JP2015129124A - Orally disintegrable tablet containing mirtazapine - Google Patents

Orally disintegrable tablet containing mirtazapine Download PDF

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide Mirtazapine orally disintegrable tablets which are excellent in general easiness of ingestion such as without foreign body sensation and granular sensation, have high hardness so that a tablet is not damaged by packing, handling, and a distribution process, rapidly disintegrate in the oral cavity while having high hardness, and have an excellent storage stability.SOLUTION: The orally disintegrable tablet containing Mirtazapine, Mirtazapine particles, a sugar, sugar alcohol, or microcrystalline cellulose whose core is coated with Mirtazapine, or a sugar, sugar alcohol, or microcrystalline cellulose whose core is coated with other drugs contains mannitol as a main filler, and contains crospovidone together with sodium carboxymethyl starch as a disintegrator.

Description

本発明は、主成分としてミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）を含む口腔内崩壊錠に関する。   The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing mirtazapine as a main component.

本出願は、２０１３年１２月３１日出願の韓国特許出願第１０−２０１３−０１６８５２７号に基づく優先権を主張し、該当出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に援用される。   This application claims priority based on Korean Patent Application No. 10-2013-0168527 filed on December 31, 2013, and all the contents disclosed in the specification and drawings of the corresponding application are incorporated in this application. The

ミルタザピンは鬱病の治療に使用される薬物であり、ミルタザピンの経口投与用服用単位は通常錠剤の剤形である。このようなミルタザピンの１回投与量は一般に１５〜４５ｍｇの範囲である。   Mirtazapine is a drug used to treat depression, and the dosage unit for oral administration of mirtazapine is usually a tablet dosage form. A single dose of such mirtazapine is generally in the range of 15-45 mg.

丸薬あるいは錠剤という形態の製剤は、薬物を体内に供給するために長年に亘って便利且つ有用に用いられてきた。しかし、意外と多くの人が錠剤を飲み込むことに対する恐怖を覚えており、手ブレや嚥下障害を有する年寄り、錠剤を飲み込めず、シロップの形態で飲ませるか又は錠剤を磨り潰し水に溶かして飲ませなければならない幼小児、旅行中など水を得難い場合、水分攝取制限の患者（例えば、腎臓病の患者）、寝たきりで薬物服用のために起きることができない患者などには依然として不便な剤形である。これを改善するために開発されたものが速崩錠（Ｆａｓｔ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）である。   Formulations in the form of pills or tablets have been used conveniently and usefully for many years to deliver drugs into the body. However, surprisingly many people are afraid of swallowing tablets, elderly people with hand shakes and swallowing problems, can not swallow tablets, drink in the form of syrup or dissolve tablets in water and drink It is still an inconvenient dosage form for young children who have to have water, patients who have difficulty getting water, such as when traveling, patients with restricted water intake (eg, patients with kidney disease), patients who are bedridden and cannot get up because of taking drugs . A fast disintegrating table has been developed to improve this.

速崩錠は、口腔内に錠剤を入れれば、唾液によって数秒〜数十秒以内に錠剤が崩壊し、水がなくても唾液とともに服用できるようにした錠剤の一形態である。速崩錠は、口腔内崩壊錠（Ｏｒａｌｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）、迅速溶融錠（Ｒａｐｉｄｌｙ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）、口腔内拡散錠（Ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ Ｔａｂｌｅｔ）、速溶錠（Ｆａｓｔ Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）、迅速崩壊錠（Ｒａｐｉｄｌｙ Ｅｒｏｄｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）などと多様に呼ばれている。速崩錠は、上述した対象の外に一部の精神疾患者にも有用である。彼らの一部は看護婦などの前では錠剤を飲むふりをしながら舌の下に錠剤を隠し、看護婦などがいないときに吐き捨てることもあるため、彼らに対するより確実な投薬のためにも速崩錠は有用に使用できる製剤の一形態である。   Fast-disintegrating tablets are a form of tablets that can be taken together with saliva even if there is no water, if the tablets are put into the oral cavity and the tablets collapse within a few seconds to a few tens of seconds by saliva. Fast-disintegrating tablets include: Orally Disintegrating Table, Rapid Melting Tablet, Orodistable Tablet, Fast Dissolving Tablet, Fast Disintegrating Tablet E It is called variously. Fast-disintegrating tablets are also useful for some mentally ill patients in addition to the above-mentioned subjects. Some of them hide their pills under their tongues while pretending to take pills in front of nurses, etc. Fast-disintegrating tablets are one form of formulation that can be usefully used.

理想的な速崩錠は、口腔内で迅速且つなめらかに崩壊する特性と共に、円滑な生産、運搬、包装、保管などに適した物理的特性を要するが、このような物理的特性としては高い硬度と低い摩損度が挙げられる。しかし、一般に、崩壊が速ければ錠剤の物理的特性が悪く、物理的特性が良ければ崩壊が遅くなる。   The ideal quick-disintegrating tablet requires physical properties suitable for smooth production, transportation, packaging, storage, etc., as well as the properties of rapid and smooth disintegration in the oral cavity. And low friability. However, in general, if the disintegration is fast, the physical properties of the tablet are bad, and if the physical properties are good, the disintegration is slow.

