JP2013047189A

JP2013047189A - 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬

Info

Publication number: JP2013047189A
Application number: JP2009296301A
Authority: JP
Inventors: Taro Sato; 太朗佐藤; Takashi Komine; 隆史小峰; Masahiro Nomura; 昌弘野村; Makoto Renbutsu; 誠連佛; Naoki Kobayashi; 小林　　直樹
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-12-25
Filing date: 2009-12-25
Publication date: 2013-03-07
Also published as: WO2011078370A1

Abstract

【課題】AMP-activated protein kinase（AMPK）活性化作用を有し、かつ生体内においてAMPK活性化作用に由来する効果を示す、例えば脂質低下剤、動脈硬化の予防あるいは治療薬、糖尿病薬の予防あるいは治療薬、肥満の予防あるいは治療薬、癌治療薬として使用できる化合物の提供。
【解決手段】下記一般式（1）で表されるベンジルパラバン酸誘導体もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。

【選択図】なし

Description

本発明はヒトAMPK活性化薬として、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効なパラバン酸誘導体及びその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。

近年、ライフスタイルの変化により、肥満人口が増大し、それに伴って高脂血症、高血糖症（糖尿病）、高血圧に代表される生活習慣病を併せ持つ、いわゆるメタボリックシンドローム（代謝異常症候群）患者の増加が大きな社会問題となっている。その理由は、前述の生活習慣病がいずれも心筋梗塞や狭心症、脳卒中などの原因となる動脈硬化の主要な危険因子であり、これらを複合して発症しているメタボリックシンドローム患者では動脈硬化を発症・進展させやすくするからである。その病気の原因としては内臓脂肪型肥満、脂質代謝異常、糖代謝異常、血圧異常などが考えられている (非特許文献１)。したがって、エネルギー代謝異常を改善することにより、これらの生活習慣病を予防できると期待されている。

このような中で、高脂血症が認められる糖尿病患者及び耐糖能異常患者の薬物治療には、血糖値及び血中脂質濃度をコントロールする薬剤の併用が行われている。血糖値をコントロールする薬剤としては、スルホニルウレア系薬剤、チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤が汎用されている。しかし、これら薬剤の使用においては、低血糖、心肥大、浮腫、乳酸アシドーシス等の副作用が報告されている。また血中脂質濃度をコントロールする薬剤としては、フィブラート系薬剤やスタチン系薬剤が汎用されているが、胃腸障害、肝機能障害、腎機能障害等の副作用が報告されている。更に併用療法においては、それぞれの薬物間相互作用の結果による副作用の問題があり、薬物治療を受けている糖尿病患者における高脂血症治療は、十分に行われているとは言い難い。このため、血糖値及び血中脂質濃度のコントロール効果が高く、且つ安全性に優れた薬剤の開発が望まれている。

一方、エネルギー代謝や肥満、糖尿病発症機構に関する研究が進み、AMPK（AMP-activated protein kinase）が極めて重要な働きをしていることが明らかになってきた（非特許文献２）。AMPKは、筋肉や肝臓など生体に広く存在するタンパク質であり、細胞内 ATPレベルが低下するような状況下において活性が上昇し、代謝を促進してATP合成を促す“メタボリックセンサー”として機能していることが知られていた。しかし最近の研究によって、AMPKが単に細胞内のエネルギーレベルにより調節されるだけではなく、筋肉運動、レプチン（非特許文献３）、アディポネクチンのような脂肪細胞由来ホルモン（非特許文献４）等によっても活性化され、それらによって惹起される脂肪酸酸化やグルコース利用促進作用の細胞内メディエーターであると考えられるようになってきた。例えば、AMPKはアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）への活性制御を通して、ミトコンドリアでの脂肪酸酸化に影響を及ぼすことが知られている。

このように、AMPKは細胞内のエネルギー不足下において活性化するだけでなく、生体のエネルギー代謝や栄養代謝に重要な役割を担っていると考えられる。従って、AMPKの活性化は、糖代謝異常、脂質代謝異常の改善に繋がり、肥満予防や糖尿病の治療において格好の分子標的と言える。

AMPKを活性化する化合物としては、前述の脂肪細胞由来ホルモン以外に、糖尿病治療薬であるメトホルミン（非特許文献５）やAICARが知られている。しかし、脂肪細胞由来ホルモンは代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。また、メトホルミンはAMPK活性化作用が弱く、胃腸障害や乳酸アシドーシス等の副作用が報告されており、治療効果や、安全性面に問題がある。

一方、AMPK活性化作用が報告されている化合物として、表1記載の式（A）〜（O）の化合物などが知られているが、いずれもベンジルパラバン酸構造を有さず、本発明化合物とは構造を異にする。

また、DNP-60502(P)などのイソベンゾフラノン誘導体にAMPK活性化作用が報告されている（非特許文献6）。しかし、これら化合物はベンジルパラバン酸構造を有さず、本発明化合物とは構造を異にする。

また、本発明化合物と類似の構造を有し、血糖低下作用が報告されている化合物としては、一般式（Q）

[式中、Zは一般式（Q-a）

(式中、X₁は酸素原子又は硫黄原子を表す)

を含む5員環アゾール基を表し、Gは酸素原子又は硫黄原子を表し、Arは適当な芳香族基を表し、n及びmは1〜2の整数を表す]で表される化合物が知られている（特許文献19）。しかし、特許文献19に開示されているこれら化合物は、Ar（例えば、ベンゼン環）上の置換基と-(G)n-1-(CH₂)m-1-CH₂-Zの置換位置が、例えば一般式（Q-aa）

で表されるように、パラ位で実施されているもののみであり、本発明化合物とは構造を異にする。また、AMPK活性化作用および脂質合成抑制作用は全く記載されていない。

また、本発明と類似の構造を有する脂質低下薬および血糖低下薬としては、一般式（R）

[式中、R1、R2は同一又は異なって水素、アルキル基、脂環式炭化水素基又は一般式（R-a）

（式中R3およびR4は同一又は異なって水素、ハロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表す）を表す]が知られている（特許文献20）。しかし、ベンゼン環の置換基R3及びR4が本発明化合物と全く異なるうえ、AMPK活性化作用についても全く記載されていない。

また、特許文献21には、抗炎症作用を有する一般式（S1）

[式中、R₁は芳香族基又は複素環基を表し、XおよびYはそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又はアルキレンなどを表し、Aは芳香族基、複素単環又は複素二環を表し、Dはフェニル基又は6員環もしくは5員環複素環基を表し、Eはフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表し、Lはカルボニル基又はスルホニル基を表し、ｊ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびtはそれぞれ独立して0もしくは1を表し、Qは一般式(S1-a)

（式中、R4は独立して水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、芳香族基、アラルキル基、複素環基又は複素環を有するアルキル基を表す）を表す]で表される化合物や、一般式（S2）

[式中、Yは酸素原子、硫黄原子又はアルキレンなどを表し、Aは芳香族基、複素単環又は複素二環を表し、Dはフェニル基又は6員環もしくは5員環複素環基を表し、Eはフェニル基、ピリジル基又はピリミジル基を表し、Lはカルボニル基又はスルホニル基を表し、Tは酸素原子又はアルキレンなどを表し、n、p、qおよびtはそれぞれ独立して0もしくは1を表し、Qは一般式(S2-a)

（式中、R4は独立して水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、芳香族基、アラルキル基、複素環基又は複素環を有するアルキル基を表す）を表す]で表される化合物が開示されている。しかし、Aの置換基は本発明化合物と全く異なるうえ、AMPK活性化作用についても全く記載されていない。

WO2004/034960号パンフレット WO2004/043957号パンフレット US2005038068号パンフレット WO2006/071095号パンフレット WO2007/002461号パンフレット WO2007/005785号パンフレット WO2007/062568号パンフレット EP1754483号パンフレット WO2008/006432号パンフレット WO2008/016278号パンフレット WO2008/133441号パンフレット WO2008/083124号パンフレット WO2009/076631号パンフレット WO2009/065131号パンフレット WO2009/019445号パンフレット WO2009/019446号パンフレット WO2009/028891号パンフレット WO2009/100130号パンフレット WO1996/13264号パンフレット特開平7-165581号公報 US20050288286号パンフレット The Medical Journal of Australia, Vol.185, No.8, pp445-449,2006. Molecular Medicine, Vol.39, No.4, pp398-407, 2002 Nature, Vol.415, pp339-343, 2002 Nature, Vol.423, pp762-769, 2003 J. Clin. Invest., Vol.108, pp1167-1174, 2001 237thAmerican Chemical Society National Meeting (March 22-26, Salt Lake City) 2009,Abstract MEDI 196

本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強いAMPK活性化作用を有し、かつ生体内においてAMPK活性化作用に由来する有利な効果を示す化合物を提供することにある。

本発明者らは、II型糖尿病薬としての有効性、持続性および安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的として、ヒトAMPKのエネルギー代謝に関する特異な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規なベンジルパラバン酸誘導体とその付加塩が優れたヒトAMPK活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示すことを見出した。
すなわち、本発明は以下の(1)〜(14)に関する。

(1)一般式（1）

［式中、R¹は水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、

XはC₁〜C₄アルキレン、C₂〜C₄アルケニレン、C₂〜C₄アルキニレン又は一般式（2）

（式中、Tは単結合、C₁〜C₄アルキレン、C₂〜C₄アルケニレン又はC₂〜C₄アルキニレンを表し；Uは単結合、C₁〜C₄アルキレン又はC₂〜C₄アルケニレンを表し；Aはカルボニル基、酸素原子、-S(O)_p-（pは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR²-（R²は水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよいC₁〜C₆脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）、-N(R³)SO₂-、-SO₂N(R³)-（R³は水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基を表す）、一般式（3）

（式中、L¹は単結合、酸素原子又は-NR³-を表し、R³は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）

（式中、L²は単結合又は酸素原子を表し、R³は前述したものと同意義を表す）を表し、

Yは単結合、C₁〜C₄アルキレン又は-(CH₂)_h-Q-(CH₂)_j- (Qは酸素原子、-S(O)_q-（qは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR⁴-（R⁴は水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよいC₁〜C₆脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）又はカルボニル基を表し、ｈ及びｊは同一又は相異なって０〜２の整数を表す）を表し、

Zは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルコキシ基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールオキシ基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルチオ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールチオ基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルチオ基を表し、

Ring A及びRing Bは、同一又は相異なって、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、

mは0〜2から選ばれる整数を表す］で表されるパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、

(２)前記一般式（１）において、m=1で表される（１）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、

（３）前記一般式（１）において、XがC₁〜C₄アルキレン又は一般式（2a）

（式中、T¹は単結合又はC₁〜C₄アルキレンを表し、U¹は単結合又はC₁〜C₄アルキレンを表し、A¹は酸素原子、硫黄原子、-NR^2a-、（R^2aは水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基を表す）、-N(R^3a)SO₂-、-SO₂N(R^3a)-（R^3aは水素原子又は置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基を表す）、一般式（3a）

（式中、L^1aは単結合又は-NR^3a-を表し、R^3aは前述したものと同意義を表す）又は一般式（4a）

（式中、R^3aは前述したものと同意義を表す））で表される（１）又は（２）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、

（４）前記一般式（１）において、Zがハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルコキシ基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールオキシ基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルチオ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールチオ基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルチオ基で表される（１）〜（３）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、

（５）前記一般式（１）において、Ring A及びRing Bが、同一又は相異なって、置換基を有してもよい5員若しくは6員のシクロアミノ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基で表される（１）〜（４）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、

（６）前記一般式（１）において、Ring Aが一般式（５）

（式中、V¹、V²、V³、V⁴は、同一又は相異なって、窒素原子又はC-R⁵（R⁵は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルコキシ基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、C₂〜C₇アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールオキシ基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルチオ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールチオ基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルチオ基を表す）を表す）で表される（１）〜（５）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、

（７）前記一般式（１）で表される化合物が、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル) メチル] ベンズアミド、
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル] ベンズアミド、
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-(シクロペンチルオキシ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ベンジル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-tert-ブトキシカルボニルメチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-tert-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-シクロプロピル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[ [6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-クロロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-メトキシ-N-[4-(p-トルイルオキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-アミノフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド又は
N-[4-[4-(ジエチルアミノ)フェノキシ]ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
である（１）記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物、

（８）（１）〜（７）のいずれか１項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする医薬品、

（９）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とするAMPK活性化薬、

（10）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤、

（11）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬、

（12）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬、

（13）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬、

（14）（１）〜（７）のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする癌治療薬。

本発明の新規なパラバン酸誘導体とその付加塩は優れたAMPK活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示す。
これら本発明の化合物は、血糖低下薬および脂質低下薬、特に肝臓における血糖取り込み促進薬、脂質の低下薬として有効である。

本発明で表される化合物の式中の定義を以下に説明する。

『ハロゲン原子』とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。『C₁〜C₆アルキル基』とは、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基又はn-ヘキシル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6の炭化水素基が挙げられる。『C₃〜C₆シクロアルキル基』とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。『C₆〜C₁₀アリール基』とは、例えば、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。『C₇〜C₁₂アラルキル基』とは、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基が挙げられる。

『C₁〜C₆アルコキシ基』とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブチルオキシ基、t-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基又はn-ヘキシルオキシ基が挙げられる。『C₃〜C₆シクロアルキルオキシ基』とは、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。『C₆〜C₁₀アリールオキシ基』とは、例えば、フェノキシ基又はナフトキシ基が挙げられる。『C₇〜C₁₂アラルキルオキシ基』とは、例えば、ベンジルオキシ基又はフェネチルオキシ基が挙げられる。

『C₂〜C₇アルコキシカルボニル基』とは、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はt-ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。『C₈〜C₁₃アラルキルオキシカルボニル基』とは、例えば、ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

『C₁〜C₆アルキルチオ基』とは、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基又はn-ヘキシルチオ基が挙げられる。『C₆〜C₁₀アリールチオ基』とは、例えば、ベンゼンチオ基又はナフチルチオ基などが挙げられる。『C₇〜C₁₂アラルキルチオ基』とは、例えば、ベンジルチオ基又はフェネチルチオ基などが挙げられる。

