JP2013527856A - 陽イオン性脂質およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年5月12日に出願された米国仮特許出願第61/334,104号および2010年9月17日に出願された米国仮特許出願第61/384,050号の優先権を主張し、それらの仮特許出願の開示は、全ての目的についてその全体が本明細書に参照により組み入れられる。
治療用核酸には、例えば低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、プラスミド、および免疫刺激性核酸が含まれる。これらの核酸は、多様なメカニズムによって作用する。siRNAおよびmiRNAなどの干渉RNA分子の場合、これらの核酸は、RNA干渉(RNAi)と称される過程を経て特異的タンパク質の細胞内レベルを下方調節することができる。細胞質内に干渉RNAを導入した後に、これらの二本鎖RNA構築物は、RISCと称されるタンパク質に結合することができる。干渉RNAのセンス鎖は、RISC複合体から外れ、結合している干渉RNAの配列に相補的な配列を有するmRNAを認識してそれと結合できるRISC内テンプレートを提供する。相補的mRNAに結合すると、RISC複合体はmRNAを切断し、切断された鎖を放出する。RNAiは、タンパク質合成をコードする対応するmRNAの特異的破壊を標的とすることによって特異的タンパク質の下方調節を提供することができる。
本発明は、核酸などの有効成分または治療剤のインビボ送達のために有利な、新規な陽イオン性(アミノ)脂質およびこれらの脂質を含む脂質粒子、ならびにインビボ治療用途に適した核酸-脂質粒子組成物などの脂質粒子を提供する。本発明は、また、これらの脂質組成物を製造する方法、およびこれらの脂質組成物を使用して、例えば様々な疾患の処置のために、細胞内に核酸などの有効成分または治療剤を導入する方法を提供する。
を提供し、式中:
R1およびR2は同じであるかまたは異なっており、かつ独立に、水素(H)または置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであるか、あるいは、R1およびR2は一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく;
R3は、存在しないか、または、水素(H)もしくはC1-C6アルキルであって4級アミンを提供し;
R4およびR5は同じであるかまたは異なっており、かつ独立に、置換されていてもよいC10-C24アルキル、C10-C24アルケニル、C10-C24アルキニル、またはC10-C24アシルであり;
Xは、O、S、N(R6)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、OC(O)N(R6)、N(R6)C(O)O、C(O)S、C(S)O、S(O)、S(O)(O)、C(S)、または置換されていてもよい複素環であり、ここで、R6は、水素(H)または置換されていてもよいC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、もしくはC2-C10アルキニルであり;かつ
Yは、存在しないか、または置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルである。
I. 緒言
本発明は部分的に、核酸などの有効成分または治療剤の哺乳動物細胞へのインビボ送達のために脂質粒子中に入れて使用した場合に利益を提供する、新規な陽イオン性(アミノ)脂質の発見に基づく。特に本発明は、核酸(例えば干渉RNA)の活性増加および組成物のインビボ耐容性改善を提供することにより、先に記載された核酸-脂質粒子組成物と比べて治療指数の有意な増加を導く、本明細書記載の一つまたは複数の新規な陽イオン性脂質を含む核酸-脂質粒子組成物を提供する。
本明細書で使用される以下の用語は特に規定しない限りそれらに属するとされる意味を有する。
本発明は、とりわけ、細胞への核酸などの治療剤のインビトロおよび/またはインビボ送達のための本明細書記載の脂質粒子に有利に使用することができる、新規な陽イオン性(アミノ)脂質を提供する。本発明の新規な陽イオン性脂質は、本明細書の式Iに示される構造を有し、該脂質には、その(R)および/または(S)鏡像異性体が含まれる。
を提供し、式中:
R1およびR2は同じであるかまたは異なっており、かつ独立に、水素(H)または置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであるか、あるいは、R1およびR2は一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく;
R3は、存在しないか、または、水素(H)もしくはC1-C6アルキルであって4級アミンを提供し;
R4およびR5は同じであるかまたは異なっており、かつ独立に、置換されていてもよいC10-C24アルキル、C10-C24アルケニル、C10-C24アルキニル、またはC10-C24アシルであり;
Xは、O、S、N(R6)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、OC(O)N(R6)、N(R6)C(O)O、C(O)S、C(S)O、S(O)、S(O)(O)、C(S)、または置換されていてもよい複素環であり、ここで、R6は、水素(H)または置換されていてもよいC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、もしくはC2-C10アルキニルであり;かつ
Yは、存在しないか、または置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルである。
有効成分(例えば治療剤)には、細胞、組織、腫瘍、器官、または対象に所望の効果を発揮することのできる任意の分子または化合物が含まれる。そのような効果は、例えば、生物学的、生理学的、および/または化粧料的であり得る。有効成分は、非限定的に、核酸、ペプチド、ポリペプチド、低分子、およびこれらの混合物を含めた任意の種類の分子または化合物であり得る。核酸の非限定的な例には、干渉RNA分子(例えば、siRNA、Dicer基質dsRNA、shRNA、aiRNA、および/またはmiRNAなどのdsRNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド、プラスミド、リボザイム、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、およびこれらの混合物が含まれる。ペプチドまたはポリペプチドの例には、非限定的に、抗体(例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、抗体フラグメント;ヒト化抗体、組み換え抗体、組み換えヒト抗体、および/またはPrimatized(商標)抗体)、サイトカイン、成長因子、アポトーシス因子、分化誘導因子、細胞表面レセプターおよびそのリガンド、ホルモン、ならびにその混合物が含まれる。低分子の例には、非限定的に、任意の従来の剤または当業者に公知の薬物などの、有機低分子または低分子化合物が含まれる。
ある局面において、本発明は、本明細書記載の一つまたは複数の陽イオン性(アミノ)脂質またはその塩を含む脂質粒子を提供する。いくつかの態様において、本発明の脂質粒子は、さらに、一つまたは複数の非陽イオン性脂質を含む。他の態様において、脂質粒子は、さらに、粒子の凝集を減少することまたは阻害することが可能な一つまたは複数の結合脂質を含む。さらなる態様において、脂質粒子は、さらに、治療用核酸(例えば、siRNAなどの干渉RNA)などの一つまたは複数の有効成分または治療剤を含む。
本明細書に示される式Iの新規な陽イオン性脂質またはその塩のいずれも、単独または一つもしくは複数の他の陽イオン性脂質種もしくは非陽イオン性脂質種との組み合わせのいずれかで、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)において使用可能である。
本発明の脂質粒子(例えばSNALP)に使用される非陽イオン性脂質は、安定な複合体を生成することができる任意の様々な中性非荷電性、双性イオン性、または陰イオン性脂質でありうる。
陽イオン性および非陽イオン性脂質に加えて、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)は、さらに脂質コンジュゲートを含みうる。結合脂質は、粒子の凝集を阻害する点で有用である。適切な結合脂質には、非限定的に、PEG-脂質コンジュゲート、POZ-脂質コンジュゲート、ATTA-脂質コンジュゲート、陽イオン性ポリマー-脂質コンジュゲート(CPL)、およびそれらの混合物が含まれる。ある態様では、脂質粒子は、CPLと一緒にPEG-脂質コンジュゲートまたはATTA-脂質コンジュゲートを含む。「ATTA」または「ポリアミド」という用語には非限定的に、その開示が全ての目的のために全体として本明細書に参照により組み入れられる、米国特許第6,320,017号および同第6,586,559号に記載された化合物が含まれる。
を有する。
を有する。
を有するPEG-DAAコンジュゲートである:
式中、R1およびR2は独立に選択され、約10〜約22個の炭素原子を有する長鎖アルキル基であり;PEGは、ポリエチレングリコールであり;Lは、上記のエステル不含のリンカー成分またはエステル含有リンカー成分である。長鎖アルキル基は、飽和または不飽和でありうる。適切なアルキル基には、非限定的に、デシル(C10)、ラウリル(C12)、ミリスチル(C14)、パルミチル(C16)、ステアリル(C18)、およびイコシル(C20)が含まれる。好ましい態様では、R1およびR2は同じであり、すなわちR1およびR2はどちらもミリスチル(すなわちジミリスチル)であり、R1およびR2はどちらもステアリル(すなわちジステアリル)等である。
本発明の脂質粒子(核酸(例えば、siRNAなどの干渉RNA)などの有効成分が該粒子の脂質部分中に捕捉されかつ分解から保護される)、例えばSNALPは、非限定的に、連続混合法、直接希釈プロセス、およびインライン希釈プロセスを含めた当技術分野で公知の任意の方法により形成することができる。ある態様において、金属キレート剤(例えばEDTA)、一次抗酸化剤、および/または二次抗酸化剤などの一つまたは複数の抗酸化剤を、PCT出願番号第PCT/CA2010/001919号(その開示は、全ての目的についてその全体が本明細書に参照により組み入れられる)に記載されたプロセスにおける任意の工程または複数の工程で(例えば、脂質粒子の形成の前、途中、および/または後)含ませてもよい。
