−Ｏ−基を指し、式中のアルケニルは本明細書で定義される通りのものである。好ましいアルケニルオキシ基はＣ１〜Ｃ６アルケニルオキシ基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
基または基の一部分としての「アルキル」は、特に言及されない限り、直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基、好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、さらに好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６を指す。適切な直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「アルキルアミノ」には、明記されない限り、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノがともに包含される。「モノアルキルアミノ」はアルキル−ＮＨ−基を意味し、式中のアルキルは本明細書で定義される通りのものである。「ジアルキルアミノ」は（アルキル）２Ｎ−基を意味し、式中のアルキルはそれぞれ同じものであっても、異なるものであってもよく、またそれぞれが本明細書においてアルキルで定義される通りものである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい、基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「アルキルアミノカルボニル」は式（アルキル）ｘ（Ｈ）ｙＮＣ（＝Ｏ）−の基を指し、式中、アルキルは本明細書で定義される通りのものであり、ｘは１または２であり、Ｘ＋Ｙの合計が２である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合している。
「アルキルオキシ」はアルキル−Ｏ−基を指し、式中のアルキルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシである。例としては、特に限定されないが、メトキシおよびエトキシが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「アルキルオキシアルキル」はアルキルオキシ−アルキル−基を指し、式中のアルキルオキシおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「アルキルオキシアリール」はアルキルオキシ−アリール−基を指し、式中のアルキルオキシおよびアリール部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアリール基を介して分子の残りの部分と結合している。
「アルキルオキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、式中のアルキルは本明細書で定義される通りのものである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例としては、特に限定されないが、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合している。
「アルキルオキシシクロアルキル」はアルキルオキシ−シクロアルキル−基を指し、式中のアルキルオキシおよびシクロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはシクロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「アルキルオキシヘテロアリール」はアルキルオキシ−ヘテロアリール−基を指し、式中のアルキルオキシおよびヘテロアリール部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアリール基を介して分子の残りの部分と結合している。
「アルキルオキシヘテロシクロアルキル」はアルキルオキシ−ヘテロシクロアルキル−基を指し、式中のアルキルオキシおよびヘテロシクロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロシクロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「アルキルスルフィニル」はアルキル−Ｓ−（＝Ｏ）−基を意味し、式中のアルキルは本明細書で定義される通りのものである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルスルフィニル基の例としては、特に限定されないが、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指し、式中のアルキルは上で定義される通りのものである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例としては、特に限定されないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
基または基の一部分としての「アルキニル」は、炭素間三重結合を含み、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、通常の鎖に好ましくは炭素原子を２〜１２個、さらに好ましくは炭素原子を２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子を２〜６個有する脂肪族炭化水素基を意味する。構造の例としては、特に限定されないが、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「アルキニルオキシ」はアルキニル−Ｏ−基を指し、式中のアルキニルは本明細書で定義される通りのものである。好ましいアルキニルオキシ基はＣ１〜Ｃ６アルキニルオキシ基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「アミノアルキル」はＮＨ２−アルキル−基を意味し、式中のアルキル基は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「アミノスルホニル」はＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
基または基の一部分としての「アリール」は、（ｉ）好ましくは環１つ当たり原子を５〜１２個有する任意に置換された単環式または融合多環式の芳香族炭素環（全部が炭素である環原子を有する環構造）を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる；（ｉｉ）フェニルとＣ５〜７シクロアルキルまたはＣ５〜７シクロアルケニル基が融合してテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルなどの環状構造を形成する、任意に置換された部分飽和二環式芳香族炭素環部分。基は末端基であっても架橋基であってもよい。通常、アリール基はＣ６〜Ｃ１８アリール基である。
「アリールアルケニル」はアリール−アルケニル−基を意味し、式中のアリールおよびアルケニルは本明細書で定義される通りのものである。アリールアルケニル基の例としては、フェニルアリルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、式中のアリールおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。好ましいアリールアルキル基はＣ１〜５アルキル部分を含むものである。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチルおよび２−ナフタレンメチルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「アリールアルキルオキシ」はアリール−アルキル−Ｏ−基を指し、式中のアルキルおよびアリールは本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「アリールアミノ」には、明記されない限り、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノがともに包含される。モノ−アリールアミノは式アリールＮＨ−の基を意味し、式中のアリールは本明細書で定義される通りのものである。ジ−アリールアミノは式（アリール）２Ｎ−の基を意味し、式中のアリールはそれぞれ同じものであっても、異なるものであってもよく、またはそれぞれが本明細書においてアリールで定義されるものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「アリールへテロアルキル」はアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、式中のアリールおよびヘテロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を指し、式中のアリールは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、アリールオキシはＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、さらに好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、式中のアリール基は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「結合」とは、化合物または分子内での原子同士のつながりこのことである。結合は単結合、二重結合または三重結合であり得る。
「シクロアルケニル」は、炭素間二重結合を少なくとも１つ含み、好ましくは環１つ当たり炭素原子を５〜１０個有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。シクロアルケニル基は通常、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「シクロアルキル」は、特に明記されない限り、好ましくは環１つ当たり炭素を３〜９個含む、飽和単環式またはスピロもしくは融合多環式炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。これにはシクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系ならびにアダマンタンなどの多環系が含まれる。シクロアルキル基は通常、Ｃ３〜Ｃ１２アルキル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基を意味し、式中のシクロアルキルおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。モノシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「シクロアルキルアルケニル」はシクロアルキル−アルケニル−基を意味し、式中のシクロアルキルおよびアルケニル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「シクロアルキルヘテロアルキル」はシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、式中のシクロアルキルおよびヘテロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「シクロアルキルオキシ」はシクロアルキル−Ｏ−基を指し、式中のシクロアルキルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、シクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルオキシである。例としては、特に限定されないが、シクロプロパンオキシおよびシクロブタンオキシが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい．基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「シクロアルケニルオキシ」はシクロアルケニル−Ｏ−基を指し、式中のシクロアルケニルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、シクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルケニルオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
治療の失敗は、薬剤をその推奨量で投与しても非空腹時血糖値が２００ｍｇ／ｄｌ未満、空腹時（少なくとも８時間絶食している）の血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ未満で保持された状態と定義することができる。
「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基で、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択されるハロゲン原子に置き換わったものを指す。ハロアルキル基は通常、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｍ）Ｘｍを有し、式中、Ｘはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される。この種類の基では、ｎは通常１〜１０、さらに好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｍは通常１〜６、さらに好ましくは１〜３である。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロアルケニル」は、本明細書で定義されるアルケニル基で、１つ以上の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より独立して選択されるハロゲン原子に置き換わったものを指す。
「ハロアルキニル」は、本明細書で定義されるアルキニル基で、１つ以上の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より独立して選択されるハロゲン原子に置き換わったものを指す。
「ハロゲン」とは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素のことである。
「ヘテロアルキル」は、通常の鎖に好ましくは炭素原子を２〜１２個、さらに好ましくは炭素原子を２〜６個有し、その１つ以上の炭素原子（およびそれと結合した任意の水素原子）がＳ、Ｏ、ＰおよびＮＲ’から選択されるヘテロ原子基にそれぞれ独立して置き換わった直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、式中、Ｒ’はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される。ヘテロアルキルの例としては、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。ヘテロアルキル例としてはほかにも、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル、アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキルおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「ヘテロアルキルオキシ」はヘテロアルキル−Ｏ−基を指し、式中のヘテロアルキルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、ヘテロアルキルオキシはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキルオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
単独または基の一部分としての「ヘテロアリール」は、芳香環の環原子としてヘテロ原子を１個以上有し、残りの環原子が炭素原子である芳香環（好ましくは５または６員芳香環）を含む基を指す。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリニル、１−、２−または３−インドリルおよび２−または３−チエニルが挙げられる。ヘテロアリール基は通常、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル基を意味し、式中のヘテロアリールおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。好ましいヘテロアリールアルキル基は低級アルキル部分を含む。ヘテロアリールアルキル基の例としてはピリジルメチルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「ヘテロアリールアルケニル」はヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、式中のヘテロアリールおよびアルケニル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「ヘテロアリールへテロアルキル」はヘテロアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、式中のヘテロアリールおよびヘテロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を指し、式中のヘテロアリールは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、ヘテロアリールオキシはＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシである基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「複素環」は、環原子として窒素、硫黄および酸素からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環式、二環式または多環式の環系を指す。複素環部分の例としてはヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールが挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキルで、二重結合を少なくとも１つ含むものを指す。ヘテロシクロアルケニル基は通常、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環に窒素、硫黄、酸素から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個、好ましくは１〜３個含む飽和の単環式、二環式または多環式環を指す。各環は好ましくは３〜１０員、さらに好ましくは４〜７員である。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は通常、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基である。基は末端基であっても架橋基であってもよい。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を指し、式中のヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。ヘテロシクロアルキルアルキル基の例としては、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「ヘテロシクロアルキルアルケニル」はヘテロシクロアルキル−アルケニル−基を指し、式中のヘテロシクロアルキルおよびアルケニル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」はヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、式中のヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキル部分は本明細書で定義される通りのものである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合している。
「ヘテロシクロアルキルオキシ」はヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を指し、式中のヘテロシクロアルキルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、ヘテロシクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「ヘテロシクロアルケニルオキシ」はヘテロシクロアルケニル−Ｏ−基を指し、式中のヘテロシクロアルケニルは本明細書で定義される通りのものである。好ましくは、ヘテロシクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルケニルオキシである。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基で、１つ以上の水素原子がＯＨ基に置き換わったものを指す。ヒドロキシアルキル基は通常、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｘ）（ＯＨ）ｘを有する。この種類の基では、ｎは通常１〜１０、さらに好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｘは通常１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
「スルフィニル」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「スルフィニルアミノ」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「スルホニル」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、式中のＲ基は、本明細書で定義されるＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合している。
「スルホニルアミノ」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。基は末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合している。
式（Ｉ）の化合物のファミリーにはジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体ならびに「Ｅ」もしくは「Ｚ」立体配置異性体または「Ｅ」異性体と「Ｚ」異性体の混合物の幾何異性体を含めた異性体が包含されることが理解される。このほか、ジアステレオ異性体、鏡像異性体および幾何異性体などの一部の異性体は当業者により物理的および／または化学的方法によって分離され得ることが理解される。幾何異性が存在する可能性のある化合物については、本出願者は化合物がなると考えられる異性体を示したが、他の異性体も正しい構造帰属であり得ることが理解されよう。
本開示の実施形態の一部の化合物は単一の立体異性体、ラセミ体ならびに／あるいは鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびその混合物はいずれも、記載され特許請求される本発明の範囲内にあるものとする。
さらに、式（Ｉ）は、該当する場合は化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態を包含するものとする。したがって、各式には、図示される構造を有する化合物が水和形態および非水和形態を含め包含される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、上記化合物の所望の生物活性を保持する塩を指し、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩がこれに包含される。式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、環状脂肪族、芳香族、複素環カルボン酸およびスルホン酸の仲間の有機酸から選択され得るものであり、その例としては、ギ酸、酢酸、プロパン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸が挙げられる。薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１９版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９５にみることができる。固体の薬剤の場合、本発明の化合物、薬剤および塩は様々な結晶形または多形体で存在し得るものであり、これらはすべて本発明および明記される式の範囲内にあることが意図されることを当業者は理解する。
「プロドラッグ」は、生体系内で通常は代謝的手段によって（例えば、加水分解、還元または酸化によって）、式（Ｉ）の化合物への変換を受ける化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る。ヒドロキシル基を含む適切な式（Ｉ）の化合物のエステルには、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ベータ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲスチジン酸エステル（ｇｅｓｔｉｓａｔｅｓ）、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルがある。別の例として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグがｉｎ ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る（エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１８：３７９，１９８７により記載されているものである）。同様に、アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物のアシルプロドラッグがｉｎ ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る（ここに挙げた基およびアミンを含めたその他の官能基のプロドラッグの例がＰｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ（第１部および２部）；Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｒ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｍ．Ｈａｇｅｍａｎ，Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ，Ｈ．ＭａａｇおよびＪ Ｔｉｌｌｅｙ（編）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００７に多数記載されている）。
「治療有効量」または「有効量」という用語は、有益な臨床結果または所望の臨床結果を得るのに十分な量である。１回以上の投与で有効量を投与することができる。有効量は通常、病的状態の進行を緩和する、改善する、安定化する、逆行させる、鈍化させるまたは遅延させるのに十分なものである。
具体的な本発明の化合物としては、以下のものが挙げられる：
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またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
化合物には１１β−ＨＳＤ１を阻害する能力がある。１１β−ＨＳＤ１を阻害する能力は、化合物が１１β−ＨＳＤ１に直接的に単独で作用して生物活性を調節／増強する結果であり得る。しかし、化合物は少なくとも部分的には１１β−ＨＳＤ１活性に関連する他の因子に作用し得ることが理解される。
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、当該技術分野で知られている多数の方法のいずれでも実施され得る。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの１１β−ＨＳＤ１の阻害が望まれる場合、１１β−ＨＳＤ１を含有する溶液にしかるべき量の化合物を加え得る。哺乳動物の１１β−ＨＳＤ１を阻害することが望まれる場合、１１β−ＨＳＤ１の阻害では通常、１１β−ＨＳＤ１を有する哺乳動物に化合物を投与する。
したがって、化合物には上記のタイプの１１β−ＨＳＤ１酵素を阻害する能力が利用可能な用途が多数存在し得る。
したがって、本発明の化合物は、特に糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、網膜障害、腎障害、ニューロパチー、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患および炎症性疾患との関連において有用な治療特性を有することが期待される。
式（Ｉ）に含まれる化合物のヒトへの投与は、経口もしくは直腸内などの腸内投与に認められているいずれかの様式または皮下、筋肉内、静脈内および真皮内経路などの非経口投与によるものであり得る。注射はボーラス注射であっても、持続注入または間欠的注入によるものであってもよい。活性化合物は通常、患者に治療有効量を送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。種々の実施形態において、活性化因子化合物は、急速に増殖する細胞、例えば癌性腫瘍に対して正常細胞よりも選択的に毒性があるか、毒性が高いものであり得る。
本発明の化合物を使用する際、化合物が生物学的に利用可能になる任意の形態または様式でこれを投与し得る。製剤を調製する当業者であれば、選択する化合物の具体的な特徴、治療の対象となる病態、治療の対象となる病態の段階をはじめとする関連する状況に応じて、適切な投与の形態および様式を容易に選択することができる。詳細な情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１９版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９５）を参照されたい。
本発明の化合物は単独で投与しても、薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与してもよい。本発明の化合物はそれ自体でも効果的であるが、通常、薬学的に許容される塩の形態の方が安定性が高く、結晶化が容易で、溶解性が増大するため、このような形態に製剤化して投与するのが通常である。
しかし、通常は、所望の投与様式に応じて製剤化した医薬組成物の形態で化合物を使用する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。組成物は当該技術分野で周知の方法で調製する。
他の実施形態の本発明は、本発明の医薬組成物の１つ以上の成分を充填した容器を１つ以上含む医薬パックまたは医薬キットを提供する。このようなパックまたはキットには、単位用量の薬剤（１つまたは複数）の入った容器がみられる。キットは、使用前にさらに希釈する可能な濃縮物（凍結乾燥組成物を含む）または使用時の濃度で提供され得る濃縮物（凍結乾燥組成物を含む）として効果的な薬剤を含む組成物を含んでよく、この場合、バイアルが１つ以上の用量を含んでよい。キットでは、医師が所望の量および濃度の薬剤（１つまたは複数）を含むバイアルを直接用いることができるよう、単一の用量を無菌バイアルで提供できると好都合である。様々な資料、例えば使用説明書またはヒト投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を表す、医薬品もしくは生物学的製品の製造、使用もしくは販売を規制している政府機関に指示された書式の注意書きなどをこのような容器（１つまたは複数）に添えてもよい。
本発明の化合物を上記障害／疾患の治療のための１つ以上のほかの薬物（１つまたは複数）と組み合わせて使用または投与してもよい。成分を同じ製剤で投与しても、別個の製剤で投与してもよい。別個の製剤で投与する場合、本発明の化合物を他の薬物（１つまたは複数）と逐次的に投与しても、同時に投与してもよい。
本発明の化合物は、１つ以上のほかの薬物と組み合わせて投与することができることに加えて、併用療法で使用することもできる。併用療法で使用する場合、化合物は通常、互いに組み合わせて投与する。したがって、所望の効果を得るために、１つ以上の本発明の化合物を同時に（組み合わせた製剤と同様に）投与しても、逐次的に投与してもよい。これは特に、各化合物の治療プロファイルが異なっており、２つの薬物の複合効果により治療結果が改善される場合に望ましい。
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、使用直前に無菌注射用液剤または分散液剤に再構成するための薬学的に許容される無菌の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液と無菌粉末とを含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例としては、水、エタノール，ポリオール（グリセロール，プロピレングリコール，ポリエチレングリコールなど）および適切なその混合物，植物油（オリーブ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することにより、分散液剤の場合は必要な粒子径を維持することにより、界面活性剤を使用することにより維持することができる。
上に挙げた組成物はほかにも、保存剤、湿潤剤、乳化剤および非分散剤などの補助剤を含有し得る。各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含ませることにより、微生物の活動を確実に防ぐことができる。このほか、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませるのが望ましい場合もある。薬剤の吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの薬剤を含ませることにより、注射用医薬形態の持続的吸収をもたらすことができる。
必要に応じて、より効果的に分布させるために、ポリマーマトリックス、リポソームおよびマイクロスフィアなどの緩徐放出システムまたは標的化送達システムに化合物を組み込んでもよい。
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルターでろ過することにより、あるいは使用直前に滅菌水をはじめとする無菌注射溶媒に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
経口投与のための固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形では、活性化合物を少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなど、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はほかにも、緩衝剤を含み得る。
また同様の種類の固形組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いた軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに充填剤として用いてもよい。
錠剤，糖衣錠剤，カプセル剤，丸剤および顆粒剤の固形剤形はコーティングおよび殻、例えば医薬製剤技術分野で周知の腸溶性コーティングをはじめとするコーティングなどを用いて調製することができる。これらは任意選択で乳白剤を含有してもよく、また腸管の特定部分で、任意選択で遅延させる方法により、有効成分（１つまたは複数）のみをまたはこれを優先的に放出する組成物のものであってもよい。使用し得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウが挙げられる。
適切な場合、活性化合物を１つ以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセル化形態にしてもよい。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当該技術分野でよく用いられる不活性希釈剤、例えば、水をはじめとする溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルなどならびにその混合物などを含有し得る。
経口組成物は不活性希釈剤のほかにも、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤および着香剤などの補助剤を含み得る。
懸濁剤は活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール，ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル，微結晶性セルロース，アルミニウムメタヒドロキシド，ベントナイト，寒天、トラガントならびにその混合物などを含有し得る。
経直腸または経膣投与のための組成物は坐剤であることが好ましく、坐剤は、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体とを混合することによって調製することができ、室温では固体であるが体温では液体であるため、直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出する。
本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、散剤，貼付剤，スプレー剤，軟膏剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物と、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤、緩衝剤または必要とされ得る噴射剤とを無菌条件下で混合する。
投与する化合物の量によって病態が治療および軽減または緩和されるのが好ましい。治療有効量は、従来の技術を用いることによって、また類似した状況下で得られる結果を観察することによって、担当の診断医により容易に決定され得る。治療有効量を決定する際には、特に限定されないが、動物の種類、大きさ、年齢および全般的健康状態、罹患している具体的な病態、病態の重症度、患者の治療に対する反応、投与する具体的な化合物、投与様式、投与する製剤のバイオアベイラビリティ、選択する投与計画、他の薬剤の使用ならびにその他の関連する状況を含めた多数の因子を考慮に入れなければならない。
好ましい用量は、体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日の範囲内にある。より好ましい用量は体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、さらに好ましくは体重１キログラム当たり約０．２ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日、さらにより好ましくは体重１キログラム当たり約０．２ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲内にある。適切な用量を１日当たり複数の用量に分けて投与することができる。
このほか、本発明の化合物を化合物の性能を増大させるアジュバントと組み合わせて（または同時にもしくは逐次的に）投与してもよい。適切なアジュバントとしては、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｉｖ）ビグアニド；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ならびに（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニストが挙げられる。アジュバントは同じ組成物の一部分であってもよく、またアジュバントを別個に（同時にまたは逐次的に）投与してもよい。組成物とアジュバントの投与順序は一般に、従事する医師にわかるものであり、様々なものとなり得る。
本発明の化合物の合成
各種実施形態の薬剤は、容易に入手可能な出発物質を使用し当該技術分野で利用可能な技術を用いて、以下に記載する反応経路および合成スキームを用いて調製することができる。以下の実施例では実施形態の特定の化合物の調製について詳細に記載するが、当業者には、記載される化学反応が各種実施形態の他の多数の薬剤の調製に容易に適用され得ることを理解されるであろう。例えば、例示されていない化合物の合成を当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適宜保護することによって、当該技術分野で公知の他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件の経路を修正することよって首尾よく実施することができる。Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓに有機合成の適切な保護基のリストをみることができる。あるいは、本明細書に開示されているか当該技術分野で公知である反応が、各種実施形態の他の化合物の調製に適用可能であることが理解されるであろう。
化合物の合成に有用な試薬は、当該技術分野で公知の技術に従って入手または調製することができる。
工程、スキームおよび実施例中の記号、略号および慣例は現代の科学文献で用いられているものと同じである。限定するわけではないが、実施例中および本明細書全体を通して、特に以下の略号が使用され得る。
・ｇ（グラム）
・Ｌ（リットル）
・Ｈｚ（ヘルツ）
・ｍｏｌ（モル）
・ＲＴ（室温）
・ｍｉｎ（分）
・ＭｅＯＨ（メタノール）
・ＣＨＣｌ３（クロロホルム）
・ＤＣＭ（ジクロロメタン）
・ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
・ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
・ｍｇ（ミリグラム）
・ｍＬ（ミリリットル）
・ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）
・ｍＭ（ミリモル）
・ＭＨｚ（メガヘルツ）
・ｈ（時間）
・ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
・ＥｔＯＨ（エタノール）
・ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）
・ＨＣｌ（塩酸）
・ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
・Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）
・Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）
・ＲＭ（反応混合物）。
特に明示されない限り、温度はすべて℃（セ氏温度）で表す。特に言及されない限り、反応はすべて室温で実施する。
使用する溶媒および試薬はすべて市販品であり、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｆｌｕｋａ社、Ａｃｒｏｓ社、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ社、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、Ａｖｒａ社、Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ社、Ｍｅｒｃｋ社、Ｒａｎｋｅｍ社およびＬｅｏｎｉｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から購入されるものである。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＶ３００で記録した。化学シフトは１００万分の１単位（ｐｐｍ、δ単位）で表す。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分離パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）またはｂｒ（ブロード）と呼ばれる。
質量スペクトルは、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）もしくはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）のいずれか、またはこの２種類のイオン源を組み合わせて用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の単一四極子６１２０ ＬＣＭＳにより得た。
試料はすべて、ＬＣ−２０ ＡＤポンプ、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａダイオードアレイ検出器、ＳＩＬ−２０Ａオートサンプラーを備えたＳＨＩＭＡＤＺＵシステムで流した。
合成スキーム１
ある種の本発明の化合物を製造するためのスキームの１つを下記のスキーム１に示す。
合成スキーム−１
Figure 2015500872
４−オキソトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イルメタンスルホナート（中間体−１）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１０００ｍＬ丸底フラスコに、メタンスルホン酸（４１６．０ｇ、４３２８．８ｍｍｏｌ）および出発物質−１（５０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を装入した。これに、アジ化ナトリウム（２３．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を少量ずつ２時間加えた。次いで、反応混合物を２０〜２５℃で３日間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、反応混合物を氷水（３０００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０００×３ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題の中間体−１（５４．０ｇ、収率＝６６％）を得た。
ビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−３−カルボン酸（中間体−２）の合成：
電磁式攪拌機を装備した２０００ｍＬ丸底フラスコに、エタノール１２００ｍＬおよび中間体−１（５４．０ｇ、２２１．３ｍｍｏｌ）を装入した。水酸化カリウム（８４．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物にさらに加え、続いて、水９５０ｍＬを加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後に（反応をＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を真空下で濃縮した。生じた粗製の物質を１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝２）、酢酸エチル（２５０×３ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、中間体−２（３２．０ｇ、収率＝８８％）を得た。
メチルビシクロ［３．３．１］ノナ−６−エン−３−イルカルバマート（中間体−３）の合成
電磁式攪拌機を装備した５００ｍＬ丸底フラスコに窒素雰囲気下で、トルエン（１００ｍＬ）、中間体−２（１６．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）、およびＤＰＰＡ（２８．８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（１５．４ｇ、１４３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃で８時間加熱し、１２時間室温にした。これに、メタノール１００ｍＬを加え、１２時間還流させた。反応の後に、これを真空下で濃縮した。得られた粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブライン溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を、６％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−３（８．０ｇ、収率＝４２％）を得た。
メチル２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート（中間体−４）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに。ジクロロメタン５０ｍＬおよび中間体−３（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を装入した。この反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（１９．２ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を水でクエンチしし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄し、反応物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、中間体−４（４．３ｇ、収率＝８６％）を得た。
