JP2013154002A - Polymer film, sensor, and measuring method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生体用のセンサの外層膜として利用できる、ポリマー膜、センサ、及び測定方法に関する。 The present invention relates to a polymer film, a sensor, and a measurement method that can be used as an outer layer film of a biosensor.
従来からの血糖値測定では、測定の度に、ランセットと呼ばれる器具によって患者の体を穿刺し、そして、血液を採取する必要があり、患者における負担が大きいという問題、更には、連続的な測定が行えないという問題がある。このような問題を解消するため、近年においては、ＣＧＭ（Continuous Glucose Monitoring）と呼ばれる連続的に皮下組織中のグルコース濃度を測定する方法が提案されている。 In conventional blood glucose level measurement, it is necessary to puncture the patient's body with a device called a lancet for each measurement, and blood must be collected, which is a burden on the patient, and continuous measurement. There is a problem that cannot be done. In order to solve such problems, in recent years, a method called CGM (Continuous Glucose Monitoring) for continuously measuring the glucose concentration in the subcutaneous tissue has been proposed.
ＣＧＭでは、センサは、その一部が患者の皮下に埋設されるように配置され、このセンサによって、皮下間質液中のグルコースの濃度に応じた電流値等の信号が連続的出力される。そして、計測装置等によって、信号から血糖値が換算される。ＣＧＭによれば、血糖値を連続的に測定することができる。なお、間質液は血液とは異なるが、間質液中のグルコースの濃度は、血液中のグルコースの濃度（血糖値）を反映すると考えられている。よって、皮下間質液中のグルコースの濃度を測定することにより、血糖値を知ることができる。 In CGM, a sensor is arranged so that a part of the sensor is buried under the skin of a patient, and a signal such as a current value corresponding to the concentration of glucose in the subcutaneous interstitial fluid is continuously output by the sensor. Then, the blood glucose level is converted from the signal by a measuring device or the like. According to CGM, a blood glucose level can be continuously measured. Although the interstitial fluid is different from blood, it is considered that the glucose concentration in the interstitial fluid reflects the glucose concentration (blood glucose level) in the blood. Therefore, the blood glucose level can be known by measuring the glucose concentration in the subcutaneous interstitial fluid.
ここで、ＣＧＭで利用されるセンサの構成及び機能について説明する。センサは、通常、ワーキング電極、カウンター電極、リファレンス電極、及び試薬層を備えている。試薬層は、グルコース酸化還元酵素を含んでおり、ワーキング電極に接触するように配置される。 Here, the configuration and functions of sensors used in CGM will be described. The sensor usually includes a working electrode, a counter electrode, a reference electrode, and a reagent layer. The reagent layer contains glucose oxidoreductase and is disposed so as to contact the working electrode.
そして、センサが生体に穿刺されると、センサのグルコース酸化還元酵素は、間質液中のグルコースと反応する。例えば、グルコース酸化還元酵素がグルコースオキダーゼであるならば、グルコースは、グルコン酸と過酸化水素とに分解される。そして、ワーキング電極に電圧を印加すると、発生した過酸化水素がワーキング電極で酸化され、電流が流れる。この電流の値は、生体中のグルコース濃度に依存することから、結果、グルコース濃度（血糖値）の算出が可能となる。 When the sensor is punctured into the living body, the glucose oxidoreductase of the sensor reacts with glucose in the interstitial fluid. For example, if the glucose oxidoreductase is glucose oxidase, glucose is broken down into gluconic acid and hydrogen peroxide. When a voltage is applied to the working electrode, the generated hydrogen peroxide is oxidized at the working electrode, and a current flows. Since this current value depends on the glucose concentration in the living body, as a result, the glucose concentration (blood glucose level) can be calculated.
このように、ＣＧＭにおいて、センサの役割は重要であり、測定精度はセンサの性能に負うところが大きいといえる。また、センサにおいて、性能向上を図るためには、グルコースを効率良く取り込む必要がある。但し、このとき、グルコースを取り込み過ぎると、酵素反応の反応速度がグルコース濃度に依存しなくなり、却って、測定精度が低下してしまうことがある。このような点から、従来から、センサにおいては、試薬層を外層膜によって被覆することが提案されている（例えば、特許文献１〜３参照）。 Thus, in CGM, the role of the sensor is important, and it can be said that measurement accuracy largely depends on the performance of the sensor. Further, in order to improve the performance of the sensor, it is necessary to efficiently take in glucose. However, if glucose is taken in too much at this time, the reaction rate of the enzyme reaction does not depend on the glucose concentration, and on the contrary, the measurement accuracy may decrease. From such a point, conventionally, in a sensor, it has been proposed to coat a reagent layer with an outer layer film (see, for example, Patent Documents 1 to 3).
特許文献１〜３は、外層膜を備えたセンサを開示している。例えば、特許文献１において、外層膜は、試薬層側から順に、グルコース透過制限層、干渉物質排除層、及び生体適合層を積層することによって形成されている。また、特許文献２においては、外層膜は、試薬層側から順に、Ｏ２（酸素）透過制限層、及び親水性被覆層を積層することによって形成されている。更に、特許文献３においては、外層膜は、電極面から順に、親水性被覆層、インターフェース層、酵素固定化層、酸素・グルコース抵抗性膜、グルコース透過制限層、細胞不透過層、及び細胞破壊層を積層することによって形成されている。 Patent documents 1 to 3 disclose a sensor having an outer layer film. For example, in Patent Document 1, the outer layer film is formed by laminating a glucose permeation limiting layer, an interference substance exclusion layer, and a biocompatible layer in this order from the reagent layer side. In Patent Document 2, the outer layer film is formed by laminating an O 2 (oxygen) permeation limiting layer and a hydrophilic coating layer in order from the reagent layer side. Furthermore, in Patent Document 3, the outer layer membrane is composed of a hydrophilic coating layer, an interface layer, an enzyme immobilization layer, an oxygen / glucose resistant membrane, a glucose permeation limiting layer, a cell impermeable layer, and a cell destruction in order from the electrode surface It is formed by stacking layers.
上記特許文献１〜３のいずれかに開示された外層膜をセンサに形成すれば、グルコースの効率の良い取り込みを図りつつ、酵素反応の反応速度を抑制できるので、センサの性能向上を図ることができる。しかしながら、このような多機能を備えた外層膜には、以下のような問題がある。 If the outer layer film disclosed in any of the above Patent Documents 1 to 3 is formed on the sensor, the reaction rate of the enzyme reaction can be suppressed while efficiently capturing glucose, so that the performance of the sensor can be improved. it can. However, such a multi-functional outer layer film has the following problems.
上述したように、上記特許文献１〜３のいずれかに開示された外層膜は、形成材料の異なる複数の層によって構成されている。このため、外層膜の形成において、複数の形成材料を用意する必要がある。そして適切な形成材料の選択を行う際に、個々の形成材料の特性だけでなく、用意する個々の形成材料間の作用によって生じる特性の変化も考慮しなければならない。例えば、形成材料の異なる層間では、強度が低下し易く、外層膜の耐久性が低くなるという問題もある。更に、層間の強度の向上を図るには、更なる技術開発も必要となる。 As described above, the outer layer film disclosed in any of Patent Documents 1 to 3 is composed of a plurality of layers having different formation materials. For this reason, it is necessary to prepare a plurality of forming materials in forming the outer layer film. In selecting an appropriate forming material, not only the characteristics of the individual forming materials but also changes in the characteristics caused by the action between the individual forming materials to be prepared must be considered. For example, there is a problem that the strength is easily lowered between layers of different forming materials, and the durability of the outer layer film is lowered. Furthermore, further technological development is required to improve the strength between the layers.