『C₁〜C₆アルキルスルホニル基』とは、例えば、メタンスルホニル基が挙げられる。『C₆〜C₁₀アリールスルホニル基』とは、例えば、ベンゼンスルホニル基又はナフチルスルホニル基が挙げられる。

『C₁〜C₆アルキルスルホニルオキシ基』とは、例えば、メタンスルホニルオキシ基が挙げられる。『C₆〜C₁₀アリールスルホニルオキシ基』とは、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基が挙げられる。

『C₁〜C₆脂肪族アシル基』とは、例えば、ホルミル基、アセチル基又はプロパノイル基が挙げられる。『C₇〜C₁₂芳香族アシル基』とは、例えば、ベンゾイル基が挙げられる。

『5員若しくは6員のシクロアミノ基』とは、例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基又はチオモルホリル基が挙げられる。『5員若しくは6員の飽和複素環基』とは、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１以上含有し得る5員もしくは6員の飽和環基であり、例えば、5員若しくは6員のシクロアミノ基、テトラヒロドフラニル基又はピラニル基などが挙げられる。『5員若しくは6員の芳香族複素環基』とは、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１〜3含有し得る5員もしくは6員の芳香族環基であり、例えば、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基又はピラチル基が挙げられる。『縮合複素環基』とは、『5員若しくは6員の芳香族複素環基』のベンゼン縮合環、あるいは『5員若しくは6員の芳香族複素環基』より任意に選ばれた2つの環より成る縮合環基であり、例えば、インドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基又はイミダゾピリミジル基が挙げられる。

『置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子、C₂〜C₇アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆アルキル基が挙げられ、例えば、前記C₁〜C₆アルキル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、t-ブチルオキシカルボニルメチル基又はカルボキシメチル基が挙げられる。『置換基を有してもよいC₁〜C₆アルコキシ基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子、C₂〜C₇アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基で置換されていてもよいC₁〜C₆アルコキシ基が挙げられ、例えば、前記C₁〜C₆アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、t-ブチルオキシカルボニルメトキシ基又はカルボキシメトキシ基が挙げられる。『置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニル基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC₁〜C₆アルキルスルホニル基が挙げられ、例えば、前記C₁〜C₆アルキルスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基が挙げられる。『置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニルオキシ基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC₁〜C₆アルキルスルホニルオキシ基が挙げられ、例えば、前記C₁〜C₆アルキルスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。『置換基を有してもよいC₁〜C₆脂肪族アシル基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC₁〜C₆脂肪族アシル基が挙げられ、例えば、前記C₁〜C₆脂肪アシル基又はトリフルオロアセチル基が挙げられる。

『置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基』、『置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基』、『置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基』、『置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールオキシ基』、『置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいC₂〜C₇アルコキシカルボニル基』、『置換基を有してもよいC₈〜C₁₃アラルキルオキシカルボニル基』、『置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルチオ基』、『置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールチオ基』、『置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルチオ基』、『置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールスルホニル基』、『置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールスルホニルオキシ基』、『置換基を有してもよいC₇〜C₁₂芳香族アシル基』、『置換基を有してもよい5員若しくは6員のシクロアミノ基』、『置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基』、『置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基』及び『置換基を有してもよい縮合複素環基』における『置換基』とは、例えば、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、C₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルコキシ基、C₁〜C₆アルキルチオ基、C₂〜C₇アルコキシカルボニル基、水酸基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、5員若しくは6員のシクロアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基が挙げられる。

『置換基を有してもよいアミノ基』とは、例えば、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC₁〜C₆アルキル基又はC₁〜C₆脂肪族アシル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基が挙げられる。

『C₁〜C₄アルキレン』とは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、ジメチルメチレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のアルキレンが挙げられる。『C₂〜C₄アルケニレン』とは、例えば、ビニレン、プロペニレン、メチルエテニレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のアルケニレンが挙げられる。『C₂〜C₄アルキニレン』とは、例えば、エチニレン、プロピニレン、3-メチルプロピニレンなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜4のアルキニレンが挙げられる。

また、本発明の化合物は、優れたＡＭＰＫ活性化作用を表すために、R1は水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基が好ましく、水素原子、C₁〜C₆アルキル基、C₃〜C₆シクロアルキル基又はC₇〜C₁₂アラルキル基がより好ましく、水素原子、C₁〜C₆アルキル基、C₃〜C₆シクロアルキル基又はベンジル基が特に好ましく、Xは-CH₂NHCO-又は-CH₂OCH₂-で表される構造が好ましく、Yは酸素原子が特に好ましく、Zは置換基を有してもよいC₁〜C₆アルコキシ基又は置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキルオキシ基が好ましく、C₁〜C₆アルコキシ基又はC₃〜C₆シクロアルキルオキシ基が特に好ましく、

Ring Aは置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基が好ましく、5員若しくは6員の飽和複素環基、C₆〜C₁₀アリール基又は5員若しくは6員の芳香族複素環基がより好ましく、C₆〜C₁₀アリール基が特に好ましく、Ring Bは置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基が好ましく、ハロゲン原子、C₁〜C₆アルキル基又はC₁〜C₆アルキル基によって置換されていてもよいアミノ基又は5員若しくは6員のシクロアミノ基のいずれかで置換されていてもよいC₆〜C₁₀アリール基がより好ましく、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC₆〜C₁₀アリール基が特に好ましく、mは1が特に好ましい。

本発明の化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、『塩酸、臭化水素酸、硫酸』等との無機酸塩、『酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸』等との有機酸塩又は『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基との塩基性塩が挙げられる。

また、本発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。

また、本発明の化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体、幾何異性体、立体異性体、互変異性体などが含まれるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。

本発明の医薬は、経口又は皮下、静脈内若しくは筋肉内等の非経口的手段にて投与することができる。

本発明の化合物、薬理上許容されるその塩又はそれらの水和物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物又はその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬理上許容される担体を配合して製造することもできる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤又は注射剤、などに調製することができる。

本発明化合物である一般式（1）で表される化合物は、製造法１に示す方法あるいは公知の方法の組合せによって製造することができる。

［製造法1］

［式中、R¹、X、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述と同意義を表す］

一般式（6）で表される化合物から一般式（7）で表される化合物への変換（工程 1-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、一般式（6）で表される化合物とメチルイソシアネート、エチルイソシアネート、フェニルイソシアネート又はトリメチルシリルイソシアネートなどのイソシアネートとを0〜150℃で5分〜48時間反応させることで行うことができる。

また、R¹が水素原子を表す場合、無溶媒又は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中で、塩酸又は酢酸などの酸存在下、一般式（6）で表される化合物とイソシアン酸ナトリウム又はイソシアン酸カリウムなどのイソシアン酸塩とを0〜100℃で0.5〜12時間反応させることでも行うことができる。

一般式（7）で表される化合物から一般式（1）で表される化合物への変換（工程1-B）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じて炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（7）で表される化合物とシュウ酸ジメチルもしくはシュウ酸ジエチルなどのシュウ酸エステル又はオキザリルクロリド、オキザリルブロミドもしくはメチルクロロシュウ酸などのシュウ酸ハライドとを-15〜150℃で15分〜12時間反応させることで行うことができる。

本発明化合物である一般式(1)で表される化合物は製造法2に示す合成法によっても合成できる。

［製造法2］

一般式（6）で表される化合物及び一般式（8）で表される化合物から一般式（1）で表される化合物への変換（工程2-A）は、無溶媒あるいは、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（8）で表される化合物をアセチルクロリドなどの酸ハライド若しくは無水酢酸などの酸無水物と0〜160℃で1〜12時間反応させた後に、一般式（6）で表される化合物と0〜100℃で8〜48時間反応させることで行うことができる。

本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式（1a）で表される化合物は製造法3又は製造法4に示す合成法によっても合成できる。

［製造法3］

［式中、nは1または2を表し、R¹、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述と同意義を表す］

一般式（9）で表される化合物及び一般式（10）で表される化合物から一般式（7a）で表される化合物への変換（工程3-A）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸あるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩化トリメチルシランなどの反応助剤の存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（9）で表される化合物と一般式（10）で表される化合物とを0〜100℃で0.5〜24時間反応させることにより行うことができる。

一般式（7a）から一般式（1a）への変換（工程3-B）は、工程1-Bと同様の方法により行うことができる。

［製造法4］

［式中、W¹は脱離基又は水酸基を表し、R¹、X、Y、Z、Ring A、Ring B、nは前述と同意義を表す］

ここで、W¹で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などのC₁〜C₆アルキル基で置換されてもよいC₆〜C₁₀アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。

一般式（8）で表される化合物及び一般式（11）で表される化合物から一般式（1a）で表される化合物への変換（工程4−A）は、W¹が脱離基を表す場合、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（8）で表される化合物と一般式（11）で表される化合物とを-78℃〜120℃で10分〜100時間反応させることで行うことができる。

また、W¹が水酸基の場合、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（8）で表される化合物と一般式（11）で表される化合物とを0〜60℃で3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン又はシアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、一般式（8）で表される化合物と一般式（11）で表される化合物とを室温〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。

本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式（1b）で表される化合物は製造法5に示す合成法によっても合成できる。

［製造法5］

［式中、W²は脱離基を表し、R¹、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述と同意義を表す］

ここで、W²で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などのC₁〜C₆アルキル基で置換されてもよいC₆〜C₁₀アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。

一般式（8）で表される化合物及び一般式（12）で表される化合物から一般式（1b）で表される化合物への変換（工程5-A）は、適当な溶媒、たとえば、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジフェニルエーテルあるいはこれらの混液等中、CuI又はCu₂Oなどの金属触媒存在下、必要に応じてN,N’-ジメチルエタンジアミン又はシクロヘキサンジアミンなどの反応助剤、必要に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、s-コリジン又はリン酸カリウムなどの塩基存在下、一般式（8）で表される化合物と一般式（12）で表される化合物とを室温〜200℃で5分〜100時間応させることで行うことができる。

本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式(1d)で表される化合物は製造法6に示す合成法によっても合成できる。

[製造法6]

[式中、R^1aは置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、W³は脱離基、水酸基またはNH₂を表し、X、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述と同意義を表す]

ここで、W³で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などの低級アルキル基で置換されてもよいC₆〜C₁₀アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。

一般式（1c）で表される化合物及び一般式（13）で表される化合物から一般式（1d）で表される化合物への変換（工程6−A）は、W³が脱離基または水酸基を表す場合、工程4-Aと同様の方法により行うことができる。

また、W³がNH₂を表す場合、無溶媒あるいは、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（1c）で表される化合物をアセチルクロリドなどの酸ハライド若しくは無水酢酸などの酸無水物と0〜160℃で1〜12時間反応させた後に、一般式（13）で表される化合物と0〜100℃で8〜48時間反応させることで行うことができる。

なお、一般式（1c）で表される化合物は、製造法1のうち、R¹が水素原子を表す場合の製造法に従い製造することができる。

本発明化合物である一般式(1)で表される化合物のうち、一般式(1e)で表される化合物は製造法7に示す合成法によっても合成できる。

［製造法7］

［式中、A^aは酸素原子、硫黄原子、-NR²-を表し、PG¹は保護基を表し、W⁴は脱離基を表し、R^1a、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］

ここで、W⁴で表される脱離基としては、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニルオキシ基又はフェニルスルホニルオキシ基もしくはp-トリルスルホニルオキシ基などのC₁〜C₆アルキル基で置換されてもよいC₆〜C₁₀アリールスルホニルオキシ基などが挙げられ、PG¹で表される保護基としては、置換基を有してもよいC₁〜C₆脂肪族アシル基、C₁〜C₆アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジル基などの置換基を有してもよいベンジル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基又はフタルイミド基などが挙げられる。

一般式（14）で表される化合物及び一般式（15）で表される化合物から一般式（1e）で表される化合物への変換（工程7-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液等中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン又はN,N-ジメチルアニリンなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウム等を添加して、一般式（14）で表される化合物と一般式（15）で表される化合物とを-15〜120℃で1〜100時間反応させることにより行うことができる。

一般式（14a）で表される化合物から一般式（16）で表される化合物への変換（工程7-B）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、塩化チオニル、オキシ塩化リン又は臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用い、一般式（14a）で表される化合物を-20〜80℃で0.5〜6時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、一般式（14a）で表される化合物を-20〜60℃で0.5〜3時間反応させることにより行うことができる。

また、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン存在下、四臭化炭素、四塩化炭素あるいはヨウ素を用い、一般式（14a）で表される化合物を-20〜60℃で0.5〜3時間反応させることによっても行うことができる。

一般式（16）で表される化合物及び一般式（17）で表される化合物から一般式（1e）で表される化合物への変換 (工程7-C)は、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（16）で表される化合物と一般式（17）で表される化合物とを-78℃〜120℃で10分〜100時間反応させることで行うことができる。

一般式（18）で表される化合物から一般式（14）で表される化合物への変換（工程7-D）は、公知の方法、例えばProtecting Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））に記載の方法などに従い脱保護することで行うことができる。

例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法又は還元法などが挙げられる。

本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1f）で表される化合物は製造法8に示す合成法によっても合成できる。

［製造法8］

［式中、Ring A¹は置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、U、Y、Z、R^1a、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（14a）で表される化合物及び一般式（17a）で表される化合物から一般式（1f）で表される化合物への変換（工程8-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（14a）で表される化合物と一般式（17a）で表される化合物とを0〜60℃で3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン又はシアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、一般式（14a）で表される化合物と一般式（17a）で表される化合物とを室温〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。

本化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1g）で表される化合物は製造法9に示す合成法によっても合成できる。

