JP2014524456A - セリン/スレオニンpak1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式Iを有する化合物(式中、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb及びnは明細書中に定義された通りである)はPAK1の阻害剤である。また開示されるものは、癌及び過剰増殖性疾患を治療するための組成物及び方法である。
Description
本発明は、セリン/スレオニンキナーゼを阻害し、癌組織において一般に過剰活性(overactive)であるか又は過剰発現しているシグナル伝達経路を阻害することによって過剰増殖性及び腫瘍性疾患を治療するために有用である化合物に関する。本発明の化合物は、PAK1の阻害剤である。本発明は更に本発明の範囲の化合物を用いて癌又は過剰増殖性疾患を治療するための方法に関する。
プロテインキナーゼは、タンパク質中の特定のチロシン、セリン、又はスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。典型的には、このようなリン酸化はタンパク質の機能を劇的に変化させる場合があり、よって、プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存を含む広範な細胞プロセスの調節において重要である場合がある。これらの細胞プロセスの機序は、これらの細胞プロセスから生じ又はその障害に関与する疾患状態を治療するためにプロテインキナーゼを標的とするための基礎を提供する。このような疾患の例は、癌及び糖尿病を含むが、これらに限定されない。
プロテインキナーゼは、2つのタイプ、すなわちプロテインチロシンキナーゼ(PTK)及びセリン-スレオニンキナーゼ(STK)に分けることができる。PTK及びSTKの双方とも受容体プロテインキナーゼ又は非受容体プロテインキナーゼの場合がある。PAKは、非受容体STKのファミリーである。セリン/スレオニンプロテインキナーゼのp21活性化プロテインキナーゼ(PAK)ファミリーは、細胞骨格組織、細胞形態形成、細胞プロセス及び細胞生存率において重要な役割を果たしている(Daniels等, Trends Biochem. Sci. 1999 24: 350-355;Sells等, Trends Cell. Biol. 1997 7:162-167)。PAKファミリーは、配列相同性とグループIのPAK中の自己抑制領域の存在に基づいて区別されるPAK1−3(グループI)とPAK4−6(グループII)の二つのグループに細分化される6つのメンバーから構成されている。p21活性化キナーゼ(PAK)は、Ras駆動型腫瘍形成に必要とされる経路と同様にRac及びCdc42のGTPアーゼ機能の重要なメディエーターとなる。(Manser等, Nature 1994 367:40-46;B. Dummler等, Cancer Metathesis Rev. 2009 28:51-63;R. Kumar等, Nature Rev. Cancer 2006 6:459-473)。
PAK、特にPAK1のレベル及び活性の変化は、しばしば、限定されないが膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、卵巣癌及び腎細胞癌、原発性乳腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は扁平上皮頭頸部癌を含むヒト悪性腫瘍に関連している。(J.V. Kichina等, Expert. Opin. Ther. Targets 2010 14(7):703)。11q13におけるPAK1ゲノム増幅が管腔乳癌で一般的であり、PAK1タンパク質発現がリンパ節転移と関連していた。扁平上皮非小細胞肺癌(NSCLS)と頭頸部扁平上皮癌はPAK1の異常な細胞質発現を伴う。(C. C. Ong等, Proc. Nat. Acad. Sci., USA 2011 108(17):7177)
癌及び過剰増殖症状のために使用することができる新しく新規な治療剤に対して絶えぬ必要性が存在する。PAKファミリーは多くの癌性組織において頻繁に過剰発現され及び/又は過剰活性性である重要なシグナル伝達分子である。その活性を阻害し又は調節する新規な薬学的化合物の設計と開発が不可欠である。本発明の一態様では、式Iの化合物が提供される。
AはA1又はA2である。ZはN又はCR2である。R1a及びR1bは、(i)それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり又は(ii)R1a及びR1bは(i)は一緒になって(CH2)2−5である。R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル又はC3−7シクロアルキル−C1−6アルキルである。Rbは水素、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルである。Raは、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルである。R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、C1−3アルコキシ−C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6アシル又はC1−3ハロアルカノイルである。R4は、各出現の際に独立して、ヒドロキシ、チオール、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、C1−3アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシル、C1−6アルキルチオ、C1−6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、C1−3ジアルキルアミノC1−3アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、C1−3アルキルカルバモイル、及びC1−3アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノである。nは、ゼロ、1、2又は3である。R5は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−6アルキル、シアノ、C1−6ハロアルコキシ又はOR9である。R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルである。R7は、(i)C1−10アルキル、(ii)C1−10ハロアルキル、(iii)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、(iv)C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、(v)[C(R10)2]0−6OR9、(vi)C3−7ヘテロシクリル及び(vii)C3−7ヘテロシクリル−C1−6アルキルからなる群から選択される。R9は各出現の際に独立してC1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、フェニル−C1−6アルキル又はフェニルである。R10は、各出現の際に独立して水素又はC1−6アルキルである。各出現の際にシクロアルキルは、場合によっては独立して、C1−6アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで置換される。各出現の際にフェニルは場合によっては独立してC1−6アルキル、ハロゲン又はC1−6アルコキシで置換される。各出現の際に、ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン又はC1−6アルキルで置換される。本発明は更に前記化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本発明は更に上に記載の式Iの化合物の立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
AはA1又はA2である。ZはN又はCR2である。R1a及びR1bは、(i)それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり又は(ii)R1a及びR1bは(i)は一緒になって(CH2)2−5である。R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル又はC3−7シクロアルキル−C1−6アルキルである。Rbは水素、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルである。Raは、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルである。R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、C1−3アルコキシ−C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6アシル又はC1−3ハロアルカノイルである。R4は、各出現の際に独立して、ヒドロキシ、チオール、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、C1−3アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシル、C1−6アルキルチオ、C1−6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、C1−3ジアルキルアミノC1−3アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、C1−3アルキルカルバモイル、及びC1−3アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノである。nは、ゼロ、1、2又は3である。R5は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−6アルキル、シアノ、C1−6ハロアルコキシ又はOR9である。R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルである。R7は、(i)C1−10アルキル、(ii)C1−10ハロアルキル、(iii)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、(iv)C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、(v)[C(R10)2]0−6OR9、(vi)C3−7ヘテロシクリル及び(vii)C3−7ヘテロシクリル−C1−6アルキルからなる群から選択される。R9は各出現の際に独立してC1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、フェニル−C1−6アルキル又はフェニルである。R10は、各出現の際に独立して水素又はC1−6アルキルである。各出現の際にシクロアルキルは、場合によっては独立して、C1−6アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで置換される。各出現の際にフェニルは場合によっては独立してC1−6アルキル、ハロゲン又はC1−6アルコキシで置換される。各出現の際に、ヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン又はC1−6アルキルで置換される。本発明は更に前記化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本発明は更に上に記載の式Iの化合物の立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の態様は、式Iに係る化合物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することにより過剰増殖性疾患を治療するための方法に関する。化合物は単独で投与されるか、又は少なくとも一つの他の抗過剰増殖性又は化学療法化合物と同時投与されうる。
本発明の別の態様は、細胞におけるPAK活性を阻害する方法であって、PAK活性を減弱又は排除するのに有効な量の式Iに係る化合物で細胞を処理することを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重症度を改善するための医薬の製造におけるここに記載の化合物Iの使用に関する。
本発明の別の態様は、癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重症度を改善するのに使用されるここに記載の化合物に関する。
ここで使用される「a」又は「an」実体との語句は、その実体の一又は複数を指す;例えば、化合物は、一又は複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。而して、「a」(又は「an」)、「一又は複数」、及び「少なくとも一」との用語はここでは互換的に使用することができる。
「ここで上に定義した通り」との語句は、発明の要約又は最も上位の請求項に与えられている各基についての最も広い定義を指す。以下に提供される全ての他の実施形態では、各実施態様において存在することができ、明示的に定義がなされていない置換基は、発明の概要において与えられた最も広い定義を保持する。
本明細書において使用される場合、請求項の移行句においてであれ要旨においてであれ、「含む(comprise(s))」及び「含む(comprising)」との用語はオープンエンドの意味を有していると解釈されなければならない。すなわち、該用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」との語句と同義的に解釈されなければならない。方法の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、その方法が少なくとも記載された工程を含むが、更なる工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、化合物又は組成物が、記載された特徴又は成分を少なくとも含むが、更なる特徴又は成分もまた含んでもよいことを意味する。
「独立して」との用語は、ある変数が、何れか一つの場合に、同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する変数があるなしにかかわらず適用されることを示すためにここでは使用される。従って、R”が2回現れ、「独立して炭素又は窒素」のように定義されている化合物においては、両方のR”が炭素であり得、両方のR”が窒素であり得、あるいは一方のR”が炭素で他方が窒素であり得る。
任意の変数(例えばR1、R4a、Ar、X1又はHet)が、本発明において用いられ又は請求される化合物を示し記述する任意の部分又は式に1回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び/又は変数の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
環系の中へ引かれた結合は(明確な頂点に接続された場合とは異なり)、結合が適切な環原子の何れにも結合してもよいことを示している。
ここで使用される「任意成分の(optional)」又は「場合により(〜してもよい)(optionally)」との用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含んでいることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分に、水素又は置換基を含めることができることを意味する。
「約」なる用語は、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味するためにここでは使用される。「約」なる用語が、ある数値範囲と共に使用されている場合、記載された数値の上下にその境界を拡張することにより、その範囲を修正している。一般に、「約」なる用語は、20%の分散で、述べられた値の上下に数値を修正するためにここでは使用される。
ここで使用される場合、ある変数の数値範囲の記載は、本発明をその範囲内の値の何れかに等しい変数で実施することができることを伝えることを意図している。従って、本来的に離散的である変数の場合、変数は範囲の終点を含む数値範囲の任意の整数値に等しいものとすることができる。同様に、本来的に連続的である変数の場合、変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の実数値に等しいものとすることができる。一例として、0と2の間の値を有するものとして記載されている変数は、本来的に離散的である変数では、0、1、又は2とすることができ、あるいは本来的に連続的である変数では、0.0、0.1、0.01、0.001、又は任意の他の実数値とすることができる。
式Iの化合物は互変異性を示す。互変異性化合物は、二以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトン互変異性体は、二原子間の共有結合水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を分離する試みは、通常は化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じせしめる。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である一方、フェノールでは、エノール型が優勢である。一般的なプロトン互変異性体は、ケト/エノール(−C(=O)−CH−←→ −C(−OH)=CH−)、アミド/イミド酸(−C(=O)−NH−←→ −C(−OH)=N−)及びアミジン(−C(=NR)−NH−←→ −C(−NHR)=N−)互変異性体を含む。後者の2種は、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は化合物の全ての互変異性体を包含する。
式Iの化合物は、酸性又は塩基性中心を含んでいてもよく、適切な塩は酸又は塩基から形成されて同様の抗ウイルス活性を有する非毒性の塩を形成しうる。無機酸の塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩を含む。有機酸の塩の例は、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、D及びL−乳酸塩、D及びL−酒石酸塩、エシル酸塩、メシル酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、2−ナプシル酸塩、トシル酸塩、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、及びパモ酸塩を含む。適切な塩に関する概説については、Berge等, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19及びG. S. Paulekuhn等 J. Med. Chem. 2007 50:6665を参照のこと。
本発明の一実施態様では、AがA−1又はA−2であり;ZがN又はCR2であり;R1a及びR1bが、(i)それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり、又は、(ii)R1a及びR1bが一緒になって(CH2)2−5であり;R2が、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はC3−6シクロアルキルであり;Rbが、水素、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルであり;Raが、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり;R3が、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6アシル又はC1−3ハロアルカノイルであり;R4が、各出現の際に独立して、ヒドロキシ、チオール、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシル、C1−6アルキルチオ、C1−6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、C1−3ジアルキルアミノC1−3アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、C1−3アルキルカルバモイル、及びC1−3ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノであり;nが0、1、2又は3であり;R5が、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−6アルキル、シアノ又はOR9であり;R6が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり;R7が、(i)C1−10アルキル、(ii)C1−10ハロアルキル、(iii)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル(iv)C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、(v)R9O[C(R10)2]0−6、(vi)C3−7ヘテロシクリル及び(vii)C3−7ヘテロシクリル−C1−6アルキルからなる群から選択され;R9が各出現の際に独立してC1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、フェニル−C1−6アルキル又はフェニルであり;R10が各出現の際に独立して水素又はC1−6アルキルであり;各出現の際に上記シクロアルキルは、C1−6アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで独立して置換されていてもよく;各出現の際に上記フェニルは、C1−6アルキル、ハロゲン又はC1−6アルコキシで独立して置換されていてもよく;上記ヘテロシクリルは、ハロゲン又はC1−6アルキルで独立して置換されていてもよい、式Iに罹る化合物;又はその薬学的に許容される塩が提供される。
本発明の一実施態様では、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物が提供される。ある変数に言及する場合の「上に定義した通り」との語句は発明の概要又は最も広い請求項において与えられた各基に対する最も広い定義を参照により援用するものである。以下に与えられる全ての他の実施態様において、各実施態様において存在し得、明示的には定義されていない置換基は発明の概要において許された最も広い定義を保持している。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2であり、ZがCR2であり、R2及びRbが水素である式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2aであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が、水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7がC1−6ハロアルキル、置換されていてもよいC4−7シクロアルキル又はC3−7ヘテロシクリルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2aであり;R1aが、水素又はC1−6アルキルであり;Raが、水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5がC1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC4−7シクロアルキル又はC3−7ヘテロシクリルである式Iの化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよい置換A2aであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;RaがC1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり;R1bが水素であり;R5が、水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が、C1−6ハロアルキル、置換されていてもよいC4−7シクロアルキル又はC3−7ヘテロシクリルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7は置換されていてもよいモノ−又はジ−フルオロシクロプロピルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2aであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキシラン、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2aであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7がモノ−もしくはジ−フルオロシクロプロピルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2aであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5がC1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいモノ又はジフルオロシクロプロピルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいインダゾール−5−イル(A2c)であり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキシラン、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいインダゾール−5−イル(A2c)であり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7がモノ又はジフルオロシクロプロピルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2aであり;R1aがC1−6アルキルであり;R1bが水素であり、R1a及びR1bを担持する炭素がS配置にあり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R5がC1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7がC1−6ハロアルキル、置換されていてもよいC4−7シクロアルキル又はC3−7ヘテロシクリルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7は置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである。他の下位実施態様では、R7はモノ又はジフルオロシクロプロピルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2bであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクリル又はC1−6ハロアルキルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2bであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが独立して水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7がモノ又はジフルオロシクロアルキルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2bであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが独立して水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5がC1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC4−7シクロアルキル又はC3−7ヘテロシクリルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2bであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;RaがC1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクリル又はC1−6ハロアルキルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7はモノ又はジフルオロシクロプロピルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2bであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2bであり;R1aがC1−6アルキルであり;R1bが水素であり、R1a及びR1bを担持する炭素がS配置にあり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、AがA−1であり、R2が水素又はC1−6アルキルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいベンズイミダゾール−5−イル(A1a)であり、R2が水素又はC1−6アルキルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1aであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R2が水素又はC1−6アルキルであり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7がC1−6ハロアルキル、フッ素化されていてもよいC4−7シクロアルキル又はC3−7ヘテロシクリルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1aであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;RaがC1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり;R1bが水素であり;R2が水素又はC1−6アルキルであり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7がC1−6ハロアルキル、フッ素化されていてもよいC4−7シクロアルキル又はC3−7ヘテロシクリルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7はモノ又はジフルオロシクロプロピルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1aであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R2が水素又はC1−6アルキルであり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7はモノ−又はジフルオロシクロプロピルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1aであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;RaがC1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7はモノ−又はジフルオロ−シクロアルキルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1aであり;R1aがC1−6アルキルであり;R1bが水素であり、R1a及びR1bを担持する炭素がS配置にあり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R2が水素又はC1−6アルキルであり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7はモノ−又はジフルオロ−シクロアルキルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1bである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1bであり;R1a及びR2が水素又はC1−6アルキルであり;R1bが水素であり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクリル又はC1−6ハロアルキルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7はモノ又はジフルオロシクロアルキルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1bであり;R1a及びR2が水素又はC1−6アルキルであり;R1bが水素であり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7はモノ又はジフルオロシクロアルキルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1bであり;R1a及びR2が水素又はC1−6アルキルであり;RaがC1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA1bであり;R1aがC1−6アルキルであり;R1bが水素であり、R1a及びR1bを担持する炭素がS配置にあり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R2が水素又はC1−6アルキルであり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7はモノ又はジフルオロシクロアルキルである。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2であり;ZがNであり、Rbが水素であり、R3が水素、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA2であり;ZがNであり、Rbが水素であり、R3が水素、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクリル又はC1−6ハロアルキルである式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、Aが置換されていてもよいA−2であり;ZがNであり、Rbが水素であり、R3が水素、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシであり;R1aが水素又はC1−6アルキルであり;Raが水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;R1bが水素であり;R5が水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;R6が水素又はハロゲンであり;R7が置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである式Iに係る化合物が提供される。下位の実施態様では、R7はモノ−又はジフルオロ−シクロアルキルである。
本発明の一実施態様では、表Iの化合物I−1からI−117又は表IIの化合物II−1からII−113からなる群から選択される一又は複数の化合物である式Iに係る化合物が提供される。
本発明の別の実施態様では、細胞におけるPAK1活性を阻害するための方法であって、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物と細胞を接触させることを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、細胞におけるPAK活性を阻害するための方法であって、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物で細胞を処理することを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者におけるPAK活性を阻害するための方法であって、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、癌又は過剰増殖性疾患が、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖器癌、グリア芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝細胞癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ性障害、メラノーマ及び非メラノーマ皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌腫、甲状腺癌、及び未分化癌からなる群から選択され、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、癌又は過剰増殖性疾患が、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌及び頭頸部癌からなる群から選択され、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、癌又は過剰増殖性疾患が、原発性乳腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は扁平上皮頭頸部癌からなる群から選択され、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物を投与することを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物を投与することを含み、上記癌又は過剰増殖性疾患が原発性乳腺癌である方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物を投与することを含み、上記癌又は過剰増殖性疾患が扁平上皮非小細胞肺癌である方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物を投与することを含み、上記癌又は過剰増殖性疾患が扁平上皮頭頸部癌である方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物を、癌又は過剰増殖性疾患を治療し又は改善するために使用される少なくとも一種の他の化学療法剤と共に同時投与することを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、必要とする患者における癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法であって、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物と、アポトーシス阻害タンパク質の阻害剤(IAP)、EGFR阻害剤又はアンタゴニスト、Ras/Raf/MEK/ERKシグナル伝達カスケードの阻害剤、Aktキナーゼ阻害剤及びSrcキナーゼ阻害剤からなる群から選択される化学療法剤とを同時投与することを含む方法が提供される。
本発明の別の実施態様では、A、Z、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd及びnが上に定義した通りである式Iに係る化合物と少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤が提供される。
ここで使用される技術的及び科学的用語は、別段の定義がない限りは、本発明が関係する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知の様々な方法論及び材料がここで参照される。薬理学の一般原理を記載している標準的な参考文献は、Goodman 及び GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 10版, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社などの商業的供給業者から入手可能であるか、又は文献に記載された手順に従って当業者に既知の方法により調製される。特に断らない限り、以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬等は商業的供給源から入手可能である。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21;R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2版 Wiley-VCH, New York 1999;Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost及びI. Fleming (編) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991;Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky及びC. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky及びC. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような専門書に記載されており、当業者によく知られている。
ここに記載される定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連した組み合わせを形成するように付加してもよい。「アルキル」なる用語が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特定して名前が付けられた基から選択される少なくとも一種の置換基によって置換される、上で定義されたようなアルキル基を意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、1個から2個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、よってベンジル(フェニルメチル)及びフェニルエチルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、1個から2個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、2−(ヒドロキシメチル)、3−ヒドロキシプロピル等を含む。従って、ここで使用される場合、「ヒドロキシアルキル」なる用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−(アル)アルキルなる用語は、非置換アルキル又はアラルキル基の何れかを指す。(ヘテロ)アリール又は(ヘタ)アリールなる用語はアリール又はヘテロアリール基の何れかである部分を指す。
単独で又は他の基との組合せで、更なる限定を伴わないでここで使用される「アルキル」なる用語は、1個から10個の炭素原子を含む非分岐又は分岐鎖状の飽和一価炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルを意味する。「低級アルキル」なる用語は、1個から6個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基を意味する。ここで使用される「C1−6アルキル」は、1個から6個の炭素原子からなるアルキルを意味する。
「シクロアルキル」なる用語は、3から10個の環炭素原子の一価飽和単環式又は二環式炭化水素基特に3から8個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を表す。二環は、一つの(例えばスピロ環)2個以上の共通の炭素原子を有する2個の飽和炭素環からなることを意味する。例えば、ここで使用される「C3−7シクロアルキル」は、炭素環中に3から7個の炭素からなるシクロアルキルを称する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。
ここで使用される「シクロアルキルアルキル」なる用語は、R’がここで定義されたシクロアルキル基であり、R”がここで定義されたアルキレン基である基R’R”を意味し、シクロアルキルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあると理解される。シクロアルキルアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルを含む。C3−7シクロアルキル−C1−3アルキルは、R’がC3−7シクロアルキルでありR”がここで定義されるC1−3アルキレンである基R’R”を意味する。
ここで使用される「アルコキシ」なる用語は、その異性体を含む−O−アルキル基(ここで、アルキルは上で定義された通りで、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである)を意味する。ここで使用される「低級アルコキシ」は、前に定義されたように「低級アルキル」基を伴うアルコキシ基を意味する。ここで使用される「C1−10アルコキシ」は、アルキルがC1−10であるO−アルキルを意味する。
「ハロアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が同一又は異なるハロゲン原子、特にフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば3,3,3−トリフルオロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル又は2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピルを含む。
「アシル」、「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」なる用語は、式−C(O)−R(ここで、Rは水素又は上で定義されたアルキルである)の基を表す。C1−6アシル[又は「アルカノイル」]なる用語は、1から6個の炭素原子を含む基−C(=O)Rを意味する。C1アシル又は「アルカノイル」は、R=Hであるホルミル基であり、C6アシル基は、アルキル鎖が分岐していない場合のヘキサノイルを意味する。ここで使用される「アリールカルボニル」又は「アロイル」なる用語は、Rがアリール基である式C(=O)Rの基を意味する;ここで使用される「ベンゾイル」なる用語は、Rがフェニルである「アリールカルボニル」又は「アロイル」基を意味する。
ここで使用される「アルコキシカルボニル」及び「アリールオキシカルボニル」なる用語は、Rがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールがここで定義された通りである式C(=O)ORの基を意味する。
ここで使用される「ハロアルコキシ」なる用語は、Rがここで定義されるハロアルキルである基−ORを意味する。ハロアルコキシの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ−、エトキシ−又は−プロポキシ、3,3,3−トリフルオロプロポキシ−、2−フルオロエトキシ−、2,2,2−トリフルオロエトキシ−、フルオロメトキシ−、又はトリフルオロメトキシ−を含む。ここで使用される「ハロアルキルチオ」なる用語は、Rがここで定義されるハロアルキルである基−SRを意味する。
「ハロアルカノイル」なる用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも1個が同一又は異なるハロゲン原子で置換されているアルカノイル基を意味する。
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」なる用語は、ここでは互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
ここで使用される「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」なる用語は、それぞれ−NH2、−NHR及び−NR2を意味し、Rは上で定義されたアルキルである。ジアルキル部分中の窒素に結合している2つのアルキル基は同一でも異なっていてもよい。ここで使用される「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノ」なる用語は、それぞれNH2(アルキレン)n−、RHN(アルキレン)n−、及びR2N(アルキレン)n−を意味し、ここで、Rはアルキルであり、アルキレンとアルキルの双方がここで定義された通りであり、nがアルキレン鎖中の炭素原子の数である。ここで使用される「C1−10アルキルアミノ」は、アルキルがC1−10であるアミノアルキルを意味する。ここで使用される「C1−10アルキル−アミノ−C2−6アルキル」は、アルキルがC1−10であり、アルキレンが(CH2)2−6であるC1−10アルキルアミノ(アルキレン)2−6を意味する。アルキレン基が3個以上の炭素原子を含む場合、アルキレンは直鎖、例えば−(CH2)4−であり、又は分岐鎖、例えば−(CMe2CH2)−でありうる。ここで使用される「フェニルアミノ」なる用語は、Phが置換されていてもよいフェニル基を表す−NHPhを意味する。
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、特に他の定義がない限り、1から10個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基(例えば、(CH2)n)又は2から10個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基(例えば、−CHME−又は−CH2CH(I−Pr)CH2−)を示す。「C0−4アルキレン」は、1−4個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝状飽和二価炭化水素基を意味し、又は、C0の場合にはアルキレン基が省略される。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空いた原子価は同じ原子に結合しない。アルキレン基の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、2−メチル−プロピレン、1,1−ジメチル−エチレン、ブチレン、2−エチルブチレンを含む。
「アルキルスルファニル」又は「アルキルチオ」なる用語は、R’がここで定義されたアルキル基である基−S−R’を意味する。アルキルチオ基の例は、メチルチオ及びブチルチオを含む。
ここで使用される「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」なる用語は、Rがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールがここで定義された通りである式−S(=O)2Rの基を意味する。ここで使用されるC1−3アルキルスルホニルアミドなる用語は基RSO2NH−を意味し、ここでRはここで定義されたC1−3アルキル基である。
ここで使用される「アミノスルホニル」なる用語は、基−S(O)2NH2を指す。ここで使用される「アルキルアミノスルホニル」及び「ジアルキルアミノスルホニル」なる用語は、基−S(O)2NR’R”を意味し、ここでR’及びR”は水素及び低級アルキルであり、R’及びR”はそれぞれ独立して低級アルキルである。アルキルアミノスルホニルの例は、限定されないが、メチルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニルを含む。ジアルキルアミノスルホニルの例は、限定されないが、ジメチルアミノスルホニル、イソ−プロピル−メチルアミノスルホニルを含む。
「アルキルスルホンアミド」なる用語は、基−NH−S(O)2−アルキルを指す。アルキルなる用語は、例えばフェニルスルホンアミド−NH−S(O)2−Phを示すために、アリール又はヘテロアリールのような他の化学的に関連する基で置き換えることができる。「N−アルキルアルキルスルホンアミド」は、Rが低級アルキル基である基−NR−S(O)2−アルキルを指す。
ここで使用される「カルバモイル」なる用語は基−CONH2を意味する。接頭語「N−アルキルカルバモイル」及び「N,N−ジアルキルカルバモイル」は、R’及びR”基が独立してここで定義されるアルキルである基CONR’又はCONHR’R”をそれぞれ意味する。接頭語「N−アリールカルバモイル」は、R’がここで定義されるアリール基である基CONHR’を意味する。
ここで使用される「アルキルカルボニルアミノ」及び「アリールカルボニルアミノ」なる用語は、式−NC(=O)Rの基を示し、ここでRはそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールはここで定義された通りである。
ここで使用される「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、一又は複数個の(N、O又はS(=O)0−2から選択される)環ヘテロ原子を含む、1環当たり3から8個の原子の一又は複数の環、好ましくは1から2の環からなる、一価の飽和環状基を意味し、残りの環原子は炭素であり、ヘテロアリール基の結合点は炭素原子上にあると理解される。ヘテロシクリル部分は、他の定義がなされない限り、場合によっては独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される一又は複数、好ましくは1又は2の置換基で置換されうる。複素環基の例は、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを含む。
「治療する」及び「治療」なる用語は、目的が例えば癌の広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を遅延させる(少なくする)ことである治療的処置を指す。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化(つまり悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解(部分的であれ完全であれ)を含む。「治療」はまた治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。
「治療的に有効な量」なる語句は、(i)特定の疾病、症状、又は疾患を治療する、(ii)特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は(iii)ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ;腫瘍サイズを減少させ;周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ);腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ);腫瘍増殖をある程度まで阻害し;及び/又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び/又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び/又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間(TTP)を評価し、及び/又は奏効率(RR)を決定することにより測定することができる。
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を指すか記述するものである。「腫瘍」は一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例は、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍を含む。このような癌のより特定な例は、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌を含む。
「化学療法剤」は癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例は、エルロチニブ(Tarceva(登録商標),Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標),Millennium Pharm.)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca)、スーテント(SUTENT(登録商標),Pfizer/Sugen)、レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis)、イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC(登録商標),Novartis)、フィナスネート(VATALANIB(登録商標),Novartis)、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標),Sanofi)、5−FU(5−フルオロウラシル)、ロイコボリン、ラパマイシン(Sirolimus,RAPAMUNE(登録商標),Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標),GSK572016,Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SCH66336)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標),Bayer Labs)、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標),AstraZeneca)、AG1478、アルキル化剤、例えばチオテパ及びCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド;スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン;アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成アナログのトポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成アナログ、KW−2189及びCB1−TM1を含む);エロイテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine);抗生物質、例えばエネジン抗生物質(例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1I及びカリケアマイシンωI1(Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,1994 33:183-186);ダイネミシン、例えばダイネミシンA;ビスホスホネート、例えばクロドロネート;エスペラマイシン;並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)(ドキソルビシン)、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリンアナログ、例えばフルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルホミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばTAXOL(登録商標)(パクリタキセル;Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ)、ABRAXANE(登録商標)(Cremophor-free)、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)、及びTAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル;ドキセタキセル;Sanofi-Aventis);クロラムブシル;GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン);6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標));イバンドロネート;CPT−I1;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えばレチノイン酸;及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体を含む。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、(i)腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)、例えばタモキシフェン(例えばNOLVADEX(登録商標);タモキシフェンクエン酸塩)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON(登録商標)(トレミフェンクエン酸塩);(ii)副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)−イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(メゲストロール酢酸エステル)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、フォルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール;Novartis)、及びARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール;AstraZeneca);(iii)抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;並びにトロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);(iv)プロテインキナーゼ阻害剤;(v)脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばPKC−α、Ralf及びH−Rasのような異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの;(vii);リボザイム、例えばVEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現阻害剤;(viii)ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、及びVAXID(登録商標);PROLEUKIN(登録商標)、rIL−2;LURTOTECAN(登録商標)のようなトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(AVASTIN(登録商標),Genentech);及び(x)上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
共通して使用される略語は、アセチル(Ac)、水性(aq.)、気圧(Atm)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ジ−tert−ブチルピロカーボネート又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ブチル(Bu)、ベンゾイル(Bz)、ケミカルアブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジベンジリデンアセトン(DBA)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、ジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物(DIBAL又はDIBAL−H)、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソ−プロパノール(IPA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、石油エーテル(petエーテル、すなわち炭化水素)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソ−プロピル(i−Pr)、平方インチ当たりのポンド(psi)、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、ピリジン(pyr)、室温(Rt又はRT)、satd.(飽和)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、トリフレート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、N−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)を含む。接頭辞ノルマル(n)、イソ(i−)、二級(sec−)、三級(tert−又はt)及びneo−を含む常套的な命名法は、アルキル部分と共に使用する場合、それらの常套的な意味を有する。(J. Rigaudy及びD. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
化合物及び調製
本発明の範囲内の代表的な化合物の例を次表にまとめる。以降のこれら実施例及び調製例は当業者が本発明をより明確に理解し実施できるようにするために提供される。それらは、発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示であり代表例である。
本発明の範囲内の代表的な化合物の例を次表にまとめる。以降のこれら実施例及び調製例は当業者が本発明をより明確に理解し実施できるようにするために提供される。それらは、発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示であり代表例である。
示された構造とその構造に与えられた名称の間に相違がある場合、示された構造により重みが与えられるべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。以下の番号付けシステムがここで使用される。
本発明の化合物は、以下に示され、説明された例示的な合成反応スキームに示される様々な方法によって製造することができる。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社などの商業的供給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21;R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2版 Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost 及びI. Fleming (編) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky及びC. W. Rees (編) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような文献に記載された手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例証するものであり、この出願に含まれる開示を参照することによって、これら合成反応スキームに対して様々な修正がなされ得、当業者に示唆される。