一方、ミルタザピンを有効成分として含む錠剤としては、Ｒｅｍｅｒｏｎ ｓｏｌｔａｂＴＭ及びＭｉｒｔａｘＴＭが知られている。Ｒｅｍｅｒｏｎ ｓｏｌｔａｂＴＭ（ミルタザピン製剤、ＭＳＤ社製）は、発泡性物質を含む速崩錠剤形であるため、口腔内に発泡ガスが発生し服薬性が悪く、低硬度のため生産、運搬、包装、保管などが容易ではないという短所がある。また、ＭｉｒｔａｘＴＭ（ミルタザピン製剤、ＳＡＮＤＯＺ社製）は、好適な硬度で物理的特性に優れるが、口腔内崩壊性が足りないという短所がある。 On the other hand, Remeron saltab ™ and Mirtax ™ are known as tablets containing mirtazapine as an active ingredient. Remeron saltab ™ (Mirtazapine formulation, manufactured by MSD) is a rapidly disintegrating tablet containing an effervescent substance, so that foaming gas is generated in the oral cavity and poor drug compliance. There is a disadvantage that it is not easy. In addition, Mirtax ™ (mirtazapine preparation, manufactured by SANDOZ) is excellent in physical properties with suitable hardness, but has a disadvantage of insufficient oral disintegration.

韓国特許登録第１０−０７０８５６０号Korean Patent Registration No. 10-0708560 韓国特許公開第１０−２０１３−００７６５１１号Korean Patent Publication No. 10-2013-0076511

本発明が解決しようとする課題は、ミルタザピンを含む口腔内崩壊錠であって、異物感がなくざらざら感がないなど全体的な服用感に優れ、包装、取り扱い、流通過程で錠剤が破損されないように高い硬度を有し、高い硬度を有しながらも口腔内で迅速に崩壊し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠を提供することである。   The problem to be solved by the present invention is an orally disintegrating tablet containing mirtazapine, which is excellent in overall dosing feeling such as no foreign matter feeling and rough feeling so that the tablet is not damaged during packaging, handling and distribution processes. It is to provide an orally disintegrating tablet which has a high hardness and rapidly disintegrates in the oral cavity while having a high hardness and is excellent in storage stability.

本発明が解決しようとする他の課題は、口腔内崩壊錠に含まれる薬効成分が糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアにコーティングされた薬物粒子の形態で他の成分とともに口腔内崩壊錠に含まれる場合、異物感がなくざらざら感がないなど全体的な服用感に優れ、包装、取り扱い、流通過程で錠剤が破損されないように高い硬度を有し、高い硬度を有しながらも口腔内で迅速に崩壊し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠を提供することである。   Another problem to be solved by the present invention is to make an orally disintegrating tablet together with other components in the form of drug particles in which the medicinal component contained in the orally disintegrating tablet is coated on the core of sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose. If included, it is excellent in overall dosing feeling such as no foreign material feeling and no rough feeling, and has a high hardness so that the tablet is not damaged during the packaging, handling and distribution process, while having a high hardness in the oral cavity An object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet that rapidly disintegrates and has excellent storage stability.

上記の課題を解決するため、本発明は、ミルタザピンを含む口腔内崩壊錠において、充填剤としてマンニトールを含み、崩壊剤としてクロスポビドンと澱粉グリコール酸ナトリウムの２種の崩壊剤を含むことを特徴とするミルタザピンを含む口腔内崩壊錠を提供する。   In order to solve the above problems, the present invention provides an orally disintegrating tablet containing mirtazapine, characterized in that it contains mannitol as a filler and two disintegrants of crospovidone and sodium starch glycolate as disintegrants. An orally disintegrating tablet comprising mirtazapine is provided.

また、本発明は、糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアにコーティングされた薬物粒子を含む口腔内崩壊錠において、充填剤としてマンニトールを含み、崩壊剤としてクロスポビドンと澱粉グリコール酸ナトリウムの２種を共に含むことを特徴とする口腔内崩壊錠を提供する。   The present invention also provides an orally disintegrating tablet containing drug particles coated on a sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose core, containing mannitol as a filler, crospovidone and sodium starch glycolate as disintegrants. In addition, an orally disintegrating tablet is provided.

本発明者等は、多様な試みと実験を繰り返した結果、主要充填剤としてマンニトールを使用し、崩壊剤として澱粉グリコール酸ナトリウムとクロスポビドンを共に使用する場合、ミルタザピンを含む口腔内崩壊錠において、特に、糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアにコーティングされた薬物（好ましくは、ミルタザピン）粒子を含む口腔内崩壊錠において、高い硬度と素早い崩壊という二律背反的な目的を果たせるだけでなく、異物感、ざらざら感などがなく服用感に優れた口腔内崩壊錠が製造できるという驚くべき知見に想到した。   As a result of repeating various attempts and experiments, the present inventors use mannitol as a main filler, and when using sodium starch glycolate and crospovidone as disintegrants, in an orally disintegrating tablet containing mirtazapine, In particular, in orally disintegrating tablets containing drug (preferably mirtazapine) particles coated on the core of sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose, not only can the counter-balanced purpose of high hardness and quick disintegration be achieved, but also foreign body sensation. The inventors have come up with the surprising finding that an orally disintegrating tablet that is free of roughness and has excellent feeling of administration can be produced.