本発明の目的は、上記課題を解消し、必要となる形成材料を最小限に抑えつつ、多機能を備えるポリマー膜、ポリマー膜を用いたセンサ、及びセンサを用いた測定方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a polymer film having multiple functions, a sensor using the polymer film, and a measurement method using the sensor while eliminating the above-mentioned problems and minimizing the necessary forming material. is there.
上記目的を達成するため、本発明におけるポリマー膜は、単一の構成材料によって形成されたポリマー膜であって、当該ポリマー膜の厚み方向に沿って、第１の多孔質部と、中間部と、第２の多孔質部とを順に備え、前記中間部の透過性が、前記第１の多孔質部及び前記第２の多孔質部それぞれの透過性に比べて低くなっている、ことを特徴とする。 In order to achieve the above object, the polymer film in the present invention is a polymer film formed of a single constituent material, and includes a first porous portion, an intermediate portion, and a thickness direction of the polymer film. And the second porous part in order, the permeability of the intermediate part is lower than the permeability of each of the first porous part and the second porous part. And
以上のように、本発明におけるポリマー膜２０は、単一の材料によって形成されているが、厚み方向において、特性が異なっている。例えば、各多孔質部は、グルコース等の特定成分が透過し易い構造となっている。一方、これらの間にある中間部は、グルコース等の特定成分が透過しにくい構造となっている。このため、ポリマー膜は、一方の多孔質部によって特定成分を効率良く取り込みつつ、中間部によってポリマー膜の下層に到達する特定成分が多くなり過ぎないよう制限をかけることができる。また、ポリマー膜は、他方の多孔質部によって、特定成分と下層に位置する層との反応を効率良く行わせることもできる。 As described above, the polymer film 20 in the present invention is formed of a single material, but has different characteristics in the thickness direction. For example, each porous portion has a structure that allows a specific component such as glucose to easily pass therethrough. On the other hand, the intermediate part between them has a structure in which a specific component such as glucose is difficult to permeate. For this reason, the polymer film can efficiently limit the specific component that reaches the lower layer of the polymer film by the intermediate portion while efficiently taking in the specific component by the one porous portion. Moreover, the polymer film can also make the reaction of a specific component and the layer located in a lower layer efficiently by the other porous part.
また、上記本発明におけるポリマー膜においては、前記中間部の平均孔径が、前記第１の多孔質部及び前記第２の多孔質部の平均孔径の３０００分の１以上２０分の１以下である、のが好ましい。この場合は、上述した機能をより確実に得ることが可能となる。 Moreover, in the polymer film in the said invention, the average pore diameter of the said intermediate part is 3000 times or more and 1/20 of the average pore diameter of the said 1st porous part and the said 2nd porous part. Are preferred. In this case, the above-described function can be obtained more reliably.
また、上記本発明におけるポリマー膜においては、前記透過性が、前記第１の多孔質部、前記中間部、又は前記第２の多孔質部を設定時間内に透過するグルコースの量によって規定され、前記第１の多孔質部、前記中間部、及び前記第２の多孔質部のそれぞれの厚み及び面積が同一に設定された条件下で、前記第１の多孔質部を透過するグルコースの量及び前記第２の多孔質部を透過するグルコースの量それぞれが、前記中間部を透過するグルコースの量の１倍より大きく５倍以下となるように、前記中間部が形成されている、のが好ましい。この場合も、上述した機能をより確実に得ることが可能となる。 In the polymer membrane of the present invention, the permeability is defined by the amount of glucose that permeates the first porous part, the intermediate part, or the second porous part within a set time, The amount of glucose that permeates the first porous portion under the condition that the thickness and area of each of the first porous portion, the intermediate portion, and the second porous portion are set to be the same, and Preferably, the intermediate portion is formed such that each amount of glucose that permeates the second porous portion is greater than 1 time and less than or equal to 5 times the amount of glucose that permeates the intermediate portion. . Also in this case, the above-described function can be obtained more reliably.
また、上記本発明におけるポリマー膜においては、前記第１の多孔質部と前記中間部との間、または、前記第２の多孔質部と前記中間部との間に、更に、第２の中間部を備える、のが好ましい。この場合、一方の多孔質部によって特定成分を効率良く取り込みつつ、ポリマー膜の下層に到達する特定成分が多くなり過ぎないよう、更に、制限をかけることができる。 In the polymer film of the present invention, a second intermediate portion is provided between the first porous portion and the intermediate portion, or between the second porous portion and the intermediate portion. It is preferable to comprise a part. In this case, the specific component can be efficiently taken in by one porous portion, and further restriction can be applied so that the specific component reaching the lower layer of the polymer film does not become excessive.
また、上記本発明におけるポリマー膜においては、前記第２の中間部の透過性は、前記第１の多孔質部または前記第２の多孔質部ぞれぞれの透過性に比べて低く、かつ、前記中間部に比べて高い、のが好ましい。この場合は、上述した機能をより確実に得ることが可能となる。 In the polymer film of the present invention, the permeability of the second intermediate portion is lower than the permeability of each of the first porous portion and the second porous portion, and It is preferable that the height is higher than that of the intermediate portion. In this case, the above-described function can be obtained more reliably.
また、上記本発明におけるポリマー膜においては、前記第２の中間部の平均孔径は、前記第１の多孔質部及び前記第２の多孔質部の平均孔径の２０分の１以上５分の１以下である、のが好ましい。この場合も、上述した機能をより確実に得ることが可能となる。 In the polymer film of the present invention, the average pore diameter of the second intermediate portion is from 1/20 to 1/5 of the average pore diameter of the first porous portion and the second porous portion. It is preferable that: Also in this case, the above-described function can be obtained more reliably.
また、上記本発明におけるポリマー膜においては、前記透過性が、前記第１の多孔質部、前記中間部、前記第２の中間部、又は前記第２の多孔質部を設定時間内に透過するグルコースの量によって規定され、前記第１の多孔質部、前記中間部、前記第２の中間部、及び前記第２の多孔質部それぞれの厚み及び面積が同一に設定された条件下で、前記第１の多孔質部を透過するグルコースの量及び前記第２の多孔質部を透過するグルコースの量それぞれが、前記中間部または前記第２の中間部を透過するグルコースの量の１倍より大きく５倍以下となるように、前記中間部または前記第２の中間部が形成されている、のが好ましい。この場合も、上述した機能をより確実に得ることが可能となる。 In the polymer film of the present invention, the permeability transmits the first porous portion, the intermediate portion, the second intermediate portion, or the second porous portion within a set time. Under the condition that the thickness and area of each of the first porous portion, the intermediate portion, the second intermediate portion, and the second porous portion are set to be the same, as defined by the amount of glucose The amount of glucose that permeates through the first porous portion and the amount of glucose that permeates through the second porous portion are each greater than one time the amount of glucose that permeates through the intermediate portion or the second intermediate portion. It is preferable that the intermediate portion or the second intermediate portion is formed so as to be 5 times or less. Also in this case, the above-described function can be obtained more reliably.
また、上記本発明におけるポリマー膜は、例えば、セルロースアセテートによって形成されている、のが好ましい。 Moreover, it is preferable that the polymer film in the said invention is formed with the cellulose acetate, for example.
また、上記本発明におけるセンサは、生体中の特定成分を測定するためのセンサであって、ベース部材と、前記ベース部材上に形成された電極と、前記電極上に配置され、且つ前記特定成分に反応する試薬層と、少なくとも前記試薬層を被覆するポリマー膜とを備え、前記ポリマー膜は、単一の構成材料によって形成され、且つ、当該ポリマー膜の厚み方向に沿って、第１の多孔質部と、中間部と、第２の多孔質部とを順に備え、前記中間部の透過性が、前記第１の多孔質部及び前記第２の多孔質部それぞれの透過性に比べて低くなっている、ことを特徴とする。 The sensor according to the present invention is a sensor for measuring a specific component in a living body, and is provided with a base member, an electrode formed on the base member, the electrode, and the specific component. And a polymer film that covers at least the reagent layer, and the polymer film is formed of a single constituent material and has a first porosity along the thickness direction of the polymer film. Comprising a mass part, an intermediate part, and a second porous part in order, the permeability of the intermediate part being lower than the permeability of each of the first porous part and the second porous part It is characterized by that.