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む一般的な技術を使用して、単離され、所望されれば精製されうる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴付けることができる。
特に断りない限り、ここに記載される反応は、好ましくは、大気圧、不活性雰囲気下、約−78℃から約150℃、より好ましくは約0℃から約125℃の反応温度範囲、最も好ましくかつ簡便には室温(又は周囲温度)付近、又は約20℃で実施される。
次のスキーム中の幾つかの化合物は一般化された置換基で示されている;しかしながら、当業者であればR基の種類を変化させてこの発明において考えられる様々な化合物を得ることができると直ぐに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、代替条件はよく知られている。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物は、(a)適切に置換されたピラゾールA−1と適切に置換された2,4−ジクロロピリミジンA−2を縮合させ、より反応性の4−クロロ置換基の置換を生じさせてピリミジンA−3を得、これを続いて適切なアミンA−4と縮合させて、本発明のジアミノピリミジンA−5を得ることを含む、2工程プロセスにより構築することができる。
工程1は、反応を開始するのに十分な温度で塩基の存在下、有機溶媒中でA−1とA−2を接触させることによって実施される。典型的な塩基は、DIPEA、TEA、DABCOのような第三級アミンを含み、典型的な溶媒はEtOH又はDMSOを含む。50から100℃の間、しばしば50から70℃の間の温度が許容される反応速度を維持するのに十分である。C−4でのアミンの導入は、後続の置換に対して環を不活性化し、従って一置換が容易に達成される。従って、A−4の導入は、n−ブタノール又はイソプロパノールのような高沸点溶媒を使用し、熱又はマイクロ波加熱源を使用して反応をより高い温度で実施することを除いて、同様の条件下で実施される。A−4におけるアミノ基についての立体障害が反応を更に阻害する場合があり、140℃までの温度と許容可能な反応速度を達成するために反応溶媒フリーで実施することが必要となりうる。当業者であれば、潜在的に競合する求核部位をマスクするためにA−4に保護基を導入することが必要で又は有利であり、そのような場合には保護基を除去する次の工程が存在することを理解するであろう。
5−置換アミノ-ピラゾール類B−3を、還流温度でEtOH中でヒドラジンと3−シクロプロピル−3−オキソプロパンニトリル誘導体B−2を接触させることによって調製した。シアノケトン化合物は、アセトニトリルの脱プロトン化と、塩化アシルB−1b、エステルB−1c又はメトキシメチルアミンB−1dでありうるアシル等価物との得られた共役塩基の縮合によって調製することができる。ニトリルの脱プロトン化は、例えば、n−BuLi/THF/−65℃、LiHMDS/THF/−65℃、NaH/ジオキサン/室温、カリウムアミルオキシド/THF/室温を含む様々な強塩基で簡便に達成することができる。エステル及びメトキシメチルアミドは十分に確立されたプロトコルの何れかを用いて調製される。
多くの必要な二環式ヘテロアリールアミノメチル化合物は、商業的に入手可能であったか、又は既知の経路によって調製した。以下の実施例は本発明の範囲の化合物を調製するために使用される特定の断片への経路を提供する。
4−アミノメチルインドール、5−アミノメチルインドール及び6−アミノメチルインドールは既知化合物である。インドール窒素を保護するのがしばしば簡便で、その場合はトシル基が最初に導入された。1−トシル−1H−インドール−6−カルボニトリル(CASRN31274−87−1)をH2及び7Nのアンモニアメタノール中のRaNiで還元して、対応するアミノメチル誘導体を得た。1−トシル−1H−インドール−4−カルバルデヒドをオキシムに転換し、Zn及びEtOH中のNH4Clで還元して(1−トシル−1H−インドール−6−イル)メタンアミンを得た。
置換インドール類は、様々な経路で調製することができ、インドール合成は広範に概説されている(例えば、G. R. Humphrey及びJ. T. Kuethe Chem. Rev. 2006 2875-2911を参照)。追加の置換基を有するアミノメチルインドール類は、置換ニトロベンゼン類へのビニルグリニャール試薬の付加(G. Bartoli等, Tetrahedron Lett. 1989 30(16):1989;M. Schlosser等, Eur. J. Org Chem., 2006 2956)、置換o-ニトロトルエン類のDMF-ジメチルアセタールとの縮合と続く還元と環化(M. M. Faul等, Tetrahedron 2003 59:7215)、置換o-エチニルアミン類の環化(G. Kalbalka等, Tetrahedron 2001 8017-8028)を含む様々なプロセス(スキームC)によって調製した。シアノ置換基はしばしばパラジウム触媒置換で導入し、その後、触媒的水素化分解によりアミノメチル誘導体に還元した。
置換ベンズイミダゾール類は、典型的には、オルトニトロアニリン類から調製されたオルト-ジアミン類から調製した。ギ酸触媒環化によってベンズイミダゾールを得た(スキームD)。シアン化物との臭化物の置換とニトリルの還元を先に記載されたようにして実施した。
生物学的活性
式Iの化合物のPAK活性の活性の決定は実施例65のPAK1阻害アッセイを用いて達成された。PAK1アッセイでの例示化合物の効果を報告する(実施例65)。実施例I−1からI−122のPAK結合活性の範囲は、1nM(ナノモル)未満から約10μM(マイクロモル)までであった。細胞ベースの機能アッセイ(実施例66)は、下流シグナル伝達に対するPAK阻害剤の効果を決定するために使用した。これらのアッセイの代表的な値は、実施例65の表IIIに見出すことができる。
式Iの化合物のPAK活性の活性の決定は実施例65のPAK1阻害アッセイを用いて達成された。PAK1アッセイでの例示化合物の効果を報告する(実施例65)。実施例I−1からI−122のPAK結合活性の範囲は、1nM(ナノモル)未満から約10μM(マイクロモル)までであった。細胞ベースの機能アッセイ(実施例66)は、下流シグナル伝達に対するPAK阻害剤の効果を決定するために使用した。これらのアッセイの代表的な値は、実施例65の表IIIに見出すことができる。
投薬量及び投与
本発明は、本発明の化合物と少なくとも一種の治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例では、所望の純度を有する式Iの化合物は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより、周囲温度及び適切なpHで投薬形態に製剤化されうる。製剤のpHは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、典型的には、約3から約8の間のどこかの範囲である。一例では、式Iの化合物はpH5の酢酸バッファーで製剤化される。他の実施態様では、式Iの化合物は無菌である。化合物は、例えば固形又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として、保存されうる。
本発明は、本発明の化合物と少なくとも一種の治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例では、所望の純度を有する式Iの化合物は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより、周囲温度及び適切なpHで投薬形態に製剤化されうる。製剤のpHは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、典型的には、約3から約8の間のどこかの範囲である。一例では、式Iの化合物はpH5の酢酸バッファーで製剤化される。他の実施態様では、式Iの化合物は無菌である。化合物は、例えば固形又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として、保存されうる。
組成物は、良好な医療実務と一致した様式で製剤化され、用量決定され、投与される。「治療的に有効な量」との用語は、被験者に投与されるとき、(i)特定の疾病、症状又は疾患を治療し又は予防し、(ii)特定の疾病、症状又は疾患の一又は複数の徴候を減弱させ、回復させ又は除去し、あるいは(iii)ここに記載の特定の疾病、症状又は疾患の一又は複数の徴候の発症を防止し又は遅延させる本発明の化合物の量を示す。治療的有効量は、治療される特定の疾患、疾患の重篤度、治療される特定の患者、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の要因に応じて変化する。
疾患状態を「治療する」又は「治療」なる用語は、(1)疾患状態を阻害する、つまり疾患状態又はその臨床的徴候の発達を停止させること、又は(2)疾患状態を軽減する、つまり疾患状態又はその臨床的徴候の一時的又は永久的退縮を生じさせることを含む。
適用のための薬学的組成物(又は製剤)は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装することができる。一般には、分配のための物品はその中に適切な形態の薬学的製剤が入れられる容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料を含む。容器はまたパッケージ内容物への無分別なアクセスを防止するための不正開封防止集合体を含むことができる。また、容器には、容器の内容物を記述するラベルがその上に付着している。ラベルはまた適切な警告を含みうる。
徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例は、式Iの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L-グルタミン酸とγ-エチル-L-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア)等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸を含む。
ヒト患者を治療するための用量は、式Iの化合物約0.1mgから約1000mgの範囲でありうる。典型的な用量は、化合物約1mgから約300mgでありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む薬物動態学的及び薬力学的性質に応じて、一日一回(QID)、一日二回(BID)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子が用量及び投与レジメンに影響を及ぼしうる。経口投与される場合、丸剤、カプセル剤、又は錠剤は毎日又は特定の期間の間、より少ない頻度で摂取されうる。レジメンは、多くの治療サイクルに対して繰り返されうる。
本発明の化合物は、経口、局所(口腔及び舌下を含む)、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内を含み、また所望されれば、局所治療、病巣内投与のための、任意の適切な手段によって投与されうる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の簡便な管理上の形態、例えば錠剤、粉剤、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチなどで投与されうる。このような組成物は、薬学的調製物において一般的な成分、例えば希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤を含みうる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は当業者に知られており、例えばAnsel, Howard C.等, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004;Gennaro, Alfonso R.等 Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた一又は複数種の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味剤、希釈剤及び薬剤(すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物)の上品な提供をもたらす他の既知の添加剤又は薬学的製品(すなわち、医薬)の製造における助剤を含みうる。
経口投与には、クエン酸のような様々な賦形剤を含む錠剤を、デンプン、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、またショ糖、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤と共に用いることができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤はしばしば錠剤化の目的に有用である。同様のタイプの固体組成物をまた軟及び硬充填ゼラチンカプセルに使用することができる。好ましい材料は、従って、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、そこの活性化合物は、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせと一緒に、様々な甘味又は香味料、着色料又は染料と、また所望されれば乳化剤又は懸濁剤と組み合わせることができる。
適切な経口投薬形態の例は、約90−30mgの無水ラクトース、約5−40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5−30mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30、及び約1−10mgのステアリン酸マグネシウムと混合して約25mg、50mg、100mg、250mg、又は500mgの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末成分を最初に一緒に混合し、次にPVPの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を用いて錠剤形態に圧密化することができる。エアロゾル製剤の例は、例えば、リン酸バッファーのような適切な緩衝液に本発明の例えば5−400mgの化合物を溶解させ、所望されるならば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を添加することによって調製することができる。溶液は、例えば0.2ミクロンのフィルターを用いて、濾過して不純物及び汚染物を除去することができる。
一実施態様では、薬学的組成物はまた少なくとも一種の更なる抗増殖剤を含む。
一実施態様は、従って、式Iの化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物を含む。更なる実施態様は、式Iの化合物、又はその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する薬学的組成物を含む。
本発明は、その獣医学的担体と一緒に上で定義した少なくとも一種の活性成分を含有する獣医学的組成物を更に提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性等又は獣医学分野で許容されており、活性成分と適合性がある固体、液体又は気体材料であってもよい。これらの獣医学的組成物は、非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与されうる。
併用療法
式Iに係る化合物は、単独で、又は例えば過剰増殖性疾患(例えば、癌)のようなここに記載の疾病又は疾患の治療のための他の治療剤と組み合わせて用いることができる。所定の実施態様では、式Iの化合物は、薬学的併用製剤において又は併用療法として投薬レジメンで、抗過剰増殖特性を有するか又は過剰増殖性疾患(例えば、癌)を治療するのに有用である第二の化合物と組み合わせられる。薬学的併用製剤又は投薬レジメンの第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、式Iの化合物に対して相補的な活性を有する。併用療法は「相乗作用」をもたらし、「相乗的」である場合、つまり、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果が、化合物を別々に使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合がある。
式Iに係る化合物は、単独で、又は例えば過剰増殖性疾患(例えば、癌)のようなここに記載の疾病又は疾患の治療のための他の治療剤と組み合わせて用いることができる。所定の実施態様では、式Iの化合物は、薬学的併用製剤において又は併用療法として投薬レジメンで、抗過剰増殖特性を有するか又は過剰増殖性疾患(例えば、癌)を治療するのに有用である第二の化合物と組み合わせられる。薬学的併用製剤又は投薬レジメンの第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、式Iの化合物に対して相補的な活性を有する。併用療法は「相乗作用」をもたらし、「相乗的」である場合、つまり、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果が、化合物を別々に使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合がある。
併用療法は、同時の又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次投与される場合、組み合わせは、2回以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、何れかの順で、好ましくは両方の(又は全ての)活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する期間が存在する逐次投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかについての適切な用量は、現在用いられているものであり、新たに同定される薬剤及び他の化学療法剤又は治療の併用作用(相乗作用)のために減少させてもよい。
本発明に係る併用療法は、よって式Iの少なくとも一種の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝産物、又は薬学的に許容される塩の投与と少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Iの化合物と他の薬学的に活性な化学療法剤の量及び投与の相対的タイミングが所望の併用治療効果を達成するために選択されるであろう。
製造品
本発明の別の実施態様では、上述の疾病及び疾患の治療に有用な材料を含む製造品、又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を含む容器を含む。キットは更にラベル又はパッケージ挿入物を容器上に又は容器に付随して含みうる。「パッケージ挿入物」との用語は、適応症、用法、用量、投与、禁忌及び/又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示書を指すために使用される。好適な容器は、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどを含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、症状を治療するのに有効な式Iの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Iの化合物である。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的な希釈剤、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の容器を更に含みうる。それは他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
本発明の別の実施態様では、上述の疾病及び疾患の治療に有用な材料を含む製造品、又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩を含む容器を含む。キットは更にラベル又はパッケージ挿入物を容器上に又は容器に付随して含みうる。「パッケージ挿入物」との用語は、適応症、用法、用量、投与、禁忌及び/又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示書を指すために使用される。好適な容器は、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどを含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、症状を治療するのに有効な式Iの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Iの化合物である。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的な希釈剤、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の容器を更に含みうる。それは他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
別の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤などの式Iの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、多数の単位投薬量を含むことができる。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、薬学的単位投薬形態を包装するために広く使用されている。
一実施態様によれば、キットは、(a)その中に式Iの化合物が含まれる第一の容器と、場合によっては(b)その中に第二の薬学的製剤が含まれる第二の容器を含み得、第二の薬学的製剤は抗過剰増殖活性を持つ第二の化合物を含む。あるいは、又は付加的に、キットは薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第三の容器を更に含みうる。例えば注射(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液用の静菌水などの薬学的に許容される緩衝液を含む第三の容器を含むことができる。それは他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
以下の実施例は、本発明の範囲に入る化合物の調製と生物学的評価を例証する。以下に続くこれら実施例及び調製物は当業者が発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供されるものである。それらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示及び代表例である。
参考例1
ラセミ体トランス−3−(2−フェニルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−アミン(41)
工程1:室温でN2下、DCM(2000mL)中のリチウムtert−ブトキシド(124.6g、1.56mol、1.10当量)の攪拌混合物に、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(317g、1.41mol、1.00当量)を加えた。ついで、ベンズアルデヒド(150g、1.41mol、1.0当量)を、撹拌した反応物に滴下して加え、得られた反応混合物を25℃で一晩、N2下で撹拌した。反応混合物をDCM(2L)で希釈した。有機層を水(3×2L)及びブライン(1×2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残留物を、EtOAc/石油エーテル(3.3から1%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、180g(72%)の(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノエート(31)を淡黄色油として得た。
ラセミ体トランス−3−(2−フェニルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−アミン(41)
工程1:室温でN2下、DCM(2000mL)中のリチウムtert−ブトキシド(124.6g、1.56mol、1.10当量)の攪拌混合物に、2−(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(317g、1.41mol、1.00当量)を加えた。ついで、ベンズアルデヒド(150g、1.41mol、1.0当量)を、撹拌した反応物に滴下して加え、得られた反応混合物を25℃で一晩、N2下で撹拌した。反応混合物をDCM(2L)で希釈した。有機層を水(3×2L)及びブライン(1×2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残留物を、EtOAc/石油エーテル(3.3から1%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、180g(72%)の(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノエート(31)を淡黄色油として得た。
工程2:N2下でDMSO(2.5L)中のNaH(40.7g)の撹拌混合物にトリメチルスルホキソニウムヨージド(396g、1.80mol、1.76当量)を少量ずつ加えた。1:1のDMSO/THF(2L)中の31の溶液(180g、1.02mol、1.00当量)を加え、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を1NのHCl(1L)でクエンチし、EtOAc(2×2L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×2L)及びブライン(1×2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc/石油エーテル(5から12.5%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として153g(79%)のトランス−エチル−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキシレート(33)を得た。
工程3:EtOH(1L)中の33(153g、804.25mmol、1.00当量)の撹拌混合物に、1Mの水性LiOH(1L)を添加し、得られた溶液を1時間還流しながら撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(1.5L)で希釈した。有機相を水(3×1L)及びブライン(1×1L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固形物として117.5g(90%)のトランス−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボン酸(35)を得た。
工程4:N2下でDMF(1.2L)中の35(117.5g、724.48mmol、1.00当量)の攪拌溶液に、メトキシ(メチル)アミン塩酸塩(82.3g、844.10mmol、1.17当量)、HATU(329g、775.58mmol、1.07当量)及びDIPEA(117.5mL)を加えた。反応混合物をN2下25℃で一晩攪拌し、ついで水(700mL)で希釈した。有機相をEtOAc(3×1L)で抽出し、合わせた有機層を水(3×1L)及び食塩水(1×1L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、EtOAc/石油エーテル(10から50%のEtOAc)で溶出して、62.5g(42%)のトランス−N−メトキシ−N−メチル−2−フェニルシクロプロパン−1−カルボキサミド(37)を淡黄色油として得た。
工程5:N2下、−60℃のMeCN(208.3mL)及びTHF(200mL)の撹拌溶液に、THF中に1MのLHMDS(1040mL)を滴下して加えた。その反応混合物を−60℃で3時間撹拌し、ついで37(62.5g、304.5mmol、1.00当量)を滴下して加えた。得られた溶液を−60℃で10分間撹拌し、ついで飽和NH4Cl水溶液(400mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAc(3×1L)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をEtOAc/石油エーテル(10から25%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、28.5g(51%)のトランス−3−オキソ−3−(−2−フェニルシクロプロピル)プロパンニトリル(39)を淡黄色油として得た。
工程6:N2下でEtOH(300mL)中の39(28.5g、153.87mmol、1.00当量)の攪拌溶液に85%のヒドラジン水和物(5.7g、100mmol、0.65当量)を加え、反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をDCM/MeOH勾配(1から5%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、25.4g(83%)のトランス−3−(2−フェニルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−アミン(41)を淡黄色油として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ7.30−7.10(m、5H)、5.15(s、1H)、4.90−4.20(br s、2H)、2.10−2.07(m、1H)、2.00−1.95(m、1H)、1.35−1.31(m、2H)、1Hは見られず、MS(ESI+)のm/z=200[M+1]+。
トランス−3−[−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−アミン(43)を、出発物質としてベンズアルデヒドの代わりに2−フルオロベンズアルデヒドを用いて同様に調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.24−7.06(m、4H)、5.17(1H、s)、2.33−2.20(m、1H)、2.05−2.01(m、1H)、1.42−1.24(m、2H);MS(ESI+)m/z=218[M+1]+。
参考例2
5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(45)
THF(60mL)中のMeCN溶液(1.1g、16.8mmol)の溶液に、−78℃でTHF中のn−BuLi(11.2mL、40.3mmol)を滴下して加え、反応混合物をN2下30分間−78℃で撹拌した。2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ブチル(3.0g、16.8mmol)を−78℃で加え、反応混合物を3時間かけて室温まで温めた。反応混合物を水でクエンチし、1NのHClでpH7に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗3−(2,2−ジフルシクロプロピル)−3−オキソプロパンニトリルを得た。EtOH(30mL)中の粗3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパンニトリルとヒドラジン(2.0g、50.4mmol、純度85%)の混合物を16時間還流しながら撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。粗残留物をEtOAc/石油エーテル勾配(12.5から100%のEtOAc)で溶出するクロマトグラフィーで精製し、黄色固形物として2.1g(78.5%)の45を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.40(br s、1H)、5.26(s、1H)、4.80(br s、2H)、2.78−2.66(m、1H)、2.04−1.75(m、1H)、1.73−1.21(m、1H);MS(ESI+)m/z=160.1[M+1]+。
5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(45)
THF(60mL)中のMeCN溶液(1.1g、16.8mmol)の溶液に、−78℃でTHF中のn−BuLi(11.2mL、40.3mmol)を滴下して加え、反応混合物をN2下30分間−78℃で撹拌した。2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ブチル(3.0g、16.8mmol)を−78℃で加え、反応混合物を3時間かけて室温まで温めた。反応混合物を水でクエンチし、1NのHClでpH7に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗3−(2,2−ジフルシクロプロピル)−3−オキソプロパンニトリルを得た。EtOH(30mL)中の粗3−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−3−オキソプロパンニトリルとヒドラジン(2.0g、50.4mmol、純度85%)の混合物を16時間還流しながら撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。粗残留物をEtOAc/石油エーテル勾配(12.5から100%のEtOAc)で溶出するクロマトグラフィーで精製し、黄色固形物として2.1g(78.5%)の45を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ11.40(br s、1H)、5.26(s、1H)、4.80(br s、2H)、2.78−2.66(m、1H)、2.04−1.75(m、1H)、1.73−1.21(m、1H);MS(ESI+)m/z=160.1[M+1]+。
ラセミ体トランス−5−(2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(47)を、出発物質として、2,2−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ブチルの代わりにトランス−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸エチルを使用したこと以外は同様にして調製した:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ5.09(s、1H)、4.60−4.85(m、1H)、4.50(br、2H)、3.40(br s、1H)、2.28−2.14(m、1H)、1.40−1.32(m、1H)、1.08−0.92(m、1H);MS(ESI+)m/z=142[M+1]+。
ラセミ体シス−5−(2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(49)を、出発物質として2,2 −ジフルオロシクロプロパンカルボン酸ブチルの代わりにシス−2−フルオロシクロプロパン−1−カルボン酸エチルを使用して、5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミンについて記載した手順を用いて同様に調製した:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ5.16(s、1H)、4.67−4.95(m、1H)、4.50(br、2H)、3.40(br s、1H)、1.95−1.84(m、1H)、1.20−1.12(m、2H);MS(ESI+)m/z=142[M+1]+。
参考例3
5−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−3−アミン(51)
DCM(1.8L)中のPh3P(75.5g、0.29mol)及びDIAD(58.5g、0.29mol)の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、3−アミノ−5−ヒドロキシピラゾール(24.0g、0.24mol)を10分かけてゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を10分間、0℃で撹拌し、シクロプロピルメタノール(19.0g、0.265mol)を同じ温度で10分以内に滴下して加えた。混合物を48時間室温で撹拌した。未溶解固形物を濾過して除去し、濾液を約1Lまで濃縮した。pHが1と2の間になるまでHCl水溶液(70mLの水中に25mLの濃HCl)を溶液に添加した。溶液を更に10分間撹拌し、ついでH2O(350mL)を加えた。30分間激しく撹拌した後、上層の水性相を分離し、20gの固形NaOHをpHが約9から11になるまで水性相にゆっくりと加えた。反応混合物をEtOAc(6×300mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/石油エーテル勾配(50から100%のEtOAc)で溶離する SiO2カラムクロマトグラフィーにより精製して、4.8gの油状生成物を得た。DCM(200mL)及び石油エーテル(250−300mL)で粉砕して、白ないしは淡黄色の固形物として3.2g(10%)の51を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.31(m、1H)、4.89(m、2H)、4.67(s、1H)、3.75(d、J=7.2Hz、2H)、1.24−1.11(m、1H)、0.52−0.50(m、2H)、0.30−0.15(m、2H);MS(ESI+)m/z=154.0[M+1]+。
5−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−3−アミン(51)
DCM(1.8L)中のPh3P(75.5g、0.29mol)及びDIAD(58.5g、0.29mol)の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、3−アミノ−5−ヒドロキシピラゾール(24.0g、0.24mol)を10分かけてゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を10分間、0℃で撹拌し、シクロプロピルメタノール(19.0g、0.265mol)を同じ温度で10分以内に滴下して加えた。混合物を48時間室温で撹拌した。未溶解固形物を濾過して除去し、濾液を約1Lまで濃縮した。pHが1と2の間になるまでHCl水溶液(70mLの水中に25mLの濃HCl)を溶液に添加した。溶液を更に10分間撹拌し、ついでH2O(350mL)を加えた。30分間激しく撹拌した後、上層の水性相を分離し、20gの固形NaOHをpHが約9から11になるまで水性相にゆっくりと加えた。反応混合物をEtOAc(6×300mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/石油エーテル勾配(50から100%のEtOAc)で溶離する SiO2カラムクロマトグラフィーにより精製して、4.8gの油状生成物を得た。DCM(200mL)及び石油エーテル(250−300mL)で粉砕して、白ないしは淡黄色の固形物として3.2g(10%)の51を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.31(m、1H)、4.89(m、2H)、4.67(s、1H)、3.75(d、J=7.2Hz、2H)、1.24−1.11(m、1H)、0.52−0.50(m、2H)、0.30−0.15(m、2H);MS(ESI+)m/z=154.0[M+1]+。
参考例4
2−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(53)
オーバーヘッド撹拌機及び還流凝縮器を備えた、乾燥させた5Lの三つ口丸底フラスコに、無水DMSO(2300mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(250g、1.678mol)の溶液を充填した。3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(227.4g、1.8458mol)及びDIPEA(438mL、2.517mol)を室温で順次加えた。得られた溶液を16時間60℃で撹拌し、室温に冷却し、氷水に注いだ。沈殿した黄色固形物を真空濾過により集め、水、1.5NのHCl(3×1L)でよく洗浄し、最後に水(4×500mL)ですすいだ。沈殿物を空気吸込みによって一晩乾燥させて、320g(81%)の53を黄色固形物として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.19(s、1H)、10.29(s、1H)、8.15(s、1H)、7.0(br s、1H)、6.0(br s、1H)、1.85−1.92(m、1H)、0.91−0.95(m、2H)、0.7(m、2H);MS(ESI+)m/z=236[M+1]+。
2−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリミジン−4−アミン(53)
オーバーヘッド撹拌機及び還流凝縮器を備えた、乾燥させた5Lの三つ口丸底フラスコに、無水DMSO(2300mL)中の2,4−ジクロロピリミジン(250g、1.678mol)の溶液を充填した。3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(227.4g、1.8458mol)及びDIPEA(438mL、2.517mol)を室温で順次加えた。得られた溶液を16時間60℃で撹拌し、室温に冷却し、氷水に注いだ。沈殿した黄色固形物を真空濾過により集め、水、1.5NのHCl(3×1L)でよく洗浄し、最後に水(4×500mL)ですすいだ。沈殿物を空気吸込みによって一晩乾燥させて、320g(81%)の53を黄色固形物として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.19(s、1H)、10.29(s、1H)、8.15(s、1H)、7.0(br s、1H)、6.0(br s、1H)、1.85−1.92(m、1H)、0.91−0.95(m、2H)、0.7(m、2H);MS(ESI+)m/z=236[M+1]+。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン(55)を、2,4−ジクロロピリミジンの代わりに2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジンを使用した以外は同様にして調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6,125oC)δ12.28(s、1H)、10.38(s、1H)、8.24(s、1H)、6.27(s、1H)、1.94−1.89(m、1H)、0.95−0.93(m、2H)、0.71−0.69(m、2H);MS(ESI+)m/z=254.1[M+1]+。
2,5−ジクロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(57)を、2,4−ジクロロピリミジンの代わりに2,4,5−トリクロロピリミジンを使用した以外は同様に調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.32(br s、1H)、9.68(br s、1H)、5.17(1H、s)、8.32(s、1H)、6.2(s、1H)、1.89−1.94(m、1H)、0.92−0.97(m、2H)、0.5−0.9(m、2H);MS(ESI+)m/z=272[M+1]+。
2−クロロ−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(59)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンを使用した以外は同様に調製した:1H NMR(400MHz、DMSO)δ12.17(s、1H)、10.28(s、1H)、8.19−8.13(m、1H)、7.29(br s、1H)、6.12(br s、1H)、2.99−2.87(m、1H)、1.22(d、J=6.9Hz、6H).LCMSm/z=238.1[M+1]+。
2−クロロ−N−(5−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン5(61)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに5−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN 852443−64−2)を使用した以外は同様に調製した:1H NMR(400MHz、DMSO)δ12.16(s、1H)、10.29(s、1H)、8.19−8.12(m、1H)、7.22(br s、1H)、6.13(br s、1H)、1.05−0.91(m、1H)、0.54−0.42(m、2H)、0.19(q,J=4.9Hz、2H)。(CH2はDMSOシグナルの下に隠れている)。LCMSm/z=250.1[M+1]+。
2−クロロ−N−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(63)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(45)使用した以外は同様にして調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.43(s、1H)、10.40(s、1H)、8.19(s、1H)、7.20(br s、1H)、6.20(br s、1H)、3.43−3.35(m、1H)、3.20−2.85(m、2H)、2.75−2.72(m、2H);MS(ESI+)m/z=286[M+1]+。
2−クロロ−N−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(65)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに3−シクロブチル−1H−ピラゾール−5−アミン(CASRN 326827−21−8)を使用した以外は同様にして調製した:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.19(br s、1H) 10.30(s、1H)、8.17(s、1H)、6.91−8.12(br s、1H)、6.09−6.39(br s、1H)、3.49−3.76(m.1H)、2.22−2.24(m、2H)、2.09−2.18(m、2H)、1.80−1.93(2H、m);MS(ESI+)m/z=250[M+1]+。
2−クロロ−N−(5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(67)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに3−シクロペンチル−1H−ピラゾール−5−アミン(CASRN 264209−16−7)を使用した以外は同様にして調製した:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.19(s、1H)、10.30(s、1H)、8.15−8.16(s、1H)、7.00(br s、1H)、6.10(br s、1H)、3.01(m、1H)、1.95−2.01(m、2H)、1.59−1.71(m、6H);MS(ESI+)m/z=264[M+1]+。
N−(5−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−ピリミジン−4−アミン(69)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに 5−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−3−アミンを用いた以外は同様にして調製した:MS(ESI+)m/z=302.1[M+1]+。
トランス−2−クロロ−N−[5−(2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−アミン(71)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりにトランス−5−(2−フルオロシクロ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−アミンを使用した以外は同様にして調製した。
ラセミ体シス−2−クロロ−N−[5−(2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−4−アミン(73)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりにシス−5−(2−フルオロシクロ−プロピル)−1H−ピラゾール−3−アミンを使用した以外は同様にして調製した:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.35(s、1H)、10.32(s、1H)、8.16(d、J=7.2Hz、1H)、7.23(br、1H)、6.10(br、1H)、4.80−5.06(m、1H)、2.13−2.07(m、1H)、1.37−1.22(m、2H);MS(ESI+)m/z=254[M+1]+。
2−クロロ−N−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(75)を、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN 1186609−16−4)を使用した以外は同様にして調製:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、8.17(d、J=6.0Hz、1H)、7.00(br s、1H)、6.19(br s、1H)、4.10−3.94(m、2H)、3.95−3.88(m、2H)、3.57−3.51(m、1H)、2.46−238(m、1H)、2.35−2.01(m、1H)、1Hは検出されず;MS(ESI+)m/z=266[M+1]+。
ラセミ体トランス−2−クロロ−N−[3−(2−フェニルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル]ピリミジン−4−アミン(77)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりにトランス−3−(2−フェニル−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−アミンを出発物質として使用した以外は同様にして調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.29(s、1H)、10.33(s、1H)、8.17(s、1H)、7.17−7.48(m、7H)、2.18−2.25(m、2H)、1.44−1.48(m、2H);MS(ESI+)m/z=312[M+1]+。
ラセミ体トランス−2−クロロ−N−[3−[2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−イル]ピリミジン−4−アミン(79)を、出発物質として3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりにトランス−3−[2−(2−フルオロ−フェニル)シクロプロピル]−1H−ピラゾール−5−アミンを使用した以外は同様にして調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.31(s、1H)、10.34(s、1H)、8.37(s、1H)、7.36−7.14(m、5H)、6.10(br s、1H)、2.37−2.24(d、2H)、1.56−1.49(m、2H);MS(ESI+)m/z=330[M+1]+。
2−クロロ−N−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(81)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに5−(2,2−ジフルオロ−シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN 1186609−07−3)を使用した以外は同様に調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.53(s、1H)、10.39(s、1H)、8.18(d、J=5.2Hz、1H)、7.19(br s、1H)、6.21(br s、1H)、3.05−2.94(m、1H)、2.12−1.88(m、2H)。
2−クロロ−N−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(83)を、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミンの代わりに5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN 1028843−21−1)を使用した以外は同様にして調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.44(s、1H)、10.38(s、1H)、8.18(s、1H)、8.00−6.00(br s、2H)、4.88(t、J=6.8Hz、1H)、3.92−3.86(m、1H)、3.79−3.72(m、1H)、2.26−2.16(m、1H)、1.99−1.83(m、3H);MS(ESI+)m/z=266[M+1]+。
参考例5
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリミジン−4−アミン(189)
5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.98g、16.07mmol)、2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(2.62g、16.07mmol)、DIPEA(5.7mL、32.15mmol)及び無水エタノール(50mL)の混合物を、3日間N2下で70℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水(約700mL)中に注いだ。固形物が沈殿するまで 反応物を室温で終夜撹拌した。固形物を濾過し、更なる水で洗浄し、高真空下で乾燥ポンピングして、固形物として2.37g(59%)の189を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.12(s、1H)、10.08(s、1H)、7.04(br s、1H)、5.93(br s、1H)、2.27(s、3H)、1.93から1.84(m、1H)、0.96−0.88(m、2H)、0.70−0.64(m、2H)。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリミジン−4−アミン(189)
5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.98g、16.07mmol)、2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(2.62g、16.07mmol)、DIPEA(5.7mL、32.15mmol)及び無水エタノール(50mL)の混合物を、3日間N2下で70℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水(約700mL)中に注いだ。固形物が沈殿するまで 反応物を室温で終夜撹拌した。固形物を濾過し、更なる水で洗浄し、高真空下で乾燥ポンピングして、固形物として2.37g(59%)の189を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.12(s、1H)、10.08(s、1H)、7.04(br s、1H)、5.93(br s、1H)、2.27(s、3H)、1.93から1.84(m、1H)、0.96−0.88(m、2H)、0.70−0.64(m、2H)。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メチルピリミジン−4−アミン(184)を、2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジンの代わりに2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを使用した以外は同様にして調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.17(s、1H)、9.23(s、1H)、7.97(s、1H)、6.28(s、1H)、2.12(s、3H)、1.97−1.85(m、1H)、0.93(d、J=7.4Hz、2H)、0.69(d、J=4.6Hz、2H);MS(ESI)m/z=250.2[M+1]+。
2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(186)を、2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジンの代わりに2,4−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを使用した以外は同様にして調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.35(br d、J=30.2Hz、1H)、10.97(s、1H)、8.14(s、0.50H、回転異性体)、7.13(s、0.50H、回転異性体)、6.38(s、0.50H、回転異性体)、5.73(s、0.50H、回転異性体)、1.91(s、1H)、0.98−0.90(m、2H)、0.70(q、J=5.5Hz、2H);MS(ESI)m/z=304.2/306.2[M+1]+。
参考例6
5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(85)
工程1:DCM(500mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(20.0g、175.3mmol)の溶液に、飽和NaHCO3水溶液(293mL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(75.3g、227.9mmol)及び4−メトキシベンジルクロリド(33.0g、210.4mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、DCMで2回(250mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/EtOAc(8:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として15.2g(37%)の3−オキソシクロブタンカルボン酸4−メトキシベンジルを得た。
5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(85)
工程1:DCM(500mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(20.0g、175.3mmol)の溶液に、飽和NaHCO3水溶液(293mL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(75.3g、227.9mmol)及び4−メトキシベンジルクロリド(33.0g、210.4mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、DCMで2回(250mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/EtOAc(8:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として15.2g(37%)の3−オキソシクロブタンカルボン酸4−メトキシベンジルを得た。
工程2:DCM(300mL)中の4−メトキシベンジル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(15.2g、64.9mmol)の溶液に、DAST(20.9g、130mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、5%NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCM(300mL)で2回で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/EtOAc(10:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、14.0g(84%)の3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸4−メトキシベンジルを得た。
工程3:ジオキサン(200mL)中のNaH(2.85g、71.1mmol)の溶液にMeCN(2.92g、71.1mmol)を加えた。混合物を20分間撹拌し、ついでジオキサン(100mL)中の3,3−ジフルオロシクロブタンカルボン酸4−メトキシベンジル(14.0g、54.7mmol)の溶液を滴下して加えた。混合物を4時間還流下で加熱した後、反応混合物を水(400mL)に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。水性層のpHを3NのHClで7に調節し、EtOAcで抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して、13.5gの粗3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−オキソプロパンニトリルを得、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程4:EtOH(250mL)中の3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−3−オキソプロパンニトリル(12.5g、78.6mmol)の溶液にヒドラジン水和物(5.9g、117.9mmol)を加え、得られた混合物を75℃で一晩撹拌した。真空中で反応混合物を濃縮した後、残留物をEtOAc(500mL)に再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をDCM/MeOH(10:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固形物として3.46g(39%)の85を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.20(br s、1H)、5.23(s、1H)、4.65(br s、2H)、3.16−3.13(m、1H)、2.88−2.84(m、2H)、2.64−2.57(m、2H);MS(ESI+)m/z=174[M+1]+。
参考例7
3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンニトリル(87)
工程1:0℃の無水トルエン(1L)中の(4−メトキシフェニル)メタノール(76.3g、552.4mmol)の溶液に30分間かけてNaH(27.6g、630.5mmol)を少量ずつ添加し、ついで3−ブロモプロパン酸エチル(100g、552.4mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、ついで20%NH4Cl水溶液(500mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、ついで真空下で濃縮して、無色の油として3−((4−メトキシベンジル)オキシ)プロパン酸エチル(112g、85%)を得た。
3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンニトリル(87)
工程1:0℃の無水トルエン(1L)中の(4−メトキシフェニル)メタノール(76.3g、552.4mmol)の溶液に30分間かけてNaH(27.6g、630.5mmol)を少量ずつ添加し、ついで3−ブロモプロパン酸エチル(100g、552.4mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、ついで20%NH4Cl水溶液(500mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性層をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、ついで真空下で濃縮して、無色の油として3−((4−メトキシベンジル)オキシ)プロパン酸エチル(112g、85%)を得た。
工程2:−78℃の無水THF(500mL)中のMeCN(31.8mL、611.0mmol)の溶液にn−BuLi(2.5M、244.4mL、611.0mmol)をゆっくりと加えた。混合物を同じ温度で1時間攪拌し、それに−78℃の溶液をゆっくりと添加した。混合物を攪拌し、n−BuLi(2.5M、244.4mL、611.0mmol)を添加した。混合物を攪拌し、THF(200mL)中の3−((4−メトキシベンジル)オキシ)プロパン酸エチル(112g、470.0mmol)を加えた。得られた混合物を2時間、−40℃で撹拌し、ついで、1NのHCl水溶液(300mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、ついで真空中で濃縮して、5−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−オキソ−ペンタンニトリル(78g、79%)を黄色油として得た。
工程3:EtOH(500mL)中の5−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−オキソ−ペンタンニトリル(78g、334.4mmol)及びヒドラジン水和物(50g、1mol)の混合物を還流させながら16時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM(400mL)と水(400mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、ついで真空下で濃縮した。残留物を5%のMeOH/DCMで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として66g(80%)の5−(2−((4−メトキシベンジル)オキシ)エチル)−1H−ピラゾール−3−アミンを得た。