したがって、本発明による口腔内崩壊錠は、主要充填剤（賦形剤）としてマンニトールを含む。充填剤として使用されたマンニトールの含量は、本発明の多くの目的上、口腔内崩壊錠の全体重量対比３５〜６０重量％であることが好ましく、４５〜６０重量％であることがより好ましく、５０〜５７重量％であることが最も好ましい。また、薬効成分または薬効成分の粒子を除いた他の添加剤の全体重量を基準に充填剤として使用されたマンニトールの含量は、本発明の多くの目的上、５５〜９０重量％であることが好ましく、７０〜９０重量％であることがより好ましく、７５〜８８重量％であることが最も好ましい。本明細書において、前記マンニトールの含量を計算する場合、薬物粒子自体に含まれ得るマンニトールは除いて計算する。   Therefore, the orally disintegrating tablet according to the present invention contains mannitol as the main filler (excipient). The content of mannitol used as a filler is preferably 35 to 60% by weight, more preferably 45 to 60% by weight, based on the total weight of the orally disintegrating tablet, for many purposes of the present invention. Most preferably, it is 50-57 weight%. In addition, the content of mannitol used as a filler based on the total weight of the medicinal component or other additives excluding the medicinal component particles may be 55 to 90% by weight for many purposes of the present invention. Preferably, it is 70 to 90% by weight, more preferably 75 to 88% by weight. In the present specification, when calculating the content of the mannitol, the calculation is performed excluding mannitol that may be contained in the drug particle itself.

本発明による口腔内崩壊錠は、前記主要充填剤であるマンニトールの外に、本発明の目的から逸脱しない範囲内で、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、乳糖、マンニトールを除いた他の糖アルコール（例えば、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、ラクチトール）、糖（例えば、グルコース、マルトース、デキストロース、白糖、トレハロース）、澱粉加水分解物（例えば、デキストリン及びマルトデキストリン）などの他の充填剤を、上記の好ましいマンニトールの含量範囲が外れないようにする少量の範囲内で含むことができる。   The orally disintegrating tablet according to the present invention includes, in addition to the main filler mannitol, other sugar alcohols excluding microcrystalline cellulose, corn starch, lactose, and mannitol within a range not departing from the object of the present invention (for example, Other fillers such as sorbitol, xylitol, erythritol, maltitol, lactitol), sugars (eg glucose, maltose, dextrose, sucrose, trehalose), starch hydrolysates (eg dextrin and maltodextrin), It can be included in a small amount so as not to deviate from the preferred mannitol content range.

本発明による口腔内崩壊錠は、崩壊剤としてクロスポビドンと澱粉グリコール酸ナトリウムを共に含み、特にこの２つの崩壊剤の混合重量比は本発明の多くの目的上、１：１〜５（澱粉グリコール酸ナトリウム：クロスポビドン）の比率であることが好ましく、１：１．５〜４の比率であることがより好ましく、１：１．５〜２．５の比率であることがさらに好ましく、１：２の比率であることが最も好ましい。   The orally disintegrating tablet according to the present invention contains both crospovidone and sodium starch glycolate as disintegrants, and in particular, the mixing weight ratio of these two disintegrants is 1: 1-5 (starch glycol) for many purposes of the present invention. Acid sodium: crospovidone), preferably 1: 1.5-4, more preferably 1: 1.5-2.5, 1: A ratio of 2 is most preferred.

本発明による口腔内崩壊錠において、崩壊剤の全体含量は本発明の多くの目的上、口腔内崩壊錠の全体重量対比６〜２５重量％であることが好ましく、７〜２０重量％であることがより好ましく、８〜１５重量％であることがさらに好ましく、８〜１２重量％であることが最も好ましい。   In the orally disintegrating tablet according to the present invention, the total content of the disintegrant is preferably 6 to 25% by weight, and preferably 7 to 20% by weight with respect to the total weight of the orally disintegrating tablet for many purposes of the present invention. Is more preferable, it is more preferable that it is 8 to 15 weight%, and it is most preferable that it is 8 to 12 weight%.

本発明による口腔内崩壊錠に含まれる薬効成分の一例としては、ミルタザピンが好ましく、このようなミルタザピンとしてはミルタザピン無水物、半水和物、水和物など多様な形態を使用することができる。このようなミルタザピンは粒子の形態で含まれることが好ましく、特に、糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアにコーティングされた形態で含まれることが好ましい。   As an example of the medicinal component contained in the orally disintegrating tablet according to the present invention, mirtazapine is preferable. As such mirtazapine, various forms such as mirtazapine anhydride, hemihydrate, and hydrate can be used. Such mirtazapine is preferably included in the form of particles, and particularly preferably included in a form coated on a core of sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose.