また、上記本発明におけるセンサは、前記ポリマー膜において、前記第１の多孔質部と前記中間部との間、または、前記第２の多孔質部と前記中間部との間に、更に、第２の中間部を備え、前記第２の中間部の透過性が、前記第１の多孔質部または前記第２の多孔質部ぞれぞれの透過性に比べて低く、かつ、前記中間部に比べて高い、のが好ましい。 In the sensor according to the present invention, in the polymer film, between the first porous portion and the intermediate portion, or between the second porous portion and the intermediate portion, 2, the permeability of the second intermediate part is lower than the permeability of each of the first porous part or the second porous part, and the intermediate part It is preferably higher than
また、上記本発明における測定方法は、生体中の特定成分を測定するための測定方法であって、（ａ）ベース部材と、前記ベース部材上に形成された電極と、前記電極上に配置され、且つ前記特定成分に反応する試薬層と、少なくとも前記試薬層を被覆するポリマー膜とを備え、前記ポリマー膜は、単一の構成材料によって形成され、且つ、当該ポリマー膜の厚み方向に沿って、第１の多孔質部と、中間部と、第２の多孔質部とを順に備え、前記中間部の透過性が、前記第１の多孔質部及び前記第２の多孔質部それぞれの透過性に比べて低くなるように形成されている、センサを用い、その前記試薬層が設けられている部分を、前記生体内に留置させるステップと、（ｂ）前記電極を介して、前記試薬層に電圧を印加するステップと、を有することを特徴とする。 The measurement method in the present invention is a measurement method for measuring a specific component in a living body, and is (a) a base member, an electrode formed on the base member, and disposed on the electrode. And a reagent layer that reacts with the specific component, and a polymer film that covers at least the reagent layer, the polymer film being formed of a single constituent material, and along the thickness direction of the polymer film The first porous portion, the intermediate portion, and the second porous portion are provided in order, and the permeability of the intermediate portion is the permeation of each of the first porous portion and the second porous portion. A step of using a sensor formed so as to be lower than the property of the sensor and indwelling the part provided with the reagent layer in the living body; and (b) the reagent layer via the electrode. Applying a voltage to the It is characterized in.
また、上記本発明における測定方法は、前記ポリマー膜において、前記第１の多孔質部と前記中間部との間、または、前記第２の多孔質部と前記中間部との間に、更に、第２の中間部を備え、前記第２の中間部の透過性が、前記第１の多孔質部または前記第２の多孔質部ぞれぞれの透過性に比べて低く、かつ、前記中間部に比べて高い、のが好ましい。 In the measurement method according to the present invention, in the polymer film, between the first porous portion and the intermediate portion, or between the second porous portion and the intermediate portion, A second intermediate portion, wherein the second intermediate portion has a lower permeability than the first porous portion or the second porous portion, respectively, and the intermediate portion It is preferably higher than the part.
以上の特徴により、本発明によれば、必要となる形成材料を最小限に抑えつつ、多機能を備えるポリマー膜、ポリマー膜を用いたセンサ、及びセンサを用いた測定方法を提供することができる。 With the above features, according to the present invention, it is possible to provide a multi-functional polymer film, a sensor using the polymer film, and a measurement method using the sensor while minimizing the necessary forming material. .
（実施の形態）
以下、本発明の実施の形態における、ポリマー膜、センサ、及び測定方法について、図１〜図２を参照しながら説明する。最初に、本実施の形態におけるセンサの構成について図１を用いて説明する。図１は、本発明の実施の形態におけるセンサの構成を示す斜視図である。
(Embodiment)
Hereinafter, a polymer film, a sensor, and a measurement method according to an embodiment of the present invention will be described with reference to FIGS. First, the configuration of the sensor in the present embodiment will be described with reference to FIG. FIG. 1 is a perspective view showing a configuration of a sensor according to an embodiment of the present invention.
図１に示すように、センサ１０は、生体中の特定成分を測定するためのセンサである。本実施の形態では、センサ１０は、先端部分が皮下に留置された状態で使用される。図１には、センサ１０の先端部分のみが示されている。 As shown in FIG. 1, the sensor 10 is a sensor for measuring a specific component in a living body. In the present embodiment, the sensor 10 is used in a state where the tip portion is placed under the skin. In FIG. 1, only the tip portion of the sensor 10 is shown.
また、本実施の形態では、測定対象となる特定成分は、間質液又は血液に含まれるグルコースである。センサ１０は、グルコースの状態（濃度）に応じて信号を生成する。以降においては、測定対象となる特定成分が、グルコースである例について説明する。なお、本実施の形態において、測定対象となる特定成分は、グルコース以外の成分であっても良い。 Moreover, in this Embodiment, the specific component used as a measuring object is glucose contained in interstitial fluid or blood. The sensor 10 generates a signal according to the state (concentration) of glucose. Hereinafter, an example in which the specific component to be measured is glucose will be described. In the present embodiment, the specific component to be measured may be a component other than glucose.
図１に示すように、センサ１０は、ベース部材１１と、ベース部材１１上に形成された電極１２〜１４と、測定対象となる特定成分に反応する試薬を含む試薬層１５と、ポリマー膜２０とを備えている。図１において、ポリマー膜２０は、破線で示されており、センサ１０の全体を被覆している。ポリマー膜２０の構成については図２を用いて説明する。 As shown in FIG. 1, the sensor 10 includes a base member 11, electrodes 12 to 14 formed on the base member 11, a reagent layer 15 containing a reagent that reacts with a specific component to be measured, and a polymer film 20. And. In FIG. 1, the polymer film 20 is indicated by a broken line and covers the entire sensor 10. The configuration of the polymer film 20 will be described with reference to FIG.
ベース部材１１は、細長い短冊状に形成されており、更に、その先端部分は、センサ１０が生体に突き刺さり易いようにするため、鋭利な形状となっているのが良い。但し、先端部分の形状は特に限定されるものではなく、鋭利な形状以外の形状であっても良い。ベース部材１１の形成材料は、特に限定されるものではない。但し、人体への影響が少ない点から、ベース部材１１の形成材料としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、及びポリエチレン（ＰＥ）といった熱可塑性樹脂、ポリイミド樹脂、ポリエーテルイミド樹脂及びエポキシ樹脂といった熱硬化性樹脂が挙げられる。 The base member 11 is formed in a long and narrow strip shape, and the tip portion of the base member 11 preferably has a sharp shape so that the sensor 10 can be easily stabbed into a living body. However, the shape of the tip portion is not particularly limited, and may be a shape other than a sharp shape. The material for forming the base member 11 is not particularly limited. However, from the viewpoint of little influence on the human body, the base member 11 is formed from thermoplastic resins such as polyethylene terephthalate (PET), polypropylene (PP), and polyethylene (PE), polyimide resins, polyetherimide resins, and epoxies. Examples thereof include thermosetting resins such as resins.