工程4:TFA(300mL)中の5−(2−((4−メトキシ−ベンジル)オキシ)−エチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(66g、334.4mmol)の溶液を還流させながら16時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をDCM(400mL)及び2NのNaHCO3水溶液(200mL)の間で分配した。有機層を分離し、水性層をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、ついで真空下で濃縮して、13g(38%)の2−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)エタノールを黄色固形物として得た。
工程5:DCM(200mL)中の2−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)エタノール(13g、102.2mmol)の溶液にPBr3(83g、306.7mmol)を添加した。反応混合物を3時間還流下で加熱し、ついで−10℃に冷却し、注意深く飽和Na2CO3水溶液(200mL)でクエンチした。得られた混合物をDCM(3×200mL)及びNa2CO3で(200mL)で抽出した。得られた混合物をDCM(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、その後、真空中で濃縮して、5−(2−ブロモエチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(9.3g、48%)を黄色固形物として得た。
工程6:アセトニトリル(100mL)中の5−(2−ブロモエチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(9.3g、48.9mmol)の溶液に水(3mL)中のNaCN(2.88g、58.6mmol)の溶液を添加した。反応混合物を−70℃で16時間攪拌し、ついで真空中で濃縮して溶媒を除去した。残留物をDCMとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、ついで 真空中で濃縮した。粗物質をMeOH−EtOAcから結晶化させ、黄色固形物として4g(60%)の3−(3−アミノ−1H−ピラゾール−5−イル)プロパンニトリル(87)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.66(2H,t、J=7.2Hz)、2.92(2H、t、J=7.2Hz)、5.54(1H、s).MS(ESI+)m
z:137[M+1]+。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.66(2H,t、J=7.2Hz)、2.92(2H、t、J=7.2Hz)、5.54(1H、s).MS(ESI+)m
z:137[M+1]+。
参考例8
5−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(91)
工程1:窒素下で3Lの四つ口丸底フラスコ中に、THF(1.5L)中の3−ニトロ−1H−ピラゾール(100g、884.37mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて0℃でNaH(53g、1.32mol、1.50当量、60%懸濁液)をバッチ式で添加した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。THF(500mL)中の[2−(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(117.4g、704.17mmol、1.20当量)の溶液をついで、0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を25℃で1時間攪拌し、EtOH(200mL)を添加することによってクエンチし、真空下で濃縮し、2LのEtOAcで希釈した。得られた混合物を2×1Lのブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。残留物を200mLの石油エーテルで粉砕した。固形物を濾過により回収し、石油エーテル(2×500mL)で洗浄し、黄色固形物として125g(52%)の3−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾールを得た。
5−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(91)
工程1:窒素下で3Lの四つ口丸底フラスコ中に、THF(1.5L)中の3−ニトロ−1H−ピラゾール(100g、884.37mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて0℃でNaH(53g、1.32mol、1.50当量、60%懸濁液)をバッチ式で添加した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。THF(500mL)中の[2−(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(117.4g、704.17mmol、1.20当量)の溶液をついで、0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を25℃で1時間攪拌し、EtOH(200mL)を添加することによってクエンチし、真空下で濃縮し、2LのEtOAcで希釈した。得られた混合物を2×1Lのブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。残留物を200mLの石油エーテルで粉砕した。固形物を濾過により回収し、石油エーテル(2×500mL)で洗浄し、黄色固形物として125g(52%)の3−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾールを得た。
工程2:パージし窒素の不活性雰囲気に維持した2Lの丸底フラスコに3−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(125.0g、513.69mmol、1.00当量)、MeOH(1L)及びPd/C(13.0g)を入れた。懸濁液を水素雰囲気下に置いた。得られた溶液を30℃で4時間攪拌した。ついで、固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−3−アミン(110g、収率80%)を淡黄色固形物として得た。
工程3:窒素下で2 Lの丸底フラスコに1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−3−アミン(110g、515.58mmol、1.00当量)、トルエン(1.2L)、ヘキサン−2,5−ジオン(60.0g、525.66mmol、1.00当量)、及び4−メチルベンゼン−1−スルホン酸(1.0g、5.81mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を2時間還流下で加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc/石油エーテル(1:50)で溶離するSiO 2クロマトグラフィーにより精製して、3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(132g、83%)を淡黄色固形物として得た。
工程4:窒素下で5 Lの四つ口丸底フラスコにTHF(2L)中の3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(132.0g、452.89mmol、1.00当量)を入れ、つづいてブチルリチウム(208mL、2.4M、1.10当量)を15分かけて−78℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を40分間−50℃で撹拌した。これに、THF(500mL)中のオキセタン−3−オン(40.0g、555.07mmol、1.20当量)の溶液を30分かけて−78℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌し、ついで、2Lの飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、3×1LのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2×1Lの水と1×500mLのブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧中で濃縮した。残留物をEtOAc/石油エーテル(1:20−1:5)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、3−[3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−5−イル]オキセタン−3−オール(142.0g、収率82%)を淡黄色油として得た。
工程5:窒素下で2Lの三つ口丸底フラスコにTHF(800mL)を入れ、続いて0℃で10分かけて数バッチでNaH(10.4g、260mmol、1.50当量、60%懸濁液)を添加した。この懸濁液に30分かけて 0℃で撹拌しながら、THF(300mL)中の3−[3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−5−イル]オキセタン−3−オール(63.0g、173.3mmol、1.0当量)の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で30分間攪拌した。混合物に、THF(100mL)中のCS2(19.7g、259.21mmol、1.50当量)の溶液を、20分かけて0℃で撹拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。混合物に、THF(100mL)中のヨードメタン(37.0g、260.7mmol、1.5当量)の溶液を、10分かけて0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、ついで300mLの飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、真空で濃縮し、1Lの水で希釈し、3×1LのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を2×1Lの水と2×500mLのブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空で濃縮して、([3−[3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]−メチル]−1H−ピラゾール−5−イル]オキセタン−3−イル]オキシ)(メチルスルファニル)メタンチオン(80.0g、収率97%)を黄色油として得た。
工程6:窒素下で2Lの丸底フラスコに、トルエン(1.2L)中の([3−[3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−5−イル]オキセタン−3−イル]オキシ)(メチルスルファニル)メタンチオン(97.0g、213.8mmol、1.0当量)、水素化トリブチルスズ(74.7g、256.7mmol、1.2当量)、及びAIBN(7.0g、42.6mmol、0.2当量)の溶液を入れた。得られた溶液を120℃で3時間攪拌し、30℃に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc/PE(1:100−1:5)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−5−(オキセタン−3−イル)−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(30.0g、38%収率)を黄色油として得た。
工程7:窒素下で250mLの丸底フラスコに、3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−5−(オキセタン−3−イル)−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(12.0g、34.5mmol、1.0当量)を入れ、続いてTHF(120mL)中のTBAF(120g、5.0当量)の溶液を加えた。得られた溶液を88℃で8時間攪拌し、30℃に冷却し、真空中で濃縮し、200mLのEtOAcで希釈した。得られた混合物を2×300mLの水及び2×100mLのブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc/PE(1:100−1:3)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−5−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール(4.0g、48%収率)を白色固形物として得た。
工程8:250mLの三つ口丸底フラスコに3−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−5−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール(4.0g、18.4mmol、1.0当量)、EtOH(100mL)、水(40mL)、及びNH2OH・HCl(10.3g、148.2mmol、8.0当量)を入れ、続いてNaHCO3(9.9g、117.8mmol、6.4当量)を少しずつ加えた。得られた溶液を24時間100℃で撹拌し、ついで30℃に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を150mLのTHFで希釈した。固形物を濾過により回収し、200mLのEtOHに溶解し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をDCM/MeOH勾配(1から10%のMeOH)で溶離する中性アルミナ上でのクロマトグラフィーによって精製し、0.5g(19%)の5−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(91)を白色固形物として得た。
MS(ESI)m/z:140[M+H]+ :1H NMR(200MHz、DMSO−d6)δ5.39(s、1H)、4.82−4.77(m、2H)、4.59−4.56(m、2H)、4.13−4.02(m、1H)。
参考例9
5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(93)
工程1:火炎乾燥フラスコに、不活性ガス雰囲気下で無水THF(800mL)中のn−ブチルリチウム溶液(145mL、363mmol、ヘキサン中2.5M)を投入し、−78℃に冷却した。MeCN(13.0g、318mmol)をゆっくりと添加し、得られた混合物を−70℃で1時間攪拌した。温度を−69℃未満に維持しながら、ジフルオロ酢酸エチル(25.0g、227mmol)をゆっくりと10分かけて加えた。反応混合物を−45℃で2時間撹拌し、ついで−20℃未満に温度を維持しながら、2NのHCl溶液(4.8mL)を加えてクエンチした。得られた透明な溶液を室温に温め、ついで真空下で濃縮して、粗4,4−ジフルオロ−3−オキソブタンニトリルを得、これを次の工程で直接使用した。
5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(93)
工程1:火炎乾燥フラスコに、不活性ガス雰囲気下で無水THF(800mL)中のn−ブチルリチウム溶液(145mL、363mmol、ヘキサン中2.5M)を投入し、−78℃に冷却した。MeCN(13.0g、318mmol)をゆっくりと添加し、得られた混合物を−70℃で1時間攪拌した。温度を−69℃未満に維持しながら、ジフルオロ酢酸エチル(25.0g、227mmol)をゆっくりと10分かけて加えた。反応混合物を−45℃で2時間撹拌し、ついで−20℃未満に温度を維持しながら、2NのHCl溶液(4.8mL)を加えてクエンチした。得られた透明な溶液を室温に温め、ついで真空下で濃縮して、粗4,4−ジフルオロ−3−オキソブタンニトリルを得、これを次の工程で直接使用した。
工程2:EtOH(200mL)中の4,4−ジフルオロ−3−オキソブタンニトリルの溶液に、ヒドラジン水和物(30mL)を加えた。反応物を、室温に冷却する前に12時間還流下で加熱した。真空中で蒸発させた後、残留物をDCM中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーにより精製して、油として5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミンを得た(8.0g、2工程で27%):MS(ESI)m/z:134.0[M+1]+。
参考例10
(4−エチル−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ベンズイミダゾール−5−イル)メタンアミン(95)
工程1:THF(20mL)中の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(1.62g、10mmol)の溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2mL)及びCSA(100mg)を添加した。混合物をアルゴン下で24時間還流して加熱した。溶媒除去後にSiO2クロマトグラフィーによって、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸を明赤色の固形物として得た(1.5g、収率60%)。
(4−エチル−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ベンズイミダゾール−5−イル)メタンアミン(95)
工程1:THF(20mL)中の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(1.62g、10mmol)の溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2mL)及びCSA(100mg)を添加した。混合物をアルゴン下で24時間還流して加熱した。溶媒除去後にSiO2クロマトグラフィーによって、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸を明赤色の固形物として得た(1.5g、収率60%)。
工程2:DCM(5mL)中の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(170mg、0.69mmol)の溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(190mg、1mmol)、HOBt(160mg、1mmol)、TEA(0.3mL)及びN−メトキシ−メタンアミン塩酸塩(100mg、1mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を水及びブラインで順次洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。溶媒除去後にSiO2クロマトグラフィーによって、N−メトキシ−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(140mg、85%収率)を淡黄色油として得た。
工程3:EtMgBr(0.72mL、1mol/L)の溶液を、アルゴン下0℃で、THF中のN−メトキシ−N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(70mg、0.24mmol)に加えた。混合物を2時間0℃で撹拌した。反応をクエンチさせるためにNH4Clの溶液を注意深く添加した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を水及びブラインで順次洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させた。溶媒除去後にSiO2クロマトグラフィーによって、1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−1−オンを無色の油として得た(45mg、72%収率)。
工程4:ヒドロキシルアミン塩酸塩(54mg、0.78mmol)及び酢酸ナトリウム(100mg、1mmol)を、MeOH(5mL)中の1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−1−オン(100mg、0.39mmol)の溶液に加えた。混合物を一晩還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を、水及びブラインで逐次洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させた。溶媒除去後にSiO2クロマトグラフィーによって、1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−1−オンオキシム(95mg、90%収率)を淡黄色の油として得た。
工程5:THF(3mL)中の1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−1−オンオキシム(30mg、0.11mmol)の溶液に、ラネーニッケル(50mg)を加えた。混合物を室温で 一晩撹拌した。溶媒除去後に逆相クロマトグラフィーによって、無色の油として(4−エチル−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ベンズイミダゾール−5−イル)メタンアミン(10mg、収率35%)を得た。
MS(ESI+)m/z:260[M+1]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.98(m、1H)、7.64(m、1H)、7.40(m、1H)、7.14−7.36(m、1H)、5.40−5.45(m、1H)、4.06(m、1H)、3.85(m、1H)、3.70(m、1H)、2.02−2.10(m、3H)、1.62−1.72(m、7H)、0.77−0.84(m、3H)。
参考例11
(4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(97)
工程1:オーバーヘッド攪拌器を備えた20Lの四つ口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却させ、ついでMeOH(2500mL)中の2,4−ジニトロアニリン(50g、0.27mol、1.0当量)及びKOHペレット(45.96g、0.82mol、3.0当量)の溶液を充填した。反応混合物を50℃で加熱した。この溶液に、水(4L)中のNaOH(275.04g、6.826mol、25.0当量)の冷溶液に臭素(436.70g、2.73mol、10当量)を添加することによって調製された次亜臭素酸ナトリウムの水溶液を、46−48℃で3時間、滴下して添加した。反応混合物を更に20分間48℃に維持し、ついで室温に冷却した。黄色の沈殿を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、5−ブロモ−4−メトキシベンゾフラザンオキシド(15g、粗物質)を得た。粗物質を直接次の工程に取り上げた。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ4.46(s、3H)、6.92−6.94(d、1H)、7.27−7.29(d、1H)。GCMS(ESI)m/z:244[M−1]+。
(4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(97)
工程1:オーバーヘッド攪拌器を備えた20Lの四つ口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却させ、ついでMeOH(2500mL)中の2,4−ジニトロアニリン(50g、0.27mol、1.0当量)及びKOHペレット(45.96g、0.82mol、3.0当量)の溶液を充填した。反応混合物を50℃で加熱した。この溶液に、水(4L)中のNaOH(275.04g、6.826mol、25.0当量)の冷溶液に臭素(436.70g、2.73mol、10当量)を添加することによって調製された次亜臭素酸ナトリウムの水溶液を、46−48℃で3時間、滴下して添加した。反応混合物を更に20分間48℃に維持し、ついで室温に冷却した。黄色の沈殿を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、5−ブロモ−4−メトキシベンゾフラザンオキシド(15g、粗物質)を得た。粗物質を直接次の工程に取り上げた。
1H NMR(300MHz、CDCl3):δ4.46(s、3H)、6.92−6.94(d、1H)、7.27−7.29(d、1H)。GCMS(ESI)m/z:244[M−1]+。
工程2:2LのParrシェーカーボトルを乾燥させ窒素気流下で冷却し、つづいてEtOAc(1L)中の5−ブロモ−4−メトキシベンゾフラザンオキシド(100g、0.44mol、1.0当量)及び10%Pd/C(10%w/w、10.0g)を加えた。ついで、反応物を水素下で室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、暗褐色の半固体として4−ブロモ−3−メトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミン(61.0g、粗物質)を得た。粗物質を直接次の工程に取り上げた。
工程3:磁気攪拌器を備えた1Lの4口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却し、ついで、ギ酸(200mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ−ベンゼン−1,2−ジアミン(61g、0.28mol、1.0当量)を入れた。反応混合物を100℃で2時間加熱し、冷却し、氷水(1L)でクエンチした。反応混合物を10%のNaOH溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×1000mL)で抽出した。分離した有機層を合わせ、ブライン溶液(750mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘキサン勾配(30−50%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、褐色固形物として6−ブロモ−7−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール(36g、粗物質)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ4.26(br、3H)、7.16(s、1H)、7.29−7.32(d、1H)、8.19(s、1H)、12.67(br、1H)。
工程4:500mlの管にEtOAc(400mL)中の6−ブロモ−7−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール(36g、0.16mol、1.0当量)、ジヒドロピラン(40.01g、0.48mol、3.0当量)及びピリジニウム−p−トルエンスルホネート(7.96g、0.032mol、0.2当量)を入れ、密封し、反応混合物を一晩90℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をEtOAc/ヘキサン勾配(30−40%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール(30g、60%収率)を褐色固形物として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.54−1.77(m、3H)、1.92−1.96(m、2H)、1.98−2.00(m、1H)、3.66−3.75(m、1H)、3.90−3.97(m、1H)、4.29(s、3H)、5.60−5.64(d、1H)、7.24−7.27(d、1H)、7.37−7.40(d、1H)、8.37(s、1H)。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.54−1.77(m、3H)、1.92−1.96(m、2H)、1.98−2.00(m、1H)、3.66−3.75(m、1H)、3.90−3.97(m、1H)、4.29(s、3H)、5.60−5.64(d、1H)、7.24−7.27(d、1H)、7.37−7.40(d、1H)、8.37(s、1H)。
工程5:オーバーヘッド攪拌器を備えた1Lの三つ口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却し、ついで1,4−ジオキサン(300mL)及び水(60mL)中の5−ブロモ−4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール(30g、0.096mol、1.0当量)を入れた。混合物を窒素で脱気した。室温で脱気された溶液に、トランス−β−スチレンボロン酸(14.26g、0.096mol、1.0当量)、Cs2CO3(62.82g、0.19mol、2.0当量)、Pd(II)Cl2(PPh3)2(3.38g、0.004mol、0.05当量)を順次加え、ついで反応物を100℃で6時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を氷冷水(1L)でクエンチし、EtOAc(2×1L)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘキサン勾配(40−50%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、4−メトキシ−5−スチリル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール(25g、77%)を褐色固形物として得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.57−1.67(m、2H)、1.70−1.75(m、1H)、1.97−2.00(m、2H)、2.10−2.22(m、1H)、3.69−3.77(m、1H)、3.87−3.99(m、1H)、4.31(s、3H)、5.62−5.64(d、1H)、7.12−7.43(m、6H)、7.51−7.62(m、4H)、8.33(s、1H)。MS(ESI)m/z:335[M+1]+。
工程6:オーバーヘッド攪拌器を備えた1Lの三つ口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却し、ついで、ジオキサン(250mL)及び水(80mL)中の4−メトキシ−5−スチリル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール(25g、0.074mol、1.0当量)を入れた。この溶液に、0℃で過ヨウ素酸ナトリウム(36.77g、0.17mol、2.3当量)及び四酸化オスミウム(15mL、4%水溶液)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷水(1L)でクエンチし、EtOAc(2×750mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、EtOAc/ヘキサン勾配(40−50%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド(15g、77%)を淡黄色固形物として得た。
MS(ESI)m/z:261[M+1]+;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.71−1.84(m、3H)、2.04−2.32(m、3H)、3.72−3.81(m、1H)、4.13−4.18(m、1H)、4.58(s、3H)、5.47−5.51(d、1H)、7.16−7.14(d、1H)、7.79−7.82(d、1H)、8.11(s、1H)、10.52(s、1H)。
MS(ESI)m/z:261[M+1]+;1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.71−1.84(m、3H)、2.04−2.32(m、3H)、3.72−3.81(m、1H)、4.13−4.18(m、1H)、4.58(s、3H)、5.47−5.51(d、1H)、7.16−7.14(d、1H)、7.79−7.82(d、1H)、8.11(s、1H)、10.52(s、1H)。
工程7:磁気攪拌器を備えた1Lの三つ口丸底フラスコを乾燥させ、窒素気流下で冷却し、ついで、4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒド(15g、0.057mol、1.0当量)、NaOAc(15.67g、0.12mol、2.0当量)、ヒドロキシアミン塩酸塩(8.01g、0.12mol、2.0当量)及びMeOH(300mL)を入れ、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ついで、反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc(1000mL)に溶解させた。有機層を水(2×300mL)及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルバルデヒドオキシム(14.5g、93%収率)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.58−1.64(m、2H)、1.71−1.75(m、1H)、2.01−2.02(m、2H)、2.13−2.22(m、1H)、3.70−3.77(m、1H)、3.97−4.00(d、1H)、4.31(s、3H)、5.63−5.66(d、1H)、7.31−7.33(d、1H)、7.59−7.61(d、1H)、8.37−8.38(d、1H)、11.00(s、1H);LC−MS:276(M+1)。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.58−1.64(m、2H)、1.71−1.75(m、1H)、2.01−2.02(m、2H)、2.13−2.22(m、1H)、3.70−3.77(m、1H)、3.97−4.00(d、1H)、4.31(s、3H)、5.63−5.66(d、1H)、7.31−7.33(d、1H)、7.59−7.61(d、1H)、8.37−8.38(d、1H)、11.00(s、1H);LC−MS:276(M+1)。
工程8:1Lのオートクレーブを窒素気流下で冷却し、4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒドオキシム(14.50g、0.052mol、1.0当量)及びMeOH(300mL)中のアンモニア水(30mL)を加えた。これに、ラネーニッケル(15.0g、w/w)を添加し、反応物を水素(〜60psiの圧力)下で一晩室温で攪拌した。ついで、反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をMeOH/DCM勾配(5から10%のMeOH)を使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(97、8.0g、57%)を褐色の粘稠な油状液体として得た。
MS(ESI)m/z:262[M+1]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.58−1.64(m、2H)、1.68−1.75(m、1H)、1.95−1.98(m、2H)、2.13−2.25(m、1H)、3.68−3.80(m、3H)、3.92−3.98(d、1H)、4.31(s、3H)、5.58−5.61(d、1H)、7.10−7.24(m、2H)、8.29(s、1H);1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ1.68−1.75(m、3H)、2.07−2.10(m、3H)、2.85(br、2H)、3.73−3.74(m、1H)、3.94(br、2H)、4.10−4.13(d、1H)、4.40(s、3H)、5.42−5.44(d、1H)、7.08−7.10(d、1H)、7.17−7.19(d、1H)、7.98(s、1H)。
MS(ESI)m/z:262[M+1]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.58−1.64(m、2H)、1.68−1.75(m、1H)、1.95−1.98(m、2H)、2.13−2.25(m、1H)、3.68−3.80(m、3H)、3.92−3.98(d、1H)、4.31(s、3H)、5.58−5.61(d、1H)、7.10−7.24(m、2H)、8.29(s、1H);1H−NMR(400MHz、CDCl3):δ1.68−1.75(m、3H)、2.07−2.10(m、3H)、2.85(br、2H)、3.73−3.74(m、1H)、3.94(br、2H)、4.10−4.13(d、1H)、4.40(s、3H)、5.42−5.44(d、1H)、7.08−7.10(d、1H)、7.17−7.19(d、1H)、7.98(s、1H)。
参考例12
(4−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(99)
工程1:THF(750mL)中の5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1(100g、0.613mol)の溶液に、TEA(171.71mL、1.23mol、2当量)及びジ−tertブチルジカーボネート(133.65g、0.61mol、1.5当量)を室温で加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(150g、94%収率)をオフホワイトの固形物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に用いた。
(4−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(99)
工程1:THF(750mL)中の5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール1(100g、0.613mol)の溶液に、TEA(171.71mL、1.23mol、2当量)及びジ−tertブチルジカーボネート(133.65g、0.61mol、1.5当量)を室温で加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(150g、94%収率)をオフホワイトの固形物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に用いた。
工程2:無水THF(1500mL)中の5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(150g、0.56mol)の溶液にEtMgBr(THF中3.0M、1.12mol、2当量)を−15℃で滴下して加えた。反応混合物を2時間、−15℃で撹拌した。THF(120mL)中のDDQ(129g、1.12mol、2当量)の溶液を−15℃で加え、ついで反応混合物を室温まで加温し、撹拌を2時間継続した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。粗物質を10%のEtOAc/ヘキサンで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、4−エチル−5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(20g、12%収率)を黄色固形物として得た。
工程3:無水MeOH(500mL)中の4−エチル−5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(20.0g、0.07mol)の溶液に、Pd/C(1.5g)を加えた。ついで、懸濁液を6時間水素(3kg圧)下で攪拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して、5−アミノ−4−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(13.6g、76%収率)を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。
工程4:無水DCM(140mL)中の4−エチル−5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(13.6g、0.052mol)の溶液にTFA(20mL、0.26mol、5.0当量)を加え、反応混合物を16時間40℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、粗固形物をアセトンと水の混合物(1:1、40mL)に再溶解した。ついで、濃HCl(14mL)及び亜硝酸ナトリウム(3.95g、0.057mol、1.1当量)を0℃で加え、反応混合物を30分間同じ温度で撹拌した。得られた溶液を、0℃でEtOAc及び水混合物(1:1、40mL)中のシアン化ナトリウム(10.21g、0.21mol、4当量)及びCuCN(10.5g、0.084mol、1.6当量)の溶液に滴下して加えた。ついで、反応混合物を室温に温め、更に2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を25%のEtOAc/ヘキサンで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として4−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(6.8g、76%収率)を得た。
工程5:無水トルエン(70mL)中の4−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(6.8g、0.04mol)の溶液にテトラヒドロ−2H−ピラン(10.53g、0.12mol、3当量)及びピリジニウム−p−トルエンスルホネート(4g、0.02mol、0.5当量)を加え、反応混合物を16時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、50%のEtOAc/ヘキサンで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、4−エチル−1−(テトラヒドロ−2−H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(7g、69%収率)を黄色油として得た。
工程6:無水MeOH(70mL)中の4−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル6(7.0g、0.027mol)の溶液にCoCl2(5.69g、0.043mol、1.6当量)及びNaBH4(12.44g、0.33mol、12当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、16時間攪拌し、ついでセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、5%のMeOH/CHCl3で溶離するSiO2クロマトグラフィーで精製して、(4−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(5.2g、73%)をオフホワイトの固形物として得た。
MS(ESI)m/z:259.2[M+H]+;1H−NMR(400MHz、DMSO−d6);δ1.19−1.23(m、3H)、1.60−1.63(m、2H)、1.72−1.76(m、1H)、1.96−1.99(m、2H)、2.15−2.20(m、1H)、3.01−3.07(m、2H)、3.70−3.76(m、1H)、3.96−3.99(m、3H)、5.61−5.64(d、1H)、7.29−7.31(d、1H)、7.45−7.47(d、1H)、8.32(s、1H)。
MS(ESI)m/z:259.2[M+H]+;1H−NMR(400MHz、DMSO−d6);δ1.19−1.23(m、3H)、1.60−1.63(m、2H)、1.72−1.76(m、1H)、1.96−1.99(m、2H)、2.15−2.20(m、1H)、3.01−3.07(m、2H)、3.70−3.76(m、1H)、3.96−3.99(m、3H)、5.61−5.64(d、1H)、7.29−7.31(d、1H)、7.45−7.47(d、1H)、8.32(s、1H)。
参考例13
1−(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタンアミン(101)
工程1:THF(30mL)中の5−ブロモ−6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.0g、9.6mmol)、p−TsOH(17mg、0.1mmol)、及びジヒドロピラン(8.1g、96mmol)の混合物を一晩還流下で加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、EtOAc(50mL)と水(50mL)を残留物に添加した。pHをK2CO3を用いて約8に調整した。水性相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2:1)で溶出するSiO2クロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを黄色固形物として得た(2.1g、71%)。MS(ESI):m/z=295.2[M+1]+。
1−(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタンアミン(101)
工程1:THF(30mL)中の5−ブロモ−6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.0g、9.6mmol)、p−TsOH(17mg、0.1mmol)、及びジヒドロピラン(8.1g、96mmol)の混合物を一晩還流下で加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、EtOAc(50mL)と水(50mL)を残留物に添加した。pHをK2CO3を用いて約8に調整した。水性相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2:1)で溶出するSiO2クロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを黄色固形物として得た(2.1g、71%)。MS(ESI):m/z=295.2[M+1]+。
工程2:NMP(10mL)中の5−ブロモ−6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(2.1g、7.1mmol)、Zn(CN)2(1.7g、14.2mmol)、Pd(DPPF)2Cl2(579mg、0.71mmol)の混合物を一晩80℃で撹拌した。EtOAc(50mL)と水(50mL)を反応混合物に加えた。水性相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/酢酸エチル(2:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリルを固形物(1.1g、62%)として得た。MS(ESI):m/z=242.3[M+1]+。
工程3:0℃、窒素下で無水THF(20mL)中の6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(1.1g、4.6mmol)の溶液に、内部反応温度が10℃未満のままになる速度でTHF(8mL、24mmol)中のCH3MgBrの溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をゆっくりと氷水(20mL)に注ぎ、室温で0.5時間撹拌した。溶液のpHを、クエン酸によって5.0〜6.0に調整し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(1:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、1−(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタノンを黄色固形物(1.1g、90.1%)として得た。MS(ESI):m/z=259.2[M+1]+。
工程4:室温でMeOH(20mL)中の1−(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタノン(1.1g、4.3mmol)及びNaOAc(3.5g、43mmol)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(896mg、12.9mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間、80℃で撹拌し、ついで真空中で濃縮した。水(200mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出し(50mL×3)、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮して1−(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタノンオキシムを黄色固形物(1.1g、90.2%)として得た。MS(ESI):m/z=194.3[M+1]+。
工程5:MeOH(20mL)及びHOAc中(4mL)中の1−(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタノンオキシム(1.1g、4.0mmol)、亜鉛(2.6g、40.0mmol)及びNH4Cl(2.2g、40.0mmol)の混合物を4時間、80℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。アンモニア水溶液(50mL)を残留物に添加し、混合物をDCM(50mL×3)で抽出し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をDCM/MeOH/TEA(10:1:0.2)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、1−(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタンアミン(101)を黄色固形物(840mg、80%)として得た。MS(ESI):m/z=260.2[M+1]+。
参考例14
1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンアミン(103)
工程1:EtOH(20mL)中の2−ブロモ−6−ニトロベンゼンアミン(2.0g、9mmol)及びSnCl2(10.2g、54mmol)の懸濁液を2時間還流下で加熱し、ついで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(200mL)で洗浄した。得られたスラリーをセライト(登録商標)パッドで濾過し、EtOAc(50mL×3)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、褐色油(1.5g、90%)として3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを得た。MS(ESI):m/z=186.9[M+1]+。
1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンアミン(103)
工程1:EtOH(20mL)中の2−ブロモ−6−ニトロベンゼンアミン(2.0g、9mmol)及びSnCl2(10.2g、54mmol)の懸濁液を2時間還流下で加熱し、ついで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(200mL)で洗浄した。得られたスラリーをセライト(登録商標)パッドで濾過し、EtOAc(50mL×3)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、褐色油(1.5g、90%)として3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを得た。MS(ESI):m/z=186.9[M+1]+。
工程2:ギ酸(10mL)中の3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(1.5g、8mmol)の混合物を2時間還流下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物にNaHCO3の飽和水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させ、灰色の固形物(1.5g、95%)として4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得た。MS(ESI):m/z=197[M+1]+。
工程3:THF(10mL)中の4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.5g、7mmol)、TsOH・H2O(0.1g、0.7mmol)、及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.9g、35mmol)の混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc勾配(10:1から3:1)を用いたSiO2クロマトグラフィーにより精製し、4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを灰色の固形物(1.6g、75%)として得た。MS(ESI):m/z=281[M+1]+。
工程4:NMP(10mL)中の4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.6g、6mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(2.4g、6mmol)、Pd(PPh3)4(0.7g、0.6mmol)、K3PO4(2.5g、12mmol)の混合物を6時間80℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。HCl(1.0当量)を合わせた抽出物に添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。混合物のpHを、水性NH4OH溶液(35%)の添加により〜8に調整した。水性相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル:EtOAc(10:1)で溶出するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタノンを灰色の固形物(0.8g、59%)として得た。MS(ESI):m/z=245.1[M+1]+。
工程5:室温でMeOH(15mL)中の1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタノン(800mg、3mmol)及びNaOAc(2.5g、30mmol)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(325mg、4.7mmol)を加えた。反応混合物を1時間、80℃で撹拌し、ついで 真空中で濃縮した。水(100mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出(50mL×3)し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタノンオキシムを黄色固形物(538mg、85.0%)として得た。MS(ESI):m/z=260.3[M+1]+。
工程6:MeOH(20mL)及びHOAc中(5mL)中の1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタノンオキシム(538mg、1.02mmol)、亜鉛(651mg、10.2mmol)、及びNH4Cl水溶液(541mg、10.2mmol)の混合物を16時間80℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物に水性NH4OH(50mL)を加え、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をDCM/MeOH/TEA(10:1:0.2)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンアミン(103)を黄色固形物(458mg、収率、90.1%)として得た。MS(ESI):m/z=246.1[M+1]+。
参考例15
(2−メチル−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(105)
工程1:室温でMeOH(50mL)中の1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オン(1.5g、7.04mmol)及びNaOAc(693mg、8.45mmol)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(539mg、7.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、それを真空中で濃縮した。水(100mL)を加え、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オンオキシムを黄色固形物(1.51g、94%)として得た。MS(ESI):m/z=228.1[M+1]+。
(2−メチル−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(105)
工程1:室温でMeOH(50mL)中の1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オン(1.5g、7.04mmol)及びNaOAc(693mg、8.45mmol)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(539mg、7.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、それを真空中で濃縮した。水(100mL)を加え、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮して、1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オンオキシムを黄色固形物(1.51g、94%)として得た。MS(ESI):m/z=228.1[M+1]+。
工程2:室温で無水THF(50mL)中の1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オンオキシム(1.36g、5.96mmol)及びTEA(722mg、7.15mmol)の溶液に、無水THF(5mL)中の塩化メタンスルホニル(819mg、7.15mmol)の溶液を滴下して加えた。室温で1時間撹拌した後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.26g、14.9mmol)を添加し、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物をSiO2のパッドに通し、真空中で濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、2−(2−ブロモフェニル)−3−メチル−2H−アジリンを黄色油(758mg、収率60.5%)として得た。MS(ESI):M/Z=242.1[M+33]+。
工程3:キシレン(20mL)中の2−(2−ブロモフェニル)−3−メチル−2H−アジリン(758mg、3.61mmol)の溶液を7日間160℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc(10:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、4−ブロモ−2−メチル−1H−インドールを黄色油(572mg、75.5%)として得た。MS(ESI):m/z=210.1[M+1]+。
工程4:アルゴン雰囲気下、NMP(10mL)中の4−ブロモ−2−メチル−1H−インドール(572mg、2.72mmol)、Zn(CN)2(351mg、3.0mmol)、亜鉛(35mg、0.54mmol)、dppf(606mg、1.09mmol)、及びPd2(dba)3(498mg、0.54mmol)の混合物を18時間120℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(300mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc(3:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色油(408mg、96%)として2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=157.2[M+1]+。
工程5:NH3/MeOH(7M、20mL)中の2−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル(408mg、2.61mmol)の溶液にラネーニッケル(100mg)を加えた。混合物を室温で3時間1気圧の水素下で撹拌した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄色固形物(398mg、95.1%)として(2−メチル−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(105)を得た。MS(ESI):m/z=144.3[M−16]+。
参考例16
(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(107)
工程1:−78℃の無水THF(75mL)中の5−フルオロ−1H−インドール(2.5g、18.52mmol)及びクロロトリイソプロピルシラン(3.92g、20.4mmol)の混合物に、THF中のn−BuLi(1.6mol/L、12.7mL、20.37mmol)の溶液を、−70℃未満に内部反応温度を維持する速度で滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を1時間−78℃で撹拌し、ついで水(250mL)に注ぎ、DCM(100mL×3)で抽出し、真空下で濃縮して、5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドールを黄色油(5.27g、97.6%)として得た。MS(ESI):m/z=292.3[M+1]+。
(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(107)
工程1:−78℃の無水THF(75mL)中の5−フルオロ−1H−インドール(2.5g、18.52mmol)及びクロロトリイソプロピルシラン(3.92g、20.4mmol)の混合物に、THF中のn−BuLi(1.6mol/L、12.7mL、20.37mmol)の溶液を、−70℃未満に内部反応温度を維持する速度で滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を1時間−78℃で撹拌し、ついで水(250mL)に注ぎ、DCM(100mL×3)で抽出し、真空下で濃縮して、5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドールを黄色油(5.27g、97.6%)として得た。MS(ESI):m/z=292.3[M+1]+。
工程2:−78℃で窒素下で無水THF(75mL)中の5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール(2.5g、8.58mmol)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(2.42g、17.15mmol)、カリウム2−メチルプロパン−2−オレート(1.92g、17.15mmol)の溶液に、内部反応温度を−70℃未満に維持する速度で、THF(1.6M、10.7mL、17.15mmol)中のn−BuLi溶液を滴下した。ついで、混合物を2時間−78℃で撹拌した。反応混合物を氷(100g)、水(200mL)、及びDCM(100mL)のスラリー中に注いだ。水性相のpHをHCl(2M)で4.0に調整した。沈殿物が形成され、これを濾過し、水(10mL)及びエトキシエタン(10mL)で洗浄し、5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−4−カルボン酸を白色固形物(580mg、20.2%)として得た。MS(ESI):m/z=336.2[M+1]+。
工程3:DMF(5mL)中の5−フルオロ−1−(トリプロピルシリル)−1H−インドール−4−カルボン酸(500mg、1.49mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(851mg、2.24mmol)及びTEA(452mg、4.48mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物にアンモニア水(1mL)を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を溶出溶媒として石油エーテル/EtOAc(2:1)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物としてとして5−フルオロ−1H−インドール−4−カルボキサミドを得た(260mg、52.2%)。MS(ESI):m/z=179.2[M+1]+。
工程4:5−フルオロ−1H−インドール−4−カルボキサミド(240mg、1.35mmol)とTHF中のBH3の溶液(1.0M、16mL、16mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をHCl溶液(1.0M、20mL)でクエンチした後、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物のpHを、Na2CO3飽和水溶液を添加して約10に調整した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDCM/MeOH/TEA(10:1:0.1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(107)を黄色固形物として得た(190mg、86.4%)。MS(ESI):m/z=148.1[M−16]+。
参考例17
N−メチル−1−(3−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(109)