本発明は、また、キット形態の脂質粒子(例えばSNALP)を提供する。いくつかの態様において、キットは、脂質粒子の様々な要素(例えば、核酸などの有効成分または治療剤、および粒子の個別の脂質構成要素)を保持するように区画化されている容器を含む。好ましくは、キットは、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)を保持する容器(例えばバイアルまたはアンプル)を含み、ここで、粒子は、本明細書に示されるプロセスの一つによって製造される。いくつかの態様において、キットは、さらに、金属キレート剤(例えばEDTA)、一次抗酸化剤、および/または二次抗酸化剤などの一つまたは複数の抗酸化剤を含み得る。他の態様において、キットは、さらに、エンドソーム膜不安定化剤(例えばカルシウムイオン)を含み得る。典型的にはキットには、本発明の粒子組成物が、薬学的に許容される担体中の懸濁物としてまたは脱水された形態でのいずれかで、その再水和(凍結乾燥の場合)および投与のための説明書と共に入っている。
一旦形成すれば、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)は、細胞への有効成分または治療剤(例えば、干渉RNAなどの核酸)の導入に有用である。したがって本発明は、細胞内に核酸(例えば干渉RNA)などの有効成分または治療剤を導入するための方法も提供する。ある場合において、細胞は、肝細胞、例えば肝組織内に存在する肝実質細胞などである。他の場合において、細胞は、腫瘍細胞、例えば固形腫瘍内に存在する腫瘍細胞などである。この方法は、最初に上記の粒子を形成し、次に、細胞への有効成分または治療剤の送達が起こるために十分な時間、細胞とその粒子を接触させることにより、インビトロまたはインビボで実施される。
インビボ療法のための全身送達、例えば、循環などの身体系を介した遠位標的細胞への治療用核酸の送達は、その開示が全ての目的のために全体として本明細書に参照により組み入れられる、国際公開公報第05/007196号、同第05/121348、同第05/120152号、および同第04/002453号に記載されたものなどの核酸-脂質粒子を使用して達成される。本発明はまた、血清中でヌクレアーゼ分解から核酸を保護し、非免疫原性で、サイズが小さく、反復投薬に適した、完全に封入された脂質粒子を提供する。
インビトロ用途に関して、核酸(例えば干渉RNA)などの治療剤の送達は、植物起源であっても動物起源であっても、脊椎動物であっても無脊椎動物であっても、いずれの組織または種類であっても、培養されている任意の細胞に対して行われうる。好ましい態様では、細胞は、動物細胞、さらに好ましくは哺乳動物細胞、最も好ましくはヒト細胞(例えば腫瘍細胞または肝実質細胞)である。
本発明の組成物および方法は、多種多様な種類の細胞をインビボおよびインビトロで治療するために使用される。適切な細胞には、肝実質細胞、網内系細胞(例えば、単球、マクロファージなど)、線維芽細胞、内皮細胞、血小板細胞、ウイルスに感染したおよび/またはウイルス感染感受性の他の細胞型造血前駆(幹)細胞、ケラチノサイト、骨格筋および平滑筋細胞、骨芽細胞、神経細胞、静止状態リンパ球、終末分化細胞、周期が遅いまたは停止した一次細胞、実質細胞、リンパ細胞、上皮細胞、骨細胞等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
いくつかの態様では、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)は、約1、2、3、4、5、6、7、8時間時点で、またはそれ以上の時点で、対象から検出可能である。他の態様では、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)は、粒子の投与から約8、12、24、48、60、72、もしくは96時間後、または約6、8、10、12、14、16、18、19、22、24、25、もしくは28日後に対象から検出可能である。粒子の存在は、対象由来の細胞、組織、または他の生物学的試料から検出することができる。粒子は、例えば、粒子の直接検出により、干渉RNA(例えばsiRNA)配列などの治療用核酸の検出により、関心対象の標的配列の検出により(すなわち関心対象の配列の発現または発現低下を検出することにより)、またはその組み合わせにより、検出することができる。
SNALPなどの本発明の脂質粒子は、当技術分野で公知の任意の方法を用いて検出することができる。例えば、当技術分野で周知の方法を用いて、脂質粒子の構成要素に標識を直接または間接的にカップリングさせることができる。必要な感度、脂質粒子構成要素との結合の容易さ、安定性の要件、ならびに利用可能な計測および廃棄の規定に応じて標識を選択して、多種多様な標識を使用することができる。適切な標識には、非限定的に、蛍光色素(例えば、フルオレセインならびにフルオレセインイソチオシアネート(FITC)およびOregon Green(商標)などの誘導体;ロダミンおよびテキサスレッド、テトラローダミンイソチオシアネート(TRITC)等の誘導体、ジゴキシゲニン、ビオチン、フィコエリトリン、AMCA、CyDye(商標)等のような分光標識;3H、125I、35S、14C、32P、33P等の放射標識;西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ等の酵素;コロイド状金または色ガラスまたはポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス等のプラスチックビーズなどの分光比色測定用標識が含まれる。標識は、当技術分野で公知の任意の手段を用いて検出することができる。
核酸(例えば干渉RNA)は、本明細書において当業者に周知の任意のいくつかの手段により検出および定量される。核酸の検出は、サザン分析、ノーザン分析、ゲル電気泳動、PCR、放射標識、シンチレーション計数、およびアフィニティークロマトグラフィーなどの周知の方法により行うことができる。分光測定、ラジオグラフィー、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、および高拡散(hyperdiffusion)クロマトグラフィーなどの追加的な生化学分析法もまた、用いることができる。
本発明を具体例によりさらに詳細に説明する。以下の実施例を例示目的で提供するが、本発明は該実施例によりいかなる様式にも限定されるものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修飾することができる、様々な重大でないパラメーターを容易に認識するであろう。
下に示す構造を有するLenMC3(化合物4)およびCP-LenMC3(化合物5)を、下のスキーム2に記載するように合成した。LenMC3は、また、リノレニル-MC3およびDLen-MC3として知られている。CP-LenMC3はまた、CP-リノレニル-MC3およびCP-DLen-MC3としても知られている。
臭化マグネシウムエーテラート(34g、110mmol)および撹拌子を2000mL丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、窒素を流した。無水ジエチルエーテル(400mL)を、カニューレを介して加えた。次に、リノレニルメシレート(20g、58mmol)の無水エーテル(300mL)溶液を加え、懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を冷水500mLに注ぎ、2000mL分液漏斗に移した。振盪後に、有機相を分離した。次に、水相をエーテル(2×250mL)で抽出し、全てのエーテル相を混合した。エーテル相を水(2×250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。最終収量19.1g、100%。
削り屑状マグネシウム(2.1g、87mmol)、ヨウ素結晶5個および撹拌子を1000mL丸底フラスコに加えた。フラスコに窒素を流し、リノレニルブロミド(化合物2)(19.1g、58mmol)の無水ジエチルエーテル(500mL)溶液を、カニューレを介して加えた。混合物は濁り、それを一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ギ酸エチル(4.66mL、58mmol)を、シリンジを介して加えた。添加は、反応混合物への直接滴下により行い、濁った懸濁液を再度一晩撹拌した。この間に、反応物は鮮黄色に変化した。R.M.をエーテル(50mL)と共に2000mL分液漏斗に移し、10% H2SO4(200mL)、水(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗収量は14.5gであった。TLCは、大部分の生成物がギ酸メチルであることを示し、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製されたギ酸エステル(9.3g、16.7mmol)を1000mL丸底フラスコに移し、EtOH(600mL)および撹拌子を加えた。撹拌しながら、水(25mL - 約5%の水溶液を形成させる)をゆっくりと加え、続いてKOH(2.0g、35.7mmol)を加えた。1時間後に、溶液は淡黄色に変化した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶液をロータリーエバポレーターでその体積の50%に濃縮し、次に5%HCl 200mLに注いだ。水相をエーテル(3×200mL)で抽出した。エーテル画分を混合し、水(3×200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮してジリノレニルメタノール8.9g(16.8mmol、58%)を回収した。
ジリノレニルメタノール(化合物3)(2.5g、4.76mmol)、ジメチルアミノ酪酸塩酸塩(970mg、5.77mmol)および撹拌子を100mL RBFに加えた。フラスコに窒素を流し、無水DCM(40mL)を加え、続いてEDCI(FW 191.7、1.2g、6.26mmol)、DIPEA(2.1mL、12.1mmol)およびDMAP(150mg、1.23mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、その結果、TLCは>80%の転換率を示した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL)、水(200mL)および飽和NaCL(100mL)で洗浄した。水性洗浄液を混合し、DCM(2×50mL)で抽出した。次に、有機相を混合し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して幾分結晶状物質を有する黄色の油状物を回収した。これをクロマトグラフィーによって精製してLen-MC3を淡黄色の油状物として回収した(2.3g、3.6mmol、76%)。