［製造法9］

［式中、R^a及びR^bは同一もしくは独立してC₁〜C₆アルキル基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂のアラルキル基を表すかあるいはR^aとR^bがそれぞれ直接結合している酸素原子と当該酸素原子が直接結合しているR^aとR^b以外の炭素原子と一緒になって構成される炭素原子数2〜4の環状構造を表し、T^aは単結合、C₁〜C₃アルキレン、C₂〜C₃アルケニレン又はC₂〜C₃アルキニレンを表し、U^aは単結合、C₁〜C₃アルキレン又はC₂〜C₃アルケニレンを表し、R¹、R²、T、U、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（14b）で表される化合物及び一般式（19）で表される化合物から一般式（1g）で表される化合物への変換 (工程9-A)は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルムあるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸もしくは酢酸などの酸、あるいは塩化アルミニウムもしくは塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（14b）で表される化合物と一般式（19）で表される化合物とを0〜80℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。

一般式（20）で表される化合物及び一般式（17b）で表される化合物から一般式（1g）で表される化合物への変換 (工程9-B)は、工程9-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（21）で表される化合物から一般式（20）で表される化合物への変換 (工程9-C)は、例えばProtecting Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））に記載の方法などに従い脱保護することで行うことができる。

例えば、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸を用いて、一般式（21）で表される化合物を0〜100℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。

または、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、一般式（21）で表される化合物を0〜80℃にて0.5〜12時間還元することで行うことができる。

本化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1h）で表される化合物は製造法10に示す合成法によっても合成できる。

［製造法10］

［式中、R^cは置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基または置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基を表し、R¹、R³、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（22）で表される化合物及び一般式（17bb）で表される化合物から一般式（1h）で表される化合物への変換（工程10-A）は適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基、必要に応じてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール、 N-ヒドロキシスクシンイミド又は3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンなどの反応助剤存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド又はカルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、一般式（22）で表される化合物と一般式（17bb）で表される化合物とを-15〜120℃で0.5〜24時間反応させることにより行うことができる。

また、一般式（22）で表される化合物を、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸又はクロロ炭酸エチルなどを用い、一般式（22）で表される化合物を-15〜50℃で5分〜6時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物又は酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン、トリエチルアミン又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下に一般式（17bb）で表される化合物と、-78〜50℃で15分〜12時間反応させることによっても行うことができる。

一般式（23）で表される化合物から一般式（22）で表される化合物への変換（工程10-B）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基を用いて、一般式（23）で表される化合物を0〜150℃で0.5〜100時間加水分解することで行うことができる。

また、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、一般式（23）で表される化合物を0〜80℃にて0.5〜12時間還元することでも行うことができる。

本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1i）で表される化合物は製造法11に示す合成法によっても合成できる。

［製造法11］

［式中、R¹、R³、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（14b）及び一般式（24）から一般式（1i）への変換 (工程11-A)は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。

本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1j）で表される化合物は製造法12に示す合成法によっても合成できる。

［製造法12］

［式中、A^bは酸素原子又は-NR³-を表し、R¹、R³、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（14c）で表される化合物及び一般式（17bb）で表される化合物から一般式（1j）で表される化合物への変換（工程12-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて、一般式（14c）で表される化合物と一般式（17bb）で表される化合物とを0〜60℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。

一般式（1j）で表される化合物が、R³が水素原子である化合物である場合、一般式（1j）で表される化合物の製造（工程12-B）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、一般式（14c）で表される化合物と一般式（25）で表される化合物とを0〜60℃で0.5〜12時間反応させることでも行うことができる。

一般式（1j）で表される化合物が、A^bが-NR³-である化合物である場合、一般式（1j）で表される化合物の製造（工程12-C）は、一般式（22）で表される化合物を適当な溶媒、たとえば、トルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、ジフェニルリン酸アジドと0〜120℃で0.5〜12時間反応させた後に、一般式（17bb）と0〜80℃で1〜12時間反応させることでも行うことができる。

本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1k）で表される化合物は製造法13に示す合成法によっても合成できる。

［製造法13］

一般式（14d）で表される化合物及び一般式（17c）で表される化合物から一般式（1k）で表される化合物への変換(工程13-A)は工程12-Aと同様の方法により行うことができる。

本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1l）及び一般式（1m）で表される化合物は製造法14に示す合成法によっても合成できる。

［製造法14］

［式中、W⁵はハロゲン原子を表し、r、tは同一または相異なって0、1もしくは2であり、且つr+tは0、1もしくは2を表し、kは2、3又は4を表し、R^1a、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（16a）で表される化合物及び一般式（19a）で表される化合物から一般式（1l）で表される化合物への変換（工程14-A）は、まず一般式（16a）で表される化合物を無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又は亜リン酸トリエチルなどの有機リン化合物を用いて、-78〜120℃で1時間〜１２時間反応させた後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド又はカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基存在下、一般式（19a）で表される化合物と-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。

一般式（20a）で表される化合物及び一般式（26）で表される化合物から一般式（1l）で表される化合物への変換 (工程14-B)は工程14-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（1l）で表される化合物から一般式（1m）で表される化合物への変換 (工程14-C)は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭−エチレンジアミン錯体、白金活性炭、酸化白金又はロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、一般式（1l）で表される化合物を0〜80℃にて0.5〜12時間還元することで行うことができる。

本発明化合物である一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1n）で表される化合物は製造法15に示す合成法によっても合成できる。

［製造法15］

［式中、R^1a、W⁵、Y、Z、Ring A、Ring B、m、r、tは前述したものと同意義を表す］

一般式（16aa）で表される化合物及び一般式（27）で表される化合物から一般式（1n）で表される化合物への変換（工程15-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムアミド又は炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（I）又はテトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加して、一般式（16aa）で表される化合物と一般式（27）で表される化合物とを-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。

製造法1〜4において、一般式（6）で表される化合物のうち一般式（6a）で表される化合物、一般式（9）で表される化合物ならびに一般式（11）で表される化合物のうち一般式（11a）で表される化合物及び一般式（11b）で表される化合物は製造法16に示す合成法により合成できる。

［製造法16］

[式中、R^dは水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基または置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基を表し、W⁴、X、Y、Z、Ring A、Ring B、nは前述したものと同意義を表す］

一般式（28）で表される化合物から一般式（11a）で表される化合物への変換（工程16-A）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4 -ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、水素化ホウ素リチウム、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（28）で表される化合物を-78〜110℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。

一般式（28）で表される化合物から一般式（9）で表される化合物への変換（工程16-B）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（28）で表される化合物を-78〜60℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。

一般式（11a）で表される化合物から一般式（9）で表される化合物への変換（工程16-C）は、適当な溶媒、たとえばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液に、Jones試薬、PCC、PDC、二酸化マンガン又はシュウ酸クロリド（Swern酸化）などの酸化剤で一般式（11a）で表される化合物を‐78〜80℃で1〜48時間反応させることにより行うことができる。

一般式（9）で表される化合物から一般式（11a）で表される化合物への変換（工程16-D）は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を用い、一般式（9）で表される化合物を-78〜150℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。

一般式（11a）で表される化合物から一般式（11b）で表される化合物への変換（工程16-E）は、工程7-Bと同様の方法により行うことができる。

一般式（11a）で表される化合物から一般式（6a）で表される化合物への変換（工程16-F）は、適当な溶媒、例えば、クロロベンゼン、アセトニトリル、エチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、一般式（11a）で表される化合物をフタルイミドもしくはその塩と0〜60℃で1〜24時間反応させた後に、適当な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、酸、塩基もしくはヒドラジンなどを用い、0〜100℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。

一般式（9）で表される化合物から一般式（6a）で表される化合物への変換（工程16-G）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルムあるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸又は酢酸などの酸、あるいは塩化アルミニウム又は塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、一般式（9）で表される化合物をヒドロキシルアミンなどと0〜60℃で0.5〜24時間反応させた後に、適当な溶媒中、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エタノールあるいはこれらの混液等中、鉄、パラジウム又は亜鉛などの金属触媒存在下、必要に応じて、酢酸又は塩酸などの酸存在下、水素気流下0〜80℃で1〜24時間反応させることで行うことができる。

もしくは、一般式（9）で表される化合物をアセトアミド又はカルバミン酸メチルなどと0〜60℃で1〜24時間反応させた後に、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中、酸又は塩基などと0〜80℃で1〜24時間反応させることでも行うことができる。

一般式（11b）で表される化合物から一般式（6a）で表される化合物への変換（工程16-H）は、適当な溶媒、例えば、クロロベンゼン、アセトニトリル、エチレングリコール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、一般式（11b）で表される化合物をフタルイミドもしくはその塩と0〜60℃で3〜24時間反応させた後に、適当な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、酸、塩基もしくはヒドラジンなどを用い、0〜80℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。

一般式（29）で表される化合物から一般式（6a）で表される化合物への変換（工程16-I）は、適当な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、アンモニア水などの存在下、パラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化プラチナなどの金属触媒下、一般式（29）で表される化合物を-15〜80℃で1〜48時間、水素と反応させることで行うことができる。

また、適当な溶媒、たとえば、水、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じて、塩化アルミニウムもしくは硫酸などの酸又は塩化コバルトなどを添加し、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と0〜80℃で1〜48時間反応させることで行うことができる。

一般式（28）で表される化合物において、R^dが置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基または置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基を表す化合物からR^dが水素原子を表す化合物への変換は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸又は硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基を用いて、一般式（28）で表される化合物を0〜100℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。

一般式（30）で表される化合物から一般式（29）で表される化合物への変換（16-J）は、適当な溶媒、たとえば水、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、トルエン、キシレンあるいはこれらの混液中、必要に応じてトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル又はジフェニルフォスフィノフェロセンなどの配位子、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどの塩基存在下、テトラキストリフェニルホスフィン、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム、酢酸パラジウム又はヨウ化銅などの金属触媒存在下、シアン亜鉛、フェリシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムなどのシアノ化剤を用いて、0〜250℃で1〜48時間反応させることで行うことができる。

製造法2において、一般式（6）で表される化合物のうち一般式（6b）で表される化合物は製造法17に示す合成法により合成できる。

［製造法17］

［式中、X、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］

一般式（28a）で表される化合物から一般式（6b）で表される化合物への変換（工程17-A）は、一般式（28a）で表される化合物を適当な溶媒、たとえば、トルエン、ベンゼン、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基存在下、ジフェニルリン酸アジドと0〜120℃で0.5〜12時間反応させイソシアネートとした後、反応液に必要に応じて塩酸もしくは硫酸などの酸又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムなどの塩基を加え、0〜80℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。

一般式（31）で表される化合物から一般式（6b）で表される化合物への変換（工程17-B）は、適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、パラジウム炭素、ラネーニッケル又は酸化プラチナなどの金属触媒下、一般式（31）で表される化合物を水素と0〜80℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。

また、無溶媒又は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノールあるいはこれらの混液等中で、塩酸又は酢酸などの酸存在下、還元鉄又は亜鉛などの金属を用い一般式（31）で表される化合物を0〜150℃で0.5〜12時間反応させることでも行うことができる。

製造法3、5、16及び17において一般式（9）、（12）、（28）、（28a）、（29）及び（31）で表される化合物のうち一般式（32）で表される化合物は製造法18に示す合成法により合成できる。

［製造法18］

[式中J^aは、ニトロ基、ハロゲン原子、-(CH₂)_n-1-Q¹（Q¹はホルミル基、シアノ基、COOR^cを表す）を表し、A^a、R^c、T、U、W⁴、Y、Z、Ring A、Ring B 、nは前述したものと同意義を表す］

一般式（33）で表される化合物及び一般式（15）で表される化合物から一般式（32）で表される化合物への変換(工程18-A)は工程7-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（33a）で表される化合物から一般式（34）で表される化合物への変換(工程18-B)は工程7-Bで表される化合物と同様の方法により行うことができる。

一般式（34）で表される化合物及び一般式（17）で表される化合物から一般式（32）で表される化合物への変換(工程18-C)は工程7-Cと同様の方法により行うことができる。

一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32a）で表される化合物は製造法19に示す合成法によっても合成できる。

［製造法19］

［式中、J^a 、U、Y、Z、Ring A¹、Ring Bは前述したものと同意義を表す］

一般式（17a）で表される化合物及び一般式（33a）で表される化合物から一般式（32a）で表される化合物への変換（工程19-A）は、工程8-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32b）で表される化合物は製造法20に示す合成法によっても合成できる。

［製造法20］

［式中、J^bはニトロ基、ハロゲン原子、-(CH₂)_n-1-Q²（Q²はシアノ基、COOR^cを表す）を表し、R²、R^c、T、 T^a、U、U^a、Y、Z、Ring A、Ring B、nは前述したものと同意義を表す］

一般式（33b）で表される化合物及び一般式（19）で表される化合物から一般式（32b）で表される化合物への変換 (工程20-A)は、工程9-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（35）で表される化合物及び一般式（17b）で表される化合物から一般式（32b）で表される化合物への変換 (工程20-B)は、工程9-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32c）で表される化合物は製造法21に示す合成法によっても合成できる。

［製造法21］

[式中、J^a、R³、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］

一般式（17bb）で表される化合物及び一般式（36）で表される化合物から一般式（32c）で表される化合物への変換（工程21-A）は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32d）で表される化合物は製造法22に示す合成法によっても合成できる。

［製造法22］

［式中、J^a、R³、T、U、Y、Z、Ring A、Ring Bは前述したものと同意義を表す］

一般式（33b）で表される化合物及び一般式（24）で表される化合物から一般式（32d）で表される化合物への変換 (工程22-A)は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32e）で表される化合物は製造法23に示す合成法によっても合成できる。

［製造法23］

［式中、J^a、R³、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、A^bは前述したものと同意義を表す］

一般式（17b）で表される化合物及び一般式（33c）で表される化合物から一般式（32e）で表される化合物への変換（工程23-A）は、工程12-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（32e）で表される化合物が、R³が水素原子である化合物である場合において、一般式（25）で表される化合物及び一般式（33c）で表される化合物から一般式（32e）で表される化合物への変換（工程23-B）は、工程12-Bと同様の方法により行うことができる。

一般式（32e）で表される化合物が、A^bが-NR³-である化合物である場合において、一般式（37）で表される化合物及び一般式（17b）で表される化合物から一般式（32e）で表される化合物への変換（工程23-C）は工程12-Cと同様の方法により行うことができる。

一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32f）で表される化合物は製造法24に示す合成法によっても合成できる。