工程1:窒素下NMP(150mL)中の4−ブロモ−1H−インドール(10g、50.7mmol)、Pd(PPh3)4(8.78g、7.6mmol)、Zn(CN)2(9.22g、101.4mmol)の混合物を16時間110℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した(100mL×5)。合わせた抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固形物として、1H−インダゾール−4−カルボニトリル(3.76g、52.5%)を得、これを更に精製することなく次の工程に進めた。
N−メチル−1−(3−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(109)
工程1:窒素下NMP(150mL)中の4−ブロモ−1H−インドール(10g、50.7mmol)、Pd(PPh3)4(8.78g、7.6mmol)、Zn(CN)2(9.22g、101.4mmol)の混合物を16時間110℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した(100mL×5)。合わせた抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固形物として、1H−インダゾール−4−カルボニトリル(3.76g、52.5%)を得、これを更に精製することなく次の工程に進めた。
工程2:DMF(30mL)中の1H−インダゾール−4−カルボニトリル(1.65g、11.1mmol)、KOH(1.86g、33.3mmol)及びI2(5.6g、22.2mmol)の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、白色固形物(2.01g、64.7%)として、3−ヨード−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=270[M+1]+。
工程3:窒素下でTHF(40mL)中の3−ヨード−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(3.0g、11.1mmol)、ジヒドロピラン(1.84g、22.2mmol)及びTsOHを(212mg、1.1mmol)85℃で一晩加熱した。水(40mL)を加え、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc(5:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(3.31g、84.0%)を得た。MS(ESI):m/z=354[M+1]+。
工程4:窒素下、密封したバイアル中において、DMF(0.5mL)中の3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル物(50mg、0.142mmol)、K3PO4(61.34mg、0.284mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.3mg、0.0142mmol)、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(18mg、0.142)の混合物を、100分間マイクロ波オーブン中で120℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、白色固形物として3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(12mg、35.5%)を得た。MS(ESI):m/z=242[M+1]+。
工程5:NH3/MeOH(7N、10mL)中の3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(130mg、0.54mmol)の溶液に、ラネーニッケル(20mg)を加えた。混合物を水素下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(120mg、91.5%)を得た。MS(ESI):m/z=246[M+1]+。
工程6:DCM(8mL)中の(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(120mg、0.5mmol)の混合物に、(Boc)2O(109mg、0.5mmol)及びTEA(3滴)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAcで溶離するSiO2クロマトグラフィー(3:1)により精製して、白色固形物としてtert−ブチル(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンメチルカルバメート(100mg、59.2%)。MS(SI):m/z=346[M+1]+。
工程7:THF(2mL)中のtert−ブチル(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メチルカルバメート(100mg、0.29mmol)の混合物に、NaH(21.6mg、0.9mmol)を添加した。30分間攪拌した後、CH3I(127mg、0.9mmol)を室温で一晩撹拌した反応混合物に加えた。混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc(3:1)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物としてtert−ブチルメチル((3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メチル)カルバメート(85mg、81.6%)を得たとして。MS(ESI):m/z=360[M+1]+。
工程8:DCM(8mL)及びTFA(1mL)中のtert−ブチルメチル((3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メチル)カルバメート(85mg、0.23mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル:EtOAcで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、白色固形物(30mg、72.4%)としてN−メチル−1−(3−メチル−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(109)を得た。MS(ESI):m/z=176[M+1]+。
参考例18
(6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミン(111)
工程1:MeCN(30mL)中の4−クロロ−2−ニトロベンゼンアミン(2.0g、11.59mmol)及び1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(2.3g、12.75mmol)の混合物を、70℃で14時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物を真空中で乾燥させ、黄色固形物(2.6g、86.7%)として3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを得た。
(6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミン(111)
工程1:MeCN(30mL)中の4−クロロ−2−ニトロベンゼンアミン(2.0g、11.59mmol)及び1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(2.3g、12.75mmol)の混合物を、70℃で14時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物を真空中で乾燥させ、黄色固形物(2.6g、86.7%)として3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを得た。
工程2:EtOH(40mL)中の3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(4.0g、15.90mmol)及びSnCl2(17.9g、79.50mmol)の懸濁液を、4時間還流下で加熱した。室温に冷却後、1,1,1−トリメトキシエタン(12.9g、79.50mmol)を添加した。反応混合物を14時間120℃で撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(200mL)で処理し、セライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL×3)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物(3.5g、89.7%)として4−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得た。MS(ESI):m/z=244.9[M+1]+。
工程3:THF(20mL)中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(3.5g、14.26mmol)、p−TsOH.H2O(272mg、1.43mmol)、及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(5.9g、71.30mmol)の混合物を、75℃で4時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDCM:MeOH勾配(0から9%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(3.2g、69.6%)として4−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得た。MS(ESI):m/z=329.0[M+1]+。
工程4:NMP(20mL)中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(3.2g、9.70mmol)、Zn(CN)2(2.3g、19.40mmol)及びPd(PPh3)4(1.1g、0.97mmol)を3時間90℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAc(50mL)で希釈した。有機層を水(50mL×3)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。残留物をDCM/MeOH勾配(0から6%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(1.0g、37.2%)として6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=276.2[M+1]+。
工程5:NH3/メタノール(7N、10mL)中の6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリル(1.0g、3.16mmol)及びラネーニッケル(100mg)の混合物を、2時間水素下で撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色の固形物(111、600mg、59.0%)として粗(6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミンを得た。MS(ESI):m/z=280.3[M+1]+。
参考例19
(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(113)
工程1:窒素下、THF(50ml)中の4−ブロモ−6−メチル−1H−インダゾール(1.05g、5mmol)、DHP(2.1g、25mmol)及びTsOH.H2O(96mg、0.5mmol)の混合物を、還流で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にDCM(300mL)及び水(50mL)を加えた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶出溶媒として石油エーテル:EtOAc(100:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油(1.1g、90%)として4−ブロモ−6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールを得た。MS(ESI):m/z=295.1[M+1]+。
(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(113)
工程1:窒素下、THF(50ml)中の4−ブロモ−6−メチル−1H−インダゾール(1.05g、5mmol)、DHP(2.1g、25mmol)及びTsOH.H2O(96mg、0.5mmol)の混合物を、還流で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にDCM(300mL)及び水(50mL)を加えた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、溶出溶媒として石油エーテル:EtOAc(100:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油(1.1g、90%)として4−ブロモ−6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾールを得た。MS(ESI):m/z=295.1[M+1]+。
工程2:NMP(25mL)中の4−ブロモ−6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(1.1g、3.74mmol)、Zn(CN)2(873mg、7.46mmol)、及びPd(PPh3)4(646mg、0.56mmol)の混合物を、窒素下で一晩100℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(300mL)及び水(50mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物を溶出溶媒として石油エーテル:EtOAc(10:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(400mg、50%)として6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=242.3[M+1]+。
工程3:NH3/MeOHの溶液(7N、10mL)中の6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(120mg、0.5mmol)の溶液に、ラネーニッケル(50mg)を加えた。混合物を室温で2時間、水素下で攪拌した。それをセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、褐色固形物(120mg、〜100%)として(6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(113)得た。MS(ESI):m/z=246.3[M+1]+。
参考例20
(6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミン(115)
工程1:MeCN(30mL)中の4−クロロ−2−ニトロベンゼンアミン(2.0g、11.59mmol)及び1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(2.3g、12.75mmol)の混合物を、70℃で14時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させ、黄色固形物(2.6g、86.7%)として3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを得た。
(6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミン(115)
工程1:MeCN(30mL)中の4−クロロ−2−ニトロベンゼンアミン(2.0g、11.59mmol)及び1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(2.3g、12.75mmol)の混合物を、70℃で14時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物を真空下で乾燥させ、黄色固形物(2.6g、86.7%)として3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミンを得た。
工程2:EtOH(40mL)中の3−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(4.0g、15.90mmol)及びSnCl2(17.9g、79.50mmol)の懸濁液を、4時間還流下で加熱した。室温に冷却後、1,1,1−トリメトキシエタン(12.9g、79.50mmol)を混合物に加えた。反応混合物を14時間120℃で撹拌し、ついで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(200mL)で処理し、セライト(登録商標)で濾過し、EtOAc(50mL×3)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3水溶液、水、及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物(3.5g、89.7%)として4−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得た。MS(ESI):m/z=244.9[M+1]+。
工程3:THF(20mL)中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(3.5g、14.26mmol)、p−TsOH.H2O(272mg、1.43mmol)、及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(5.9g、71.30mmol)を75℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH勾配(0から9%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(3.2g、69.6%)として4−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得た。MS(ESI):m/z=329.0[M+1]+。
工程4:NMP(20mL)中の4−ブロモ−6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(3.2g、9.70mmol)、Zn(CN)2(2.3g、19.40mmol)及びPd(PPh3)4(1.1g、0.97mmol)を3時間90℃で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をEtOAc(50mL)で希釈した。有機層を水(50mL×3)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDCM:MeOH勾配(0から6%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(1.0g、37.2%)として6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=276.2[M+1]+。
工程5:NH3/MeOH(7N、10mL)中の6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリル(1.0g、3.16mmol)及びラネーニッケル(100mg)の混合物を、2時間水素下で撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色固形物として粗(6−クロロ−2−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミン(115、600mg、59.0%)を得た。MS(ESI):m/z=280.3[M+1]+。
参考例21
1−(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N−メチルメタンアミン(117mg)
工程1:DCM(10mL)中の(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミン(700mg、2.63mmol)溶液に、(Boc)2O(632mg、2.90mmol)及びTEA(800mg、7.90mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を溶出溶媒として石油エーテル:EtOAc(1:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(900mg、93%)としてtert−ブチル(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチルカルバメートを得た。MS(ESI):m/z=366.2[M+1]+。
1−(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N−メチルメタンアミン(117mg)
工程1:DCM(10mL)中の(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミン(700mg、2.63mmol)溶液に、(Boc)2O(632mg、2.90mmol)及びTEA(800mg、7.90mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を溶出溶媒として石油エーテル:EtOAc(1:1)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(900mg、93%)としてtert−ブチル(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチルカルバメートを得た。MS(ESI):m/z=366.2[M+1]+。
工程2:DMF(10mL)中のtert−ブチル(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチルカルバメート(300mg、0.82mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%、98.4mg、2.46mmol)を0度で加えた。室温で30分間攪拌した後、CH3I(349mg、2.46mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで0℃でH2Oでクエンチした。混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、抽出物をH2O(50mL×3)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル/EtOAc(1:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油(310mg、99%)として、tert−ブチル(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル(メチル)カルバメートを得た。MS(ESI):m/z=380.3[M+1]+。
工程3:DCM(5mL)中のtert−ブチル(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル(メチル)カルバメート(310mg、0.82mmol)の溶液に、TFA(1mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃でNH4OHでクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出した。抽出物を、H2O(50mL×3)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、MeOH/DCM(1:30)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油(200mg、88%)として、1−(6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)−N−メチルメタンアミン(117)を得た。MS(ESI):m/z=280.1[M+1]+。
参考例22
(3−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(119)
工程1:NMP(150mL)中の4−ブロモ−1H−インドール(10g、50.7mmol)、Pd(PPh3)4(8.78g、7.6mmol)、Zn(CN)2(9.22g、101.4mmol)を、窒素下で16時間110℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物(3.76g、52.5%)として1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。
(3−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(119)
工程1:NMP(150mL)中の4−ブロモ−1H−インドール(10g、50.7mmol)、Pd(PPh3)4(8.78g、7.6mmol)、Zn(CN)2(9.22g、101.4mmol)を、窒素下で16時間110℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物(3.76g、52.5%)として1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。
工程2:DMF(30mL)中の1H−インダゾール−4−カルボニトリル(1.65g、11.1mmol)の混合物に、KOH(1.86g、33.3mmol)及びI2(5.6g、22.2mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(200mL)で抽出した。抽出物を真空下で濃縮し、白色固形物(2.01g、64.7%)として3−ヨード−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=270[M+1]+。
工程3:THF(40mL)中の3−ヨード−1H−インダゾール−4−カルボニトリルた(3.0g、11.1mmol)、DHP(1.84g、22.2mmol)及びTsOH(212mg、1.1mmol)の混合物を、窒素下で85℃で一晩加熱した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル/EtOAc(5:1)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として(3.31g、84.0%)3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=354[M+1]+。
工程4:EtOH(0.5mL)中の3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(50mg、0.142mmol)、CuI(13.5g、0.071mmol)、CSCO3(2.7mg、0.0142mmol)、及び3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(0.0142mg、3.5mmol)の混合物を、窒素下、密封バイアル中、マイクロ波オーブンにて、90℃で100分間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル:EtOAcで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(13mg、35.7%)として3−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル)を得た。MS(ESI):m/z=258[M+1]+。
工程5:NH3/MeOH(7N、10mL)中の3−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(140mg、0.544mmol)及びラネーニッケル(20mg)の混合物を水素下で一晩撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空中で濃縮し、油(119)(130mg、91.4%)として(3−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミンを得た。MS(ESI):m/z=262[M+1]+。
参考例23
1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンアミン(121)
工程1:0℃にて、DCM(150mL)及びHOAc(75mL)中の4−フルオロ−2−ニトロアニリン(10.0g、42.55mmol)の混合物を、10℃未満の内部反応温度を維持する速度で、Br2(9.9ml、130mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水(500mL)に注ぎ、続いて有機相を分離した。水性相のpHをNH4OHを加えることによって約7に調整し、混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色固形物(14、93%)として2−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロアニリンを得た。MS(ESI):m/z=233[M−1]−。
1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンアミン(121)
工程1:0℃にて、DCM(150mL)及びHOAc(75mL)中の4−フルオロ−2−ニトロアニリン(10.0g、42.55mmol)の混合物を、10℃未満の内部反応温度を維持する速度で、Br2(9.9ml、130mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水(500mL)に注ぎ、続いて有機相を分離した。水性相のpHをNH4OHを加えることによって約7に調整し、混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色固形物(14、93%)として2−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロアニリンを得た。MS(ESI):m/z=233[M−1]−。
工程2:EtOH(50mL)中の2−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロアニリン(14g、59mmol)及びSnCl2(66g、295mmol)の懸濁液を、5時間還流下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物にEtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(200mL)を加えた。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc(100mL×3)で洗浄した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、水、及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、灰色の固形物(10.1g、100%)として3−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンを得た。MS(ESI):m/z=205[M+1]+。
工程3:ギ酸(20mL)中の3−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(10.1g、49mmol)の混合物を一晩110℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物にMeOH(5mL)を添加し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、MeOH(2mL)で洗浄し、黄色固形物(10g、収率、73%)として4−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得た。MS(ESI):m/z=215[M+1]+。
工程4:THF(30mL)中の4−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(3g、14mmol)、p−トルエンスルホン酸(240mg、1.4mmol)及びジヒドロピラン(11.7g、140mmol)の混合物を、窒素下、3時間還流で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)と水(50mL)の間で分配し、pHをK2CO3を添加することによって約8に調整した。混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc(2:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(2.3g、64%)として4−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾールを得た。MS(ESI):m/z=300[M+1]+。
工程5:NMP(10mL)中の4−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.4g、4.6mmol)、Zn(CN)2(1.1g、9.2mmol)、及びPd(PPh3)4(535mg、0.46mmol)の混合物を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。反応混合物にEtOAc(50mL)及び水(50mL)を加えた。水性相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル:EtOAc(2:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物(1.04g、85%)として、6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=246[M+1]+。
工程6:無水THF(50mL)中の6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリル(1g、4mmol)の溶液に、窒素下、−78℃でゆっくりと、THF(3.0M、7mL、21mmol)中のMeMgBr溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水(200mL)に注ぎ、pHをHCl溶液(1.0M)を添加することによって約5−6に調整した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル:EtOAc(1:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物(1.0g、93.5%)として1−(6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール4−イル)エタノンを得た。MS(ESI):m/z=263[M+1]+。
工程7:水(10mL)及びMeOH(50mL)中の1−(6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタノン(1.0g、3.82mmol)及びTsOHを(1.97g、11.45mmol)の混合物を、3時間80℃で加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)及び水(50mL)でクエンチした。水性相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物(678mg、99.8%)として1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)をエタノンを得た。MS(ESI):m/z=179.3[M+1]。
工程8:MeOH(60mL)中の1−(6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタノン(676mg、3.8mmol)、NaOAc(3.12g、38mmol)、及びヒドロキシルアミン塩酸塩(792mg、11.4mmol)の混合物を1時間80℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物に水(200mL)を加え、得られた混合物をEOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を真空で濃縮し、黄色固形物(658mg、89.8%)として1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタノンオキシムを得た。MS(ESI):m/z=194.3[M+1]+。
工程9:MeOH(50mL)及びHOAc(10mL)中の1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタノンオキシム(351mg、1.82mmol)、Zn粉末(1.18g、18.2mmol)、及びNH4Cl(973mg、18.2mmol)の混合物を、4時間80℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物にNH4OH(50mL)を加え、混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をDCM/MeOH/TEA(10:1:0.2)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物(318mg、97.7%)として1−(6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)エタンアミン(121)を得た。MS(ESI):m/z=180.1[M+1]+。
参考例24
(6−クロロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(123)
工程1:DMF(50mL)中の4−ブロモ−6−クロロ−1H−インダゾール(3.0g、12.9mmol)、Pd(PPh3)4(2.24g、1.94mmol)、及びZn(CN)2(9.22g、25.8)の混合物を、窒素下、16時間120℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(50mLの×5)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物(2.0g、86.9%)として、6−クロロ−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。
(6−クロロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(123)
工程1:DMF(50mL)中の4−ブロモ−6−クロロ−1H−インダゾール(3.0g、12.9mmol)、Pd(PPh3)4(2.24g、1.94mmol)、及びZn(CN)2(9.22g、25.8)の混合物を、窒素下、16時間120℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(50mLの×5)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物(2.0g、86.9%)として、6−クロロ−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。
工程2:DMF(30mL)中の6−クロロ−1H−インダゾール−4−カルボニトリルた(2.0g、11.26mmol)の溶液に、KOH(1.89g、33.78mmol)及びI2(5.72g、22.52mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(200mL)及び水(100mL)でクエンチした。有機層を真空中で濃縮し、白色固形物(2.01g、58.8%)として、6−クロロ−3−ヨード−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=304[M+1]+。
工程3:THF(40mL)中の6−クロロ−3−ヨード−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(2.0g、6.59mmol)、ジヒドロピラン(1.09g、13.18mmol)及びTsOH一水和物(127mg、0.659mmol)の混合物を、窒素下で終夜80℃で加熱した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc(5:1)で溶出するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(2g、78.4%)として6−クロロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=388[M+1]+。
工程4:ジオキサン(2mL)中の6−クロロ−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(600mg、1.550mmol)、K3PO4(644mg、3.037mmol)、PdCl2(dppf)(186mg、0.228mmol)、及び2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(290mg、1.52mmol)の混合物を、窒素下、密封バイアル中で18時間、マイクロ波オーブン中で100℃で加熱した。反応混合物をEtOAc及び水でクエンチした。有機層を真空下で濃縮し、白色固形物(230mg、53.9%)として6−クロロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI):m/z=276[M+1]+。
工程5:NH3/MeOH(7N、10mL)中の6−クロロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(150mg、0.545mmol)及びラネーニッケル(20mg)の混合物を室温で一晩水素下で攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮し、油(130mg、72.3%)として(6−クロロ−3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(123)を得た。MS(ESI):m/z=280[M+1]+。
参考例24
1−(6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N−メチルメタンアミン(125)
工程1:NMP(150mL)中の6−ブロモ−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(10.0g、46.5mmol)、Pd(PPh3)4(7.97g、6.9mmol)、及びZn(CN)2(8.46g、93mmol)を窒素下で16時間110℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物(7.0g、93.5%)として6−フルオロ−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリルを得た。
1−(6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N−メチルメタンアミン(125)
工程1:NMP(150mL)中の6−ブロモ−5−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(10.0g、46.5mmol)、Pd(PPh3)4(7.97g、6.9mmol)、及びZn(CN)2(8.46g、93mmol)を窒素下で16時間110℃で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物(7.0g、93.5%)として6−フルオロ−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリルを得た。
工程2:THF(20mL)中の6−フルオロ−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(1.78g、11.1mmol)、DHP(1.84g、22.2mmol)及びTsOH(212mg、1.1mmol)の混合物を、窒素下で一晩85℃で加熱した。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル:EtOAc(5:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(2.0g、73.8%)として5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリルを得た。
工程3:NH3/MeOH溶液(7N、20mL)中の5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボニトリル(1.2g、4.9mmol)及びラネーニッケル(40mg)の混合物中を室温で一晩水素下で攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、油(350mg、28.7%)として(5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)メタンアミンを得た。MS(ESI):m/z=250[M+1]+。
工程4:DCM(16mL)中の(5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)メタンアミン(2.5g、10mmol)の混合物に(Boc)2 O(1.18g、10mmol)及びTEA(6滴)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル:EtOAc(3:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(2.2g、60.3%)としてtert−ブチル(5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)メチルカルバメートを得た。MS(ESI):m/z=350[M+1]+。
工程5:−60℃に冷却された無水THF(2mL)中のtert−ブチル(5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)メチルカルバメート(200mg、0.57mmol)の混合物に、NaH(鉱油中60%、21.6mg、0.9mmol)を加えた。−60℃で30分間撹拌した後、CH3I(127mg、0.9mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc(3:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(170mg、97%)としてtert−ブチル(5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)メチル(メチル)カルバメートを得た(170mg、97%)。MS(ESI):m/z=364[M+1]+。
工程6:DCM(8mL)中のtert−ブチル(5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)メチル(メチル)カルバメート(200mg、0.56mmol)及びTFA(1mL)の溶液を2時間0℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc(3:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として1−(6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N−メチルメタンアミン(125、120mg、83.3%)を得た。MS(ESI):m/z=264[M+1]+。
参考例25
(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(127)
工程1:丸底フラスコに、4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(1.00g、3.8mmol)、TsOH一水和物(27mg、0.15mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.59g、18.9mmol)及びTHF(25mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、18時間還流下で加熱し、ついで溶媒を真空下で除去した。残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(1.03g、78%)を得た。MS(ESI)m/z:265.2[(M−THP基)+1]+。
(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(127)
工程1:丸底フラスコに、4−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(1.00g、3.8mmol)、TsOH一水和物(27mg、0.15mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.59g、18.9mmol)及びTHF(25mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、18時間還流下で加熱し、ついで溶媒を真空下で除去した。残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(1.03g、78%)を得た。MS(ESI)m/z:265.2[(M−THP基)+1]+。
工程2:密封キャップバイアルに、4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール(1.03g、2.95mmol)、Zn(CN)2(0.38g、3.24mmol)、Pd(PPh3)4(0.24g、0.21mmol)及びNMP(8mL)を加えた。混合物を窒素下で5分間脱気し、ついで、混合物を16時間85℃で窒素下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、固形物(0.69g、79%)として1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI)m/z:296.3[M+1]+。
工程3:アンモニア(メタノール中の2M溶液、10mL)中の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(440mg、1.49mmol)の溶液にラネーNi(1.27g、水に懸濁)を添加した。混合物を水素雰囲気下(1気圧)、室温で16時間攪拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(127、267mg、収率:60%)を得た。MS(ESI)m/z:300.2[M+1]+。
参考例26
(6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(129)
工程1:丸底フラスコに、4−ブロモ−6−メトキシ−1H−インダゾール(1.00g、4.40mmol)、TsOH一水和物(39mg、0.22mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.48g、17.6mmol)及びTHF(40mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、18時間還流し、ついで溶媒を真空下で除去した。残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として4−ブロモ−6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(1.53g、定量的)を得た。MS(ESI)m/z:311.2[M+1]+。
(6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(129)
工程1:丸底フラスコに、4−ブロモ−6−メトキシ−1H−インダゾール(1.00g、4.40mmol)、TsOH一水和物(39mg、0.22mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.48g、17.6mmol)及びTHF(40mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、18時間還流し、ついで溶媒を真空下で除去した。残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として4−ブロモ−6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(1.53g、定量的)を得た。MS(ESI)m/z:311.2[M+1]+。
工程2:密封したマイクロ波バイアルに、4−ブロモ−6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(1.50g、4.82mmol)、Zn(CN)2(0.62g、5.30mmol)、Pd(PPh3)4(0.22g、0.19mmol)及びDMF(13mL)を加えた。混合物を窒素下で5分間脱気し、ついで25分間145℃でマイクロ波反応器中で加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液を水とEtOAcの間に分配し、層を分離した。有機層を水(3×)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、固形物(1.06g、86%)として6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI)m/z:258.2[M+1]+。
工程3:アンモニア(メタノール中に2M溶液、15mL)中の6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(350mg、1.36mmol)の溶液に、ラネーNi(1.17g、水に懸濁)を添加した。混合物を室温で16時間水素雰囲気(1気圧)下で攪拌し、ついで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗(6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(129、270mg、収率:76%)を得た。MS(ESI)m/z:262.4[M+1]+。
参考例27
1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)エタンアミン(131)
工程1:無水DMF(36mL)中の4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インダゾール(2.3g、10.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、0.51g、12.8mmol、1.2当量)を加えた。室温で5分間攪拌した後、ヨードメタン(2.2mL)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水(200mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン:EtOAc(3:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄褐色固形物として4−ブロモ−6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール(1.42g、58%)及び4−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール(0.29g、12%)を得た。MS(ESI):m/z=229.1[M+1]+。
1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)エタンアミン(131)
工程1:無水DMF(36mL)中の4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インダゾール(2.3g、10.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、0.51g、12.8mmol、1.2当量)を加えた。室温で5分間攪拌した後、ヨードメタン(2.2mL)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水(200mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン:EtOAc(3:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄褐色固形物として4−ブロモ−6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール(1.42g、58%)及び4−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール(0.29g、12%)を得た。MS(ESI):m/z=229.1[M+1]+。
工程2:NMP(24mL)中の4−ブロモ−6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール(1.42g、6.25mmol)及びトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(2.74mL、8.13mmol、1.3当量)の混合物に、アルゴン雰囲気下でPd(0)(PPh3)4(1.08g、0.94mmol、0.2当量)を加えた。混合物を一晩110℃で加熱した後、それを冷却し、EtOAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空中で蒸発させた。粗生成物をヘキサン:酢酸エチル(3:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油(1.24g、90%)として4−(1−エトキシビニル)−6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾールを得た。MS(ESI):m/z=221.3[M+1]+。
工程3:THF(10mL)及びHCl水溶液(2.0N、10mL)中の4−(1−エトキシビニル)−6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール(1.24g、5.62mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌後、水(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。水性NH4OH(30mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させ、白色固形物(600mg、55%)として1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)エタノンを得た。MS(ESI):m/z=193.2[M+1]+。
工程4:EtOH(20mL)中の1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)エタノン(900mg、4.68mmol)の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.64g、23.4mmol、5.0当量)及びNaOAcを(3.84g、46.8mmol、10当量)を加えた。混合物を40℃で一晩撹拌し、溶媒を真空で濃縮して、白色固形物(848mg、87%)として1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)エタノンオキシムを得た。MS(ESI):m/z=208.2[M+1]+。
工程5:MeOH(60mL)中の1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)エタノンオキシム(848mg、4.10mmol)の溶液に、粉末化亜鉛(13.6g、212.5mmol、50.0当量)及びNH4Cl(13.6g、251mmol、60.0当量)を加えた。混合物を一晩還流下で加熱し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物にDCMを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮して、シロップ(785mg、87%)として1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)エタンアミン(131)を得た。MS(ESI):m/z=177.2[M−NH2]+。
参考例28
(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(133)
工程1:0℃の無水DMF(2.8mL)中の1H−インドール−4−カルボニトリル(514.0mg、3.61mmol)に、DMF(8.5mL)に溶解させたNCS(517.3mg、3.80mmol)を滴下した。反応混合物をゆっくり室温に温めた。20時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をヘプタン:EtOAc(3:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(630mg、98.7%)として3−クロロ−1H−インドール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI)m/z:177.1[M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO)δ11.99(br s、1H)、7.80(d、J=2.8Hz、1H)、7.78(d、J=8.2Hz、1H)、7.61(d、J=7.2Hz、1H)、7.37−7.26(m、1H)。
(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(133)
工程1:0℃の無水DMF(2.8mL)中の1H−インドール−4−カルボニトリル(514.0mg、3.61mmol)に、DMF(8.5mL)に溶解させたNCS(517.3mg、3.80mmol)を滴下した。反応混合物をゆっくり室温に温めた。20時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をヘプタン:EtOAc(3:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物(630mg、98.7%)として3−クロロ−1H−インドール−4−カルボニトリルを得た。MS(ESI)m/z:177.1[M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO)δ11.99(br s、1H)、7.80(d、J=2.8Hz、1H)、7.78(d、J=8.2Hz、1H)、7.61(d、J=7.2Hz、1H)、7.37−7.26(m、1H)。
工程2:メタノールにおけるアンモニア(2M、45mL)中の3−クロロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(630.0mg、3.57mmol)の溶液に、水(2mL)中のラネ−Ni(3.05g)を添加した。ついで、反応混合物を20時間1気圧のH2バルーン下で水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、パッドをMeOH(10mL×3)及び水(10mL×3)で代替的に洗浄した。揮発性溶媒を濾液から除去した。残りの粗生成物をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。エーテル/ヘプタンからの結晶化により、白色固形物(633mg、98.2%)として(3−クロロ−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(133)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ11.33(br s、1H)、7.44(s、1H)、7.27(d、J=8.0Hz、1H)、7.11−7.01(m、2H)、4.18(s、2H)、1.73(br s、2H)。
実施例1
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−13)
工程1:塩化チオニル(10mL)を、0℃に冷却したMeOH(150mL)中の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(4.8g、30mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を18時間還流下で加熱した後、溶媒(約2/3)を減圧下で濃縮した。冷却後、黄色固形物が溶液から沈殿し、濾過し、そして4g(90%)の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート(20)を得た:MS(ESI)m/z=177[M+1]+。
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−13)
工程1:塩化チオニル(10mL)を、0℃に冷却したMeOH(150mL)中の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(4.8g、30mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を18時間還流下で加熱した後、溶媒(約2/3)を減圧下で濃縮した。冷却後、黄色固形物が溶液から沈殿し、濾過し、そして4g(90%)の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート(20)を得た:MS(ESI)m/z=177[M+1]+。
工程2:丸底フラスコに、20(1.76g、10mmol)、p−TsOH・H2O(38mg、0.2mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.26g、15mmol)及びTHF(20mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、18時間還流加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(250mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH勾配(0.5から1.0%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、灰色の油として2.5(90%)の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸メチル(22)を得た:MS(ESI)m/z=261.2[M+1]+。