ミルタザピン粒子の製造のため、ミルタザピンをコーティングするためのシード（ｓｅｅｄ）として使用する糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアとしては、マンニトール粒子、砂糖粒子、乳糖粒子、微結晶セルロース粒子、トウモロコシ澱粉粒子などを単独でまたは混合して使用できるが、本発明の多くの目的上、マンニトール粒子を使用することが好ましい。   For the production of mirtazapine particles, mannitol particles, sugar particles, lactose particles, microcrystalline cellulose particles, corn starch particles are used as the seed of sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose used as seed for coating mirtazapine Can be used alone or in admixture, but for many purposes of the present invention, it is preferred to use mannitol particles.

本発明の口腔内崩壊錠に含まれるミルタザピン粒子において、ミルタザピンの含量は粒子の全体重量対比２５〜８０重量％であり得る。   In the mirtazapine particles contained in the orally disintegrating tablet of the present invention, the content of mirtazapine may be 25 to 80% by weight relative to the total weight of the particles.

本発明の口腔内崩壊錠に含まれるミルタザピン粒子は、粒子の製造のために、すなわち、ミルタザピンをシードに付着させるために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、澱粉、キサンタンガム、ゼラチンなどの結合剤を単独でまたは混合して使用することができる。また、製造されたミルタザピン粒子は、味のマスキング、保管性向上などを目的で、ジメチルアミノエチルメタクリレート‐ブチルメタクリレート‐メチルメタクリレートの共重合体（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｅ １００）などの胃溶性または難溶性高分子であるコーティング基材でコーティングされ得る。   The mirtazapine particles contained in the orally disintegrating tablet of the present invention are used for the production of the particles, that is, for attaching mirtazapine to the seed, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, xanthan gum In addition, binders such as gelatin can be used alone or in admixture. The produced mirtazapine particles are gastrosoluble, such as a copolymer of dimethylaminoethyl methacrylate-butyl methacrylate-methyl methacrylate (for example, EUDRAGIT (registered trademark) E 100) for the purpose of masking the taste and improving storage properties. Alternatively, it can be coated with a coating substrate that is a sparingly soluble polymer.

本発明の口腔内崩壊錠に含まれるミルタザピン粒子の含量は、口腔内崩壊錠の全体重量対比３０〜７０重量％であり得る。   The content of mirtazapine particles contained in the orally disintegrating tablet of the present invention may be 30 to 70% by weight relative to the total weight of the orally disintegrating tablet.

本発明による口腔内崩壊錠は、上述した主成分であるミルタザピン、ミルタザピン粒子または薬物粒子；充填剤（好ましくは、マンニトール）；特定崩壊剤の外に、スクラロース、アスパルテーム、ステビオシド、ネオヘスペリジン、アリターム、アセスルファムカリウムなどの甘味剤；着香剤（香料）；コロイド性二酸化珪素、マグネシウムステアレート、ステアリン酸フマレート、ステアリン酸、タルク、グリセリルベヘネート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの滑沢剤；安定化剤；防腐剤；ｐＨ調節剤などを本発明の目的から逸脱しない範囲内で含むことができる。   The orally disintegrating tablet according to the present invention comprises mirtazapine, mirtazapine particles or drug particles which are the main components described above; a filler (preferably mannitol); Sweeteners such as acesulfame potassium; flavoring agents (fragrances); colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, stearate fumarate, stearic acid, talc, glyceryl behenate, lubricants such as magnesium metasilicate aluminate; stabilization An agent; a preservative; a pH adjuster and the like may be included within a range not departing from the object of the present invention.

本発明は、ミルタザピンを含む口腔内崩壊錠であって、異物感がなくざらざら感がないなど全体的な服用感に優れ、包装、取り扱い、流通過程で錠剤が破損されないように高い硬度を有し、高い硬度を有しながらも口腔内で迅速に崩壊し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠を提供する。   The present invention is an orally disintegrating tablet containing mirtazapine, which has excellent overall feeling of taking such as no foreign matter feeling and rough feeling, and has high hardness so that the tablet is not damaged during packaging, handling and distribution processes. An orally disintegrating tablet that rapidly disintegrates in the oral cavity and has excellent storage stability while having high hardness is provided.

また、本発明は、糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアにコーティングされた薬物粒子を含む口腔内崩壊錠であって、異物感がなくざらざら感がないなど全体的な服用感に優れ、包装、取り扱い、流通過程で錠剤が破損されないように高い硬度を有し、高い硬度を有しながらも口腔内で迅速に崩壊し、保存安定性に優れた口腔内崩壊錠を提供する。   The present invention also relates to an orally disintegrating tablet comprising drug particles coated on a core of sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose, which has an overall feeling of taking such as no feeling of foreign matter and no rough feeling, and packaging. Provided is an orally disintegrating tablet having a high hardness so that the tablet is not damaged during handling and distribution, and rapidly disintegrating in the oral cavity while having a high hardness, and having excellent storage stability.