２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（中間体−５）の合成：
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ加圧密閉管に、ＨＣｌを含有する１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体−４（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応が完了した後に（反応物をＬＣＭＳによってモニタリングした）、これを濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物と共に摩砕して、中間体−５（３．０ｇ、収率＝１００％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート（中間体−６）の合成：
電磁式攪拌機を装備した２５０ｍＬ丸底フラスコに中間体５（３．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、濃硝酸（３０ｍＬ）、およびＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）を装入した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了したら（反応物をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を水でクエンチし、炭酸ナトリウムで塩基性にした。水性層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、生じた水性層をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（５ｍＬ）を使用して、混合物のｐＨを塩基性に調節した。この反応混合物に、Ｂｏｃ−無水物（６．０ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら（反応物をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、反応物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濃縮して、粗製中間体を得、次いでこれを、４０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−６（２．５ｇ、収率＝５０％）を得た。
２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−オール（中間体−７）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体−６（５．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を装入した。こうして形成させた反応混合物を０℃に冷却し、これに、トリフルオロ酢酸（７．４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応が完了した後に（反応物をＬＣＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物と共に摩砕して、中間体−７（３．４ｇ、収率＝１００％）を得た。
メチル２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボキシラート、中間体−８の合成
２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−オール（中間体−７）（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）に９８％ギ酸（９ｍｌ）を、激しくガスを発生させながら、３０分かけて滴加し、迅速に撹拌されていて、６０℃に加熱された３０％発煙硫酸（３６ｍｌ）に加えた。この添加が完了したら、９９％ギ酸（９ｍｌ）を、次の３０分間で徐々に加えた。反応混合物を６０℃でさらに１時間攪拌した（ＬＣＭＳによってモニタリングした）。次いで、こうして形成させた反応混合物を、激しく撹拌されている０℃に冷却したメタノール（７５ｍｌ）に徐々に注いだ。反応混合物を撹拌しながら、混合物を徐々に室温に４〜５時間加温した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。残渣を氷（３０ｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にした。水性層をＤＣＭ中５％のメタノール（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を最後に濃縮して、中間体−８（５５０ｍｇ、収率５０％）をオイル状の物質として得た。
２−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２，５−ジカルボキシラート、中間体−９の合成
メチル２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボキシラート、中間体−８（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．３ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて、Ｂｏｃ−無水物（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で６時間撹拌した。反応が完了したら（反応をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濃縮して、粗製の中間体−９を得、これを、１５％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−９（０．３２ｇ、収率＝６６％）を得た。
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸、中間体−１０の合成
メタノール（３ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、および水（１ｍｌ）に溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２，５−ジカルボキシラート、中間体−９（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応物を室温で６時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、反応混合物中に存在する溶媒を真空下で完全に除去し、粗製の残渣を飽和クエン酸溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に真空中で濃縮して、中間体−１０をオイル状物質０．１６ｇ（９５％）として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−カルバモイル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１１の合成
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル５ｍＬおよび２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸、中間体−１０（０．１６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を装入した。Ｎ２雰囲気下で、ピリジン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（０．１４８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１時間撹拌した。１時間後に、重炭酸アンモニウム固体（７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後に（反応をＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を真空下で濃縮した。生じた粗製の物質を酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を塩化アンモニウム溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いでこれを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、中間体−１１をオイル状物質（０．１４ｇ、収率＝８７％）として得た。
２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボキサミド、中間体−１２の合成
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−カルバモイル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１１（０．１ｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（０．２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応が完了した後に（反応をＬＣＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物と共に摩砕して、中間体−１２（０．０９ｇ、収率＝９０％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１３の合成
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ５ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブチル５−カルバモイル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１１（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を装入した。Ｎ２雰囲気下で、トリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ無水酢酸（２．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応が完了した後に（反応物をＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物をＫＨＳＯ４溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて、ブライン溶液で洗浄した。最後に、反応混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の中間体−１３を得、これをカラムクロマトグラム（ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃ）に掛けて、オフホワイト色の固体（０．５ｇ、収率＝７０％）として得た。
２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル、中間体−１４の合成
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１３（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応が完了した後に（反応物をＬＣＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を濃縮し、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物と共に摩砕するプロセスを続けて、中間体−１４（０．５ｇ、収率＝９７％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１５の合成
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ５ｍＬ、２−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２，５−ジカルボキシラート、中間体−９（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を装入し、０℃に冷却した。Ｎ２雰囲気下で、ＬＡＨを少量ずつ加え（３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２時間撹拌した。反応が完了した後に（反応をＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を酢酸エチルでクエンチし、水で、続いて、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄した。最後に、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の中間体−１５をオイル状物質（０．１２ｇ、収率＝８８％）として得た。
２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イルメタノール、中間体−１６の合成
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１５（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、続いて、トリフルオロ酢酸（０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌した。反応が完了した後に（反応物をＬＣＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物と共に摩砕して、中間体−１６（０．１２ｇ、収率＝９７％）をオイル状物質として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１７の合成
電磁式攪拌機を装備した１５ｍＬ密閉管に、ＴＨＦ５ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−６（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を装入した。水素化カリウム（４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、生じた反応物を密閉状態で６０℃で１２時間還流させた。反応が完了した後に（反応をＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の中間体−１７を得、これをカラムクロマトグラム（ＰＥ中２２％のＥｔＯＡｃ）に掛けて、オイル状物質（０．１ｇ、収率＝７０％）を得た。
５−メトキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、中間体−１８の合成：
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１７（０．１ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応が完了した後に（反応物をＬＣＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物と共に摩砕して、中間体−１８（０．０９ｇ、収率＝９５％）をオイル状物質として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（シクロプロピルメトキシ）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１９の合成
電磁式攪拌機を装備した１５ｍＬ密閉管に、ＴＨＦ５ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−６（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を装入した。この管に、水素化カリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、シクロプロピルメチルブロミド（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、生じた反応物を密閉状態下、６０℃で１２時間還流させた。反応が完了した後に（反応をＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の中間体−１７を得、これをカラムクロマトグラム（ＰＥ中１８％のＥｔＯＡｃ）に掛けて、オイル状物質（５０ｍｇ、収率＝８０％）を得た。
５−（シクロプロピルメトキシ）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン、中間体−２０の合成
電磁攪拌機を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（シクロプロピルメトキシ）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート、中間体−１９（５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．０９９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応が完了した後に（反応物をＬＣＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物と共に摩砕して、中間体−２０（５０ｍｇ、収率＝９５％）をオイル状物質として得た。
実施例１：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（１）
Figure 2015500872
 合成スキーム２
Figure 2015500872
実施例１：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（１）
出発物質−２（０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の中間体−５（０．２ｍｍｏｌ）に加え、続いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（０．２６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、同じ温度で３０分間維持した。さらに、トリエチルアミン（０．９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、生じた溶液を室温で１５時間撹拌した。次いで、反応物を等比のＤＣＭおよび水で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液、続いて、ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１）（９．５ｍｇ、ゴム状の物質）を得た。11H NMR(300MHz, CDCl3):δ 7.91(brs, 1H), 7.54(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.02(t, 1H), 6.98(s, 1H), 4.82(s, 1H), 3.92(s, 1H), 3.06(t, 2H), 2.61(t, 2H), 1.97-1.98(m, 2H), 1.60 - 1.75(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．２；ＨＰＬＣ純度＝９２．９４％。
実施例２：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（２）
Figure 2015500872
 合成スキーム３
Figure 2015500872
 ４−メチル−１Ｈ−インドール（中間体−２１）の合成：電磁式攪拌機および還流凝縮器を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ６０ｍＬを装入した。撹拌されている溶媒に、出発物質−３（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、続いて、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．１ｍＬ、９９．２ｍｍｏｌ）を加えた。これに、Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｅ（３．２ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で窒素雰囲気下で２１時間加熱した。反応が完了した後に、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。生じた粗製の物質をエーテル（２５０ｍＬ）に入れ、水（５０ｍＬ×３）、飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じた粗製の物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れた。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、ｐａｒｒシェーカー内で２時間水素化した。反応が完了した後に（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、混合物をセライト床で濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０メッシュ）によって精製して、中間体−２１（１．２ｇ）を得た。
３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体−２２）の合成：電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、酢酸２．５ｍＬを装入した。撹拌されている溶媒に、無水酢酸２．０ｍＬを加え、続いて、アクリル酸（１．８ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌混合物に、中間体−２１（１．２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１週間撹拌した。反応が完了した後に（反応をＴＬＣによってモニタリングした）、５ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を使用して、反応物を塩基性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌ（３ＭＬ）で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、濃縮して、中間体−２２（３５０ｍｇ）を得た。
化合物（２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 7.94(brs, 1H), 7.12(d, 1H), 6.99(t, 1H), 6.92(s, 1H), 6.76(d, 1H), 4.82(s, 1H), 3.94(s, 1H), 3.21(t, 2H), 2.64(s, 3H), 2.58(t, 2H), 2.12 - 2.17(m, 1H), 1.64-1.76(m, 11H)。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３．２；ＨＰＬＣ純度：７１．８４％。
実施例３：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（３）
Figure 2015500872
 化合物（３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（３）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 6.98 - 7.05(m, 2H), 6.75 - 6.78(m, 2H), 4.82(s, 1H), 3.93(s, 1H), 3.63(s, 3H), 3.16 - 3.22(m,2H), 2.64(s, 3H), 2.55-2.61(m, 2H), 1.97 - 2.01(m, 2H), 1.75 - 1.79(m, 2H), 1.70 - 1.72(m, 3H), 1.59 - 1.65(m, 5H)。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３７．２；ＨＰＬＣ純度：７９．３０％。
実施例４：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（４）
Figure 2015500872
 合成スキーム４
Figure 2015500872
 ４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（中間体−２３）の合成：
電磁式攪拌機を装備した２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（０．４１３ｇ）およびＰＯＣｌ３（０．６２３ｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下で加え、生じた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ中の出発物質−４（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、４０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を０℃に冷却した、ＮａＯＨ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、粗製の物質を得、次いでこれを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−２３（２３０ｍｇ）を茶色の材料として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６４．２。
エチル（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパ−２−エノアート（中間体−２４）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン（１０ｍＬ）中の中間体−２３（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、マロン酸エチル（０．２０４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＰｉｐｅｒｄｉｎｅ（０．０１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を装入した。生じた反応混合物を１１０℃で１４時間加熱した。反応が完了した後に、反応混合物を濃縮して、粗製の物質を得、次いでこれを、酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を濃縮して、粗製の物質を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−２４（２５０ｍｇ）を得た。
エチル３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（中間体−２５）の合成：
中間体−２４（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れ、これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。生じた反応物をＨ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で４時間撹拌した。反応物をセライト床で濾過し、濃縮して、中間体−２５（２４０ｍｇ）を得た。
３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体−２６）の合成：
中間体−２５（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ：５ｍＬ：１ｍＬ）に入れた。これに、ＮａＯＨ（５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を４時間還流させた。反応が完了した後に（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、反応混合物を濃縮し、これを水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝１〜２）、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、中間体−２６（９０ｍｇ）を得た。
化合物（４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ 8.04(s, 1H), 6.97 - 7.07(m, 2H), 6.94(s, 1H), 6.65 - 6.71(m, 1H),5.01(s, 1H), 4.21(s, 1H), 3.08 - 3.13(t, 2H), 2.62 - 2.67(t, 2H), 2.24(s, 1H), 1.53 - 1.74(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１２；ＨＰＬＣ純度：９５．２０％。
実施例５：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（５）
Figure 2015500872
 化合物（５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（５）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 8.02(brs, 1H), 7.41 - 7.46(dd, 1H), 6.95 - 6.99(m, 2H), 6.78 - 6.85(m, 1H), 4.81(s, 1H), 3.90(s, 1H), 3.03 - 3.08(t, 2H), 2.63 - 2.68(t, 2H), 1.96 - 2.02(m, 2H), 1.56 - 1.76(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．３；ＨＰＬＣ純度：９５．２５％。
実施例６：３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（６）
Figure 2015500872
 合成スキーム５
Figure 2015500872
 メチル４−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート（中間体−２７）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、ジクロロメタン２５ｍＬを装入した。これに、中間体−３（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、続いて、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して、反応混合物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮して、中間体−２７（０．５ｇ）を得た。
２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オール塩化水素塩（中間体−２８）の合成：
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ加圧密閉管に、ＨＣｌを含有する１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の中間体−２７（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。反応が完了した後に（反応物をＬＣＭＳによってモニタリングした）、これを濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物と共に摩砕して、中間体−２８（０．２ｇ）を得た。
化合物（６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 7.97(brs, 1H), 7.17 - 7.23(d, 1H), 7.14 - 7.15(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.84 - 6.90(m, 1H), 4.67 - 4.73(d, 1H), 3.83(brs,0.5H), 3.68(s, 1H), 3.35(brs, 1H), 2.98 - 3.03(t, 2H), 2.56 - 2.64(m, 2H), 2.07 - 2.11(m, 1H),1.97(m, 1H), 1.61 - 1.69(m, 7H)。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１；ＨＰＬＣ純度：９５．８８％。
実施例７：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（７）
Figure 2015500872
 化合物（７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 7.94(s,1H), 722(d, 1H), 7.16(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.86 - 6.87(t, 1H), 4.81(s, 1H), 3.91(s, 1H), 2.99 - 3.04(t, 2H), 2.57 - 2.62(t, 2H), 1.92 - 1.98(m, 2H), 1.58 - 1.75(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２；ＨＰＬＣ純度：９６．５３％。
実施例８：３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（８）
Figure 2015500872
 化合物（８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（８）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 6.96 - 7.07(m,2H), 6.78(s, 1H), 6.63 - 6.69(m, 1H), 5.01(s, 1H), 4.21(s, 1H), 3.64(s, 3H), 3.05 - 3.10(t, 2H), 2.59 - 2.64(t, 2H), 2.24(s, 1H), 1.53 - 1.74(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．１；ＨＰＬＣ純度：８９．９５％。
実施例９：３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（９）
Figure 2015500872
 化合物（９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（９）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 7.94(brs, 1H), 7.19 - 7.22(d, 1H), 7.15 - 7.16(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.83 - 6.90(m, 1H), 5.02(s, 1H), 4.01(s, 1H), 2.99 - 3.04(t, 2H), 2.57 - 2.62(t, 2H), 2.26(s, 1H), 1.61 - 1.97(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１；ＨＰＬＣ純度：９３．４２％。
実施例１０：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１０）
Figure 2015500872
 合成スキーム６
Figure 2015500872
 メチル１Ｈ−インドール−３−イルアセタート（中間体−２９）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、メタノール１５ｍＬを装入した。この撹拌溶媒に、出発物質−５（２．０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後に（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、反応物から溶媒を減圧下で除去した。生じた粗製物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に入れ、水（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）、および飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去した。生成物の中間体−２９を茶色のシロップ（２．１ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９０．２。
メチル２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（中間体−３０）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ１０ｍＬを装入した。この撹拌溶媒に、ジイソプロピルアミン（４０１．１２ｍｇ、３．９６４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ、３．９６４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、これに、中間体−２９（１５０ｍｇ、０．７９２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１時間撹拌した。これに、ヨウ化メチルの添加を続けた。次いで、生じた物質を室温で１５時間撹拌した。反応が完了した後に（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で除去した。生じた粗製の化合物を石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２０メッシュ）によって精製した。生成物の中間体−３０を茶色のシロップ（１５０ｍｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２．２。
２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（中間体−３１）の合成：
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウム（０．９８３ｇ、２５．９５１ｍｍｏｌ）を装入し、これに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を０℃で加えた。この生じた懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体−３０（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）でクエンチした。生じたスラリーを室温で１時間撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。生じた濾液を濃縮して、中間体−３１（０．９ｇ）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO - d6):δ 7.65 - 7.68(d, 1H), 7.34 - 7.36(d, 1H), 7.07 - 7.12(t, 1H), 7.03(s, 1H), 6.94 - 6.99(t, 1H), 4.53 - 4.57(t, 1H), 3.71(s, 3H), 3.54 - 3.56(d, 2H), 1.31(s, 6H)。
２−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（中間体−３２）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ３０ｍＬを装入し、これに、ピリジニウムクロロクロマート（２．４６６ｇ、１１．４４１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＣＭ１０ｍＬ中の中間体−３１（１．５５ｇ、７．６２７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応物から溶媒を減圧下で除去して、粗製の化合物を得た。粗製物を、６０〜１２０シリカゲルおよび溶離剤として９：１の石油エーテル／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−３２（０．７９ｇ）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO - d6):δ 9.39(s, 1H), 7.40 - 7.44(t, 1H), 7.32(s, 1H), 7.13 - 7.18(t, 1H), 6.98 - 7.03(t, 1H), 3.77(s, 3H), 1.46(s, H）。
３−［（３Ｅ）−４−メトキシ−２−メチルブタ−３−エン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（中間体−３３）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、無水ＴＨＦ２０ｍＬおよびメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２．５６６ｇ、７．４８７ｍｍｏｌ）を、続いて、カリウムｔｅｒｔブトキシド（２．２９５ｇ、２０．４５１ｍｍｏｌ）を装入した。生じた物質を室温で２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。ＴＨＦ１０ｍＬ中の中間体−３２（１．３７ｇ、６．８０７ｍｍｏｌ）を上記の反応物質に加え、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、６０〜１２０シリカゲルおよび溶離剤として石油エーテル中６％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−３３を得た。収量：１．１２ｇ（７１．８％）。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 7.73 - 7.80(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.16 - 7.21(t, 1H), 7.03 - 7.08(t, 1H),6.81(s, 1H), 5.79 - 6.34(m, 1H), 4.58 - 5.15(m, 1H), 3.73 - 3.74(d, 3H), 3.49 - 3.53(d, 3H), 1.55(s, 6H)。
３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール（中間体−３４）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、１，４ジオキサン５０．４ｍＬおよび水１２．７６ｍＬを装入した。これに、中間体−３３（１．１２ｇ、４．８８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０４２４ｇ、０．２２３２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた物質を６０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後に、反応混合物を水１０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、６０〜１２０シリカゲルおよび溶離剤として石油エーテル中８％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−３４を得た。1H NMR(300MHz, DMSO - d6):δ9.47 - 9.49(t, 1H), 7.73 - 7.76(d, 1H), 7.37 - 7.40(d, 1H), 7.11 - 7.16(t, 1H), 7.10(s, 1H), 6.99 - 7.04(t, 1H), 3.72(s, 3H), 2.78(s, 2H), 1.49(s, 6H）。
３−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（中間体−３５）の合成：
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦを装入し、−７８℃に冷却し、これに、２−メチル−２−ブテン（３ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。電磁式攪拌機を装備した別の１００ｍＬ丸底フラスコに、中間体−３４（５５７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔブタノール（１５ｍＬ）を装入し、室温で撹拌し、これに、上記で調製したＴＨＦ溶液を加えた。次いで、生じた物質を０℃に冷却し、これに、水中のＮａＨ２ＰＯ４（１．４２ｇ）を加え、続いて、水中のＮａＣｌＯ２（０．３５ｇ）を加えた。生じた混合物を０℃で２０分間攪拌し、水でクエンチした。１ＮのＨＣｌを使用して、反応混合物のｐＨを１〜２に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、中間体−３５（４８０ｍｇ）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO - d6):δ11.82(s, 1H), 7.69 - 7.71(d, 1H), 7.35 - 7.38(d, 1H), 7.09 - 7.14(t, 1H), 7.05(s, 1H), 6.96 - 7.01(t, 1H), 3.71(s, 3H), 2.66(s, 2H), 1.48(s, 6H)。
化合物（１０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１０）を得た。1H NMR(300MHz, DMSO - d6):δ 7.70 - 7.73(d, 1H), 7.34 - 7.37(d, 1H), 7.10(t, 1H),7.04(s, 1H), 6.98 - 7.04(t, 1H), 4.75(brs, 1H),4.54(s, 1H), 3.99(brs, 1H), 3.70(s, 3H), 2.60 - 2.65(dd, 2H), 2.02(s, 1H), 1.28 - 1.62(m, 16H)、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．３；ＨＰＬＣ純度：８８．７４％。
実施例１１：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（１１）
Figure 2015500872
 合成スキーム７
Figure 2015500872
 ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパン酸（中間体−３６）の合成：
ベンゼン中の出発物質−７（３．９７ｍｍｏｌ）を、出発物質−６（３．９７ｍｍｏｌ）のベンゼン中の溶液に滴加した。生じた溶液を２時間還流加熱した。２時間後に、反応物を室温に冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液で抽出した。濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を使用して、水性層を０℃で酸性化した。生じた固体を濾過し、室温で乾燥させて、中間体−３６（６６０ｍｇ）を得た。
化合物（１１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.89 - 7.91(d, 1H), 7.76 - 7.78(d, 1H), 7.36 - 7.41(t, 1H), 7.26 - 7.31(t, 1H), 4.79(s, 1H), 4.01(s,1H), 3.40 - 3.46(t, 2H), 2.82 - 2.88(t, 2H), 1.98 - 2.02(m, 2H), 1.66 - 1.81(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．３；ＨＰＬＣ純度＝９４．４３％。
実施例１２：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（１２）
Figure 2015500872