工程3:無水THF(10mL)中の22(2.5g、9.61mmol)の溶液を、窒素下0℃で、無水THF(20mL)中のLiAlH4(0.55g、14.42mmol)の混合物に滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、水(2mL)及び10%のNaOH(1.8mL)で順次処理した。得られた混合物をエーテル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で濃縮し、黄色の油として、2.24g(95%)の(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタノール(24)を得た:MS(ESI)m/z=233.2[M+1]+。
工程4:室温、窒素下で、THF(20mL)中の24(2.2g、9.6mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(3.96g、14.4mmol)及びDIPEA(5mL)を加えた。ついで、反応物を18時間撹拌し、DCM(200mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル:EtOAc(2:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油として1.2g(48%)の5−(アジドメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(26)を得た:MS(ESI)m/z=258.2[M+1]+。
工程5:MeOH(20mL)中の26(1.0g、3.9mmol)の溶液に、20%のPd−C(200mg)を加え、H2雰囲気下(1気圧)、室温で18時間、混合物を激しく攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、黄色の油として740mg(82%)の(1−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(28)を得、更に精製することなく次の工程に使用した:MS(ESI)m/z=232.2[M+1]+。
工程6:マイクロ波バイアルに、53(750mg、3.20mmol)、28(740mg、3.20mmol)、DIPEA(2.0mL)及びEtOH(10.0mL)を加え、密封し、加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、DCM:MeOH(8:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として1.12g(81%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(32)を得た:MS(ESI)m/z=431.2[M+1]+。
工程7:MeOH(5mL)及び水(1mL)中の32(406mg、0.94mmol)の溶液に、p−TsOH・H2O(178mg、0.94mmol)を添加した。反応混合物を18時間還流下で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製して、180mg(55%)のN2−((1−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−13)を白色固形物として得た。
実施例2
N2−((1H−インドール−6−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−35)
工程1:0℃に冷却したTHF(5mL)中の1H−インドール−6−カルボニトリル (70mg、0.5mmol、CASRN 15861−36−6)の溶液に、激しく撹拌しつつNaH(25mg、油中60%、0.65mmol)を加えた。30分間撹拌した後、のTsCl(140mg、0.75mmol)を混合物に加えた。ついで、反応混合物を室温で18時間撹拌し、DCM(300mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を石油エーテル:EtOAc勾配(5から10%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として100mg(67%)の1−トシル−1H−インドール−6−カルボニトリル(34)を得た:MS(ESI)m/z=297.1[M+1]+。
N2−((1H−インドール−6−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−35)
工程1:0℃に冷却したTHF(5mL)中の1H−インドール−6−カルボニトリル (70mg、0.5mmol、CASRN 15861−36−6)の溶液に、激しく撹拌しつつNaH(25mg、油中60%、0.65mmol)を加えた。30分間撹拌した後、のTsCl(140mg、0.75mmol)を混合物に加えた。ついで、反応混合物を室温で18時間撹拌し、DCM(300mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を石油エーテル:EtOAc勾配(5から10%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として100mg(67%)の1−トシル−1H−インドール−6−カルボニトリル(34)を得た:MS(ESI)m/z=297.1[M+1]+。
工程2:MeOH(5mL)における7Mのアンモニア溶液中の34(100mg、0.34mmol)の溶液に、ラネーNi(10mg)を添加し、混合物をH2下(1気圧)、室温で18時間激しく攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、シロップとして8mg(78%)の(1−トシル−1H−インドール−6−イル)メタンアミン(36)を得た:MS(ESI)m/z=301.2[ M+1]+。
工程3:マイクロ波バイアルに、53(80mg、0.34mmol)、36(80mg、0.27mmol)、DIPEA(0.2mL)及びn−BuOH(2.0mL)を加え、密封し、マイクロ波反応器中で180℃で80分間照射した。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ(登録商標)で精製し、黄色固形物として130mg(95%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((1−トシル−1H−インドール−6−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(38)を得た;MS(ESI)m/z=500.1[M+1]+。
工程4:MeOH(2mL)中の38(130mg、0.25mmol)の溶液に、水(2mL)中のKOHの2.0N溶液を加えた。混合物を100℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として20mg(22%)のI−35を得た。
実施例3
N2−((1H−インドール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−15)
工程1において、1H−インドール−6−カルボニトリルを1H−インドール−5−カルボニトリルで置き換えた以外は実施例2と一致して、N2−((1H−インドール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンを調製し、白色固形物として100mg(30%)のI−15を得た。
N2−((1H−インドール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−15)
工程1において、1H−インドール−6−カルボニトリルを1H−インドール−5−カルボニトリルで置き換えた以外は実施例2と一致して、N2−((1H−インドール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンを調製し、白色固形物として100mg(30%)のI−15を得た。
実施例4
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−38)
工程1:氷浴中で冷却したTHF(50mL)中の1H−インドール−4−カルバルデヒド(2.9g、20mmol)の溶液に、激しく撹拌しながらNaH(0.96g、油中60%、24mmol)を加えた。30分間撹拌した後、4−トルエンスルホニルクロリド(5.73g、30mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM(500mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc勾配(5から10%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として900mg(15%)の1−トシル−1H−インドール−4−カルバルデヒド(42)を得た:MS(ESI)m/z=300.1[M+1]+。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−38)
工程1:氷浴中で冷却したTHF(50mL)中の1H−インドール−4−カルバルデヒド(2.9g、20mmol)の溶液に、激しく撹拌しながらNaH(0.96g、油中60%、24mmol)を加えた。30分間撹拌した後、4−トルエンスルホニルクロリド(5.73g、30mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM(500mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc勾配(5から10%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として900mg(15%)の1−トシル−1H−インドール−4−カルバルデヒド(42)を得た:MS(ESI)m/z=300.1[M+1]+。
工程2:EtOH(10mL)中の42(900mg、3mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.0g、15mmol)及びピリジン(1.0mL)を加えた。反応混合物を一晩70℃で撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、白色固形物として800mg(85%)の1−トシル−1H−インドール−4−カルバルデヒドオキシム(44)を得た:MS(ESI)m/z=315[M+1]+。
工程3:EtOH(15mL)中の44(620mg、2mmol)の溶液に、亜鉛粉末(320mg、5.0mmol)及びNH4Cl(0.53g、10mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流下で加熱し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をDCM(100mL)及び水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して黄色シロップとして600mg(100%)の(1−トシル−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(46)を得た:MS(ESI)m/z=284.1[M−15]+。
工程4:チューブに、53(415mg、1.38mmol)、46(486mg、2.07mmol)、DIPEA(1.0mL)及びIPA(3mL)を加え、脱気し、密封し、一晩120℃で加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をDCM/MeOH勾配(3.3から5%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として330mg(48%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((1−トシル−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(50)を得た:MS(ESI)m/z=500.3[M+1]+。
工程5:MeOH(5.0mL)中の50(330mg、0.73mmol)の溶液に、KOH(2.0N、5mL)溶液を添加した。混合物を一晩100℃にて密封管中で加熱し、ついで真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として145mg(57%)のI−38を得た。
実施例5
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−39)
工程1:ギ酸(98%、50mL)中の3−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(4.7g、21.66mmol)の混合物に、10%のPd/Cとギ酸アンモニウム(13.6g、216.6mmol)とを添加し、反応混合物を24時間、120℃で窒素下で撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を水(100mL)に溶解し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、暗褐色の固形物として1.3g(30%)の粗4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(52)を得た:MS(ESI)m/z=197.1[M+1]+。
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−39)
工程1:ギ酸(98%、50mL)中の3−ブロモ−2−ニトロベンゼンアミン(4.7g、21.66mmol)の混合物に、10%のPd/Cとギ酸アンモニウム(13.6g、216.6mmol)とを添加し、反応混合物を24時間、120℃で窒素下で撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を水(100mL)に溶解し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、暗褐色の固形物として1.3g(30%)の粗4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(52)を得た:MS(ESI)m/z=197.1[M+1]+。
工程2:THF(15mL)中の52(1.30g、6.6mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.78g、33.0mmol)の混合物に、p−TsOH・H2O(0.11g、0.66mmol)を添加した。混合物を14時間80℃で撹拌し、ついで真空中で溶媒を除去した。残留物を、石油エーテル/EtOAcで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色油として1.3g(70%)の4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(54)を得た:MS(ESI)m/z=281.0[M+1]+。
工程3:54(1.30g、4.62mmol)、Zn(CN)2(1.08g、9.24mmol)、Pd(PPh3)4(0.53g、0.46mmol)及びNMP(15mL)の混合物を、窒素下、14時間85℃で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を35%のMeCN/H2O(0.5%のアンモニア含有)で溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、褐色固形物として0.75g(70%)の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボニトリル(56)を得た:MS(ESI)m/z=228.3[M+1]+。
工程4:56の還元を実施例2の工程2を踏まえて実施し、0.7g(92%)の粗(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミン58を黄色の油として得た:MS(ESI)m/z=232.3[M+1]+。
工程5:IPA(3mL)中の58(200mg、0.87mmol)、DIPEA(335mg、2.61mmol)及び53(203mg、0.87mmol)の混合物を、120℃で2時間、マイクロ波反応器中で照射した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の固形物として、110mg(30%)の粗N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(60)を得、更に精製することなく工程で使用した:MS(ESI)m/z=431.7[M+1]+。
工程6:MeOH(5mL)中の60(110mg、0.26mmol)及びp−TsOH・H2O(44mg、0.26mmol)の混合物及び水(1mL)を14時間80℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、白色の固形物として45mg(51%)のI−39を得た。
実施例6
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−12)
工程1:−70℃で、DCM(10mL)中の塩化オキサリル(1.17g、9.23mol)の溶液に、DMSO(1.41g、18.09mmol)を滴下した。反応混合物を30分間−70℃で撹拌した。得られた溶液に30分間かけて、24(1.4g、6.03mmol)のDCM(20mL)溶液を滴下した。添加後、反応温度を−55℃に上げた。温度を−55℃と−45℃の間に維持しながら 反応物を1時間撹拌し、ついでDIPEA(6.0mL)を5分間かけて滴下した。ついで、反応混合物を1MのHCl(50mL)でクエンチし、10分間かけて 0℃に温めた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して、真空中で濃縮して、赤色油として1.0g(72%)の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルバルデヒド(64)を得た:MS(ESI)m/z=231.1[M+1]+。
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−12)
工程1:−70℃で、DCM(10mL)中の塩化オキサリル(1.17g、9.23mol)の溶液に、DMSO(1.41g、18.09mmol)を滴下した。反応混合物を30分間−70℃で撹拌した。得られた溶液に30分間かけて、24(1.4g、6.03mmol)のDCM(20mL)溶液を滴下した。添加後、反応温度を−55℃に上げた。温度を−55℃と−45℃の間に維持しながら 反応物を1時間撹拌し、ついでDIPEA(6.0mL)を5分間かけて滴下した。ついで、反応混合物を1MのHCl(50mL)でクエンチし、10分間かけて 0℃に温めた。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過して、真空中で濃縮して、赤色油として1.0g(72%)の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルバルデヒド(64)を得た:MS(ESI)m/z=231.1[M+1]+。
工程2:0℃で、MeOH(10mL)中の64(1.0g、4.34mmol)の溶液に、MeNH2のEtOH溶液(33%、2mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として1.0g(94%)のN−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチレン)−メタンアミン(66)を得た:MS(ESI)m/z=244.2[M+1]+。
工程3:0℃まで冷却したMeOH(10mL)中の66(1.0g、4.11mmol)の溶液に、NaBH4(300mg、8.23mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水(3mL)でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として880mg(66%)のN−メチル−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(68)を得た:MS(ESI)m/z=246.2[M+1]+。
工程4:チューブに、53(846mg、3.6mmol)、68(880mg、3.6mmol)、DIPEA(5mL)及びIPA(10mL)を加え、脱気し、密封し、ついで、一晩120℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、黄色固形物として444mg(27%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチル−N2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(70)を得た;MS(ESI)m/z=445.2[M+1]+。
工程5:チューブに、MeOH(5mL)中に70(444mg、1.0mmol)の溶液及び水(1mL)を加え、ついでTsOH・H2O(190mg、1.0mmol)を添加した。チューブを密封し、80℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製して、白色固形物として240mg(66%)のI−12を得た。
実施例7
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−26)
工程1:EtOH(20mL)中の4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロアニリン(2.0g、8.7mmol)の懸濁液に、SnCl2(5.0g、26.1mmol)を添加した。反応混合物を14時間還流下で加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液(200mL)の間で分配した。得られたスラリーをセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、ウェットケーキをEtOAc(3×50mL)で洗浄した。濾液を飽和水性NaHCO3、水、及びブラインで順次洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として1.27g(72%)の5−ブロモ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(72)を得た:MS(ESI)m/z=201.1[M+1]+。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−26)
工程1:EtOH(20mL)中の4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロアニリン(2.0g、8.7mmol)の懸濁液に、SnCl2(5.0g、26.1mmol)を添加した。反応混合物を14時間還流下で加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液(200mL)の間で分配した。得られたスラリーをセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、ウェットケーキをEtOAc(3×50mL)で洗浄した。濾液を飽和水性NaHCO3、水、及びブラインで順次洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として1.27g(72%)の5−ブロモ−3−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(72)を得た:MS(ESI)m/z=201.1[M+1]+。
工程2:ギ酸(10mL)中の72(1.27g、6.32mmol)の混合物を、還流で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、褐色油を得、飽和水性NaHCO3で処理した。水溶液をEtOAc(3×300mL)で抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物として1.09g(82%)の5−ブロモ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(74)を得た;MS(ESI)m/z211.1[M+1]+。
工程3:THF(15mL)中の74(1.09g、5.19mmol)、TsOH・H2O(98mg、0.51mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.4mL、26mmol)の混合物を脱気し、ついで、一晩還流下で加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM(300mL)及び水(50mL)での間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、MeOH/DCM勾配(0.5%から1%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として1.45g(95%)の5−ブロモ−7−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(76)を得た:MS(ESI)m/z=295.1[M+1]+。
5−ブロモ−7−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(76)を、実施例5の工程3から6に記載の手順と一致してI−26に転換させた。粗生成物を分取HPLCにより精製し、71mg(25%)のI−26を得た。
実施例8
(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルメチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−9)及び(R)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−55)
工程1:4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(4.0g、21.5mmol)及びギ酸(95%、100mL)の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、暗色油を得た。粗油をEtOAc(500mL)及びNH3/H2O(50mL)との間で分配した。EtOAc層を分離し、真空中で濃縮し、褐色固形物として4.5g(100%)の5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(78)を得た:MS(ESI)m/z=197.0(M+1)。
(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルメチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−9)及び(R)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−55)
工程1:4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(4.0g、21.5mmol)及びギ酸(95%、100mL)の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、暗色油を得た。粗油をEtOAc(500mL)及びNH3/H2O(50mL)との間で分配した。EtOAc層を分離し、真空中で濃縮し、褐色固形物として4.5g(100%)の5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(78)を得た:MS(ESI)m/z=197.0(M+1)。
工程2:THF(200mL)中の78(4.5g、23mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(9mL、0.1mol)、p−TsOH・H2O(1.0g、3.4mmol)の混合物を、18時間80℃で窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をDCM/MeOH(100:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として6.0g(100%)の5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(80)を得た:MS(ESI)m/z=281.0(M+1)。
工程3:80(2.81g、0.01mol)、ブチルビニルエーテル(1.5g、0.015mol)、PdCl2(26mg、0.14mmol)、(o−トリル)3P(88mg、0.29mmol)、K3PO4(1.5g、0.02mol)及びIPA(20ml)の混合物を窒素下で一晩還流下で加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物に6MのHCl(60mL)を加え、得られた溶液を15分間撹拌した。混合物を水性NH4OH(35%)でpH8に調整し、EtOAc(300mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をDCM/MeOH勾配(5%から10%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として1.2g(86%)の1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタノン(82)を得た:MS(ESI)m/z=245.3(M+1)。
工程4:MeOH(50mL)における30%のメタンアミン中の82(1.2g、4.9mmol)の溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物に数回に分けて室温にてNaBH4(186mg、4.9mmol)を添加し、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をDCM/MeOH(100:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィー、ついで、0.01%のNH4OHアンモニア水(溶媒A)及びMeCN(溶媒B)を使用するコンビフラッシュ(登録商標)における逆相クロマトグラフィーで精製し、黄色油として200mg(15%)の(±)−N−メチル−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタンアミン(84)を得た:MS(ESI)m/z=260.3(M+1)。
工程5:チューブに、IPA(5mL)中の84(200mgの、0.77mmol)、53(181mg、0.77mmol)及びDIPEA(200、1.5mmol)の混合物を入れ、密封し、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をDCM/MeOH勾配(5%から15%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として68mg(19%)の(±)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチル−N2−(1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(86)を得た:MS(ESI)m/z=459.2(M+1)。
工程6:水(10mL)及びMeOH(50mL)中の86(68mg、0.148mmol)の溶液に、TsOHを・H2O(44mg、0.148mmol)を添加した。反応混合物を18時間50℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製して、白色固形物として25mg(45%)の(±)−N2−1−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(88)を得た:MS(ESI)m/z=375.3(M+1)。
工程7:88のキラル解像度を、移動相としてMeOH/CO2(82:18v/v)中の10mMジエタノールアミン(DEA)緩衝液で、40℃のカラム温度でCHIRALPAK AS−Hカラム(5μm、30×250mm)を用い、60mL/分の流速で実施した。注射当たりの負荷量は10mgであった。分析キラル純度チェックを、移動相として10mMのDEA緩衝液/MeOH(70:30v/v)を用いて、40℃のカラム温度でCHIRALPAK AS−Hカラム(5μm、4.6×150mm)を用いて、2.1mL/分の流速で実施した。注入量は3μLであった。1つの画分から溶媒を除去し、黄色固形物(4.5mg、8.18%)として 4.5mgのI−9を得た。第二の画分から溶媒を除去し、黄色油として6.0mg(10.8%)のI−55を得た。
実施例9
N2−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−2−イル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−17)
工程1:98%のギ酸(35mL)中の3,4−ジアミノベンゾニトリル(2.0g、15.04mmol)の混合物を18時間110℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をNH3/H2O(3×20mL)及び水(20mL)で洗浄し、黄色固形物として1.63g(75.8%)の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(90)のを得た:MS(ESI)m/z=144.2[M+1]+。
N2−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−2−イル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−17)
工程1:98%のギ酸(35mL)中の3,4−ジアミノベンゾニトリル(2.0g、15.04mmol)の混合物を18時間110℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗残留物をNH3/H2O(3×20mL)及び水(20mL)で洗浄し、黄色固形物として1.63g(75.8%)の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(90)のを得た:MS(ESI)m/z=144.2[M+1]+。
工程2:THF(60mL)中の90(1.63g、11.4mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.87g、34.2mmol)、及びp−TsOH・H2O(196mg、1.14mmol)の混合物を、18時間80℃で窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/EtOAc(1:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として2.48g(95.9%)の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール−5−カルボニトリル(92)を得た:MS(ESI)m/z=228.1[M+1]+。
工程3:臭化メチルマグネシウムの溶液(トルエン及びTHF中1.4M、21.4mL、29.96mmol)を、室温で窒素下に維持した無水トルエン(50mL)中で、92(1.70g、7.49mmol)の撹拌混合物に滴下した。添加後、混合物を40分間室温で窒素下で撹拌し、テトライソプロポキシチタン(IV)(259mg、0.912mmol)を添加した。混合物を18時間40℃の窒素下にて撹拌し、ついで室温に冷却し、1NのNaOH水溶液(100mL)に注いだ。溶液を濾過し、ウエットケーキをDCM(3×20mL)で洗浄した。水性層をDCM(3×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、黄色油として1.08g(55.7%)の2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)プロパン−2−アミン(94)を得た:MS(ESI)m/z=260.2[M+1]+。
工程4:ニート混合物94(691mg、2.67mmol)及び53(210mg、0.89mmol)の混合物を18時間140℃ので窒素下で撹拌した。暗褐色混合物を室温に冷却し、分取HPLCにより精製し、白色固形物として25mg(7.5%)のI−17を得た。
実施例10
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−28)
工程1:HOAc(75mL)中の5−フルオロ−2−ニトロアニリン(1.5g、9.61mmol)及びNBS(1.7g、9.55mmol)の溶液を90分間還流下で加熱した。ついで、反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、10分間撹拌した。明るい黄色の沈殿を濾過によって回収し、真空下で一晩乾燥させ、1.57g(76%)の4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロアニリン(96)を得た:MS(ESI)m/z=235[M+1]+。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−28)
工程1:HOAc(75mL)中の5−フルオロ−2−ニトロアニリン(1.5g、9.61mmol)及びNBS(1.7g、9.55mmol)の溶液を90分間還流下で加熱した。ついで、反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、10分間撹拌した。明るい黄色の沈殿を濾過によって回収し、真空下で一晩乾燥させ、1.57g(76%)の4−ブロモ−5−フルオロ−2−ニトロアニリン(96)を得た:MS(ESI)m/z=235[M+1]+。
工程2:EtOH(16mL)中の96(1.57g、6.74mmol)の懸濁液に、SnCl2(3.82g、20.2mmol)を添加した。反応混合物を14時間還流下で加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)と飽和水性NaHCO3(200mL)との間で分配した。得られたスラリーをセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、ウェットケーキをEtOAc(3×50mL)で洗浄した。有機層を飽和NaHCO3、水、及びブラインで順次洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物として600mg(43%)の4−ブロモ−5−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(98)を得た:MS(ESI)m/z=205[M+1]+。
工程3:ギ酸(5.0mL)中の98(600mg、2.93mmol)の混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(300mL)及び飽和NaHCO3(100mL)との間で分配し、褐色油を得た。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させ、白色固形物として550mg(87%)の5−ブロモ−6−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(100)を得た:MS(ESI)m/z=215。
[M+1]+。
[M+1]+。
工程4:THF(10mL)中の100(550mg、2.57mmol)、TsOH・H2O(50mL、0.26mmol)、及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.08g、12.85mmol)の混合物を、還流で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した後、残留物をDCM(300mL)及び水(100mL)の間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をMeOH/DCM勾配(0.5%から1%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として817mg(100%)の5−ブロモ−6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(102)を得た:MS(ESI)m/z=299[M+1]+。
工程5:102の6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(104)への転換を、実施例5の工程3と一致して行った。粗生成物をMeOH/DCM(1:150)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、黄色油として500mg(79%)の104を得た:MS(ESI)m/z=246[M+1]+。
工程6:MeOH(20mL)における7NのNH3中の104(245mg、1.0mmol)の溶液に、Ra−Ni(50mg)を添加し、ついでそれを室温で一晩、水素(1気圧)下で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色油として230mg(96%)の(6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(106)を得た:MS(ESI):m/z=250[M+1]+。
工程7:チューブに、53(235mg、1.0mmol)、106(237mg、0.95mmol)、DIPEA(1.0mL)及びIPA(3mL)を加え、脱気し、密封し、一晩120℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、白色固形物として170mg(39%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(108)を得た:MS(ESI)m/z=449.2[M+1]+。
工程8:MeOH(5mL)中の108(170mg、0.38mmol)及びTsOH・H2O(72mg、0.38mmol)の混合物及び水(1mL)を、2時間還流下で加熱した。溶媒を真空下で除去した後、残留物を分取HPLCにより精製し、白色の固形物として60mg(43%)のI−28を得た。
実施例11
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((7−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−47)
工程1:窒素雰囲気下−40℃で、THF(20mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(1.1g、5.0mmol)の溶液に、ゆっくりと臭化ビニルマグネシウム(THF中1M、15.5mL、15.5mmol)を加えた。ついで、反応混合物を1.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(300mL)及び水(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を2.5%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色油として0.125gの(12%)の4−ブロモ−7−フルオロ−1H−インドール(110)を得た:MS(ESI)m/z=214[M−1]+。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((7−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−47)
工程1:窒素雰囲気下−40℃で、THF(20mL)中の4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(1.1g、5.0mmol)の溶液に、ゆっくりと臭化ビニルマグネシウム(THF中1M、15.5mL、15.5mmol)を加えた。ついで、反応混合物を1.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(300mL)及び水(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を2.5%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色油として0.125gの(12%)の4−ブロモ−7−フルオロ−1H−インドール(110)を得た:MS(ESI)m/z=214[M−1]+。
工程2:白色固形物として7−フルオロ−1H−インドール−4−カルボニトリルへの110の転換を、実施例5の工程3の手順に従ってで行った。粗生成物をMeOH/DCM(1:180)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、43mg(56%)の112を得た。MS(ESI)m/z=161.1[M+1]+。
工程3:MeOH(10mL)における7NのNH3中の112(43mg、0.27mmol)の溶液に、Ra−Ni(10mg)を加え、混合物を室温で一晩、水素(1気圧)下で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色油として44mg(100%)の(7−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(114)を得た:MS(ESI)m/z=148.1[M−16]+。
工程4:チューブに、53(63mg、0.27mmol)、114(44mg、0.27mmol)、DIPEA(2mL)、及びIPA(5mL)を加え、脱気し、密封し、120℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製し、白色の固形物として56mg(57%)のI−47を得た。
実施例12
N2−[(1S)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)エチル]−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−5)
工程1:室温で、THF(200mL)中の(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(6.9g、57.31mmol)及びTi(OEt)4(26.1g、114.62mmol)の溶液に、82(14g、57.31mmol)を加えた。反応混合物を一晩75℃で加熱した。MS分析が122の完全な転換を示した後、混合物を室温に冷却し、ついで−48した。L−セレクトリド(172mL、THF中1M溶液)を滴下した。反応混合物を温めた。還元が完了したとき、反応混合物を0℃に冷却し、ガスの発生がもはや観察されるまでMeOHを滴下しなかった。粗反応混合物を急速に攪拌し、等量のブラインに注いだ。得られた懸濁液をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、ブライン層をEtOAcで抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。残留物をDCM/MeOH(20:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色油として10g(50%)の(S)−2−メチル−N−((1S)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(124)を得た。
N2−[(1S)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)エチル]−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−5)
工程1:室温で、THF(200mL)中の(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(6.9g、57.31mmol)及びTi(OEt)4(26.1g、114.62mmol)の溶液に、82(14g、57.31mmol)を加えた。反応混合物を一晩75℃で加熱した。MS分析が122の完全な転換を示した後、混合物を室温に冷却し、ついで−48した。L−セレクトリド(172mL、THF中1M溶液)を滴下した。反応混合物を温めた。還元が完了したとき、反応混合物を0℃に冷却し、ガスの発生がもはや観察されるまでMeOHを滴下しなかった。粗反応混合物を急速に攪拌し、等量のブラインに注いだ。得られた懸濁液をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、ブライン層をEtOAcで抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。残留物をDCM/MeOH(20:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色油として10g(50%)の(S)−2−メチル−N−((1S)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)プロパン−2−スルフィンアミド(124)を得た。
工程2:EtOAc(10mL)中の124(3g、8.58mmol)の溶液に、HCl/EtOAc(25mL、EtOAc中2M)を滴下し、室温で撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を濾過し、固形物を収集し、EtOAcで洗浄し、白色固形物として2g(83%)の(1S)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタンアミン塩酸塩(126)を得た。
工程3:5mLのマイクロ波チューブに、126(208.2mg、0.85mmol)、53(100mg、0.42mmol)及びn−BuOHブ(1.2mL)、ついでDIPEA(0.371mL)を加え、チューブを密封し、油浴中で18時間140℃で加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。水(25mL)及びいくらかのMeOH(1mL)を添加し、相を分離した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLC及びSFCで精製し、白色固形物として34.4mg(22%)のI−5を得た:SFC RT=0.72分。
実施例13
N2−[(4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−3)
工程1:4−ブロモ−3−クロロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CASRN 1008361−80−5、27g、0.1221mol)及びギ酸(80mL)の混合物を1.5時間還流下で加熱した。反応終了後、10%のNaOHを溶液が塩基性になるまで加えた。得られた固形物を濾過し、水で十分に洗浄し、吸引上で一晩乾燥させ、更に精製することなく使用した淡黄色の固形物として22g(78%)の5−ブロモ−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール(128)を得た。
N2−[(4−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−3)
工程1:4−ブロモ−3−クロロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(CASRN 1008361−80−5、27g、0.1221mol)及びギ酸(80mL)の混合物を1.5時間還流下で加熱した。反応終了後、10%のNaOHを溶液が塩基性になるまで加えた。得られた固形物を濾過し、水で十分に洗浄し、吸引上で一晩乾燥させ、更に精製することなく使用した淡黄色の固形物として22g(78%)の5−ブロモ−4−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール(128)を得た。
工程2:乾燥THF(660mL)中の128(22g、0.095mol)の溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(24g、0.286mol)及びカンファースルホン酸(2.2g、0.00948mol)を添加し、溶液を16時間還流下で加熱した。得られた混合物を濃縮し、得られた残留物を20%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として27g(90%)の5−ブロモ−4−クロロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール(130)を得た。
工程3:乾燥DMF(550mL)中の130(26g、0.082mol)の溶液を10分間脱気した。溶液に、順次のPd2(dba)3(1.5g、0.00164mol)、dppf(1.8g、0.00328mol)及びZn(CN)2(9.19g、0.0657mol)を添加した。15分間脱気した後、得られた溶液を6時間110℃に加熱した。反応が完了した後、反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過した。パッドをEtOAcで十分に洗浄した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色固形物として15g(70%)の4−クロロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル(132)を得た。
工程4:アンモニアガス(500mL)で飽和したMeOH中の132(15g、0.057mol)の溶液に、ラネーニッケル(75g)を加えた。得られた混合物を5kg/cm2の水素圧下で16時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、触媒を除去した。得られた濾液を濃縮し、粗生成物を5%のMeOH/CHCl3で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として6.8g(46%)の(4−クロロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ベンズイミダゾール−5−イル)メタンアミン(134)を得た:室温での1H−NMR:(400MHz、DMSO−d6)δ1.6−1.75(m、3H)、1.96−2.02(m、2H)、2.16−2.24(m、1H)、3.72−3.77(m、1H)、3.97−4.00(m、1H)、4.1−4.2(br、2H)、5.7−5.73(dd、1H)、7.0(br、2H)、7.47(br、1H)、7.74(br、1H)及び8.53(s、1H)。
工程5:5mLのマイクロ波チューブに、134(169.1mg、0.63648mmol、1.5当量)、53(100mg、0.42432mmol)及びn−BuOH(1.2mL)を加えた。DIPEA(5当量、0.371mL 276、2.1216mmol)を添加し、チューブを密封し、一晩140℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した200mgの粗油を得た。
工程6:工程5からの物質をMeOH(4.32mL)中に取り、p−TsOH・H2O(73.8mg、0.42432mmol)を加えた。混合物を密封バイアル中で一晩100℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製し、黄色固形物として45.4g(28.1%)のI−3を得た。
5−クロロ−N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−106)を、53を57に置き換えたこと、工程5でDIPEAをTEAに置き換えたことを除いて同様にして調製し、THPの除去を1:1のMeOH/DCM中で行った。粗混合物を逆相HPLCによって精製し、3.3mg(1.6%)のI−106を得た。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−107)を、57を63で置き換えた以外は、I−106の調製に使用されるものと類似の手順を使用して調製した。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−108)を、57を65に置き換えた以外は、I−106の調製に用いたものと類似の手順を用いて調製した。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン2,4−ジアミン(I−109)を、57を83で置き換えた以外は、I−106の調製に用いたものと類似の手順を用いて調製した。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン(I−117)を、57を55で置き換えた以外は、I−106の調製に用いたものと類似の手順を用いて調製した。
実施例14
N2−[(1S)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)エチル]−N4−(5−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−21)
工程1:2mLのマイクロ波バイアルに、69(155mg、0.41mmol)、136(151.2mg、0.62mmol)、DIPEA(0.358mL)及びn−BuOH(1mL)を加え、密封し、油浴中で一晩140℃に加熱した。反応物を冷却し、ついでEtOAc(50mL)及び水(25mL)の間で分配した。有機層を水(2×25mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×20mL)で洗浄し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮し、粗油を生じせしめ、更に精製することなく次の工程で使用した:MS(ESI)m/z=427.2[(M−THP)+1]+。
N2−[(1S)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)エチル]−N4−(5−ベンジルオキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−21)
工程1:2mLのマイクロ波バイアルに、69(155mg、0.41mmol)、136(151.2mg、0.62mmol)、DIPEA(0.358mL)及びn−BuOH(1mL)を加え、密封し、油浴中で一晩140℃に加熱した。反応物を冷却し、ついでEtOAc(50mL)及び水(25mL)の間で分配した。有機層を水(2×25mL)で洗浄した。水性層をEtOAc(2×20mL)で洗浄し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮し、粗油を生じせしめ、更に精製することなく次の工程で使用した:MS(ESI)m/z=427.2[(M−THP)+1]+。
工程2:バイアルに、工程1からの物質、MeOH(4mL)及びp−TsOH・H2O(35.7mg、0.206mmol)を加え、密封し、及び100℃に加熱した。2日後、反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)に溶解し、水で洗浄した。有機層をEtOAcで逆抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製し、オフホワイトの固形物として7.5mg(4.3%)のI−21を得た。
実施例15
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(I−29)
工程1:EtOH(300mL)中の1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(30g、0.188mol)の溶液に、25%のアンモニア水溶液(300mL)を加え、得られた混合物を16時間75℃に加熱し、ついで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水及びブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して、褐色固形物として25g(85%)の3−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン(138)を得、これを更に精製することなく使用した。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(I−29)
工程1:EtOH(300mL)中の1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(30g、0.188mol)の溶液に、25%のアンモニア水溶液(300mL)を加え、得られた混合物を16時間75℃に加熱し、ついで冷却し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水及びブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して、褐色固形物として25g(85%)の3−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン(138)を得、これを更に精製することなく使用した。
工程2:0℃で、DMF(250mL)中の138(25g、0.160mol)の溶液に、DMF(100mL)中のNBS(28.5g、0.160mol)溶液を滴下した。得られた混合物を1時間0℃で、さらに1時間室温で撹拌した。反応終了後、混合物を水(4L)に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物として34g(90%)の4−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロ−フェニルアミン(140)を得、更に精製せずに使用した。
工程3:140(34g、0.144mol)及びEtOH(510mL)の溶液に、SnCl2・2H2O(130.1g、0.576mol)を加え、得られた混合物を4時間還流下で加熱した。反応終了後、溶媒を真空中で除去した。残留物を水に取り、10%NaHCO3でわずかに塩基性にした。得られた固形物を濾過し、EtOAcで十分に洗浄した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色固形物として25g(84%)の4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(142)を得、更に精製することなく使用した。
工程4:142(25g、0.121mol)及びギ酸(75mL)の混合物を1.5時間還流下で加熱した。反応終了後、反応物を冷却し、10%のNaOHで塩基性にした。得られた固形物を濾過し、水で洗浄した。吸引下で一晩乾燥することにより、淡黄色の固形物として24g(92%)の5−ブロモ−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(144)を得、更に精製することなく使用した。
工程5:乾燥THF(720mL)中の144(24g、0.111mol)の溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(28.1g、0.334mol)及びカンファースルホン酸(2.6g、0.011mol)を添加し、ついで16時間還流加熱した。得られた混合物を濃縮し、20%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として26g(78%)の5−ブロモ−4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール(146)を得た:1H−NMR(400MHz、室温、DMSO−d6):δ1.57−1.63(m、2H)、1.70−1.74(m、1H)、1.91−2.04(m、2H)、2.15−2.19(m、1H)、3.73−3.77(m、1H)、3.96−4.03(m、1H)、5.68−5.71(dd、1H)、7.50−7.53(d、2H)、及び8.51(s、1H);MS(ESI):m/z=301.0[M+1]+。
工程6:−78℃で、乾燥THF(100mL)中の146(10g、0.034mol)の溶液に、ヘキサン中の1.6MのN−ブチルリチウム溶液(23mL、0.0374mol)を滴下した。−78℃で45分間撹拌した後、THF(20mL)中のDMF(5g、0.068mol)溶液を滴下した。−78℃で1時間後、反応混合物に水を添加することにより徐々にクエンチした。水性相を分離し、EtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、15%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として7.7g(93%)の4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド(148)を得た。
工程7:乾燥MeOH(120mL)中の 148(7.7g、0.031mol)の溶液に、NaOAc(3.31g、0.0372mol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.57g、0.0372mol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を水に取り、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物として5.8g(71%)の4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒドオキシム(150)を得、更に精製せずに使用した。
工程8:MeOH(100mL)中の150(5.8g、0.022mol)の溶液に、亜鉛屑(2.9g、0.044mol)及びギ酸アンモニウム(2.8g、0.044mol)を加えた。得られた混合物を2時間、75℃に加熱した。混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、5%のMeOH/DCMで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として2.6g(47%)の(4−フルオロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ベンズイミダゾール−5−イル)メタンアミン(152)を得た:1H−NMR(400MHz、室温、CDCl3):δ1.66−1.80(m、3H)、1.92−1.96(m、1H)、2.06−2.14(m、2H)、3.68−3.74(m、1H)、4.23−4.26(m、1H)、4.40(br、2H)、5.49−5.52(dd、1H)、6.94−6.99(dd、1H)、7.18−7.23(t、1H)、及び7.37−7.39(d、1H);MS(ESI)m/z=250.2[M+1]+。