以下、本発明の理解を助けるために実施例などを挙げて詳細に説明する。しかし、本発明による実施例は多くの他の形態に変形でき、本発明の範囲が後述される実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
特に、後述される「比較例」という表現は、本発明による最適の実施例との比較のための表現であるだけで、このような比較例に含まれた該当技術思想を本発明から排除する意味で解釈されてはならない。 Hereinafter, in order to help the understanding of the present invention, examples will be described in detail. However, the embodiments according to the present invention can be modified in many other forms, and the scope of the present invention should not be construed to be limited to the embodiments described below. Rather, these embodiments are provided so that this disclosure will be thorough and complete, and will fully convey the concept of the invention to those skilled in the art.
In particular, the expression “comparative example” to be described later is merely an expression for comparison with the optimal example according to the present invention, and the technical idea included in such comparative example is excluded from the present invention. It should not be interpreted in meaning.

＜ミルタザピン含有粒子の製造＞
後述される実施例及び比較例で使用されるミルタザピン含有粒子は、次のような方法で製造した。 <Production of mirtazapine-containing particles>
Mirtazapine-containing particles used in Examples and Comparative Examples described below were produced by the following method.

シードとしてマンニトールコア（３３ｍｇ、６０重量％）を使用した。粒子当り１５ｍｇ（２７．３重量％）のミルタザピンをコーティングし、ミルタザピンコーティング時の結合剤としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を５．５ｍｇ（１０重量％）使用した。ミルタザピンをコーティングした後、コーティング基材（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｅ１００ＴＭ、１．５ｍｇ、２．７％）を用いて２次コーティングした。 Mannitol core (33 mg, 60% by weight) was used as a seed. 15 mg (27.3% by weight) of mirtazapine was coated per particle, and 5.5 mg (10% by weight) of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) was used as a binder at the time of mirtazapine coating. After coating with mirtazapine, it was secondarily coated with a coating substrate (Eudragit E100 ™ , 1.5 mg, 2.7%).

通常の流動層コーティング機を用いてミルタザピン含有粒子を製造した。流動層コーティング機（ｂｏｔｔｏｍ、ＧＰＣＧ−１、Ｇｌａｔｔ）内に微結晶セルロースコアを投入し、ミルタザピンと結合剤を溶解させた結合液を噴射してコーティングした後、コーティング基材を用いて２次コーティングした。   Mirtazapine-containing particles were produced using a conventional fluidized bed coating machine. A microcrystalline cellulose core is put into a fluidized bed coating machine (bottom, GPCG-1, Glatt), a coating solution in which mirtazapine and a binder are dissolved is sprayed and coated, followed by secondary coating using a coating substrate. did.

本発明者等は前記マンニトール以外の他の糖、糖アルコールなども用いて製造してみたが、薬物がミルタザピンである場合、粒子を形成するためのコアとしてマンニトール粒子を使用することが、本発明の多くの目的上、最も好ましかった。   The present inventors tried to produce other sugars other than mannitol, sugar alcohols, etc., but when the drug is mirtazapine, it is possible to use mannitol particles as a core for forming particles. Most preferred for many purposes.

＜評価方法＞
下記実施例及び比較例の評価のために、次のような方法で硬度（ｋｐ）、崩壊時間（ｓｅｃ）及び残留感を評価した。 <Evaluation method>
In order to evaluate the following examples and comparative examples, hardness (kp), disintegration time (sec) and residual feeling were evaluated by the following methods.

硬度の場合、通常の硬度測定機（例えば、ファーマテスト（Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｓｔ）社製ＰＴＢ ３１１Ｅ）を用いて測定し、１０回測定して平均値を使用した。
インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）崩壊時間の場合、ペトリ皿に濾紙を敷いて精製水を入れた後、錠剤を置き、口腔内崩壊錠が完全に崩壊する時間を測定して、それを崩壊時間として使用した。インビトロ崩壊時間の場合、６回測定して平均値を使用した。 In the case of hardness, it was measured using a normal hardness measuring machine (for example, PTB 311E manufactured by Pharma Test), measured 10 times, and an average value was used.
In the case of in vitro disintegration time, filter paper was put on a petri dish and purified water was added, and then the tablet was placed, and the time when the orally disintegrating tablet completely disintegrated was measured and used as disintegration time . In the case of in vitro disintegration time, the average value was used by measuring 6 times.

インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）崩壊時間の場合、試験者が口腔内で錠剤が完全に崩壊する時間を測定して使用し、３回測定して平均値を使用した。   In the case of in vivo disintegration time, the tester measured and used the time for the tablet to disintegrate completely in the oral cavity, and measured three times to use the average value.

残留感は、下記基準に従って、試験者が口腔内で口腔内崩壊錠が崩壊するときに感じる残留感を数値化し、３回評価して平均値を使用した。   Residual sensation was obtained by quantifying the residual sensation felt by the tester when the orally disintegrating tablet disintegrates in the oral cavity in accordance with the following criteria, and evaluated three times to use an average value.

［残留感の評価基準］   [Evaluation criteria for residual feeling]

上記評価方法において、通常、崩壊時間は４０秒以内、より好ましくは３０秒以内、硬度は４ｋｐ以上、より好ましくは５ｋｐ以上、残留感は２．５点以下、より好ましくは２点以下を好ましい物性として設定したが、本発明はこのような基準に限定されるものではない。   In the above evaluation method, the disintegration time is usually within 40 seconds, more preferably within 30 seconds, the hardness is 4 kp or more, more preferably 5 kp or more, and the residual feeling is 2.5 points or less, more preferably 2 points or less. However, the present invention is not limited to such a standard.