［製造法24］

一般式（33b）で表される化合物及び一般式（17c）で表される化合物から一般式（32f）で表される化合物への変換(工程24-A)は工程12-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32g）及び一般式（32h）で表される化合物は製造法25に示す合成法によっても合成できる。

［製造法25］

［式中、J^b、W⁵、Y、Z、Ring A、Ring B、r、t、kは前述したものと同意義を表す］

一般式（34a）で表される化合物及び一般式（19a）で表される化合物から一般式（32g）で表される化合物への変換（工程25-A）は、工程14-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（35a）で表される化合物及び一般式（26）で表される化合物から一般式（32g）で表される化合物への変換 (工程25-B)は工程14-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（32g）で表される化合物から一般式（32h）で表される化合物への変換 (工程25-C)は、工程14-Cと同様の方法により行うことができる。

一般式（32）で表される化合物のうち、一般式（32i）で表される化合物は製造法26に示す合成法によっても合成できる。

［製造法26］

［式中、J^a、W⁵、Y、Z、Ring A、Ring B、r、tは前述したものと同意義を表す］

一般式（34b）及び一般式（27）から一般式（32i）への変換（工程26-A）は、工程15-Aと同様の方法により行うことができる。

製造法7、9、11、13において、一般式（14）で表される化合物のうち一般式（14b）で表される化合物及び一般式（14d）で表される化合物は製造法27に示す合成法によっても合成できる。

［製造法27］

［式中、R¹、R²、U、U^a、Z、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（20）で表される化合物及び一般式（38）で表される化合物から一般式（14b）で表される化合物への変換（工程27-A）は、工程9-Aと同様の方法により合成することができる。

一般式（14b）で表される化合物のうち、一般式（14e）で表される化合物は製造法28に示す合成法によっても合成できる。

［製造法28］

［式中、R¹、U、Z、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（39）で表される化合物から一般式（14e）で表される化合物への変換（工程28-A）は、工程17-Bと同様の方法により合成することができる。

製造法7、9、10及び28において、一般式（18）、（21）、（28）及び（39）で表される化合物は（42）で表される化合物に包含され、製造法29に示す合成法によっても合成できる。

［製造法29］

［式中、J^cは、PG¹-A^a-U-、R^cOOC-U-、O₂N-U-、R^aO(R^bO)CH-U^a-を表し、A^a、R¹、R^a、R^b、R^c、U、U^a、Z、PG¹、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（40）で表される化合物から一般式（41）で表される化合物への変換（工程29-A）は、工程1-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（42）で表される化合物及び一般式（10）で表される化合物から一般式（41）で表される化合物への変換（工程29-B）は、工程3-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（41）で表される化合物から一般式（43）で表される化合物への変換（工程29-C）は、工程1-Bと同様の方法により行うことができる。

一般式（40）で表される化合物及び一般式（8）で表される化合物から一般式（43）への変換（工程29-D）は、工程2-Aと同様の方法により行うことができる。

本化合物である一般式（7）で表される化合物のうち一般式（7b）で表される化合物は、一般式（41）で表される化合物のうち一般式（41a）で表される化合物を用いて、製造法30に示す合成法によっても合成できる。

［製造法30］

［式中、R¹、R³、R^c、T、U、Y、Z、Ring A、Ring B、mは前述したものと同意義を表す］

一般式（41a）で表される化合物から一般式（44）で表される化合物への変換（工程30-A）は、工程10-Bと同様の方法により行うことができる。

一般式（44）で表される化合物から一般式（7b）で表される化合物への変換（工程30-B）は、工程10-Aと同様の方法により行うことができる。

一般式（1）で表される化合物の各光学異性体は光学活性な原料化合物を用いて、前述の製造法1〜30により合成することができる。

また一般式（1）で表されるラセミ体を、光学活性な酸あるいは塩基を用いての分別再結晶、あるいは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオメリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別結晶又はクロマトグラフィ−の手法により分離した後加水分解することによっても合成することができる。

またキラル支持体を使用するクロマトグラフィ−の手法により製造することもできる。

本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

＜参考例1＞
2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第一工程
2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル

5-ホルミル-2-メトキシ安息香酸メチル(50.0 g, 257 mmol)の酢酸溶液(700 mL)に尿素(309
g, 5.14 mol)、塩化トリメチルシラン(32.6 mL, 257 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(81.7 g, 386 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水(2 L)に注ぎ、酢酸エチル抽出した(1 L x 5)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(1 L)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣を水(2 L)に加え、晶析した結晶をろ取し、得られた結晶をトリチュレート(酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(48.0 g, 78%)を得た。

無色粉末状晶
融点：177-178 ^oC
IR
(ATR)：3437, 1690, 1646, 1567 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.11 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 5.51 (2H, brs), 6.40 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5
Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS
(+) : 238.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 238.0936 (C₁₁H₁₄N₂O₄として計算値238.0954).

第二工程
2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル

第一工程化合物(102 g, 428 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1 L)に氷冷攪拌下塩化オキザリル(43.5 mL, 514 mmol)を加え同条件下30分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(1.5 L x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(1 L)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をトリチュレート(酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(110 g, 88%)を得た。

無色粉末状晶
融点：183-184 ^oC
IR
(ATR)：3091, 1725 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆,
400 MHz) δ3.77 (3H, s), 3.79 (3H,
s), 4.58 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),
7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.0 (1H, s).
ESIMS
(+) : 293.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 293.07668 (C₁₃H₁₃N₂O₆として計算値293.07736).

第三工程
2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第二工程化合物(42.7 g, 146 mmol)の1, 4-ジオキサン溶液(292 mL)に濃塩酸(73 mL)を加え加熱還流下18.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(1 L x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(1 L)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をトリチュレート(酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(29.0 g, 71%)を得た。

無色粉末状晶
融点：224-225 ^oC
IR
(ATR)：3185.4, 2951.1, 2706.0, 1788.1, 1725.4, 1691.8, 1613.8, 1498.4,
1431.3, 1335.2, cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.78 (3H, s), 4.57 (2H, s), 7.07 (1H,
d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0
(1H, s), 12.7 (1H, s).
ESIMS
(-) : 277.0 [M-H]⁺.
HRESIMS
(-) : 277.04588 (C₁₂H₉N₂O₆として計算値277.04606).

＜参考例2＞
1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチルメタンアミン

第一工程
tert-ブチル4-(4フルオロフェノキシ)ベンジルカルバメート

[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(200 mg, 0.79 mmol)をエタノール(3.9 mL)に溶解し、常温にてトリエチルアミン(0.12 ml)と二炭酸ジ-tert-ブチル(189 mg, 0.87 mmol)を加え、同じ温度で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、無色粉末状晶である表題化合物(257 mg, quant.)を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.46 (9H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.5
Hz), 4.81 (1H, brs), 6.88-7.08 (6H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz).
CIMS
(+) : 318.2 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 318.1509 (C₁₈H₂₁FNO₃として計算値 318.1505).

第二工程
1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-メチルメタンアミン

水素化アルミニウムリチムウム(60.0 mg, 1.58 mmol)のテトラヒドロフラン(5.6 mL)懸濁液に、氷冷下にて第一工程化合物(251 mg, 0.79 mmol)のテトラヒドロフラン(2.7 mL)溶液を滴下し、30分間加熱還流した。氷冷下にて飽和ロッシェル塩水溶液(4 mL)と酢酸エチル(8 mL)を加え、常温にて30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、無色油状物である表題化合物(188 mg, quant.)を得た。

無色油状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ2.46 (3H, s), 3.72 (2H, s),
6.88-7.08 (6H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 231.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 231.1061 (C₁₄H₁₄FNO として計算値 231.1059).

＜参考例3＞
1-(3-アミノ-4-メトキシベンジル)2,4,5-トリオキソイミダゾリジン

第一工程
1-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)ウレア

参考例1の第一工程の方法に従って、4-メトキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(5.05 g, 27.9 mmol)、尿素(33.5 g, 558 mmol)、塩化トリメチルシラン(3.54 mL, 27.9 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(8.88
g, 41.9 mmol)を用いて反応を行い、残渣をトリチュレート(酢酸エチル)し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(4.56 g, 73%)を得た。

淡黄色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.89 (3H, s), 4.15 and 4.19 (2H, d,
J = 6.1 Hz), 5.57 (2H, brs), 6.49 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz).
CIMS
(+) : 226.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 226.0823 (C₉H₁₂N₃O₄ として計算値 226.0828).

第二工程
1-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)2,4,5-トリオキソイミダゾリジン

参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(4.56 g, 20.2 mmol)、塩化オキザリル(2.05 mL, 24.2 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶である表題化合物(5.23 g, 93%)を得た。

淡黄色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.90 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.32 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.04
(1H. brs).
EIMS
(+) : 279.0 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 279.0454 (C₁₁H₉N₃O₆ として計算値 279.0491).

第三工程
1-(3-アミノ-4-メトキシベンジル)2,4,5-トリオキソイミダゾリジン

第二工程化合物(2.00 g, 7.16 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(71.6 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(200 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて2時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで淡褐色粉末状晶である表題化合物(1.64 g,
92%)を得た。

淡褐色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.71 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.72
(2H, brs), 6.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.70 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 12.06 (1H. brs).
ESIMS
(+) : 250.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 250.08374 (C₁₁H₁₂N₃O₄ として計算値 250.08278).

＜参考例4＞
3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第一工程
3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]安息香酸tert-ブチルエステル

3-(ブロモメチル)安息香酸tert-ブチルエステル(6.00 g, 22.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)溶液に、フタルイミドカリウム(4.10 g, 22.1 mmol)を加え100 ^oCで1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した(150 mL x 2)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(150 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製し無色粉末状晶である表題化合物(6.47 g, 87%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：2977.0, 1768.7, 1707.6, 1610.8, 1466.0, 1427.8, 1392.6, 1368.2 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.58 (9H, s), 4.89 (2H, s), 7.37 (1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 7.82-7.92 (3H, m),
8.02 (1H, s).
EIMS
(+) : 337.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 337.1299 (C₂₀H₁₉NO₄として計算値337.1314).

第二工程
3-(アミノメチル)安息香酸tert-ブチルエステル

第一工程化合物 (6.43 g, 19.1 mmol)のエタノール(100 mL)溶液に、ヒドラジン一水和物 (1.85 mL, 38.1 mmol)を加え1.5時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した(150 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(150 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH(クロマトレックス)、酢酸エチル)で精製し無色粉末状晶である表題化合物(3.90 g, 98%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：2976.8, 2645.4, 2154.7, 1708.2, 1587.4, 1476.3, 1367.0 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.60 (9H, s), 3.92 (2H, s), 7.38 (1H,
t, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.87 (1H, dt, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.93
(1H, s).
CIMS
(+) : 208.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 208.1307 (C₁₂H₁₈NO₂として計算値208.1338).

第三工程
3-(ウレイドメチル) 安息香酸tert-ブチルエステル

第二工程化合物 (2.30 g, 11.1 mmol)のテトラヒドロフラン (55 mL)溶液に、トリメチルシリルイソシアネート (2.25 mL, 16.6 mmol)を加え室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した(70 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(70 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色油状物である表題化合物(2.53 g, 91%)を得た。

無色油状物
IR
(ATR)：3343.0, 2977.5, 2931.1, 1708.5, 1653.8, 1546.5, 1443.0, 1367.3 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.58 (9H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.4
Hz), 4.55 (2H, brs), 5.11 (1H, brs), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J =
7.9 Hz), 7.83-7.91 (2H, m).
CIMS
(+) : 251.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 251.1408 (C₁₃H₁₉N₂O₃として計算値251.1396).

第四工程
3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル] 安息香酸tert-ブチルエステル

参考例1の第二工程の方法に従って、第三工程化合物(2.52 g, 10.1 mmol)、塩化オキザリル(1.02 mL, 12.1 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(3.07
g, 99%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3222.6, 2978.3, 2730.0, 1789.5, 1735.4, 1708.9, 1609.8, 1477.1,
1436.1, 1407.3, 1296.2 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.59 (9H, s), 4.83 (2H, s), 7.41 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, s),
8.72 (1H, brs).
CIMS
(+) : 305.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 305.1108 (C₁₅H₁₇N₂O₅として計算値305.1137).

第五工程
3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第四工程化合物 (3.06 g, 10.1 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液に、氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸 (10 mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、析出した結晶を洗浄(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)し、無色粉末状晶である表題化合物(2.37 g, 94%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3196.6, 3094.4, 2840.9, 2688.2, 2570.7, 1791.8, 1731.1, 1682.8,
1589.9, 1521.1, 1434.8, 1351.8, 1300.1 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.68 (2H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.6
Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, s), 12.1 (1H,
s), 13.0 (1H, brs).
CIMS
(+) : 249.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 249.0516 (C₁₁H₉N₂O₅として計算値249.0511).

＜参考例5＞
2-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]酢酸

第一工程
2-[2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)フェニル]酢酸メチル

参考例1の第一工程の方法に従って、2-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)酢酸メチル(2.00
g, 9.61 mmol)、尿素(11.5 g, 192 mmol)、塩化トリメチルシラン(1.22 mL, 9.61 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(3.05
g, 14.4 mmol)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、クロロホルム : メタノール = 9 : 1)により精製し、得られた淡黄色粉末状晶をジイソプロピルエーテルに懸濁させて濾取することで、無色粉末状晶である表題化合物(1.60 g, 70%)を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.55 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.72 (3H,
s), 4.07 and 4.13 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.46 (2H, s), 6.24-6.35 (1H, m), 6.91
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz).
EIMS
(+) : 252.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 252.1107 (C₁₂H₁₆N₂O₄ として計算値 252.1110).

第二工程
2-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]酢酸メチル

参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(1.40 g, 5.55 mmol)、塩化オキザリル(0.56 mL, 6.66 mmol)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、クロロホルム : メタノール = 20 : 1)により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(1.20 g, 71%)を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.62 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.79
(3H, s), 4.67 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28
(1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.44 (1H, brs).
EIMS
(+) : 306.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 306.0836 (C₁₄H₁₄N₂O₆ として計算値 306.0852).