250mL RBFにLen-MC3(化合物4)(1.1g、1.72mmol)、撹拌子および無水DCM(40mL)を加えた。フラスコにN2を流し、0℃に冷却し、次に、ジエチル亜鉛の1Mヘキサン溶液(30mL、30mmol)を加えた。溶液を0℃で1時間撹拌し、次に、ジヨードメタン(2.4mL 30mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にEtOAc(50mL)に再溶解した。EtOAcを5% HCl(2×50mL)、水(50mL)、NaHCO3(50mL)、水(50mL)、およびブライン(50mL)で連続的に洗浄した。水性洗浄液を混合し、DCM(2×50mL)で抽出した。全ての有機相を混合し、乾燥させ、濃縮して粗CP-Len-MC3を得た。1H-NMRは、オレフィンがまだ幾分存在することを示したことから、上に概略を述べたものと同じ手順および量を用いて化合物を再度処理した。今回は、クロマトグラフィー後に、1H-NMRがオレフィンの全転換を示した。最終収量1.0g、1.39mmol、81%。
下に示した構造を有するγ-LenMC3(化合物8)およびCP-γ-LenMC3(化合物9)を下のスキーム3に記載したように合成した。γ-LenMC3は、γリノレニル-MC3、γDLen-MC3、およびD-γ-Len-MC3としても知られている。CP-γ-LenMC3は、CP-γリノレニル-MC3、CP-γDLen-MC3、およびCP-D-γ-Len-MC3としても知られている。
臭化マグネシウムエーテラート(34g、110mmol)および撹拌子を2000mL丸底フラスコに加えた。フラスコを密封し、窒素を流した。無水ジエチルエーテル(400mL)を、カニューレを介して加えた。次に、γ-リノレニルメシレート(20g、58mmol)の無水エーテル(300mL)溶液を加え、懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を冷水500mLに注ぎ、2000mL分液漏斗に移した。振盪後に、有機相を分離した。次に、水相をエーテル(2×250mL)で抽出し、全てのエーテル相を混合した。エーテル相を水(2×250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。最終収量18.9g、99%。
削り屑状マグネシウム(2.1g、87mmol)、ヨウ素結晶5個および撹拌子を1000mL丸底フラスコに加えた。フラスコに窒素を流し、γ-リノレニルブロミド(化合物6)(18.9g、57mmol)の無水ジエチルエーテル(500mL)溶液を、カニューレを介して加えた。混合物は濁り、それを一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ギ酸エチル(4.66mL、58mmol)を滴下した。懸濁液を一晩撹拌し、それは鮮黄色に変化した。R.M.をエーテル(50mL)と共に2000mL分液漏斗に移し、10%硫酸(200mL)、水(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗収量は14.5gであった。TLCは、大部分の生成物がギ酸メチルであることを示し、それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製されたギ酸エステルを1000mL丸底フラスコに移し、EtOH(600mL)および撹拌子を加えた。撹拌しながら、水(25mL - 約5%の水溶液を形成させる)をゆっくりと加え、続いてKOH(2.0g、35.7mmol)を加えた。1時間後に、溶液は淡黄色に変化した。TLCは、反応が完了したことを示した。溶液をロータリーエバポレーターでその体積の50%に濃縮し、次に5%HCl 200mLに注いだ。水相をエーテル(3×200mL)で抽出した。エーテル画分を混合し、水(3×200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して8.8gのジ-γ-リノレニルメタノール(16.8mmol、58%)を回収した。
ジ-γ-リノレニルメタノール(化合物7)(2.5g、4.76mmol)、ジメチルアミノ酪酸塩酸塩(970mg、5.77mmol)および撹拌子を100mL RBFに加えた。フラスコに窒素を流し、無水DCM(40mL)を加え、続いてEDCI(1.2g、6.26mmol)、DIPEA(2.1mL、12.1mmol)およびDMAP(150mg、1.23mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌した。反応物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100mL)、水(200mL)および飽和NaCL(100mL)で洗浄した。水性洗浄液を混合し、DCM(2×50mL)で抽出した。次に、有機相を混合し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して黄色の油状物を回収した。これをクロマトグラフィーによって精製してγ-Len-MC3を淡黄色の油状物として回収した(2.6g、4.1mmol、86%)。
250mL RBFにγ-LenMC3(化合物8)(1.28g、2.0mmol)、撹拌子および無水DCM(40mL)を加えた。フラスコにN2を流し、0℃に冷却し、次に、ジエチル亜鉛の1Mヘキサン溶液(30mL、30mmol、オレフィンに対して約5当量)を加えた。溶液を0℃で1時間撹拌し、次に、ジヨードメタン(2.4mL 50mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にEtOAc(50mL)に再溶解した。EtOAcを5% HCl(2×50mL)、水(50mL)、NaHCO3(50mL)、水(50mL)、およびブライン(50mL)で連続的に洗浄した。水性洗浄液を混合し、DCM(2×50mL)で抽出した。全ての有機相を混合し、乾燥させ、濃縮して粗CP-γ-LenMC3を回収した。1H-NMRは、オレフィンがまだ幾分存在することを示したことから、上に概略を述べたものと同じ手順および量を用いて化合物を再度処理した。今回、1H-NMRはオレフィンの全転換を示した。クロマトグラフィー後の最終収量は、1.3g、1.8mmol、90%であった。
撹拌子を有する50mL RBFに窒素を流し、NaH(220mg、9mmol)、ジメチルアミノプロパノール(927mg、1.06mL、9mmol)および無水ベンゼン(10mL)を加えた。発泡が小さくなってから、化合物14(440mg、0.75mmol)を加え、RMを90℃で一晩還流した。TLCは、30〜50%の生成物形成を示した。RMを次の夜も還流したが、TLCはさらなる反応を示したように見えなかった。反応物をベンゼンで40mLに希釈し、エタノール(25mL)で反応を止めた。次に、それを水(40mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製して、生成物を淡黄色の油状物(157mg、33%)として回収した。
フィタノール(14.98g、50.2mmol)の無水ジクロロメタン(150mL)溶液に、窒素下でトリエチルアミン(7.7mL、55.2mmol)を加えた。溶液を-10℃に冷却し、次にメタンスルホニルクロリド(11.51g、100.5mmol)の無水ジクロロメタン(100mL)溶液を30分間かけて滴下した。完了と同時に、溶液を、ジクロロメタンを用いて500mLに希釈した。溶液を飽和NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して生成物を無色の油状物として得た(18.9g、100%)。
臭化マグネシウムジエチルエーテラート(25.9g、100.3mmol)の無水ジエチルエーテル(250mL)懸濁液に窒素下にて室温でフィタニルメシレート(18.9g、50.2mmol)の無水ジエチルエーテル(200mL)溶液を15分間かけて滴下した。結果として生じたスラリーを室温で72時間撹拌した。完了と同時に反応混合物を0℃に冷却し、全ての固体が溶解し発泡が停止するまで氷冷水を滴下した。ジエチルエーテル(300mL)を加え、有機層と水層を分離した。水層をジエチルエーテル(200mL)で逆抽出した。混合したジエチルエーテル抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた油状物をカラムクロマトグラフィー(カラム10"L×2"W;100%ヘキサンで溶出した)によって精製して、生成物を淡黄色の油状物として得た(16.3g、90%)。
削り屑状マグネシウム(1.18g、48.5mmol)をオーブンに入れて250℃で1時間加熱し、次に窒素下にて室温で2時間撹拌した。無水ジエチルエーテル(300mL)およびヨウ素結晶1個を加え、続いてフィタニルブロミド(15.2g、42.1mmol)の無水ジエチルエーテル(30mL)溶液を加えた。結果として生じた濁った混合物を一晩加熱還流した。溶液を冷却(0℃)し、ギ酸エチル(3.9mL、48.5mmol)の無水ジエチルエーテル(15mL)溶液を25分間かけて滴下した。結果として生じた黄色の溶液を再度一晩撹拌した。黄色溶液を冷却(0℃)し、5M HCl(15mL)を用いて反応を止め、次にヘキサン(100mL)および水(150mL)を加えた。水層と有機層とを分離させ、水層をヘキサンで2回逆抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。
ジフィタニルメタノール(6.4g、10.3mmol)および4-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩(2.25g、13.4mmol)の無水ジクロロメタン(60mL)溶液に、窒素下にて室温でEDC(2.77g、18.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.4mL、31.0mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(45mg、0.37mmol)を加えた。16時間後に反応混合物をジクロロメタン(75mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー(カラム10"L×2"W;100%ヘキサン→ヘキサン中に10%→50%酢酸エチルの勾配で溶出した)によって精製して、幾分のフィタニルメタノール(2.81g、44%)を回収すると共に生成物を淡黄色の油状物として得た(3.53g、49%)。