工程9:5mLのマイクロ波チューブに、152(1.5当量、158.7mg、0.65mmol)、53(100mg、0.42mmol)及びn−ブチルアルコール(1.2mL)を加えた。溶液にDIPEA(0.371mL)を添加し、チューブを密封し、反応混合物を一晩140℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗油を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程10:工程9からの粗油をMeOH(4.32mL)に取り、p−TsOH・H2O(73.8mg)を加えた。混合物を一晩100℃に加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として25.6mg(16.6%)のI−29を得た。
実施例16
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(I−30)
工程1:窒素下室温で、6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(7.9g、50mmol、CASRN 952511−47−6)及びTHF(85mL)の攪拌溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(34g、0.4mol)及びp−TsOH・H2O(0.9g、5mmol)を加え、得られた混合物を3時間、75℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、そして飽和Na2CO3水溶液(300mL)及びブライン(300mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をMeOH/DCM勾配(0から5%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色油として7.2g(60%)の6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(176)を得た:MS(ESI)m/z=242[M+1]+。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(I−30)
工程1:窒素下室温で、6−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(7.9g、50mmol、CASRN 952511−47−6)及びTHF(85mL)の攪拌溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(34g、0.4mol)及びp−TsOH・H2O(0.9g、5mmol)を加え、得られた混合物を3時間、75℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、そして飽和Na2CO3水溶液(300mL)及びブライン(300mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をMeOH/DCM勾配(0から5%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色油として7.2g(60%)の6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(176)を得た:MS(ESI)m/z=242[M+1]+。
工程2:MeOH(10mL)において7NのNH3溶液中の176(4.6g、19mmol)ラネーNi(>15当量)の懸濁液を、2時間25℃の水素下で撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH/DCM勾配(3から5%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色油として3.2g(69%)の(6−メチル−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ベンズイミダゾール−5−イル)メタンアミン(178)を得た:MS(ESI)m/z=246[M+1]+。
工程3:5mLのマイクロ波チューブに、178(208.2mg、0.85mmol)、53(100mg、0.42mmol)及びn−BuOH(1.2mL)を加えた。DIPEA(0.37mL)を添加し、チューブを密封し、油浴中で18時間140℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水(10mL)及びEtOAc(50mL)との間で分配した。層を分離し、有機相をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、橙色粗固形物を得、更に精製することなく使用した。
工程4:工程3からの粗物質を、マイクロ波チューブにおいてMeOH(8.62mL)に取り出し、p−TsOH・H2O(30mg)を添加し、バイアルを密封し、攪拌しながら100℃で16時間加熱した。追加のTsOH・H2O(30mg)を加え、反応混合物を3日間110℃で撹拌した。MeOHを除去し、粗残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、濾過した。NaHCO3(50mL)を濾液に加え、層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応からの濾過物を、MeOHに懸濁し、超音波処理し、ついで濾過し、得られた濾液を他の有機物と合わせ、濃縮し、粗橙色固形物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として72.2g(47%)のI−30を得た;MS(ESI)m/z=361.3[M+1]+。
実施例 17
N2−[(1S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロピル]−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−6)
工程1:THF(20mL)中の1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1.62g、10mmol)の溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピランを加えた(2mL)及びカンファースルホン酸(100mg、0.42mmol、0.04当量)を加えた。混合物をアルゴン下で24時間還流した。濃縮及びクロマトグラフィーにより、明赤色固形物として1.5g(60%)の1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(166)を得た。
N2−[(1S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロピル]−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−6)
工程1:THF(20mL)中の1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(1.62g、10mmol)の溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピランを加えた(2mL)及びカンファースルホン酸(100mg、0.42mmol、0.04当量)を加えた。混合物をアルゴン下で24時間還流した。濃縮及びクロマトグラフィーにより、明赤色固形物として1.5g(60%)の1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(166)を得た。
工程2:DCM(5mL)中の166(170mg、0.69mmol)の溶液に、EDC・HCl(190mg、1mmol)、HOBt(160mg、1mmol)、TEA(0.3mL)及びN−メトキシメタンアミン塩酸塩(100mg、1mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、H2O及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油として140mg(85%)の1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(168)を得た。
工程3:Ar下で0℃に冷却した、168(70mg、0.24mmol)及びTHFの溶液に、EtMgBr(0.72mL、1M溶液)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、NH4Cl溶液を注意深く添加した。混合物をEtOAcで抽出し、H2O及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、無色の油として45mg(72%)の1−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−プロパン−1−オン(170)を得た。
工程4:MeOH(5mL)中の170(100、0.39mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(54mg、0.78mmol)及びNaOAc(100mg、1mmol)を添加した。混合物を一晩還流した。混合物をEtOAcで抽出し、H2O及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色の油として95mg(90%)の1−[1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−プロパン−1−オンオキシム(172)を得た。
工程5:THF(3mL)中の172(30mg.11mmol)の溶液に、ラネーNi(50mg)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。HPLCにより精製して、無色油として10mg(35%)の1−(1−テトラヒドロピラン−2−イルベンズイミダゾール−5−イル)プロパン−1−アミン(174mg)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.98(m、1H)、7.64(m、1H)、7.40(m、1H)、7.14−7.36(m、1H)、5.40−5.45(m、1H)、4.06(m、1H)、3.85(m、1H)、3.70(m、1H)、2.02−2.10(m、3H)、1.62−1.72(m、8H)、0.77−0.84(m、3H);MS(ESI+)m/z=260[M+1]+。
工程6:マイクロ波チューブに、174(165.1mg)、53(100mg、0.42432mmol)及びn−BuOH(1.2mL)を加え、ついでDIPEA(0.37mL)を添加し、チューブを密封し、反応混合物を油浴中で18時間140℃に加熱した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、粗油を得、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程7:工程6からの粗物質をMeOH(3mL)中に取り、p−TsOH・H2O(73.8mg)を加え、バイアルを密封し、一晩100℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取HPLC、続いてSFCクロマトグラフィーによって精製し、エナンチオマーを分割して、白色固形物として7.9mg(5%)のI−6を得た:SFC保持時間:0.84分。SFC精製を35%のMeOHw/0.1%のNH4OH、70mL/分、圧力100バール、40℃で、キラルセルOJ(21.2x250mm、5ミクロン)を用いて行った。
N2−[(1R)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロピル]−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−43)を、最終的なSFC分離工程で白色固形物として単離した:SFC保持時間:1.06分。
実施例18
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−16)
工程1:濃H2SO4(600mL)中の2−ブロモ−6−ニトロトルエン(43.2g、0.2mol)の冷(0℃)溶液に、0−10℃の温度を維持しつつ、効率的に撹拌しながら少量ずつHNO3(37g、0.24mol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌しながら室温までゆっくりと加温し、砕いた氷(1600g)に注ぎ入れた。固形物を濾過により集め、水で十分に洗浄し、空気中で乾燥させた。粗物質をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、淡白色固形物として40g(77%)の1−ブロモ−2−メチル−3,4−ジニトロベンゼン(154)を得た:MS(ESI)m/z=262[M+1]+。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−16)
工程1:濃H2SO4(600mL)中の2−ブロモ−6−ニトロトルエン(43.2g、0.2mol)の冷(0℃)溶液に、0−10℃の温度を維持しつつ、効率的に撹拌しながら少量ずつHNO3(37g、0.24mol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌しながら室温までゆっくりと加温し、砕いた氷(1600g)に注ぎ入れた。固形物を濾過により集め、水で十分に洗浄し、空気中で乾燥させた。粗物質をEtOAc/ヘキサンから再結晶して、淡白色固形物として40g(77%)の1−ブロモ−2−メチル−3,4−ジニトロベンゼン(154)を得た:MS(ESI)m/z=262[M+1]+。
工程2:154(40g、154mmol)、SnCl2・2H2O(208g、920mmol)、EtOAc(300mL)及びEtOH(150mL)の混合物を、12時間80℃に加熱し、室温に冷却し、砕いた氷(2キロ)に注ぎ、固形物NaHCO3でpH7−8にpHを調整した。固形物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン勾配(10から50%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色油として28g(91%)の4−ブロモ−3−メチル−1,2−ベンゼンジアミン(156)を得た:MS(ESI)m/z=202[M+1]+。
工程3:156(28g、140mmol)、ギ酸(240mL)及び37%濃HCl(400mL)の混合物を、12時間60℃に加熱し、氷水浴中で冷却し、そして28%の濃NH4OHを用いて、pHを8−9にゆっくりと調節した。固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、空気中で乾燥させ、黄色固形物として25mg(98%)の5−ブロモ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(158)を得た:MS(ESI)m/z=213[M+1]+。
工程4:乾燥DMF(150mL)中の158(21g;99mmol)のZn(CN)2(23.2g、198mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.4g、9.9mmol)及び亜鉛(258mg、4mmol)の混合物を、不活性雰囲気下で2時間120℃で加熱した。反応混合物をEtOAcで洗浄したセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。有機物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、DCM/MeOH勾配(0から10%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として8.3g(53%)の4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(160)を得た:MS(ESI)m/z=158[M+1]+。
工程5:窒素下、室温で160(8.3g、52.5mmol)及びTHF(100mL)の撹拌溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(35g、420mmol)及びp−TsOH・2H2O(0.9g、5.3mmol)を加え、反応混合物を4時間75℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH/DCM勾配(0から5%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として9.8g(77%)の4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(162)を得た:MS(ESI)m/z=242[M+1]+。
工程6:162(9.8g、52.5mmol)、MeOH(MeOH中にNH3)及びラネーNi(>15当量)の混合物を、2時間25℃の水素下で撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をMeOH/DCM勾配(0から10%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色がかった油として7.0g(70%)の(4−メチル−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ベンズイミダゾール−5−イル)メタンアミン(164)を得た:LC/MS:M/Z=246[M+1]+。
工程7:マイクロ波チューブに、164(156.1mg、0.64mmol)、53(100mg、0.42mmol)、n−BuOH(1.2mL)、DIPEA(0.371mL)を加え、チューブを密封し、17時間140℃に加熱した。反応物を水(2mL)及びEtOAc(5mL)で希釈した。水(25mL)及び追加のEtOAc(50mL)を添加し、相を分離した。有機層をNa2SO4乾燥カートリッジを通して濾過し、濃縮した。得られた粗油を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程8:工程7からの粗物質をMeOH(4.32mL)に溶解し、p−TsOH・2H2O(36.9mg)を加えた。反応混合物を100℃で一晩、密封バイアル中で加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として58mg(38%)のI−16を得た。
実施例19
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−8)
工程1:容器に、53(665mg、2.82mmol)、1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミンアジピン酸塩(1.45gmg、6.20mmol、CASRN 1282097−87−3)、DIPEA(7.4mL)及びn−BuOH(57mL)を加え、密封し、12日間120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。祖物質を逆相HPLC精製によって精製し、白色固形物として250.0mg(24.7%)のラセミN2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(180)を得た。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−8)
工程1:容器に、53(665mg、2.82mmol)、1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミンアジピン酸塩(1.45gmg、6.20mmol、CASRN 1282097−87−3)、DIPEA(7.4mL)及びn−BuOH(57mL)を加え、密封し、12日間120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。祖物質を逆相HPLC精製によって精製し、白色固形物として250.0mg(24.7%)のラセミN2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(180)を得た。
ラセミ体I−8を、SFC精製を用いたキラルHPLCにより分割した。第一溶離ピークを回収し、白色固形物として104.9mg(41.9%)のI−8(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンを得た:SFC LC−MS、室温=1.06分。
第二溶離ピークは、白色固形物として105.0mg(42.0%)の(R)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−60、105.0mg、42.0%)を得た:SFC LC−MS、室温=1.69分。
SFCキラルクロマトグラフィーを、100バールの圧力及び40℃の温度で、70mL/分、0.1%のNH4OHを含有する35%のMeOHで溶出するキラルセルOJ(21.2x250mm、5ミクロン)を用いて行った。
実施例20
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−7)
工程1:53(1.98g、16.07mmol、CASRN 175137−46−9)、2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(2.62g、16.07mmol、CASRN 5424−21−5)、DIPEA(5.7mL、32.15mmol)及び無水エタノール(50mL)の混合物を、3日間、N2下で70℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水(約700mL)に注ぎ、沈殿物を得、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、さらなる水で洗浄し、高真空下で乾燥ポンピングして、2.037g(59%)の固形物2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリミジン−4−アミン(185)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.12(s、1H)、10.08(s、1H)、7.04(br s、1H)、5.93(br s、1H)、2.27(s、3H)、1.93から1.84(m、1H)、0.96−0.88(m、2H)、0.70−0.64(m、2H)。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−7)
工程1:53(1.98g、16.07mmol、CASRN 175137−46−9)、2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジン(2.62g、16.07mmol、CASRN 5424−21−5)、DIPEA(5.7mL、32.15mmol)及び無水エタノール(50mL)の混合物を、3日間、N2下で70℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、水(約700mL)に注ぎ、沈殿物を得、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、さらなる水で洗浄し、高真空下で乾燥ポンピングして、2.037g(59%)の固形物2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリミジン−4−アミン(185)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.12(s、1H)、10.08(s、1H)、7.04(br s、1H)、5.93(br s、1H)、2.27(s、3H)、1.93から1.84(m、1H)、0.96−0.88(m、2H)、0.70−0.64(m、2H)。
工程2:I−7を、185(CASRN 5424−21−5)を53の代わりに用いた以外は、実施例19の手順に従って調製した:SFC LC−MS、室温=1.09分。
N2−((4−クロロ−1H−インドール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−19)を、工程1において、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン及び1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミンアジピン酸塩の代わりに、185及びtert−ブチル5−(アミノメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレートを使用することを除いて、実施例19の手順に従い調製し、I−19を得た。
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(i−10)を、出発物質としてtert−ブチル−5−(アミノメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレートを28に置き換えた以外は同様に調製し、N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−N2−[(1−テトラヒドロピラン−2−イルベンズイミダゾール−5−イル)メチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(182)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ8.03(s、1H)、7.80−7.70(m、1H)、7.55−7.43(m、1H)、7.30(dd、J=13.7、8.4Hz、1H)、6.05(br s、1H)、5.83(br s、1H)、5.58−5.37(m、2H)、4.71(t、J=6.1Hz、2H)、4.11−4.06(m、1H)、3.73(t、J=10.8Hz、1H)、2.63(br s、2H)、2.23(d、J=4.4Hz、3H)、2.18−2.04(m、4H)、1.84−1.60(m、5H)、1.09(s、2H);MS(ESI)m/z=445.3[M+1]+。
無水MeOH(9.4mL)中の182(230.0mg、0.52mmol)及びp−TsOH・H2O(36.0mg、0.20mmol)の混合物を、6日間100℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗物質をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、白色固形物として94.9mg(50.9%)のI−10を得た。
(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−4)を、出発物質として 28を126に置き換えた以外は、I−10を調製するために使用される手順に従い調製した。ピラン保護基を除去しI−4を得た。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−54)を、tert−ブチル5−(アミノメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボレートを1H−インドール−4−イルメタンアミンに置き換えた以外は、I−10のために用いた手順に従い調製した。逆相HPLC精製により、I−54のギ酸塩を得た。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−31)
工程1:2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−アミン(184mg)を、工程1において、2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを1,2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジンに置き換えた以外は、実施例20に記載の手順を用いて調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.17(s、1H)、9.23(s、1H)、7.97(s、1H)、6.28(s、1H)、2.12(s、3H)、1.97−1.85(m、1H)、0.93(d、J=7.4Hz、2H)、0.69(d、J=4.6Hz、2H);MS(ESI)m/z=250.0.2[M+1]+。
工程1:2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−アミン(184mg)を、工程1において、2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジンを1,2,4−ジクロロ−6−メチル−ピリミジンに置き換えた以外は、実施例20に記載の手順を用いて調製した:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.17(s、1H)、9.23(s、1H)、7.97(s、1H)、6.28(s、1H)、2.12(s、3H)、1.97−1.85(m、1H)、0.93(d、J=7.4Hz、2H)、0.69(d、J=4.6Hz、2H);MS(ESI)m/z=250.0.2[M+1]+。
工程2:I−31を、89を184で置き換える以外は実施例19に記載の手順を用いて調製した:SFC LC−MS、室温=0.73分。
N2−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(I−32)を、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−ピリミジン−4−アミンの代わりに、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メチル−ピリミジン−4−アミンを用いて、実施例20でI−10を調製するために使用された手順に従い調製した。
実施例22
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−18)
工程1:5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.42g、11.5mmol)、2,4−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.50g、11.5mmol)、DIPEA(4.05mL、23.0mmol)及び無水EtOH(35mL)の混合物を、N2下、70℃で22時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。DCMで粉砕して、白色の固形物として1.80g(51.5%)の2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(186)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.35(br d、J=30.2Hz、1H)、10.97(s、1H)、8.14(s、0.50H、回転異性体)、7.13(s、0.50H、回転異性体)、6.38(s、0.50H、回転異性体)、5.73(s、0.50H、回転異性体)、1.91(s、1H)、0.98−0.90(m、2H)、0.70(q、J=5.5Hz、2H);MS(ESI)m/z=304.2/306.2[M+1]+。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−18)
工程1:5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(1.42g、11.5mmol)、2,4−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(2.50g、11.5mmol)、DIPEA(4.05mL、23.0mmol)及び無水EtOH(35mL)の混合物を、N2下、70℃で22時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。DCMで粉砕して、白色の固形物として1.80g(51.5%)の2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(186)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.35(br d、J=30.2Hz、1H)、10.97(s、1H)、8.14(s、0.50H、回転異性体)、7.13(s、0.50H、回転異性体)、6.38(s、0.50H、回転異性体)、5.73(s、0.50H、回転異性体)、1.91(s、1H)、0.98−0.90(m、2H)、0.70(q、J=5.5Hz、2H);MS(ESI)m/z=304.2/306.2[M+1]+。
工程2:ラセミN2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(188)を、53を186に置き換えた以外は、実施例19の手順に従い調製した:MS(ESI)m/z=428.2[M+1]+。
工程3:ラセミ188(400.0mg、0.936mmol)をSFC精製を用いたキラルクロマトグラフィー分離で分割した。第二溶離ピークを回収し、白色固形物として143.3mg(35.8%)のI−18を得た:SFC LC−MS、室温=1.96分。
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−11)を、出発物質として53の代わりに186を使用する以外は、実施例20に記載の手順を用いて、I−10を調製するために使用される手順に従い調製した。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−41)を、teet−ブチル5−(アミノメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレートを1H−インドール−4−イルメタンアミンに置き換えた以外は、実施例20でI−54のために用いた手順に従い調製した:MS(ESI)m/z=414.2[M+1]+。
実施例23
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((トランス)−2−フェニルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−24)
工程1:n−BuOH(5mL)中の77(156mg、0.5mmol)の溶液を含有するチューブに、126(184mg、0.75mmol)を加えた。DIPEA(0.26mL、1.5mmol)を滴下して加え、チューブに蓋をし、シェーカーブロックに入れ、20時間120℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物をEtOAc(5mL)及び水(3mL)の間で分配した。有機層を除去し、真空中で濃縮した。粗N4−(5−((トランス)−2−フェニルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((1S)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(190)を更に精製することなく次の工程で使用した:MS(ESI)m/z=521.4[M+1]+。
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((トランス)−2−フェニルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−24)
工程1:n−BuOH(5mL)中の77(156mg、0.5mmol)の溶液を含有するチューブに、126(184mg、0.75mmol)を加えた。DIPEA(0.26mL、1.5mmol)を滴下して加え、チューブに蓋をし、シェーカーブロックに入れ、20時間120℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物をEtOAc(5mL)及び水(3mL)の間で分配した。有機層を除去し、真空中で濃縮した。粗N4−(5−((トランス)−2−フェニルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((1S)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(190)を更に精製することなく次の工程で使用した:MS(ESI)m/z=521.4[M+1]+。
工程2:MeOH(5mL)中の190の溶液に、p−TsOH・H2O(258mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を18時間60℃でシェーカーブロック中で加熱した。溶媒を真空下で濃縮した。粗残留物をDMF(2mL)に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。残りの液体を真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、9.6mg(4%)のI−24を得た。
以下の生成物は、以下の表の詳述した材料を用いて、実施例23に記載した手順を用いて調製した。
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((トランス)−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−23)、(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−1)、(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−2)、N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−44)及び(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−45)を、ピラゾール部分としてそれぞれ5−(トランス−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン、5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN326827−21−8)、5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN264209−16−7)、5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN 1028843−21−1)及び5−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミンCASRN 852443−64−2)から出発して同様に調製した。
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((トランス)−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−23)、(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−1)、(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−2)、N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−44)及び(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−45)を、ピラゾール部分としてそれぞれ5−(トランス−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−アミン、5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN326827−21−8)、5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN264209−16−7)、5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN 1028843−21−1)及び5−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−アミンCASRN 852443−64−2)から出発して同様に調製した。
N2−(1H−ベンズイミダゾール−5−イルメチル)−N4−[5−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−1H−ピラゾール−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(I−27)を、91から出発し、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(28)と縮合させ、続いて実施例1の工程6及び7の手順に従いピランを除去することにより調製した。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−((トランス)−2−フェニルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−57)
n−BuOH(5mL)中の77(156mg、0.5mmol)の溶液に、(1H−インドール−4−イル)メタンアミン(110mg、0.75mmol、CASRN3468−18−6)、ついでDIPEA(0.26mLの1.5mmol)を滴下した。反応混合物をシェーカーブロックに配し、20時間130℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)で希釈した後、溶媒を再び 真空中で濃縮した。粗残留物をDMF(2mL)中に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。得られた液体を真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、121.4mg(82%)のI−57を得た。
n−BuOH(5mL)中の77(156mg、0.5mmol)の溶液に、(1H−インドール−4−イル)メタンアミン(110mg、0.75mmol、CASRN3468−18−6)、ついでDIPEA(0.26mLの1.5mmol)を滴下した。反応混合物をシェーカーブロックに配し、20時間130℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)で希釈した後、溶媒を再び 真空中で濃縮した。粗残留物をDMF(2mL)中に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。得られた液体を真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、121.4mg(82%)のI−57を得た。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4(5−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−42)を、77を(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(5−シクロプロピルメトキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−アミンで置き換え、(1H−インドール−4−イル)メタンアミンを116で置き換えた以外は同様に調製した。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−36)を、77を65で置き換えた以外は同様に調製した。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−50)を、77を67で置き換えた以外は同様に調製した。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−51)を、77を89で置き換えた以外は同様に調製した。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−48)を、77を61で置き換えた以外は同様に調製した。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−56)を、77を2−クロロ−N−(5−メチルピラゾール−3−イル)−4−ピリミジンアミン(CASRN 543712−91−0)で置き換えた以外は同様に調製した。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−58)を、77を59で置き換えた以外は同様に調製した。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−49)を、77を57で置き換えた以外は同様に調製した。
実施例25
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−14)
工程1:n−BuOH(5mL)中の89(133mg、0.5mmol)の溶液に126(184mg、0.75mmol)を添加し、ついでDIPEA(0.26mL、1.5mmol)を滴下した。反応混合物をシェーカーブロックに配し、60時間、120℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物をEtOAc(5mL)及び水(3mL)で希釈した。有機層を除去し、真空中で濃縮した。粗反応混合物を更に精製することなく次の工程に行った:MS(ESI)m/z=475.4[M+1]+
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−14)
工程1:n−BuOH(5mL)中の89(133mg、0.5mmol)の溶液に126(184mg、0.75mmol)を添加し、ついでDIPEA(0.26mL、1.5mmol)を滴下した。反応混合物をシェーカーブロックに配し、60時間、120℃に加熱した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物をEtOAc(5mL)及び水(3mL)で希釈した。有機層を除去し、真空中で濃縮した。粗反応混合物を更に精製することなく次の工程に行った:MS(ESI)m/z=475.4[M+1]+
工程2:MeOH(5mL)に溶解した工程1からの粗生成物の溶液に、p−TsOH・H2O(258mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を18時間60℃でシェーカーブロックに配した。溶媒を真空中で濃縮した。粗残留物をDMF(2mL)中に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を逆相HPLCにより精製し、3.3mg(2%)のI−14を得た。
実施例26
(S)−N−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−46)
工程1:マイクロ波バイアルにおいて、n−BuOH(3mL)中の57(135mg、0.5mmol)の溶液に、126(184mg、0.75mmol)を加え、ついでDIPEA(0.26mLの1.5mmol)を滴下した。バイアルをゴム隔膜で密封し、160℃で90分間電子レンジで加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)中に取り、溶媒を再び真空中で濃縮した。残留物をDMF(2mL)中に希釈し、濾過し、任意の非溶解固形物を除去した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、13mg(6%)のI−46を得た。
(S)−N−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−46)
工程1:マイクロ波バイアルにおいて、n−BuOH(3mL)中の57(135mg、0.5mmol)の溶液に、126(184mg、0.75mmol)を加え、ついでDIPEA(0.26mLの1.5mmol)を滴下した。バイアルをゴム隔膜で密封し、160℃で90分間電子レンジで加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)中に取り、溶媒を再び真空中で濃縮した。残留物をDMF(2mL)中に希釈し、濾過し、任意の非溶解固形物を除去した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、13mg(6%)のI−46を得た。
実施例27
1−(4−((4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(I−37)
工程1:バイアルに、53(300mg、1.27mmol)、(1H−インドール−4−イル)メタンアミン(279mg、1.903.20mmol、CASRN3468−18−6)、DIPEA(0.67mL)及びn−BuOH(3mL)を加え、密封し、72時間140℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oの間に分配した。水性層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生産物を直接TFA(3mL)に溶解し、混合物を2時間 70℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって残留物を精製し、38.3mg(7%)のI−37を得た。
1−(4−((4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)メチル)−1H−インドール−3−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(I−37)
工程1:バイアルに、53(300mg、1.27mmol)、(1H−インドール−4−イル)メタンアミン(279mg、1.903.20mmol、CASRN3468−18−6)、DIPEA(0.67mL)及びn−BuOH(3mL)を加え、密封し、72時間140℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oの間に分配した。水性層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生産物を直接TFA(3mL)に溶解し、混合物を2時間 70℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCによって残留物を精製し、38.3mg(7%)のI−37を得た。
実施例28
(S)−N2−(1−(1H−インドール−6−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−34)
表題の化合物を、出発物質として1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミンアジピン酸塩を(1S)−1−(1H−インドール−6−イル)エタンアミン(CASRN3468−17−5)に代える以外は、実施例19の手順に従い調製した。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−6−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−34)
表題の化合物を、出発物質として1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミンアジピン酸塩を(1S)−1−(1H−インドール−6−イル)エタンアミン(CASRN3468−17−5)に代える以外は、実施例19の手順に従い調製した。
実施例29
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((3−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−25)
工程1:容器に、5−ブロモ−3−メチル−1H−インドール(1.06g、5.05mmol)、シアン化銅(I)(542.83mg、6.0608mmol)、及び脱気したNMP(10mL)を充填し、密封し、5時間撹拌しながら200℃、ついで16時間110℃で加熱した。冷却した反応物をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘプタン勾配(0から100%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、640mg(81.1%)の3−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(192)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.22(br s、1H)、7.91(s、1H)、7.42−7.35(m、2H)、7.07(s、1H)、2.32(s、3H)。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((3−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−25)
工程1:容器に、5−ブロモ−3−メチル−1H−インドール(1.06g、5.05mmol)、シアン化銅(I)(542.83mg、6.0608mmol)、及び脱気したNMP(10mL)を充填し、密封し、5時間撹拌しながら200℃、ついで16時間110℃で加熱した。冷却した反応物をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘプタン勾配(0から100%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、640mg(81.1%)の3−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(192)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.22(br s、1H)、7.91(s、1H)、7.42−7.35(m、2H)、7.07(s、1H)、2.32(s、3H)。
工程2:ラネーニッケル(湿潤、1.0g)をMeOH(10mL)中の2.0Mアンモニアの撹拌溶液192(220.0mg、1.41mmol)に添加した。反応混合物を3日間室温で1気圧でにて、H2バルーン下で水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、パッドをMeOH及び水でよくすすいだ。濾液から揮発性溶媒を真空中で除去した。濾液から水性相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。DCM/へプタンから結晶化し、白色固形物として219.1mg(97%)の(3−メチル−1H−インドール−5−イル)メタンアミン(194)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.87(br s、1H)、7.49(s、1H)、7.29(d、J=8.3Hz、1H)、7.12(d、J=8.3Hz、1H)、6.95(s、1H)、3.95(s、2H)、2.31(s、3H)、1.59(br s、2H)。
工程3:表題の化合物I−25を、出発物質として1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミンアジピン酸塩を194に置き換えた以外は、実施例19の工程1に記載された手順を用いて調製した。
実施例30
N2−((1H−インダゾール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−59)
工程1:THF(20mL)中の4−ブロモ−1H−インダゾール(0.5g、2.53mmol)、p−TsOH・H2O(50mL、0.25mmol)、及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.64g、7.61mmol)の混合物を脱気して、一晩還流して加熱した。溶媒を除去した後、残留物をDCM(300mL)及び水(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をDCM/MeOH勾配(0.5から1%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として570mg(81%)の4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(196)を得た:MS(ESI)m/z=282.2[M+1]+。
N2−((1H−インダゾール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−59)
工程1:THF(20mL)中の4−ブロモ−1H−インダゾール(0.5g、2.53mmol)、p−TsOH・H2O(50mL、0.25mmol)、及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.64g、7.61mmol)の混合物を脱気して、一晩還流して加熱した。溶媒を除去した後、残留物をDCM(300mL)及び水(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をDCM/MeOH勾配(0.5から1%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として570mg(81%)の4−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール(196)を得た:MS(ESI)m/z=282.2[M+1]+。
工程2:アルゴン雰囲気下、NMP(6mL)中の196(0.57g、2.05mmol)、Zn(CN)2(264mg、2.25mmol)の混合物に、(Ph3P)4Pd(0)(356mg、0.31mmol)を加えた。混合物を一晩85℃で加熱し、冷却し、EtOAc(300mL)及びH2O(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。残留物を1%のMeOH/DCMで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として430mg(75%)の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル(198)を得た:MS(ESI)m/z=228[M+1]+。
工程3:MeOH(20mL)におけるNH3の7N溶液中の198(430mg、1.89mmol)の溶液に、ラネーニッケル(50mg)を加え、混合物を室温で一晩、水素(1気圧)下で攪拌した。ラネーニッケルを濾過により除去した。濾液を濃縮し、黄色シロップとして340mg(79%)の(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メタンアミン(199)を得た:MS(ESI)m/z=232.2[M+1]+。
工程4:チューブに、IPA(10mL)中の53(350mg、1.47mmol)、199(340mg、1.47mmol)、及びDIPEA(5mL)を加え、脱気し、密封し、48時間120℃で加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として600mg(94%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(200)を得た:MS(ESI)m/z=431.2[M+1]+。
工程5:MeOH(5mL)及び水(1mL)中の200(215mg、0.5mmol)の溶液に、p−TsOH・H2O(95mg、0.5mmol)を加え、密封チューブにおいて、80℃で一晩、混合物を加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として110mg(63%)のI−59を得た。
実施例31
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−61)及びN2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−62)
工程1:バイアルに、ラセミ体81(125mg、0.46mmol)、126(169mg、0.69mmol)、DIPEA(0.28mL)及びn−BuOH(1.5mL)加え、密封し、125℃で96時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、対応する2つのジアステレオマー:N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−61、20.4mg、11%)及びN2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−62、13.9mg、8%)を得た。
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−61)及びN2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−62)
工程1:バイアルに、ラセミ体81(125mg、0.46mmol)、126(169mg、0.69mmol)、DIPEA(0.28mL)及びn−BuOH(1.5mL)加え、密封し、125℃で96時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、対応する2つのジアステレオマー:N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−61、20.4mg、11%)及びN2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−62、13.9mg、8%)を得た。
実施例32
2−(((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)エタノール(I−63)
工程1:THF(35mL)中の126(1.7g、7.3mmol)の溶液に、1MのNaOH水溶液(37mL)を添加し、反応物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.7g、7.6mmol)を添加した。反応物を室温に温め、追加のジ−tert−ブチルジカーボネート(477mg、2.19mmol)を添加し、その時点で16時間撹拌した。反応物を更に4時間撹拌し、ついでTHFを真空中で除去し、水性残留物をEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮し、2.0g(82%)の粗tert−ブチル(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチルカルバメート(202)を得た:MS(ESI)m/z=332.4[M+1]+。
2−(((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)(4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)エタノール(I−63)
工程1:THF(35mL)中の126(1.7g、7.3mmol)の溶液に、1MのNaOH水溶液(37mL)を添加し、反応物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.7g、7.6mmol)を添加した。反応物を室温に温め、追加のジ−tert−ブチルジカーボネート(477mg、2.19mmol)を添加し、その時点で16時間撹拌した。反応物を更に4時間撹拌し、ついでTHFを真空中で除去し、水性残留物をEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮し、2.0g(82%)の粗tert−ブチル(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチルカルバメート(202)を得た:MS(ESI)m/z=332.4[M+1]+。
工程2:DMF(7mL)中の202(0.75g、2.26mmol)の溶液に、0℃でNaH(118mg、2.94mmol、油中に60%)を加えた。反応物を室温に温め、25分間撹拌し、ついで再度0℃に冷却し、2−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(812mg、3.40mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨージド(42.7mg、0.11mmol)を順次加えた。反応物を室温に温め、72時間撹拌した。所望の生成物への転化率が低いため、反応混合物を0℃に冷却し、追加のNaH(91mg、2.26mmol、油中に60%)を添加した。反応物を室温に温め、20分間攪拌し、0℃に再冷却し、追加の2−ブロモエトキシ−tert−ブチル−ジメチル−シラン(541mg、2.26mmol)及びTBAI(42.7mg、0.11mmol)を順次加えた。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を3回水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、434mg(39%)のtert−ブチル−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)カルバメート(204)を得た:MS(ESI)m/z=490.4[M+1]+。
工程3:MeOH(6mL)中の204(434mg、0.89mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(2.66mL、10.6mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、真空中で濃縮し、ビス−HCl塩として306mg(99%)の粗2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチルアミノ)エタノール(206mg)を得た:MS(ESI)m/z=276.4[M+1]+。
工程4:バイアルに、53(90mg、0.38mmol)、206のビス−HCl塩(160mg、0.46mmol)、DIPEA(0.33mL)及びn−BuOH(0.8mL)を加え、密封し、120℃で60時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、58.6mg(39%)のI−63を得た。
実施例33
N2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−64)及びN2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−65)
工程1:バイアルに、ラセミ体49(75mg、0.30mmol)、(S)−1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミン(177、72mg、0.45mmol、CASRN 1213145−32−3)、DIPEA(0.18mL)及びn−BuOH(1mL)を加え、密封し、48時間115℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、13.2mg(12%)のN2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−64)及び16.0mg(14%)のN2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−65)を得た。
N2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−64)及びN2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−65)
