JP2013514981A - 第Xa因子阻害剤の結晶性塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法§119(e)の下で、2009年12月17日に出願された米国仮特許出願第61/287,683号の優先権を主張する。この米国仮特許出願第61/287,683号はその全体が、参考として本明細書に援用される。
(発明の分野)
本発明は、第Xa因子阻害剤5−クロロ−N−((1−(4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの塩、該第Xa因子阻害剤の結晶形態、並びにその組成物及び方法を対象としている。
(1)約6.5、約8.0、約8.8、約11.0、約14.5、約17.3、及び約18.2からなる群から選択される少なくとも4個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターン;又は
(2)約4、約6.5、約8.2、約13.9、約14.5、約16、約17.45、約18.2、約19.15、約20.1、約21.45、約22.35、約23.5、約24.0、約25.2、約27.65、及び約28.25からなる群から選択される少なくとも4個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターン
と実質的に同じX線粉末回折パターンを有する結晶形態からなる群から選択される。
本明細書において使用する場合、別段の指示がない限り以下の定義が適用されるものとする。
本明細書及び特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上明白な別段の指示がない限り複数の指示対象を含む。
・その赤外線スペクトル(IR)、
・その示差走査熱量測定(DSC)、
・その熱重量分析(TGA)、
・その重量で測定された蒸気収着(GVS)などの蒸気収着曲線、及び
・単位セル構造などの結晶構造。
・疾患若しくは障害を予防若しくはそれに対して防御すること、すなわち、臨床症状を発現させないこと、
・疾患若しくは障害を阻害すること、すなわち、臨床症状の発現を阻止若しくは抑制すること、及び/又は
・疾患若しくは障害を軽減すること、すなわち、臨床症状を退行させること
を含めた、被験体における疾患又は障害の任意の治療を意味する。
一態様において、本発明は、化合物Iの塩、多形体及び擬多形体を提供する。化合物Iのメシル酸塩、リン酸塩、チオシアン酸塩及び1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を含めた複数の塩の形態を形成した。しかし、化合物Iは、試験した条件下で、グルタミン酸及びアスパラギン酸などの特定の酸と塩を形成することができなかった。いかなる理論にも拘束されることを意図したものではないが、このことは、化合物Iの遊離塩基の不十分な溶解度に起因し得ると考えられる。さらに、チオシアン酸塩は、スケールアップ時に再現されなかった。
・FTIR、
・質量分光分析法、
・メシル酸塩含量についてはHPLC、
・純度は関連物質に基づいて決定した、
・含水率についてはカールフィッシャー、
・微量金属及びケイ素分析(誘導結合プラズマ(ICP)法)、
・炭素、水素、窒素については燃焼、硫黄については比色滴定、塩素についてはイオンクロマトグラフィーによる元素分析、
・残留溶媒についてはGC。
化合物Iの塩又は化合物Iの塩の結晶形態は、哺乳動物における望ましくない血栓症を特徴とする状態を予防又は治療するために使用することができる。一部の実施形態において、治療有効量の化合物Iの塩又は化合物Iの塩の結晶形態を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与する。化合物Iの塩又は化合物Iの塩の結晶形態は、望ましくない血栓症を特徴とする状態の発症を予防するために単独で、又は薬学的に許容される添加剤と併せて使用することができる。予防的治療は、医学的治療、並びにそれらに付随する精神的及び物理的費用の減少、並びに患者の長期の治療を回避することによる直接的な金銭的節約を通して、病気の危険性がある患者にとって実質的に有益なものとなり得る。発症を予防するほど十分に早くその状態が検出されない患者については、本発明により調製することができる化合物又は塩、例えば化合物Iの塩を、その状態を治療するために単独で、又は薬学的に許容される添加剤と併せて使用することができる。
本明細書に記載の化合物Iの塩又は化合物Iの塩の結晶形態を含む医薬組成物は、望ましくない血栓症を特徴とする疾患の状態を患う被験体の予防又は治療のために使用することができる。一部の実施形態において、該医薬組成物は、薬学的に許容される担体、及び治療有効量の化合物I、場合により結晶多形形態の化合物Iのメシル酸塩、リン酸塩、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩又はチオシアン酸塩から構成される。
mA=ミリアンペア
aq.=水性
AUC=曲線下面積
CH3SO3H=メタンスルホン酸
cm=センチメートル
CuI=ヨウ化銅(I)
d=二重線
deg=度
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMSO=ジメチルスルホキシド
DSC=示差走査熱量測定