δ-バレロラクトン(10g、100mmol)を1M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)に溶かした溶液を65℃で撹拌しながら一晩加熱した。溶液を乾燥するまで真空中で濃縮し、残留水があれば高真空下にて-190℃で除去した。結果として生じた白色粉末を壊し、アセトン(40mL)中に懸濁した。撹拌しながら、ベンジルブロミド(17g、101.4mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.82g、2.539mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら45℃で72時間加熱し、冷却し、濃縮した。結果として生じた白色の油状粉末を酢酸エチル(300mL)に溶解し、飽和NaHCO3およびブラインでそれぞれ2回洗浄した。有機部分を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、次に濃縮した。結果として生じたものは黄色の油状物であり、それをカラムクロマトグラフィー(カラム10"L×2"W;100%ヘキサン→ヘキサン中に30%→50%酢酸エチルの勾配で溶出した)によって精製して生成物を淡黄色の油状物として得た(3.11g、15%)。
ベンジル5-ヒドロキシペンタノエート(2.01g、9.65mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)溶液に、窒素下にて-15℃でトリエチルアミン(2.7mL、19.3mmol)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド溶液(1.5mL、19.3mmol)を20分間かけて滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、次にジクロロメタンを用いて75mLに希釈した。有機層を飽和NaHCO3で3回洗浄し、混合した水層をジクロロメタンで逆抽出した。混合した有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた暗橙色の油状物をカラムクロマトグラフィー(カラム5"L×1"W;100%ヘキサン→ヘキサン中に10%→20%→25%のジエチルエーテルの勾配で溶出した)によって精製して生成物を淡黄色の油状物として得た(1.39g、50%)。
ベンジル5-(メタンスルホニル)ペンタノエート(1.39g、4.85mmol)をジメチルアミンの5.6Mエタノール(100mL)溶液中で20時間反応させた。次に溶液を乾燥するまで真空中で濃縮した。結果として生じた褐色の油状物をカラムクロマトグラフィー(カラム10"L×1"W;100%ジクロロメタン→ジクロロメタン中に2%/0.5%→4%/0.5% MeOH/NH4OHの勾配で溶出した)によって精製して生成物を黄色の油状物として得た(0.79g、69%)。
5-(ジメチルアミノ)ベンジルペンタノエート(0.79g、33.6mmol)の無水酢酸エチル(20mL)溶液に窒素下にて室温で10%パラジウム担持炭(250mg)を加えた。溶液を水素雰囲気下にて激しく撹拌した。16時間後にさらなるパラジウム担持炭(100mg)を加えて反応を促進し、24時間目に水素ガスを溶液に泡立て入れた。40時間目に溶液はセライトを通して濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮して生成物を黄色の油状物として得た(295mg、60.4%)。
ジフィタニルメタノール(0.8g、1.3mmol)および4-(ジメチルアミノ)ペンタン酸(0.24g、1.7mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、窒素下にて室温でEDC(0.347g、1.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.67mL、3.9mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(45mg、0.37mmol)を加えた。20時間後にさらなる5-(ジメチルアミノ)ペンタン酸(0.05g、0.34mmol)を加えて反応を促進した。反応物をさらなる52時間撹拌し、次にジクロロメタンを用いて50mLに希釈した。有機相を飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄し、混合した水層をジクロロメタンで逆抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー(カラム10"L×11/4"W;100%ヘキサン→ヘキサン中に10%→50%酢酸エチルの勾配で溶出した)によって精製して、幾分のジフィタニルメタノール(348mg、43.5%)を回収すると共に淡黄色の油状物として生成物を得た(474mg、51%)。
エチル6-ヒドロキシヘキサノエート(5g、31.2mmol)の無水ジクロロメタン(115mL)溶液に窒素下にて-10℃でトリエチルアミン(8.7mL、62.5mmol)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド(4.8mL、62.5mmol)を1時間かけて滴下した。結果として生じた溶液を室温で6時間撹拌し、次にジクロロメタンを用いて300mLに希釈した。溶液を飽和NaHCO3で2回洗浄し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた暗橙色の油状物をカラムクロマトグラフィー(カラム5"L×2"W;100%ヘキサン→ヘキサン中に10%→20%酢酸エチルの勾配で溶出した)によって精製して生成物を淡黄色の油状物として得た。
エチル6-(メタンスルホニル)ヘキサノエートを5.6Mジメチルアミン-エタノール溶液(100mL)中で17時間反応させた。次に、溶液を乾燥するまで真空中で濃縮した。結果として生じた鮮橙色のペーストをカラムクロマトグラフィー(カラム5"L×2"W;100%ジクロロメタン→ジクロロメタン中に1%/0.25%→2%/0.5% MeOH/NH4OHの勾配で溶出した)によって精製して生成物を黄色の油状物として得た。
エチル6-(ジメチルアミノ)ヘキサノエート(5.85g、31.2mmol)のジオキサン(200mL)溶液に、1M NaOH(200mL)を加えた。溶液を室温で2時間激しく撹拌し、次にジオキサンを真空中で除去した。結果として生じた水溶液を、濃HCl(15mL)を用いてわずかに酸性にした。この時点で、ジクロロメタンおよびエーテルを使用して溶液から生成物を抽出しようと試みた。しかし、全ての試みは失敗した。代わりに、高真空下で水を除去して、NaCl中に約35重量%の6-(ジメチルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩という混合物であるオフホワイト色の固体として生成物を得た。
ジフィタニルメタノール(1.5g、2.4mmol)および35% 6-(ジメチルアミノ)ヘキサン酸塩酸塩(1.79g、3.2mmol)の無水ジクロロメタン(15mL)溶液に、窒素下にて室温でEDC(0.65g、3.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.26mL、7.2mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(10mg)を加えた。48時間後にさらなる35% 6-(ジメチルアミノ)ヘキサン酸(1g、1.8mmol)、EDC(0.32g、1.7mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(15mg)を加えた。さらなる72時間の後に反応混合物を、ジクロロメタンを用いて75mLに希釈し、次に水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。混合した水層をジクロロメタンで2回逆抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー(カラム11/4"W×10"L;100%ヘキサン→ヘキサン中に10%→50%酢酸エチルの勾配で溶出した)によって精製して、幾分のジフィタニルメタノールを回収すると共に黄色の油状物として生成物を得た(175mg、10%)。
(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルメタンスルホネート(2.0g、3.3mmol)の無水DMF(15mL)溶液を、NaSH・H2O(925mg、16.5mmol)で処理し、加熱した(70℃、2時間)。混合物を冷まし(室温)、H2Oで希釈し、Et2Oで抽出した(3×)。有機抽出液をブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(ヘキサン→2% EtOAc-ヘキサン)に供して、(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-チオール(1.31g、73%)を淡黄色の油状物として回収した。Rf 0.9(10% EtOAc-ヘキサン)、FW 544.50、C37H68S。
(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-チオール(500mg、0.92mmol)およびN,N-ジメチルアミノ-酪酸塩酸塩(200mg、1.2mmol)の無水CH2Cl2(3mL)溶液を、EDC(229mg、1.2mmol)、ヒューニッヒ塩基(481μL、2.8mmol)およびDMAP(18mg)で処理した。撹拌後(2h)、溶液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和水溶液)およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(CH2Cl2 → 3% CH3OH-CH2Cl2)に供して、S-(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4(ジメチルアミノ)ブタンチオエート(197mg、33%)を無色の油状物として回収した。
下に示す構造を有する(6Z,9Z,27Z,30Z)-19-オキソヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-イル3-(ジメチルアミノ)プロパノエート(化合物21)、(6Z,9Z,27Z,30Z)-19-ヒドロキシヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-イル3-(ジメチルアミノ)プロパノエート(化合物22)、(6Z,9Z,27Z,30Z)-19-オキソヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(化合物23)、および(6Z,9Z,27Z,30Z)-19-ヒドロキシヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(化合物24)を、下のスキーム16の記載するように合成した。