 化合物（１２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.91 - 7.93(d, 1H), 7.76 - 7.79(d, 1H), 7.37 - 7.43(t, 1H), 7.28 - 7.33(t, 1H), 4.99(s, 1H), 4.28(s, 1H), 3.42 - 3.47(t, 2H), 2.88 - 2.93(t, 2H), 2.28(brs, 1H), 1.51 - 1.79(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．２７％。
実施例１３：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］プロパン−１−オン（１３）
Figure 2015500872
 合成スキーム８
Figure 2015500872
 化合物（１３）の合成：（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＩ（８８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、４５℃に加熱した。これに、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（２３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮する。生じた粗製の物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（１３）（４０ｍｇ）を暗黄色のゴム状物質として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.87 - 7.89(d,1H), 7.76 - 7.78(d, 1H), 7.35 - 7.40(t, 1H), 7.26 - 7.31(t, 1H), 5.97 - 6.48(t, 1H), 5.03(brs, 1H),4.33(brs, 1H), 3.39 - 3.44(t, 2H), 2.85 - 2.89(t, 2H), 2.33(brs, 1H), 1.87 - 1.98(m, 4H), 1.57 - 1.70(m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．２；ＨＰＬＣ純度＝８９．６３％。
実施例１４：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（１４）
Figure 2015500872
 合成スキーム９
Figure 2015500872
 ３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン酸（中間体−３７）の合成：中間体−２６（スキーム４）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−３７合成した。
化合物（１４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ8.99(brs, 1H), 8.22 - 8.21(d, 1H), 7.9 - 7.88(d, 1H), 7.07(s, 1H), 7.03 - 6.99(t, 1H), 4.81(s, 1H),3.92(s, 1H), 3.07 - 3.02(t, 2H), 2.62 - 2.57(t, 2H), 1.97 - 1.98(m, 3H), 1.76 - 1.56(m, 11H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．２８％。
実施例１５：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（１５）
Figure 2015500872
 化合物（１５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ9.02(brs, 1H), 8.20 - 8.22(d, 1H), 7.86 - 7.88(d, 1H), 7.07(brs, 1H), 6.99 - 7.03(dd, 1H), 5.00(bs, 1H), 4.10(brs, 1H), 3.02 - 3.07(t, 2H), 2.57 - 2.62(t, 2H), 2.22(brs, 1H), 1.45 - 1.73(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２６．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．０４％。
実施例１６：３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（１６）
Figure 2015500872
 合成スキーム１０
Figure 2015500872
 エチル３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパノアート（中間体−３８）の合成：
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の出発物質−８（４．１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、続いて、ＮａＨ（６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に室温に加温し、２０分間反応させた。反応混合物を再び０℃に冷却し、続いて、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中のエチル３−ブロモプロパノアート（４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１２時間反応させた。１２時間後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、中間体−３８（７０ｍｇ）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 7.98 - 8.01(1H, d),7.55 - 7.58(d, 1H),7.41 - 7.46(t, 1H), 7.28 - 7.33(t, 1H),4.82 - 4.87(t, 2H), 4.00 - 4.07(t, 2H),3.00 - 3.05(t, 2H), 1.08 - 1.1(t, 3H)。
３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパン酸（中間体−３９）の合成：
０℃で、水（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ（１．５ｍｍｏｌ）を、溶媒ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、それぞれ３ｍｌ）中の中間体−３８に加えた。室温で１２時間反応させた。１２時間後に、反応混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝２）でさらに酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体−３９（６０ｍｇ）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 7.29 - 8.00(4H, m), 4.82 - 4.87(t, 2H),3.09 - 3.14(t, 2H)。
化合物（１６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.23 - 7.97(m,4H), 4.81 - 4.92(m, 3H), 4.10(brs, 1H), 3.01 - 3.05(t, 2H), 2.21(brs, 1H), 1.40 - 1.78(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．３５％。
実施例１７：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１７）
Figure 2015500872
 合成スキーム１１
Figure 2015500872
５−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（中間体−４０）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル７５ｍＬ中の出発物質−９（４．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、出発物質−１０（４．９２、３４ｍｍｏｌ）、および出発物質−１１（３ｇ、６８ｍｍｏｌ）を装入した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後に（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、溶媒を減圧下で除去し、生じた粗製の化合物を、石油エーテル（６０−８０）および酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）によって精製した。生成物（中間体−４０）を、茶色の液体（２．５１ｇ）として使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋＝２８６。
エチル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート（中間体−４１）の合成：
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、ピリジン５０ｍＬおよびエタノール８ｍｌ中の中間体−４０（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物に、銅粉末（０．４ｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。次いで、生じた反応物を１１０℃で３時間還流させた。反応が完了した後に（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、溶媒を反応物から除去し、反応物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。これに続いて、反応物を１．５ＮのＨＣｌ５０ｍＬ（２×２５ｍＬ）およびブライン溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４１０ｇ上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生じた粗製の化合物を、石油エーテル（６０〜８０）および酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）によって精製した。生成物（中間体−４１）を茶色の液体（０．３８０ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝＝２３２。
エチル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（中間体−４２）の合成：
電磁式攪拌機を装備した５０ｍＬ丸底フラスコにメタノール６ｍＬおよび水２ｍＬを装入した。この撹拌溶媒に、中間体−４１（０．１４５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．０９８ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生じた反応物を７０℃で３時間還流させた。反応が完了した後に（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、溶媒を反応物から除去し、反応物を水２０ｍＬで希釈した。水性層をジエチルエーテル２０ｍＬで洗浄し、１ＮのＨＣｌによってｐＨ５．５に酸性化した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。生成物（中間体−４２）を茶色の液体（０．１１５ｇ）として得た。上記で得られた生成物を、なんら精製することなく、次のステップにそのまま入れた。
化合物（１７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１７）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.91(brs, 1H), 7.60 - 7.63(d, 1H), 7.27 - 7.30(d, 1H), 7.09 - 7.13(t, 1H), 7.01 - 7.03(t, 1H), 6.96(s, 1H), 4.80(s, 1H), 3.93(s, 1H), 3.54 - 3.61(m, 1H), 2.72 - 2.79(m, 1H), 2.45 - 2.50(m, 1H), 2.10(brs, 1H), 1.88 - 1.97(m, 1H), 1.66 - 1.74(m, 5H), 1.47 - 1.59(m, 5H), 1.38 - 1.41(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３．３；ＨＰＬＣ純度＝９０．８３％。
実施例１８：１−（４−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１８）
Figure 2015500872
 化合物（１８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.92(brs, 1H),7.75 - 7.54(m, 1H), 7.35 - 7.27(m, 1H), 7.14 - 7.01(m, 2H), 6.96(brs, 1H), 4.73 - 4.64(d, 1H),3.89(s, 1H), 3.67(s, 1H), 3.37 - 3.60(m, 1H), 2.67 - 2.79(m, 1H),2.59 - 2.46(m, 1H), 2.08 - 1.86(m, 3H),1.75 - 1.60(m, 5H), 1.53 - 1.44(m, 2H), 1.38 - 1.42(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．８０％。
実施例１９：１−（４−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（１９）
Figure 2015500872
化合物（１９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１９）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.06 - 7.98(d, 1H),7.70 - 7.56(d, 1H), 7.36 - 7.24(m, 1H), 7.16 - 7.01(m, 2H), 6.98 - 6.91(d, 1H),4.57 - 4.56(d, 1H), 3.83 - 3.39(m, 2H), 3.25 - 2.90(m, 2H), 2.80 - 2.66(m, 1H),2.16 - 2.02(m, 1H),1.98 - 1.66(m, 4H), 1.54 - 1.08(m, 6H), 0.961 - 0.89(d, 6H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．３；ＨＰＬＣ純度＝９８．７４％。
実施例２０：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（２０）
Figure 2015500872
 化合物（２０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ7.99(brs, 1H), 7.59 - 7.62(d, 1H), 7.27 - 7.29(d, 1H), 7.08 - 7.13(t, 1H), 7.01 - 7.06(t, 1H), 6.96(brs, 1H), 4.98(brs, 1H), 4.09(brs, 1H), 3.56 - 3.61(q, 1H), 2.73 - 2.78(t, 1H), 2.43 - 2.50(m, 1H), 1.94 - 1.97(m, 1H), 1.42 - 1.68(m, 10H), 1.40(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．２２％。
実施例２１：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（２１）
Figure 2015500872
 化合物（２１）の合成（ピーク−１）：化合物（２０）のラセミ化合物を、ＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（２１）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):7.99(brs, 1H), 7.59 - 7.62(d, 1H), 7.27 - 7.29(d, 1H), 7.08 - 7.13(t, 1H), 7.01 - 7.06(t, 1H), 6.96(brs,1H), 4.98(brs, 1H), 4.09(brs, 1H), 3.56 - 3.61(q, 1H), 2.73 - 2.78(t, 1H), 2.43 - 2.50(m, 1H), 1.94 - 1.97(m, 1H), 1.42 - 1.68(m, 10H), 1.40(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．２％、キラル純度：（ＲＴ＝１９．９分）。
実施例２２：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（２２）
Figure 2015500872
 化合物（２２）の合成（ピーク−１）：化合物（２０）のラセミ化合物を、ＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（２２）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):7.99(brs, 1H), 7.59 - 7.62(d, 1H), 7.27 - 7.29(d, 1H), 7.08 - 7.13(t, 1H), 7.01 - 7.06(t, 1H), 6.96(brs, 1H), 4.98(brs, 1H), 4.09(brs, 1H), 3.56 - 3.61(q, 1H), 2.73 - 2.78(t, 1H), 2.43 - 2.50(m, 1H), 1.94 - 1.97(m, 1H), 1.42 - 1.68(m, 10H), 1.40(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．８％；キラル純度：（ＲＴ＝２２．２８分）。
実施例２３：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（２３）
Figure 2015500872
 化合物（２３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、（２３）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ10.77(s, 1H), 7.50 - 7.53(d, 1H), 7.28 - 7.31(d, 1H), 7.07(s, 1H), 6.99 - 7.04(t, 1H), 6.90 - 6.95(t, 1H),4.67(s, 1H), 4.55 - 4.62(d, 1H), 4.26 - 4.29(d, 1H), 3.22 - 3.26(m, 1H), 2.65 - 2.67(m, 2H), 1.98(m, 2H),1.55 - 1.62(d, 5H), 1.36 - 1.48(m, 3H), 1.15 - 1.19(m, 1H), 1.01 - 1.06(m, 1H), 0.77 - 0.87(m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２；ＨＰＬＣ純度＝８５．４１％。
実施例２４：１−（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（２４）
Figure 2015500872
 合成スキーム１２
Figure 2015500872
 化合物（２４）の合成：
Ｎ２雰囲気下で、化合物（２３）（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（０．０１５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応が完了した後に（ＴＬＣによって反応をモニタリング）、反応物をＮａＨＳＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をＰｒｅｐ ＴＬＣプレート（９７：３のクロロホルム：メタノール）に負荷し、化合物（２４）（１２ｍｇ）を淡黄色の固体として収集した。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.94(s, 1H),7.57 - 7.59(d, 1H), 7.25 - 7.30(m, 1H),6.99 - 7.12(m, 2H), 6.93(s, 1H), 4.95(s,1H),4.09(s, 1H),3.12 - 3.21(m, 1H), 2.72 - 2.82(m, 1H)2.63 - 2.67(m, 1H), 2.08 - 2.25(m, 3H),1.72 - 1.79(m, 2H), 1.61 - 1.69(m, 7H), 0.96 - .98(d,3H),0.71 - 0.81(d,3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．１；ＨＰＬＣ純度＝９６．１６％。
実施例２５：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（２５）
Figure 2015500872
 化合物（２５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２５）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.29 - 8.26(d, 1H), 7.14 - 7.02(m, 2H), 6.98(s, 1H), 6.77 - 6.71(t, 1H), 4.93(s, 1H), 4.21(s, 1H),3.25(m, 1H), 2.91 - 2.66(m, 2H), 2.25(s, 1H), 2.16 - 2.05(m,2H), 1.72 - 1.34(m, 9H), 0.79 - 0.81(d,6H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．３７％。
実施例２６：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２６）
Figure 2015500872
 化合物（２６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２６）を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3):δ8.15(brs, 1H), 7.00 - 7.09(m, 3H), 6.67 - 6.73(t, 1H), 4.99(s, 1H), 4.25(s, 1H), 3.59(m, 1H),2.90(s, 1H), 2.63 - 2.70(s, 1H), 2.26 - 2.31(m,2H), 1.85(m, 3H), 1.60 - 1.72(m,6H), 1.35 - 1.40(d,3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．１１％。
実施例２７：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２７）
Figure 2015500872
化合物（２７）の合成（ピーク−１）：化合物（２６）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体、化合物（２７）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.15(brs, 1H), 7.00 - 7.09(m, 3H), 6.67 - 6.73(t, 1H), 4.99(s, 1H), 4.25(s, 1H), 3.59(m, 1H),2.90(s, 1H), 2.63 - 2.70(s, 1H), 2.26 - 2.31(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.60 - 1.72(m, 6H), 1.35 - 1.40(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．６０％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ。４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ（８：２）、キラル純度＝９２．２５％（ＲＴ＝１２．５２分）。
実施例２８：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２８）
Figure 2015500872
 化合物（２８）の合成（ピーク−２）：化合物（２６）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体、化合物（２８）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.15(brs, 1H), 7.00 - 7.09(m, 3H), 6.67 - 6.73(t, 1H), 4.99(s, 1H), 4.25(s, 1H), 3.59(m, 1H), 2.90(s, 1H), 2.63 - 2.70(s, 1H), 2.26 - 2.31(m, 2H), 1.85(m, 3H), 1.60 - 1.72(m, 6H), 1.35 - 1.40(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．４３％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ。４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ（８：２）、キラル純度＝９９．６９％（ＲＴ＝１１．１３分）。
実施例２９：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２９）
Figure 2015500872
 化合物（２９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２９）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ8.06(brs, 1H), 7.02 - 7.07(m, 1H), 6.97 - 7.01(m, 1H), 6.94 - 6.95(d, 1H), 6.66 - 6.72(dd,1H), 4.26(brs, 1H), 4.26(brs, 1H), 3.5 - 3.6(m, 1H), 3.05 - 3.12(d, 3H), 2.8 - 2.89(m, 1H), 2.41 - 2.48(m, 1H), 2.17 - 2.23(m, 1H), 1.48 - 1.72(m, 10H), 1.36 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．８０％。
実施例３０：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（３０）
Figure 2015500872
 化合物（３０）の合成（ピーク−１）：化合物（２９）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（３０）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ8.06(brs, 1H), 7.02 - 7.07(m, 1H), 6.97 - 7.01(m, 1H), 6.94 - 6.95(d, 1H), 6.66 - 6.72(dd,1H), 4.26(brs, 1H), 4.26(brs, 1H), 3.5 - 3.6(m, 1H), 3.05 - 3.12(d, 3H), 2.8 - 2.89(m, 1H), 2.41 - 2.48(m, 1H), 2.17 - 2.23(m, 1H), 1.48 - 1.72(m, 10H), 1.36 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．５６％；キラル純度＝９９．７５％（ＲＴ＝１３．５２分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ（９８：０２）。
実施例３１：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（３１）

Figure 2015500872
 化合物（３１）の合成（ピーク−２）：化合物（２９）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（３１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ δ8.06(brs, 1H), 7.02 - 7.07(m, 1H), 6.97 - 7.01(m, 1H), 6.94 - 6.95(d, 1H), 6.66 - 6.72(dd, 1H), 4.26(brs, 1H), 4.26(brs, 1H), 3.5 - 3.6(m, 1H), 3.05 - 3.12(d, 3H), 2.8 - 2.89(m, 1H), 2.41 - 2.48(m, 1H), 2.17 - 2.23(m, 1H), 1.48 - 1.72(m, 10H), 1.36 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．７９％；キラル純度＝９９．８８％（ＲＴ＝１６．３７分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相：ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ（９８：０２）。
実施例３２：１−（５−クロロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（３２）
Figure 2015500872
 合成スキーム１３
Figure 2015500872
 ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート（中間体−４３）の合成：
中間体−６（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。反応が完了した後に（反応物をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした）、反応物を濃縮して、中間体−４３（６０ｍｇ）を得た。
５−クロロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカントリフルオロ酢酸塩（中間体−４４）の合成：
中間体−２０（スキーム１）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−４４を合成した。
化合物（３２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（３２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（３２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.02 - 8.06(d, 1H), 7.01 - 7.09(m, 2H),6.94(s,1H), 6.67 - 6.73(m, 1H), 4.95(s, 1H), 4.20(s, 1H), 3.54 - 3.61(m, 1H), 2.79 - 2.88(m, 1H), 2.40 - 2.49(m, 1H), 2.12 - 2.26(m,4H), 1.81 - 2.02(m, 3H), 1.58(m,4H), 1.36 - 1.43(d,3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．１；ＨＰＬＣ純度＝９０．３０％。
実施例３３：１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（３３）
Figure 2015500872
 化合物（３３）の合成：中間体２０を使用して、化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（３３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（３３）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ8.07(s, 1H), 6.97 - 7.07(m, 2H),6.95 - 6.94(d,1H), 6.66 - 6.72(t, 1H), 4.97(s, 1H), 4.25(s, 1H), 3.53 - 3.60(m, 1H),3.00 - 3.12(dd, 2H), 2.79 - 2.89(m, 1H), 2.40 - 2.50(m, 1H), 2.16 - 2.25(d, 1H),2.13 - 2.26(d, 1H), 1.54 - 1.74(m, 8H), 1.36 - 1.38(d, 3H), 0.87 - 0.89(m, 1H), 0.41 - 0.47(m, 2H), 0.07(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．２；ＨＰＬＣ純度＝９６．１０％。
実施例３４：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（３４）
Figure 2015500872
 化合物（３４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（３４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（３４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.95(brs, 1H), 7.59 - 7.62(d, 1H), 7.26 - 7.29(d, 1H), 7.07(m, 2H), 6.95(s, 1H), 4.99(brs, 1H), 4.10(brs, 1H), 3.50 - 3.67(m, 1H), 3.00 - 3.12(d, 3H), 2.74 - 2.82(m, 1H), 2.42 - 2.52(m, 1H), 2.15 - 2.12(m, 1H), 1.46 - 1.72(m, 6H), 1.36 - 1.38(d, 3H), 0.99 - 1.46(m, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．２；ＨＰＬＣ純度＝９０．４４％。
実施例３５：３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（３５）
Figure 2015500872
 化合物（３５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（３５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（３５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.44(brs, 1H), 7.01 - 7.19(m, 1H), 6.95 - 7.011(m, 3H),4.99(brs, 1H), 4.23(brs, 1H), 3.99 - 4.06(m, 1H), 2.82 - 2.87(m, 1H), 2.40 - 2.50(m, 1H), 1.34 - 2.22(m, 14H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．２；ＨＰＬＣ純度＝９３．６４％。
実施例３６：３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（３６）
Figure 2015500872
 化合物（３６）の合成（ピーク−１）：化合物（３５）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（３６）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.44(brs, 1H), 7.01 - 7.19(m, 1H), 6.95 - 7.011(m, 3H),4.99(brs, 1H), 4.23(brs, 1H), 3.99 - 4.06(m, 1H), 2.82 - 2.87(m, 1H), 2.40 - 2.50(m, 1H), 1.34 - 2.22(m, 14H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．２；ＨＰＬＣ純度＝９１．３１％；キラル純度＝９８．３６％（ＲＴ＝１７．８９分）。
実施例３７：３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（３７）
Figure 2015500872
 化合物（３７）の合成（ピーク−２）：化合物（３５）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（３７）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.44(brs, 1H), 7.01 - 7.19(m, 1H), 6.95 - 7.011(m, 3H),4.99(brs, 1H), 4.23(brs, 1H), 3.99 - 4.06(m, 1H), 2.82 - 2.87(m, 1H), 2.40 - 2.50(m, 1H), 1.34 - 2.22(m, 14H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．９６％；キラル純度＝９９．１１％（ＲＴ＝１５．９４分）。
実施例３８：１−［５−（シクロプロピルメトキシ）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（３８）
Figure 2015500872
 化合物（３８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（３８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（３８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.92(brs, 1H), 7.59 - 7.62(d, 1H), 7.26 - 7.29(d,2H), 7.01 - 7.02(m, 2H), 4.98(brs, 1H), 4.09(brs,1H), 3.45 - 3.61(m, 1H), 3.08 - 3.16(dd, 2H), 2.55 - 2.64(m, 2H), 2.09 - 2.36(m, 2H), 1.61 - 1.82(m, 9H), 1.41 - 1.43(d, 3H), 0.86 - 0.89(m, 1H), 0.41 - 0.47(m, 2H), 0.07(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．３；ＨＰＬＣ純度＝９５．１０％。
実施例３９：３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］ブタン−１−オン（３９）
Figure 2015500872
 化合物（３９）の合成：化合物（１）（スキーム２）および化合物（１３）（スキーム８）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（３９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（３９）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.22(brs, 1H), 7.06(brs, 2H), 6.99 - 7.01(m, 2H), 5.9 - 6.4(t, 1H), 5.03(brs, 1H), 4.26(brs, 1H), 4.03 - 4.04(m, 1H), 2.83 - 2.87(m, 1H), 2.49 - 2.57(m, 1H), 2.28(brs, 1H), 1.93(m, 1H), 1.62 - 2.01(m, 10H), 1.38 - 1.41(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；ＨＰＬＣ純度＝９２．１９％。
実施例４０：３−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（４０）
Figure 2015500872
 化合物（４０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（４０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（４０）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 11.21(brs, 1H), 7.32 - 7.36(m, 2H), 7.14 - 7.17(d, 1H), 6.92 - 6.97(t, 1H), 4.80(brs, 1H), 4.66(s, 1H), 4.33(brs, 1H), 3.99 - 4.06(m, 1H), 2.50 - 2.55(m, 1H), 2.19(brs, 1H), 1.69(brs, 2H), 1.62 - 2.01(m, 8H), 1.38 - 1.41(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．１；ＨＰＬＣ純度＝９２．７７％。
実施例４１：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（４１）
Figure 2015500872
 化合物（４１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（４１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（４１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.97(brs, 1H), 7.01 - 7.1(d, 1H), 6.97 - 7.02(m, 2H, 6.66 - 6.68(d, 1H), 5.03(brs, 1H), 4.19(brs, 2H), 2.77 - 2.83(m, 1H), 2.35 - 2.44(m, 2H), 2.24(brs, 1H), 1.75(brs, 2H), 1.57 - 1.66(m, 8H), 1.36 - 1.38(d, 3H), 0.73 - 0.94(m, 4H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．６４％。
実施例４２：３−［４−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（４２）
Figure 2015500872
 化合物（４２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（４２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（４２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ8.97(s, 1H), 7.47 - 7.50(d, 1H), 7.38 - 7.40(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.07 - 7.13(m, 1H), 4.95(s, 1H), 4.30(s, 1H), 3.86 - 3.93(m, 1H), 2.81 - 2.91(m, 1H), 2.56 - 2.66(m, 1H), 2.23(s, 1H), 1.57 - 1.74(m, 10H), 1.39 - 1.41(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．３６％。
実施例４３：２−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（４３）
Figure 2015500872
 合成スキーム１４
Figure 2015500872
 化合物（４３）の合成：中間体−２６（スキーム４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（４３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（４３）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 12.25(s, 1H), 11.20(s, 1H), 7.29 - 7.31(m, 2H), 6.96 - 7.04(m, 2H), 4.78(s, 1H), 4.28(s, 1H), 3.92 - 3.99(m, 1H), 2.55 - 2.76(m, 2H), 2.11(s, 1H), 1.59 - 1.89(m, 10H), 1.26 - 1.28(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．１；ＨＰＬＣ純度＝８９．３３％。
実施例４４：３−［４−（４−クロロフェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（４４）
Figure 2015500872
 化合物（４４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（４４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（４４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.12(s, 1H), 7.21 - 7.24(m, 2H), 7.04 - 7.07(m, 2H), 6.94 - 7.01(m, 2H), 6.92 - 6.93(m, 1H), 6.40 - 6.43(d, 1H), 4.94(s, 1H), 4.11(s, 1H), 3.57 - 3.63(m, 1H), 2.78 - 2.85(m, 1H), 2.32 - 2.42(m, 1H), 2.16(s, 1H), 1.66 - 1.69(d, 3H), 1.43 - 1.47(m, 7H), 1.38 - 1.39(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．７３％。
実施例４５：２−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボキサミド（４５）
Figure 2015500872
 合成スキーム１５
Figure 2015500872
 化合物（４５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（４５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（４５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.21 - 8.24(d, 1H), 7.34 - 7.42(m, 2H), 7.19(m, 2H), 6.91 - 7.04(m, 5H), 4.96(s, 1H), 4.18(s, 1H), 4.01 - 4.12(m, 1H), 2.80 - 2.89(m, 1H), 2.41 - 2.59(m, 1H), 2.19 - 2.26(m, 1H), 1.60 - 1.97m, 10H), 1.37 - 1.40(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．０６％。
実施例４６：３−［４−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（４６）
Figure 2015500872
 化合物（４６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（４６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（４６）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.74 - 7.77(m, 1H), 7.20 - 7.22(m, 3H), 5.01(s, 1H), 4.22(s, 1H), 4.08(s, 1H), 3.02(s, 3H), 2.73 - 2.802(m, 1H), 2.33 - 2.42(m, 1H), 2.28(s, 1H), 1.77(s, 2H), 1.60 - 1.66(m, 9H), 1.34 - 1.36(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１；ＨＰＬＣ純度＝９４．５２％。
実施例４７：２−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボキサミド（４７）
Figure 2015500872
 合成スキーム１６