第三工程
2-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]酢酸

参考例1の第三工程の方法に従って、第二工程化合物(1.19 g, 3.89 mmol)、濃塩酸(2.17 mL)を用いて反応を行い、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させて濾取することで、無色粉末状晶である表題化合物(918 mg, 81%)を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.45 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.54 (2H,
s), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.6,
2.4 Hz), 12.06 (1H, s), 12.12 (1H, s).
EIMS
(+) : 292.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 292.0666 (C₁₃H₁₂N₂O₆ として計算値 292.0695).

＜参考例6＞
1-[3-(アミノメチル)-4-メトキシベンジル]2,4,5-トリオキソイミダゾリジン

第一工程
2-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)酢酸

2-(5-ホルミル-2-メトキシフェニル)酢酸メチル(1.50 g, 7.20 mmol)のメタノール溶液(24.0 mL)に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10.8 mL, 10.8 mmol)を加え、常温にて23時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、水と1 mol/L塩酸をpH 4になるまで加え、クロロホルム-メタノール(9 : 1)(40 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、淡黄色粉末状晶である表題化合物(1.33 g, 95%) を得た。

淡黄色粉末状晶
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.72 (2H, s), 3.92 (3H, s), 7.00
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz),
9.88 (1H, s).
EIMS
(+) : 194.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 194.0575 (C₁₀H₁₀O₄ として計算値 194.0579).

第二工程
ベンジル5-ホルミル-2-メトキシベンジルカルバメート

第一工程化合物(1.20 g, 6.18 mmol)のトルエン懸濁液(19.3 mL)に、常温にてトリエチルアミン(2.16 mL, 15.5 mmol)、ジフェニルリン酸アジド(2.00 mL,
9.27 mmol)を加え、30分間加熱還流した。放冷後、ベンジルアルコール(6.41 mL, 61.8 mmol)加え、3時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチル(30 mL x 3)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 3 : 1 to 2 : 1)により精製し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(1.69 g, 91%)を得た。

淡黄色粉末状晶
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.93 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.1
Hz), 5.12 (2H, s), 5.25 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.44 (5H, m),
7.78-7.88 (2H, m), 9.88 (1H, s).
CIMS
(+) : 300.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 300.1257 (C₁₇H₁₈NO₄ として計算値 300.1236).

第三工程
ベンジル2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)ベンジルカルバメート

参考例1の第一工程の方法に従って、第二工程化合物(1.67 g, 5.58 mmol)、尿素(6.73 g, 112 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.71 mL, 5.58
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.77 g, 8.37 mmol)を用いて反応を行い、残渣をヘキサン-酢酸エチル(1 : 2)に懸濁させて濾取することで、無色粉末状晶である表題化合物(1.17 g, 61%)を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.75 (3H, s), 4.06 and 4.11 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.04 (2H, s), 5.45 (1H, s), 6.20-6.33
(1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 1.8
Hz),7.20-7.42 (5H, m), 7.60 (1H, t, J = 6.1 Hz).
CIMS
(+) : 344.2 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 344.1633 (C₁₈H₂₂N₃O₄として計算値 344.1610).

第四工程
ベンジル2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジルカルバメート

参考例1の第二工程の方法に従って、第三工程化合物(1.15 g, 3.35 mmol)、塩化オキザリル(0.34 mL, 4.02 mmol)を用いて反応を行い、残渣をヘキサン-酢酸エチル(1 : 1)に懸濁させて濾取することで、無色粉末状晶である表題化合物(1.20 g,
90%)を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.76 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.54 and 4.57 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.13 and 7.15 (1H,
s), 7.20 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.25-7.45 (5H, m), 7.61 (1H, t, J = 6.1
Hz), 12.09 (1H, s).
EIMS
(+) : 397.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 397.1256 (C₂₀H₁₉N₃O₆ として計算値 397.1274).

第五工程
1-[3-(アミノメチル)-4-メトキシベンジル]2,4,5-トリオキソイミダゾリジン

第四工程化合物(1.14 g, 2.87 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(28.7 mL)に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(114 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて6時間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルホルムアミドを加え、反応液をアルゴン下にて加熱し、不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(266 mg)を得た。一方、不溶物をジメチルスルホキシドに懸濁させ、セライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム-メタノール-酢酸 (6 : 3 : 1)に懸濁させ、不溶物をセライトとシリカゲルを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾取することで淡黄色粉末状晶である表題化合物(226 mg)を得た。合わせて淡黄色粉末状晶である表題化合物(492 mg, 65%)を得た。

淡黄色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.80 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.31 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.34 (2H, m), 8.56 (1H, t, J =
5.5 Hz), 9.55 (1H, brs).
EIMS
(+) : 263.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 263.0948 (C₁₂H₁₃N₃O₄ として計算値 263.0906).

＜参考例7＞
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第一工程
3-[(3-エチルウレイド)メチル] 安息香酸tert-ブチルエステル

参考例4の第二工程化合物 (1.00 g, 4.82 mmol)の塩化メチレン(24 mL)溶液に、エチルイソシアネート (0.57 mL, 7.24 mmol)を加え室温で15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム抽出した(50 mL x 2)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色粉末状晶である表題化合物(1.35 g, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3344.8, 2980.4, 2882.3, 1711.0, 1621.7, 1576.1, 1452.8, 1370.4,
1304.8 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (9H,
s), 3.16-3.26 (2H, m), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.75 (1H, brs), 7.36 (1H, t, J
= 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84-7.90 (2H, m).
CIMS
(+) : 279.2 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 279.1734 (C₁₅H₂₃N₂O₃として計算値279.1709).

第二工程
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル] 安息香酸tert-ブチルエステル

参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(1.35 g, 4.82 mmol)、塩化オキザリル(0.52 mL, 5.82 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.57
g, 98%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：2978.8, 2936.4, 1775.2, 1727.4, 1708.2, 1608.7, 1590.8, 1446.1,
1401.5, 1349.8, 1295.2 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 (9H,
s), 3.71 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.83 (2H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, s).
CIMS
(+) : 333.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 333.1401 (C₁₇H₂₁N₂O₅として計算値333.1450).

第三工程
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第二工程化合物 (1.43 g, 4.30 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液に、氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸 (4 mL)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、析出した結晶を洗浄(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)し、無色粉末状晶である表題化合物(1.20 g, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：2975.8, 2572.2, 1775.7, 1717.8, 1694.7, 1591.7, 1445.3, 1404.7,
1349.4, 1306.3, 1279.7 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 4.72 (2H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, s), 13.0 (1H, brs).
EIMS
(+) : 276.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 276.0722 (C₁₃H₁₂N₂O₅として計算値276.0746).

＜参考例8＞
4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン

第一工程
tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート

4-ピペリジンエタノール(3.00 g,
23.2 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (5.33 g, 24.4 mmol)を加え1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン＝1／1) にて精製し標題化合物を得た。

5.60 g（収率：quant）: 無色油状物質
IR (ATR)：3435, 2925, 1667, 1421, 1365, 1243, 1161 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.08-1.18
(2 H, m), 1.30-1.38 (1 H, m), 1.45 (9 H, s), 1.50-1.56 (2 H, m), 1.64-1.71 (2
H, m), 2.69 (2 H, t, J = 12.1 Hz), 3.68-3.73 (2 H, m), 4.00-4.12 (2 H, m). zHzkk
CI (+)： 230 [M+H]⁺
HRCIMS (+)：230.1798 (C₁₂H₂₄NO₃として計算値230.1756).

第二工程
4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル

第一工程化合物(1.00 g, 4.36 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.37 g, 5.23 mmol)、4-フルオロフェノール (0.54 g, 4.80 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 懸濁液を氷冷下で撹拌させながら、2.2M ジエチルアゾジカルボキシラート・トルエン溶液 (2.38 mL, 5.23 mmol) を加え、成り行き室温にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて生じた析出物を除き濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。

3.41
g（収率：quant.）: 黄色固体
IR
(ATR)：2926, 1687, 1660, 1505, 1422, 1245, 1205, 1165, 1095 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.10-1.24 (2 H, m), 1.45 (9 H, s), 1.67-1.75 (bs, m),
2.71 (2 H, dd, J =12.2, 12.2 Hz), 3.96 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.02-4.16 (2H, m),
6.82 (2 H, dd, J =9.0, 5.2 Hz), 6.90-6.99 (2 H, m). zHzkk
CIMS
(+)： 324 [M+H]⁺

第三工程
4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン

第二工程の粗化合物のジクロロメタン (5 mL) 懸濁液に、氷浴中にてトリフルオロ酢酸
(5 mL) を加え1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、さらにトルエン共沸し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (Biotage) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。

578
mg（収率：59%, 2steps）: 無色油状物質
IR (ATR)：2917, 1505, 1473, 1244, 1202, 1097 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.13-1.24
(2 H, m), 1.60-1.76 (6 H, m), 2.61 (2 H, ddd, J = 12.1, 12.1, 2.4 Hz), 3.67 (2
H, d, J = 12.1 Hz), 3.96 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 6.80-6.84 (2 H, m), 6.92-6.99 (2
H, m).
EIMS
(+)： 223 [M]⁺
HREIMS
(+)：223.1418
(C₁₃H₁₈FNOとして計算値223.1372).

＜参考例9＞
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンアミン

第一工程
[1-(4-フルオロフェニルメチル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル

tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(0.45 g, 1.84 mmol)、4-フルオロベンジルクロリド(0.32 g, 2.21 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.16 mL, 6.54 mmol)を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し淡黄色結晶である表題化合物(1.62 g, quant.）を得た。

淡黄色結晶
IR
(ATR)：3378, 2518, 1717, 1508, 1223, 1148 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.44 (9 H, s), 1.44-1.60 (2 H, m), 1.93 (2 H, d, J = 11.6
Hz), 2.08-2.20 (2 H, m), 2.76-2.90 (2 H, m), 3.44-3.56 (3 H, m), 4.44 (1 H,
bs), 7.00 (2 H, t, J = 8.8 Hz), 7.26-7.33 (2 H, m).zHzkk
EIMS
(+)： 308 [M+H]⁺
HREIMS
(+)：308.1918
(C₁₇H₂₅FN₂O₂として計算値308.1900).

第二工程
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンアミン

第一工程化合物(0.51 g, 1.65 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液を氷浴中にて撹拌させながらトリフルオロ酢酸 (3 mL) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に水、炭酸カリウムを加え塩基性とし、クロロホルムにて抽出、硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して黄色油状物質である表題化合物(0.20 g, 70%）を得た。

黄色油状物質
IR
(ATR)：2926, 1602, 1508, 1337, 1219, 1087 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.32-1.42 (2 H, m), 1.75-1.82 (2 H, m) , 2.01 (2 H, ddd,
J =12.0, 12.0, 2.0 Hz), 2.61-2.70 (1 H, m), 2.80 (2 H, d, J = 12.0 Hz), 3.45 (2
H, s), 6.99 (2 H, d, J = 8.9 Hz), 7.24-7.39 (2 H, m).zHzkk
EIMS
(+)： 208 [M+H]⁺
HREIMS
(+)：208.1382
(C₁₂H₁₇FN₂として計算値208.1376).

＜参考例10＞
4-[(4-アミノピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾニトリル

tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(0.92 g, 4.58 mmol)、4-シアノベンジルブロミド (0.85 g, 4.36 mmol) のエタノール (10 mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (1.16 mL, 6.54 mmol) を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン (3 mL)に溶解後、氷浴中にて撹拌させながらトリフルオロ酢酸 (3 mL) を加え、成り行き室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N 水酸化ナトリウム水、飽和食塩水洗浄、硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して表題化合物(0.44 g, 44%)を得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.34-1.45 (4 H, m), 1.80 (2 H, d, J = 12.0 Hz), 2.05 (2
H, ddd, J = 12.0, 12.0, 2,4 Hz), 2.62-2.73 (1 H, m), 2.77 (2 H, d, J = 12.0
Hz), 3.53 (2 H, s), 7.43 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (2 H, d, J = 8.2 Hz).
Rf
: 0.30 (AcOEt/Hexane = 1/1, NH-TLC)zHzkk

＜参考例11＞
[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシフェニル]メタンアミン

第一工程
[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタノール

4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド (1) (4.00 g, 18.5 mmol) をメタノール (61.7
mL) に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (700 mg, 18.5 mmol) を加え、同じ温度で 1 時間、常温で 14 時間攪拌した。氷冷下にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) と塩化メチレン (50 mL) を加え、同じ温度で 20 分間攪拌し、塩化メチレン (40 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、溶媒を減圧留去後、残渣をヘキサン-酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで無色粉末状晶である表題化合物(3.72 g,
92%) を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ4.67 (2H, s), 6.90-7.10 (6H, m),
7.28-7.38 (2H, m).
EIMS
(+) : 218.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 218.0768 (C₁₃H₁₁FO₂として計算値 218.0743).

第二工程
4-ブロモ-2-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-1-メトキシベンゼン

第一工程化合物(3.71 g, 17.0 mmol) の塩化メチレン (85.0 mL) 溶液に、四臭化炭素 (6.77 g, 20.4 mmol) を加え、続いて氷冷下にてトリフェニルホスフィン
(6.69 g, 25.5 mmol) を加え、常温にて 2 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、塩化メチレン (30 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル = 12 : 1) にて精製し、1-(ブロモメチル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼン (4.95 g) を 17% の不純物を含む無色油状物として得た。続いて、5-ブロモ-2-メトキシフェニル)メタノール (2.28 g, 10.5 mmol) の N-メチルピロリジノン (90 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて水素化ナトリウム (632 mg, 15.8 mmol) を加え、常温で 30 分間攪拌した。氷冷下にて
1-(ブロモメチル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼン(4.44 g, 15.8 mmol) の N-メチルピロリジノン (30
mL) 溶液を加え、常温にて 70 時間攪拌した。水 (50
mL)、酢酸エチル (200 mL)、ヘキサン (50 mL)
を加え、酢酸エチル (100 mL x 3) で抽出した。得られた水層を更に酢酸エチル (100 mL x 2) で抽出した。合わせた有機層を水 (5 mL x 5)、飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、淡黄色油状物である表題化合物(2.05 g, 47%) を得た。

淡黄色油状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.80 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.56
(2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90-7.10 (6H, m), 7.28-7.40 (3H, m), 7.53
(1H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS
(+) : 416.0 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 416.0404 (C₂₁H₁₈BrFO₃として計算値 416.0423).