電極１２〜電極１４は、ベース部材１１上に形成され、試薬層１５に電圧を印加するために用いられる。また、電極１２の上に試薬層１５が配置されており、電極１２は、ワーキング電極として機能している。更に、電極１３はカウンター電極として機能し、電極１４はリファレンス電極として機能している。また、電極１２〜電極１４は、ベース部材１１上にセンサ１０の長手方向に沿って形成されており、配線としても機能している。電極１２〜電極１４の形成方法としては、例えば、非腐食性金属、又はカーボンインク等の導電性の材料を用いた、蒸着、スクリーン印刷等が挙げられる。 The electrodes 12 to 14 are formed on the base member 11 and are used to apply a voltage to the reagent layer 15. Moreover, the reagent layer 15 is arrange | positioned on the electrode 12, and the electrode 12 functions as a working electrode. Furthermore, the electrode 13 functions as a counter electrode, and the electrode 14 functions as a reference electrode. Further, the electrodes 12 to 14 are formed on the base member 11 along the longitudinal direction of the sensor 10 and also function as wiring. Examples of the method for forming the electrodes 12 to 14 include vapor deposition and screen printing using a non-corrosive metal or a conductive material such as carbon ink.
試薬層１５は、本実施の形態では、グルコース酸化還元酵素を電極１２の上に固定化することによって形成されている。グルコース酸化還元酵素は、背景技術の欄において述べたように、間質液又は血液に含まれるグルコースと反応する。この結果、電極１２と電極１３との間を流れる電流の電流値は、グルコースの反応量に応じて変化することから、この電流値を測定することにより、グルコース濃度の測定が可能となる。 In the present embodiment, the reagent layer 15 is formed by immobilizing glucose oxidoreductase on the electrode 12. As described in the background art section, glucose oxidoreductase reacts with glucose contained in interstitial fluid or blood. As a result, the current value of the current flowing between the electrode 12 and the electrode 13 changes according to the reaction amount of glucose, so that the glucose concentration can be measured by measuring this current value.
また、本実施の形態において、利用可能なグルコース酸化還元酵素としては、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）等が挙げられる。更に、グルコース酸化還元酵素を固定化する方法としては、公知の種々の方法が挙げられ、例えば、グルタルアルデヒドを使う架橋化が挙げられる。 In the present embodiment, examples of usable glucose oxidoreductase include glucose oxidase (GOD), glucose dehydrogenase (GDH), and the like. Furthermore, examples of the method for immobilizing glucose oxidoreductase include various known methods, such as cross-linking using glutaraldehyde.
次に、図２を用いて、本実施の形態におけるポリマー膜２０の構成について説明する。図２は、本発明の実施の形態におけるポリマー膜の構成を示す断面図であり、図３は、図２に示したポリマー膜における孔の径と膜厚との関係を示す図である。また、図２は、図１中の切断線Ａ−Ａに沿って切断された状態を示している。 Next, the configuration of the polymer film 20 in the present embodiment will be described with reference to FIG. FIG. 2 is a cross-sectional view showing the configuration of the polymer film in the embodiment of the present invention, and FIG. 3 is a diagram showing the relationship between the hole diameter and the film thickness in the polymer film shown in FIG. Moreover, FIG. 2 has shown the state cut | disconnected along the cutting line AA in FIG.
図２に示すように、ポリマー膜２０は、単一の構成材料によって形成されている。本実施の形態では、ポリマー膜は、セルロースアセテートによって形成されているのが好ましい。その他、ポリマー膜の原料としてはポリウレタン（ＰＵ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）等も挙げられる。 As shown in FIG. 2, the polymer film 20 is formed of a single constituent material. In the present embodiment, the polymer film is preferably formed of cellulose acetate. In addition, examples of the raw material for the polymer film include polyurethane (PU), polycarbonate (PC), polymethyl methacrylate (PMMA), butyl methacrylate (BMA) polypropylene (PP), polyether ether ketone (PEEK), and the like.
また、ポリマー膜２０は、その厚み方向に沿って、試薬層１５側から順に、多孔質部２１と、中間部２２と、多孔質部２３とを備えている。このうち、中間部２２は、その透過性が、多孔質部２１及び多孔質部２３それぞれの透過性に比べて低くなるように形成されている。具体的には、中間部２２も、多孔質部２１及び２３と同様に、多孔質状に形成されている。但し、図３に示すように、中間部２２は、孔の径が、多孔質部２１及び多孔質部２３におけるそれよりも小さくなるように形成されている。 The polymer film 20 includes a porous portion 21, an intermediate portion 22, and a porous portion 23 in order from the reagent layer 15 side along the thickness direction. Among these, the intermediate part 22 is formed so that the permeability is lower than the permeability of each of the porous part 21 and the porous part 23. Specifically, the intermediate portion 22 is also formed in a porous shape, like the porous portions 21 and 23. However, as shown in FIG. 3, the intermediate portion 22 is formed such that the pore diameter is smaller than that in the porous portion 21 and the porous portion 23.
また、図４は図２に挙げた本実施の形態におけるポリマー膜２０の他の構成を表す。図２に挙げたポリマー膜と同様の構成要素については同一の符号を示す。図７は、図４に示したポリマー膜における孔の径と膜厚との関係を示す図である。図８は、図５に示したポリマー膜における孔の径と膜厚との関係を示す図である。図９は、図６に示したポリマー膜における孔の径と膜厚との関係を示す図である。また、図４、図５、図６は、図１中の切断線Ａ−Ａに沿って切断された状態を示している。 FIG. 4 shows another configuration of the polymer film 20 in the present embodiment shown in FIG. Constituent elements similar to those of the polymer film shown in FIG. FIG. 7 is a diagram showing the relationship between the hole diameter and film thickness in the polymer film shown in FIG. FIG. 8 is a diagram showing the relationship between the hole diameter and the film thickness in the polymer film shown in FIG. FIG. 9 is a diagram showing the relationship between the hole diameter and film thickness in the polymer film shown in FIG. 4, 5, and 6 show a state cut along the cutting line AA in FIG. 1.
図４、図５、図６に示すように、ポリマー膜２０は、単一の構成材料によって形成されている。本実施の形態では、ポリマー膜は、セルロースアセテートによって形成されているのが好ましい。その他、ポリマー膜の原料としてはポリウレタン（ＰＵ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）等も挙げられる。 As shown in FIGS. 4, 5, and 6, the polymer film 20 is formed of a single constituent material. In the present embodiment, the polymer film is preferably formed of cellulose acetate. In addition, examples of the raw material for the polymer film include polyurethane (PU), polycarbonate (PC), polymethyl methacrylate (PMMA), butyl methacrylate (BMA) polypropylene (PP), polyether ether ketone (PEEK), and the like.
図４〜図６に挙げたポリマー膜２０は、その厚み方向に沿って、試薬層１５側から順に、多孔質部２１と、中間部２２と、多孔質部２３とを備えているのに加え、多孔質部２１と中間部２２との間、または、多孔質部２３と中間部２２との間に、更に、第２中間部２５を備えている（図４、図５）。或いは、多孔質部２１と中間部２２との間と、多孔質部２３と中間部２２との間に、第２中間部２５を備えている（図６）。第２中間部２５は、その透過性が、多孔質部２３または多孔質部２１の透過性に比べて低く、かつ、中間部２２の透過性に比べて高くなるように形成されている。具体的には、第２の中間部２５も、多孔質部２１及び２３、中間部２２と同様に、多孔質状に形成されている。但し、図７、図８、図９に示すように、第２の中間部２５は、孔の径が、多孔質部２３または多孔質部２１におけるそれよりも小さく、かつ、中間部２２のそれよりも大きくなるように形成されている。 The polymer film 20 shown in FIGS. 4 to 6 includes a porous portion 21, an intermediate portion 22, and a porous portion 23 in order from the reagent layer 15 side along the thickness direction. A second intermediate portion 25 is further provided between the porous portion 21 and the intermediate portion 22 or between the porous portion 23 and the intermediate portion 22 (FIGS. 4 and 5). Or the 2nd intermediate part 25 is provided between the porous part 21 and the intermediate part 22, and between the porous part 23 and the intermediate part 22 (FIG. 6). The second intermediate portion 25 is formed so that its permeability is lower than that of the porous portion 23 or the porous portion 21 and higher than that of the intermediate portion 22. Specifically, the second intermediate portion 25 is also formed in a porous shape like the porous portions 21 and 23 and the intermediate portion 22. However, as shown in FIGS. 7, 8, and 9, the second intermediate portion 25 has a pore diameter smaller than that of the porous portion 23 or the porous portion 21 and that of the intermediate portion 22. It is formed so as to be larger.
