JP2013113801A - Method for evaluating sensory stimulation component - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、被験成分の評価方法に関し、より具体的には、被験成分の皮膚や口腔内等に対する感覚刺激の強度の最大値到達時間を評価する方法に関する。 The present invention relates to a method for evaluating a test component, and more specifically, to a method for evaluating the maximum value arrival time of the intensity of sensory stimulation of the test component with respect to the skin, the oral cavity, or the like.
従来、皮膚外用剤や口腔用組成物等が使用者に与える感覚刺激成分の評価は、主として人の感覚に頼った官能統計評価により行われてきた。
また、他の評価方法としては、角質水分量、経皮水分蒸散量の測定による方法、電療知覚閾値（ＣＰＴ）の測定による方法、血中ＩｇＥの測定による方法、マウスの引っ掻き行動に基づく評価方法、ｉｎ ｖｉｔｒｏカルシウムイオン濃度の測定による方法（特許文献１）、心電図及び皮膚電気反射を測定する方法（特許文献２）、ＴＲＰＡ１による活性物質を評価する方法（特許文献３）等がある。
Conventionally, evaluation of sensory stimulation components given to users by external preparations for skin, compositions for oral cavity, etc. has been performed mainly by sensory statistics evaluation that relies on human senses.
Other evaluation methods include a method of measuring keratin water content, transdermal water transpiration, a method of measuring electric perception threshold (CPT), a method of measuring blood IgE, and an evaluation method based on scratching behavior of mice. There are a method by measuring the in vitro calcium ion concentration (Patent Document 1), a method of measuring an electrocardiogram and skin electrical reflex (Patent Document 2), a method of evaluating an active substance by TRPA1 (Patent Document 3), and the like.
ここで、味覚強度に関しては、甘味において、甘味強度と甘味成分の極性に相関性があるとする報告（非特許文献１及び非特許文献２）がされている。一方、苦味においては、苦味強度と水−オクタノール間の分配係数、すなわち苦味成分の極性との間に相関性は認められない報告（非特許文献３）がされている。
このように、化合物の極性と味覚強度の関係性は、味覚により異なるものであった。
Here, with regard to the taste intensity, there are reports (Non-patent Document 1 and Non-Patent Document 2) that there is a correlation between the sweetness intensity and the polarity of the sweet component in sweetness. On the other hand, in bitterness, there is a report (Non-patent Document 3) in which no correlation is observed between the bitterness intensity and the water-octanol partition coefficient, that is, the polarity of the bitter component.
Thus, the relationship between the polarity of the compound and the taste intensity differs depending on the taste.
従来、冷感刺激成分や温感刺激成分等の感覚刺激成分の評価は、主として人の感覚に頼った官能統計評価により行われてきた。しかしながら、人による官能評価方法は客観性に乏しく、感覚刺激の差異を具体的に数値で客観的に比較することが困難であった。他方、感覚刺激成分に関しては、その感覚刺激強度と刺激成分の極性の関係性についての知見は得られておらず、これまでに報告はされていない。
本発明は、上記の課題を鑑みてなされたものであり、感覚刺激の差異、特に感覚刺激の強度が最大となるまでの到達時間を客観的かつ具体的に評価することができる感覚刺激成分の評価方法を提供することを目的とする。
Conventionally, evaluation of sensory stimulus components such as a cool sensation stimulus component and a warm sensation stimulus component has been performed mainly by sensory statistics evaluation that relies on human senses. However, human sensory evaluation methods have poor objectivity, and it has been difficult to objectively compare differences in sensory stimuli with specific numerical values. On the other hand, regarding the sensory stimulus component, knowledge about the relationship between the sensory stimulus intensity and the polarity of the stimulus component has not been obtained and has not been reported so far.
The present invention has been made in view of the above problems, and is a sensory stimulation component that can objectively and specifically evaluate the difference in sensory stimulation, in particular, the arrival time until the intensity of sensory stimulation is maximized. The purpose is to provide an evaluation method.
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、高速液体クロマトグラフィーなどから得られる分配係数（ＬｏｇＰ）を用いて冷感刺激や温感刺激に代表される感覚刺激を客観的に評価できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have objectively analyzed sensory stimuli represented by cool and warm stimuli using a distribution coefficient (LogP) obtained from high performance liquid chromatography and the like. As a result, the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、以下の評価方法に関するものである。
［１］被験成分の分配係数（ＬｏｇＰ値）を指標として、該被験成分の感覚刺激強度の最大値到達時間を評価する感覚刺激成分の評価方法。
［２］被験成分の分配係数（ＬｏｇＰ値）が、該被験成分の高速液体クロマトグラフィーの測定結果から得られる分配係数（ＬｏｇＰ値）である上記［１］記載の評価方法。
［３］前記高速液体クロマトグラフィーが逆相クロマトグラフィーである上記［２］記載の評価方法。
［４］被験成分が冷感刺激成分または温感刺激成分である上記［１］乃至［３］のいずれか１に記載の評価方法。
［５］前記冷感刺激成分がｌ−メントール誘導体である上記［４］記載の評価方法。
That is, the present invention relates to the following evaluation method.
[1] A method for evaluating a sensory stimulus component that evaluates the maximum value arrival time of the sensory stimulus intensity of the test component using the distribution coefficient (Log P value) of the test component as an index.
[2] The evaluation method according to [1], wherein the distribution coefficient (LogP value) of the test component is a distribution coefficient (LogP value) obtained from the measurement result of the high-performance liquid chromatography of the test component.
[3] The evaluation method according to [2], wherein the high performance liquid chromatography is reverse phase chromatography.
[4] The evaluation method according to any one of [1] to [3], wherein the test component is a cooling sensation stimulating component or a warm sensation stimulating component.
[5] The evaluation method according to the above [4], wherein the cooling sensation stimulating component is an l-menthol derivative.