窒素パージした500mL丸底フラスコに、無水トルエン(70mL)を加え、続いて金属ナトリウムの薄切片(4.25g、185mmol)を加えた。クロロトリメチルシラン(17mL、136.1mmol)をゆっくりと加え、反応物を40℃に加熱した。この溶液にリノール酸メチル(10g、32.4mmol)を45分間かけて滴下した。溶液を2時間還流し、その時点でナトリウムは大きな塊から1〜2mmの小さなビーズ状に変化した(約1.5時間後に反応液は紫色に変わった)。反応物を室温に冷まし、メタノール(25mL)を用いて0℃で30分間かけて反応をゆっくりと止めた。未反応の金属ナトリウムがいったん溶解してから、反応混合物はセライトを通して濾過し、エーテル(400mL)ですすいだ。濾液(約400〜500mL)を飽和塩化アンモニウム(300mL)と共に16時間激しく撹拌した。完了時に、エーテル/トルエン層を分離し、ブライン(1×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。その黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー(勾配:100%ヘキサン〜ヘキサン中に5% EtOAc)によって精製して標記化合物を淡黄色の油状物として得た(4.8g、56%)。
(6Z,9Z,27Z,30Z)-19-ヒドロキシヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-オン(1.0g、1.9mmol)、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸塩酸塩(876mg、5.7mmol)およびEDCI(1.2g、6.3mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、DIPEA(1.0mL、5.7mmol)およびDMAP(20mg)を加えた。溶液を窒素下にて室温で16時間撹拌した。完了時に、反応物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製して標記化合物を無色の油状物として得た(675mg、57%)。
(6Z,9Z,27Z,30Z)-19-オキソヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-イル3-(ジメチルアミノ)プロパノエート(450mg、0.72mmol)の無水メタノール(20mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(222mg、5.9mmol)をゆっくりと加えた。溶液を室温で16時間撹拌し、次に水(20mL)で反応を止めた。溶液をジクロロメタン(3×50mL)で洗浄し、混合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製して標記化合物を無色の油状物として得た(416mg、91%)。
(6Z,9Z,27Z,30Z)-19-オキソヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-イル3-(ジメチルアミノ)プロパノエートの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、(6Z,9Z,27Z,30Z)-19-オキソヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエートを無色の油状物として得た(980mg、80%)。
(6Z,9Z,27Z,30Z)-19-ヒドロキシヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-イル3-(ジメチルアミノ)プロパノエートの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、6Z,9Z,27Z,30Z)-19-ヒドロキシヘキサトリアコンタ-6,9,27,30-テトラエン-18-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエートを無色の油状物(218mg、31%)として得た。
下に示す構造を有する(6Z,9Z,28E,31E)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(化合物25)を、下のスキーム17に記載するように合成した。
リノレイルブロミドの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、(6E,9E)-18-ブロモオクタデカ-6,9-ジエンを無色の油状物として得た(9.1g、87%)。
削り屑状マグネシウム(462mg、19.0mmol)および撹拌子が入った100mL丸底フラスコを高温ヒートガンで5分間乾燥させた。フラスコを窒素下にて室温に冷却し、次にTHF(25mL)を入れた。リノレイルブロミド(1.9g、5.76mmol)を滴下し、溶液を窒素下にて45℃で3時間加熱した。完了直後に、DMF(1.3mL、16.7mmol)をゆっくりと加え、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液をエーテル(75mL)で希釈し、5% HCl(3×50mL)で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(カラム:2"×10";2%エーテル/ヘキサンで溶出した)によって精製して標記化合物を無色の油状物として得た(3.5g、83%)。
削り屑状マグネシウム(355mg、14.6mmol)および撹拌子が入った100mL丸底フラスコを高温ヒートガンで5分間乾燥させた。窒素下で冷却直後に、THF(6mL)を加え、続いてリノライジル(linolaidyl)ブロミド(6.02g、18.3mmol)を加えた。混合物を45℃に加熱し、一粒のヨウ素を加えた。反応物を2.5時間還流し、次に室温に冷まし、その時点で(10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエナール(3.4g、12.4mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌し、次に水(150mL)に注ぎ、5% HCl(50mL)を加えた。マグネシウムの溶解直後に、溶液をエーテル(2×150mL)で抽出した。混合したエーテル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン)によって精製して標記化合物を無色の油状物として得た(4.57g、71%)。
(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエートの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、(6Z,9Z,28E,31E)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエートを淡黄色の油状物として得た(1.12g、93%)。
下に示す構造を有する(6R,8Z,27Z,30Z)-6-ヒドロキシヘキサトリアコンタ-8,27,30-トリエン-18-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(化合物26)を、下のスキーム18に記載するように合成した。
無水ピリジン(90mL)および無水THF(45mL)中のメチルリシノレエート(8.0g、32mmol)の溶液に、t-ブチルクロロジメチルシラン(8.5mL、33.3mmol)および硝酸銀(5.65g、33.3mmol)を加えた。溶液を窒素下にて室温で90分間撹拌した。溶液はセライトを通して濾過し、濾過ケークをTHF(400mL)ですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(300mL)に溶解し、5% HCl(150mL)で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×200mL)で洗浄した。混合したジクロロメタン抽出物をブライン(350mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配:100%ヘキサン〜ヘキサン中の10%酢酸エチル)によって精製して標記化合物を無色の油状物として得た(13.1g、93%)。
水素化アルミニウムリチウム(1.8g、47.5mmol)の無水THF(30mL)懸濁液に、(R,Z)-メチル12-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)オクタデカ-9-エノエート(13.1g、23.7mmol)のTHF(30mL)溶液を30分間かけて滴下した。反応物を窒素下にて室温で1時間撹拌した。完了直後に、5M NaOH(4mL)を0℃で滴下した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮して標記化合物を淡黄色の油状物として得た。生成物(11.1g、89%)をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
(R,Z)-12-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)オクタデカ-9-エン-1-オール(11.1g、21.2mmol)の無水ジクロロメタン(160mL)溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(215.6g、110.3mmol)および炭酸ナトリウム(1.1g、18.4mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次にシリカのパッドを通して濾過した(100%酢酸エチルで溶出した)。濾液を乾燥するまで真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配:100%ヘキサン〜ヘキサン中の10%酢酸エチル)によって精製して標記化合物を黄色の油状物として得た(8.9g、81%)。