本実施の形態において、「孔の径」としては、例えば、多孔質部２１、中間部２２、及び多孔質部２２それぞれにおける各孔の径の平均値（平均孔径）を用いることができる。また、各孔の径の測定は、例えば、孔の開口面積を求め、更に、求めた開口面積を持つ円の直径を求め、そして、この円の直径を孔の径とすることによって行うことができる。 In the present embodiment, as the “pore diameter”, for example, an average value (average pore diameter) of the diameters of the respective pores in the porous portion 21, the intermediate portion 22, and the porous portion 22 can be used. The diameter of each hole can be measured by, for example, obtaining the opening area of the hole, further obtaining the diameter of a circle having the obtained opening area, and setting the diameter of this circle as the diameter of the hole. it can.
また、ポリマー膜２０は、単一の材料によって形成されているが、厚み方向において、特性が異なっている。つまり、下側（試薬層１５側）に位置する多孔質部２１と上側（外側）に位置する多孔質部２３とは、グルコースが透過し易い構造となっているのに対して、これらの間にある中間部２２は、多孔質部２１及び２３よりもグルコースが透過しにくい構造となっている。このため、ポリマー膜は、単一の層でありながら、多層構造を有する外層膜と同様に機能することができる。つまり、ポリマー膜２０では、外側に位置する多孔質部２３によってグルコースが効率良く取り込まれるが、中間部２２によって試薬層１５に到達するグルコースが多くなり過ぎないよう制限がかけられる。また、ポリマー膜２０においては、更に、下側に位置する多孔質部２１によって、グルコースと試薬層１５とを効率良く反応させることもできる。 The polymer film 20 is formed of a single material, but has different characteristics in the thickness direction. That is, the porous portion 21 located on the lower side (reagent layer 15 side) and the porous portion 23 located on the upper side (outside) have a structure that allows glucose to easily pass between them. The intermediate part 22 in the structure has a structure in which glucose is less permeable than the porous parts 21 and 23. For this reason, the polymer film can function in the same manner as the outer layer film having a multilayer structure while being a single layer. That is, in the polymer film 20, glucose is efficiently taken in by the porous portion 23 located on the outer side, but the intermediate portion 22 is restricted so that the glucose reaching the reagent layer 15 does not become excessive. Further, in the polymer film 20, glucose and the reagent layer 15 can be efficiently reacted by the porous portion 21 located on the lower side.
更に、第２の中間部２５をポリマー膜２０に設けた場合、第２の中間部２５は、多孔質部２１及び２３よりもグルコースが透過しにくい構造で、かつ、中間部２２よりもグルコースが透過しやすい構造となっている。このため、第２の中間部２５を設けたポリマー膜においても、単一の層でありながら、多層構造を有する外層膜と同様に機能することができる。つまり、ポリマー膜２０では、外側に位置する多孔質部２３によってグルコースが効率良く取り込まれるが、第２の中間部２５を設ける事で、試薬層１５に到達するグルコースが多くなり過ぎないよう更に制限がかけられる。また、ポリマー膜２０においては、更に、下側に位置する多孔質部２１によって、グルコースと試薬層１５とを効率良く反応させることもできる。 Furthermore, when the second intermediate portion 25 is provided in the polymer film 20, the second intermediate portion 25 has a structure that prevents glucose from permeating more than the porous portions 21 and 23, and glucose is less than the intermediate portion 22. The structure is easy to penetrate. For this reason, the polymer film provided with the second intermediate portion 25 can function in the same manner as the outer layer film having a multilayer structure although it is a single layer. That is, in the polymer film 20, glucose is efficiently taken in by the porous portion 23 located outside, but by providing the second intermediate portion 25, further restriction is made so that the glucose reaching the reagent layer 15 does not increase too much. Is applied. Further, in the polymer film 20, glucose and the reagent layer 15 can be efficiently reacted by the porous portion 21 located on the lower side.
また、本実施の形態では、「孔の径」として、「平均孔径」を用いる場合、ポリマー膜２０は、中間部２２の平均孔径が、多孔質部２１及び多孔質部２３の平均孔径の２０分の１以下、特には、３０００分の１〜２０分の１となるように形成されているのが好ましい。また、第２の中間部２５の平均孔径が、多孔質部２１及び多孔質部２３の平均孔径の５分の１以下、特には、５分の１〜２０分の１となるように形成されているのが好ましい。この場合は、上記の機能がより確実に発揮される。 In this embodiment, when “average pore diameter” is used as the “pore diameter”, the polymer film 20 has an average pore diameter of the intermediate portion 22 that is 20 times the average pore diameter of the porous portion 21 and the porous portion 23. It is preferable that it is formed to be 1/30 or less, particularly 1/3000 to 1/20. Further, the second intermediate portion 25 is formed so that the average pore diameter is not more than one-fifth of the average pore diameter of the porous portion 21 and the porous portion 23, in particular, one-fifth to one-twentieth. It is preferable. In this case, the above function is more reliably exhibited.
また、本実施の形態において、多孔質部２１、中間部２２、及び多孔質部２３それぞれにおける透過性は、例えば、それぞれを設定時間内に透過するグルコースの量によっても規定できる。この場合、中間部２２は、多孔質部２１を透過するグルコースの量及び多孔質部２３を透過するグルコースの量それぞれが、中間部２２を透過するグルコースの量の１倍より大きく５倍以下、特には２倍以上５倍以下となるように、形成されているのが好ましい。また、第２の中間部２５は、多孔質部２１を透過するグルコースの量及び多孔質部２３を透過するグルコースの量それぞれが、第２の中間部を透過するグルコースの量の1倍より大きく５倍以下、特には２倍以上５倍以下となるように、形成されているのが好ましい。なお、上記の条件において、多孔質部２１、中間部２２、及び多孔質部２３それぞれの厚み及び面積は同一に設定されている。 Moreover, in this Embodiment, the permeability | transmittance in each of the porous part 21, the intermediate | middle part 22, and the porous part 23 can be prescribed | regulated also by the quantity of the glucose which permeate | transmits each within setting time, for example. In this case, the intermediate part 22 has an amount of glucose permeating through the porous part 21 and an amount of glucose permeating through the porous part 23 that is greater than 1 and less than or equal to 5 times the amount of glucose permeated through the intermediate part 22, In particular, it is preferably formed so as to be 2 to 5 times. Further, in the second intermediate portion 25, the amount of glucose that permeates the porous portion 21 and the amount of glucose that permeates the porous portion 23 are each greater than one time the amount of glucose that permeates the second intermediate portion. It is preferably formed so as to be 5 times or less, particularly 2 times or more and 5 times or less. In addition, on said conditions, the thickness and area of each of the porous part 21, the intermediate part 22, and the porous part 23 are set identically.
［ポリマー膜の作製］
実施の形態に示した製造工程を実行して、実際に、ポリマー膜を作成した。具体的には、先ず、アセトン（５０ｍｌ）とシクロヘキサノン（５０ｍｌ）とを混合して得られた溶媒に、セルロースアセテート（５ｇ）を溶解させて、濃度が５％（ｗｔ／Ｖ）となるセルロースアセテート溶液を調製する。
[Production of polymer film]
The manufacturing process shown in the embodiment was executed to actually create a polymer film. Specifically, first, cellulose acetate (5 g) is dissolved in a solvent obtained by mixing acetone (50 ml) and cyclohexanone (50 ml) to give a concentration of 5% (wt / V). Prepare the solution.