本発明の評価方法により、被験成分の皮膚や口腔内における感覚刺激強度が最大値に到達するまでの時間についての優れた評価方法が提供される。すなわち、従来、人や動物で行っていた感覚に頼った皮膚や口腔内に関連する感覚刺激成分の評価を、客観的かつ簡便に行うことが可能となる。さらに、本発明の評価方法を利用すれば、冷感成分や温感成分等の各種の感覚刺激成分のスクリーニングや、更には、皮膚や口腔内の状態の評価が可能となる。 The evaluation method of the present invention provides an excellent evaluation method for the time required for the sensory stimulation intensity of the test component to reach the maximum value in the skin or oral cavity. In other words, it is possible to objectively and easily evaluate sensory stimulation components related to the skin and oral cavity that rely on the sensations that have been performed in humans and animals. Furthermore, if the evaluation method of the present invention is used, screening of various sensory stimulus components such as a cool sensation component and a warm sensation component, and further evaluation of the state in the skin and oral cavity can be performed.
本発明は、分配係数（ＬｏｇＰ値）を指標として、感覚刺激成分の皮膚や口腔内への感覚刺激強度の最大値到達時間の評価方法（以下、「本評価方法」ともいう）を提供する。
本評価方法を行うことで、皮膚や口腔内で感知される被験成分の評価を、的確かつ簡便に行うことが可能である。
ここで、感覚刺激とは、皮膚外用剤や口腔用組成物等に含まれる化学成分、その他の環境因子によって惹起される刺激感覚を意味し、具体的には、皮膚や口腔内における冷感、温感、辛味（痛感）、収斂味等を意味する。なお、感覚刺激成分とは上記のような刺激感覚を惹起する成分であり、具体的には冷感刺激成分、温感刺激成分、辛味（痛感）刺激成分、収斂刺激成分等が挙げられる。感覚刺激成分は、甘味、苦味、うま味、塩味、酸味といった、いわゆる基本的な味覚成分とは異なるものである。
The present invention provides an evaluation method (hereinafter also referred to as “the present evaluation method”) of the maximum value arrival time of the sensory stimulus intensity of the sensory stimulus component to the skin or oral cavity using the distribution coefficient (Log P value) as an index.
By performing this evaluation method, it is possible to accurately and easily evaluate the test component sensed in the skin or oral cavity.
Here, the sensory stimulation means a chemical sensation contained in a skin external preparation, a composition for oral cavity, or the like, or a stimulation sensation caused by other environmental factors, specifically, a cold sensation in the skin or oral cavity, It means warm feeling, pungent taste (pain feeling), astringent taste and the like. The sensory stimulation component is a component that causes the above stimulation sensation, and specifically includes a cooling sensation stimulating component, a warming sensation stimulating component, a pungent (painfulness) stimulating component, and a convergence stimulating component. The sensory stimulation component is different from so-called basic taste components such as sweet taste, bitter taste, umami taste, salty taste, and sour taste.
また、感覚刺激強度の最大値到達時間とは、感覚刺激成分が皮膚または口腔内に接触した時間から、刺激強度が最大に至るまでの時間、すなわち刺激強度が最大に至るまでの早さを意味するものである。感覚刺激は、皮膚や口腔内に接触すると、その感覚刺激を感知し、その感覚刺激強度が最大値に達し、時間の経過と共に強度が後退していく。そして、感覚刺激強度の最大値到達時間は感覚刺激成分によって異なる。感覚刺激成分の感覚刺激強度の最大値到達時間を客観的に把握することで、早くまたは遅く刺激を感じる感覚刺激成分開発に有用な情報を提供することが出来る。それらの情報は、感覚刺激を特徴とする製品に更なるバリエーションを与えることが可能である。 The time to reach the maximum value of the sensory stimulus intensity means the time from when the sensory stimulus component contacts the skin or oral cavity until the stimulus intensity reaches the maximum, that is, the speed until the stimulus intensity reaches the maximum. To do. When the sensory stimulus comes into contact with the skin or the oral cavity, the sensory stimulus is sensed, the intensity of the sensory stimulus reaches the maximum value, and the strength decreases with time. The maximum value arrival time of the sensory stimulus intensity varies depending on the sensory stimulus component. By objectively grasping the maximum value arrival time of the sensory stimulus intensity of the sensory stimulus component, it is possible to provide information useful for developing the sensory stimulus component that feels the stimulus earlier or later. Such information can give further variations to products characterized by sensory stimuli.
本発明で物質を特定しうる被験成分としては、分配係数を採取できるもので、感覚刺激強度の最大値到達時間が評価できる感覚刺激成分であれば特に制限されないが、例えば、冷感刺激成分、温感刺激成分、辛味（痛感）刺激成分、収斂刺激成分などを挙げることできる。 The test component that can identify the substance in the present invention is not particularly limited as long as it is a sensory stimulus component capable of collecting a partition coefficient and capable of evaluating the maximum value arrival time of the sensory stimulus intensity. A warming sensation stimulating component, a pungent (pain feeling) stimulating component, an astringent stimulating component and the like can be mentioned.
冷感刺激成分（以下「冷感成分」ともいう）としては、例えばメントール、メントール誘導体、糖アルコール、天然オイル等が挙げられる。
メントール及びメントール誘導体としては、ｌ体、ｄ体の光学活性体のいずれかでも、その混合物でもよいが、下記式（１）に示すｌ−メントール及び式（２）に示すｌ−メントール誘導体が好ましい。
Examples of the cooling sensation stimulating component (hereinafter also referred to as “cooling sensation component”) include menthol, menthol derivatives, sugar alcohols, natural oils and the like.
The menthol and menthol derivative may be either l-form or d-form optically active form or a mixture thereof, but l-menthol represented by the following formula (1) and l-menthol derivative represented by the formula (2) are preferred. .