削り屑状マグネシウム(0.16g、6.53mmol)および撹拌子が入った100mL丸底フラスコを高温ヒートガンで5分間乾燥させた。フラスコを窒素下にて室温に冷却し、次にTHF(1.1mL)を入れた。リノレイルブロミド(1.9g、5.76mmol)のTHF(1.9mL)溶液を滴下し、溶液を窒素下にて55℃に2時間加熱した。完了直後に、反応混合物を室温に冷まし、(R,Z)-12-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)オクタデカ-9-エナール(2.0g、3.84mmol)のTHF(20mL)溶液を10分間かけてゆっくりと加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次に5M HCl(20mL)および水(100mL)で反応を止めた。残りの溶液をジエチルエーテル(3×150mL)で抽出し、混合したジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配:100%ヘキサン〜5%酢酸エチル-ヘキサン)によって精製して標記化合物を黄色の油状物として得た(1.8g、60%)。
(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエートの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、(6R,8Z,27Z,30Z)-6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ヘキサトリアコンタ-8,27,30-トリエン-18-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエートを無色の油状物として得た(800mg、78%)。
(6R,8Z,27Z,30Z)-6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ヘキサトリアコンタ-8,27,30-トリエン-18-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(800mg、0.95mmol)の飽和HCl(g)/MeOH(50mL)溶液を10分間撹拌した。出発物質は溶解しなかったので、無水DCM(12mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。完了直後に、溶液を真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム(75mL)を加え、溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。混合した酢酸エチル抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製して標記化合物を無色の油状物として得た(0.228g、39%)。
下に示す構造を有する(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-18-イル3-(ジメチルアミノ)プロピル(ヘキシル)カルバメート(化合物27)および(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-18-イル3-(ジメチルアミノ)プロピル((Z)-ヘプタ-4-エニル)カルバメート(化合物28)を、下のスキーム19に記載するように合成した。
n-カプロンアルデヒド(3.79g、37.8mmol)およびN,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(5mL、39.7mmol)の無水メタノール(140mL)溶液を室温で3時間撹拌した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2.15g、56.8mmol)を5分間かけてゆっくりと加えた。溶液を30分間撹拌し、次に1M NaOH(75mL)で反応を止め、水(125mL)で希釈し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。混合した酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(勾配:100% DCM〜1% NH4OHを加えたDCM中の10% MeOH)によって精製して標記化合物を淡黄色の油状物として得た(3.79g、54%)。
窒素下で-15℃に冷却したジリノレイルメタノール(1.0g、1.9mmol)およびピリジン(230μL、4.7mmol)の無水エーテル(10mL)溶液に、ジホスゲン(380μL、3.1mmol)をゆっくりと加えた。反応物を-15℃で20分間撹拌し、次にN-ヘキシル-N',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(3.8g、20.3mmol)を4:1エーテル/ジクロロメタン(10mL)中の溶液として加えた。溶液を室温に加温し、撹拌を20分間続けた。完了直後に、溶液をジエチルエーテル(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)で洗浄した。エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製して標記化合物を無色の油状物として得た(1.1g、76%)。
N-ヘキシル-N',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、(Z)-N-(ヘプタ-4-エニル)-N',N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンを淡黄色の油状物として得た(5.11g、68%)。
(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-18-イル3-(ジメチルアミノ)プロピル(ヘキシル)カルバメートの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-18-イル3-(ジメチルアミノ)プロピル((Z)-ヘプタ-4-エニル)カルバメートを無色の油状物として得た(1.31g、92%)。
下に示す構造を有する(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-18-イル2-(ジメチルアミノ)エチル(エチル)カルバメート(化合物29)を、下のスキーム20に記載するように合成した。
窒素下にて-15℃に冷却したジリノレイルメタノール(1.0g、1.9mmol)およびピリジン(230μL、4.7mmol)の無水エーテル(10mL)溶液に、ジホスゲン(0.38mL、3.14mmol)をゆっくりと加えた。反応液を-15℃で1時間撹拌し、次にN,N-ジメチル-N'-エチル-エチレンジアミン(2.2mL、14.2mmol)を加えた。溶液を室温に加温し、30分間撹拌した。溶液をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、濾過して尿素およびアンモニウム塩を除去した。エーテル濾液を乾燥するまで真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製して標記化合物を無色の油状物として得た(990mg、78%)。
下に示す構造を有する(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル(3-(エチル(メチル)アミノ)プロピル)(メチル)カルバメート(化合物30)および(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル(3-(ジエチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバメート(化合物31)を、下のスキーム21に記載するように合成した。
トリクロロメチルクロロギ酸(340μL、2.8mmol)の無水Et2O(5mL)溶液を冷却(-15℃)し、ジリノレイルメタノール(1.0g、1.9mmol)およびピリジン(230μL、2.8mmol)のEt2O(5mL)溶液で処理した。撹拌後(1時間)、反応混合物はフリットを通して濾過し、濾液を3-メチルアミノ-プロパン-1-オール(1.1mL、11.3mmol)の冷Et2O(5mL)溶液(0℃)に滴下した。撹拌後(5min)、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(12%→20%EtOAc-ヘキサン)に供して、(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル(3-ヒドロキシプロピル)(メチル)カルバメート(960mg、79%)を無色の油状物として回収した。Rf 0.17(10% EtOAc-ヘキサン)、FW 644.07、C42H77NO3。
アルコール(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル(3-ヒドロキシプロピル)(メチル)カルバメート(960mg、1.5mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL)の無水CH2Cl2(7mL)溶液を冷却(-15℃)し、メタンスルホニルクロリド(230μL)のCH2Cl2(5mL)溶液で5分間処理した。撹拌後(45分間)、溶液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和水溶液)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(20% EtOAc-ヘキサン)に供して、3-((((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(1.0g、95%)を無色の油状物として回収した。Rf 0.5(CH2Cl2)、FW 722.16、C43H79NO5S。
エチルメチルアミン(2mL)のEtOH(10mL)溶液を、CH2Cl2(2.5mL)中の3-((((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(500mg、0.7mmol)で処理した。溶液を撹拌し(50時間)、濃縮し、クロマトグラフィー(EtOAc)に供して、(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル(3-(エチル(メチル)アミノ)プロピル)(メチル)カルバメート(305mg、64%)を淡黄色の油状物として回収した。
ジエチルアミン(2mL)のEtOH(10mL)溶液を、CH2Cl2(2.5mL)中の3-((((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロピルメタンスルホネート(500mg、0.7mmol)で処理した。溶液を撹拌し(50時間)、濃縮し、クロマトグラフィー(EtOAc)に供して、(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル(3-(ジエチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバメート(207mg、42%)を淡黄色の油状物として回収した。