第三工程
3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンゾニトリル

第二工程化合物(50.6 mg, 0.12 mmol)、シアン化亜鉛 (42.3 mg, 0.36
mmol)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム (8.8 mg, 9.6 μM)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (9.9
mg, 24 μM) の N,N’-ジメチルホルムアミド-水 (99 : 1) (1.2 mL) 溶液を 80 ℃ にて 5 時間攪拌した。放冷後、水 (2 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層にヘキサン (20 mL) を加え、水 (2 mL x 3)、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、淡褐色粉末状晶である表題化合物(22.2 mg, 51%) を得た。

淡褐色粉末状晶
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.88 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.59
(2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93-7.10 (6H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS
(+) : 363.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 363.1308 (C₂₂H₁₈FNO₃として計算値 363.1271).

第四工程
[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシフェニル]メタンアミン

第三工程化合物(307 mg, 0.85 mmol) のテトラヒドロフラン-水 (2 : 1) (4.3 mL) 溶液に、塩化コバルト六水和物 (404 mg,
1.70 mmol) を加えた。氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (322 mg, 8.50 mmol) を加え、常温にて 2 時間攪拌した。氷冷下、反応液に 3 mol/L 塩酸 (30 mL) を加え、紫色懸濁液になるまで常温で 1 時間攪拌した。氷冷下にて 6 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を pH = 12 になるまで加え、続いて酢酸エチル (50 mL) を加え、常温で 30 分間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を酢酸エチル (100 mL x 3) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (diol(クロマトレックス), クロロホルム : メタノール = 60 : 1) にて精製し、淡黄色油状物である表題化合物(189 mg, 61%) を得た。

淡黄色油状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.81 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.57 (2H,
s), 4.59 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90-7.09 (6H, m), 7.21 (1H, dd, J
= 8.5, 1.8 Hz), 7.30-7.40 (3H, m).
EIMS
(+) : 367 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 367.1564 (C₂₂H₂₂FNO₃として計算値 367.1584).

＜参考例12＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-(5-ホルミル-2-メトキシベンジル)アセトアミド

第一工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-ホルミル-2-メトキシベンズアミド

5-ホルミル-2-メトキシ安息香酸(500 mg, 2.78 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(28 mL)に氷冷攪拌下トリエチルアミン(1.55 mL, 11.1 mmol)、クロロギ酸エチル(293 μL, 3.06 mmol)を加え同条件下10分間撹拌した。次いで、反応混合物に[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(776
mg, 3.06 mmol)を加え同条件下20分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、晶析した結晶をろ取し、無色粉末状晶である表題化合物(861 mg, 89%)を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ4.04 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.5
Hz), 6.91-7.06 (6H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz),
8.00 (1H, brs), 8.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.99
(1H, s).
ESIMS
(+) : 380.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 380.12954 (C₂₂H₁₉FNO₄として計算値380.12981).

第二工程
[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ]メチル]-4-メトキシフェニル]メタノール

水素化アルミニウムリチウム (1.34 g, 35.3 mmol) の1,4-ジオキサン (60 mL) 懸濁液に、アルゴン雰囲気下、常温にて第一工程の化合物5.35 g,
14.1 mmol) の 1,4-ジオキサン (68 mL) 溶液を滴下し、常温にて 30 分間攪拌し、4 時間加熱還流した。放冷後、氷冷下にて飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、更に炭酸ナトリウムと酢酸エチルを加え、常温にて 1 時間撹拌した。反応混合物濾過し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N, クロロホルム : メタノール = 9 : 1) にて精製し、淡黄色油状物である表題化合物(3.74 g, 72%) を得た。

淡黄色油状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.76 (2H, s), 3.81 (2H, s), 3.83
(3H, s), 4.61 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89-7.06 (5H, m), 7.20-7.37 (5H,
m).
ESIMS
(+) : 368.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 368.16549 (C₂₂H₂₃FNO₃ として計算値 368.16620).

第三工程
3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ]メチル]-4-メトキシベンズアルデヒド

第一工程化合物(410 mg, 1.12 mmol) の塩化メチレン (4.5 mL) 溶液に二酸化マンガン (1.72 g, 16.8 mmol) を加え、常温にて 12 時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去して淡褐色粉末状晶である表題化合物(372 mg, 91%) を得た。

淡褐色粉末状晶
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.77 (2H, s), 3.86 (2H, s), 3.93
(3H, s), 6.88-7.06 (7H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.90 (1H, s).
ESIMS
(+) : 365.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 365.1439 (C₂₂H₂₀FNO₃ として計算値 365.1427).

第四工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-(5-ホルミル-2-メトキシベンジル)アセトアミド

第二工程化合物(700 mg, 1.92 mmol) のピリジン (12.8 mL) 溶液に、氷冷下にて無水酢酸 (0.27 mL, 2.88 mmol) と 4-ジメチルアミノピリジン (23.2 mg, 0.19 mmol) を加え、同じ温度で 1 時間、常温で 1 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (20 mL) を加え、続いて 3 mol/L 塩酸を pH 2 になるまで滴下した。酢酸エチル (70 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、黄色油状物である表題化合物(807 mg, quant.) を得た。

黄色油状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ2.20 and 2.25 (3H, s, rotamer),
3.87 and 3.92 (3H, s, rotamer), 4.48 and 4.54 (2H, s, rotamer), 4.58 and 4.65
(2H, s, rotamer), 6.84-6.91 (1H, m), 6.91-7.09 (6H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.6
Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 and 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz, rotamer), 7.80
and 7.85 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz, rotamer), 9.88 (1H, s).
EIMS
(+) : 407.2 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 407.1540 (C₂₄H₂₂FNO₄ として計算値 407.1533).

＜参考例13＞
3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンズアルデヒド

第一工程
[3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシフェニル]メタノール

参考例12の第二工程化合物(1.00 g, 2.72 mmol) の酢酸 (45 mL) 溶液に、パラホルムアルデヒド (2.00 g) と水素化シアノホウ素ナトリウム (855 mg, 13.6 mmol) を加え、常温で 6 時間攪拌した。酢酸を留去した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (70 mL) へ注ぎ、酢酸エチル (50 mL x 4) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、無色油状物である表題化合物(964 mg, 93%) を得た。

無色油状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ2.21 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.55
(2H, s), 3.81 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88-7.08 (6H, m),
7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4
Hz).
ESIMS
(+) : 382.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 382.18177 (C₂₃H₂₅FNO₃ として計算値 382.18185).

第二工程
3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンズアルデヒド

第一工程化合物 (950 mg, 2.49 mmol) の塩化メチレン (10 mL) 溶液に二酸化マンガン (4.34 g, 37.4 mmol) を加え、常温にて 16 時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去して淡黄色油状物である表題化合物(887 mg, 94%) を得た。

淡黄色油状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ2.23 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.57
(2H, s), 3.90 (3H, s), 6.85-7.15 (7H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H,
dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.91 (1H, s).
EIMS
(+) : 379.2 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 379.1571 (C₂₃H₂₂FNO₃ として計算値 379.1584).

＜参考例14＞
アリル N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-(5-ホルミル-2-メトキシベンジル)カルバメート

参考例12の第三工程化合物(979 mg, 2.68 mmol) の塩化メチレン (4.1 mL) 溶液に、ピリジン (0.22 mL, 2.68 mmol) を加え、続いてクロロギ酸アリル (0.94 mL, 8.84 mmol) を加えて常温にて 7 時間攪拌した。反応液に水 (5 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、無色油状物である表題化合物 (1.04 g, 87%) を得た。

無色油状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.89 (3H, s), 4.40-4.62 (4H, m),
4.62-4.78 (2H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 5.94 (1H, br s), 6.86-7.10 (7H, m),
7.12-7.25 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 24.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),
9.87 (1H, s).
ESIMS
(+) : 450.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 450.17135 (C₂₆H₂₅FNO₅ として計算値 450.17168).

＜参考例15＞
2-メトキシ-5-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)安息香酸

第一工程
5-アミノ-2-メトキシ安息香酸メチル

2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸メチル(1.28 g, 6.06 mmol)のメタノール溶液(25 mL)に10%パラジウム-炭素(128 mg)を加え水素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留去し、淡黄色油状物である表題化合物(1.09
g, 99%)を得た。

淡黄色油状物
IR
(ATR)：3360.4, 2950.6, 1713.0, 1499.5, 1436.0 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ3.83 (3H, s), 3.88 (3H, s),
6.81-6.86 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz).
EIMS
(+) : 181.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 181.0717 (C₉H₁₁NO₃として計算値181.0739).

第二工程
2-メトキシ-5-ウレイド安息香酸メチル

第一工程化合物(1.09 g, 6.02 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)にトリメチルシリルイソシアネート(1.41 mL, 9,03 mmol)を加え室温で38時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、無色粉末状晶である表題化合物(620 mg, 46%)を得た。

無色粉末状晶
融点：213-214 ^oC
IR
(ATR)：3434.1, 1719.9, 1655.0, 1538.3, 1500.4 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.78 (2H,
brs), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 8.49 (1H, s).
EIMS
(+) : 224.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 224.0820 (C₁₀H₁₂N₂O₄として計算値224.0797).

第三工程
2-メトキシ-5-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)安息香酸メチル

参考例1の第二工程の方法に従って、第二工程化合物(620 mg, 2.77 mmol)、塩化オキザリル(0.30 mL, 3.32 mmol)を用いて反応を行い、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(770 mg, 100%)を得た。

淡黄色粉末状晶
IR
(ATR)：3124.4, 1739.8, 1709.7, 1501.7 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.29 (1H,
d, J = 9.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.3
(1H, s).
EIMS
(+) : 278.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 278.0569 (C₁₂H₁₀N₂O₆として計算値278.0539).

第四工程
2-メトキシ-5-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)安息香酸

参考例1の第三工程の方法に従って、第三工程化合物(744 mg, 2.67 mmol)、濃塩酸(4 mL)を用いて反応を行い、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(50 mL x
3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(70 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(604 mg, 86%)を得た。

淡黄色粉末状晶
IR
(ATR)：3069.0, 1725.6, 1688.5, 1500.4 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.85 (3H, s), 7.26 (1H, d, J = 9.1
Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.2 (1H, s).
EIMS
(+) : 264.0 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 264.0376 (C₁₁H₈N₂O₆として計算値264.0382).

＜参考例16＞
2-メトキシ-5-[2-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸

第一工程
5-(シアノメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル

5-(ブロモメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル(1.00 g, 3.86 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液(16 mL)にシアン化ナトリウム(284
mg, 5.79 mmol)、水(2 mL)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出した(30 mL x 2)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル =
2:1)により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(794 mg, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：1701.7, 1615.7, 1502.8 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ3.72 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H,
s), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4
Hz).
EIMS
(+) : 205.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 205.0727 (C₁₁H₁₁NO₃として計算値205.0739).

第二工程
2-メトキシ-5-(2-ウレイドエチル)安息香酸メチル

第一工程化合物(2.88 g, 14.0 mmol)のメタノール溶液(70 mL)に濃塩酸(1.17 mL)、10%パラジウム-炭素(288 mg)を加え水素雰囲気下6時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、淡黄色油状物である5-(2-アミノエチル)-2-メトキシ安息香酸メチルを得た。粗製の5-(2-アミノエチル)-2-メトキシ安息香酸メチルのテトラヒドロフラン溶液(70 mL)にトリメチルシリルイソシアネート(3.28 mL, 21.0 mmol)を加え室温で8時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(50 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をトリチュレート(ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(2.35 g, 67%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3448.8, 3297.9, 1721.0, 1650.1, 1566.5, 1497.3 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.40 (2H, s), 5.88 (1H, t, J = 5.8
Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.2, 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J =
2.4 Hz).
EIMS
(+) : 252.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 252.1102 (C₁₂H₁₆N₂O₄として計算値252.1110).

第三工程
2-メトキシ-5-[2-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸メチル

参考例1の第二工程の方法に従って、第二工程化合物(100 mg, 0.40 mmol)、塩化オキザリル(42.8 μL, 0.48 mmol)を用いて反応を行い、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルム抽出した(10 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色粉末状晶である表題化合物(139 mg, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3193.7, 1723.0, 1681.3, 1617.1, 1500.5 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H,
dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s).
EIMS
(+) : 306.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 306.0829 (C₁₄H₁₄N₂O₆として計算値306.0852).

第四工程
2-メトキシ-5-[2-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]安息香酸

参考例1の第三工程の方法に従って、第三工程化合物(123 mg, 0.40 mmol)、濃塩酸(1 mL)を用いて反応を行い、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(20 mL x
3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色粉末状晶である表題化合物(117 mg, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3046.1, 1723.2, 1707.5, 1613.7 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.77 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5,
2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s), 12.6 (1H, brs).
EIMS
(+) : 292.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 292.0657 (C₁₃H₁₂N₂O₆として計算値292.0695).

＜参考例17＞
[4-(4-フルオロフェノキシ)-2-メトキシフェニル]メタンアミン

第一工程
(E)-4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒドオキシム

4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.00 g, 6.57 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、ヒドロキシアミン・塩酸塩
(2.28 g, 32.9 mmol) を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得て、次の反応に付した。

第二工程
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-メトキシベンジルカーバメイト

第一工程化合物 (6.57
mmol) の酢酸 (20 mL)溶液に亜鉛 (8.59 g,
131 mmol)を加え、75℃で1.5時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、トルエン共沸した。得られた残渣をエタノール (90 mL)に溶解、二炭酸ジ-tert-ブチル (1.72 g, 7.88 mmol)、1N 水酸化ナトリウム (30 mL) を加え室温下10分間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液、10％クエン酸水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。

1.38 g（収率：83%）: 白色固体
IR
(ATR)：3335, 1669, 1511, 1272, 1197, 1159, 1126, 1037 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.39 (9 H, s), 3.69 (3 H, s), 3.96 (2 H, d, J = 5.8 Hz),
6.28 (1 H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.34 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.89 (1 H, d, J =
8.2 Hz), 6.95 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 9.26 (1 H, s).
CIMS
(+)： 254 [M+1]⁺
HRCIMS
(+)：254.1367
(C₁₃H₂₀NO₄として計算値254.1392).