式（２）中、Ｒ１及びＲ２はメチル基、Ｒ３は水素原子または水酸基、Ｒ４はＯＲ５またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７を表す。Ｒ５は、水酸基、アセチル基、ラクトイル基、サリチロイル基、３−ヒドロキシブタノイル基、３−カルボキシプロピオニル基、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、または２，３−ジヒドロキシプロピキシ基を表し、Ｒ６及びＲ７は、独立して水素原子または低級アルコキシル基を表す。さらに、Ｒ２とＲ３が隣接する炭素原子と共にメチレン基またはカルボニル基を形成していてもよい。 In Formula (2), R 1 and R 2 represent a methyl group, R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R 4 represents OR 5 or C (═O) NR 6 R 7 . R 5 represents a hydroxyl group, acetyl group, lactoyl group, salicyloyl group, 3-hydroxybutanoyl group, 3-carboxypropionyl group, 2-hydroxyethoxy group, 3-hydroxypropoxy group, or 2,3-dihydroxypropoxy group. R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom or a lower alkoxyl group. Further, R 2 and R 3 may form a methylene group or a carbonyl group together with adjacent carbon atoms.
冷感成分の具体例としては、例えば；
メントール、メントン、カンファー、プレゴール、イソプレゴール、シネオール、キュベボール、酢酸メンチル、酢酸プレギル、酢酸イソプレギル、サルチル酸メンチル、サルチル酸プレギル、サルチル酸イソプレギル、３−（ｌ−メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、２−メチル−３−（ｌ−メントキシ）プロパン−１，２−ジオール、２−（ｌ−メントキシ）エタン−１−オール、３−（ｌ−メントキシ）プロパン−１−オール、４−（ｌ−メントキシ）ブタン−１−オール、３−ヒドロキシブタン酸メンチル、グリオキシル酸メンチル、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、１−（２−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）エタノン、乳酸メンチル、メントングリセリンケタール、メンチル−２−ピロリドン−５−カルボキシラート、モノメンチルスクシナート、モノメンチルスクシナートのアルカリ金属塩、モノメンチルスクシナートのアルカリ土類金属塩、モノメンチルグルタラート、モノメンチルグルタラートのアルカリ金属塩、モノメンチルグルタラートのアルカリ土類金属塩、Ｎ−［［５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］グリシン、ｐ−メンタン−３−カルボン酸グリセロールエステル、メントールプロピレングリコールカルボナート、メントールエチレングリコールカルボナート、ｐ−メンタン−２，３−ジオール、２−イソプロピル−Ｎ，２，３−トリメチルブタンアミド、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド、３−（ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）酢酸エチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ｐ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−エチル−２，２−ジイソプロピルブタンアミド、Ｎ−シクロプロピル−ｐ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ｐ−メンタンカルボキサミド、 Ｎ−（２−ピリジン−２−イル）−３−ｐ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−イソプロイル−２，３−ジメチルブタンアミド、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジエチルブタンアミド、シクロプロパンカルボン酸（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アミド、Ｎ−エチル−２，２−ジイソプロピルブタンアミド、Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−ｐ−メンタンカルボキサミド、２−［（２−ｐ−メントキシ）エトキシ］エタノール、２，６−ジエチル−５−イソプロピル−２−メチルテトラヒドロピラン、トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノールなどの化合物並びにこれらのラセミ体及び光学活性体；
キシリトール、エリスリトール、デキストロース、ソルビトールなどの糖アルコール；
和種ハッカオイル、ペパーミントオイル、スペアーミントオイル、ユーカリプタスオイルなどの天然物；
特開２００１−２９４５４６号公報、特開２００５−３４３９１５号公報、特開２００７−００２００５号公報、特開２００９−２６３６６４号公報、特開２０１０−２５４６２１号公報、特開２０１０−２５４６２２号公報、特開２０１１−０７９９５３号公報、米国特許第４１３６１６３号明細書、米国特許第４１５００５２号明細書、米国特許第４１７８４５９号明細書、米国特許第４１９０６４３号明細書、米国特許第４１９３９３６号明細書、米国特許第４２２６９８８号明細書、米国特許第４２３０６８８号明細書、米国特許第４０３２６６１号明細書、米国特許第４１５３６７９号明細書、米国特許第４２９６２５５号明細書、米国特許第４４５９４２５号明細書、米国特許第５００９８９３号明細書、米国特許第５２６６５９２号明細書、米国特許第５６９８１８１号明細書、米国特許第５７２５８６５号明細書、米国特許第５８４３４６６号明細書、米国特許第６２３１９００号明細書、米国特許第６２７７３８５号明細書、米国特許第６２８０７６２号明細書、米国特許第６３０６４２９号明細書、米国特許第６４３２４４１号明細書、米国特許第６４５５０８０号明細書、米国特許第６６２７２３３号明細書、米国特許第７０７８０６６号明細書、米国特許第６７８３７８３号明細書、米国特許第６８８４９０６号明細書、米国特許第７０３０２７３号明細書、米国特許第７０９０８３２号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１７５４８９号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１９１４０２号明細書、米国特許出願公開第２００５／００１９４４５号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２２２２５６号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２６５９３０号明細書、米国特許出願公開第２００６／０１５８１９号明細書、米国特許出願公開第２００６／０２４９１６７号明細書、欧州特許出願公開第１６８９２５６号明細書、国際公開第２００５／０８２１５４号、国際公開第２００５／０９９４７３号、国際公開第２００６／０５８６００号、国際公開第２００６／０９２０７６号、国際公開第２００６／１２５３３４号に記載の化合物；
などを例示することができる。
Specific examples of cooling sensation components include:
Menthol, menthone, camphor, pregol, isopulegol, cineol, cubeball, menthyl acetate, pregyl acetate, isopregyl acetate, menthyl salicylate, pregyl salicylate, isopregyl salicylate, 3- (1-menthoxy) propane-1,2-diol 2-methyl-3- (l-menthoxy) propane-1,2-diol, 2- (l-menthoxy) ethane-1-ol, 3- (l-menthoxy) propan-1-ol, 4- (l -Mentoxy) butan-1-ol, menthyl 3-hydroxybutanoate, menthyl glyoxylate, p-menthane-3,8-diol, 1- (2-hydroxy-4-methylcyclohexyl) ethanone, menthyl lactate, menthose glycerol ketal Menthyl-2-pyrrolidone-5-carboxy Salt, monomenthyl succinate, alkali metal salt of monomenthyl succinate, alkaline earth metal salt of monomenthyl succinate, monomenthyl glutarate, alkali metal salt of monomenthyl glutarate, monomenthyl glutarate Alkaline earth metal salt, N-[[5-methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl] carbonyl] glycine, p-menthane-3-carboxylic acid glycerol ester, menthol propylene glycol carbonate, menthol ethylene glycol carbonate P-menthane-2,3-diol, 2-isopropyl-N, 2,3-trimethylbutanamide, N-ethyl-p-menthane-3-carboxamide, ethyl 3- (p-menthane-3-carboxamide) acetate N- (4-methoxyphenyl) p-menthane carboxamide, N-ethyl-2,2-diisopropylbutanamide, N-cyclopropyl-p-menthane carboxamide, N- (4-cyanomethylphenyl) -p-menthane carboxamide, N- (2-pyridine-2 -Yl) -3-p-menthane carboxamide, N- (2-hydroxyethyl) -2-isoproyl-2,3-dimethylbutanamide, N- (1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl) -2,2 -Diethylbutanamide, cyclopropanecarboxylic acid (2-isopropyl-5-methylcyclohexyl) amide, N-ethyl-2,2-diisopropylbutanamide, N- [4- (2-amino-2-oxoethyl) phenyl]- p-menthane carboxamide, 2-[(2-p-menthoxy) ethoxy] ethanol, , 6-diethyl-5-isopropyl-2-methyltetrahydropyran, compounds such as trans -4-tert-butyl cyclohexanol as well as their racemic and optically active forms;
Sugar alcohols such as xylitol, erythritol, dextrose, sorbitol;
Natural products such as Japanese mint oil, peppermint oil, spare mint oil, eucalyptus oil;
JP 2001-294546 A, JP 2005-343915 A, JP 2007-002005 A, JP 2009-263664 A, JP 2010-254621 A, JP 2010-254622 A, JP. 2011-079953, U.S. Pat. No. 4,136,163, U.S. Pat.No. 4,515,0052, U.S. Pat.No. 4,178,459, U.S. Pat.No. 4,190,643, U.S. Pat. No. 4,193,936, U.S. Pat. No., U.S. Pat. No. 4,230,688, U.S. Pat.No. 4,032,661, U.S. Pat.No. 4,153,679, U.S. Pat.No. 4,296,255, U.S. Pat. No. 4,459,425, U.S. Pat. , US Pat. No. 52,665 No. 2, US Pat. No. 5,698,181, US Pat. No. 5,725,865, US Pat. No. 5,843,466, US Pat. No. 6,231,900, US Pat. No. 6,277,385, US Pat. No. 6,280,762 Specification, US Pat. No. 6,306,429, US Pat. No. 6,432,441, US Pat. No. 6,455,080, US Pat. No. 6,627,233, US Pat. No. 7078066, US Pat. No. 6,783,783 U.S. Pat. No. 6,884,906, U.S. Pat. No. 7,030,273, U.S. Pat. No. 7090832, U.S. Patent Application Publication No. 2004/0175489, U.S. Patent Application Publication No. 2004/0191402, U.S. Pat. Patent Application Publication No. 2005/00194 No. 5, U.S. Patent Application Publication No. 2005/0222256, U.S. Patent Application Publication No. 2005/0265930, U.S. Patent Application Publication No. 2006/015819, U.S. Patent Application Publication No. 2006/0249167. Description, European Patent Application Publication No. 1689256, International Publication No. 2005/082154, International Publication No. 2005/099473, International Publication No. 2006/058600, International Publication No. 2006/092076, International Publication No. 2006 / A compound according to 125334;
Etc. can be illustrated.
温感刺激成分としては、例えば、
バニリルメチルエーテル、バニリルエチルエーテル、バニリルプロピルエーテル、バニリルイソプロピルエーテル、バニリルブチルエーテル、バニリルアミルエーテル、バニリルイソアミルエーテル、バニリルヘキシルエーテル、イソバニリルメチルエーテル、イソバニリルエチルエーテル、イソバニリルプロピルエーテル、イソバニリルイソプロピルエーテル、イソバニリルブチルエーテル、イソバニリルアミルエーテル、イソバニリルイソアミルエーテル、イソバニリルヘキシルエーテル、エチルバニリルメチルエーテル、エチルバニリルエチルエーテル、エチルバニリルプロピルエーテル、エチルバニリルイソプロピルエーテル、エチルバニリルブチルエーテル、エチルバニリルアミルエーテル、エチルバニリルイソアミルエーテル、エチルバニリルヘキシルエーテル、バニリンプロピレングリコールアセタール、イソバニリンプロピレングリコールアセタール、エチルバニリンプロピレングリコールアセタール、バニリルブチルエーテル酢酸エステル、イソバニリルブチルエーテル酢酸エステル、エチルバニリルブチルエーテル酢酸エステル、４−（ｌ−メントキシメチル）−２−（３’−メトキシ−４’−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキソラン、４−（ｌ−メントキシメチル）−２−（３’−ヒドロキシ−４’−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン、４−（ｌ−メントキシメチル）−２−（３’−エトキシ−４’−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキソラン、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ビスカプサイシン、トリスホモカプサイシン、ノルノルカプサイシン、ノルカプサイシン、カプサイシノール、バニリルカプリルアミド（オクチル酸バニリルアミド）、バニリルペリラゴンアミド（ノニル酸バニリルアミド