Figure 2015500872
 ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−カルバモイル−２−アザアダマンタン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（中間体−４６）の合成：化合物４３（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．０１６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、続いて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液に、固体の重炭酸アンモニウム（０．０２１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、中間体−４６（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
化合物（４７）の合成：中間体−４６（０．０３０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．０１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を濃縮して、ＤＣＭおよびＴＦＡを除去した。反応混合物をさらにＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、濃縮して、粗製の物質を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（４７）（１４５ｍｇ）を白色の固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ11.20(s, 1H), 7.29 - 7.31(d, 2H), 6.96 - 7.04(m, 3H), 6.81(s, 1H), 4.74(s, 1H), 4.28(s, 1H), 3.89 - 4.02(m, 1H), 2.68 - 2.72(m, 2H), 2.10(s, 1H), 1.62 - 1.85(m, 10H), 1.26 - 1.28(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．９２％。
実施例４８：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（４８）
Figure 2015500872
 合成スキーム１７
Figure 2015500872
 エチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート（中間体−４７）の合成：
中間体−４１（スキーム１１）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−４７を合成した。
エチル３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート（中間体−４８）の合成：
電磁式攪拌機および還流凝縮器を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、トルエン２５ｍＬおよび水５ｍＬを装入した。この撹拌溶媒に、中間体−４７（４．４ｇ、１４．１８５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メチルボロン酸（１．６９６ｇ、２８．３７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１０．５３５ｇ、４９．６４７ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．３９７ｇ、１．４１８５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた物質を、アルゴンパージ下、室温で、３０分間撹拌した。次いで、酢酸パラジウム（０．１５９、０．７０９２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後に、反応物を水１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機層から溶媒を減圧下で除去して、粗製の化合物を得た。粗製の物質を、６０〜１２０シリカゲルおよび溶離剤として石油エーテル中８％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−４８（２．５５ｇ）を得た。
３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（中間体−４９）の合成：
中間体−４２（スキーム１１）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物中間体−４９を合成した。
化合物（４８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（４８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（４８）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.78(s, 1H), 7.12 - 7.15(d, 2H), 6.87 - 6.92(t, 1H), 6.67 - 6.69(d, 1H), 4.80(s, 1H), 4.64 - 4.65(d, 1H), 4.33(s, 1H), 3.69 - 3.76(m, 1H), 2.63 - 2.68(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.15 - 2.19(d, 1H), 1.68(s, 2H), 1.42 - 1.63(m, 8H), 1.23 - 1.25(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．４３％。
実施例４９：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（４９）
Figure 2015500872
 化合物（４９）の合成（ピーク−１）：化合物（４８）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（４９）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.78(s, 1H), 7.12 - 7.15(d, 2H), 6.87 - 6.92(t, 1H), 6.67 - 6.69(d, 1H), 4.80(s, 1H), 4.64 - 4.65(d, 1H), 4.33(s, 1H), 3.69 - 3.76(m, 1H), 2.63 - 2.68(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.15 - 2.19(d, 1H), 1.68(s, 2H), 1.42 - 1.63(m, 8H), 1.23 - 1.25(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．８７％；キラル純度＝１００％（ＲＴ＝１７．４５分）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７５：１５：１０）。
実施例５０：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（５０）
Figure 2015500872
 化合物（５０）の合成（ピーク−２）：化合物（４８）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体、化合物（５０）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 10.78(s, 1H), 7.12-7.15(d, 2H), 6.87-6.92(t, 1H), 6.67-6.69(d, 1H), 4.80(s, 1H), 4.64-25 4.65(d, 1H), 4.33(s, 1H), 3.69-3.76(m, 1H), 2.63-2.68(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.15-2.19(d, 1H), 1.68(s, 2H), 1.42-1.63(m, 8H), 1.23-1.25(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．６４％；キラル純度＝１００％（ＲＴ＝２１．１７分）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７５：１５：１０）。
実施例５１：２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（５１）
Figure 2015500872
 化合物（５１）の合成：化合物４３（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（５１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（５１）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 12.23(s, 1H), 10.801(s, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 6.88-6.93(t, 1H), 6.55-6.58(d, 1H), 4.75(s, 1H), 4.26(s, 1H), 4.01-4.04(m, 1H), 3.37-3.41(m, 2H), 2.68-2.73(m, 1H), 2.09(s, 1H), 1.62-1.88(m, 13H), 0.85-00.91(m, 2H), 0.70-0.77(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．２；ＨＰＬＣ純度＝９１．１９％。
実施例５２：２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（５２）
Figure 2015500872
 化合物（５２）の合成（ピーク−１）：化合物（５１）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（５２）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 12.23(s, 1H), 10.801(s, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 6.88-6.93(t, 1H), 6.55-6.58(d, 1H), 4.75(s, 1H), 4.26(s, 1H), 4.01-4.04(m, 1H), 3.37-3.41(m, 2H), 2.68-2.73(m, 1H), 2.09(s, 1H), 1.62-1.88(m, 13H), 0.85-00.91(m, 2H), 0.70-0.77(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．３；ＨＰＬＣ純度＝８９．７７％；キラル純度＝１００％（ＲＴ＝８．２９分）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、ヘキサン ：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７５：１５：１０）
実施例５３：２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（５３）
Figure 2015500872
 化合物（５３）ピーク−２の合成：化合物（５１）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体、化合物（５３）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 12.23(s, 1H), 10.801(s, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 6.88-6.93(t, 1H), 6.55-6.58(d, 1H), 4.75(s, 1H), 4.26(s, 1H), 4.01-4.04(m, 1H), 3.37-3.41(m, 2H), 2.68-2.73(m, 1H), 2.09(s, 1H), 1.62-1.88(m, 13H), 0.85-00.91(m, 2H), 0.70-0.77(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．３；ＨＰＬＣ純度＝８６．３７％；キラル純度＝９４．７８％（ＲＴ＝１１．６０分）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相、ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７５：１５：１０）。
実施例５４：２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸ナトリウム塩（ナトリウム塩）（５４）
Figure 2015500872
 合成スキーム１８
Figure 2015500872
 化合物（５４）（ナトリウム塩）の合成：化合物（５１）（３０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：３ｍＬ：１ｍＬ）中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテルの混合物と共に摩砕して、化合物（５４）（ナトリウム塩）（２５ｍｇ）を白色の固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ. 10.92(s, 1H), 7.12-7.15(m, 2H), 6.87-6.92(t, 1H), 6.54-6.57(d, 1H), 4.69(s, 1H), 4.17(s, 1H), 4.02-4.03(m, 1H), 3.39-3.41(m, 2H), 2.61-2.7(m, 2H), 1.28-1.79(m, 13H), 0.89-0.92(m, 2H), 0.70-0.76(m, 2H)ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．３；ＨＰＬＣ純度＝９６．３１％。
実施例５５：２−［３−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（５５）
Figure 2015500872
 化合物（５５）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（５５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（５５）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 12.25(s, 1H), 11.20(s, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.14-7.17(d, 1H), 6.92-6.97(t, 1H), 4.74(s, 1H), 4.28(s, 1H), 4.01-4.05(m, 1H), 2.70-2.77(m, 2H), 2.11(s, 2H), 1.60-1.89(m, 9H), 1.26-1.28(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．１；ＨＰＬＣ純度＝９０．５０％。
実施例５６：２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボキサミド（５６）
Figure 2015500872
 化合物（５６）の合成：化合物（４７）（スキーム１６）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（５６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（５６）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 10.79(s, 1H), 9.50(s, 2H), 7.01-7.17(m, 1H), 6.88-6.93(m, 1H), 6.79(s, 1H), 6.55-6.58(d, 1H), 4.74(s, 1H), 4.26(s, 1H), 4.01-4.04(d, 1H), 2.6-2.8(m, 3H), 2.07-2.08(m, 2H), 1.15-1.98(m, 12H), 0.83-0.95(m, 2H), 0.70-0.95(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．２；ＨＰＬＣ純度＝８８．７３％。
実施例５７：２−［３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（５７）
Figure 2015500872
 化合物（５７）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（５７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（５７）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 12.25(s, 1H), 10.78(s, 1H), 7.12-7.15(m, 2H), 6.87-6.92(t, 1H), 6.67-6.69(d, 1H), 4.74(s, 1H), 4.28(s, 1H), 3.76-3.80(m, 1H), 2.61-2.68(m, 5H), 2.08-2.11(m, 1H), 1.48-1.88(m, 10H), 1.24-1.26(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．０５％。
実施例５８：３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［５−（ヒドロキシメチル）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］ブタン−１−オン（５８）
Figure 2015500872
 化合物（５８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（５８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（５８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 11.19(s, 1H), 7.28-7.31(m, 2H), 6.96-7.04(m, 2H), 4.72(s, 1H), 4.42-4.45(m, 1H), 4.24(s, 1H), 3.91-3.95(m, 1H), 2.99-3.01(m, 2H), 2.67-2.75(m, 3H), 2.07(s, 1H), 1.42-1.63(m, 9H), 1.25-1.28(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１；ＨＰＬＣ純度＝９７．４１％。
実施例５９：２−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（５９）
Figure 2015500872
 化合物（５９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（５９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（５９）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.10(s, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.00-7.03(m, 3H), 4.90(s, 1H), 4.02-4.12(m, 2H), 2.77-2.87(m, 1H), 2.37-2.49(m, 1H), 2.06-2.12(m, 3H), 1.60-1.94(m, 8H), 1.37-1.40(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．３；ＨＰＬＣ純度＝９７．６２％。
実施例６０：３−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（６０）
Figure 2015500872
 化合物（６０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６０）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3) :δ 7.86-7.89(d, 1H), 7.08-7.10(d, 1H), 6.99-7.03(m, 1H), 6.88-6.94(t, 1H), 4.91-5.00(m, 1H), 4.00-4.33(m, 2H), 2.56-2.67(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.21-2.24(m, 1H), 1.74-1.80(m, 2H), 1.54(m, 9H), 1.36-1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．４２％。
実施例６１：２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（６１）
Figure 2015500872
 化合物（６１）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６１）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 12.21(s, 1H), 10.77(s, 1H), 7.51-7.54(d, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.12-7.13(d, 1H), 7.01-7.06(t, 1H), 6.92-6.97(t, 1H), 4.72(s, 1H), 4.20(s, 1H), 3.39-3.45(m, 1H), 2.65-2.72(m, 1H), 2.09(s, 1H), 1.85(s, 2H), 1.73-1.77(d, 3H), 1.43-1.66(m, 6H), 1.29-1.31(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２；ＨＰＬＣ純度＝９３．９６％。
実施例６２：２−｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（６２）
Figure 2015500872
 化合物（６２）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を合成を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.30(s, 1H), 7.31-7.39(m, 2H), 7.25-7.29(d, 1H), 7.08-7.12(t, 1H), 7.04-7.05(m, 3H), 6.82-6.85(d, 1H), 4.75(s, 1H), 3.56-3.68(t, 1H), 3.13-3.14(d, 1H), 2.25-2.30(m, 2H), 1.88-1.92(m, 3H), 1.71-1.75(m, 6H), 1.58(s, 3H), 1.48-1.54(d, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．４２％。
実施例６３：４−｛［（｛２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（６３）
Figure 2015500872
 合成スキーム１９
Figure 2015500872
 化合物（６３）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を合成を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６３）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 12.80(s, 1H), 10.81(s, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.86-7.89(d, 2H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.12-7.17(t, 2H), 6.88-6.93(t, 1H), 6.55-6.58(d, 1H), 4.77(s, 1H), 4.30(s, 2H), 4.04(s, 1H), 2.61-2.80(m, 1H), 2.50-2.54(m, 2H), 2.08-2.13(t, 1H), 1.86-1.91(m, 4H), 1.63-1.78(m, 6H), 1.50-1.55(d, 1H), 1.28-1.31(d, 3H), 0.89-0.91(m, 2H), 0.69-0.74(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．３；ＨＰＬＣ純度＝９５．６２％。
実施例６４：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタン−１−オン（６４）
Figure 2015500872
 化合物（６４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.03(s, 1H), 7.58-7.61(d, 1H), 7.26-7.29(d, 1H), 7.07-7.12(t, 1H), 6.99-7.04(t, 1H), 6.94(s, 1H), 4.93(s, 1H), 4.01-4.04(d, 1H), 3.25-3.35(m, 1H), 2.70-2.79(m, 1H), 2.56-2.59(m, 1H), 2.03-2.17(d, 1H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.56-1.65(m, 5H), 1.31-1.45(m, 3H), 1.18-1.22(m, 2H), 0.77-0.82(m, 3H)ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．０１％。
実施例６５：２−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（６５）
Figure 2015500872
 化合物（６５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.92-7.95(d, 1H), 7.58-7.61(d, 1H), 7.27-7.32(t, 1H), 7.09-7.13(t, 1H), 7.01-7.06(t, 1H), 6.95(d, 1H), 4.83-4.87(d, 1H), 3.83-3.94(d, 1H), 3.55-3.62(m, 1H), 2.69-2.77(m, 1H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.07-2.10(m, 1H), 1.93-2.00(m, 4H), 1.86(s, 1H), 1.74-1.79(d, 1H), 1.57-1.64(m, 4H), 1.40-1.43(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．２；ＨＰＬＣ純度＝９１．６９％。
実施例６６：３−シクロプロピル−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（６６）
Figure 2015500872
 化合物（６６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６６）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3) :δ 8.01-8.05(m, 1H), 7.59-7.62(d, 1H), 7.26-7.29(d, 1H), 7.07-7.12(t, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 4.93(s, 1H), 4.60-4.61(d, 1H), 4.08-4.11(d, 1H), 2.84-2.91(m, 1H), 2.65-2.78(m, 2H), 2.04-2.18(s, 1H), 1.65(s, 2H), 1.57(s, 2H), 1.44(m, 2H), 1.32-1.34(m, 3H), 0.47-0.56(m, 1H), 0.35-0.39(m, 1H), 0.25-0.32(m, 1H), 0.06-0.13(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２；ＨＰＬＣ純度＝９３．０７％。
実施例６７：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（６７）
Figure 2015500872
 合成スキーム２０
Figure 2015500872
 ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン酸（中間体−５１）の合成：中間体−４２（スキーム１１）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−５１を合成した。
化合物（６７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６７）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) :δ 10.85(s, 1H), 7.28-7.33(m, 5H), 7.18-7.23(t, 2H), 7.07-7.12(t, 1H), 6.97-7.02(t, 1H), 6.83-6.88(t, 1H), 4.67-4.71(m, 1H), 4.62-4.65(m, 1H), 4.56(s, 1H), 4.35(s, 1H), 3.01-3.08(m, 2H), 1.98-2.13(d, 1H), 1.63(s, 2H), 1.55(s, 1H), 1.47-1.50(d, 3H), 1.38-1.41(m, 2H), 1.25-1.28(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．６７％。
実施例６８：３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（６８）
Figure 2015500872
 化合物（６８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.10(s, 1H), 7.55-7.56(d, 1H), 7.21-7.25(d, 1H), 7.04-7.07(d, 1H), 6.99(s, 1H), 4.97(s, 1H), 4.03-4.13(m, 1H), 3.54-3.62(m, 1H), 2.64-2.72(d, 1H), 2.44-2.54(d, 1H), 2.15-2.30(m, 2H), 1.76(s, 4H), 1.70(s, 3H), 1.62(s, 2H), 1.38-1.40(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１；ＨＰＬＣ純度＝９２．５０％。
実施例６９：３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（６９）
Figure 2015500872
 化合物（６９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（６９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（６９）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.03(s, 1H), 7.49-7.51(d, 1H), 7.27(s, 1H), 6.95-7.01(m, 2H), 4.91-5.01(s, 1H), 4.08(s, 1H), 3.56-3.58(m, 1H), 2.69-2.73(d, 1H), 2.54(s, 1H), 2.11-2.27(m, 1H), 1.8(s, 1H), 1.68(s, 9H), 1.37-1.40(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１；ＨＰＬＣ純度＝９１．９１％。
実施例７０：２−［３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（７０）
Figure 2015500872
 化合物（７０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７０）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.94(s, 1H), 7.12-7.14(d, 1H), 6.96-7.02(m, 2H), 6.77-6.79(d, 1H), 4.91(s, 1H), 4.04(s, 1H), 3.89(s, 1H), 2.65(s, 3H), 2.37-2.48(m, 1H), 2.25-2.30(m, 1H), 2.12(s, 2H), 2.06(s, 2H), 1.98-2.02(d, 2H), 1.86-1.94(s, 2H), 1.71-1.77(m, 3H), 1.34-1.36(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．８５％。
実施例７１：３−（４−クロロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（７１）
Figure 2015500872
 化合物（７１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.01-8.13(t, 1H), 7.25-7.28(d, 2H), 7.18(m, 4H), 7.05-7.10(t, 1H), 6.93-6.96(d, 2H), 4.92(s, 1H), 4.79(s, 1H), 4.11(s, 1H), 2.97-3.05(m, 2H), 2.15(s, 1H), 1.69(s, 7H), 1.45(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．１；ＨＰＬＣ純度＝９５．９６％。
実施例７２：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（７２）
Figure 2015500872
 化合物（７２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.13 - 8.21(d, 1H), 7.14 - 7.15(d, 4H), 7.04 - 7.11(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.90 - 6.96(m, 1H), 6.64 - 6.66(d, 1H), 5.08 - 5.13(t, 1H), 4.92(s, 1H), 4.13(s, 1H), 2.89 - 3.02(m, 2H), 2.4(d, 3H), 2.08 - 2.21(m, 1H), 1.81(s, 1H), 1.68(s, 2H), 1.62(s, 2H), 1.39(s, 2H), 0.78 - 0.90(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．５１％。
実施例７３：３−（４−フルオロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（７３）
Figure 2015500872
 化合物（７３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７３）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6) :δ 10.87(s, 1H), 7.28 - 7.31(m, 5H), 6.98 - 7.05(m, 3H), 6.84 - 6.89(t, 1H), 4.58 - 4.71(m, 3H), 4.36(s, 1H), 2.97 - 3.12(m, 2H), 2.08 - 2.13(d, 1H), 1.64(s, 2H), 1.41 - 1.55(m, 6H), 1.20. - 1.35(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．８３％。
実施例７４：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−４−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ペンタン−１−オン（７４）
Figure 2015500872
 化合物（７４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７４）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.77(s, 1H), 7.11 - 7.13(d, 2H), 6.85 - 6.90(t, 1H), 6.64 - 6.66(d, 1H), 4.66(s, 1H), 4.58 - 4.62(d, 1H), 4.38 - 4.40(d, 1H), 3.70(s, 1H), 2.67 - 2.76(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.05 - 2.16(d, 1H), 1.84 - 1.86(m, 1H), 1.52 - 1.64(m, 5H), 1.36 - 1.48(m, 5H), 0.82 - 0.90(m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．７７％。
実施例７５：３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（７５）
Figure 2015500872
 化合物（７５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７５）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.88(s, 1H), 7.28 - 7.32(m, 2H), 7.21 - 7.24(m, 1H), 6.85 - 6.91(m, 1H), 4.78(s, 1H), 4.58 - 4.64(d, 1H), 4.23 - 4.25(d, 1H), 3.16 - 3.39(m, 2H), 2.53 - 2.69(m, 2H), 2.15 - 2.17(m, 1H), 1.65(s, 2H), 1.54 - 1.57(m, 3H), 1.36 - 1.49(m, 4H), 1.29 - 1.30(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．０％。
実施例７６：３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］ブタン−１−オン（７６）
Figure 2015500872
化合物（７６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７６）を得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 7.10 - 7.21(m, 3H), 6.93(s, 2H), 4.30 - 4.35(d, 1H), 4.08(s, 1H), 2.89(s, 1H), 2.54 - 2.61(m, 2H), 1.90 - 1.94(m, 4H), 1.74 - 1.77(m, 5H), 1.24 - 1.37(m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．３６％。
実施例７７：３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］ブタン−１−オン（７７）
Figure 2015500872
 合成スキーム２１
Figure 2015500872
化合物（７７）の合成：中間体−５２（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトリメチルスズ塩化物（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と共にＮ２雰囲気下で加えた。生じた反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応が完了した後に（ＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の生成物を得た。生じた粗製の生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、化合物（７７）（８ｍｇ）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ 7.06 - 7.15(m, 2H), 6.84 - 6.94(m, 1H), 6.67 - 6.72(m, 1H), 4.69 - 4.81(m, 1H), 4.30 - 4.35(d, 1H), 3.92 - 3.98(m, 1H), 2.82 - 2.90(m, 1H), 2.68(d, 3H), 2.57 - 2.64(m, 1H), 2.21(s, 1H), 1.96 - 2.11(m, 5H), 1.8(s, 3H), 1.70 - 1.74(m, 2H), 1.57 - 1.61(d, 1H), 1.38 - 1.40(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．３１％。
実施例７８：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（７８）
Figure 2015500872
 化合物（７８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.88(s, 1H), 7.44 - 7.46(d, 1H), 6.90 - 7.03(m, 3H), 3.52 - 3.61(m, 1H), 2.72 - 2.79(m, 1H), 2.40 - 2.50(m, 1H), 2.40(m, 3H), 2.22 - 2.23(m, 1H), 1.70(s, 3H), 1.49 - 1.61(m, 6H), 1.45(s, 3H), 1.40 - 1.43(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．３０％。
実施例７９：３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（７９）
Figure 2015500872
 化合物（７９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（７９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（７９）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.99(s, 1H), 7.55 - 7.60(m, 1H), 6.98 - 7.04(m, 2H), 6.84 - 6.91(m, 1H), 5.04(s, 1H), 4.15(s, 1H), 3.56 - 3.68(m, 1H), 2.74 - 2.82(m, 1H), 2.48 - 2.55(m, 1H), 2.29 - 2.18(s, 1H), 1.76(s, 2H), 1.67(s, 2H), 1.57 - 1.62(m, 4H), 1.48 - 1.50(m, 2H), 1.43 - 1.46(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．２；ＨＰＬＣ純度＝９１．９４％。
実施例８０：３−［４−シクロプロピル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（８０）
Figure 2015500872
 化合物（８０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（８０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（８０）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.14 - 7.19(m, 1H), 7.06 - 7.11(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.73 - 6.75(d, 1H), 5.06(s, 1H), 4.27(s, 1H), 4.20 - 4.24(m, 3H), 3.91 - 3.95(m, 2H), 2.76 - 2.90(m, 1H), 2.56 - 2.64(m, 1H), 2.43 - 2.51(m, 1H), 2.31(s, 1H), 1.79(s, 2H), 1.68(s, 2H), 1.63 - 1.65(d, 4H), 1.57(s, 3H), 1.42 - 1.46(m, 3H), 0.97 - 1.02(m, 2H), 0.79 - 0.90(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．２６％。
実施例８１：３−（４−フルオロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（８１）
Figure 2015500872
 化合物（８１）の合成（ピーク−１）：化合物（７３）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（８１）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 10.87(s, 1H), 7.20(m, 5H), 7.00 - 7.05(m, 3H), 6.83(m, 1H), 4.66 - 4.68(m, 1H), 4.58(m, 2H), 4.40(s, 1H), 3.10(s, 2H), 2.08 - 2.13(d, 1H), 1.61.23 - 1.55(m, 8H), 1.11 - 1.15(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．２６％；キラル純度＝１００％（ＲＴ＝８．５７分）、キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ（７５：１５：１０）。
実施例８２：３−（４−フルオロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（８２）
Figure 2015500872
 化合物（８２）（ピーク−２）の合成：化合物（７３）のラセミ化合物を、キラルＨＰＬＣを使用することによって分離して、鏡像異性体化合物（８２）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 10.87(s, 1H), 7.20(m, 5H), 7.00 - 7.05(m, 3H), 6.83(m, 1H), 4.66 - 4.68(m, 1H), 4.58(m, 2H), 4.40(s, 1H), 3.10(s, 2H), 2.08 - 2.13(d, 1H), 1.61.23 - 1.55(m, 8H), 1.11 - 1.15(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．７１％；キラル純度＝１００％（ＲＴ＝１０．５６分）、キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動相 ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ（７５：１５：１０）。
実施例８３：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（８３）
Figure 2015500872
 化合物（８３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（８３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（８３）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6) :δ11.17(s, 1H), 7.35 - 7.37(m, 1H), 7.14 - 7.27(m, 4H), 7.06 - 7.11(m, 2H), 6.93 - 7.00(m, 1H), 6.58 - 6.64(m, 1H), 4.80 - 4.85(t, 1H), 4.70(s, 1H), 4.60 - 4.65(d, 1H), 4.37(s, 1H), 2.93 - 3.17(m, 2H), 2.07 - 2.27(m, 2H), 1.64(s, 2H), 1.40 - 1.53(m, 3H), 1.36(m, 2H), 1.23 - 1.28(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．２；ＨＰＬＣ純度＝９６．７２％。