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
eq.又はequiv=当量
Et3SiH=トリエチルシラン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
H2SO4=硫酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
hr=時間
Hz=ヘルツ
FTIR=フーリエ変換赤外
IC=イオンクロマトグラフィー
ICP=誘導結合プラズマ
IPA=イソプロパノール
IR=赤外線
J=結合定数
K2CO3=炭酸カリウム
kg=キログラム
L=リットル
LOD=検出限界
M=モル濃度
m=多重線
Me=メチル
MeCN=アセトニトリル
MEK=メチルエチルケトン
MeO=メトキシ
MeOH=メタノール
MeTHF=メチルテトラヒドロフラン
mg=ミリグラム
min.=分
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mmHg=水銀柱ミリメートル
MTBE=メチルtertブチルエーテル
N=規定
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NH3=アンモニア
nM=ナノモル濃度
NMR=核磁気共鳴
PhMe=トルエン
ppm=百万分率
RH=相対湿度
rpm=毎分回転数
r.t.=室温
s=一重線
TGA=熱重量分析
TDS=全溶解固体
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Wt=重量
μM=マイクロモル濃度
いずれも「Methods Of Preparing Factor Xa Inhibitors And Salts Thereof」と題された2009年12月17日出願の米国仮特許出願第61/287,679号、及び2010年12月16日出願の米国特許出願第12/970,531号、並びに米国特許第7,763,608号は化合物Iを調製する方法について記載しており、これら全ての全体が参考として援用される。
化合物Cの調製
化合物Eの調製
化合物Gの調製
化合物Iの調製
化合物Iの塩の一次スクリーニング
化合物Iの塩形成のスクリーニングにおいて、5種の溶媒中で5種の酸を調査した。様々な有機溶媒への化合物Iの遊離塩基の溶解度が低いので、塩形成はスラリーとして実施した。化合物Iの遊離塩基(20mg、48μmol)を溶媒(500μL)で処理し、次いで、表1に示した酸(溶媒中の溶液又は固体として1.1当量)を添加し、反応物を熟成チャンバに16時間入れた。詳細な条件及び結果は表2及び表3に列挙する。
表1.一次スクリーニングにおいて使用した溶媒及び酸の配列
化合物Iの塩の形成の熟成実験
選択した化合物Iの塩の形成を表4に示す通り100mgスケールで繰り返した。チオシアン酸塩の形成は繰り返さなかった。チオシアン酸塩形成実験2−1は、上記の一次スクリーニングと異なる結果となった。少量の残渣が得られたが、それは先に同定した遊離塩基でも結晶形態でもないことが分かった。溶剤を蒸発させると、プロジェクトの過程で結晶化しなかったガム様のペーストが残った。各熟成実験において、リン酸塩の形態1は再現することができなかった。2つの実験においてリン酸塩の形態3を得た。1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩の形態1は100mgスケールで再現可能である。結果は表5にまとめる。
表4.100mg熟成実験において使用した酸及び溶媒
表6.40℃/75%のRHの前及び後のHPLC純度
表7
選択した化合物Iの塩の溶解度データ
実施例10に記載の濾過方法を使用して、選択した塩形態の熱力学的水溶解度を測定した。結果は表8に詳述する。
表8
化合物Iのメタンスルホン酸(メシル酸)塩の調製
化合物Iのメタンスルホン酸(メシル酸)塩の調製
化合物Iのメシル酸塩2.70kgをガラス内張反応器に投入し、その後、アセトン(39.70kg)、及びUSP水(4.35kg)を投入した。溶液を58℃で約1時間還流し、その後、0.2ミクロンのカートリッジフィルターを通して熱ポリッシュ濾過した。ポリッシュした濾液(polished filtrate)を20±5℃まで冷却し、その後、メチルエチルケトン(MEK)(32.80kg)を添加し、周囲温度で12時間撹拌した。スラリーを0〜5℃まで2時間超冷却し、次いで、濾過漏斗を通して濾過した。単離した固体を減圧下及び50±5℃で少なくとも16時間乾燥させて、化合物Iのメシル酸塩(1.7kg)を淡褐色の結晶形態Bとして得た。
化合物Iのメシル酸塩の分析
化合物Iのメシル酸塩の構造を証明するために、以下に列挙する一連の分析を実施した。NMR、フーリエ変換赤外(FTIR)及び質量分析により同一性を確認した。
・FTIR分光分析法、
・質量分光分析法(MS)、
・メシル酸塩含量についてはHPLC、
・純度は関連する物質に基づいて決定した(HPLC)、及び
・炭素、水素、窒素については燃焼、硫黄については比色滴定、塩素についてはイオンクロマトグラフィーによる元素分析。
Bruker AXS Inc.(Madison、WI、USA)によるBruker AXS C2 GADDS回折計で、Cu Kα線(40kV、40mA)、自動XYZステージ、試料の自動位置決め用のレーザービデオ顕微鏡及びHiStar2次元面積検出器を使用してX線粉末回折パターンを収集した。X線光学素子は、0.3mmのピンホールコリメーターと一体となった単一のGoebel多層ミラーからなる。