＜充填剤による影響評価＞
充填剤の種類による影響を評価するため、下記表１による処方と含量で実施例及び比較例を製造した。具体的に、各成分を混合した後、同一圧力で打錠して口腔内崩壊錠を製造した。それぞれの実施例及び比較例の評価結果は表２に示した。 <Evaluation of influence by filler>
In order to evaluate the influence by the kind of filler, the Example and the comparative example were manufactured by the prescription and content by following Table 1. Specifically, each component was mixed and then tableted under the same pressure to produce an orally disintegrating tablet. The evaluation results of the respective examples and comparative examples are shown in Table 2.

（表１において、カッコ内の数字は主薬であるミルタザピン粒子を除いた他の添加剤において、他の添加剤の全体重量に対する各添加剤の含量（重量％）を意味する。以下の実施例及び比較例の処方表でも同様である。） (In Table 1, the numbers in parentheses mean the content (% by weight) of each additive with respect to the total weight of other additives in the other additives excluding mirtazapine particles as the main agent. Examples and The same applies to the prescription table of the comparative example.)

表２に示されたように、充填剤として微結晶セルロースを使用した比較例１の場合、残留感とざらざら感が酷くて試験者に不快感を引き起こした。また、それぞれ乳糖及びマルトデキストリンを使用した比較例２と３の場合、残留感と崩壊時間で満足できず、比較例２の場合は、乳糖のため、浸湿後の崩壊過程で不快なべたつきが感じられた。また、トウモロコシ澱粉を使用した比較例４の場合、硬度、崩壊時間及び残留感のすべての側面で良好ではない結果が得られた。したがって、本発明による多くの目的上、賦形剤（充填剤）としてはマンニトールが好ましいことが分かった。   As shown in Table 2, in the case of Comparative Example 1 in which microcrystalline cellulose was used as the filler, the residual feeling and the rough feeling were severe, causing discomfort to the tester. In Comparative Examples 2 and 3 using lactose and maltodextrin, respectively, the residual feeling and disintegration time were not satisfactory, and in Comparative Example 2, because of lactose, there was an unpleasant stickiness in the disintegration process after soaking. I felt it. Moreover, in the case of the comparative example 4 which uses corn starch, the result which is not favorable in all the aspects of hardness, disintegration time, and a residual feeling was obtained. Accordingly, it has been found that mannitol is preferred as an excipient (filler) for many purposes according to the present invention.

＜崩壊剤の種類及び含量による影響の評価＞
崩壊剤の種類及び含量による影響を評価するため、下記表３による処方と含量で実施例及び比較例を製造した。具体的に、各成分を混合した後、同一圧力で打錠して口腔内崩壊錠を製造した。それぞれの実施例及び比較例の評価結果は表４に示した。 <Evaluation of effects of disintegrant type and content>
In order to evaluate the influence of the type and content of the disintegrant, Examples and Comparative Examples were produced with the formulations and contents shown in Table 3 below. Specifically, each component was mixed and then tableted under the same pressure to produce an orally disintegrating tablet. The evaluation results of each of the examples and comparative examples are shown in Table 4.

表４において、陰影処理された部分は多少好ましくない結果を示した部分である。
表４に示されたように、崩壊剤としてクロスポビドンと澱粉グリコール酸ナトリウムを共に使用することが好ましく、特に、この２つの崩壊剤の混合重量比は１：１〜５（澱粉グリコール酸ナトリウム：クロスポビドン）の比率であることが、本発明の多くの目的上（特に、崩壊時間と残留感などの服用感を考慮するとき）好ましく、１：１．５〜４の比率であることがより好ましく、１：１．５〜２．５の比率であることがさらに好ましく、１：２の比率であることが最も好ましかった。 In Table 4, the shaded portion is a portion showing somewhat unfavorable results.
As shown in Table 4, it is preferable to use both crospovidone and sodium starch glycolate as disintegrants. In particular, the mixing weight ratio of the two disintegrants is 1: 1 to 5 (sodium starch glycolate: A ratio of crospovidone is preferred for many purposes of the present invention (especially when taking into consideration the feeling of taking such as disintegration time and residual feeling), and a ratio of 1: 1.5 to 4 is more preferred. A ratio of 1: 1.5 to 2.5 is more preferable, and a ratio of 1: 2 is most preferable.

＜マンニトールの含量による影響の評価＞
充填剤として使用したマンニトールの含量による影響を評価するため、下記表５による処方と含量で実施例及び比較例を製造した。具体的に、各成分を混合した後、同一圧力で打錠して口腔内崩壊錠を製造した。それぞれの実施例及び比較例の評価結果は表６に示した。 <Evaluation of the effect of mannitol content>
In order to evaluate the influence of the content of mannitol used as a filler, Examples and Comparative Examples were prepared with the formulations and contents shown in Table 5 below. Specifically, each component was mixed and then tableted under the same pressure to produce an orally disintegrating tablet. The evaluation results of each example and comparative example are shown in Table 6.