下に示す構造を有する(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセテート(化合物32)を、下のスキーム22に記載するように合成した。
下に示す構造を有する1-(2-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)エチル)-1H-イミダゾール(化合物33)を、下のスキーム23に記載するように合成した。
下に示す構造を有する3-((3Z,6Z,9Z,28Z,31Z,34Z)-ヘプタトリアコンタ-3,6,9,28,31,34-ヘキサエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(化合物34)、4-((3Z,6Z,9Z,28Z,31Z,34Z)-ヘプタトリアコンタ-3,6,9,28,31,34-ヘキサエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルブタン-1-アミン(化合物35)、2-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン(化合物36)、および3-((6E,9E,28E,31E)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(化合物37)を、下のスキーム24に記載するように合成した。
3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(MC3エーテル)と同様にして、3-((3Z,6Z,9Z,28Z,31Z,34Z)-ヘプタトリアコンタ-3,6,9,28,31,34-ヘキサエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(2.26g、54%)を淡黄色の油状物として調製した。
3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(MC3エーテル)と同様にして、4-((3Z,6Z,9Z,28Z,31Z,34Z)-ヘプタトリアコンタ-3,6,9,28,31,34-ヘキサエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルブタン-1-アミン(1.33g、74%)を淡黄色の油状物として調製した。
3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(MC3エーテル)と同様にして、2-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン(1.30g、52%)を淡黄色の油状物として調製した。
3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(MC3エーテル)と同様にして、3-((6E,9E,28E,31E)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(0.22g、56%)を無色の油状物として調製した。
下に示す構造を有する3-((6Z,9Z,28E,31E)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(化合物38)を、下のスキーム25に記載するように合成した。
下に示す構造を有するN,N-ジエチル-4-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)ブタ-2-イン-1-アミン(化合物39)を、下のスキーム26に記載するように合成した。
下に示す構造を有する(6E,9E,28E,31E)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(化合物40)を、下のスキーム27に記載するように合成した。
下に示す構造を有する3-((7E,9Z,28Z,30E)-ヘプタトリアコンタ-7,9,28,30-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(化合物41)を、下のスキーム28に記載するように合成した。
(9Z,11E)-メチルオクタデカ-9,11-ジエノエートを、米国特許第5,892,074号(その特許の開示は、全ての目的についてその全体が本明細書に参照により組み入れられる)に記載された手順にしたがって合成した。
窒素下にて0℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム(1.5g、38.7mmol)の無水エーテル(50mL)懸濁液に、(9Z,11E)-メチルオクタデカ-9,11-ジエノエート(11.6g、38.7mmol)の無水ジエチルエーテル(50mL+25mLすすぎ)溶液を、カニューレ送液を介してゆっくりと加えた。溶液を0℃で2時間撹拌し、次に1M NaOH(3.5mL)で反応をゆっくりと止めた。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空中で濃縮して生成物を無色の油状物として得た(9.5g、92%)。
ジリノレイルメシレートの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、(9Z,11E)-オクタデカ-9,11-ジエニルメタンスルホネートを淡黄色の油状物として得た(11.8g、96%)。
リノレイルブロミドの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、(7E,9Z)-18-ブロモオクタデカ-7,9-ジエンを淡黄色の油状物(11.0g、97%)として得た。
ジリノレイルメタノールの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、(7E,9Z,28Z,30E)-ヘプタトリアコンタ-7,9,28,30-テトラエン-19-オールを淡黄色の油状物として得た(4.7g、53%)。
3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、3-((7E,9Z,28Z,30E)-ヘプタトリアコンタ-7,9,28,30-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンを淡黄色の油状物として得た(1.3g)。
下に示す構造を有する3-((9Z,28Z)-ヘプタトリアコンタ-9,28-ジエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(化合物42)を、下のスキーム29に記載するように合成した。
3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンの合成について記載された手順に類似の手順を用いて、3-((9Z,28Z)-ヘプタトリアコンタ-9,28-ジエン-19-イルオキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンを無色の油状物として得た(14.7g、28%)。
下に示す構造を有する1-(1-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(化合物43)を、下のスキーム30に記載するように合成した。
ジリノレイルメシレート(6.27g、10.3mmol)の無水DMF(110mL)溶液を、NaN3(3.35g、51.6mmol)で処理し、続いて加熱した(80℃、18時間)。次にDMFを減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(2×)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0.5%→1%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製してジリノレイルメチルアジド(4.89g、86%)を無色の油状物として回収した。FW 553.95、C37H67N3。
ジリノレイルメチルアジド(500mg、0.90mmol)および3-ジメチルアミノ-1-プロピン(75mg、0.90mmol)のH2O/tert-ブチルアルコール(1:1、12mL)溶液を、アスコルビン酸ナトリウム(0.090mmol、1M水溶液から17.9μLを採取)で処理し、続いてCuSO4・5H2O(2.3mg、水30μLに溶解)で処理し、撹拌した(96時間)。次に溶液をH2O(50mL)で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(2%→4% MeOH/CH2Cl2)によって精製して無色の油状物として標記化合物を回収した(524mg、91%)。
下に示す構造を有する3-((6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イルオキシ)-N,N,N-トリメチルプロパン-1-アミニウムクロリド(化合物44)を、下のスキーム31に記載するように合成した。
これらの研究に使用された全てのsiRNA分子は、化学合成され、標準手順を用いてアニーリングされたものである。
この実施例は、ApoBを標的とするsiRNAと共に本明細書記載の式Iの様々な新規の陽イオン性脂質を含有する1:57 SNALP製剤の効力を、マウス肝臓モデルにおいて実証している。本研究に使用したApoB siRNA配列を表1に提供する。
1列目:「ApoB」の後の数字は、ヒトApoB mRNA配列 NM_000384に比べたセンス鎖の5'塩基のヌクレオチド位置を指す。2列目:2'OMeヌクレオチドを太字の下線付きで示す。siRNA分子の一方の鎖または両方の鎖上の3'-オーバーハングは、1〜4個のデオキシチミジン(dT)ヌクレオチド、1〜4個の修飾されたおよび/もしくは未修飾のウリジン(U)リボヌクレオチド、または標的配列もしくはその相補鎖への相補性を有する1〜2個のさらなるリボヌクレオチドを選択的に含み得る。3列目:siRNA分子中の2'OMe-修飾ヌクレオチドの数およびパーセンテージを提供する。4列目:siRNA分子の二本鎖(DS)領域中の修飾ヌクレオチドの数およびパーセンテージを提供する。
Claims (58)
- 以下の構造を有する式Iの陽イオン性脂質またはその塩:
式中:
R1およびR2は同じであるかまたは異なっており、かつ独立に、水素(H)または置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルであるか、あるいは、R1およびR2は一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく;
R3は、存在しないか、または、水素(H)もしくはC1-C6アルキルであって4級アミンを提供し;