実施例８４：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（８４）
Figure 2015500872
 合成スキーム２２
Figure 2015500872
 化合物（８４）の合成：中間体−３６（スキーム７）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−５３を合成した。化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（８４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、（８４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.90 - 7.93(d, 1H), 7.76 - 7.79(d, 1H), 7.36 - 7.41(t, 1H), 7.26 - 7.31(t, 1H), 4.96(s, 1H), 4.33(s, 1H), 3.84 - 3.86(d, 1H), 3.04 - 3.11(m, 1H), 2.58 - 2.73(m, 1H), 2.23 - 2.27(d, 1H), 1.72 - 1.76(d, 4H), 1.55 - 1.65(m, 6H), 1.45 - 1.47(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．９６％。
実施例８５：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（８５）
Figure 2015500872
 合成スキーム２３
Figure 2015500872
 ３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン酸（中間体−５４）の合成：
中間体−４２（スキーム１１）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−５４を合成した。
化合物（８５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（８５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（８５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 9.29(s, 1H), 8.19 - 8.21(m, 1H), 7.93 - 7.96(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.97 - 7.01(m, 1H), 4.76(s, 1H), 3.89(s, 1H), 3.52 - 3.66(m, 1H), 2.65 - 2.73(m, 1H), 2.42 - 2.49(m, 1H), 1.97(s, 1H), 1.84(s, 1H), 1.65 - 1.68(m, 4H), 1.61 - 1.65(m, 3H), 1.56 - 1.57(d, 2H), 1.41 - 1.49(m, 1H), 1.35(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．５８％。
実施例８６：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（８６）
Figure 2015500872
 化合物（８６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（８６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（８６）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.82 - 9.01(m, 1H), 25 8.19 - 8.21(d, 1H), 7.94 - 7.96(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.98 - 7.02(m, 1H), 4.96(s, 1H), 4.08(s, 1H), 3.55 - 3.62(m, 1H), 2.65 - 2.72(m, 1H), 2.42 - 2.55(m, 1H), 2.09 - 2.29(m, 1H), 1.69(s, 3H), 1.50(s, 2H), 1.18 - 1.44(m, 5H), 1.18(s, 1H), 0.78 - 0.98(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．２０％。
実施例８７：３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（８７）
Figure 2015500872
 化合物（８７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（８７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（８７）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ11.77(s, 1H), 8.09 - 8.11(d, 1H), 7.38 - 7.43(m, 1H), 7.10 - 7.11(d, 1H), 4.80(s, 1H), 4.66(s, 1H), 4.35(s, 1H), 3.84(s, 1H), 2.69(m, 3H), 2.18(s, 1H), 1.45 - 1.68(m, 9H), 1.23 - 1.30(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．２；ＨＰＬＣ純度＝９６．６８％。
実施例８８：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（８８）
Figure 2015500872
 化合物（８８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（８８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（８８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ11.91 - 11.95(d, 1H), 7.97 - 7.99(d, 1H), 7.26 - 7.29(d, 1H), 7.05 - 7.06(d, 1H), 4.89 - 4.94(d, 1H), 4.26(s, 1H), 3.91(s, 1H), 3.04 - 3.06(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.50 - 2.66(m, 2H), 2.27(s, 1H), 1.36 - 1.78(m, 9H), 1.29 - 1.32(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．３８％。

実施例８９：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（８９）
Figure 2015500872
 化合物（８９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（８９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（８９）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．８３％。
実施例９０：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ペンタン−１−オン（９０）
Figure 2015500872
 化合物（９０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（９０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、石油エーテル：酢酸エチル（１：４）を溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（９０）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ11.48 - 11.50(d, 1H), 8.28 - 8.33(t, 1H), 8.14 - 8.16(d, 1H), 7.22(m, 2H), 4.75 - 4.80(d, 1H), 4.13(s, 1H), 3.32 - 3.37(m, 1H), 2.63 - 2.69(m, 3H), 2.12 - 2.20(d, 1H), 1.95 - 2.04(m, 1H), 1.36 - 1.70(m, 9H), 0.89 - 0.93(m, 3H), 0.77 - 0.81(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．６７％。
実施例９１：２−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（９１）
Figure 2015500872
 化合物（９１）の合成：中間体−２６（スキーム４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（９１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（９１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ11.09(s, 1H), 8.08 - 8.13(m, 2H), 7.06 - 7.10(m, 2H), 4.71(s, 1H), 3.64 - 3.72(m, 2H), 2.66 - 2.74(t, 1H), 2.36 - 2.41(m, 1H), 2.01 - 2.04(d, 1H), 1.80 - 1.84(d, 1H), 1.48 - 1.70(m, 8H), 1.43 - 1.45(d, 3H), 1.18 - 1.22(m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．９３％。
実施例９２：２−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ペンタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（９２）
Figure 2015500872
 化合物（９２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（９２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（９２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 10.75 - 10.78(d, 1H), 8.18 - 8.25(m, 2H), 7.19 - 7.20(m, 2H), 4.72(s, 1H), 4.03(s, 1H), 3.33 - 3.35(m, 1H), 2.61 - 2.70(m, 2H), 2.13(s, 1H), 1.97 - 2.02(m, 4H), 1.81 - 1.90(m, 2H), 1.09 - 1.68(m, 5H), 0.90 - 0.92(m, 3H), 0.77 - 0.79(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．７１％。
実施例９３：３−（４−フルオロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（９３）
Figure 2015500872
 化合物（９３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（９３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（９３）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.91(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.18 - 7.23(m, 2H), 7.12 - 7.15(d, 1H), 7.01 - 7.06(t, 2H), 6.85 - 6.902(t, 1H), 6.58 - 6.60(d, 1H), 4.99 - 5.02(m, 1H), 4.74(m, 1H), 4.58 - 4.66(d, 1H), 4.36(m, 1H), 2.95 - 2.97(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.07 - 2.17(m, 1H), 1.28 - 1.65(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．７９％。
実施例９４：３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（９４）
Figure 2015500872
 化合物（９４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順によって、化合物（９４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（９４）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.94(s, 1H), 7.30 - 7.32(m, 4H), 7.19 - 7.26(m, 2H), 7.04 - 7.13(m, 2H), 6.69 - 6.75(t, 1H), 4.71(s, 1H), 4.56 - 4.65(m, 2H), 4.35(s, 1H), 3.02 - 3.05(m, 2H), 2.06 - 2.13(d, 1H), 1.63(s, 2H), 1.20 - 1.59(m, 8H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．１；ＨＰＬＣ純度＝９３．８６％。
実施例９５：３−シクロプロピル−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（９５）
Figure 2015500872
 化合物（９５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（９５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（９５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.13(s, 1H), 6.93 - 7.08(m, 3H), 6.66 - 6.73(m, 1H), 4.93(s, 1H), 4.24(s, 1H), 2.94 - 3.04(m, 1H), 2.66 - 2.75(m, 1H), 2.60(s, 1H), 2.08 - 2.20(d, 1H), 1.21 - 1.67(m, 10H), 0.76 - 0.97(m, 1H), 0.49 - 0.53(m, 1H), 0.26 - 0.32(m, 2H), 0.05 - 0.07(m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．１；ＨＰＬＣ純度＝９６．０２％。
実施例９６：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（９６）
Figure 2015500872
 化合物（９６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（９６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（９６）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.90(s, 1H), 7.36 - 7.41(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.11 - 7.15(t, 1H), 6.97 - 7.05(t, 1H), 6.88 - 6.95(m, 2H), 4.93(t, 1H), 4.69(s, 1H), 4.62 - 4.64(d, 1H), 4.40(s, 1H), 2.72 - 3.11(m, 2H), 2.14 - 2.27(m, 1H), 1.24 - 1.66(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．１；ＨＰＬＣ純度＝９２．２０％。
実施例９７：３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン ピーク−１（９７）
Figure 2015500872
 化合物（９７）（ピーク−１）の合成：（７９）のラセミ化合物をキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって分離して、化合物（９７）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.90(s, 1H), 7.48 - 7.53(m, 1H), 6.92 - 6.97(m, 2H), 6.78 - 6.84(t, 1H), 4.97(s, 1H), 4.09(s, 1H), 3.52 - 3.96(m, 1H), 2.67 - 2.75(m, 1H), 2.41 - 2.48(m, 1H), 2.11 - 2.22(d, 1H), 1.60(m, 6H), 1.36 - 1.39(m, 6H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．１；ＨＰＬＣ純度＝９３．２２％；キラル純度：１００％（ＲＴ＝１５．４５分）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１．０）。
実施例９８：３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン ピーク−）（９８）
Figure 2015500872
 化合物（９８）（ピーク−２）の合成：化合物（７９）のラセミ化合物をキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって分離して、化合物（９８）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.89(s, 1H), 7.48 - 7.53(m, 1H), 6.93 - 6.97(m, 2H), 6.78 - 6.84(t, 1H), 4.97(s, 1H), 4.08(s, 1H), 3.52 - 3.59(m, 1H), 2.67 - 2.75(m, 1H), 2.41 - 2.48(m, 1H), 2.11 - 2.22(d, 1H), 1.54 - 1.69(m, 9H), 1.36 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．１４％；キラル純度：９９．３５％（ＲＴ＝１９．０分）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１．０）。
実施例９９：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（９９）
Figure 2015500872
 化合物（９９）の合成：
化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（９９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（９９）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 11.19 - 11.23(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.27 - 7.29(t, 2H), 7.12 - 7.14(d, 1H), 6.93 - 7.05(m, 3H), 6.58 - 6.65(m, 1H), 4.80 - 4.84(m, 1H), 4.70(s, 1H), 4.59 - 4.65(d, 1H), 4.37(s, 1H), 2.96 - 3.11(m, 2H), 2.08 - 2.16(d, 1H), 1.29 - 1.65(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．０１％。
実施例１００：２−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル ピーク−１（１００）：
Figure 2015500872
 化合物（１００）（ピーク−１）の合成：化合物（５９）のラセミ化合物を分取キラルカラムによって分離して、化合物（１００）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.06(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.00 - 7.02(m, 3H), 4.90(s, 1H), 3.96 - 4.11(m, 2H), 2.77 - 2.87(m, 1H), 2.40 - 2.48(m, 1H), 1.60 - 2.12(m, 11H), 1.37 - 1.40(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．７４％；キラル純度：１００％（ＲＴ＝１６．１７分）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１．０）。
実施例１０１：２−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル ピーク−２（１０１）：
Figure 2015500872
 化合物（１０１）（ピーク−２）の合成：化合物（５９）のラセミ化合物を分取キラルカラムによって分離して、化合物（１０１）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.07(s, 1H), 7.00 - 7.04(m, 4H), 4.90(s, 1H), 3.96 - 4.11(m, 2H), 2.77 - 2.87(m, 1H), 2.40 - 2.48(m, 1H), 1.60 - 2.12(m, 11H), 1.37 - 1.40(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．０８％；キラル純度：１００％（ＲＴ＝３０．８９分）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１．０）。
実施例１０２：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン ピーク−１（１０２）：
Figure 2015500872
 化合物（１０２）（ピーク−１）の合成：化合物（４１）のラセミ化合物を分取キラルカラムによって分離して、化合物（１０２）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.80(s, 1H), 7.12 - 7.16(m, 2H), 6.88 - 6.963(t, 1H), 6.55 - 6.58(d, 1H), 4.81(s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.32(s, 1H), 4.01 - 4.06(m, 1H), 2.67 - 2.72(m, 2H), 2.17(s, 1H), 1.43 - 1.68(m, 11H), 1.27 - 1.30(d, 3H), 0.89 - 0.95(m, 2H), 0.73 - 0.86(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．５３％；キラル純度：１００％（ＲＴ＝１５．３６分）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１．０）。
実施例１０３：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン ピーク−２（１０３）：
Figure 2015500872
 化合物（１０３）（ピーク−２）の合成：化合物（４１）のラセミ化合物を分取キラルカラムによって分離して、化合物（１０３）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.80(s, 1H), 7.12 - 7.16(m, 2H), 6.88 - 6.93(t, 1H), 6.55 - 6.58(d, 1H), 4.81(s, 1H), 4.65(d, 1H), 4.32(s, 1H), 3.97 - 4.05(m, 1H), 2.67 - 2.72(m, 2H), 2.17(s, 1H), 1.43 - 1.68(m, 11H), 1.27 - 1.30(d, 3H), 0.83 - 0.95(m, 2H), 0.70 - 0.74(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．４３％；キラル純度：１００％（ＲＴ＝２２．１７分）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１．０）。
実施例１０４：１−（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１０４）：
Figure 2015500872
 化合物（１０４）の合成：化合物（２４）（スキーム１２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１０４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１０４）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.79(s, 1H), 7.12 - 7.16(m, 2H), 6.87 - 6.92(mt,1H), 6.67 - 6.69(d, 1H), 4.92(s, 1H), 4.48(s, 1H), 3.73 - 3.80(m, 1H), 2.65 - 2.72(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.27 - 2.36(m, 2H), 1.42 - 1.93(m, 10H), 1.24 - 1.26(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．３１％。
実施例１０５：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１−オン
Figure 2015500872
 化合物（１０５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１０５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１０５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.87 - 7.89(d, 1H), 7.74 - 7.77(d, 1H), 7.33 - 7.38(tm1H), 7.23 - 7.28(t, 1H), 4.77(s, 1H), 4.05(s, 1H), 3.65 - 3.89(m, 1H), 2.96 - 3.03(m, 1H), 2.55 - 2.57(m, 1H), 1.66 - 2.01(m, 12H), 1.33 - 1.35(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．６７％。
実施例１０６：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１０６）：
Figure 2015500872
 化合物（１０６）の合成：化合物（２４）（スキーム１２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１０６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１０６）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.85 - 7.88(d, 1H), 7.75 - 7.78(m, 1H), 7.33 - 7.39(m, 1H), 7.23 - 7.29(m, 1H), 5.04(s, 1H), 4.40(s, 1H), 3.79 - 3.88(m, 1H), 3.01 - 3.09(m, 1H), 2.53 - 2.61(m, 1H), 2.36(d, 1H), 1.50 - 1.88(m, 10H), 1.42 - 1.47(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．１；ＨＰＬＣ純度＝９５．９７％。
実施例１０７：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（１０７）：
Figure 2015500872
 （１０７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１０７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１０７）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 7.91 - 8.00(m, 2H), 7.22 - 7.50(m, 7H), 4.95 - 5.00(m, 1H), 4.64 - 4.69(m, 2H), 4.43(s, 1H), 3.52 - 3.59(m, 1H), 2.95 - 3.04(m, 1H), 2.08 - 2.20(m, 1H), 1.23 - 1.79(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．７０％。
実施例１０８：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（１０８）：
Figure 2015500872
 化合物（１０８）の合成：化合物（２４）（スキーム１２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１０８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１０８）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ7.90 - 8.00(m, 2H), 7.22 - 7.50(m, 7H), 4.95 - 5.01(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.60(s, 1H), 3.53 - 3.61(m, 1H), 2.96 - 3.09(m, 1H), 2.27 - 2.35(m, 1H), 1.23 - 1.79(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．１；ＨＰＬＣ純度＝９２．６１％。
実施例１０９：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１０９）：
Figure 2015500872
 化合物（１０９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１０９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１０９）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.61(s, 1H), 7.18 - 7.22(d, 1H), 7.09(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.68 - 6.71(m, 1H), 4.79(s, 1H), 4.59 - 4.64(d, 1H), 4.25 - 4.28(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.37 - 3.40(m, 1H), 2.63 - 2.72(m, 2H), 2.07 - 2.37(m, 1H), 1.27 - 1.65(m, 13H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．１４％。
実施例１１０：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１１０）：
Figure 2015500872
 化合物（１１０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１１０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１１０）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.62(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.18 - 7.21(d, 1H), 7.06(s, 1H), 6.85 - 6.88(d, 1H), 4.80(s, 1H), 4.61 - 4.65(d, 1H), 4.28(s, 1H), 3.39(m, 1H), 2.62 - 2.72(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.10 - 2.27(m, 1H), 1.27 - 1.66(m, 13H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．０％。
実施例１１１：２−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（１１１）：
Figure 2015500872
 化合物（１１１）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１１１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１１１）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 12.17(s, 1H), 11.18(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.17 - 7.31(m, 4H), 7.05 - 7.14(m, 2H), 6.92 - 6.99(m, 1H), 6.57 - 6.64(m, 1H), 4.81 - 4.86(t, 1H), 4.64(s, 1H), 4.31(s, 1H), 3.00 - 3.07(m, 2H), 1.30 - 2.07(m, 11H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．３；ＨＰＬＣ純度＝９８．６０％。
実施例１１２：２−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（１１２）：
Figure 2015500872
 化合物（１１２）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１１２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１１２）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 12.19(s, 1H), 10.94(s, 1H), 7.30 - 7.33(m, 4H), 7.18 - 7.27(m, 2H), 7.03 - 7.13(m, 2H), 6.69 - 6.74(m, 1H), 4.61 - 4.66(m, 2H), 4.29(s, 1H), 3.02 - 3.05(d, 2H), 2.72(m, 2H), 1.32 - 2.08(m, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７．２；ＨＰＬＣ純度＝９６．９３％。
実施例１１３：３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１１３）：
Figure 2015500872
 化合物（１１３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１１３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１１３）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.74(s, 1H), 7.26 - 7.31(m, 1H), 7.15 - 7.20(m, 1H), 6.73 - 6.80(m, 1H), 4.72(s, 1H), 4.51 - 4.61(m, 1H), 4.09(s, 1H), 3.35 - 3.39(m, 1H), 2.70 - 2.80(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.97 - 2.14(d, 1H), 0.74 - 1.60(m, 13H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．４０％。
実施例１１４：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン ピーク−１（１１４）：
Figure 2015500872
 化合物（１１４）（ピーク−１）の合成：化合物（８４）のラセミ化合物を、分取キラルＨＰＬＣカラムによって分離して、化合物（１１４）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.86 - 7.89(d, 1H), 7.75 - 7.78(d, 1H), 7.34 - 7.39(t, 1H), 7.24 - 7.29(t, 1H), 4.96(s, 1H), 4.31(s, 1H), 3.79 - 3.86(m, 1H), 2.99 - 3.07(m, 1H), 2.54 - 2.62(m, 1H), 2.22 - 2.27(m, 1H), 1.43 - 1.75(m, 14H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．８％；キラル純度：１００％（ＲＴ＝１６．９９分）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７：２：１）。
実施例１１５：３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン ピーク−２（１１５）：
Figure 2015500872
 化合物（１１５）（ピーク−２）の合成：化合物（８４）のラセミ化合物を、分取キラルＨＰＬＣカラムによって分離して、化合物（１１５）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.86 - 7.89(d, 1H), 7.75 - 7.78(d, 1H), 7.34 - 7.39(t, 1H), 7.24 - 7.29(t, 1H), 4.96(s, 1H), 4.31(s, 1H), 3.79 - 3.86(m, 1H), 2.99 - 3.07(m, 1H), 2.54 - 2.62(m, 1H), 2.22 - 2.27(m, 1H), 1.43 - 1.76(m, 14H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．８５％；キラル純度：１００％（ＲＴ＝２３．４７分）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７：２：１）。
実施例１１６：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（１１６）：
Figure 2015500872
 化合物（１１６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１１６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１１６）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.90(s, 1H), 7.10 - 7.13(d, 1H), 6.96 - 7.01(t, 1H), 6.92(d, 1H), 6.76 - 6.78(d, 1H), 5.02(s, 1H), 4.13(s, 1H), 3.18 - 3.23(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.58 - 2.63(m, 2H), 2.24(s, 1H), 1.49 - 1.74(m, 11H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．３；ＨＰＬＣ純度＝９１．４６％。
実施例１１７：３−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１１７）：
Figure 2015500872
化合物（１１７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１１７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１１７）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.85(brs, 1H), 7.30 - 7.31(d, 1H), 7.09(brs, 1H), 6.92 - 6.93(m, 1H), 4.98(brs, 1H), 4.09(brs, 1H), 3.87(s, 3H), 3.52 - 3.59(m, 1H), 2.63 - 2.71(m, 1H), 2.40 - 2.44(m, 1H), 2.10(brs, 1H), 1.41 - 1.70(m, 10H), 1.35 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．３６％。
実施例１１８：２−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（１１８）：
Figure 2015500872
 化合物（１１８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１１８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１１８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.84 - 7.89(dd, 1H), 7.76 - 7.78(d, 1H), 7.34 - 7.40(m, 1H), 7.25 - 7.30(m, 1H), 4.86(brs, 1H), 4.23(brs, 1H), 3.79 - 3.87(m, 1H), 3.00 - 3.09(m, 1H), 2.49 - 2.59(m, 1H), 1.90 - 2.18(m, 8H), 1.63 - 1.76(m, 3H), 1.45(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．２；ＨＰＬＣ純度＝９３．６８％。
実施例１１９：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタン−１−オン（１１９）：
Figure 2015500872
 化合物（１１９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１１９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１１９）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.64 - 7.67(d, 1H), 7.36 - 7.39(d, 1H), 7.15 - 7.21(dd, 1H), 4.74(brs, 1H), 4.10(brs, 1H), 3.85 - 3.92(q, 1H), 3.04 - 3.11(dd, 1H), 2.53 - 2.61(dd, 1H), 1.98 - 2.02(m, 2H), 1.65 - 1.79(m, 10H), 1.45(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．７１％。
実施例１２０：３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１２０）：
Figure 2015500872
 化合物（１２０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１２０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１２０）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 8.02 - 8.05(d, 1H), 7.56 - 7.58(d, 1H), 7.36 - 7.41(t, 1H), 4.65 - 4.72(m, 2H), 4.34(s, 1H), 3.80(m, 1H), 2.80 - 3.20(m, 2H), 1.45 - 2.22(m, 11H), 1.39 - 1.42(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．５８％。
実施例１２１：３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン（１２１）：
Figure 2015500872
合成スキーム２４
Figure 2015500872
 ３−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−フェニルプロパン酸（中間体−５５）の合成：
電磁式攪拌機を装備した３０ｍＬ ＡＣＥ圧力管に、出発物質−１３（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および出発物質−８（４．８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を１５０℃で１２時間加熱した。反応が完了した後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、濃縮した。生じた粗製の生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−５５（２．１ｇ）を得た。
化合物（１２１）の合成：中間体−５５（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、中間体−７（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いて、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後に、生じた物質を初めに水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出し、次いで、濃縮した。生じた粗製の生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、化合物化合物（１２１）（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 7.99 - 8.02(d, 1H), 7.88 - 7.91(d, 1H), 7.45 - 7.52(m, 3H), 7.24 - 7.39(m, 3H), 6.52 - 6.54(d, 1H), 4.66 - 4.67(d, 1H), 4.62(s, 1H), 4.46(s, 1H), 4.01 - 4.10(m, 1H), 3.23 - 3.25(m, 1H), 2.16(s, 1H), 1.23 - 1.67(m, 11H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；ＨＰＬＣ純度＝９３．９５％。
実施例１２２：２−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−カルボン酸（１２２）：
Figure 2015500872
 合成スキーム２５
Figure 2015500872
 メチル４−オキソ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート（中間体−５６）の合成：
中間体−２７（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰＣＣ（１．０１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後に、生じた物質を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮した。生じた粗製の物質ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体−５６（２３０ｍｇ）を得た。