）、バニリルカプロアミド（デシル酸バニリルアミド）、バニリルウンデカンアミド（ウンデシル酸バニリルアミド）、Ｎ−トランス−フェルロイルチラミン、Ｎ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエロイルピペリジン、Ｎ−トランス−フェルロイルピペリジン、Ｎ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２Ｅ−ペンテノイルピペリジン、Ｎ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエロイルピペリジン、ピペリン、イソピペリン、シャビシン、イソシャビシン、ピペラミン、ピペレチン、ピペロレインＢ、レトロフラクタミドＡ、ピペラシド、グイネンサイド、ピペリリン、ピペラミドＣ５：１（２Ｅ）、ピペラミドＣ７：１（６Ｅ）、ピペラミドＣ７：２（２Ｅ，６Ｅ）、ピペラミドＣ９：１（８Ｅ）、ピペラミドＣ９：２（２Ｅ，８Ｅ）、ピペラミドＣ９：３（２Ｅ，４Ｅ，８Ｅ）、ファガラミド、サンショール−Ｉ、サンショール−ＩＩ、ヒドロキシサンショール、サンショウアミド、ジンゲロール、ショーガオール、ジンゲロン、メチルジンゲロール、パラドール、スピラントール、カビシン、ポリゴジアール（タデオナール）、イソポリゴジアール、ジヒドロポリゴジアール、タデオンなどの化合物並びにこれらのラセミ体及び光学活性体；
トウガラシ油、トウガラシオレオレジン、ジンジャーオレオレジン、ジャンブーオレオレジン（キバナオランダセンニチ抽出物）、サンショウエキス、サンショール−Ｉ、サンショール−ＩＩ、サンショウアミド、黒胡椒エキス、白胡椒エキス、タデエキスなどの天然物；
特開平８−２２５５６４号公報、特開２００７−０１５９５３号公報、特表２００７−５１０６３４号公報、特表２００８−５０５８６８号公報、国際公開第２００７／０１３８１１号、国際公開第２００３／１０６４０４号、欧州特許出願公開第１３２３３５６号明細書、独国特許出願公開第１０３５１４２２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１８１０２２号、米国特許出願公開第２００８／００３８３８６号に記載の化合物；
などを例示することができる。
As a warm sensation stimulating component, for example,
Vanillyl methyl ether, vanillyl ethyl ether, vanillyl propyl ether, vanillyl isopropyl ether, vanillyl butyl ether, vanillyl amyl ether, vanillyl isoamyl ether, vanillyl hexyl ether, isovanillyl methyl ether, isovanillyl ethyl ether , Isovanillylpropyl ether, isovanylyl isopropyl ether, isovanillyl butyl ether, isovanillyl amyl ether, isovanillyl isoamyl ether, isovanillyl hexyl ether, ethyl vanillyl methyl ether, ethyl vanillyl ethyl ether, ethyl vanillyl Propyl ether, ethyl vanillyl isopropyl ether, ethyl vanillyl butyl ether, ethyl vanillyl amyl ether, ethyl vanillyl isoamyl ether, Tylvanillyl hexyl ether, vanillin propylene glycol acetal, isovanillin propylene glycol acetal, ethyl vanillin propylene glycol acetal, vanillyl butyl ether acetate, isovanyl butyl ether acetate, ethyl vanillyl butyl ether acetate, 4- (l-menthoxymethyl) ) -2- (3′-methoxy-4′-hydroxyphenyl) -1,3-dioxolane, 4- (1-menthoxymethyl) -2- (3′-hydroxy-4′-methoxyphenyl) -1, 3-dioxolane, 4- (l-menthoxymethyl) -2- (3′-ethoxy-4′-hydroxyphenyl) -1,3-dioxolane, capsaicin, dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, homodihydrocapsaicin, Mocapsaicin, biscapsaicin, trishomocapsaicin, nornorcapsaicin, norcapsaicin, capsaicinol, vanillylcaprylamide (octylic acid vanillylamide), vanillylperiragonamide (nonylic acid vanillylamide), vanillyl caproamide (decylic acid vanillylamide), Vanillylundecanamide (undecyl acid vanillylamide), N-trans-feruloyltyramine, N-5- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -2E, 4E-pentadieroylpiperidine, N-trans-feruloylpiperidine, N-5- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -2E-pentenoylpiperidine, N-5- (4-hydroxyphenyl) -2E, 4E-pentadieroylpiperidine, piperine, isopipeline , Shabicin, isoshabicin, piperamine, piperetin, piperolein B, retrofractamide A, piperaside, guanenside, piperine, piperamide C5: 1 (2E), piperamide C7: 1 (6E), piperamide C7: 2 (2E, 6E), piperamide C9: 1 (8E), piperamide C9: 2 (2E, 8E), piperamide C9: 3 (2E, 4E, 8E), fagaramide, sanshool-I, sanshool-II, hydroxy sanshool, sanshoamide, gingerol , Shogaol, gingerone, methyl gingerol, paradol, spirantol, kabicin, polygodial (tadeonal), isopolygodial, dihydropolygodial, tadeon, and their racemates and optically active substances;
Pepper oil, pepper oleoresin, ginger oleoresin, jambu oleoresin (kibana netherland sennici extract), salamander extract, sanshool-I, sanshool-II, sanshoamide, black pepper extract, white pepper extract, tade extract Natural products such as:
JP-A-8-225564, JP-A-2007-015953, JP-T2007-510634, JP-T2008-505868, International Publication No. 2007/013811, International Publication No. 2003/106404, European Patent Compounds described in Japanese Patent Application Publication No. 1323356, German Patent Application Publication No. 10351422, US Patent Application Publication No. 2005/0181022, and US Patent Application Publication No. 2008/0038386;
Etc. can be illustrated.