第三工程
tert-ブチル 4-フルオロフェノキシ-2-メトキシベンジルカーバメイト

第二工程化合物 (1.00 g, 3.95 mmol)、4-フルオロフェニルボラン酸 (1.11 g, 7.90 mmol)、酢酸銅 (0.72 g, 3.95 mmol)、モレキュラーシーブ4A (3.0 g) のジクロロメタン (30 mL) 懸濁液を室温下で撹拌させながら、トリエチルアミン
(2.00 g, 19.8 mmol) を加え9.5 時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。

284
mg（収率：21%）: 白色固体
IR
(ATR)：1702, 1592, 1493, 1238, 1199, 1163 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.44 (9 H, s), 3.78 (3 H, s), 4.25 (2 H, d, J = 5.5 Hz),
4.99 (1 H, bs), 6.44 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 2.4 Hz),
6.95-7.06 (4 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 8.4 Hz).
CIMS
(+)： 348[M+1]⁺
HRCIMS
(+)：348.1641
(C₁₉H₂₃FNO₄として計算値348.1611).

第四工程
[4-(4-フルオロフェノキシ)-2-メトキシフェニル]メタンアミン

第三工程化合物 (280 mg, 0.806 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液を氷浴中にて撹拌させながらトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え室温にて1時間撹拌した。減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。

114 mg（収率：57%）: 淡黄色油状物質
IR
(ATR)：1590, 1492, 1272, 1197, 1141, 1033 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.78 (2 H, s), 3.80 (3 H, s), 6.45 (1 H, dd, J = 8.1, 2.3
Hz), 6.56 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.95-7.06 (4 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8.1 Hz).
EIMS
(+)： 247 [M]⁺
HREIMS
(+)：247.0995
(C₁₄H₁₄FNO₂として計算値247.1009).

＜参考例18＞
3-メトキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸

第一工程
ジメチル 5-メトキシイソフタレート

ジメチル 5-ヒドロキシイソフタレート(2.90 g, 13.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20
mL) 溶液に、炭酸カリウム (2.30 g, 16.6 mmol)、よう化メチル (3.92 g, 27.6 mmol) を加え65℃にて4時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチル／ヘキサン（1／1）を加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して標題化合物を得た。

3.50
g（収率：quant）: 白色固体
IR (ATR)：1724, 1590, 1432, 1225, 1056, 1004 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.89 (3 H,
s), 3.94 (6 H, s), 7.75 (2 H, d, J = 1.6 Hz), 8.27 (1 H, dd, J = 1.6, 1.6 Hz).
EIMS (+)： 224 [M]⁺

第二工程
3-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸

第一工程の粗化合物(13.8
mmol) のメタノール (21 mL)、テトラヒドロフラン
(14 mL) 溶液に、水酸化カリウム (0.73 g, 13.0 mmol) を10分間かけて加え、室温で1時間撹拌後、8時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し水を加えジクロロメタン洗浄した。水層に濃塩酸を加えてpＨ1とし析出物を濾取、水洗浄して標題化合物を得た。

2.50
g（収率：86%, 2steps）: 白色固体
IR (ATR)：1731, 1693, 1595, 1465, 1316, 1272, 1122, 1058
cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.92 (3 H,
s), 3.96 (3 H, s), 7.81 (2 H, d, J = 1.2 Hz), 8.36 (1 H, t, J = 1.2 Hz).
EIMS (+)： 210 [M+H]⁺

第三工程
3-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ安息香酸メチル

第二工程化合物(2.50 g, 12.0
mmol) のテトラヒドロフラン (12 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、ボラン・ジメチルスルフィド錯体 (1.09 g, 14.3 mmol) を20分で滴下した。反応液を60℃にて22時間撹拌した後、反応液に水、酢酸（0.5mL, 1.0 mL）を加え減圧濃縮した。得られた残渣に水、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン＝1／10−1／4) で精製し標題化合物を得た。

1.18
g（収率：51%）: 無色油状物質
IR (ATR)：3418, 1717, 1597, 1459, 1432, 1302, 1227, 1150,
1057 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.88 (1 H,
t, J = 6.1 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.71 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 7.14
(1 H, s), 7.47 (1 H, s), 7.62 (1 H, s).
EIMS (+)： 196 [M]⁺
HREIMS (+)：196.0751 (C₁₀H₁₂O₄として計算値196.0736).

第四工程
3-ホルミル-5-メトキシ安息香酸メチル

第三工程化合物(1.10 g, 5.60 mmol) のジクロロメタン (15 mL) 溶液に二酸化マンガン
(4.38 g, 50.4 mmol) を加え室温で32時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。

1.08
g（収率：99%）: 無色油状物質
IR (ATR)：1717, 1617, 1498, 1436, 1285, 1200, 1084 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.91 (3 H, s), 3.96 (3 H, s), 7.57-7.60 (1 H, m),
7.80-7.83 (1 H, m), 8.10-8.12 (1 H, m), 10.02 (1 H, s).
EIMS
(+)： 194 [M]⁺

第五工程
3-メトキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル

第四工程化合物(1.00 g, 5.15
mmol) の酢酸 (15 mL) 溶液にウレア (6.19 g,
103 mmol)、クロロトリメチルシラン (0.69 mL, 5.41 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.63 g, 7.73
mmol)を加え室温にて更に2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、水層を酢酸エチルで8回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣に水を加え析出物を濾取し、得られた固体を酢酸エチルにてトリチレーションし標題化合物を得た。

0.78
g（収率：63%）: 白色結晶
IR
(ATR)：3170, 1673, 1597, 1430, 1309, 1233, 1137, 1051 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 3.79 (3 H, s), 3.84 (3 H, s), 4.20 (2 H, d, J = 6.2 Hz),
5.57 (2 H, s), 6.50 (1 H, t, J = 6.2 Hz), 7.08 (1 H, bs), 7.32 (1 H, bs), 7.47
(1 H, bs).
EIMS
(+)： 238 [M]⁺
HREIMS
(+)：238.0933
(C₁₁H₁₄N₂O₄として計算値238.0954).

第六工程
3-メトキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸

第五工程化合物(72 mg, 0.302 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に1N 水酸化ナトリウム (1 mL)を加え、50℃で45分間撹拌した。反応液に2N 塩酸を加えて中和後、減圧濃縮し次の反応に付した。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 3.71 (3 H,
s), 4.11 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 5.52 (2 H, s), 6.60-6.51 (1 H, m), 6.71(1 H,
bs), 7.27 (1 H, bs), 7.36 (1 H, bs).
Rf
: 0.10 (MeOH/CHCl₃ = 1/4)

＜参考例19＞
3-ホルミル-2-メトキシ安息香酸

第一工程
2-メトキシ-3-メチル安息香酸メチル

3-メチルサリチル酸(5.09 g,
32.9 mmol) のアセトン (210 mL) 溶液に炭酸カリウム (24.0 g , 174 mmol)、硫酸ジメチル (12.4 g , 98.7
mmol) を加え8時間加熱還流した。不溶物を濾去した後、ジエチルエーテル、水を加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。

5.93
g（収率：quant.）: 無色油状物質
IR
(ATR)：1725, 1592, 1467, 1292, 1259, 1194, 1136, 1005 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.32 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.91 (3 H, s), 7.05 (1 H,
t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 7.6, 1.6
Hz).
EIMS
(+)： 180 [M]⁺

第二工程
3-(ブロモメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル

第一工程化合物(5.92 g,
32.9 mmol) の四塩化炭素 (100 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (6.15 g, 34.5 mmol)、過酸化ベンゾイル (80 mg, 0.33 mmol)、を加え3時間加熱還流した。析出した不溶物を濾去、酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。これ以上精製せず、次の反応に付した。

第三工程
3-ホルミル-2-メトキシ安息香酸メチル

第二工程化合物(32.9 mmol) の酢酸 (50 mL)、水 (50 mL) 溶液にヘキサメチレンテトラミン (9.20 g, 65.6 mmol) を加え2 時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄、炭酸カリウム水溶液で中和し、再度飽和食塩水洗浄した。無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。

4.11 g（収率：64%）: 淡黄色油状物質
IR
(ATR)：1727, 1687, 1584, 1386, 1244, 1130, 1080 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.96 (3 H,
s), 4.02 (3 H, s), 7.28 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.03 (1 H, dd, J = 7.6, 1.8
Hz), 8.09 (1 H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 10.46 (1 H, s).
EIMS
(+)：194
[M]⁺

第四工程
3-ホルミル-2-メトキシ安息香酸

第三工程化合物(1.00 g, 5.15 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、2N 水酸化ナトリウム (5 mL)を加え、成り行き室温にて8時間撹拌した。反応液に2N 塩酸、酢酸エチルを加えて分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。

0.77 g（収率：83%）: 白色固体
IR
(ATR)：1680, 1584, 1464, 1244, 1233 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 4.12 (3 H,
s), 7.41 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.11 (1 H, dd, J = 7.6, 2.2 Hz), 8.34 (1
H, dd, J = 7.6, 2.2 Hz). 10.4 (1 H, s).
EIMS
(+)：180
[M]⁺

＜参考例20＞
2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第一工程
5-ホルミル-2-プロポキシ安息香酸ベンジル

5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸ベンジル(1.00 g, 3.90 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(19.5 mL)溶液に、炭酸カリウム(593 mg, 4.29 mmol)、ヨウ化プロピル(0.42 mL, 4.29 mmol)を加え90 ^oCで40分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し無色油状物である表題化合物(1.17 g, 100%)を得た。

無色油状物
IR
(ATR)：3034.4, 1966.3, 2878.8, 2731.9, 1690.8, 1599.3, 1497.7, 1455.7,
1375.3 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.78-1.90 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.37 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.8
Hz), 7.32-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.33
(1H, d, J = 2.4 Hz), 9.90 (1H, s).
EIMS
(+) : 298.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 298.1224 (C₁₈H₁₈O₄として計算値298.1205).

第二工程
2-プロポキシ-5-(ウレイドメチル)安息香酸ベンジル

参考例1の第一工程の方法に従って、第一工程化合物(1.16 g, 3.89 mmol)、尿素(4.67 g, 77.8 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.49 mL, 3.89
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.24 g, 5.84 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.15 g, 86%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3427.0, 3335.7, 3224.1, 3033.5, 2964.3, 2880.0, 1682.8, 1647.5,
1562.0, 1499.8, 1432.5, 1337.6, 1301.5 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.60-1.71 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.10 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.28 (2H,
s), 5.51 (2H, s), 6.39 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.47
(6H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
CIMS
(+) : 343.2 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 343.1675 (C₁₉H₂₃N₂O₄ として計算値 343.1658).

第三工程
2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸ベンジル

参考例1の第二工程の方法に従って、第二工程化合物(1.00 g, 2.92 mmol)、塩化オキザリル(0.30 mL, 3.50 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.17
g, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3182.8, 2965.3, 2878.1, 1787.4, 1728.8, 1674.2, 1618.8, 1504.8,
1436.9, 1373.2, 1308.5 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.60-1.71 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.58 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.08
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.1 (1H, s).
EIMS
(+) : 396.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 396.1358 (C₂₁H₂₀N₂O₆ として計算値 396.1321).

第四工程
2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第三工程化合物(1.05 g, 2.65 mmol)のエタノール(13 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(105 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて1時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、無色粉末状晶である表題化合物(799 mg, 98%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3226.1, 2970.6, 2882.6, 1789.8, 1727.5, 1614.9, 1499.2, 1407.4,
1343.8, cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.63-1.75 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.57 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.5
Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s),
12.6 (1H, brs).
EIMS
(+) : 306.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 306.0823 (C₁₄H₁₄N₂O₆ として計算値 306.0852).

＜参考例21＞
2-(シクロペンチルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第一工程
2-(シクロペンチルオキシ)-5-ホルミル安息香酸ベンジル

参考例20の第一工程の方法に従って、5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸ベンジル(1.00 g, 3.90 mmol)、炭酸カリウム(593 mg, 4.29 mmol)、臭化シクロペンチル(0.46 mL, 4.29 mmol)を用いて反応を行い、無色油状物である表題化合物(1.27 g, quant.)を得た。

無色油状物
IR
(ATR)：3033.5, 2957.7, 2871.6, 2730.5, 1689.7, 1597.9, 1492.2, 1429.9,
1371.4 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.53-1.66 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m),
1.82-1.98 (4H, m), 4.89-4.96 (1H, m), 5.35 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.31-7.48 (5H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.4 Hz),
9.89 (1H, s).
CIMS
(+) : 325.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 325.1477 (C₂₀H₂₁O₄として計算値325.1440).

第二工程
2-(シクロペンチルオキシ)-5-(ウレイドメチル)安息香酸ベンジル

参考例1の第一工程の方法に従って、第一工程化合物(1.27 g, 3.90 mmol)、尿素(4.68 g, 78.0 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.49 mL, 3.90
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.24 g, 5.85 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.22 g, 85%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3409.0, 3200.8, 2944.5, 2868.4, 1687.3, 1655.4, 1609.9, 1544.5,
1495.5, 1424.5, 1339.7, 1300.3 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.42-1.69 (6H, m), 1.73-1.87 (2H, m),
4.10 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.82-4.88 (1H, m), 5.26 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.39
(1H, t, J = 6.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30-7.46 (6H, m), 7.51 (1H, d,
J = 2.4 Hz).
CIMS
(+) : 369.2 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 369.1791 (C₂₁H₂₅N₂O₄ として計算値 369.1814).