次に、温度が２３℃、絶対湿度が１９ｇ／ｍ３に設定された空間内に、基材となるガラス板を１時間以上放置する。その後、この空間内で、セルロースアセテート溶液中に、基材を浸漬する。続いて、引き上げ速度を０．７ｍｍ／ｓに設定して、基材を引き上げる。これにより、基材の表面に、セルロースアセテート溶液の塗布膜が形成される。 Next, the glass plate used as a base material is left for 1 hour or more in a space set at a temperature of 23 ° C. and an absolute humidity of 19 g / m 3 . Thereafter, the substrate is immersed in the cellulose acetate solution in this space. Subsequently, the lifting speed is set to 0.7 mm / s, and the substrate is pulled up. Thereby, a coating film of the cellulose acetate solution is formed on the surface of the substrate.
その後、空間内の温度を２３℃に維持したまま、絶対湿度を２ｇ／ｍ３に設定し直し、塗布膜の乾燥を実行する。乾燥は、水分及び溶媒が全て蒸発するまで、例えば、１６時間程度行われる。この結果、基材上に、実施例１におけるポリマー膜が形成される。 Thereafter, the absolute humidity is reset to 2 g / m 3 while the temperature in the space is maintained at 23 ° C., and the coating film is dried. Drying is performed, for example, for about 16 hours until all the moisture and the solvent are evaporated. As a result, the polymer film in Example 1 is formed on the substrate.
［グルコース透過試験］
次に、得られたポリマー膜を基材から剥離し、剥離したポリマー膜を図１０に示す二室回分式透過試験装置４０にセットして、グルコースの透過試験を行う。図１０は、実施例及び比較例で利用される二室回分式透過試験装置の概略構成を示す図である。なお、本透過試験は、微量のグルコースの透過検出を目的としたものではない。図１０に示す二室回分式透過試験装置４０によってグルコースの透過が検出された場合は、透過するグルコースが多すぎることを示している。
[Glucose permeability test]
Next, the obtained polymer film is peeled from the substrate, and the peeled polymer film is set in a two-chamber batch-type permeation test apparatus 40 shown in FIG. 10 to perform a glucose permeation test. FIG. 10 is a diagram showing a schematic configuration of a two-chamber batch transmission test apparatus used in Examples and Comparative Examples. This permeation test is not intended to detect the permeation of trace amounts of glucose. When the permeation of glucose is detected by the two-chamber batch permeation test apparatus 40 shown in FIG. 10, it indicates that too much glucose permeates.
図１０に示すように、二室回分式透過試験装置４０は、チャンバー４１（液量：３０ｍＬ）とチャンバー４２（液量：３０ｍＬ）とを備えている。また、チャンバー４１には、攪拌機４３が取り付けられ、チャンバー４２には、攪拌機４４が取り付けられている。試験片（ポリマー膜）５０は、チャンバー４１とチャンバー４２とを仕切るように取り付けられている。 As shown in FIG. 10, the two-chamber batch-type permeation test apparatus 40 includes a chamber 41 (liquid amount: 30 mL) and a chamber 42 (liquid amount: 30 mL). A stirrer 43 is attached to the chamber 41, and a stirrer 44 is attached to the chamber 42. The test piece (polymer film) 50 is attached so as to partition the chamber 41 and the chamber 42.
先ず、図１０中左側のチャンバー４１に、グルコースの初期濃度が６０４ｍｇ／ｄＬの水溶液を注入し、図１０中右側のチャンバー４２に、グルコースの初期濃度が０ｍｇ／ｄＬの水溶液を注入する。また、取り付けられた試験片５０の水溶液と接触する部分の面積は、４．１５ｃｍ２であった。そして、攪拌機４３及び４４を稼働させながら、各チャンバーのグルコース濃度の測定を１８０分間行った。また、グルコース濃度の測定には、グルコース濃度測定装置（アークレイ社製 ＧＡ−１１５０）を使用した。 First, an aqueous solution with an initial glucose concentration of 604 mg / dL is injected into the left chamber 41 in FIG. 10, and an aqueous solution with an initial glucose concentration of 0 mg / dL is injected into the right chamber 42 in FIG. Moreover, the area of the part which contacts the aqueous solution of the attached test piece 50 was 4.15 cm < 2 >. Then, the glucose concentration in each chamber was measured for 180 minutes while the stirrers 43 and 44 were operated. In addition, a glucose concentration measuring device (GA-1150 manufactured by Arkray) was used for measuring the glucose concentration.
実施例１における透過試験の結果を表１及び図１１に示す。表１は、実施例１における透過試験の結果（グルコース濃度の測定結果）を示している。図１１は、実施例１における透過試験の結果をグラフ化して示す図である。表１及び図１１において「Ｌ」は、図１０中左側のチャンバー４１における測定結果（グルコース濃度［ｍｇ／ｄＬ］）を示す。また、「Ｒ」は、図１０中右側のチャンバー４２における測定結果（グルコース濃度［ｍｇ／ｄＬ］）を示す。 The results of the transmission test in Example 1 are shown in Table 1 and FIG. Table 1 shows the result of the permeation test in Example 1 (measurement result of glucose concentration). FIG. 11 is a graph showing the results of the transmission test in Example 1. In Table 1 and FIG. 11, “L” indicates a measurement result (glucose concentration [mg / dL]) in the left chamber 41 in FIG. “R” indicates a measurement result (glucose concentration [mg / dL]) in the chamber 42 on the right side in FIG.
表１及び図１１に示すように、二室回分式透過試験装置４０を用いた透過試験では、グルコースの透過は確認できなかった。このことから、実施例１で作成されたポリマー膜によれば、グルコースが透過し過ぎることはないと考えられる。 As shown in Table 1 and FIG. 11, in the permeation test using the two-chamber batch permeation test apparatus 40, the permeation of glucose could not be confirmed. From this, according to the polymer film created in Example 1, it is thought that glucose does not permeate too much.
［グルコース応答試験］
次に、グルコースの応答試験を行った。先ず、ワーキング電極として機能する電極を作製するため、粒径５０ｎｍ、比表面積１４００ｍ２／ｇ、空隙率６０ｖｏｌ％の炭素粒子（キャボット社製）を用意する。次に、炭素粒子と、ポリエステル樹脂（バインダー）と、イソホロン（溶剤）とを混合して、印刷用インクを調製する。このとき、炭素粒子、ポリエステル樹脂、及びイソホロンの重量比は、炭素粒子が４０％、ポリエステル樹脂が４０％、イソホロンが２０％となるように設定した。
[Glucose response test]
Next, a glucose response test was performed. First, in order to produce an electrode functioning as a working electrode, carbon particles (manufactured by Cabot) having a particle size of 50 nm, a specific surface area of 1400 m 2 / g, and a porosity of 60 vol% are prepared. Next, carbon particles, a polyester resin (binder), and isophorone (solvent) are mixed to prepare a printing ink. At this time, the weight ratio of the carbon particles, the polyester resin, and isophorone was set to be 40% for the carbon particles, 40% for the polyester resin, and 20% for isophorone.
次に、上記の印刷インクを用いて、表面に金（Ａｕ）を蒸着したポリエーテルイミド樹脂で形成された板状のベース部材の上に、印刷インクの厚みが１０μｍとなるように印刷を行う。そして、１１０℃の環境下で、各印刷膜を３０分間乾燥させると、印刷膜は、ワーキング電極として機能可能な導電性層となる。 Next, using the above printing ink, printing is performed on a plate-like base member formed of a polyetherimide resin having gold (Au) deposited on the surface so that the thickness of the printing ink is 10 μm. . When each printed film is dried for 30 minutes in an environment of 110 ° C., the printed film becomes a conductive layer that can function as a working electrode.