メチル４−シアノ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−カルボキシラート（中間体−５７）の合成：
中間体−５６（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴｏｓ ＭＩＣ（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ：ＥｔＯＨ（５ｍＬ：０．２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．３７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過した。濾液のポーションを濃縮して、中間体−５７（２３０ｍｇ）を得た。
２−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２，４−ジカルボキシラート（中間体−５８）の合成
電磁式攪拌機を装備した１００ｍＬ丸底フラスコに、中間体−５７（０．２３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および５ＮのＨ２ＳＯ４（２５ｍＬ）を装入した。反応混合物を１００℃で３６時間加熱した。反応が完了した後に（ＬＣ−ＭＳによってモニタリングした）、混合物を０℃に冷却した。濃ＨＣｌを冷却した混合物に加え、続いて、ＥｔＯＨを加えた。次いで、混合物を９０℃で１６時間加熱した。生じた物質を水でクエンチし、炭酸ナトリウムで塩基性にし、ＤＣＭで洗浄した。水性層をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、これに、ＴＥＡ（５ｍＬ）およびＢｏｃ−無水物（０．３６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生じた粗製の物質を精製して、中間体−５８（１３０ｍｇ）を得た。
エチル２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−カルボキシラート．トリフルオロ酢酸塩（中間体−５９）の合成：
中間体−５８（０．１３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後に（ＬＣ−ＭＳによって反応をモニタリングした）、生じた物質を濃縮し、続いて、ヘキサン：エーテル（１：１）の混合物と共に摩砕して、中間体−５９（１３０ｍｇ）を得た。
エチル２−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−カルボキシラート（中間体−６０）の合成：
化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−６０を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、中間体−６０を得た。
化合物（１２２）の合成：
化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１２２）を合成した。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.30 - 9.30(m, 1H), 7.00 - 7.02(m, 2H), 6.87 - 6.89(m, 1H), 6.77 - 6.79(m, 2H), 6.62 - 6.65(m, 1H), 6.46 - 6.56(m, 1H), 5.02 - 5.33(m, 1H), 4.34 - 4.73(m, 1H), 3.99 - 4.12(m, 1H), 2.92 - 3.61(m, 2H), 1.45 - 2.64(m, 11H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．９６％。
実施例１２３：２−［３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（１２３）：
Figure 2015500872
 化合物（１２３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１２３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１２３）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.65 - 7.67(d, 1H), 7.36 - 7.40(m, 1H), 7.22(m, 1H), 4.84(s, 1H), 4.26(s, 1H), 3.84 - 3.91(m, 1H), 3.11 - 3.20(m, 1H), 2.48 - 2.58(m, 1H), 1.55 - 2.15(m, 11H), 1.45 - 1.47(m, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．１；ＨＰＬＣ純度＝９６．６６％。
実施例１２４：２−［３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル化合物（１２４）ピーク１：
Figure 2015500872
 化合物（１２４）（ピーク−１）の合成：キラル分取ＨＰＬＣによって、化合物（１２３）のラセミ化合物を分離して、化合物（１２４）（ピーク−１）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．１；ＨＰＬＣ純度＝９１．３１％；キラルカラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７：２：１）；ＲＴ＝２３．４７分。
実施例１２５：２−［３−（４−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル 化合物（１２５）ピーク２：
Figure 2015500872
 化合物（１２５）（ピーク−２）の合成：キラル分取ＨＰＬＣによって、ラセミ化合物の化合物（１２３）を分離して、化合物（１２５）ピーク−２（１２５）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．１；ＨＰＬＣ純度＝９７．７４％；キラルカラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７：２：１）；ＲＴ＝２７．７２分。
実施例１２６：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（１２６）：
Figure 2015500872
 化合物（１２６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１２６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１２６）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.00(brs, 1H), 7.09 - 7.12(d, 1H), 6.96 - 7.01(t, 1H), 6.93 - 6.94(d, 1H), 6.64 - 6.66(1H, d), 5.01(brs, 1H), 4.14(brs, 1H), 3.31 - 3.36(t, 2H), 2.65 - 2.70(m, 2H), 2.32 - 2.41(m, 1H), 2.23(brs, 1H), 1.45 - 1.73(m, 10H), 0.88 - 0.94(m, 2H), 0.74 - 0.81(M, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．２２％。
実施例１２７：３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン（１２７）：
Figure 2015500872
 化合物（１２７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１２７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１２７）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.34(brs, 0.5H), 8.30(brs, 0.5H), 6.99 - 7.06(m, 2H), 6.96 - 6.97(m, 2H), 6.81 - 6.83(m, 2H), 6.61 - 6.68(m, 1H), 5.14 - 5.20(m, 1H), 4.94(brs, 1H), 4.23(brs, 1H), 3.02 - 3.20(m, 2H), 2.14(brs, 1H), 1.35 - 1.70(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．５６％。
実施例１２８：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（１２８）：
Figure 2015500872
 化合物（１２８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１２８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１２８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.99(brs, 1H), 7.10 - 7.13(d, 1H), 6.99 - 7.04(t, 1H), 6.91 - 6.92(d, 1H), 6.80 - 6.82(d, 1H), 5.02(brs, 1H), 4.13(brs, 1H), 3.14 - 3.19(t, 2H), 2.87 - 2.92(t, 2H), 2.59 - 2.64(m, 2H), 2.24(brs, 1H), 1.53 - 1.74(m, 12H), 0.93 - 0.98(t, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２；ＨＰＬＣ純度＝９６．５４％。
実施例１２９：３−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１２９）ピーク１：
Figure 2015500872
 化合物（１２９）（ピーク−１）の合成：キラル分取ＨＰＬＣによって、ラセミ化合物の化合物（１１７）を分離して、化合物（１２９）（ピーク−１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.85(brs, 1H), 7.30 - 7.31(d, 1H), 7.09(brs, 1H), 6.92 - 6.93(m, 1H), 4.98(brs, 1H), 4.09(brs, 1H), 3.87(s, 3H), 3.52 - 3.59(m, 1H), 2.63 - 2.71(m, 1H), 2.40 - 2.44(m, 1H), 2.10(brs, 1H), 1.41 - 1.70(m, 10H), 1.35 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．３２％；キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７：２：１）；ＲＴ＝１１．６５分。
実施例１３０：３−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１３０）ピーク２：
Figure 2015500872
 化合物（１３０）（ピーク−２）の合成：キラル分取ＨＰＬＣによって、化合物（１１７）のラセミ化合物を分離して、化合物（１３０）（ピーク−２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.85(brs, 1H), 7.30 - 7.31(d, 1H), 7.09(brs, 1H), 6.92 - 6.93(m, 1H), 4.98(brs, 1H), 4.09(brs, 1H), 3.87(s, 3H), 3.52 - 3.59(m, 1H), 2.63 - 2.71(m, 1H), 2.40 - 2.44(m, 1H), 2.10(brs, 1H), 1.41 - 1.70(m, 10H), 1.35 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０３．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．７６％；キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（７：２：１）；ＲＴ＝１４．６０分。
実施例１３１：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−４−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ペンタン−１−オン（１３１）：
Figure 2015500872
 化合物（１３１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１３１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１３１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.37 - 7.40(d, 1H), 7.26 - 7.31(t, 1H), 7.02 - 7.04(d, 1H), 5.00 - 5.06(m, 1H), 4.81(brs, 1H), 4.25(brs, 1H), 3.47 - 3.65(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.28 - 2.34(m, 1H), 2.10 brs, 1H), 1.35 - 1.75(m, 10H), 0.96 - 0.98(d, 3H), 0.72 - 0.74(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．６５％。
実施例１３２：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１３２）：
Figure 2015500872
 化合物（１３２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１３２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１３２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 9.30(brs, 1H), 8.03 - 8.05(d, 1H), 7.03(s, 1H), 6.47 - 6.49(d, 1H), 5.02(brs, 1H), 4.21(brs, 1H), 4.01(brs, 1H), 2.73 - 2.78(m, 1H), 2.33 - 2.49(m, 2H), 2.26(brs, 1H), 1.42 - 1.75(m, 10H), 1.35 - 1.37(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．４５％。
実施例１３３：３−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１３３）：
Figure 2015500872
 化合物（１３３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１３３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１３３）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.91(brs, 1H), 7.31 - 7.34(d, 1H), 7.28 - 7.30(d, 1H), 6.99 - 7.00(d, 1H), 4.98(brs, 1H), 4.10(brs, 1H), 3.47 - 3.54(q, 1H), 2.63 - 2.71(m, 1H), 2.40 - 2.44(m, 1H), 2.15(brs, 1H), 1.40 - 1.71(m, 10H), 1.34 - 1.36(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．５７％。
実施例１３４：２−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（１３４）：
Figure 2015500872
 化合物（１３４）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１３４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１３４）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 12.34(brs, 1H), 11.03(s, 1H), 7.10 - 7.40(m, 8H), 6.84 - 6.91(m, 1H), 4.66(brs, 2H), 4.30(brs, 1H), 3.01 - 3.10(m, 2H), 2.05(brs, 1H), 1.55 - 1.98(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．５８％。
実施例１３５：３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１３５）：
Figure 2015500872
 化合物（１３５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１３５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１３５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):.δ 9.15(brs, 0.5H), 9.01(brs, 1H), 8.15 - 8.16(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.09 - 7.10(d, 1H), 4.97(brs, 1H), 4.10(brs, 1H), 3.51 - 3.58(q, 1H), 2.61 - 2.68(dd, 1H), 2.42 - 2.50(dd, 1H), 2.24(brs, 0.5H), 2.14(brs, 0.5H), 1.44(1.71(m, 10H), 1.35 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．３６％。
実施例１３６：２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（１３６）：
Figure 2015500872
 化合物（１３６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１３６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１３６）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):.δ 11.28(brs, 1H), 7.99 - 8.00(d, 1H), 7.25(s, 1H), 6.52 - 6.53(d, 1H), 4.72(brs, 1H), 4.29(brs, 1H), 3.85 - 3.89(m, 1H), 2.55. - 2.72(m, 3H), 2.09(brs, 1H), 1.45 - 1.99(m, 10H), 1.28 - 1.30(d, 3H), 1.00 - 1.05(m, 2H), 0.83 - 0.88(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．３；ＨＰＬＣ純度＝９８．６９％。
実施例１３７：２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（１３７）：
Figure 2015500872
 化合物（１３７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１３７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１３７）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):.δ 8.98(brs, 0.5H), 8.88(brs, 0.5H), 8.15 - 8.20(m, 1H), 7.90(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.90(brs, 1H), 4.00(brs, 1H), 3.50 - 3.60(m, 1H), 2.58 - 2.62(dd, 1H), 2.40 - 2.45(m, 1H), 2.13 - 2.16(m, 1H), 1.60 - 1.93(m, 10H), 1.38 - 1.40(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．９９％。
実施例１３８：３−（６−クロロ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１３８）：
Figure 2015500872
 化合物（１３８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１３８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１３８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):.δ 7.98(brs, 0.5H), 7.95(brs, 0.5H), 7.29(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.88(s, 1H), 4.96(brs, 1H), 4.09(brs, 1H), 3.46 - 3.52(q, 1H), 2.64 - 2.72(dd, 1H), 2.38 - 2.45(dd, 1H), 2.21 - 2.24(m, 1H), 2.08 - 2.14(m, 2H), 1.40 - 1.70(m, 9H), 1.34 - 1.36(d, 3H), 0.83 - 0.95(m, 2H), 0.58 - 0.63(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．３；ＨＰＬＣ純度＝９５．１４％。
実施例１３９：３−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン 化合物（１３９）：
Figure 2015500872
 化合物（１３９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１３９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１３９）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.89(br s, 1H), 7.00 - 7.05(dd, 1H), 6.98 - 6.99(d, 1H), 6.81 - 6.87(t, 1H), 5.04(br s, 1H), 4.20(br s, 1H), 3.84 - 3.93(m, 1H), 2.65 - 2.71(dd, 1H), 2.54 - 2.55(d, 3H), 2.37 - 2.48(dd, 1H), 2.26(br s, 1H), 1.54 - 1.66(m, 8H), 1.75(br s, 2H), 1.39 - 1.43(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２；ＨＰＬＣ純度＝９６．４２％。
実施例１４０：２−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（ピーク−１）（１４０）：
Figure 2015500872
 化合物（１４０）の合成：化合物（１３４）のラセミ化合物を、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、化合物（１４０）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):. δ 12.34(brs, 1H), 11.03(s, 1H), 7.10 - 7.40(m, 8H), 6.84 - 6.91(m, 1H), 4.66(brs, 2H), 4.30(brs, 1H), 3.01 - 3.10(m, 2H), 2.05(brs, 1H), 1.55 - 1.98(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．５６％；キラルＲＴ＝７．９５分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７：２：１）］。
実施例１４１：２−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−フェニルプロパノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（ピーク−２）（１４１）：
Figure 2015500872
 化合物（１４１）の合成：化合物（１３４）のラセミ化合物を、キラル分取ＨＰＬＣによって分離して、化合物（１４１）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):. δ 12.34(brs, 1H), 11.03(s, 1H), 7.10 - 7.40(m, 8H), 6.84 - 6.91(m, 1H), 4.66(brs, 2H), 4.30(brs, 1H), 3.01 - 3.10(m, 2H), 2.05(brs, 1H), 1.55 - 1.98(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．１５％；キラルＲＴ＝１１．９９分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７：２：１）］。
実施例１４２：２−［３−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（１４２）：
Figure 2015500872
 化合物（１４２）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１４２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１４２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.96(br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.56 - 7.59(d, 2H), 7.32 - 7.39(m, 4H), 7.24 - 7.29(dd, 1H), 6.97 - 6.99(m, 1H), 4.89(br s, 1H), 4.04(br s, 1H), 3.61 - 3.63(m, 1H), 2.75 - 2.81(dd, 1H), 2.48 - 2.52(dd, 1H), 1.54 - 2.09(m, 11H), 1.41 - 1.44(dd, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．５１％。
実施例１４３：２−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボン酸（１４３）：
Figure 2015500872
 化合物（１４３）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１４３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１４３）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 12.20(br s, 1H), 11.00(br s, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.30 - 7.34(dd, 1H), 7.23(br s, 1H), 7.01 - 7.05(m, 1H), 4.71(br s, 1H), 4.18(br s, 1H), 3.67 - 3.78(m, 1H), 2.62 - 2.68(m, 1H), 2.43 - 2.47(m, 1H), 1.39 - 1.97(m, 11H), 1.29 - 1.31(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．２１％。
実施例１４４：３−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１４４）：
Figure 2015500872
 化合物（１４４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１４４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１４４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.95(br s, 1H), 7.09 - 7.12(d, 1H), 7.03 - 7.06(d, 1H), 6.93 - 6.98(d, 1H), 5.03(br s, 1H), 4.19(br s, 1H), 3.88 - 3.90(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.62 - 2.65(m, 1H), 2.37 - 2.45(m, 1H), 2.27(br s, 1H), 1.54 - 1.76(m, 10H), 1.32 - 1.34(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．４７％。
実施例１４５：｛２−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝酢酸（１４５）：
Figure 2015500872
 化合物（１４５）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１４５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１４５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.39(br s, 1H), 7.16 - 7.20(m, 1H), 6.92 - 6.97(m, 3H), 4.88(br s, 1H), 4.20(br s, 1H), 3.98 - 4.13(m, 1H), 2.78 - 2.94(m, 1H), 2.52 - 2.59(m, 1H), 2.08(br s, 2H), 2.04(br s, 1H), 1.52 - 1.68(m, 10H), 1.37 - 1.39(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．５１％。
実施例１４６：３−｛２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝プロパン酸（１４６）：
Figure 2015500872
 化合物（１４６）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１４６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１４６）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 12.01(br s, 1H), 10.81(br s, 1H), 7.17(br s, 1H), 7.12 - 7.15(d, 1H), 6.88 - 6.93(t, 1H), 6.56 - 6.58(d, 1H), 4.71(br s, 1H), 4.20(br s, 1H), 4.02 - 4.04(m, 1H), 2.26 - 2.28(m, 1H), 2.06 - 2.16(m, 5H), 1.32 - 1.60(m, 12H), 1.25 - 1.29(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．３８％。
実施例１４７：３−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−１）（１４７）：
Figure 2015500872
 化合物（１４７）の合成：ラセミ化合物（１３９）を、キラル分取カラムクロマトグラフィーを使用することによって分離して、化合物（１４７）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.89(br s, 1H), 7.00 - 7.05(dd, 1H), 6.98 - 6.99(d, 1H), 6.81 - 6.87(t, 1H), 5.04(br s, 1H), 4.20(br s, 1H), 3.84 - 3.93(m, 1H), 2.65 - 2.71(dd, 1H), 2.54 - 2.55(d, 3H), 2.37 - 2.48(dd, 1H), 2.26(br s, 1H), 1.54 - 1.66(m, 8H), 1.75(br s, 2H), 1.39 - 1.43(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２；ＨＰＬＣ 純度＝９６．９８％。キラルＲＴ＝１０．８２分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＴＨＦ（７：３）］。
実施例１４８：３−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−２）（１４８）：
Figure 2015500872
 化合物（１４８）の合成：ラセミ化合物（１３９）を、キラル分取カラムクロマトグラフィーを使用することによって分離して、化合物（１４８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.89(br s, 1H), 7.00 - 7.05(dd, 1H), 6.98 - 6.99(d, 1H), 6.81 - 6.87(t, 1H), 5.04(br s, 1H), 4.20(br s, 1H), 3.84 - 3.93(m, 1H), 2.65 - 2.71(dd, 1H), 2.54 - 2.55(d, 3H), 2.37 - 2.48(dd, 1H), 2.26(br s, 1H), 1.54 - 1.66(m, 8H), 1.75(br s, 2H), 1.39 - 1.43(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．１６％；キラルＲＴ＝９．６９分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＴＨＦ（７：３）］。
実施例１４９：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル］ブタン−１−オン（１４９）：
Figure 2015500872
 化合物（１４９）の合成：化合物（７７）（スキーム２１）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１４９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１４９）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.38(br s, 0.5H), 8.25(br s, 0.5H), 7.02 - 7.07(t, 1H), 6.98 - 7.00(d, 1H), 6.89 - 6.94(m, 1H), 6.56 - 6.66(dd, 1H), 4.88 - 4.92(d, 1H), 4.20(br s, 1H), 3.47 - 3.50(m, 1H), 2.78 - 2.85(m, 1H), 2.46 - 2.59(m, 1H), 2.29 - 2.34(m, 1H), 2.17 - 2.19(m, 1H), 1.61 - 2.01(m, 10H), 1.32 - 1.38(m, 3H), 0.72 - 0.79(m, 2H), 0.63 - 0.65(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．２；ＨＰＬＣ純度＝９２．９７％。
実施例１５０：３−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１５０）：
Figure 2015500872
 化合物（１５０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１５０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１５０）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.93(br s, 1H), 7.04 - 7.06(d, 1H), 7.01 - 7.02(d, 1H), 6.74 - 6.84(dd, 1H), 5.02(br s, 1H), 4.21 - 4.24(m, 1H), 4.20(br s, 1H), 2.68 - 2.75(dd, 1H), 2.34 - 2.43(dd, 1H), 2.22 - 2.25(m, 1H), 2.00 - 2.09(m, 1H), 1.52 - 1.75(m, 10H), 1.31 - 1.34(d, 3H), 0.99 - 1.03(m, 2H), 0.83 - 0.87(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．０％。
実施例１５１：３−（５−クロロ−４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１５１）：
Figure 2015500872
 化合物（１５１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１５１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１５１）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 11.04(br s, 1H), 7.29(br s, 1H), 7.17 - 7.20(d, 1H), 6.98 - 7.00(d, 1H), 4.79(br s, 1H), 4.64 - 4.65(d, 1H, OH基), 4.31(br s, 1H), 4.22 - 4.23(m, 1H), 2.60 - 2.72(m, 2H), 2.07 - 2.27(m, 2H), 1.38 - 1.68(m, 10H), 1.24 - 1.27(d, 3H), 0.80 - 0.85(m, 2H), 0.70 - 0.75(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．１；ＨＰＬＣ純度＝９５．９９％。
実施例１５２：｛２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝酢酸（１５２）：
Figure 2015500872
 化合物（１５２）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１５２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１５２）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.82(br s, 1H), 7.17(br s, 1H), 7.12 - 7.15(d, 1H), 6.88 - 6.93(t, 1H), 6.56 - 6.58(d, 1H), 4.72(br s, 1H), 4.22(br s, 1H), 4.00 - 4.06(m, 1H), 2.68 - 2.73(m, 2H), 2.43 - 2.46(m, 3H), 1.99 - 2.05(m, 1H), 1.45 - 1.68(m, 10H), 1.28 - 1.30(d, 3H), 0.85 - 0.90(m, 2H), 0.70 - 0.75(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．６％。
実施例１５３：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（１５３）：
Figure 2015500872
 化合物（１５３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１５３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１５３）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.16(br s, 1H), 7.31 - 7.34(d, 1H), 7.23 - 7.26(m, 1H), 7.10 - 7.15(t, 1H), 7.02 - 7.08(m, 4H), 4.89(br s, 1H), 3.80(br s, 1H), 3.38 - 3.40(m, 1H), 2.38 - 2.43(m, 1H), 2.19 - 2.22(m, 1H), 1.97 - 2.01(m, 1H), 1.45 - 1.71(m, 10H), 1.37 - 1.39(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．１；ＨＰＬＣ純度＝９６．４３％。
実施例１５４：（２−｛３−［４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイル｝−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル）酢酸（１５４）：
Figure 2015500872
 化合物（１５４）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１５４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１５４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.68(br s, 0.5H), 8.57(br s, 0.5H), 7.22 - 7.30(m, 2H), 7.01 - 7.09(m, 5H), 4.77(br s, 1H), 3.46(br s, 1H), 3.31 - 3.35(m, 1H), 2,35 - 2.48(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 1.40 - 1.78(m, 13H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．１；ＨＰＬＣ純度＝９２．８６％。
実施例１５５：｛２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝酢酸（ピーク−１）（１５５）：
Figure 2015500872
 化合物（１５５）の合成：ラセミ化合物（１５２）を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１５５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.98(br s, 1H), 7.09 - 7.12(d, 1H), 6.99 - 7.01(d, 1H), 6.97(br s, 1H), 6.66 - 6.78(d, 1H), 4.89(br s, 1H), 4.14 - 4.16(m, 1H), 4.06(br s, 1H), 2.75 - 2.82(dd, 1H), 2.37 - 2.45(m, 2H), 2.08(s, 2H), 2.04(br s, 1H), 1.52 - 1.71(m, 10H), 1.36 - 1.38(d, 3H), 0.90 - 0.95(m, 2H), 0.76 - 0.81(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．６７％；キラルＲＴ＝９．０７分 ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１）］。
実施例１５６：｛２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝酢酸（ピーク−２）（１５６）：
Figure 2015500872
 化合物（１５６）の合成：ラセミ化合物（１５２）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１５６）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 10.82(br s, 1H), 7.17(br s, 1H), 7.12 - 7.15(d, 1H), 6.88 - 6.93(t, 1H), 6.56 - 6.58(d, 1H), 4.72(br s, 1H), 4.22(br s, 1H), 4.00 - 4.06(m, 1H), 2.68 - 2.73(m, 2H), 2.43 - 2.46(m, 3H), 1.99 - 2.05(m, 1H), 1.45 - 1.68(m, 10H), 1.28 - 1.30(d, 3H), 0.85 - 0.90(m, 2H), 0.70 - 0.75(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．６６％；キラルＲＴ＝１２．９３分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１）］。
実施例１５７：３−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−１）（１５７）：
Figure 2015500872
 化合物（１５７）（ピーク−１）の合成：ラセミ化合物（１５０）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１５７）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２；キラルＲＴ＝１０．９８分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１）］。
実施例１５８：３−（４−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−２）（１５８）：
Figure 2015500872
 化合物（１５８）（ピーク２）の合成：ラセミ化合物（１５０）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１５７）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．４８％；キラルＲＴ＝１４．９３分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１）］。
実施例１５９：｛２−［３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝酢酸（１５９）：
Figure 2015500872
 化合物（１５９）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１５９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１５９）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 11.93(br s, 1H), 11.21(br s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.21 - 7.23(m, 1H), 7.15 - 7.18(d, 1H), 6.97 - 7.04(m, 1H), 6.85 - 6.88(m, 1H), 6.81 - 6.83(m, 1H), 6.63 - 6.70(dd, 1H), 5.09 - 5.11(t, 1H), 4.65(br s, 1H), 4.27(br s, 1H), 3.10 - 3.17(m, 1H), 2.95 - 3.05(m, 1H), 2.01(s, 2H), 1.97(s, 2H), 1.40 - 1.66(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．６３％。
実施例１６０：３−（４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１６０）：
Figure 2015500872
 化合物（１６０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６０）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.84(br s, 1H), 7.04 - 7.07(d, 1H), 6.97(br s, 1H), 6.88 - 6.91(d, 1H), 5.00(br s, 1H), 4.34 - 4.47(m, 1H), 4.20(br s, 1H), 2.67 - 2.73(dd, 1H), 2.43(s, 3H), 2.29 - 2.37(dd, 1H), 2.15 - 2.22(m, 1H), 2.00 - 2.05(m, 1H), 1.45 - 1.78(m, 10H), 1.33 - 1.36(m, 3H), 1.04 - 1.10(M, 2H), 0.64 - 0.69(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．３；ＨＰＬＣ純度＝９８．３０％。