表9:メシル酸塩形態AのXRPDピーク(2θ°)及び強度%
表11
位置が50個あるオートサンプラーを備えたMettler−Toledo Inc.(Columbus、OH、USA)によるMettler DSC 823eでDSCデータを収集した。認証インジウムを使用して、該装置をエネルギー及び温度について較正した。一般に、ピンホール付きアルミニウムパンの中で、0.5〜3mgの各試料を10℃/minで25℃から350℃まで加熱した。50mL/minでの窒素パージを試料の上で維持した。形態A及び形態Bの示差走査熱量測定(DSC)の走査をそれぞれ図5、8a、及び8bで示す。該装置の制御ソフトウェアはTA Instmments Q1000であり、データ分析はUniversal Analysis 2000 v 4.3A Build 4.3.0.6であった。
以下の手順に従って形態A及びBの物理的化学的性質を決定し、そのデータを表12にまとめる。
親化合物の遊離形態の最大最終濃度を≧10mg/mLとするのに十分な化合物を水に懸濁することにより水溶解度を決定した。懸濁液を25℃で24時間平衡化させ、次いで、pHを測定した。次いで、懸濁液をガラス繊維Cフィルターに通して濾過して96ウェルプレートに入れた。次いで、濾液を101倍に希釈した。定量は、DMSO中の約0.1mg/mLの標準液を基準にしてHPLCにより実施した。異なる体積の標準、希釈及び未希釈の試料溶液を注入した。標準注入において主ピークと同じ保持時間で見られたピークの積分により決定したピーク面積を使用して溶解度を計算した。
親化合物の遊離形態の最大最終濃度を≧10mg/mLとするのに十分な化合物を水に懸濁することにより水溶解度を決定した。混合物を穏やかに撹拌しながら37℃で少なくとも48時間平衡化させた。24〜48時間毎にアリコートを除去し、>60,000rpmで20分間の超遠心分離によって溶液を固体から分離し、次いで、HPLCにより上澄み中の化合物の濃度を分析した。平衡化した(濃度プラトーに達した)時点で、濃度を溶解度として報告した。この方法は、これにより平衡が達成され、熱力学的溶解度の測定であるので、溶解度を決定するのに好ましい方法である。
表12:化合物Iのメシル酸塩の2種の結晶形態の物理的及び化学的特徴
Sirius Analytical Ltd.(UK)によるD−PASアタッチメントを備えたSirius GlpKa装置でデータを収集した。水溶液中でUVにより、及びメタノール水混合物中で電位差測定により25℃で測定を行った。0.15M KCl(aq)で滴定媒体のイオン強度を調整した(ISA)。Yasuda−Shedlovsky外挿法によって、メタノール水混合物中で得られた値を0%共溶媒に補正した。Refinement Proソフトウェアv1.0を使用してデータを改良した。ACD pKa予測ソフトウェアv9を使用してpKa値の予測を行った。
3つの比のオクタノール:イオン強度調整(ISA)水を使用してSirius GlpKa装置での電位差滴定によりデータを収集して、LogP、LogPion、及びLogD値を得た。Refinement Proソフトウェアv1.0を使用してデータを改良した。ACDv9及びSyracuse Research Corp.(Syracuse、NY、USA)によるSyracuse KOWWIN(商標)v1.67ソフトウェアを使用してLogP値の予測を行った。
Surface Measurement Systems Limited(Middlesex、UK)による、SMS Analysis Suiteソフトウェアにより制御されるSMS HT−DVS水分収着分析装置を使用して収着等温線を得た。該装置を制御して試料温度を25℃で維持した。全流量を400mL/minで、乾燥及び湿潤窒素の流れを混合することにより湿度を制御した。試料の近くに配置した較正済みの光学露点トランスミッター(0.5〜100%のRHのダイナミックレンジ)により相対湿度を測定した。微量天秤(精度±0.005mg)により、RH%の関数としての試料の重量変化(質量緩和)を常にモニターした。
表13
TA Instruments(New Castle、DE、USA)による、位置が16個あるオートサンプラーを備えたQ500 TGAでTGAデータを収集した。認証アルメルを使用して該装置を温度較正した。一般に5〜30mgの各試料を、予め風袋を量った白金るつぼ及びアルミニウムDSCパンに載せ、10℃・min−1で周囲温度から350℃まで加熱した。60ml・min−1の窒素パージを試料の上で維持した。
その全体が参考として援用される米国特許第7,763,608号に開示されている方法により調製した化合物Iの試料を使用して以下の実験を実施した。
Charles River Laboratories(Hollister、CA)からの合計で6匹の雄のSprague−Dawleyラット(n=3/投薬群)、Marshall BioResources(North Rose、NY)からの3匹の雄のビーグル犬及び3匹の雄のアカゲザルを利用した。ラットにおける全ての外科的処置(大腿及び頸部静脈カテーテル法)は、研究での利用の8日間前に実施し、ラットは利用の前にインハウスで5日間順化させた。イヌは利用の前にインハウスで少なくとも7日間順化させ、研究が完了した時点でコロニーに戻した。サルの研究はオフサイトの契約実験室で実施した。