次に、ワーキング電極として機能する印刷膜の上に、試薬層を形成する。具体的には、Ｃｙ−ＧＤＨを１２５０Ｕ／ｍＬ含む酵素液をワーキング電極上に滴下し、これを乾燥させ、試薬層とする。 Next, a reagent layer is formed on the printed film functioning as a working electrode. Specifically, an enzyme solution containing 1250 U / mL of Cy-GDH is dropped on the working electrode and dried to form a reagent layer.
ベース部材の上に、電極と試薬層とを形成した後、これらが被覆されるように、上述した実施例１におけるポリマー膜を作製する。これにより、ＣＧＭのためのグルコースセンサが得られる。次に、測定バイアルに０．１Ｍリン酸Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．０、＋０．１Ｍ ＮａＣｌ）を５ｍｌ注入し、更に、上記のセンサをセットし、スターラーで攪拌する。また、このとき、測定バイアルには、カウンター電極として機能する白金（Ｐｔ）電極と、リファレンス電極として機能する銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）電極もセットする。 After forming the electrode and the reagent layer on the base member, the polymer film in Example 1 described above is prepared so that these are covered. Thereby, the glucose sensor for CGM is obtained. Next, 5 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 7.0, +0.1 M NaCl) is injected into the measurement vial, and the above sensor is set and stirred with a stirrer. At this time, a platinum (Pt) electrode functioning as a counter electrode and a silver / silver chloride (Ag / AgCl) electrode functioning as a reference electrode are also set in the measurement vial.
次に、各電極を電源装置に接続し、４００ｍＶの電圧を印加し、この状態で、電流値が１０ｎＡ以下になるまで待機する。そして、測定バイアル中に、２Ｍグルコースを、終濃度が２５ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、３００ｍｇ／ｄＬ、６００ｍｇ／ｄＬと段階を追って変化するように添加する。また、グルコース添加後は、電流値が安定するまで待機し、その後、次のグルコース濃度に向けて、グルコースを更に添加する。 Next, each electrode is connected to the power supply device, a voltage of 400 mV is applied, and in this state, the process waits until the current value becomes 10 nA or less. Then, 2M glucose is added to the measurement vial so that the final concentration changes step by step to 25 mg / dL, 50 mg / dL, 100 mg / dL, 300 mg / dL, and 600 mg / dL. Moreover, after glucose addition, it waits until an electric current value is stabilized, and then glucose is further added toward the next glucose concentration.
実施例１において、電極間を流れる電流値の変化を確認したところ、グルコースの添加の度（終濃度の変化の度）に、電流値の変化が確認できた。この結果から、各グルコースの終濃度（２５ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、３００ｍｇ／ｄＬ、６００ｍｇ／ｄＬ）において、いずれもグルコース添加後の電流値において顕著な変動は無く安定していた。また、上記の各グルコース終濃度とその電流値から求めた相関式から、グルコース濃度０ｍｇ／ｄＬ〜６００ｍｇ／ｄＬの範囲において、グルコース濃度を有意に算出できた。このことから、実施例１のポリマー膜が形成されたセンサを用いれば、グルコースの濃度の測定が可能であることが分かる。 In Example 1, when the change of the current value flowing between the electrodes was confirmed, the change of the current value was confirmed every time glucose was added (the degree of change of the final concentration). From these results, at the final concentrations of each glucose (25 mg / dL, 50 mg / dL, 100 mg / dL, 300 mg / dL, 600 mg / dL), the current values after addition of glucose were not significantly changed and stable. . Moreover, the glucose concentration was able to be significantly calculated in the glucose concentration range of 0 mg / dL to 600 mg / dL from the above-described correlation equation obtained from each glucose final concentration and its current value. From this, it is understood that the glucose concentration can be measured by using the sensor in which the polymer film of Example 1 is formed.
以上のグルコース透過試験及びグルコース応答試験の結果から、実施例１におけるポリマー膜によれば、試薬層に到達するグルコースの量に制限をかけつつ、グルコースと試薬層とを効率良く反応させることができる。つまり、実施例１によれば、単一の材料によって、生体用のセンサの外層膜として最適な膜を形成することができる。また膜の形成に必要な材料が単一であるので、材料の選択において個々の形成材料の特性のみ考慮すればよい。このことは、必要となる形成材料を最小限に抑えつつ、多機能を備えたポリマー膜を備えたセンサ、及びセンサを用いた測定方法を提供することができることを意味する。 From the results of the glucose permeation test and the glucose response test described above, according to the polymer film in Example 1, glucose and the reagent layer can be reacted efficiently while limiting the amount of glucose reaching the reagent layer. . In other words, according to the first embodiment, a single material can be used to form an optimum film as an outer layer film of a living body sensor. Further, since a single material is necessary for forming the film, only the characteristics of the individual forming materials need be considered in selecting the material. This means that it is possible to provide a sensor including a multi-functional polymer film and a measurement method using the sensor while minimizing a necessary forming material.
続いて、実施例1におけるポリマー膜の構造について、ポリマー膜の表面と背面において顕微鏡を用いてその構造を調べた。その結果、表面と背面には、多数の孔が形成されていることが確認された。このような孔がポリマー膜の全体にわたって形成されていれば、グルコース透過試験においてグルコースの透過が認められるはずであるが、結果は、上述したように正反対となっている。このことは、実施例１におけるポリマー膜では、図２に示したように、表面側の多孔質部と背面側の多孔質部との間に、これらよりも透過性が低い中間部が形成されていることを意味している。また、実施例１におけるポリマー膜の断面構造を、顕微鏡を用いて調べた結果、表面と背面には、多数の孔が形成されていたが、その中間部では、表面と背面と比べて孔は殆ど形成されていなかった。これは、中間部は、表面や背面と比べて孔の径が小さいために顕微鏡写真に映し出されなかったことによるものである。つまり、実施例１におけるポリマー膜は、図２に示した構成と同様に、表面側の多孔質部と背面側の多孔質部との間に、これらよりもグルコースの透過性が低い中間部が形成されていることを表す。このことは、多機能を備えたポリマー膜を提供することができることを意味する。
Subsequently, the structure of the polymer film in Example 1 was examined using a microscope on the front and back surfaces of the polymer film. As a result, it was confirmed that a large number of holes were formed on the front surface and the back surface. If such pores are formed throughout the polymer membrane, glucose permeation should be observed in the glucose permeation test, but the results are opposite as described above. In the polymer film in Example 1, as shown in FIG. 2, an intermediate portion having lower permeability than these is formed between the porous portion on the front surface side and the porous portion on the back surface side. It means that In addition, as a result of examining the cross-sectional structure of the polymer film in Example 1 using a microscope, a large number of holes were formed on the front surface and the back surface. Almost no formation. This is because the intermediate part was not projected on the micrograph because the diameter of the hole was smaller than that of the front and back surfaces. That is, the polymer film in Example 1 has an intermediate part having a lower glucose permeability than the porous part on the front side and the porous part on the back side, as in the configuration shown in FIG. Indicates that it is formed. This means that a polymer film having multiple functions can be provided.