（分配係数）
分配係数（Ｐ）とは、液液分配においては、両相における溶質の全濃度の比として分配比が定義される。これは化学物質の性質を表す数値のひとつであり、物質の疎水性や移行性の指標となり、温度に依存する値である。対象とする物質が、ある２つの相の接した系中で平衡状態にある場合を対象として、各相の濃度比またはその常用対数（ＬｏｇＰ）で示される。
最も広く使用されている分配係数は、溶媒としてオクタノールと水を用いた際の分配係数であり、Ｏｃｔａｎｏｌ／Ｗａｔｅｒより一般的に対数値（ＬｏｇＰｏｗ又はＬｏｇＰ）で記述される。
(Distribution coefficient)
The partition coefficient (P) is defined as a ratio of the total concentration of solutes in both phases in the liquid-liquid partition. This is one of the numerical values representing the properties of a chemical substance, and serves as an index of the hydrophobicity and migration of the substance, and is a value that depends on temperature. When the target substance is in an equilibrium state in a system where two phases are in contact with each other, the concentration ratio of each phase or its common logarithm (Log P) is indicated.
The most widely used partition coefficient is a partition coefficient when octanol and water are used as a solvent, and is generally described by a logarithmic value (LogPow or LogP) from Octanol / Water.
分配係数を測定する方法としては、フラスコ振盪法と高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法等の公知の方法が挙げられる。また、最近では計算機化学の発展により、実際に測定しなくてもコンピュータで計算して分配係数が予測できるようになりつつある。 Examples of methods for measuring the partition coefficient include known methods such as a flask shaking method and a high performance liquid chromatography (HPLC) method. Recently, with the development of computer chemistry, it is becoming possible to predict the distribution coefficient by calculating with a computer without actually measuring.
フラスコ振盪法とは、最も古典的で信頼できるＬｏｇＰの算出方法として知られており、対象物質と２種類の溶媒を実際にフラスコに入れ、よく振り混ぜて溶解させ、各々の溶媒への溶解度の比を分配係数とするものである。この溶媒に用いられる２種類の液体にはオクタノールと水が用いられることが多い。
各溶媒中における溶質の濃度を紫外・可視・近赤外分光法などの分光法、ガスクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、２つの溶媒中の濃度比Ｃｏ／Ｃｗ＝Ｐｏｗまたはその常用対数ＬｏｇＰを分配係数とする。
フラスコ振盪法によるオクタノール／水の分配係数の測定法は、「ＯＥＣＤ Ｔｅｓｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ １０７」や「日本工業規格 Ｚ７２６０−１０７」によって標準的な方法が詳しく定められており、ＬｏｇＰが−２〜４（場合によっては５）までの試料に適用できる。このフラスコ振盪法は、物質の化学構造が同定されていない場合でも使用できるため、適用可能範囲が広いという長所を有する。一方、対象物質が２種類の溶媒に完全に可溶でないと適用できないという欠点がある。
The flask shaking method is known as the most classic and reliable method of calculating LogP. The target substance and two types of solvent are actually placed in a flask and mixed by shaking well to dissolve the solubility in each solvent. The ratio is the distribution coefficient. Octanol and water are often used for the two types of liquids used in this solvent.
The concentration of the solute in each solvent is quantified using a spectroscopic method such as ultraviolet / visible / near-infrared spectroscopy, gas chromatography or high-performance liquid chromatography, and the concentration ratio Co / Cw = Pow in the two solvents or its The common logarithm LogP is used as the distribution coefficient.
The method for measuring the octanol / water partition coefficient by the flask shaking method is defined in detail by “OECD Test Guideline 107” and “Japanese Industrial Standard Z7260-107”, and LogP is −2 to 4 (in the case of Can be applied to samples up to 5). This flask shaking method can be used even when the chemical structure of the substance has not been identified, and thus has an advantage that the applicable range is wide. On the other hand, there is a drawback that the target substance cannot be applied unless it is completely soluble in two types of solvents.
ＨＰＬＣ法とは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたＬｏｇＰの求め方で、「ＯＥＣＤ Ｔｅｓｔ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ １１７」に規定されている。ＬｏｇＰが０〜６までの試料に適用できる。
ＨＰＬＣの固定相にはオクタデシルシリル（ＯＤＳ）などのアルキル基で表面が修飾されたシリカゲル（逆相カラム）を用い、移動相には水を使用することが好ましい。試料は固定相（アルキル基）と移動相（水）間で分配しながら移動していくため、ＨＰＬＣでの保持時間（リテンションタイム）とＬｏｇＰの間には強い相関がある。したがって、分配係数が既知の物質であらかじめ保持時間とＬｏｇＰの相関を調べておけば、調べたい物質のＨＰＬＣでの保持時間を測定することでＬｏｇＰを推測できる。
The HPLC method is a method for obtaining LogP using high performance liquid chromatography (HPLC), and is specified in “OECD Test Guideline 117”. Applicable to samples with LogP of 0-6.
It is preferable to use silica gel (reverse phase column) whose surface is modified with an alkyl group such as octadecylsilyl (ODS) as the stationary phase of HPLC, and water as the mobile phase. Since the sample moves while being distributed between the stationary phase (alkyl group) and the mobile phase (water), there is a strong correlation between the retention time (retention time) in HPLC and LogP. Therefore, if the correlation between retention time and LogP is examined in advance for a substance having a known partition coefficient, LogP can be estimated by measuring the retention time in HPLC of the substance to be examined.
ＨＰＬＣ法では、既知物質のデータさえ揃っていればフラスコ振盪法に比べて、はるかに迅速にＬｏｇＰを決定でき、不純物等の影響も少ない。一方、水への溶解度が低いものやカラム担体と反応するもの、錯体など測定中に分解する可能性があるものには適用できないため、予めおよその化学構造や物性がわかっている必要がある。一方、分配係数は既知試料データからの回帰分析によって算出するため、ＬｏｇＰが既知の複数の物質が必要なこと、構造が大きく異なる化合物では相関係数が異なるため、比較しにくいことなどの欠点がある。 In the HPLC method, LogP can be determined much more rapidly than the flask shaking method as long as data on known substances are available, and the influence of impurities and the like is small. On the other hand, since it cannot be applied to those that have low solubility in water, those that react with the column carrier, and those that may decompose during measurement, such as complexes, it is necessary to know the approximate chemical structure and physical properties in advance. On the other hand, since the distribution coefficient is calculated by regression analysis from known sample data, there are disadvantages such as requiring a plurality of substances with known LogP, and compounds having significantly different structures have different correlation coefficients and are difficult to compare. is there.