１錠中にマンニトールを３０重量％含む（ミルタザピン粒子を除いた他の添加剤の全体重量対比４５．７重量％を含む）比較例１７の場合、崩壊時間と残留感で好ましくない結果を示し、１錠中にマンニトールを６３重量％含む（ミルタザピン粒子を除いた他の添加剤の全体重量対比９６重量％を含む）比較例１８の場合、ラミネートによって実質的に打錠することができなかった。   In the case of Comparative Example 17 containing 30% by weight of mannitol in one tablet (including 45.7% by weight relative to the total weight of other additives excluding mirtazapine particles), unfavorable results were exhibited in terms of disintegration time and residual feeling, In the case of Comparative Example 18 containing 63% by weight of mannitol in one tablet (including 96% by weight relative to the total weight of other additives excluding mirtazapine particles), the tablet could not be substantially compressed by the laminate.

１錠中にマンニトールを３５重量％含む（ミルタザピン粒子を除いた他の添加剤の全体重量対比５５重量％を含む）実施例２の場合、残留感の側面で他の実施例よりは好ましくなく、ミルタザピン粒子を除いた他の成分の全体重量を基準に崩壊剤の全体含量が２５重量％以上の場合、残留感に問題があるか又は後述する保管安定性が好ましくなかった。
１錠中にマンニトールを６０重量％含む（ミルタザピン粒子を除いた他の添加剤の全体重量対比９０重量％を含む）実施例８の場合、打錠障害が生じるか（生じ）、崩壊遅延の問題も生じる恐れがある。また、崩壊剤がミルタザピン粒子を除いた他の成分の全体重量を基準に８重量％以下で使用される場合、崩壊遅延の問題も発生することがある。 In the case of Example 2 containing 35% by weight of mannitol in one tablet (including 55% by weight relative to the total weight of other additives excluding mirtazapine particles), it is less preferable than the other examples in terms of residual feeling. When the total content of the disintegrant was 25% by weight or more based on the total weight of other components excluding mirtazapine particles, there was a problem in the residual feeling or the storage stability described later was not preferable.
In Example 8, containing 60% by weight of mannitol in one tablet (including 90% by weight relative to the total weight of other additives excluding mirtazapine particles). May also occur. In addition, when the disintegrant is used in an amount of 8% by weight or less based on the total weight of other components excluding mirtazapine particles, a problem of delay in disintegration may occur.

したがって、充填剤としてマンニトールを使用し、崩壊剤として澱粉グリコール酸ナトリウムとクロスポビドンを共に使用する場合（特に、口腔内崩壊錠の薬効成分として、薬効成分がコーティングされた糖粒子が使用される場合）、マンニトールの含量は口腔内崩壊錠の全体重量を基準に３５〜６０重量％であることが好ましく、４５〜６０重量％であることがより好ましく、５０〜５７重量％であることが最も好ましい。また、薬効成分または薬効成分の粒子を除いた他の添加剤の全体重量を基準にしてマンニトールの含量は５５〜９０重量％であることが好ましく、７０〜９０重量％であることがより好ましく、７５〜８８重量％であることが最も好ましい。   Therefore, when mannitol is used as a filler and sodium starch glycolate and crospovidone are used as disintegrants (especially when sugar particles coated with medicinal ingredients are used as medicinal ingredients of orally disintegrating tablets) ), The content of mannitol is preferably 35 to 60% by weight based on the total weight of the orally disintegrating tablet, more preferably 45 to 60% by weight, and most preferably 50 to 57% by weight. . Further, the content of mannitol is preferably 55 to 90% by weight, more preferably 70 to 90% by weight, based on the total weight of the medicinal component or other additives excluding the medicinal component particles. Most preferably, it is 75 to 88% by weight.

＜保管安定性の評価＞
口腔内崩壊錠の保存中の安定性を評価するため、保存中の厚さ増減率（％）及び摩損度の変化（％）を測定し、その結果をそれぞれ表７〜表９に示した。対照群としては市販中のミルタザピン口腔内崩壊錠であるＲｅｍｅｒｏｎ ｓｏｌｔａｂＴＭを使用した。 <Evaluation of storage stability>
In order to evaluate the stability of the orally disintegrating tablet during storage, the thickness increase / decrease rate (%) and change in friability (%) during storage were measured, and the results are shown in Tables 7 to 9, respectively. As a control group, Remeron saltab ™ which is a commercially available mirtazapine orally disintegrating tablet was used.

まず、包装せずに開封された状態で４０℃、７５％ＲＨ条件で保管し、経時的な厚さの増減率（％）及び摩損度の変化（％）をそれぞれ下記表７及び表８に示した。   First, unpacked and stored under conditions of 40 ° C. and 75% RH. Tables 7 and 8 below show the rate of change in thickness (%) and change in friability (%) over time, respectively. Indicated.