次に、実施例２におけるポリマー膜の作製を行った。実施例２においては、ポリマー膜の作製において、基材となるガラス板の最初の放置と塗布膜の形成とが、絶対湿度が１２ｇ／ｍ３に設定された空間内で行われている。これ以外の条件は、実施例１と同様である。また、実施例２においても、図１０に示した二室回分式透過試験装置を用いてグルコース透過試験を行った。結果を表２に示す。表２は、実施例２における透過試験の結果（グルコース濃度の測定結果）を示している。 Next, the polymer film in Example 2 was produced. In Example 2, in the production of the polymer film, the first standing of the glass plate serving as the base material and the formation of the coating film are performed in a space where the absolute humidity is set to 12 g / m 3 . The other conditions are the same as in the first embodiment. Also in Example 2, a glucose permeation test was conducted using the two-chamber batch permeation test apparatus shown in FIG. The results are shown in Table 2. Table 2 shows the results of the permeation test in Example 2 (glucose concentration measurement results).
表２に示すように、実施例２で作成されたポリマー膜でも、グルコース透過試験においてグルコースの透過は認められなかった。なお、実施例２では、左側のチャンバー４１（図１０参照）に注入された水溶液におけるグルコースの初期濃度は６０６ｍｇ／ｄＬであった。 As shown in Table 2, even in the polymer membrane prepared in Example 2, no glucose permeation was observed in the glucose permeation test. In Example 2, the initial glucose concentration in the aqueous solution injected into the left chamber 41 (see FIG. 10) was 606 mg / dL.
また、実施例２のポリマー膜が形成されている以外は、実施例１と同様にして、グルコース応答試験も実施した。その結果、実施例２においても、実施例１と同様に、グルコースの添加の度（終濃度の変化の度）に、電流値の変化が確認できた。この結果から、各グルコースの終濃度（２５ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、３００ｍｇ／ｄＬ、６００ｍｇ／ｄＬ）において、いずれもグルコース添加後は電流値の顕著な変動は無く安定していた。また、上記の各グルコース終濃度とその電流値から求めた相関式から、グルコース濃度０ｍｇ／ｄＬ〜６００ｍｇ／ｄＬの範囲において、グルコース濃度を有意に算出可能であることが認められた。 A glucose response test was also conducted in the same manner as in Example 1 except that the polymer film of Example 2 was formed. As a result, in Example 2, as in Example 1, a change in current value could be confirmed each time glucose was added (degree of change in final concentration). From these results, at the final concentrations of each glucose (25 mg / dL, 50 mg / dL, 100 mg / dL, 300 mg / dL, 600 mg / dL), the current value was not significantly changed after glucose addition and was stable. . Moreover, it was recognized that the glucose concentration can be significantly calculated in the glucose concentration range of 0 mg / dL to 600 mg / dL from the above-described correlation equation obtained from each final glucose concentration and the current value.
以上のグルコース透過試験及びグルコース応答試験の結果から、実施例２におけるポリマー膜によれば、試薬層に到達するグルコースの量に制限をかけつつ、グルコースと試薬層とを効率良く反応させることができる。つまり、実施例２によれば、単一の材料によって、生体用のセンサの外層膜として最適な膜を形成することができる。また膜の形成に必要な材料が単一であるので、材料の選択において個々の形成材料の特性のみ考慮すればよい。このことは、必要となる形成材料を最小限に抑えつつ、多機能を備えたポリマー膜を備えたセンサ、及びセンサを用いた測定方法を提供することができることを意味する。 From the results of the glucose permeation test and the glucose response test described above, according to the polymer membrane in Example 2, glucose and the reagent layer can be reacted efficiently while limiting the amount of glucose reaching the reagent layer. . That is, according to the second embodiment, it is possible to form an optimum film as an outer layer film of a living body sensor using a single material. Further, since a single material is necessary for forming the film, only the characteristics of the individual forming materials need be considered in selecting the material. This means that it is possible to provide a sensor including a multi-functional polymer film and a measurement method using the sensor while minimizing a necessary forming material.
また、実施例２のポリマー膜が形成されている以外は、実施例１と同様に、実施例２におけるポリマー膜の構造を調べるため、ポリマー膜の表面、裏面、断面の顕微鏡写真を撮影した。その結果、実施例２においても、実施例１と同様に、表面と背面とには、多数の孔が形成されていた。また、その中間部では、表面や背面と比べて孔は殆ど形成されていなかった。このことは、実施例２におけるポリマー膜は、実施例１と同様に、図２に示した構成と同様に、表面側の多孔質部と背面側の多孔質部との間に、これらよりもグルコースの透過性が低い中間部が形成されていることを表す。このことは、多機能を備えたポリマー膜を提供することができることを意味する。 Moreover, in order to investigate the structure of the polymer film in Example 2 like Example 1, except the polymer film of Example 2 was formed, the micrograph of the surface of the polymer film, the back surface, and the cross section was image | photographed. As a result, also in Example 2, as in Example 1, a large number of holes were formed on the front surface and the back surface. Moreover, in the intermediate part, compared with the surface and the back surface, the hole was hardly formed. This is because, in the same manner as in Example 1, the polymer film in Example 2 is between the porous portion on the front surface side and the porous portion on the back surface side, as in the configuration shown in FIG. It represents that an intermediate portion having low glucose permeability is formed. This means that a polymer film having multiple functions can be provided.
以上のグルコース透過試験及びグルコース応答試験の結果から、実施例２におけるポリマー膜による場合も、試薬層に到達するグルコースの量に制限をかけつつ、グルコースと試薬層とを効率良く反応させることができる。つまり、実施例２による場合も、実施例１と同様に、必要となる形成材料を最小限に抑えつつ、多機能を備えるポリマー膜、ポリマー膜を用いたセンサ、及びセンサを用いた測定方法を提供することができる。 From the results of the glucose permeation test and the glucose response test described above, also in the case of using the polymer membrane in Example 2, the glucose and the reagent layer can be reacted efficiently while limiting the amount of glucose reaching the reagent layer. . That is, in the case of Example 2, as in Example 1, a polymer film having multiple functions, a sensor using the polymer film, and a measurement method using the sensor are provided while minimizing the necessary forming material. Can be provided.
以上のように、本発明によれば、必要となる形成材料を最小限に抑えつつ、多機能を備えるポリマー膜を提供できる。本発明は、生体中の特定成分を測定するためのセンサに対して有用である。 As described above, according to the present invention, it is possible to provide a polymer film having multiple functions while minimizing necessary forming materials. The present invention is useful for a sensor for measuring a specific component in a living body.
１０ センサ １０ａ ポリマー膜で被覆されていないセンサ １１ ベース部材 １２ 電極（ワーキング電極） １３ 電極（カウンター電極） １４ 電極（リファレンス電極） １５ 試薬層 ２０ ポリマー膜 ２１ 多孔質部 ２２ 中間部 ２３ 多孔質部 ２４ 孔 ２５ 第２の中間部 ３０ 水分 ３１ 有機溶媒 ４０ 二室回分式透過試験装置 ４１、４２ チャンバー ４３、４４ 攪拌機攪拌機 ５０ 試験片 DESCRIPTION OF SYMBOLS 10 Sensor 10a Sensor which is not coat | covered with polymer film 11 Base member 12 Electrode (working electrode) 13 Electrode (counter electrode) 14 Electrode (reference electrode) 15 Reagent layer 20 Polymer film 21 Porous part 22 Intermediate part 23 Porous part 24 Hole 25 Second intermediate part 30 Moisture 31 Organic solvent 40 Two-chamber batch permeation test apparatus 41, 42 Chamber 43, 44 Stirrer agitator 50 Test piece
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021512723A (en) * | 2018-02-09 | 2021-05-20 | ダブリュ．エル．ゴア アンド アソシエイツ，インコーポレイティドＷ．Ｌ． Ｇｏｒｅ ＆ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | Implantable access chambers and related uses |
| JP7465583B2 (en) | 2020-10-10 | 2024-04-11 | ドレイサム （ベイジン） メディカル テクノロジー カンパニー リミテッド | Method for producing porous polymeric semipermeable membrane |
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2012
- 2012-01-31 JP JP2012017575A patent/JP2013154002A/en active Pending
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