計算による分配係数の予測方法では、定量的構造活性相関アルゴリズムを用いた計算によって求めることができる。例えば、ある分子の分配係数を、その分子の部分構造ごとの分配係数の総和によって計算するフラグメント法や、さらに発展させたＬｅｏのフラグメント推算法、データマイニング法がある。
分配係数の熱力学的根拠は分子と溶媒との相互作用の違いに起因することを利用し、それぞれの溶媒との相互作用に伴う化学ポテンシャルの差を求めれば、理論的に分配係数が求められる。半経験的分子軌道法計算プログラムＭＯＰＡＣの１９９０年頃のバージョンにおいては、ＣＯＳＭＯ法近似がよく、現実的有用性が認知されている。
また非経験的分子軌道法（ａｂ ｉｎｉｔｉｏ ＭＯ）計算や密度汎関数（ＤＦＴ）計算の利用も大幅に拡大し、これに伴って精度の高い分配係数計算（例えばＭＯＰＡＣ、Ｇａｕｓｓｉａｎ、ＧＡＭＥＳＳや市販プログラム）が可能となりつつある。
The partition coefficient prediction method by calculation can be obtained by calculation using a quantitative structure-activity relationship algorithm. For example, there are a fragment method in which the distribution coefficient of a molecule is calculated by the sum of the distribution coefficients for each partial structure of the molecule, a further developed Leo fragment estimation method, and a data mining method.
Using the fact that the thermodynamic basis of the partition coefficient is due to the difference in the interaction between the molecule and the solvent, if the difference in chemical potential associated with the interaction with each solvent is determined, the partition coefficient can be calculated theoretically. . In the version of the semi-empirical molecular orbital calculation program MOPAC around 1990, the COSMO method approximation is good and its practical utility is recognized.
In addition, the use of ab initio MO (ab initio MO) calculations and density functional (DFT) calculations has been greatly expanded, and with this, high-precision partition coefficient calculations (for example, MOPAC, Gaussian, GAMESS, and commercial programs) Is becoming possible.
上記の通り、分配係数の測定手法は多岐に渡るが、本発明の感覚刺激成分の評価方法においては、簡便である高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）を用いて分配係数（ＬｏｇＰ）を求めることが好ましい。 As described above, there are a wide variety of methods for measuring the partition coefficient. In the sensory stimulation component evaluation method of the present invention, the partition coefficient (LogP) is determined using a simple high-performance liquid chromatography method (HPLC method). Is preferred.
本発明では、上記感覚刺激強度の最大値到達時間が分配係数（ＬｏｇＰ）と相関関係を有することを見出した。すなわち分配係数の値が小さいほど、感覚刺激強度の最大値到達時間が短いこと、換言すれば、感覚刺激の最大強度が速く感知されることを意味する。なお、ＨＰＬＣ法においては、リテンションタイムが早いほど分配係数が小さいこと、すなわち感覚刺激強度の最大値到達時間が短いことを意味する。 In the present invention, it has been found that the time to reach the maximum value of the sensory stimulus intensity has a correlation with the distribution coefficient (LogP). That is, the smaller the value of the distribution coefficient, the shorter the time for reaching the maximum value of the sensory stimulus intensity, in other words, the faster the maximum intensity of the sensory stimulus is sensed. In the HPLC method, the earlier the retention time, the smaller the distribution coefficient, that is, the shorter the time for reaching the maximum value of the sensory stimulus intensity.
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例中での測定は、次の機器装置類を用いて、ＯＥＣＤ法に準拠して行われた。 The measurement in an Example was performed based on OECD method using the following apparatus apparatus.
（高速液体クロマトグラフ質量分析；ＨＰＬＣ／ＭＳ分析）
装置： 島津Ｃｌａｓｓ ｖｐ／ ＬＣＭＳ ２０１０ ＥＶ
溶離液： ６５％ メタノール水溶液（Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３ （１５０×３．０ ｉ．ｄ．ｍｍ ３μｍ， ＧＬ ｓｃｉｅｎｃｅ ｉｎｃ．）
検出器： ＥＳＩ−ＭＳ，ＥＬＳＤおよびＤＡＤ （２００〜５００ｎｍ）
カラム温度： ４０度
流速： ０．３ｍＬ／ｍｉｎ
注入量： ５μＬ
(High-performance liquid chromatograph mass spectrometry; HPLC / MS analysis)
Equipment: Shimadzu Class vp / LCMS 2010 EV
Eluent: 65% aqueous methanol solution (Isocratic)
Column: Inertsil ODS 3 (150 × 3.0 id mm 3 μm, GL science inc.)
Detector: ESI-MS, ELSD and DAD (200-500 nm)
Column temperature: 40 degrees Flow rate: 0.3 mL / min
Injection volume: 5 μL
（標準溶液調製）
表１に示す試料を６５％メタノール水溶液に溶解し、終濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）となるように調製した。ＯＥＣＤ法では、標品は５点用いることとなっており、本実施例では表１に示す５点の標準品を用いた。
(Standard solution preparation)
The samples shown in Table 1 were dissolved in a 65% aqueous methanol solution and prepared so that the final concentration was 0.05% (w / v). In the OECD method, five standard products are used. In this example, five standard products shown in Table 1 were used.
（試料溶液調製）
表２に示す刺激成分を６５％メタノール水溶液に溶解し、終濃度が１％（ｗ／ｖ）となるように調製した。
(Sample solution preparation)
The stimulating components shown in Table 2 were dissolved in a 65% aqueous methanol solution to prepare a final concentration of 1% (w / v).