R4およびR5は同じであるかまたは異なっており、かつ独立に、置換されていてもよいC10-C24アルキル、C10-C24アルケニル、C10-C24アルキニル、またはC10-C24アシルであり;
Xは、O、S、N(R6)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)、OC(O)N(R6)、N(R6)C(O)O、C(O)S、C(S)O、S(O)、S(O)(O)、C(S)、または置換されていてもよい複素環であり、ここで、R6は、水素(H)または置換されていてもよいC1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、もしくはC2-C10アルキニルであり;かつ
Yは、存在しないか、または置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、もしくはC2-C6アルキニルである。 - R1およびR2が、メチル基およびエチル基からなる群より独立に選択される、請求項1記載の陽イオン性脂質。
- R1およびR2の両方がメチル基である、請求項1または2記載の陽イオン性脂質。
- R1およびR2が一緒になって、2〜5個の炭素原子、ならびに窒素(N)、酸素(O)、硫黄(S)、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい複素環を形成する、請求項1〜3のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- Xが、O、C(O)O、C(O)N(R6)、N(R6)C(O)O、またはC(O)Sである、請求項1〜4のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- R6が、水素(H)および、置換されていてもよいメチル基、エチル基、またはC3-C10アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- Xが、2〜5個の炭素原子、ならびに窒素(N)、酸素(O)、硫黄(S)、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい複素環である、請求項1〜4のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- Yが、(CH2)nであり、nが、0、1、2、3、4、5、または6である、請求項1〜7のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- nが、2、3、または4である、請求項8記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5の少なくとも一方が、少なくとも1個の不飽和部位を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5が、ドデセニル成分、テトラデセニル成分、ヘキサデセニル成分、オクタデセニル成分、およびイコセニル成分からなる群より独立に選択される、請求項10記載の陽イオン性脂質。
- 前記オクタデセニル成分がオレイル成分である、請求項11記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5の両方がオレイル成分である、請求項12記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5の少なくとも一方が、少なくとも2個の不飽和部位を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5が、ドデカジエニル成分、テトラデカジエニル成分、ヘキサデカジエニル成分、オクタデカジエニル成分、およびイコサジエニル成分からなる群より独立に選択される、請求項14記載の陽イオン性脂質。
- 前記オクタデカジエニル成分がリノレイル成分である、請求項15記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5の両方がリノレイル成分である、請求項16記載の陽イオン性脂質。
- XがC(O)Oであり、Yが(CH2)2または(CH2)3であり、かつR4およびR5の両方がリノレイル成分である場合、R1およびR2の両方がメチル基であることはない、請求項1記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5の少なくとも一方が、少なくとも3個の不飽和部位を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5が、ドデカトリエニル成分、テトラデカトリエニル成分、ヘキサデカトリエニル成分、オクタデカトリエニル成分、およびイコサトリエニル成分からなる群より独立に選択される、請求項19記載の陽イオン性脂質。
- 前記オクタデカトリエニル成分が、リノレニル成分またはγ-リノレニル成分である、請求項20記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5の両方がリノレニル成分またはγ-リノレニル成分である、請求項21記載の陽イオン性脂質。
- 前記少なくとも1、2、または3個の不飽和部位のそれぞれが、R4およびR5の少なくとも一方における特定の位置でのシス二重結合、トランス二重結合、またはこれらの組み合わせに相当する、請求項10〜22のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5の少なくとも一方が、置換されたC12-C24アルキルを含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- 前記置換されたC12-C24アルキルが、少なくとも1〜6個のC1-C6アルキル置換基を有するC12-C24アルキルを含む、請求項24記載の陽イオン性脂質。
- R4およびR5の両方がフィタニル成分である、請求項25記載の陽イオン性脂質。
- R4またはR5の一方が、少なくとも1個の置換されていてもよい環状アルキル基を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の陽イオン性脂質。
- 前記置換されていてもよい環状アルキル基が、置換されていてもよい飽和環状アルキル基、置換されていてもよい不飽和環状アルキル基、またはこれらの組み合わせを含む、請求項27記載の陽イオン性脂質。
- 前記置換されていてもよい飽和環状アルキル基が、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基を含む、請求項28記載の陽イオン性脂質。
- 前記置換されていてもよい飽和環状アルキル基が、シクロプロピル基を含む、請求項28または29記載の陽イオン性脂質。
- 前記置換されていてもよい不飽和環状アルキル基が、置換されていてもよいC3-8シクロアルケニル基を含む、請求項28記載の陽イオン性脂質。
- 請求項1〜32のいずれか一項記載の陽イオン性脂質を含む、脂質粒子。
- 非陽イオン性脂質をさらに含む、請求項33記載の脂質粒子。
- 前記非陽イオン性脂質が、リン脂質、コレステロール、またはリン脂質とコレステロールとの混合物からなる群より選択される、請求項34記載の脂質粒子。
- 前記リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、またはその混合物を含む、請求項35記載の脂質粒子。
- 前記コレステロールがコレステロール誘導体である、請求項35記載の脂質粒子。
- 粒子の凝集を阻害する結合脂質をさらに含む、請求項33〜37のいずれか一項記載の脂質粒子。
- 粒子の凝集を阻害する前記結合脂質が、ポリエチレングリコール(PEG)-脂質コンジュゲートを含む、請求項38記載の脂質粒子。
- 前記PEG-脂質コンジュゲートが、PEG-ジアシルグリセロール(PEG-DAG)コンジュゲート、PEG-ジアルキルオキシプロピル(PEG-DAA)コンジュゲート、またはその混合物を含む、請求項39記載の脂質粒子。
- 治療剤をさらに含む、請求項33〜40のいずれか一項記載の脂質粒子。
- 前記治療剤が核酸である、請求項41記載の脂質粒子。
- 前記核酸が干渉RNAである、請求項42記載の脂質粒子。
- 前記干渉RNAが、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、Dicer-基質dsRNA、低分子ヘアピンRNA(shRNA)、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項43記載の脂質粒子。
- 前記干渉RNAがsiRNAである、請求項43または44記載の脂質粒子。
- 前記治療剤が、血清中での粒子の37℃で30分間のインキュベーション後に実質的に分解されない、請求項41〜45のいずれか一項記載の脂質粒子。
- 前記治療剤が、前記粒子中に完全に封入されている、請求項41〜46のいずれか一項記載の脂質粒子。
- 約5:1〜約15:1の脂質:治療剤の質量比を有する、請求項41〜47のいずれか一項記載の脂質粒子。
- 約30nm〜約150nmの直径中央値を有する、請求項33〜48のいずれか一項記載の脂質粒子。
- 請求項33〜49のいずれか一項記載の脂質粒子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 細胞内に治療剤を導入するための方法であって、該細胞を請求項41〜48のいずれか一項記載の脂質粒子と接触させる工程を含む、方法。
- 前記細胞が哺乳動物中にある、請求項51記載の方法。
- 治療剤のインビボ送達のための方法であって、哺乳動物に請求項41〜48のいずれか一項記載の脂質粒子を投与する工程を含む、方法。
- 前記投与が、経口、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋肉内、関節内、病巣内、気管内、皮下、および皮内からなる群より選択される、請求項53記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項53または54記載の方法。
- それを必要とする哺乳動物における疾患または障害を処置するための方法であって、請求項41〜48のいずれか一項記載の脂質粒子の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患または障害が、ウイルス感染、肝臓の疾患または障害、および癌からなる群より選択される、請求項56記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項56または57記載の方法。
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