実施例１６１：３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１６１）：
Figure 2015500872
 化合物（１６１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.03(br s, 1H), 7.08 - 7.10(d, 1H), 7.01 - 7.01(d, 1H), 6.74 - 6.77(d, 1H), 5.02(br s, 1H), 4.26(br s, 1H), 4.10 - 4.12(m, 1H), 2.37 - 2.46(m, 1H), 2.26 - 2.29(m, 1H), 2.15 - 2.24(m, 1H), 1.45 - 1.75(m, 11H), 1.36 - 1.39(d, 3H), 0.89 - 0.96(m, 2H), 0.59 - 0.62(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．９７％。
実施例１６２：｛２−［３−（４−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝酢酸（１６２）：
Figure 2015500872
 化合物（１６２）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.70(br s, 0.5H), 8.62(br s, 0.5H), 7.12 - 7.15(d, 1H), 7.07 - 7.09(d, 1H), 7.01(s, 1H), 4.87(br s, 1H), 4.15 - 4.21(m, 1H), 4.01(br s, 1H), 2.72 - 2.85(m, 1H), 2.45 - 2.60(m, 1H), 2.29(s, 2H), 2.04(s, 1H), 1.50 - 1.75(m, 10H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２；ＨＰＬＣ純度＝９１．９９％。
実施例１６３：３−（５−クロロ−４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５，７−ジヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１６３）：
Figure 2015500872
 化合物（１６３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６３）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.01(br s, 1H), 7.06(s, 2H), 7.01 - 7.02(d, 1H), 4.27 - 4.42(m, 1H), 3.50(br s, 1H), 3.43(br s, 1H), 2.62 - 2.77(dd, 1H), 2.37 - 2.46(dd, 1H), 2.11 - 2.13(m, 1H), 1.83 - 1.98(m, 4H), 1.62 - 1.68(m, 4H), 1.55 - 1.58(m, 2H), 1.33 - 1.35(d, 3H), 1.12 - 1.16(m, 2H), 0.76 - 0.84(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．９０％。
実施例１６４：３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１６４）：
Figure 2015500872
 化合物（１６４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.92(br s, 1H), 7.01 - 7.03(d, 1H), 6.91 - 6.93(d, 1H), 6.90(s, 1H), 5.03(br s, 1H), 4.18(br s, 1H), 3.92 - 3.95(m, 1H), 2.68 - 2.74(dd, 1H), 2.54(s, 3H), 2.35 - 2.43(dd, 1H), 2.29(s, 3H), 2.20 - 2.25(m, 1H), 1.52 - 1.75(m, 11H), 1.33 - 1.35(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．０４％。
実施例１６５：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（５−メトキシ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（１６５）：
Figure 2015500872
 化合物（１６５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.77(br s, 1H), 7.05 - 7.08(d, 1H), 6.95 - 6.96(d, 1H), 6.82 - 6.85(d, 1H), 5.04(br s, 1H), 4.19(br s, 1H), 3.87 - 3.89(m, 1H), 3.77(s, 3H0, 2.67 - 2.73(dd, 1H), 2.54(s, 3H), 2.36 - 2.44(dd, 1H), 2.24 - 2.26(m, 1H), 1.55 - 1.75(m, 10H), 1.33 - 1.35(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．７８％。
実施例１６６：３−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１６６）：
Figure 2015500872
 化合物（１６６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６６）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.00(br s, 1H), 7.08 - 7.10(d, 1H), 6.98 - 7.00(d, 1H), 6.95(s, 1H), 5.02(br s, 1H), 4.25(br s, 1H), 4.09 - 4.11(m, 1H), 2.82 - 2.87(m, 1H), 2.40 - 2.44(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.23 - 2.25(m, 1H), 1.55 - 1.78(m, 11H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．９７％。
実施例１６７：２−｛２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝プロパン酸（１６７）：
Figure 2015500872
 化合物（１６７）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６７）を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 12.01(br s, 1H), 10.81(s, 1H), 7.16 - 7.17(d, 1H), 7.12 - 7.15(d, 1H), 6.88 - 6.93(t, 1H), 6.55 - 6.58(d, 1H), 4.72(br s, 1H), 4.24(br s, 1H), 4.02 - 4.04(m, 1H), 2.67 - 2.723(m, 2H), 2.38 - 2.43(m, 1H), 2.05 - 2.07(m, 1H), 1.99 - 2.02(m, 1H), 1.46 - 1.74 M, 10H), 1.28 - 1.30(d, 3H), 0.95 - 0.98(d, 3H), 0.83 - 0.88(m, 2H), 0.70 - 0.74(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ純度＝９６．５４％。
実施例１６８：３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１６８）：
Figure 2015500872
 化合物（１６８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１６８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１６８）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.18(br s, 1H), 7.10 - 7.13(d, 2H), 7.06 - 7.07(d, 1H), 5.00(br s, 1H), 4.24(br s, 1H), 4.04 - 4.07(m, 1H), 2.78 - 2.84(m, 1H), 2.37 - 2.47(dd, 1H), 2.24 - 2.26(m, 1H), 1.73 - 1.78(m, 3H), 1.61 - 1.65(m, 7H), 1.35 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．２８％
実施例１６９：３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−１）（１６９）：
Figure 2015500872
 化合物（１６９）の合成：ラセミ化合物（１６４）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１６９）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.92(br s, 1H), 7.01 - 7.03(d, 1H), 6.91 - 6.93(d, 1H), 6.90(s, 1H), 5.03(br s, 1H), 4.18(br s,1H), 3.92 - 3.95(m, 1H), 2.68 - 2.74(dd, 1H), 2.54(s, 3H), 2.35 - 2.43(dd, 1H), 2.29(s, 3H), 2.20 - 2.25(m, 1H), 1.52 - 1.75(m, 11H), 1.33 - 1.35(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２；ＨＰＬＣ純度＝９３．２７％；キラルＲＴ＝２０．９３分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１）］。
実施例１７０：３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−２）（１７０）：
Figure 2015500872
 化合物（１７０）の合成：ラセミ化合物（１６４）を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１７０）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.92(br s, 1H), 7.01 - 7.03(d, 1H), 6.91 - 6.93(d, 1H), 6.90(s, 1H), 5.03(br s, 1H), 4.18(br s, 1H), 3.92 - 3.95(m, 1H), 2.68 - 2.74(dd, 1H), 2.54(s, 3H), 2.35 - 2.43(dd, 1H), 2.29(s, 3H), 2.20 - 2.25(m, 1H), 1.52 - 1.75(m, 11H), 1.33 - 1.35(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．８１％；キラルＲＴ＝２５．６１分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１）］。
実施例１７１：３−（４−シクロプロピル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１７１）：
Figure 2015500872
 化合物（１７１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１７１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１７１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.83(br s, 1H), 7.06 - 7.09(d, 1H), 6.98 - 6.99(d, 1H), 6.78 - 6.81(d, 1H), 5.02(br s, 1H), 4.26 - 4.29(m, 1H), 4.19(br s, 1H), 3.78(s, 3H), 2.69 - 2.76(dd, 1H), 2.31 - 2.39(dd, 1H), 2.22 - 2.25(m, 1H), 1.95 - 1.99(m, 2H), 1.45 - 1.75(m, 9H), 1.34 - 1.36(d, 3H), 0.99 - 1.01(m, 2H), 0.79 - 0.81(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．２；ＨＰＬＣ純度＝９２．５７％。
実施例１７２：３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−１）（１７２）：
Figure 2015500872
 化合物（１７２）の合成：ラセミ化合物（１６８）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１７２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.18(br s, 1H), 7.10 - 7.13(d, 2H), 7.06 - 7.07(d, 1H), 5.00(br s, 1H), 4.24(br s, 1H), 4.04 - 4.07(m, 1H), 2.78 - 2.84(m, 1H), 2.37 - 2.47(dd, 1H), 2.24 - 2.26(m, 1H), 1.73 - 1.78(m, 3H), 1.61 - 1.65(m, 7H), 1.35 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．０；ＨＰＬＣ純度＝９４．７４％；キラルＲＴ＝８．１５分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７：２：１）］。
実施例１７３：３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−２）（１７３）：
Figure 2015500872
 化合物（１７３）の合成：ラセミ化合物（１６８）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１７３）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.18(br s, 1H), 7.10 - 7.13(d, 2H), 7.06 - 7.07(d, 1H), 5.00(br s, 1H), 4.24(br s, 1H), 4.04 - 4.07(m, 1H), 2.78 - 2.84(m, 1H), 2.37 - 2.47(dd, 1H), 2.24 - 2.26(m, 1H), 1.73 - 1.78(m, 3H), 1.61 - 1.65(m, 7H), 1.35 - 1.38(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．０；ＨＰＬＣ純度＝９９．３４％；キラルＲＴ＝１１．３１分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７：２：１）］。
実施例１７４：３−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−１）（１７４）：
Figure 2015500872
 化合物（１７４）の合成：ラセミ化合物（１６６）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１７４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.00(br s, 1H), 7.08 - 7.10(d, 1H), 6.98 - 7.00(d, 1H), 6.95(s, 1H), 5.02(br s, 1H), 4.25(br s, 1H), 4.09 - 4.11(m, 1H), 2.82 - 2.87(m, 1H), 2.40 - 2.44(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.23 - 2.25(m, 1H), 1.55 - 1.78(m, 11H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１；ＨＰＬＣ純度＝９５．５７％；キラルＲＴ＝１５．３０分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＴＨＦ（７：３）］。
実施例１７５：３−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク２）（１７５）：
Figure 2015500872
 化合物（１７５）の合成：ラセミ化合物１６６）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１７５）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.00(br s, 1H), 7.08 - 7.10(d, 1H), 6.98 - 7.00(d, 1H), 6.95(s, 1H), 5.02(br s, 1H), 4.25(br s, 1H), 4.09 - 4.11(m, 1H), 2.82 - 2.87(m, 1H), 2.40 - 2.44(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.23 - 2.25(m, 1H), 1.55 - 1.78(m, 11H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．３３％；キラルＲＴ＝１７．１５分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＴＨＦ（７：３）］。
実施例１７６：３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１７６）：
Figure 2015500872
 化合物（１７６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１７６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１７６）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.06(br s, 1H), 8.02 - 8.04(d, 1H), 7.31 - 7.34(d, 1H), 7.11 - 7.13(d, 1H), 4.99 - 5.05(m, 1H), 4.70 - 4.71(m, 1H), 4.61 - 4.62(m, 1H), 2.57 - 2.62(m, 1H), 2.33 - 2.41(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.33 - 1.87(m, 14H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−１９）＋＝４１３．３；ＨＰＬＣ純度＝９０．９２％。
実施例１７７：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（１７７）：
Figure 2015500872
 化合物（１７７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１７７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１７７）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.91(br s, 1H), 7.03 - 7.08(t, 1H), 6.91 - 6.93(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.46 - 6.49(d, 1H), 5.06(br s, 1H), 4.74 - 4.80(m, 1H), 4.22(br s, 1H), 3.76 - 3.88(m, 1H), 2.97 - 3.06(m, 1H), 2.52 - 2.56(m, 1H), 2.22 - 2.27(m, 1H), 1.55 - 1.77(m, 10H), 1.42 - 1.45(m, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２；ＨＰＬＣ純度＝９０．５６％。
実施例１７８：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（ピーク−１）（１７８）：
Figure 2015500872
 化合物（１７８）の合成：ラセミ化合物（１７７）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１７８）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．１２％。キラルＲＴ＝９．７２分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８：１：１）］。
実施例１７９：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（ピーク−２）（１７９）：
Figure 2015500872
 化合物（１７９）の合成：ラセミ化合物（１７７）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１７９）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．６５％。キラルＲＴ＝１１．９７分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８：１：１）］。
実施例１８０：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（１８０）：
Figure 2015500872
 化合物（１８０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１８０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１８０）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.90(br s, 1H), 7.00 - 7.04(m, 2H), 6.90 - 6.94(m, 1H), 6.73 - 6.76(m, 1H), 5.03(br s, 1H), 4.13(br s, 1H), 3.76 - 3.79(m, 1H), 3.64 - 3.66(m, 1H), 3.15 - 3.25(m, 2H0, 2.86 - 2.92(m, 1H), 2.76 - 2.77(m, 1H), 2.37 - 2.41(m, 1H), 2.19 - 2.21(m, 1H), 1.34 - 1.98(m, 19H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．４５％。
実施例１８１：１−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（１８１）：
Figure 2015500872
 化合物（１８１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１８１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１８１）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.85(br s, 1H), 7.04 - 7.07(m, 1H), 6.89 - 6.92(m, 2H), 6.46 - 6.48(m, 1H), 4.87(br s, 1H), 4.75 - 4.79(m, 1H), 4.04(br s, 1H), 3.80 - 3.84(m, 1H), 2.49 - 2.54(m, 1H), 2.31 - 2.35(m, 1H), 2.00 - 2.05(m, 1H), 1.55 - 1.80(m, 11H), 1.42 - 1.45(m, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．４１％
実施例１８２：１−（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（１８２）：
Figure 2015500872
 化合物（１８２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１８２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１８２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.82(br s, 1H), 6.97 - 7.02(t, 1H), 6.84 - 6.86(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.40 - 6.42(d, 1H), 5.07(br s, 1H), 4.65 - 4.73(m, 1H), 4.21(br s, 1H), 3.71 - 3.78(m, 1H), 2.90 - 3.00(m, 1H), 2.39 - 2.50(m, 1H), 2.21 - 2.24(m, 1H), 1.53 - 1.90(m, 10H), 1.35 - 1.39(m, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．２；ＨＰＬＣ純度＝９３．５２％。
実施例１８３：１−｛３−［４−（２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸（１８３）：
Figure 2015500872
 化合物（１８３）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１８３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１８３）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．８２％。
実施例１８４：１−（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（ピーク−１）（１８４）：
Figure 2015500872
 化合物（１８４）の合成：ラセミ化合物（１８２）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１８４）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．２；ＨＰＬＣ純度＝９５．５１％。キラルＲＴ＝１３．６０分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８：１：１）］。
実施例１８５：１−（５−フルオロ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（ピーク−２）（１８５）：
Figure 2015500872
 化合物（１８５）の合成：ラセミ化合物１８２）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１８５）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．２；ＨＰＬＣ純度＝９７．３８％。キラルＲＴ＝１８．５４分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（８：１：１）］。
実施例１８６：２−｛２−［３−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝プロパン酸（１８６）：
Figure 2015500872
 化合物（１８６）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１８６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１８６）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．１３；ＨＰＬＣ純度＝９０．９２％。
実施例１８７：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（１８７）：
Figure 2015500872
 化合物（１８７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１８７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１８７）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．１；ＨＰＬＣ純度＝９６．２２％。
実施例１８８：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（ピーク−１）（１８８）：
Figure 2015500872
 化合物（１８８）の合成：
ラセミ化合物（１５３）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１８８）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．１；ＨＰＬＣ純度＝９２．０％；キラルＲＴ＝６．５７分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（８：１：１）］。
実施例１８９：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（ピーク−２）（１８９）：
Figure 2015500872
 化合物（１８９）の合成：ラセミ化合物（１５３）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１８９）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．１；ＨＰＬＣ純度＝９３．５２％；キラルＲＴ＝９．１７分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（８：１：１）］。
実施例１９０：３−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１９０）：
Figure 2015500872
 化合物（１９０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１９０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１９０）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１；ＨＰＬＣ純度＝９６．４０％。
実施例１９１：２−［３−（５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（１９１）：
Figure 2015500872
 化合物（１９１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１９１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１９１）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．１；ＨＰＬＣ純度＝９７．７１％。
実施例１９２：３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１９２）：
Figure 2015500872
 化合物（１９２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１９２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１９２）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１；ＨＰＬＣ純度＝９４．４０％。
実施例１９３：２−［３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボニトリル（１９３）：
Figure 2015500872
 化合物（１９３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１９３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１９３）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．１；ＨＰＬＣ純度＝９４．３９％。
実施例１９４：３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−１）（１９４）：
Figure 2015500872
 化合物（１９４）の合成：
ラセミ化合物（１９２）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１９４）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．６％。
実施例１９５：３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−２）（１９５）：
Figure 2015500872
 化合物（１９５）の合成：ラセミ化合物（１９２）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１９５）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．５６％。
実施例１９６：２−［３−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−５−カルボキサミド（１９６）：
Figure 2015500872
 化合物（１９６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１９６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１９６）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．１；ＨＰＬＣ純度＝９７．６２％。
実施例１９７：３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１９７）：
Figure 2015500872
 化合物（１９７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１９７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１９７）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．１；ＨＰＬＣ純度＝９４．４２％。
実施例１９８：３−（５−クロロ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（１９８）：
Figure 2015500872
 化合物（１９８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（１９８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（１９８）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．６８％。
実施例１９９：３−（５−クロロ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−１）（１９９）：
Figure 2015500872
 化合物（１９９）の合成：ラセミ化合物（１９８）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（１９９）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２；ＨＰＬＣ純度＝９４．０６％。キラルＲＴ＝１５．９４分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１）］。
実施例２００：３−（５−クロロ−４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（ピーク−２）（２００）：
Figure 2015500872
 化合物（２００）の合成：ラセミ化合物（１９８）を、キラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（２００）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．４０％。キラルＲＴ＝２０．０９分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、移動相：ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＣＭ（７．５：１．５：１）］。
実施例２０１：３−（４，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２０１）：
Figure 2015500872
 化合物（２０１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０１）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０１）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．２；ＨＰＬＣ純度＝９０．８８％。
実施例２０２：３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２０２）：
Figure 2015500872
 化合物（２０２）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０２）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．１；ＨＰＬＣ純度＝８４．６９％。
実施例２０３：３−（６−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−２−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２０３）：
Figure 2015500872
 化合物（２０３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０３）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．８８％。
実施例２０４：｛２−［３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ブタノイル］−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−５−イル｝酢酸（２０４）：
Figure 2015500872
 化合物（２０４）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０４）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．６３％。
実施例２０５：３−（１−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２０５）：
Figure 2015500872
 化合物（２０５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０５）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．０４％。
実施例２０６：３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２０６）：
Figure 2015500872
 化合物（２０６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０６）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０６）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．３６％。
実施例２０７：３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２０７）：
Figure 2015500872
 化合物（２０７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０７）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０７）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１；ＨＰＬＣ純度＝９９．４９％。
実施例２０８：３−［４−クロロ−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２０８）：
Figure 2015500872
 化合物（２０８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０８）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０８）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９．１；ＨＰＬＣ純度＝９１．３９％。
実施例２０９：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−（４−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（２０９）：
Figure 2015500872
 化合物（２０９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２０９）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２０９）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．２；ＨＰＬＣ純度＝９３．４８％。
実施例２１０：１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［５−メチル−４−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（２１０）：
Figure 2015500872
 化合物（２１０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２１０）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２１０）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．２；ＨＰＬＣ純度＝９１．９８％。
実施例２１１：４−クロロ−３−［４−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル］−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２１１）：
Figure 2015500872
 合成スキーム２６
Figure 2015500872
 化合物（２１１）の合成：化合物（１６６）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応物をクエンチした後に、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。生じた粗製の物質をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：０５）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、化合物（２１１）（５．５ｍｇ、オフホワイト色の固体）を得た。
実施例２１２：４−シクロプロピル−３−［４−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２１２）：
Figure 2015500872
 化合物（２１２）の合成：化合物（２１１）（スキーム２６）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２１２）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２１２）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.50(br s, 1H), 7.07 - 7.12(t, 1H), 6.59 - 6.62(d, 1H), 6.48 - 6.51(d, 1H), 5.11(br s, 1H), 4.54(br s, 1H), 3.81(br s, 1H), 3.79 - 3.81(m, 1H), 2.37 - 2.41(m, 2H), 2.21 - 2.23(m, 1H), 1.43 - 1.88(m, 11H), 1.06 - 1.08(m, 2H), 0.83 - 0.88(m, 2H), 0.72 - 0.74(d, 3H)。．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．２；ＨＰＬＣ純度＝９９．６５％。
実施例２１３：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）ブタン−１−オン（２１３）：
Figure 2015500872
 化合物（２１３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２１３）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２１３）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.06(br s, 1H), 7.18 - 7.20(d, 1H), 7.05 - 7.10(t, 1H), 7.04(s, 1H), 6.74 - 6.76(d, 1H), 5.26(br s, 1H), 4.40(br s, 1H), 4.23 - 4.25(m, 1H), 2.85 - 2.90(m, 1H), 2.45 - 2.53(m, 2H), 1.99(br s, 2H), 1.62 - 1.81(m, 8H), 1.44 - 1.46(d, 3H), 0.95 - 0.99(m, 2H), 0.81 - 0.85(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝３９７．３；ＨＰＬＣ純度＝９３．８４％。
実施例２１４：１−（５−ヒドロキシ−７−メチル−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタン−１−オン（２１４）：
Figure 2015500872
 化合物（２１４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２１４）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２１４）を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.86(br s, 1H), 6.96 - 7.01(t, 1H), 6.84 - 6.86(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.39 - 6.42(d, 1H), 5.00(br s, 1H), 4.67 - 4.72(m, 1H), 4.20(br s, 1H), 3.72 - 3.79(m, 1H), 2.89 - 3.01(m, 1H), 2.39 - 2.51(m, 1H), 1.25 - 1.65(m, 19H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．３；ＨＰＬＣ純度＝９０．４５％。
実施例２１５：２−（２−（３−（４−（５−フルオロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル）−２−アザアダマンタン−５−イル）酢酸（２１５）：
Figure 2015500872