標準溶液を試行回数一回（ｎ＝１）で測定を行った結果、標準試料の保持時間とＯＥＣＤガイドラインのＬｏｇＰの間に良好な相関が得られた（Ｒ２＝０．９８０４）。これより、前記標準溶液を用いて設定したＨＰＬＣ／ＭＳ分析の条件が表２記載の刺激成分のＬｏｇＰ算出に際し、十分利用可能であることが確認できた。 As a result of measuring the standard solution with one trial (n = 1), a good correlation was obtained between the retention time of the standard sample and LogP of the OECD guideline (R 2 = 0.9804). From this, it was confirmed that the HPLC / MS analysis conditions set using the standard solution were sufficiently usable for the LogP calculation of the stimulating component described in Table 2.
（実施例１〜４）
実施例では、下記の化合物（冷感刺激成分）について、ＨＰＬＣから算出される分配係数（ＬｏｇＰ）の順序と、官能評価から得られる冷感刺激が最大値に到達するまでの時間とを対比した。
ＣＡ３８Ｄ： ｐ−メンタン−３，８−ジオール
ＣＡＰ： ｌ−イソプレゴール
ＣＡ１０： ３−（ｌ−メントキシ）−１，２−プロパンジオール
ＣＡ２０： ３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルエステル
(Examples 1-4)
In Examples, for the following compounds (cooling sensation components), the order of the distribution coefficient (LogP) calculated from HPLC was compared with the time until the cooling sensation obtained from sensory evaluation reached the maximum value. .
CA38D: p-menthane-3,8-diol CAP: l-isopulegol CA10: 3- (l-mentoxy) -1,2-propanediol CA20: 3-hydroxybutanoic acid l-menthyl ester
（実施例１）
ＣＡ３８Ｄについて、上記と同様にＨＰＬＣ／ＭＳ測定を行った。
標準試料の保持時間（リテンションタイム）と分配係数（ＬｏｇＰ）の関係を用いて、ＣＡ３８Ｄの保持時間からＣＡ３８Ｄの分配係数（ＬｏｇＰ）を算出した。
一方、官能評価として、ＣＡ３８Ｄをエタノールで１０％に希釈し、活性炭で脱臭した水に添加し最終的に１００ｐｐｍになるように調製した。官能評価は、専門パネラー４名で行い、その平均値を算出した。
Example 1
About CA38D, the HPLC / MS measurement was performed similarly to the above.
Using the relationship between the retention time (retention time) of the standard sample and the distribution coefficient (LogP), the distribution coefficient (LogP) of CA38D was calculated from the retention time of CA38D.
On the other hand, as a sensory evaluation, CA38D was diluted to 10% with ethanol, added to water deodorized with activated carbon, and finally adjusted to 100 ppm. The sensory evaluation was performed by four professional panelists, and the average value was calculated.
（実施例２〜４）
実施例２〜４では、それぞれ冷感刺激成分としてＣＡＰ、ＣＡ１０及びＣＡ２０を用い、実施例１と同様の方法でＨＰＬＣ／ＭＳ分析から分配係数（ＬｏｇＰ）を算出した。また、実施例１と同様に官能評価を行った。
(Examples 2 to 4)
In Examples 2 to 4, CAP, CA10, and CA20 were used as cooling sensation stimulating components, respectively, and a partition coefficient (LogP) was calculated from HPLC / MS analysis in the same manner as in Example 1. In addition, sensory evaluation was performed in the same manner as in Example 1.
実施例１〜４の結果を表２に示す。なお、官能評価結果（最大刺激到達時間（相対値））は最大刺激到達時間が最も遅かった実施例４のＣＡ２０を１．００とし、残りをその相対値として表している。図１に、実施例で用いた各感覚刺激成分のＨＰＬＣ分析結果（保持時間）を示す。 The results of Examples 1 to 4 are shown in Table 2. In addition, the sensory evaluation result (maximum stimulus arrival time (relative value)) represents CA20 of Example 4 in which the maximum stimulus arrival time was the latest as 1.00, and the rest as the relative value. In FIG. 1, the HPLC analysis result (retention time) of each sensory stimulus component used in the Example is shown.
表２より、分配係数（ＬｏｇＰ）の値が小さいほど、官能評価での感覚刺激強度の最大値到達時間が短くなり、官能評価の結果と一致することが確認できた。これより感覚刺激強度の最大値到達時間について、分配係数を指標とすることにより、客観的に判断できる手法が見出された。 From Table 2, it was confirmed that the smaller the value of the distribution coefficient (LogP), the shorter the time to reach the maximum value of the sensory stimulus intensity in the sensory evaluation, which coincided with the result of the sensory evaluation. As a result, a method has been found that can objectively determine the maximum time to reach the sensory stimulus intensity by using the distribution coefficient as an index.
本発明の評価方法を利用すれば、被験成分の皮膚や口腔内における感覚刺激強度が最大値に到達するまでの時間についての優れた評価方法が提供される。すなわち、従来、人や動物で行っていた感覚に頼った皮膚や口腔内に関連する感覚刺激成分の評価を、客観的かつ簡便に行うことが可能となる。さらに、本発明の評価方法を利用すれば、冷感成分や温感成分等の各種の感覚刺激成分のスクリーニングや、更には、皮膚や口腔内の状態の評価が可能となる。 If the evaluation method of this invention is utilized, the outstanding evaluation method about the time until the sensory irritation | stimulation intensity | strength in the skin and oral cavity of a test component will reach the maximum value is provided. In other words, it is possible to objectively and easily evaluate sensory stimulation components related to the skin and oral cavity that rely on the sensations that have been performed in humans and animals. Furthermore, if the evaluation method of the present invention is used, screening of various sensory stimulus components such as a cool sensation component and a warm sensation component, and further evaluation of the state in the skin and oral cavity can be performed.
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