工程1:バイアルに、ラセミ体49(75mg、0.30mmol)、(S)−1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミン(177、72mg、0.45mmol、CASRN 1213145−32−3)、DIPEA(0.18mL)及びn−BuOH(1mL)を加え、密封し、48時間115℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、13.2mg(12%)のN2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−64)及び16.0mg(14%)のN2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−65)を得た。
実施例34
N2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−66)
バイアルに、ラセミ体81(125mg、0.46mmol)、177(147mg、0.92mmol)、DIPEA(0.32mL)及びn−BuOH(1.5mL)を加え、密封し、60時間115℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、2つのジアステレオマーの混合物として51.8mg(29%)のI−66を得た。MS(ESI)m/z=396.2[M+1]+。
N2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−66)
バイアルに、ラセミ体81(125mg、0.46mmol)、177(147mg、0.92mmol)、DIPEA(0.32mL)及びn−BuOH(1.5mL)を加え、密封し、60時間115℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、2つのジアステレオマーの混合物として51.8mg(29%)のI−66を得た。MS(ESI)m/z=396.2[M+1]+。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−82)を、177を(1H−インドール−4−イル)メタンアミンに置き換えた以外は同様にして調製した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、84.4mg(48%)のI−82を得た。
実施例35
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−67)及びN2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−68)
バイアルに、ラセミ体73(80mg、0.32mmol)、126(139mg、0.57mmol)、DIPEA(0.19mL)及びn−BuOH(0.8mL)を加え、密封し、48時間120℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、9.1mg(8%)のI−67及び9.4mg(8%)のI−68を得た。立体化学の割り当ては暫定である。
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−67)及びN2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−68)
バイアルに、ラセミ体73(80mg、0.32mmol)、126(139mg、0.57mmol)、DIPEA(0.19mL)及びn−BuOH(0.8mL)を加え、密封し、48時間120℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、9.1mg(8%)のI−67及び9.4mg(8%)のI−68を得た。立体化学の割り当ては暫定である。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−((1S,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−76)及びN2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−((1R,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−77)を、177を(4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(134)で置き換えた以外は同様にして調製した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、対応する2つのエナンチオマーを得た。
シス−N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−81)を、126を(1H−インドール−4−イル)メタンアミンで置き換えた以外は同様にして調製し、脱保護工程が不要であった。粗混合物を分取HPLCにより精製し、77.3mg(72%)のI−81を得た。
実施例36
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−69)及びN2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−70)
バイアルに、ラセミ体71(80mg、0.32mmol)、126(139mg、0.57mmol)、DIPEA(0.19mL)及びn−BuOH(0.8mL)を加え、密封し、48時間120℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、4.2mg(4%)のI−69及び4.6mg(4%)のI−70を得た。
N2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−69)及びN2−((S)−1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−70)
バイアルに、ラセミ体71(80mg、0.32mmol)、126(139mg、0.57mmol)、DIPEA(0.19mL)及びn−BuOH(0.8mL)を加え、密封し、48時間120℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、4.2mg(4%)のI−69及び4.6mg(4%)のI−70を得た。
N2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−72)及びN2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−73)を、126を(S)−1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミン(177)に置き換えた以外は同様に調製し、脱保護工程は不要であり、17.0mg(15%)のI−72及び17.2mg(15%)のI−73を得た。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−((1S,2R)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−78)及びN2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−((1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−79)を、126を134に置き換えた以外は同様に調製した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、2つのエナンチオマーを分離した。
トランス−N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−(2−フルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−80)を、126を4−アミノメチルインドールに置き換える以外は同様にして調製した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、ラセミ混合物としてI−80を得た。
実施例37
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−エチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−71)
工程1:0℃のDMF(4.5mL)中の202(600mg、1.81mmol)の溶液に、NaH(101mg、2.54mmol、油中に60%)を添加した。反応物を室温に温め、25分間撹拌し、ついで0℃に再冷却し、ヨードエタン(0.27mL、3.26mmol)を添加した。反応物を室温に温め、5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。EtOAc抽出物を、水で3回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、360mg(55%)のtert−ブチルエチル((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)カーバメート(208)を得た:MS(ESI)m/z=360.3[M+1]+
N2−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−エチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−71)
工程1:0℃のDMF(4.5mL)中の202(600mg、1.81mmol)の溶液に、NaH(101mg、2.54mmol、油中に60%)を添加した。反応物を室温に温め、25分間撹拌し、ついで0℃に再冷却し、ヨードエタン(0.27mL、3.26mmol)を添加した。反応物を室温に温め、5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。EtOAc抽出物を、水で3回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、360mg(55%)のtert−ブチルエチル((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)カーバメート(208)を得た:MS(ESI)m/z=360.3[M+1]+
工程2:MeOH(5mL)中の208(360mg、1.00mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(1.00mL、4.01mmol)を加え、反応物を室温で4時間撹拌し、追加の4NのHCl/ジオキサン(0.75mL、3.00mmol)を加えた。反応物を室温で2時間維持し、真空中で濃縮し、ビス−HCl塩として318mg(100%)のN−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)エタンアミン(210)を得た:MS(ESI)m/z=260.4[M+1]+。
工程3:バイアルに、53(100mg、0.42mmol)、210のビス−HCl塩(169mg、0.51mmol)、DIPEA(0.37mL)及びn−BuOH(1.2mL)を加え、密封し、96時間125℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、8.5mg(5%)のI−71を得た。
実施例38
(S)−N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−74)及び(R)−N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−75)
I−74及びI−75を、177を(4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(134)に置き換えた以外は、実施例34の手順に従い調製した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、20.7mg(11%)のI−74及び19.3mg(10%)のI−75を得た。
(S)−N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−74)及び(R)−N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−75)
I−74及びI−75を、177を(4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(134)に置き換えた以外は、実施例34の手順に従い調製した。粗混合物を分取HPLC、ついでキラルSFCクロマトグラフィーにより精製し、20.7mg(11%)のI−74及び19.3mg(10%)のI−75を得た。
実施例39
(S)−2−(2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチルアミノ)−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール(I−83)
工程1:丸底フラスコに、2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボン酸メチル(6.9g、33.2mmol)、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(4.13g、33.6mmol)、DIPEA(11.6mL)及びDMSO(40mL)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、ついでH2O(150mL)を加えた。混合物を激しく20分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、10.87g(>100%)の2−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸メチル(212)を得た:MS(ESI)m/z=294.2[M+1]+。
(S)−2−(2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチルアミノ)−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール(I−83)
工程1:丸底フラスコに、2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボン酸メチル(6.9g、33.2mmol)、5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(4.13g、33.6mmol)、DIPEA(11.6mL)及びDMSO(40mL)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、ついでH2O(150mL)を加えた。混合物を激しく20分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、10.87g(>100%)の2−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボン酸メチル(212)を得た:MS(ESI)m/z=294.2[M+1]+。
工程2:0℃で、THF(50mL)中の212(3.0g、10.2mmol)の溶液に、塩化メチルマグネシウム(24mL、71.5mmol、3Mのエーテル溶液)を加えた。反応物を室温に温め、4時間撹拌した。THFを真空中で除去し、残留物をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液の間で分配した。水性層をEtOAcで抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製して、1.11g(27%)の2−(2−クロロ−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール(214)を得た。
工程3:バイアルに、214(115mg、0.39mmol)、177(113mg、0.70mmol)、DIPEA(0.24mL)及びn−BuOH(1.0mL)を加え、密封し、48時間115℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物 を分取HPLCにより精製し、40.4mg(25%)のI−83を得た。
2−(2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチルアミノ)−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール(I−84)を、実施例13の工程5及び6の手順に従い、214と134から同様にして調製した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、33.4g(19%)のI−84を得た。
2−(2−((1H−インドール−4−イル)メチルアミノ)−6−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール(I−85)を、実施例13の工程5の手順に従い、214及び(1H−インドール−4−イル)メタンアミンから同様にして調製した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、93.9g(60%)のI−85を得た。
実施例40
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−86)
工程1:THF(10mL)中の134(550mg、2.1mmol)の溶液に、1MのNaOH(8.3mL、8.3mmol)を添加した。反応物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(593mg、2.7mmol)を添加した。ついで、反応物を室温に温め、16時間撹拌し、ついでTHFを真空中で除去した。得られた水性残留物をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、659mg(70%)の粗tert−ブチル(4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチルカルバメート(216mg)を得、更に精製することなく使用した:MS(ESI)m/z=366.2[M+1]+。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−86)
工程1:THF(10mL)中の134(550mg、2.1mmol)の溶液に、1MのNaOH(8.3mL、8.3mmol)を添加した。反応物を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(593mg、2.7mmol)を添加した。ついで、反応物を室温に温め、16時間撹拌し、ついでTHFを真空中で除去した。得られた水性残留物をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、659mg(70%)の粗tert−ブチル(4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチルカルバメート(216mg)を得、更に精製することなく使用した:MS(ESI)m/z=366.2[M+1]+。
工程2:0℃でDMF(8mL)中の216(620mg、1.7mmol)の溶液に、NaH(102mg、2.54mmol、油中に60%)を添加した。反応物を室温に温め、25分間撹拌し、ついで0℃に再冷却し、ヨードメタン(0.19mL、3.05mmol)を添加した。反応物を室温に温め、3時間撹拌した。転化率が低いため、反応混合物を0℃に冷却し、追加のNaH(67mg、1.69mmol、油中に60%)を添加した。反応物を室温に温め、20分間撹拌し、0℃に再冷却し、ヨードメタン(0.11mL、1.69mmol)を添加した。反応物を室温に温め、3時間撹拌し、ついでEtOAcとH2Oの間に分配した。合わせた有機抽出物を3回、H2Oで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、363mg(56%)のtert−ブチル(4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル(メチル)カルバメート(218)を得た:MS(ESI)m/z=380.2[M+1]+。
工程3:MeOH(6mL)中の218(363mg、0.96mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(2.87ml、11.5mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌し、ついで真空で濃縮し、そのビス−HCl塩として394g(100%)の1−(4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N−メチルメタンアミン(220)を得た:MS(ESI)m/z=280.1[M+1]+。
工程4:バイアルに、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン(55、95mg、0.37mmol、CASRN 854434−98−5)、220のビス−HCl塩(185mg、0.52mmol)、DIPEA(0.33mL)及びn−BuOH(0.8mL)を加え、密封し、96時間120℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、93.2mg(60%)のI−86を得た:MS(ESI)m/z=413.1[M+1]+。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−87)を、工程4において、55を53に置き換えた以外は同様にして調製し、粗生成物を分取HPLCにより精製し、78.7mg(52%)のI−87を得た。
実施例41
N4−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミンホルメート(I−88)
工程1:室温で、1,4−ジオキサン(25mL)中の1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンゼン(4.69g、20mmol)の溶液に、ゆっくりとDMFジメチルアセタール(13.3mL)及びピロリジン(1.7mL)を加えた。溶液を100℃で18時間加熱し、真空中で濃縮し、暗色残留物を得た。残留物にHOAc(30mL)及び鉄粉末(11g、200mmol)を添加し、ついで、混合物を1時間還流下で加熱し、室温に冷却し、50%NaOH水溶液の添加により中和し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc/石油エーテル勾配(5から30%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として1.16g(27%)の4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール(224)を得た:MS(ESI)m/z=213.9[M+1]+。
N4−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミンホルメート(I−88)
工程1:室温で、1,4−ジオキサン(25mL)中の1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロベンゼン(4.69g、20mmol)の溶液に、ゆっくりとDMFジメチルアセタール(13.3mL)及びピロリジン(1.7mL)を加えた。溶液を100℃で18時間加熱し、真空中で濃縮し、暗色残留物を得た。残留物にHOAc(30mL)及び鉄粉末(11g、200mmol)を添加し、ついで、混合物を1時間還流下で加熱し、室温に冷却し、50%NaOH水溶液の添加により中和し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAc/石油エーテル勾配(5から30%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として1.16g(27%)の4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール(224)を得た:MS(ESI)m/z=213.9[M+1]+。
工程2:アルゴン雰囲気下、NMP(8.5mL)中の224(1.16g、5.42mmol)の溶液に、Zn(CN)2(634mg、5.42mmol)、亜鉛粉末(70mg、1.1mmol)、Pd2(dba)3(743mg、0.81mmol)及びdppf(900mg、1.62mmol)を加えた。反応物を、18時間140℃で攪拌 し、冷却し、EtOAc(200mL)及びH2O(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を15%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物(588mg、68%)として、588mg(68%)の6−フルオロ−1H−インドール−4−カルボニトリル(226)を得た:MS(ESI)m/z=161.1[M+1]+。
工程3:MeOH(20mL)における7NのNH3中の226(588mg、3.68mmol)の溶液に、ラネーニッケル(20mg)を加えた後、反応物を室温で一晩、水素下(1気圧)で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、白色固形物として500mg(85%)の(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(228)を得た:MS(ESI)m/z=148.1[M−16]+。
工程4:密封したチューブに、ヘキサン−3−オール(1mL)中の65(114mg、0.46mmol)、228(114mg、0.69mmol)、DIPEA(0.1mL)を加え、脱気し、密封し、140℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で濃縮乾固した。残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として35mg(20%)のI−88を得た。
実施例42
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミンホルメート(I−89)
表題の化合物(I−89)を、65を185に代えた以外は、実施例41の工程4の手順に従い調製した。残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として40mg(21%)のI−89を得た。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メチル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミンホルメート(I−89)
表題の化合物(I−89)を、65を185に代えた以外は、実施例41の工程4の手順に従い調製した。残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として40mg(21%)のI−89を得た。
N4−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−((6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミンホルメート(I−90)を、65を2−クロロ−N−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−アミン(CASRN326827−21−8)を使用したことを除き、55の調製に従い調製)で置き換えた以外は、実施例41の工程4の手順に従い調製した。残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物(30mg、23%)として、30mg(23%)のI−90を得た。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−((6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミンジホルメート(I−91)を、65を55で置き換えた以外は、実施例41の工程4の手順に従い調製した。残留物を分取HPLCにより精製し、31mg(24%)のI−91を得た。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−53)を、65を53で置き換えた以外は、実施例41の工程4の手順に従い調製した。
実施例43
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((3−メチル−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−92)
工程1:乾燥THF(20mL)中の4−ブロモ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(644mg、2.87mmol)の還流溶液に、いくつかの少量ずつのLiAlH 4(218mg、5.75mmol)を加えた。還流での過熱を1時間続け、反応物を室温に冷却し、水(220μL)、15%のNaOH(w/w、220μL)、及び水(650μL)でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物にNaOH(10mL)を加え、溶液をDCM(2×10mL)で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮し、明褐色油として454mg(75%)の4−ブロモ−3−メチル−1H−インドール(230)を得た:MS(ESI)m/z=210.1[M+1]+
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((3−メチル−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−92)
工程1:乾燥THF(20mL)中の4−ブロモ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(644mg、2.87mmol)の還流溶液に、いくつかの少量ずつのLiAlH 4(218mg、5.75mmol)を加えた。還流での過熱を1時間続け、反応物を室温に冷却し、水(220μL)、15%のNaOH(w/w、220μL)、及び水(650μL)でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物にNaOH(10mL)を加え、溶液をDCM(2×10mL)で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空で濃縮し、明褐色油として454mg(75%)の4−ブロモ−3−メチル−1H−インドール(230)を得た:MS(ESI)m/z=210.1[M+1]+
工程2:アルゴン雰囲気下、NMP(4.5mL)中の230(454mg、2.16mmol)の溶液に、Zn(CN)2(252mg、2.16mmol)、亜鉛粉末(27mg、0.43mmol)、Pd2(dba)3(0)(293mg、0.32mmol)及びdppf(358mg、0.65mmol)を加えた。溶液を18時間140℃で加熱し、混合物を冷却し、EtOAc(100mL)とH2O(30mL)中の間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。残留物を、10%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として200mg(59%)の3−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル(232)を得た:MS(ESI)m/z=157.1[M+1]+。
工程3:MeOH(10mL)において7NのNH3中の232(200mg、1.28mmol)の溶液に、ラネーニッケル(20mg)を加え、溶液を室温で一晩水素下(1気圧)で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固形物として200mg(91%)の(3−メチル−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(234)を得た:MS(ESI)m/z=144.3[M−16]+。
工程4:チューブに、53(200mg、0.85mmol)、234(181mg、1.13mmol)、DIPEA(0.2mL)及びIPA(2mL)を加え、脱気し、密封し、120℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で濃縮乾固した。残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として80mg(26%)のI−92を得た。
N2−((6−クロロ−1H−インドール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−93)
工程1:HOAc(35mL)中の4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(5.0g、0.033mol)とN−ヨードスクシンイミド(8.28g、0.036mol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。褐色固形物が形成し、濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、淡褐色固形物として3.6g(39%)の4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾニトリル(236)を得た:MS(ESI)m/z=278.8[M+1]+。
工程1:HOAc(35mL)中の4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(5.0g、0.033mol)とN−ヨードスクシンイミド(8.28g、0.036mol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。褐色固形物が形成し、濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、淡褐色固形物として3.6g(39%)の4−アミノ−2−クロロ−5−ヨードベンゾニトリル(236)を得た:MS(ESI)m/z=278.8[M+1]+。
工程2:丸底ボトルに、236(2.78g、0.01mol)、CuI(95mg、0.5mmol)、Pd(PPh3)Cl2(200mg、0.5mmol)、DIPEA(3.87g、0.03mol)とエチニルトリメチルシラン(2.94g、0.03mol)を加えた。ついで、混合物を一晩70℃の窒素雰囲気下で加熱し、冷却し、EtOAc(500mL)とH2O(100mL)の間で分配した。有機層を真空中で濃縮乾固した。粗物質を10%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として1.2g(48%)の4−アミノ−2−クロロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾニトリル(238)を得た:MS(ESI):m/z=249.1[M+1]+
工程3:THF(100mL)中の238(1.0g、4mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.0g、7.6mmol)を加えた。混合物を一晩75℃で加熱し、ついで濃縮し、残留物をEtOAc(500mL)とH2O(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮乾固した。粗物質をEtOAc/石油エーテル勾配(10%から45%のEtOAc)で溶離するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として700mg(48%)の4−アミノ−2−クロロ−5−エチニルベンゾニトリル(240)を得た:MS(ESI)m/z=177.0[M+1]+。
工程4:THF(100mL)中の240(50mg、0.284mmol)の溶液に、t−BuOK(160mg、1.42mmol)を加えた。混合物を3時間75℃で加熱し、その間に反応混合物の色が黄色から褐色に変化した。混合物を冷却した後、それをEtOAc(200mL)とH2O(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固形物として43mg(86%)の6−クロロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(242)を得た:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.80(s、1H)、8.21(s、1H)、7.70(s、1H)、7.60(d、1H)、6.61(d、1H);MS(ESI)m/z=177.0[M+1]+。
工程5:MeOH(10mL)及びMeOHの7MのNH3(5mL)中の242(43mg、0.24mmol)の溶液に、ラネーニッケルを加え、反応混合物を激しく水素下(1気圧)3時間室温で攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、淡色油として(6−クロロ−1H−インドール−5−イル)メタンアミン(244)を得た:MS(ESI)m/z=164.1[M−NH2]+。
工程6:密封したバイアルに、53(80mg、0.34mmol)、244(45mg、0.25mmol)、DIPEA(100mg、0.75mmol)、及びIPA(3.0mL)を加えた。反応混合物を18時間120℃で加熱した。溶液を濃縮し、分取HPLCにより精製し、白色固形物として40mg(42%)のI−93を得た。
実施例45
N2−((6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(I−94)
工程1:HOAc(240mL)中の5−クロロ−2−ニトロベンゼンアミン(6.0g、34.9mmol)及びNBS(6.06g、34.0mmol)の混合物を、1時間110℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、反応混合物を氷水(800mL)に注いだ。得られた固形物を濾過し、水(50mL×3)で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固形物として4.0g(44%)の4−ブロモ−5−クロロ−2−ニトロベンゼンアミン(246)を得た:MS(ESI)m/z=250.9(M−1)。
N2−((6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン(I−94)
工程1:HOAc(240mL)中の5−クロロ−2−ニトロベンゼンアミン(6.0g、34.9mmol)及びNBS(6.06g、34.0mmol)の混合物を、1時間110℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、反応混合物を氷水(800mL)に注いだ。得られた固形物を濾過し、水(50mL×3)で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固形物として4.0g(44%)の4−ブロモ−5−クロロ−2−ニトロベンゼンアミン(246)を得た:MS(ESI)m/z=250.9(M−1)。
工程2:EtOH(10mL)中の246(500mg、2.0mmol)及びSnCl2(2.26g、10.0mmol)の混合物を3時間80℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水(100mL)を残留物に添加し、ついで固形物NaHCO3を加えた。ついで、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮し、440mgの黄色固形物を得た。ギ酸(10mL)を固形物に添加し、混合物を2時間100℃で撹拌し、真空で濃縮した。水(100mL)を残留物に添加し、ついで固形物NaHCO3を加えた。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮し、黄色固形物として400mg(86%)の5−ブロモ−6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(248)を得た:MS(ESI)m/z=231.1(M+1)。
工程3:NMP(10mL)中の248(550mg、2.38mmol)、Pd(PPh3)4(275mg、0.238mmol)、及びZn(CN)2(279mg、2.38mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、18時間120℃で攪拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出し、真空中で濃縮乾固した。粗物質をDCM:MeOH(12:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物(217mg、51.5%)として217mg(51.5%)の6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(250)を得た:MS(ESI)m/z=178.2(M+1)。
工程4:(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(252)を得るための252の還元を、実施例5の工程4の手順を用いて行い、120mg(54.1%)の252を得た:MS(ESI)m/z=182.2(M+1)。
工程5:チューブに、IPA(3mL)中の252(110mg、0.608mmol)、53(143mg、0.608mmol)及びDIPEA(235mg、1.823mmol)を加え、密封し、加熱して120℃で18時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として72mg(31.3%)のI−94を得た。
実施例46
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチル−N2−((4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−95)
工程1:THF(10mL)中の5−ブロモ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.0g、4.74mmol、CASRN 952511−48−7)、及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.0g、23.70mmol)の溶液に、p−TsOH・H2O(90mg、0.47mmol)を加えた。混合物を一晩80℃で加熱し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM(100mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc勾配(10から50%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として800mg(57%)の5−ブロモ−4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(254mg)を得た:MS(ESI)m/z=295.1[M+1]+。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチル−N2−((4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−95)
工程1:THF(10mL)中の5−ブロモ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(1.0g、4.74mmol、CASRN 952511−48−7)、及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.0g、23.70mmol)の溶液に、p−TsOH・H2O(90mg、0.47mmol)を加えた。混合物を一晩80℃で加熱し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM(100mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc勾配(10から50%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として800mg(57%)の5−ブロモ−4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(254mg)を得た:MS(ESI)m/z=295.1[M+1]+。
工程2:4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリルを、実施例45の工程3の手順を用いて254から調製した。残留物を、3%のMeOH/DCMで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として450mg(92%)の4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール−5−カルボニトリル(256)を得た:MS(ESI)m/z=242.3[M+1]+。
工程3:(4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール−5−イル)メタンアミン(258)を得るための256の還元を、実施例2の工程2の手順を使用して行い、黄色シロップとして430mg(94%)の258を得た:MS(ESI)m/z=246.1[M+1]+。
工程4:tert−ブチル(4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール−5−イル)メチルカルバメート(260)を、実施例4の工程1に記載した手順を用いて258から調製した。粗生成物を石油エーテル/EtOAc勾配(10から50%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として400mg(71%)の260を得た:MS(ESI)m/z=346.3[M+1]+。
工程5:tert−ブチルメチル((4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)カルバメート(262)を、実施例40の工程2に記載の手順を用いて260から調製し、褐色固形物(100mg、48%)として100mg(48%)の262を得た:MS(ESI)m/z=361.3[M+1]+。
工程6:DCM(2mL)及びTFA(2mL)中の262(100mg、0.28mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶解し、アンモニアで中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、40mg(82%)のN−メチル(4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(264)を得た:MS(ESI)m/z=176.3[M+1]+。
工程7:チューブに、IPA(3mL)中の264(40mg、0.23mmol)、53(100mg、0.57mmol)、及びDIPEA(0.3ml)を加え、脱気し、密封し、120℃で一晩加熱した。真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として25mg(29%)のI−95を得た。
実施例47
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((7−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−96)
工程1:THF(10mL)中の5−ブロモ−7−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(650mg、3.02mmol、CASRN 1197944−33−2)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.27g、15.12mmol)の溶液に、p−TsOH・H2O(58mg、0.30mmol)を加えた。反応物を、一晩80℃で撹拌し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM(100mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc勾配(10から50%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として580mg(64%)の5−ブロモ−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(266)を得た:MS(ESI)m/z=299.1[M+1]+
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((7−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−96)
工程1:THF(10mL)中の5−ブロモ−7−フルオロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(650mg、3.02mmol、CASRN 1197944−33−2)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.27g、15.12mmol)の溶液に、p−TsOH・H2O(58mg、0.30mmol)を加えた。反応物を、一晩80℃で撹拌し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM(100mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル/EtOAc勾配(10から50%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として580mg(64%)の5−ブロモ−7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(266)を得た:MS(ESI)m/z=299.1[M+1]+
工程2:7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル(268)を、実施例45の工程3の手順を用いて266から調製した。粗生成物を3%のMeOH/DCMで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物(280mg、89%)として280mg(89%)の268を得た。MS(ESI)m/z=246.3[M+1]+。
工程3:(7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]−イミダゾール−5−イル)メタンアミン(270)を得るための268の還元を、実施例2の工程2の手順を使用して行い、褐色のシロップとして260mg(92%)の270を得た:MS(ESI)m/z=182.2(M+1)。
工程4:チューブに、IPA(3mL)中の270(260mg、1.04mmol)、53(100mg、0.57mmol)、DIPEA(0.5ml)を加え、脱気し、密封し、120℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固形物として160mg(34%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((7−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(272mg)を得た:MS(ESI)m/z=449.2[M+1]+。
工程5:MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中の272(140mg、0.31mmol)及びp−TsOH・H2O(59mg、0.31mmol)の混合物を2時間還流下で加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として50mg(44%)のI−96を得た。
実施例48
N2−((3H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−N4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン(I−97)
工程1:チューブに、58(273mg、1.18mmol)、55(150mg、0.59mmol)、DIPEA(0.5ml)及びIPA(4mL)を加え、脱気し、密封し、120℃で72時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、黄色固形物として150mg(57%)のN4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−フルオロ−N2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(280)を得た:MS(ESI)m/z=449.7[M+1]+。
N2−((3H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−N4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン(I−97)
工程1:チューブに、58(273mg、1.18mmol)、55(150mg、0.59mmol)、DIPEA(0.5ml)及びIPA(4mL)を加え、脱気し、密封し、120℃で72時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、黄色固形物として150mg(57%)のN4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−フルオロ−N2−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(280)を得た:MS(ESI)m/z=449.7[M+1]+。
工程2:MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中の280(150mg、0.33mmol)及びp−TsOH・H2O(62mg、0.33mmol)を2時間還流下で加熱した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、40mg(33%)のI−97を得た。
実施例49
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−1−(1H−インドール−4−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(I−98)
工程1:0℃で乾燥MeOH(5mL)中の1−(1−トシル−1H−インドール−4−イル)エタノン(500mg、1.4mmol、CASRN 112970−73−7)の撹拌溶液に、NaBH4(80mg、2.1mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーにより精製して、白色の半固体として420mg(95%)の1−(1−トシル−1H−インドール−4−イル)エタノール(282)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.85(d、J=8.4Hz、2H)、7.81−7.76(m、2H)、7.37(d、J=8.0Hz、2H)、7.31−7.23(m、2H)、6.98(d、J=3.6Hz、1H)、5.23(d、J=4Hz、1H)、5.04−5.01(m、1H)、2.30(s、3H)、1.33(d、J=6.4Hz、3H)。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S)−1−(1H−インドール−4−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(I−98)
工程1:0℃で乾燥MeOH(5mL)中の1−(1−トシル−1H−インドール−4−イル)エタノン(500mg、1.4mmol、CASRN 112970−73−7)の撹拌溶液に、NaBH4(80mg、2.1mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーにより精製して、白色の半固体として420mg(95%)の1−(1−トシル−1H−インドール−4−イル)エタノール(282)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.85(d、J=8.4Hz、2H)、7.81−7.76(m、2H)、7.37(d、J=8.0Hz、2H)、7.31−7.23(m、2H)、6.98(d、J=3.6Hz、1H)、5.23(d、J=4Hz、1H)、5.04−5.01(m、1H)、2.30(s、3H)、1.33(d、J=6.4Hz、3H)。
工程2:アルゴン下0℃で、乾燥DCM(2mL)及び乾燥Et2O(2mL)中の282(400mg、1.27mmol)の溶液にPBr3を(515mg、1.91mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を冷NaHCO3(水溶液)に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色として450mg(92%)の4−(1−ブロモエチル)−1−トシル−1H−インドール(283)を得、更に精製することなく次の工程で使用した:1H NMR(400MHz、CDCl3)7.94(d、J=8.0Hz、1H)、7.78(d、J=8.0Hz、2H)、7.65(d、J=2.8Hz、1H)、7.35−7.23(m、4H)、6.89(d、J=2.8Hz、1H)、5.53−5.50(m、1H)、2.36(s、3H)、2.13(d、J=6.8Hz、3H)。
工程3:アルゴン下0℃で乾燥DMF(70mL)中のイソインドリン−1,3−ジオン(3.83g、20.0mmol)の溶液に、NaHを(1.04g、26mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。乾燥DMF(30mL)中の284(9.8g、26mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として10g(86%)の2−(1−(1−トシル−1H−インドール−4−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(286)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.87−7.81(m、8H)、7.48(d、J=7.6Hz、1H)、7.38−7.33(m、3H)、6.82(d、J=3.6Hz、1H)、5.77−5.74(m、1H)、2.29(s、3H)、1.84(d、J=6.8Hz、3H)。
工程4:EtOH(3mL)中の286(200mg、0.45mmol)の溶液に、N2H4・H2O(0.06mL、1.35mmol)を加え、混合物を2時間還流下で加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、SiO2クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の半固体として120mg(85%)の1−(1−トシル−1H−インドール−4−イル)エタンアミン(288)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.85(d、J=8.4Hz、1H)、7.78−7.75(m、2H)、7.36(d、J=8.0Hz、1H)、7.34−7.25(m、2H)、7.01(d、J=3.6Hz、1H)、4.33(q、J=6.4Hz、1H)、2.30(s、3H)、1.25(d、J=6.4Hz、3H)。
工程5:MeOH(5mL)中の288(500mg、1.59mmol)の溶液に、KOH(446mg、7.95mmol)を添加し、混合物を4時間還流下で加熱した。混合物を真空中で濃縮し、SiO2クロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固形物として200mg(79%)の1−(1H−インドール−4−イル)エタンアミン(290)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.02(br、s、1H)、7.30−7.23(m、1H)、7.22(d、J=7.6Hz、1H)、7.06−6.99(m、2H)、6.53(br、s、1H)、4.37(,J=6.4Hz、1H)、1.33(d、J=6.4Hz、3H)。
工程6:n−BuOH(2.4mL)中の53(200mg、0.85mmol)及び290(204mg、1.5当量、1.27mmol)の溶液に、DIPEA(554mg、4.24mmol)を添加し、反応物を140℃で2時間に加熱した。反応物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をHPLCにより精製した。後続のSFCクロマトグラフィーを使用し、エナンチオマーを分離し、オフホワイトの固形物として64.1mg(21%)のI−98(ギ酸塩)を得た:SFC保持時間:0.90分。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1R)−1−(1H−インドール−4−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(292)を、SFCクロマトグラフィーから単離し、オフホワイトの固形物として57.3mgの292を得た:1H NMR(400MHz、DMSO)δ12.18−11.51(m、1H)、11.02(s、1H)、9.39−8.93(m、1H)、7.75(d、J=5.6Hz、1H)、7.39−7.12(m、2H)、7.10−6.83(m、3H)、6.60(s、1H)、6.06(s、2H)、5.63−5.38(m、1H)、1.92−1.68(m、1H)、1.53(d、J=7.0Hz、3H)、0.98−0.52(m、4H);MS(ESI)m/z=360.2[M+1]+; SFC保持時間:1.36分。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−[(1S)−1−(1H−インドール−4−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(I−99)を、53を221に置き換えた以外は、工程6と同様にして調製し、オフホワイトの固形物として14.1mg(9%)のI−99を得た。ピークは0.58分でキラルカラムにおいてSFCから溶出した。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−N2−[(1R)−1−(1H−インドール−4−イル)エチル]ピリミジン−2,4−ジアミン(I−100)を0.95分で溶出するピークから回収し、オフホワイトの固形物として16mg(11%)得た。
実施例50
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1H−インダゾール−5−イルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−102)
5mLのマイクロ波チューブに、1H−インダゾール−5−イルメタンアミン(312.3mg;2.12mmol、CASRN267413−25−2)、53(100mg;0.42mmol)及びn−BuOH(1.2mL)を充填した。DIPEA(277mg;2.12mmol)を添加し、チューブを密封し、17時間140℃に加熱した。粗反応混合物をEtOAc(50mL)と水(25mL)の間に分配し、有機相をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、オフホワイトの固形物として82.2mg(56%)のI−102を得た。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1H−インダゾール−5−イルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−102)
5mLのマイクロ波チューブに、1H−インダゾール−5−イルメタンアミン(312.3mg;2.12mmol、CASRN267413−25−2)、53(100mg;0.42mmol)及びn−BuOH(1.2mL)を充填した。DIPEA(277mg;2.12mmol)を添加し、チューブを密封し、17時間140℃に加熱した。粗反応混合物をEtOAc(50mL)と水(25mL)の間に分配し、有機相をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、オフホワイトの固形物として82.2mg(56%)のI−102を得た。
実施例51
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1H−インダゾール−6−イルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−103)
マイクロ波チューブに、1H−インダゾール−6−イルメタンアミン(187.4mg;1.27mmol)、53(100mg;0.42mmol)及びn−BuOHを充填した。DIPEA(277.0mg;2.12mmol)を加え、チューブに蓋をし、5時間、170℃でマイクロ波照射した。粗反応混合物をEtOAc(50mL)と水(25mL)の間で分配し、乾燥カートリッジ(Na2SO4)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。粗有機相を還元し、HPLCにより精製し、淡黄色固形物として99.7mg(68%)のI−103を得た。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1H−インダゾール−6−イルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−103)
マイクロ波チューブに、1H−インダゾール−6−イルメタンアミン(187.4mg;1.27mmol)、53(100mg;0.42mmol)及びn−BuOHを充填した。DIPEA(277.0mg;2.12mmol)を加え、チューブに蓋をし、5時間、170℃でマイクロ波照射した。粗反応混合物をEtOAc(50mL)と水(25mL)の間で分配し、乾燥カートリッジ(Na2SO4)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。粗有機相を還元し、HPLCにより精製し、淡黄色固形物として99.7mg(68%)のI−103を得た。
N2−[(1S)−1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロピル]−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロ−ピリミジン−2,4−ジアミン(I−101)を、53を55に置き換えた以外は同様にして調製した。粗生成物をHPLCにより精製し、続いてエナンチオマーをキラルSFCによって分割した。1.21分で溶出するピークを白色の固形物として、4.6mg(6%)のI−101を得た。