表７及び表８に示されたように、本発明によるミルタザピン口腔内崩壊錠の場合、保存安定性が対照群に比べて非常に優れたことが分かる。   As shown in Tables 7 and 8, in the case of the mirtazapine orally disintegrating tablet according to the present invention, it can be seen that the storage stability is very excellent as compared with the control group.

また、ＰＴＰ（ＰＶＣ材質）包装した状態で４０℃、７５％ＲＨ条件で保管し、経時的な厚さの増減率（％）を下記表９に示した。   Moreover, it stored on 40 degreeC and 75% RH conditions in the state which packed PTP (PVC material), and the increase / decrease rate (%) of thickness with time was shown in Table 9 below.

表９に示されたように、本発明によるミルタザピン口腔内崩壊錠の場合、保存安定性が対照群に比べて非常に優れたことが分かる。   As shown in Table 9, in the case of the mirtazapine orally disintegrating tablet according to the present invention, it can be seen that the storage stability is much better than that of the control group.

Claims (13)

充填剤としてマンニトールを含み、崩壊剤としてクロスポビドンと澱粉グリコール酸ナトリウムを含むことを特徴とする、ミルタザピンを含む口腔内崩壊錠。   An orally disintegrating tablet containing mirtazapine, comprising mannitol as a filler and crospovidone and sodium starch glycolate as disintegrants. 前記澱粉グリコール酸ナトリウムとクロスポビドンとの混合重量比が、１：１．５〜１：４（澱粉グリコール酸ナトリウム：クロスポビドン）であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 1, wherein a mixing weight ratio of the sodium starch glycolate and crospovidone is 1: 1.5 to 1: 4 (sodium starch glycolate: crospovidone). . 前記充填剤として使用されたマンニトールの含量が、口腔内崩壊錠の全体重量対比３５〜６０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 1, wherein the content of mannitol used as the filler is 35 to 60% by weight relative to the total weight of the orally disintegrating tablet. 前記充填剤として使用されたマンニトールの含量が、ミルタザピンまたはミルタザピン含有粒子を除いた他の添加剤の全体重量対比７０〜９０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 1, wherein the content of mannitol used as the filler is 70 to 90% by weight relative to the total weight of other additives excluding mirtazapine or mirtazapine-containing particles. . 前記口腔内崩壊錠が、糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアにコーティングされたミルタザピンを含むことを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 1, wherein the orally disintegrating tablet comprises mirtazapine coated with a core of sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose. 前記口腔内崩壊錠が、ミルタザピンがコーティングされた糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアを口腔内崩壊錠の全体重量対比３０〜７０重量％含むことを特徴とする請求項５に記載の口腔内崩壊錠。   The oral cavity according to claim 5, wherein the orally disintegrating tablet comprises a core of sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose coated with mirtazapine in an amount of 30 to 70% by weight relative to the total weight of the orally disintegrating tablet. Disintegrating tablets. 前記ミルタザピンが、マンニトール粒子にコーティングされたことを特徴とする請求項６に記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 6, wherein the mirtazapine is coated with mannitol particles. 糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアにコーティングされた薬物粒子を含む口腔内崩壊錠において、
充填剤としてマンニトールを含み、崩壊剤としてクロスポビドンと澱粉グリコール酸ナトリウムを含むことを特徴とする口腔内崩壊錠。 In an orally disintegrating tablet comprising drug particles coated on a core of sugar, sugar alcohol or microcrystalline cellulose,
An orally disintegrating tablet comprising mannitol as a filler and crospovidone and sodium starch glycolate as disintegrants. 前記澱粉グリコール酸ナトリウムとクロスポビドンとの混合重量比が、１：１．５〜１：４（澱粉グリコール酸ナトリウム：クロスポビドン）であることを特徴とする請求項８に記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 8, wherein a mixing weight ratio of the sodium starch glycolate and crospovidone is 1: 1.5 to 1: 4 (sodium starch glycolate: crospovidone). . 前記充填剤として使用されたマンニトールの含量が、口腔内崩壊錠の全体重量対比３５〜６０重量％であることを特徴とする請求項８に記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 8, wherein the content of mannitol used as the filler is 35 to 60% by weight relative to the total weight of the orally disintegrating tablet. 前記充填剤として使用されたマンニトールの含量が、薬物粒子を除いた他の添加剤の全体重量対比７０〜９０重量％であることを特徴とする請求項８に記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 8, wherein the content of mannitol used as the filler is 70 to 90% by weight relative to the total weight of other additives excluding drug particles. 前記口腔内崩壊錠が、薬物がコーティングされた糖、糖アルコールまたは微結晶セルロースのコアを口腔内崩壊錠の全体重量対比３０〜７０重量％を含むことを特徴とする請求項８に記載の口腔内崩壊錠。   The oral cavity according to claim 8, wherein the orally disintegrating tablet comprises a sugar-coated sugar alcohol or microcrystalline cellulose core coated with a drug in an amount of 30 to 70% by weight relative to the total weight of the orally disintegrating tablet. Inner disintegrating tablet. 前記薬物が、マンニトール粒子にコーティングされたことを特徴とする請求項８に記載の口腔内崩壊錠。   The orally disintegrating tablet according to claim 8, wherein the drug is coated on mannitol particles.
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