 化合物（２１５）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２１５）を合成した。有機層を減圧下で蒸発させることによって、粗製の生成物を得、これを、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離剤として使用するシリカゲルカラムによって精製して、化合物（２１５）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．４；ＨＰＬＣ純度＝９９．３７％。
実施例２１６：１−（５−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン−２−イル）−３−（４−メチル−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（２１６）：
Figure 2015500872
 化合物（２１６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２１６）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．３；ＨＰＬＣ純度＝９８．６１％。
実施例２１７：４−クロロ−３−（４−（５−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２１７）：
Figure 2015500872
 化合物（２１７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２１７）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．３。
実施例２１８：４−クロロ−３−（４−（５−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２１８）：
Figure 2015500872
 化合物（２１８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２１８）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．２；ＨＰＬＣ純度＝９８．４７％。
実施例２１９：３−（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−７−メチル−２−アザアダマンタン−２−イル）ブタン−１−オン（２１９）：
Figure 2015500872
 化合物（２１９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２１９）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．２；ＨＰＬＣ純度＝８９．３６％。
実施例２２０：４−シクロプロピル−３−（４−（５−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（２２０）：
Figure 2015500872
 化合物（２２０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２２０）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４．３；ＨＰＬＣ純度＝９８．２９％。
実施例２２１：２−（３−（４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル）−２−アザアダマンタン−５−カルボニトリル（２２１）：
Figure 2015500872
 化合物（２２１）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２２１）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．３；ＨＰＬＣ純度＝８５．１１％。
実施例２２２：２−（３−（４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル）−２−アザアダマンタン−５−カルボン酸（２２２）：
Figure 2015500872
 化合物（２２２）の合成：化合物（４３）（スキーム１４）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２２２）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３．３；ＨＰＬＣ純度＝９８．８５％。
実施例２２３：４−シクロプロピル−３−（４−（５−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２２３）：
Figure 2015500872
 合成スキーム２７
Figure 2015500872
 化合物（２２３）の合成：化合物２２０（０．０７０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を密閉管に入れ、それに、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、続いて、５０％ＫＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を１１０℃で２４時間加熱し、濃縮して、粗製の物質を得、これを、Ｈ２Ｏで希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化し（ＰＨ＝２）、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、粗製の生成物を得た。次いで、粗製の生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、化合物（２２３）３０ｍｇを茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．１；ＨＰＬＣ純度＝９８．０９％。
実施例２２４：１−（５−フルオロ−２−アザアダマンタン−２−イル）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（２２４）：
Figure 2015500872
化合物（２２４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２２４）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．２；ＨＰＬＣ純度＝９２．１０％。
実施例２２５：３−（４−（５−ブロモ−２−アザアダマンタン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（２２５）：
Figure 2015500872
 化合物（２２５）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２２５）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９．２；ＨＰＬＣ純度＝９２．６１％。
実施例２２６：１−（２−アザアダマンタン−２−イル）−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（２２６）：
Figure 2015500872
 化合物（２２６）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２２６）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．２；ＨＰＬＣ純度＝９０．０２％。
実施例２２７：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−メチル−２−アザアダマンタン−２−イル）ブタン−１−オン（２２７）：
Figure 2015500872
 化合物（２２７）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２２７）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．３；ＨＰＬＣ純度＝９２．５９％。
実施例２２８：３−（４−（２−アザアダマンタン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（２２８）：
Figure 2015500872
 化合物（２２８）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２２８）を合成した。1H NMR(300 MHz, DMSO - d6):δ 11.24(br s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.44 - 7.47(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.11 - 7.14(d, 1H), 4.62(br s, 1H), 4.01(br s, 1H), 3.43 - 3.48(m, 1H), 2.62 - 2.65(m, 1H), 2.43.2.47(m, 1H), 2.10(s, 1H), 2.00(s, 1H), 1.44 - 1.86(m, 10H), 1.30 - 1.33(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１．１；ＨＰＬＣ純度＝８９．８４％。
実施例２２９：３−（４−（２−アザアダマンタン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルメタンスルホナート（２２９）：
Figure 2015500872
 化合物（２２９）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２２９）を合成した。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.37(br s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.23 - 7.26(d, 1H), 6.98 - 7.05(m, 2H), 4.74(br s, 1H), 3.92(br s, 1H), 3.51 - 3.58(m, 1H), 3.08(s, 1H), 2.68 - 2.75(m, 1H), 2.41 - 2.48(m, 1H), 1.96(br s, 1H), 1.84(br s, 1H), 1.45 - 1.72(m, 10H), 1.39 - 1.42(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．１；ＨＰＬＣ純度＝９２．９０％。
実施例２３０：２−（３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル）−２−アザアダマンタン−５−カルボニトリル（２３０）：
Figure 2015500872
 化合物（２３０）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２３０）を合成した。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.95(br s, 1H), 7.22 - 7.28(m, 1H), 7.09 - 7.12(m, 1H), 6.99 - 7.00(d, 1H), 6.83 - 6.89(m, 1H), 4.91 - 4.95(d, 1H), 3.97 - 4.03(d, 1H), 3.86(s, 3H), 3.61 - 3.67(m, 1H), 2.72 - 2.81(m, 1H), 2.45 - 2.55(m, 1H), 2.13 - 2.16(m, 1H), 1.58 - 2.05(m, 10H)1.48 - 1.51(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７８．３；ＨＰＬＣ純度＝９９．４９％。
実施例２３１：１−（５−アミノ−２−アザアダマンタン−２−イル）−３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（２３１）：
Figure 2015500872
 合成スキーム２８
Figure 2015500872
 中間体−６１の合成：化合物−４１（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、クロロアセトニトリル（１１７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を硫酸（０．７５ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で１２時間撹拌し続けた。反応が完了した後に、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、中間体−６１（９０ｍｇ）を得た。これを、何ら精製することなく、次のステップで使用した。
化合物２３１の合成：中間体−６１（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ））およびチオ尿素（０．０２８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃で、酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を１２時間還流加熱した。反応が完了した後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、化合物２３１（３０ｍｇ）を得た。
実施例２３２：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−（メチルアミノ）−２−アザアダマンタン−２−イル）ブタン−１−オン（２３２）
Figure 2015500872
 合成スキーム２９
Figure 2015500872
 ２３２の合成：化合物２３１（０．０２０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ））のＤＭＦ中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液に、ＭｅＩを加え、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、分取ＴＬＣを使用することによって精製して、化合物２３２（５ｍｇ）を得た。
実施例２３３：３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−２−イル）プロパン−１−オン（２３３）：
Figure 2015500872
 合成スキーム３０
Figure 2015500872
 中間体−６２の合成：出発物質−１４（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ、１：１）中の撹拌溶液に、活性化Ｚｎ粉末（散剤）（３．７１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、中間体−６２（１．７ｇ）を淡黄色の固体として得た。
中間体−６３の合成：中間体−６２（１．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（２．２５ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、ＫＯＡｃ（０．２８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、イソアミルニトリル（２．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１８時間加熱した。反応が完了した後に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、濃縮し、これに、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、中間体−６３（４２０ｍｇ）を茶色の固体として得た。
中間体−６４の合成：中間体−６３（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＨ（０．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に、ＤＭＦ中のヨウ素（０．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１２時間継続した。反応が完了した後に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、中間体−６４（７５０ｍｇ）を茶色の固体として得、これを何ら精製することなく、次のステップで使用した。
中間体−６５の合成：中間体−６４（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．６９６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、中間体−６５（７００ｍｇ）を白色の固体として得た。
中間体−６６の合成：中間体−６５（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、クロトン酸エチル（ethyl crotanoate）（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＩ（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで１５分間パージした。反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物をマイクロ波条件下、１００℃で２時間維持した。反応が完了した後に、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、生じた粗製の物質を、ヘキサン：ＥｔｒＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、中間体−６６（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
中間体−６７の合成：中間体−６６（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、３：１）中の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで１０分間パージした。反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）０．００９ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、マイクロ波条件下、１２０℃で１時間維持した。反応が完了した後に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。生じた反応混合物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、中間体−６７（３０ｍｇ）を茶色のゴム状の物質として得た。
中間体−６８の合成：中間体−６７（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ、１：１）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．００６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化コバルト（０．００２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、中間体−６８（２５ｍｇ）を茶色のゴム状の物質として得た。
中間体−６９の合成：中間体−２６（スキーム−４）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−６９を合成した。
化合物（２３３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２３３）を合成した。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.22 - 7.33(m, 2H), 6.75 - 6.78(m, 1H), 5.09(br s, 1H), 4.40(br s, 1H), 3.61 - 3.66(t, 2H), 2.93 - 2.98(t, 2H), 2.18 - 2.22(t, 1H), 1.60 - 2.04(m, 11H), 1.06 - 1.08(m, 2H), 0.86 - 0.88(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．１．
実施例２３４：２−（３−（４−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノイル）−２−アザアダマンタン−５−カルボニトリル（２３４）：
Figure 2015500872
 化合物（２３４）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２３４）を合成した。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 7.97(br s, 1H), 7.02 - 7.06(m, 1H), 6.93 - 6.99(m, 2H), 4.96(br s, 1H), 4.17 - 4.21(m, 1H), 3.60 - 3.68(m, 1H), 2.84 - 2.88(m, 1H), 2.47 - 2.56(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.10 - 2.13(m, 1H), 1.61 - 2.05(m, 10H), 1.45 - 1.48(d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．２。ＨＰＬＣ純度＝９９．１３％。
実施例２３５：２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン−２−イル）プロパン−１−オン（２３５）：
Figure 2015500872
 合成スキーム３１
Figure 2015500872
 中間体−７０の合成：出発物質−１５（４０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）のエーテル（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化オキサリル（２３．２ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、エーテルで洗浄して、固体物質（４２ｇ）を得、これを、エーテル（２００ｍＬ）中のＭｅＯＨ（２８ｍＬ）で、０℃から室温で５時間処理した。反応が完了した後に、反応混合物をヘキサンで希釈し、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させて、中間体−７０（３５ｇ）を黄色の固体として得た。
中間体−７１の合成：中間体−７０（３５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トシルヒドラジン（２３．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流させた。反応が完了した後に、反応混合物を濃縮して、粗製の混合物を得、これを、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、中間体−６９（３５ｇ）を淡黄色の固体として得た。
中間体−７２の合成：中間体−７１（１４ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．８ｇ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で６時間撹拌し続けた。反応が完了した後に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。生じた粗製の生成物を、ヘキサン、ＥｔＯＡｃの混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することによって精製して、中間体−７２（３ｇ）を淡黄色の液体として得た。
中間体−７３の合成：中間体−６７（スキーム３０）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−７３を合成した。
中間体−７４の合成：中間体−６５（スキーム３０）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−７４を合成した。
中間体−７５の合成：中間体−３０（スキーム６）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−７５を合成した。
中間体−７６の合成：中間体−２６（スキーム４）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−７６を合成した。
中間体−７７の合成：中間体−７（スキーム１）を製造するために使用した手順に従うことによって、中間体−７７を合成した。
化合物（２３３）の合成：化合物（１）（スキーム２）を製造するために手順に従うことによって、化合物（２３３）を合成した。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.13(br s, 1H), 7.13 - 7.16(d, 1H), 6.96 - 7.04(m, 2H), 6.75 - 6.78(d, 1H), 5.08(br s, 1H), 4.62 - 4.67(m, 1H), 4.32(br s), 2.25 - 2.30(m, 1H), 2.05 - 2.08(m, 1H), 1.53 - 1.79(m, 10H), 1.46 - 1.49(d, 3H), 0.93 - 0.98(m, 2H), 0.83 - 0.88(m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５．２。ＨＰＬＣ純度＝９５．４４％。
実施例２３６：３−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−（５−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン−２−イル）プロパン−１−オン（２３６）：
Figure 2015500872
 化合物２３６の合成：化合物（２３３）（スキーム３０）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２３６）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．３。ＨＰＬＣ純度＝９９．８６％。
実施例２３７：１−（２−アザアダマンタン−２−イル）−３−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−１−オン（２３７）：
Figure 2015500872
 化合物（２３７）の合成：化合物（２３３）（スキーム３０）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２３７）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．３。ＨＰＬＣ純度＝９１．６６％。
実施例２３８：１−（２−アザアダマンタン−２−イル）−２−（４−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オン（２３８）：
Figure 2015500872
 化合物（２３８）の合成：化合物（２３３）（スキーム２７）を製造するために使用した手順に従うことによって、化合物（２３８）を合成した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．２。
生物活性
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＳＤ１１β１阻害アッセイ：
Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地／５％ウシ胎仔血清（ｖ／ｖ）および２ｍＭグルタミンを含有する栄養混合物Ｆ−１２でＣＨＯ細胞を維持した。３７℃、５％ＣＯ２で細胞を培養した。ヒト完全長ＨＳＤ１１β１発現ベクター（ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の一過性発現のために、細胞を６ウェルプレートに２×１０５細胞／ウェルの密度で播いた。Ｔｕｒｂｏｆｅｃｔｉｎ８試薬（ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を試薬とともに提供されたプロトコルに従って用いて、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの２４時間後、細胞をトリプシンで処理し、まとめてプールした後、それを９６ウェルプレートに４００００細胞／ウェルの密度で再播種した。再播種の２４時間後、細胞を２００μＭコルチゾン＋５００μＭＮＡＤＰＨ（または小分子阻害剤を加えて）とともに一晩インキュベートした。コルチゾンからコルチゾールへの変換をＬＣ／ＭＳ−ＭＳ法で評価することにより、酵素活性または酵素活性の阻害を測定した。μＭでのＩＣ５０を８ポイントの対数尺度から計算した。
生物学的試験の結果を下の表１に示す。
Figure 2015500872
Figure 2015500872
Figure 2015500872

Claims (36)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2015500872
     であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ１αおよびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＮＲ３Ｒ４、ＳＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＣＯＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４からなる群より選択され；
    Ａｒが任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基または任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基であり；
    ＡがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏおよび−ＣＲａＲｂ−からなる群より選択され；
    Ｂが式−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−の基であり；
    Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール；ＳＲ３、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｒ３、ＳＯＮＲ３Ｒ４、ＳＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ４３、ＮＲ３ＣＯＯＲ３、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４からなる群より選択されるか、
    あるいは同じ炭素原子上の任意の２つのＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になって式：
    Figure 2015500872
     の置換基を形成してよく；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ５はＯ、ＳおよびＮＲ５からなる群より選択され；
    Ｒ６はＨ、ＯＲ７、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ７はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択されるか、
    あるいは任意の２つ以上のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは一緒になって、隣接する炭素原子同士の二重結合もしくは三重結合などの多重結合またはそれが結合している炭素原子同士を連結する環状部分を形成してよく；
    ｎが０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
    ａが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群より選択される整数であ
    る、
    化合物あるいはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシドまたはプロドラッグ。
  2. ＢがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＡがＣＲａＲｂである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＲａとＲｂとが異なっている、請求項３に記載の化合物。
  5. ＲａおよびＲｂの一方がＨであり、他方が任意に置換されたアルキルである、請求項４に記載の化合物。
  6. ＲｂがＨであり、Ｒａが任意に置換されたアルキルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒａがメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ａｒが式：
    Figure 2015500872
     の基であり、式中、
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５およびＶ６はそれぞれ独立して、ＮおよびＣＲ８からなる群より選択され；
    ＵはＮＲ９、Ｏ、ＳおよびＣＲ９ ２からなる群より選択され、
    Ｒ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１ヘテロアリールオキシ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノ、ＳＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＯＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
    Ｒ９はＨ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリール、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１０およびＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、任意に置換されたＣ６〜Ｃ１８アリールおよび任意に置換されたＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群より選択される、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ａｒが、
    Figure 2015500872
     からなる群より選択され、式中、
    Ｒ８およびＲ９が請求項８で定義される通りであり；
    ｅが０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
    ｆが０、１、２および３からなる群より選択される整数である、
    請求項８に記載の化合物。
  10. 前記Ｒ８置換基が６員環の４位または５位に位置する、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ８がそれぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＳＯ３Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択され、請求項９または１０に記載の化合物。
  12. ａが０である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ１αがそれぞれＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１がそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ３およびＯＣＨＦ２からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がＯＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Figure 2015500872
    Figure 2015500872
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    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体もしくはプロドラッグ。
  17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
  18. 哺乳動物の病態を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  19. 前記病態が１１β−ＨＳＤ１の阻害によって予防または治療され得る、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記病態が代謝症候群、２型糖尿病、肥満の結果としての糖尿病、インスリン耐性、高血糖症、食事性高血糖症、高インスリン血症、不適当な低インスリン分泌、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、肝グルコース産生上昇、小児糖尿病、脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、ＨＤＬコレステロール低下、障害性ＬＤＬ／ＨＤＬ比、脂質代謝の他の障害、肥満、腹部肥満、高血圧症、糖尿病性後期合併症、ミクロ−／マクロアルブミン尿、腎障害、網膜障害、神経障害、糖尿病性潰瘍、心臓血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心不全、うっ血性心不全、卒中、心筋梗塞、不整脈、血流低下、ミオパチー、筋肉組織減少、筋消耗、筋肉異化および骨粗鬆症からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記病態が代謝症候群、糖尿病、糖尿病性後期合併症、高血糖症、低耐糖能（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、心臓血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、ミオパチー、筋消耗、骨粗鬆症、緑内障および眼内圧調節不全、脂質代謝の障害、多嚢胞性卵巣症候群、網膜障害、腎障害、神経障害、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患および炎症性疾患からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記病態が糖尿病である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記病態が２型糖尿病である、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記化合物をアジュバントと組み合わせて投与する、請求項２４に記載の方法。
  25. 前記アジュバントが、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記インスリン感受性増強剤が、（ｉ）ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト、（ｉｉ）ＰＰＡＲ−アルファ−アゴニスト、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ−二重アゴニスト、（ｉｖ）ビグアニドおよびその組合せからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 薬物の調製における請求項１に記載の化合物の使用。
  28. 前記薬物が、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって予防または治療され得る病態を治療するためのものである、請求項２７に記載の使用。
  29. 前記病態が代謝症候群、２型糖尿病、肥満の結果としての糖尿病、インスリン耐性、高血糖症、食事性高血糖症、高インスリン血症、不適当な低インスリン分泌、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、肝グルコース産生上昇、小児糖尿病、脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、ＨＤＬコレステロール低下、障害性ＬＤＬ／ＨＤＬ比、脂質代謝の他の障害、肥満、腹部肥満、高血圧症、糖尿病性後期合併症、ミクロ−／マクロアルブミン尿、腎障害、網膜障害、神経障害、糖尿病性潰瘍、心臓血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心不全、うっ血性心不全、卒中、心筋梗塞、不整脈、血流低下、ミオパチー、筋肉組織減少、筋消耗、筋肉異化および骨粗鬆症からなる群より選択される、請求項２８に記載の使用。
  30. 前記病態が代謝症候群、糖尿病、糖尿病性後期合併症、高血糖症、低耐糖能（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、腹部肥満、緑内障、高血圧症、心臓血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、筋障害、筋消耗、骨粗鬆症、緑内障および眼内圧調節不全、脂質代謝の障害、多嚢胞性卵巣症候群、網膜障害、腎障害、神経障害、骨粗鬆症、変形性関節症、認知症、うつ病、神経変性疾患、精神障害、クッシング病、クッシング症候群、ウイルス性疾患および炎症性疾患からなる群より選択される、請求項２８に記載の使用。
  31. 前記病態が糖尿病である、請求項２８に記載の使用。
  32. 前記病態が２型糖尿病である、請求項２８に記載の使用。
  33. 前記薬物がアジュバントを含有する、請求項２７または２８に記載の使用。
  34. 前記アジュバントが、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）インスリン感受性増強剤；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣物；（ｄ）スルホニル尿素およびその他のインスリン分泌促進剤；（ｅ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）ＧＬＰ−１、ＧＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項３３に記載の使用。
  35. 前記インスリン感受性増強剤が、（ｉ）ＰＰＡＲ−ガンマ−アゴニスト、（ｉｉ）ＰＰＡＲ−アルファ−アゴニスト、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ−二重アゴニスト、（ｉｖ）ビグアニドおよびその組合せからなる群より選択される、請求項３４に記載の使用。
  36. 実質的に実施例のいずれかに関して本明細書でこれまでに記載した通りのものである、請求項１に記載の化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018522917A (ja) * 2015-08-11 2018-08-16 コネクシャス ライフ サイエンシス ピーヴィティー リミテッドＣｏｎｎｅｘｉｏｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｖｔ． Ｌｔｄ． 創傷を治す方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201610936RA (en) 2011-12-22 2017-02-27 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AR089284A1 (es) 2011-12-22 2014-08-13 Galapagos Nv Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2016004272A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1125922A1 (en) * 1998-11-02 2001-08-22 Welfide Corporation Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
JP2006522746A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換されたアミドの薬学的使用
JP2008526874A (ja) * 2005-01-05 2008-07-24 アボット・ラボラトリーズ １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬
JP2009519986A (ja) * 2005-12-20 2009-05-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしてのニコチン酸誘導体
JP2010526777A (ja) * 2007-04-24 2010-08-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
WO2011030349A1 (en) * 2009-09-14 2011-03-17 Suven Life Sciences Limited L -dihydro-2-oxoquinoline compounds a 5-ht4 receptor ligands

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1807422B1 (en) * 2004-11-05 2009-09-02 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
GB0803494D0 (en) 2008-02-26 2008-04-02 Sterix Ltd Compound
CA2718038A1 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Exelixis, Inc. Azabicyclo [3.2.1] octyl derivatives as 11 beta-hsd1 modulators
CA2724214A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CA2738453C (en) * 2008-10-23 2017-07-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
WO2010123115A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 日産化学工業株式会社 ビシクロカーバメート化合物からの２-アザアダマンタン化合物の製造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1125922A1 (en) * 1998-11-02 2001-08-22 Welfide Corporation Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
JP2006522746A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換されたアミドの薬学的使用
JP2008526874A (ja) * 2005-01-05 2008-07-24 アボット・ラボラトリーズ １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害薬
JP2009519986A (ja) * 2005-12-20 2009-05-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしてのニコチン酸誘導体
JP2010526777A (ja) * 2007-04-24 2010-08-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの医薬用途
WO2011030349A1 (en) * 2009-09-14 2011-03-17 Suven Life Sciences Limited L -dihydro-2-oxoquinoline compounds a 5-ht4 receptor ligands

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018522917A (ja) * 2015-08-11 2018-08-16 コネクシャス ライフ サイエンシス ピーヴィティー リミテッドＣｏｎｎｅｘｉｏｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｖｔ． Ｌｔｄ． 創傷を治す方法

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