液体クロマトグラフィータンデム型質量分析(LC/MS/MS)を使用して化合物Iの濃度について血漿試料及び尿試料を分析した。要するに、血漿試料及び尿試料を96ウェルCaptiva(商標)フィルタープレート(0.2μm、Varian、Inc.、Palo Alto、CA)で処理した。500ng/mLのN−(2−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)−4−メトキシフェニル)−4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)−2−フルオロベンズアミド(内標準)を含有するアセトニトリルで血漿試料のアリコートを沈殿させた。尿試料のアリコートを血漿で希釈した後、内標準を含有するアセトニトリルと混合した。混合物をボルテックスし、4℃で30分間冷凍して、タンパク質を完全に沈殿させた。混合物を濾過して96ウェル収集プレートに入れた。ターボイオンスプレー源を備えたSciex API3000 LC/MS/MSに濾液を注入した。化合物I及びN−(2−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)−4−メトキシフェニル)−4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)−2−フルオロベンズアミドをThermo Hypersil−Keystone Betasil C18カラム(4.6×100mm、5μm;Fisher Scientific、Houston、TX)で分離した。90%移動相A(水中の0.5%ギ酸)及び10%移動相B(90%アセトニトリル中の0.5%ギ酸)の40%移動相Bへの移動相混合物の勾配(2.8分にわたるプログラム)。陽イオンモードでのm/z 470→342生成物イオン(N−(2−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)−4−メトキシフェニル)−4−(N,N−ジメチルカルバミミドイル)−2−フルオロベンズアミド)のピーク面積に対するm/z 411→250生成物イオン(化合物I)のピーク面積を測定した。分析的範囲は0.500〜10,000ng/mLであった。
定量下限(LLQ)より低い試料化合物I濃度は<0.500ng/mLと報告した。薬物動態の計算のためにこれらの値はゼロとして処理した。
表14.ノンコンパートメント解析により決定するラット、イヌ、及びサルにおける静脈内 投与後の化合物Iの薬物動態パラメーター
T1/2:終末半減期
AUC:血漿濃度対時間曲線下面積
Vz:分布容積
CL:全身クリアランス
Vss:定常状態での分布容積
表15.ノンコンパートメント解析により決定するラット、イヌ、及びサルにおける経口投与後の化合物Iの薬物動態パラメーター
Claims (25)
- 約18.05、約20.30、約20.95、約21.85、約23.20、約26.13、及び約26.85からなる群から選択される少なくとも6個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする5−クロロ−N−((1−(4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態。
- 図3a又は図3bのX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを特徴とする請求項1に記載の結晶形態。
- 図5の示差走査熱量測定パターンと実質的に同じ示差走査熱量測定パターン、又は図28により表されるGVS分析と実質的に同じGVS分析をさらに特徴とする請求項1に記載の結晶形態。
- 約16.96、約18.95、約20.41、約21.34、約21.85、約22.75、約25.75、及び約26.65からなる群から選択される少なくとも6個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする5−クロロ−N−((1−(4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態。
- 図6のX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを特徴とする請求項4に記載の結晶形態。
- 図8a又は図8bの示差走査熱量測定パターンと実質的に同じ示差走査熱量測定パターンを特徴とする請求項4に記載の結晶形態。
- 5−クロロ−N−((1−(4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミドのメシル酸塩であって、前記塩の少なくとも一部が請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶形態で存在している、塩。
- 化合物5−クロロ−N−((1−(4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミドの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩。