実施例52
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−110)
n−BuOH(2mL)中の57(135mg、0.5mmol)の溶液に、177(120mg、0.75mmol)、ついでTEA(0.21ml、1.5mmol)を滴下した。反応混合物に1時間110℃でマイクロ波シンセサイザーを照射した。ついで、反応物を油浴中で24時間100℃加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗製残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)に取り、ついで 真空中で濃縮した。残留物をDMF(1mL)に希釈し、濾過した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、83mg(42%)のI−110を得た。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−5−クロロ−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−110)
n−BuOH(2mL)中の57(135mg、0.5mmol)の溶液に、177(120mg、0.75mmol)、ついでTEA(0.21ml、1.5mmol)を滴下した。反応混合物に1時間110℃でマイクロ波シンセサイザーを照射した。ついで、反応物を油浴中で24時間100℃加熱した。溶媒を真空下で除去し、粗製残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)に取り、ついで 真空中で濃縮した。残留物をDMF(1mL)に希釈し、濾過した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、83mg(42%)のI−110を得た。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−111)を、57を63に置き換えた以外は同様にして調製した。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−112)を、57を2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−4−アミン(CASRN 543712−91−0)に置き換えた以外は同様にして調製した。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−113)を、57を67に置き換えた以外は同様にして調製した。
(S)−N2−(1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−114)を、は、57を65に置き換えた以外は同様にして調製した。
N2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−115)を、57を753に置き換えた以外は同様にして調製した。
N2−((S)−1−(1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−116)を、57を83に置き換えた以外は同様にして調製した。
実施例53
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−(トランス−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−118)
n−BuOH(5mL)中の2−クロロ−N−(5−(トランス−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(79、165mg、0.5mmol)の溶液に、(1H−インドール−4−イル)メタンアミン(110mg、0.75mmol)を添加した。DIPEA(0.26mL、1.5mmol)を滴下し、反応混合物をシェーカーブロックに入れ、20時間130℃に加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)中で希釈した後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗残留物をDMF(2mL)中に希釈し、濾過した。残りの液体を真空下で除去した。残留物を逆相HPLCによって精製し、114mg(52%)のI−118を得た。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−(トランス−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−118)
n−BuOH(5mL)中の2−クロロ−N−(5−(トランス−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(79、165mg、0.5mmol)の溶液に、(1H−インドール−4−イル)メタンアミン(110mg、0.75mmol)を添加した。DIPEA(0.26mL、1.5mmol)を滴下し、反応混合物をシェーカーブロックに入れ、20時間130℃に加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)中で希釈した後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗残留物をDMF(2mL)中に希釈し、濾過した。残りの液体を真空下で除去した。残留物を逆相HPLCによって精製し、114mg(52%)のI−118を得た。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−119)及びN2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−2,4−ジアミン(I−120)を、2−クロロ−N−(5−(トランス−2−(2−フルオロフェニル)シクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミンを、それぞれ83と55に置き換えた以外は同様にして調製した。
実施例54
(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−121)
マイクロ波バイアルにおいて、n−BuOH(2mL)中の2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(105mg、0.5mmol)の溶液に、126(184mg、0.75mmol)を添加した。溶液にTEA(0.21mL、1.5mmol)を滴下し、バイアルを密封し、6時間110℃でマイクロウェーブシンセサイザー中に照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)中に取り、溶媒を再び真空中で濃縮した。残留物をDMF(1mL)中に希釈し、濾過した。粗混合物を逆相HPLCによって精製し、9mg(5%)のI−121を得た。
(S)−N2−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−121)
マイクロ波バイアルにおいて、n−BuOH(2mL)中の2−クロロ−N−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(105mg、0.5mmol)の溶液に、126(184mg、0.75mmol)を添加した。溶液にTEA(0.21mL、1.5mmol)を滴下し、バイアルを密封し、6時間110℃でマイクロウェーブシンセサイザー中に照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)中に取り、溶媒を再び真空中で濃縮した。残留物をDMF(1mL)中に希釈し、濾過した。粗混合物を逆相HPLCによって精製し、9mg(5%)のI−121を得た。
実施例55
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−40)
工程1:MeOH(10mL)中のメタンアミン(536mg、17.24mmol)の溶液に、1H−インドール−4−カルバルデヒド(500mg、3.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、NaBH4(130mg、3.45mmol)を数回に分けて加えた。反応物を5分間0℃で撹拌し、 ついで、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、300mg(54.5%)の(1H−インドール−4−イル)−N−メチルメタンアミン(116)を得、更に精製せずに次の工程で使用した:MS(ESI)m/z=161.3[M+1]+。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−40)
工程1:MeOH(10mL)中のメタンアミン(536mg、17.24mmol)の溶液に、1H−インドール−4−カルバルデヒド(500mg、3.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、NaBH4(130mg、3.45mmol)を数回に分けて加えた。反応物を5分間0℃で撹拌し、 ついで、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、300mg(54.5%)の(1H−インドール−4−イル)−N−メチルメタンアミン(116)を得、更に精製せずに次の工程で使用した:MS(ESI)m/z=161.3[M+1]+。
工程2:チューブに、116(280mg、1.75mmol)、53(412mg、1.75mmol)、DIPEA(678mg、5.25mmol)及びIPA(5mL)を加え、密封し、120℃で14時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製し、260mg(41.4%)のI−40を得た。
実施例56
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−104)
n−BuOH(2mL)中の63(143mg、0.5mmol)の溶液に、(1H−インドール−4−イル)メタンアミン(110mg、0.75mmol)を添加した。TEA(0.21mLの1.5mmol)を滴下し、反応混合物に150分間150℃で、マイクロ波シンセサイザー内で照射した。ついで、反応物混合物を30時間100℃の油浴に入れた。粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)中に希釈し、溶媒を真空中で除去した。粗残留物をDMF(2mL)中に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。残りの液体を真空中で除去した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、42mg(21%)のI−104を得た。
N2−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−104)
n−BuOH(2mL)中の63(143mg、0.5mmol)の溶液に、(1H−インドール−4−イル)メタンアミン(110mg、0.75mmol)を添加した。TEA(0.21mLの1.5mmol)を滴下し、反応混合物に150分間150℃で、マイクロ波シンセサイザー内で照射した。ついで、反応物混合物を30時間100℃の油浴に入れた。粗残留物をDCM(5mL)及びMeOH(5mL)中に希釈し、溶媒を真空中で除去した。粗残留物をDMF(2mL)中に希釈し、濾過し、非溶解固形物を除去した。残りの液体を真空中で除去した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、42mg(21%)のI−104を得た。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−105)を2工程で調製した。工程1は、(1H−インドール−4−イル)メタンアミンを134に置き換えた以外は同様に行った。THP保護基を、実施例13の工程6の手順に従って除去した。粗混合物を逆相HPLCによって精製し、3mg(1%)のI−105を得た。
実施例57
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−33)
工程1:0℃でDMF(5mL)中の1H−インドール−5−カルボニトリル(600mg、4.2mmol)の溶液に、激しく撹拌しながらNaH(201mg、油中に60%、8.4mmol)を加えた。溶液を30分間攪拌し、ついでヨードメタン(1.8g、12.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物として800mgの1−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(294)を得た:MS(ESI)m/z=157.3[M+1]+。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−33)
工程1:0℃でDMF(5mL)中の1H−インドール−5−カルボニトリル(600mg、4.2mmol)の溶液に、激しく撹拌しながらNaH(201mg、油中に60%、8.4mmol)を加えた。溶液を30分間攪拌し、ついでヨードメタン(1.8g、12.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固形物として800mgの1−メチル−1H−インドール−5−カルボニトリル(294)を得た:MS(ESI)m/z=157.3[M+1]+。
工程2:MeOH(50mL)における7Mのアンモニア中の294(800mg、5.12mmol)の溶液に、ラネーNi(2.0g)を加え、反応混合物をH2 雰囲気下(1気圧)で、室温で18時間激しく攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、黄色油として800mgの(1−メチル−1H−インドール−5−イル)メタンアミン(296)を得た:MS(ESI)m/z=144.3[M−NH2]+。
工程3:マイクロ波バイアルに、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(160mg、0.68mmol)、296(800mg、5.59mmol)、DIPEA(1ml)及びIPA(5.0mL)を加え、密封し、18時間120℃で加熱した。それを濃縮し、SiO2クロマトグラフィー、ついで分取HPLCにより精製し、白色固形物として30mg(12%)のI−33を得た。
実施例58
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((5−メチル−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−122)
工程1:硫酸(98%、40mL)中の2−ブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(5.0g、27.03mmol)の混合物に、硫酸(98%、10mL)中の硝酸(68%、2.74g、27.03mmol)溶液を滴下した。反応が完了した後、混合物を1時間−10℃で撹拌した。反応混合物を氷(200g)に注ぎ、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、そして 真空中で乾燥させた。粗生成物を溶出液として石油エーテル/EtOAc(100:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として2.3g(37%)の2−ブロモ−1,3−ジメチル−4−ニトロベンゼン(298)を得た:1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.79(d、J=8.5、1H)、7.43(d、J=8.5、1H)、2.47(s、3H)、2.44(s、3H)。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((5−メチル−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−122)
工程1:硫酸(98%、40mL)中の2−ブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(5.0g、27.03mmol)の混合物に、硫酸(98%、10mL)中の硝酸(68%、2.74g、27.03mmol)溶液を滴下した。反応が完了した後、混合物を1時間−10℃で撹拌した。反応混合物を氷(200g)に注ぎ、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、そして 真空中で乾燥させた。粗生成物を溶出液として石油エーテル/EtOAc(100:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として2.3g(37%)の2−ブロモ−1,3−ジメチル−4−ニトロベンゼン(298)を得た:1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ7.79(d、J=8.5、1H)、7.43(d、J=8.5、1H)、2.47(s、3H)、2.44(s、3H)。
工程2:窒素雰囲気下、1,4−ジオキサン(20mL)中の298(3.0g、13.04mmol)、ピロリジン(926mg、13.04mmol)及びDMF−DMA(7.76g、65.22mmol)の混合物を、18時間100℃で加熱した。反応物を濃縮し、真空中でで乾固し、残留物を鉄(3.65g、65.22mmol)及びHOAc(40mL)に添加した。得られた混合物を4時間110℃で加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質を石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として150mg(5.5%)の4−ブロモ−5−メチル−1H−インドール(300)を得た:MS(ESI)m/z=210.1(M+1)。
工程3:窒素雰囲気下、NMP(10mL)中の300(150mg、0.714mmol)、Pd2(dba)3(131mg、0.143mmol)、dppf(159mg、0.286mmol)、Zn(CN)2(84mg、0.714mmol)、及び亜鉛(4.6mg、0.0714mmol)の混合物を、18時間145℃で加熱した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(3:1)で溶出するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として54mg(48.5%)の5−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル(302)を得た:MS(ESI)m/z=157.1(M+1)。
工程4:MeOH(20mL)における7Mのアンモニア中の302(54mg、0.346mmol)及びラネーNi(100mg)の混合物を、室温で3時間水素下で攪拌した。それをセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色固形物として53mg(95.7%)の(5−メチル−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(304)を得た:MS(ESI)m/Z=144.3(M−16)。
工程5:窒素雰囲気下、IPA(2mL)中の304(53mg、0.331mmol)、53(94mg、0.397mmol)、及びDIPEA(128mg、0.993mmol)を、密封チューブにおいて、120℃で18時間加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、38mg(32%)のI−122を得た。
実施例59
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((7−メチル−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−52)
工程1:窒素雰囲気下−40℃で、THF(130mL)中の4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(10g)の溶液に、臭化ビニルマグネシウム(THFに1M、162mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、ついで 飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。水溶液。混合物をEtOAc(500mL)と水(150mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を2.5%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として54g(16%)の4−ブロモ−7−メチル−1H−インドール(306)を得た:MS(ESI)m/z=209.9[M+1]+。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((7−メチル−1H−インドール−4−イル)メチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−52)
工程1:窒素雰囲気下−40℃で、THF(130mL)中の4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(10g)の溶液に、臭化ビニルマグネシウム(THFに1M、162mL)をゆっくりと添加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、ついで 飽和NH4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。水溶液。混合物をEtOAc(500mL)と水(150mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を2.5%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、褐色固形物として54g(16%)の4−ブロモ−7−メチル−1H−インドール(306)を得た:MS(ESI)m/z=209.9[M+1]+。
工程2:アルゴン雰囲気下、NMP(3mL)中の306(300mg、1.43mmol)の溶液に、Zn(CN)2(167mg、1.43mmol)、亜鉛粉末(18mg、0.28mmol)、Pd2(dba)3(198mg、0.21mmol)及びdppf(237mg、0.42mmol)を加えた。18時間140℃で撹拌した後、混合物を冷却し、エチルEtOAc(200mL)と水(50mL)の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、15%のEtOAc/石油エーテルで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として222mg(85%)の7−メチル−1H−インドール−4−カルボニトリル(308)を得た。
工程3:MeOH(15mL)における7Mのアンモニア中の308(222mg、1.42mmol)の溶液に、ラネーNi(20mg)を加えた、それを、室温で一晩、水素下(1気圧)で撹拌した。暗色混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色固形物として137mg(62%)の(7−メチル−1H−インドール−4−イル)メタンアミン(310)を得た。:MS(ESI)m/z=144.1[M−16]+。
工程4:IPA(5mL)中の53(116mg、0.50mmol)、310(137mg、0.86mmol)、DIPEA(2ml)の混合物を脱気し、密封チューブにおいて120℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製し、白色固形物として109mg(35%)のI−52を得た。
実施例60
N2−((4−クロロ−1H−インドール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−20)
工程1:氷HOAc(500mL)中の2−クロロ−1,3−ジメチルベンゼン(100.0g、0.71mol)の攪拌溶液に、発煙HNO3(200mL)を滴下した。反応混合物を3時間、80℃で撹拌した。冷却した反応物を氷水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、2−クロロ−1,3−ジメチル−4−ニトロベンゼンと2−クロロ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼンの4:1混合物を101.0g(77%)得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61(d、J=8.4Hz、1H)、7.19(d、J=8.4Hz、1H)、2.54(s、3H)、2.44(s、3H)。
N2−((4−クロロ−1H−インドール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−20)
工程1:氷HOAc(500mL)中の2−クロロ−1,3−ジメチルベンゼン(100.0g、0.71mol)の攪拌溶液に、発煙HNO3(200mL)を滴下した。反応混合物を3時間、80℃で撹拌した。冷却した反応物を氷水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、2−クロロ−1,3−ジメチル−4−ニトロベンゼンと2−クロロ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼンの4:1混合物を101.0g(77%)得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61(d、J=8.4Hz、1H)、7.19(d、J=8.4Hz、1H)、2.54(s、3H)、2.44(s、3H)。
工程2:無水のDMF(500mL)中の工程1の4:1混合物(100.0g、0.539mol)の撹拌溶液に、DMF−DMA(77.5g、0.650mol)、ついでDABCO(72.9g、0.650mol)を添加した。反応混合物を110℃で一晩撹拌し、ついで室温に冷却した。ラネーNi(湿潤、20g)を加え、得られた混合物を一晩50℃の下で30psiで水素化した。触媒をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘキサン勾配(5から10%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、固形物として20.1g(23%)の4−クロロ−5−メチル−1H−インドール(312)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.17(br s、1H)、7.22−7.19(m、2H)、7.05(d、J=8.2Hz、1H)、6.64−6.62(m、1H)、2.48(s、3H)。
工程3:無水MeCN(200mL)中の312(27.0g、0.163mol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(53.0g、0.243mol)、及びDMAP(2.0g、0.0164mol)の混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘキサン勾配(2から10%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーで精製し、無色の油として38.0g(88%)のtert−ブチル−4−クロロ−5−メチル−1H−インドール−1−カルボキシレート(314)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.92(br s、1H)、7.57(s、1H)、7.15(d、J=8.4Hz、1H)、6.66(d、J=3.7Hz、1H)、2.46(s、3H)、1.67(s、9H)。
工程4:80℃で、CCl4(300mL)中の314(38.1g、0.143mol)の攪拌溶液に、NBS(30.6g、0.172mol)、続いてAIBN(1.2g、7.31mmol)を加え、反応混合物を80℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘキサン勾配(2から20%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として16.1g(33%)のtert−ブチル−5−(ブロモメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(316)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.03(d、J=8.4Hz、1H)、7.63(s、1H)、7.36(d、J=8.4Hz、1H)、6.71(d、J=3.8Hz、1H)、4.75(s、2H)、1.67(s、9H)。
工程5:無水DMF(150mL)中の316(16.1g、0.0467mol)及びフタルイミドカリウム(26.1g、0.141mol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘキサン勾配(5から20%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として10.8g(56%)のtert−ブチル−4−クロロ−5−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(318)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.96(d、J=8.2Hz、1H)、7.88−7.86(m、2H)、7.74−7.72(m、2H)、7.62(d、J=3.7Hz、1H)、7.27−7.25(m、2H)、5.12(s、2H)、1.65(s、9H)。
工程6:EtOH(200mL)中の318(10.75g、0.026mol)の撹拌溶液にヒドラジン水和物(2.52mL、0.052mol)を加え、得られた反応混合物を1時間100℃で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。固形物をヘキサン(100mL)と酢酸エチル(5mL)に懸濁し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固形物として5.34g(73%)のtert−ブチル−5−(アミノメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(320)を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.97(d、J=8.5Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.50(d、J=8.5Hz、1H)、6.71(d、J=3.7Hz、1H)、2.09(s、2H)、1.63(s、9H);2Hは見られず;MS(ESI)m/z=281.5[M+1]+。
工程7:表題の化合物(I−20)を、出発物質として1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミンアジピン酸塩の代わりにtert−ブチル5−(アミノメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレートを用いて、工程1、I−8の調製と同様の手順を用いて調製した。
N2−((4−クロロ−1H−インドール−5−イル)メチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(I−19)を、53及び1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミンアジピン酸塩の代わりに、それぞれ2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−メチル−ピリミジン−4−アミン185及びtert−ブチル5−(アミノメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレートを使用したこと以外は、工程1、I−8の調製と同様の手順を用いて調製した;MS(ESI)m/z=394.1[M+1]+。
実施例61
(S)−N2−(1−(4−クロロ−1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−22)
工程1:無水DCM(39.3mL)中のtert−ブチル5−(アミノメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(1.147g、4.087mmol)及びベンゾフェノンイミン(0.75mL、4.496mmol)の混合物を、4日間N2下、40℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘプタン勾配(0から70%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、油として1.22g(67%)のtert−ブチル5−[(ベンズヒドリリデンアミノ)メチル]−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(322)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.01(d、J=8.5Hz、1H)、7.82−7.77(m、1H)、7.69(d、J=7.2Hz、2H)、7.60−7.56(m、1H)、7.48(d、J=8.2Hz、1H)、7.43(d、J=8.9Hz、2H)、7.37(d、J=7.0Hz、1H)、7.33(t、J=7.3Hz、2H)、7.25−7.20(m、2H)、6.66(d、J=3.7Hz、1H)、4.75(s、2H)、1.66(s、9H);MS(ESI)m/z=445.2[M+1]+。
(S)−N2−(1−(4−クロロ−1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(I−22)
工程1:無水DCM(39.3mL)中のtert−ブチル5−(アミノメチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(1.147g、4.087mmol)及びベンゾフェノンイミン(0.75mL、4.496mmol)の混合物を、4日間N2下、40℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘプタン勾配(0から70%のEtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製し、油として1.22g(67%)のtert−ブチル5−[(ベンズヒドリリデンアミノ)メチル]−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(322)を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.01(d、J=8.5Hz、1H)、7.82−7.77(m、1H)、7.69(d、J=7.2Hz、2H)、7.60−7.56(m、1H)、7.48(d、J=8.2Hz、1H)、7.43(d、J=8.9Hz、2H)、7.37(d、J=7.0Hz、1H)、7.33(t、J=7.3Hz、2H)、7.25−7.20(m、2H)、6.66(d、J=3.7Hz、1H)、4.75(s、2H)、1.66(s、9H);MS(ESI)m/z=445.2[M+1]+。
工程2:0℃で、無水THF(22.3mL)中の322(1.22g、2.74mmol)及びヨードメタン(0.17mL、2.74mmol)の撹拌溶液に、5分かけてTHF(〜0.50mL)に溶解させたカリウムtert−ブトキシド(358.4mg、3.098mmol)の溶液を滴下した。反応混合物をN2下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮し、泡として1.19g(94.6%)のtert−ブチル5−[1−(ベンズヒドリリデンアミノ)エチル]−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボンキシレート(324)を得た:MS(ESI)m/z=459.1[M+1]+。
工程3:無水MeOH(20mL)中の324(880.0mg、1.92mmol)の攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(532.9mg、7.70mmol)を加え、反応混合物をN2下、40℃で16時間攪拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、EtOAc/ヘプタン勾配(20から100%のEtOAc)、ついでMeOH/EtOAc(+1%TEA)勾配(0から80%のMeOH)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として290mg(51.3%)のtert−ブチル5−(1−アミノエチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(326)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.99(d、J=8.7Hz、1H)、7.73(d、J=3.7Hz、1H)、7.64(d、J=8.7Hz、1H)、6.71(d、J=3.7Hz、1H)、4.49(d、J=6.6Hz、1H)、2.36−1.90(m、2H)、1.63(s、9H)、1.26(d、J=6.6Hz、3H)。
工程4:ラセミ体N2−(1−(4−クロロ−1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンを、出発物質として1−(1H−インドール−5−イル)エタンアミンアジピン酸塩の代わりに、tert−ブチル5−(1−アミノエチル)−4−クロロ−1H−インドール−1−カルボキシレートを用いて、実施例19、工程1に記載の手順を用いて調製した。MS(ESI)m/z=394.2[M+1]+。
工程5:ラセミ体N2−(1−(4−クロロ−1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(182.7mg、0.46mmol)を、SFC精製を用いてキラル分離に供した。最初の溶離ピークを回収し、白色固形物として20.2mg(7.5%)の(S)−N2−(1−(4−クロロ−1H−インドール−5−イル)エチル)−N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。エナンチオマーの割り当ては公知の立体化学からのSARに基づいていた;SFC LC−MS、室温=1.02分。
実施例62
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1H−インドール−4−イルメチル)−N2−(3−ピリジルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(II−10)
5mLのマイクロ波チューブに、N−1−(1H−インドール−4−イルメチル)−1−(3−ピリジル)メタンアミン(200mg、0.843mmol、2当量)、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(100mgを、0.424mmol)及びn−ブタノール(1.2mL)を加えた。DIPEA(5当量、276.98mg、2.1216mol、0.371mL)を加え、反応混合物を油浴中で17時間140℃に加熱した。反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製し、淡褐色固形物として5836mg(32%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1H−インドール−4−イルメチル)−N2−(3−ピリジルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(II−10)を得た。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1H−インドール−4−イルメチル)−N2−(3−ピリジルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(II−10)
5mLのマイクロ波チューブに、N−1−(1H−インドール−4−イルメチル)−1−(3−ピリジル)メタンアミン(200mg、0.843mmol、2当量)、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(100mgを、0.424mmol)及びn−ブタノール(1.2mL)を加えた。DIPEA(5当量、276.98mg、2.1216mol、0.371mL)を加え、反応混合物を油浴中で17時間140℃に加熱した。反応物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製し、淡褐色固形物として5836mg(32%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−(1H−インドール−4−イルメチル)−N2−(3−ピリジルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(II−10)を得た。
実施例63
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(II−81)
工程1:EtOH(350mL)中の5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(8.0g、60.1mmol)の溶液に、2,4−ジクロロピリミジン(10.7g、72.1mmol)及びDIPEA(10.9g、84.1mmol)を加えた。反応物を30時間70℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、2−クロロ−N−(5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(1.00g、7%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.23(d、J=68.6Hz、1H)、10.57(s、1H)、8.22(d、J=4.9Hz、1H)、7.08(m、3H)。MS(ESI)m/z:246.0[M+1]+。
N2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(II−81)
工程1:EtOH(350mL)中の5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−アミン(8.0g、60.1mmol)の溶液に、2,4−ジクロロピリミジン(10.7g、72.1mmol)及びDIPEA(10.9g、84.1mmol)を加えた。反応物を30時間70℃で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、2−クロロ−N−(5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(1.00g、7%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.23(d、J=68.6Hz、1H)、10.57(s、1H)、8.22(d、J=4.9Hz、1H)、7.08(m、3H)。MS(ESI)m/z:246.0[M+1]+。
工程2:バイアルに、2−クロロ−N−(5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(80mg、0.33mmol)、1−(4−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N−メチルメタンアミンのビスHCl塩(138mg、0.39mmol)、DIPEA(0.29mL、1.63mmol)及びn−BuOH(1.5mL)を加え、密封し、8時間90℃で加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、4NのHCl/ジオキサン(0.81mL、3.26mmol)を添加した。混合物を3時間40℃で撹拌し、ついで 真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、15.1mg(12%)のN2−((4−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N4−(5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(II−81)を得た。
実施例64
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−N2−(2−(メチルアミノ)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(II−47)
工程1:−78℃で、THF(60mL)中のn−ブチルリチウム(13mL、21.4mmol、ヘキサン中に1.6M)の溶液に、THF(20mL)中の4−ブロモ−6−フルオロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−インダゾール(4.00g、13.4mmol)の溶液を、30分間かけて滴下した。反応物を5分間−40℃に加温し、−78℃に再冷却し、DMF(4.2mL、53.5mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液で0℃でクエンチした。EtOAcを加え、 層を分離し、水性層をEtOAcで1回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルバルデヒド(2.18g、66%)を得た。MS(ESI)m/z:249.3[M+1]+。
N4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−N2−(2−(メチルアミノ)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(II−47)
工程1:−78℃で、THF(60mL)中のn−ブチルリチウム(13mL、21.4mmol、ヘキサン中に1.6M)の溶液に、THF(20mL)中の4−ブロモ−6−フルオロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−インダゾール(4.00g、13.4mmol)の溶液を、30分間かけて滴下した。反応物を5分間−40℃に加温し、−78℃に再冷却し、DMF(4.2mL、53.5mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液で0℃でクエンチした。EtOAcを加え、 層を分離し、水性層をEtOAcで1回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルバルデヒド(2.18g、66%)を得た。MS(ESI)m/z:249.3[M+1]+。
工程2:MeOH(7mL)中の6−フルオロ−1−テトラヒドロピラン−2−イル−インダゾール−4−カルバルデヒド(175mg、0.71mmol)の溶液に、tert−ブチルN−(2−アミノエチル)−N−メチルカルバメート(184mg、1.06mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した後、NaBH4(35.4mg、0.92mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水を加えた。MeOHを減圧下で除去し、残留物を1NのNaOH溶液で希釈した。水溶液をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空で濃縮して、粗tert−ブチル(2−(((6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(300mg、定量的収率)を得た。MS(ESI)m/z:407.2[M+1]+。
工程3:バイアルに、2−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−4−アミン(100mg、0.42mmol)、tert−ブチル(2−(((6−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−イル)メチル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(207mg、0.51mmol)、DIPEA(0.22mL、1.27mmol)及びn−BuOH(0.9mL)を加え、密封し、4日間115℃で加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、4NのHCl/ジオキサン(1.06mL、4.24mmol)を添加した。ついで、反応混合物を室温で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗混合物を分取HPLCにより精製し、22.4mg(13%)のN4−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−((6−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)メチル)−N2−(2−(メチルアミノ)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(II−47)を得た。
実施例65
GST−PAK1−KD(キナーゼドメイン)のIC50生化学的アッセイプロトコール
ヒト組換えGST−PAK1−KDタンパク質の活性を、蛍光発生ペプチド基質のリン酸化を観察することによって、インビトロアッセイで評価した。触媒的に活性なGST−タグ化ヒト組換えPAK1−KDタンパク質(残基ヒトPAK1の#249から545、N−末端上のHis6−GST融合タンパク質を用いUniProtKP/スイスQ13153)をpAcGP67バキュロウイルス発現ベクター(EMD Biosciences社)にクローニングし、そしてSf9細胞に感染させた。
GST−PAK1−KD(キナーゼドメイン)のIC50生化学的アッセイプロトコール
ヒト組換えGST−PAK1−KDタンパク質の活性を、蛍光発生ペプチド基質のリン酸化を観察することによって、インビトロアッセイで評価した。触媒的に活性なGST−タグ化ヒト組換えPAK1−KDタンパク質(残基ヒトPAK1の#249から545、N−末端上のHis6−GST融合タンパク質を用いUniProtKP/スイスQ13153)をpAcGP67バキュロウイルス発現ベクター(EMD Biosciences社)にクローニングし、そしてSf9細胞に感染させた。
GST−PAK1−KDの活性/阻害は、微小流体移動度シフトアッセイを用いて蛍光性ペプチド基質(5FAM−RRRLSFAEPG)のリン酸化を測定することにより推定した。ペプチド基質は、科学文献に報告され、種々の基材PAK1に基づくコンセンサス配列である。20μLのアッセイ混合物は、25mMのトリス−HCl(pH7.5)、1mMのDTT、0.01%トリトンX−100、10mMのMgCl2、5mMのβ−グリセロリン酸、0.1mMのNa3VO4、0.1%のBGG(ウシガンマグロブリン)、1μMのペプチド基質(5FAM−RRRLSFAEPG)、及び250pMのGST−PAK1−KDを含有する。インキュベーションは、母体のMP101 384ウェルマルチプレートにおいて22℃で行った。アッセイの前に、GST−PAK1−KD及び試験化合物(500pMの酵素の5μLと、連続希釈した化合物5μL)を10分間、2×濃度でアッセイ緩衝液中で一緒にプレインキュベートし、アッセイを、2μMのペプチド基質(2×)及び80μMのATP(2x)を含有する10μLのアッセイバッファーの添加前に開始した。30分間のインキュベーション後、アッセイ混合物を、250mMのEDTAの3μLの添加によってクエンチし、そして基質及びリン酸化生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、ラボチップ(登録商標)キャリパー3000(キャリパーライフサイエンス)を用いて検出した。
実施例66
細胞PAKのIC50アッセイプロトコール
グループIのPAK(PAK1−3)は、RhogTPアーゼ、RAC1とCdc42に結合すると活性化される。活性化されたグループIのPAKは、セリン298(S298)、Raf及びMEK1及びそれに続くMAPK活性化の間の安定した関連付けのために重要であり、触媒ドメイン内の2つのサイトの1でMEK1をリン酸化する。EBC1細胞におけるグループIのPAKの阻害は、均一時間分解蛍光(HTRF)を用いて、S298におけるMEK1のリン酸化のレベルの変化を検出することによって評価される。阻害活性は、0.1%のFBSを含有する培地中のPAK阻害剤で2時間2×104のEBC1細胞を処理することにより評価した。阻害剤処理の後、細胞を試薬(Cisbio社)をブロックする1×細胞キナーゼを含有する1×細胞キナーゼ溶解緩衝液(Cisbio社)の25μLで溶解した。細胞溶解は、溶解物(16μL)を白色384ウェルProxiPlatesTM(パーキンエルマー)に移す前に、一定振とうを用いて2時間4℃で実施した。ユーロピウムクリプドナー(で標識された抗合計MEK1抗体1ng/ウェル)(セル・シグナリング・テクノロジーカタログ番号2352)、及びd2受容体で標識した抗リンMEK1(S298)抗体(セル・シグナリング・テクノロジーカタログ番号9128)(10ngの/ウェル)を、1×検出バッファー(Cisbio社)中で調製し、アッセイプレートの各ウェルに添加し、室温で一晩インキュベートした。翌日、各ウェルからの蛍光発光は330 nmでの励起、及び615nmと665nmでの二重発光波長で、EnVision(登録商標)(パーキンエルマー)で測定した。665nmでの各ウェル内のシクナルは、10000を乗じた、比を得るために615nmで同一ウェル内シグナルで割った。比の値(665・10000]÷615)を、IC50値を決定する化合物の濃度の関数としてプロットした。
細胞PAKのIC50アッセイプロトコール
グループIのPAK(PAK1−3)は、RhogTPアーゼ、RAC1とCdc42に結合すると活性化される。活性化されたグループIのPAKは、セリン298(S298)、Raf及びMEK1及びそれに続くMAPK活性化の間の安定した関連付けのために重要であり、触媒ドメイン内の2つのサイトの1でMEK1をリン酸化する。EBC1細胞におけるグループIのPAKの阻害は、均一時間分解蛍光(HTRF)を用いて、S298におけるMEK1のリン酸化のレベルの変化を検出することによって評価される。阻害活性は、0.1%のFBSを含有する培地中のPAK阻害剤で2時間2×104のEBC1細胞を処理することにより評価した。阻害剤処理の後、細胞を試薬(Cisbio社)をブロックする1×細胞キナーゼを含有する1×細胞キナーゼ溶解緩衝液(Cisbio社)の25μLで溶解した。細胞溶解は、溶解物(16μL)を白色384ウェルProxiPlatesTM(パーキンエルマー)に移す前に、一定振とうを用いて2時間4℃で実施した。ユーロピウムクリプドナー(で標識された抗合計MEK1抗体1ng/ウェル)(セル・シグナリング・テクノロジーカタログ番号2352)、及びd2受容体で標識した抗リンMEK1(S298)抗体(セル・シグナリング・テクノロジーカタログ番号9128)(10ngの/ウェル)を、1×検出バッファー(Cisbio社)中で調製し、アッセイプレートの各ウェルに添加し、室温で一晩インキュベートした。翌日、各ウェルからの蛍光発光は330 nmでの励起、及び615nmと665nmでの二重発光波長で、EnVision(登録商標)(パーキンエルマー)で測定した。665nmでの各ウェル内のシクナルは、10000を乗じた、比を得るために615nmで同一ウェル内シグナルで割った。比の値(665・10000]÷615)を、IC50値を決定する化合物の濃度の関数としてプロットした。
実施例67
この実施例に記載のように、いくつかの経路を介して投与するための被験化合物の薬学的組成物を調製することができる。
成分を混合し、それぞれ約100mgを含むカプセルに分配され;1カプセルが1日のほぼ全投与量になる。
この実施例に記載のように、いくつかの経路を介して投与するための被験化合物の薬学的組成物を調製することができる。
成分を混合し、それぞれ約100mgを含むカプセルに分配され;1カプセルが1日のほぼ全投与量になる。
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。十分な量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら添加し、溶液を等張にさせる。溶液を残りの注射用水と共に計量し、0.2ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
前述の説明に開示された特徴、又は以下の特許請求の範囲、開示された機能を実行するための特定の形態で、又は手段で表し、又は開示された結果を達成するための方法又はプロセスは、適宜、別々に、又はそのような特徴の任意の組み合わせが、その多様な形態で本発明を実現するために利用される。
前述の発明は、明瞭さと理解を目的として、例示及び実施例によっていくらか詳細に記載されている。なお、変更及び修正を添付の特許請求の範囲内で実施できることが当業者には明らかであろう。したがって、上記の説明は例示であって制限的なものではないことを意図していることを理解すべきである。本発明の範囲は、従って、上記の説明を参照して決定されるべきではないが、代わりにこのような請求項が権利を与えられるれる等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
特許、公開出願、及び科学文献は、本明細書に当業者の知識を確立するためであり、各々が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが示されたかのように同程度に本明細書にその全体が参考として援用される。本明細書に引用された任意の参照と、この仕様の具体的な教示との間に矛盾は、後者を支持して解決されなければならない。同様に、単語又は語句の技術的理解定義と、具体的にここで開示の単語又は語句の定義との間に対立は、後者を支持して解決されなければならない。
Claims (25)
- 式I
[上式中、
AはA−1又はA−2であり;
ZはN又はCR2であり;
R1a及びR1bは、(i)それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり、又は、(ii)R1a及びR1bが一緒になって(CH2)2−5であり;
R2は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はC3−6シクロアルキルであり;
Raは、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−6アルキル、C4−7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;
Rbは、水素、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルであり;
Rc及びRdは独立して(i)水素又はC1−6アルキルであるか、又は(ii)Rc及びRdはそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジン及びピペリジン環であり;
R3は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、C1−6アシル又はC1−3ハロアルカノイルであり;
R4は、各出現の際に独立して、ヒドロキシ、チオール、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、ハロゲン、C1−6アルコキシカルボニル、カルボキシル、C1−6アルキルチオ、C1−6ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、C1−3アルキルアミノ、C1−3ジアルキルアミノ、アミノ−C1−3アルキル、C1−3アルキルアミノ−C1−3アルキル、C1−3ジアルキルアミノC1−3アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、カルバモイル、C1−3アルキルカルバモイル、及びC1−3ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノであり;
nは0、1、2又は3であり;
R5は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−6アルキル、シアノ又はOR9であり;
R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、シアノ、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R7は、(i)C1−10アルキル、(ii)C1−10ハロアルキル、(iii)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル(iv)C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、(v)R9O[C(R10)2]0−6、(vi)C3−7ヘテロシクリル及び(vii)C3−7ヘテロシクリル−C1−6アルキル(viii)C1−6シアノアルキルからなる群から選択され;
R9は各出現の際に独立して、C1−10アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−6アルキル、フェニル−C1−6アルキル、ピリジニル−C1−6アルキル、ピリジニル又はフェニルであり;
R10は各出現の際に独立して、水素又はC1−6アルキルであり;
各出現の際に上記シクロアルキルは、C1−6アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいフェニルで独立して置換されていてもよく;
各出現の際に上記フェニルは、C1−6アルキル、ハロゲン又はC1−6アルコキシで独立して置換されていてもよく;
上記ヘテロシクリルは、ハロゲン又はC1−6アルキルで独立して置換されていてもよい]
に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - AはA2であり、ZがCR2であり、R2とRbが水素である、請求項1に記載の化合物。
- AがA2であり、ZがNであり、Rbが水素であり、R3が水素、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- AがA−1であり、R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Raが、独立して、水素、C1−6アルキル又はRcRdN[C(R10)2]2−6であり;
R1aが、水素又はC1−6アルキルであり;
R1bが、水素であり;
R5が、水素、C1−6アルキル又はC1−6ハロアルキルであり;
R6が、水素又はハロゲンであり;
R7が、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクリル又はC1−6ハロアルキルである、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。 - R7が、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル又はテトラヒドロピラニルである、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aがC1−6アルキルであり、R1bが水素であり、それらの両方が結合している炭素原子の配置が(S)である、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が、表Iの化合物I−1からI−117又は表IIの化合物II−1からII−113からなる群から選択される何れか一又は複数の化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 細胞におけるPAK1活性を阻害する方法において、細胞を請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
- 必要とする患者においてPAK活性を阻害する方法において、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物を上記患者に投与する工程を含む方法。
- 必要とする患者において癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善する方法において、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物を上記患者に投与することを含む方法。
- 上記癌又は過剰増殖性疾患が、腺腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖器癌、グリア芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝細胞癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ性障害、メラノーマ及び非メラノーマ皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌腫、甲状腺癌、及び未分化癌からなる群から選択される請求項16に記載の方法。
- 上記癌又は過剰増殖性疾患が、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌及び頭頸部癌からなる群から選択される請求項17に記載の方法。
- 上記癌又は過剰増殖性疾患が、原発性乳腺癌、扁平上皮非小細胞肺癌又は扁平上皮頭頸部癌からなる群から選択される 請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物が、癌又は過剰増殖性疾患を治療し又は改善するために使用される少なくとも一種の他の化学療法剤と同時投与される請求項15に記載の方法。
- 他の化学療法剤が、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)、EGFR阻害剤又はアンタゴニスト、Ras/Raf/Mek/Erkシグナル伝達カスケード阻害剤、Aktキナーゼ阻害剤及びSrcキナーゼ阻害剤からなる群から選択される請求項20に記載の方法。
- 癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善するのに有用な医薬の製造のための、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 癌又は過剰増殖性疾患を治療し又はその重篤度を改善するのに使用される請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物と少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する組成物。
- 明細書に記載した発明。
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