- 請求項8に記載の塩であって、前記塩の少なくとも一部が、約4.3、約6、約8.45、約9、約10.5、約12.5、約15.0、約15.7、約17.4、約18.45、約24.3、及び約25.05からなる群から選択される少なくとも6個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態で存在している、塩。
- 前記結晶形態が約4.3、約6、約8.45、約9、約10.5、約12.5、約15.0、約15.7、約17.4、約18.45、約24.3、及び約25.05からなる群から選択される少なくとも8個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項9に記載の塩。
- 前記結晶形態が図10aのX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを特徴とする、請求項9に記載の塩。
- 前記結晶形態が図11に示す示差走査熱量測定パターンと実質的に同じ示差走査熱量測定パターンを特徴とする、請求項9に記載の塩。
- 約6.5、約8、約8.8、約11.0、約14.5、約17.3、及び約18.2からなる群から選択される少なくとも6個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、化合物5−クロロ−N−((1−(4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミドのリン酸塩の結晶形態。
- 約6.5、約8、約8.8、約11.0、約14.5、約17.3、及び約18.2からなる群から選択される少なくとも8個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項13に記載の結晶形態。
- 前記X線粉末回折パターンが図13のX線粉末回折パターンと実質的に同じである、請求項14に記載の結晶形態。
- 約4、約6.5、約8.2、約13.9、約14.5、約16、約17.45、約18.2、約19.15、約20.1、約21.45、約22.35、約23.5、約24.0、約25.2、約27.65、及び約28.25からなる群から選択される少なくとも6個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする、化合物5−クロロ−N−((1−(4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミドのリン酸塩の結晶形態。
- 約4、約6.5、約8.2、約13.9、約14.5、約16、約17.45、約18.2、約19.15、約20.1、約21.45、約22.35、約23.5、約24.0、約25.2、約27.65、及び約28.25からなる群から選択される少なくとも8個の2θ°ピークを有するX線粉末回折パターンを特徴とする請求項16に記載の結晶形態。
- 前記X線粉末回折パターンが図14のX線粉末回折パターンと実質的に同じである、請求項17に記載の結晶形態。
- 化合物5−クロロ−N−((1−(4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)チオフェン−2−カルボキサミドのリン酸塩であって、前記塩の少なくとも一部が請求項13〜18のいずれか一項に記載の結晶形態で存在している、塩。
- 薬学的に許容される担体と、請求項1〜6及び13〜18のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項7〜12及び19のいずれか一項に記載の塩とを含む組成物。
- 哺乳動物における望ましくない血栓症を特徴とする状態を予防又は治療するための方法であって、治療有効量の請求項1〜6及び13〜18のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項7〜12及び19のいずれか一項に記載の塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 心房細動の患者における脳卒中の予防;医学的疾病の患者における血栓症の予防;深部静脈血栓症の予防及び治療;急性冠動脈症候群患者における動脈血栓症の予防;及び/又は心筋梗塞、脳卒中若しくは他の血栓性事象を経験している患者における先の事象の二次予防のための方法であって、治療有効量の請求項1〜6及び13〜18のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項7〜12及び19のいずれか一項に記載の塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 血液試料の凝固を阻害するための方法であって、前記試料を請求項1〜6及び13〜18のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項7〜12及び19のいずれか一項に記載の塩と接触させるステップを含む方法。
- 化合物Iのメシル酸塩の結晶形態Aを調製するための方法であって、化合物Iの遊離塩基を、メチルエチルケトン、及び場合によりテトラヒドロフランを含む溶媒中で少なくとも1当量のメタンスルホン酸と合わせるステップを含む方法。
- 化合物Iのメシル酸塩の結晶形態Bを調製するための方法であって、アセトン並びに場合により水及び/又はメチルエチルケトンを含む溶媒中で化合物Iのメシル酸塩を再結晶させるステップを含む方法。
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