第三工程
2-(シクロペンチルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸ベンジル

参考例1の第二工程の方法に従って、第二工程化合物(1.00 g, 2.71 mmol)、塩化オキザリル(0.28 mL, 3.26 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.18
g, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3148.8, 2960.3, 2869.4, 2735.3, 1786.8, 1727.0, 1672.8, 1617.5,
1581.9, 1500.0, 1435.3, 1334.6, 1305.1 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.43-1.67 (6H, m), 1.73-1.87 (2H, m),
4.57 (2H, s), 4.83-4.90 (1H, m), 5.26 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.30-7.48
(6H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s).
CIMS
(+) : 423.2 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 423.1555 (C₂₃H₂₃N₂O₆ として計算値 423.1556).

第四工程
2-(シクロペンチルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

参考例20の第四工程の方法に従って、第三工程化合物(1.05 g, 2.49 mmol)、10%パラジウム炭素(105 mg)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(827 mg, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3215.9, 2963.5, 2734.1, 1787.8, 1728.5, 1613.8, 1429.8, 1404.5,
1344.4, cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.45-1.93 (8H, m), 4.56 (2H, s),
4.83-4.90 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s), 12.5 (1H, brs).
CIMS
(+) : 333.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 333.1088 (C₁₆H₁₇N₂O₆ として計算値 333.1087).

＜参考例22＞
2-(ベンジルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第一工程
2-(ベンジルオキシ)-5-ホルミル安息香酸メチル

参考例20の第一工程の方法に従って、5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.00 g, 5.55 mmol)、炭酸カリウム(844 mg, 6.11 mmol)、臭化ベンジル(0.73 mL, 6.11 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色油状物である表題化合物(1.55 g, quant.)を得た。

淡黄色油状物
IR
(ATR)：3032.5, 2950.6, 2838.1, 2731.8, 1728.0, 1686.3, 1598.2, 1498.7,
1438.8, 1377.0 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ3.94 (3H, s), 5.30 (2H, s), 7.14 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.44 (4H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.6,
2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.92 (1H, s).
EIMS
(+) : 270.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 270.0864 (C₁₆H₁₄O₄として計算値270.0892).

第二工程
2-(ベンジルオキシ)-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル

参考例1の第一工程の方法に従って、第一工程化合物(1.50 g, 5.55 mmol)、尿素(6.67 g, 111 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.70 mL, 5.55
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.76 g, 8.33 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.48 g, 85%)を得た。

無色粉末状晶
融点：147-150 ^oC
IR
(ATR)：3424.4, 3317.4, 3030.2, 2947.3, 1689.9, 1647.0, 1566.8, 1503.7,
1441.3, 1337.9, 1305.4 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.79 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 6.1
Hz), 5.18 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.40 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5
Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.35-7.42 (3H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.56 (1H, d, J =
2.4 Hz).
CIMS
(+) : 315.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 315.1334 (C₁₇H₁₉N₂O₄ として計算値 315.1345).

第三工程
2-(ベンジルオキシ)-5-(ウレイドメチル)安息香酸

第二工程化合物(981 mg, 3.12 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、30分間加熱還流した。反応混合物を1N塩酸に注ぎ、酢酸エチル抽出した(70 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(100 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色粉末状晶である表題化合物(900 mg, 96%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3419.4, 3328.9, 3215.5, 2906.0, 1731.8, 1650.0, 1596.8, 1570.7,
1498.7, 1429.6, 1339.0, cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.11 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.17
(2H, s), 5.50 (2H, s), 6.39 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.25-7.40 (4H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.6 (1H, s).
ESIMS
(-) : 299.1 [M-H]⁺.
HRESIMS
(-) : 299.10400 (C₁₆H₁₅N₂O₄ として計算値 299.10318).

第四工程
2-(ベンジルオキシ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

参考例1の第二工程の方法に従って、第三工程化合物(1.04 g, 3.46 mmol)、塩化オキザリル(0.35 mL, 4.15 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶である表題化合物(1.20 g, 98%)を得た。

淡黄色粉末状晶
IR
(ATR)：3223.2, 1791.2, 1727.4, 1614.9, 1500.2, 1434.8, 1348.2, 1300.3 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.57 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.13
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.33 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J =
8.6, 2.4 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 12.0 (1H, s), 12.7
(1H, brs).
EIMS
(+) : 354.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 354.0882 (C₁₈H₁₄N₂O₆ として計算値 354.0852).

＜参考例23＞
2-フルオロ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第一工程
2-フルオロ-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル

参考例1の第一工程の方法に従って、2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸メチル(2.00 g, 11.0 mmol)、尿素(13.2 g, 220 mmol)、塩化トリメチルシラン(1.40 mL, 11.0 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(3.50
g, 16.5 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.84 g, 74%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3486.8, 3323.0, 1715.9, 1644.8, 1578.8, 1555.3, 1496.9, 1438.7,
1419.0, cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.84 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 6.1
Hz), 5.57 (2H, s), 6.50 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 10.9, 8.5 Hz),
7.48-7.55 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz).
EIMS
(+) : 226.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 226.0749 (C₁₀H₁₁FN₂O₃ として計算値 226.0754).

第二工程
2-フルオロ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル

参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(1.80 g, 7.96 mmol)、塩化オキザリル(0.85 mL, 9.55 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(2.23
g, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3234.8, 1788.5, 1713.1, 1615.4, 1499.5, 1439.4, 1419.0, 1348.5,
1302.0 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.84 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.32
(1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 7.62-7.68 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz),
12.1 (1H, brs).
EIMS
(+) : 280.0 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 280.0515 (C₁₂H₉FN₂O₅ として計算値 280.0495).

第三工程
2-フルオロ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

参考例1の第三工程の方法に従って、第二工程化合物(1.91 g, 6.82 mmol)、濃塩酸(7 mL)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.67 g, 92%)を得た。

無色粉末状晶
融点：190-191 ^oC
IR
(ATR)：3195.9, 1097.8, 1793.3, 1716.8, 1683.7, 1616.8, 1499.2, 1439.6,
1408.6, 1358.9, 1335.8 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.65 (3H, s), 7.27 (1H, dd, J =
10.4, 8.6 Hz), 7.56-7.63 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 12.1 (1H, s),
13.3 (1H, brs).
EIMS
(+) : 266.0 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 266.0324 (C₁₁H₇FN₂O₅ として計算値 266.0339).

＜参考例24＞
2-エチル-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第一工程
5-ホルミル-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)安息香酸メチル

5-ホルミル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(957 mg, 5.31 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.89 mL, 6.37 mmol)、N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(2.09
g, 5.84 mmol)を加え室温で41時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50 mL)を加え、水(10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、10%炭酸カリウム水溶液(10
mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(30
mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、無色油状物である表題化合物(1.70 g,
100%)を得た。

無色油状物
IR
(ATR)：2960.5, 1731.7, 1706.2, 1606.6, 1486.0, 1426.8, 1282.4 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ4.02 (3H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.3
Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.1 (1H, s).
CIMS
(+) : 313.0 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 313.0006 (C₁₀H₈F₃O₆Sとして計算値312.9994).

第二工程
5-ホルミル-2-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチル

第一工程化合物(1.65 g, 5.28 mmol)のテトラヒドロフラン(21 mL)溶液に、ヨウ化銅(20.1 mg, 0.11 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(74.1 mg, 0.11 mmol)、トリエチルアミン(4.42 mL, 31.7 mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.12 mL, 7.92
mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した(30 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(30 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製し淡黄色油状物である表題化合物(1.20 g, 87%)を得た。

淡黄色油状物
IR
(ATR)：2956.0, 2158.7, 1701.0, 1600.0, 1557.8, 1438.6, 1374.0, 1302.8 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ0.30 (9H, s), 3.96 (3H, s), 7.73 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.0
(1H, s).
EIMS
(+) : 260.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 260.0889 (C₁₄H₁₆O₃Siとして計算値260.0869).

第三工程
2-エチニル-5-ホルミル安息香酸メチル

第二工程化合物(1.20 g, 4.61 mmol)のメタノール(18 mL)溶液に、炭酸カリウム(1.27 g, 9.22 mmol)を加え室温で20分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチル抽出した(50 mL x 2)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(50 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮し、黒色粉末状晶である表題化合物(899 mg, quant.)を得た。

黒色粉末状晶
IR
(ATR)：3258.6, 2954.9, 2858.0, 2097.9, 1733.9, 1695.6, 1598.1, 1560.8,
1485.8, 1434.4, 1389.0, 1307.4 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ3.64 (1H, s), 3.98 (3H, s), 7.79 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.1
(1H, s).
EIMS
(+) : 188.0 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 188.0476 (C₁₁H₈O₃として計算値188.0473).

第四工程
2-エチル-5-ホルミル安息香酸メチル

第三工程化合物(868 mg, 4.61 mmol)の酢酸エチル(18 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(43.4 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて2時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製し無色油状物である表題化合物(807 mg, 91%)を得た。

無色油状物
IR
(ATR)：2977.0, 2537.4, 1692.6, 1609.8, 1569.1, 1422.3, 1299.3 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 3.94 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.9,
1.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.0 (1H, s).
CIMS
(+) : 193.1 [M+H]⁺.
HRCIMS
(+) : 193.0854 (C₁₁H₁₃O₃として計算値193.0865).

第五工程
2-エチル-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル

参考例1の第一工程の方法に従って、第四工程化合物(800 mg, 4.16 mmol)、尿素(5.00 g, 83.2 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.53 mL, 4.16
mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.32 g, 6.24 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(840 mg, 85%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3451.0, 3289.8, 2953.1, 2870.9, 1715.0, 1650.0, 1561.0, 1437.1,
1380.0, 1271.6 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.84 (2H,
q, J = 7.6 Hz), 3.82 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.53 (2H, s), 6.44 (1H,
t, J = 6.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.63
(1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS
(+) : 236.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 236.1155 (C₁₂H₁₆N₂O₃ として計算値 236.1161).

第六工程
2-エチル-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル

参考例1の第二工程の方法に従って、第五工程化合物(814 mg, 3.45 mmol)、塩化オキザリル(0.37 mL, 4.13 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(1.00
g, quant.)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3272.9, 3079.8, 2955.5, 2871.3, 2737.2, 1712.0, 1614.3, 1502.4,
1436.1, 1354.9, 1270.5 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.28 (2H,
q, J = 7.6 Hz), 3.82 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H,
dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.1 (1H, s).
EIMS
(+) : 290.1 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 290.0888 (C₁₄H₁₄N₂O₅ として計算値 290.0903).

第七工程
2-エチル-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

参考例1の第三工程の方法に従って、第六工程化合物(1.00 g, 3.44 mmol)、濃塩酸(4 mL)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(251 mg, 26%)を得た。

無色粉末状晶
IR
(ATR)：3313.3, 2962.4, 2872.9, 2555.8, 1783.0, 1722.3, 1697.5, 1610.9,
1500.1, 1445.1, 1406.4, 1349.5, 1272.0 cm^-1.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H,
q, J = 7.5 Hz), 4.62 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9,
1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.1 (1H, s), 12.9 (1H, brs).
ESIMS
(-) : 275.1 [M-H]⁺.
HRESIMS
(-) : 275.06649 (C₁₃H₁₁N₂O₅ として計算値 275.06680).

＜参考例25＞
2-(ジメチルアミノ)-5-(ウレイドメチル) 安息香酸

第一工程
2-(ジメチルアミノ)-5-ホルミル安息香酸メチル

2-フルオロ-5-メチル安息香酸メチル(2.85 g, 17.0 mmol) の四塩化炭素 (85 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (6.60 g, 37.1 mmol)、過酸化ベンゾイル (0.45 g, 1.87 mmol)、を加え10時間加熱還流した。析出した不溶物を濾去後、減圧濃縮して得られた残渣に40% ジメチルアミン水溶液 (80 mL) を加え室温から55℃まで30分かけてゆっくりと昇温した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン＝1：9→1：2) で精製し標題化合物を得た。

2.30
g（収率：65%）: 黄色油状物質
IR
(ATR)：1711, 1673, 1590, 1520, 1262, 1206, 1068 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.01 (6 H, s), 3.92 (3
H, s), 6.93 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.13 (1 H,
d, J = 2.2 Hz), 9.78 (1 H, s).
EIMS
(+)：207
[M]⁺

第二工程
2-(ジメチルアミノ)-5-(ウレイドメチル) 安息香酸メチル

第一工程化合物(1.07 g, 5.16
mmol) の酢酸 (15 mL) 溶液にウレア (6.19 g,
103 mmol)、クロロトリメチルシラン (0.69 mL, 5.41 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.63 g, 7.73 mmol)を加え室温にて更に2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、水層を酢酸エチルで8回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して、粗化合物として標題化合物を得た。

0.81
g（白色結晶）
IR
(ATR)：3439, 3346, 1714, 1594, 1516, 1432, 1259, 1202, 1076 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 2.72 (6 H, s), 3.79 (3 H, s), 4.05 (2 H, d, J = 6.1 Hz),
5.47 (2 H, bs), 6.32 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 6.92 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1
H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS
(+)： 251 [M]⁺
HREIMS
(+)：251.1296
(C₁₂H₁₇N₃O₃として計算値251.1270).

第三工程
2-(ジメチルアミノ)-5-(ウレイドメチル) 安息香酸

第二工程化合物(0.33 g, 1.31
mmol) のメタノール (5 mL) 溶液に2N 水酸化ナトリウム
(2 mL) を加え60℃で1時間撹拌した。反応液を中和した後、減圧濃縮した。残渣にメタノール／クロロホルム（1／3）を加えて目的物を溶解させ、不溶の無機塩を濾去した。濾液を減圧濃縮し標題化合物を得た。

0.40g（収率：quant）: 白色固体
IR (ATR)：3317, 1611, 1554, 1377, 1331, 1143, 1087 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 2.68 (6 H,
s), 4.00 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 5.53 (2 H, d, J = 5.0 Hz), 6.50-6.60 (1 H, m),
6.67 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.04-7.06 (1 H, m).
ESIMS (+)： 236[M-H]⁺
HRESIMS (+)：236.10392 (C₁₁H₁₄N₃O₃として計算値236.10352).

＜参考例26＞
2-(メチルチオ) -5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第一工程
2-フルオロ-5-メチル安息香酸メチル

2-フルオロ-5-メチル安息香酸(10.0 g, 64.9 mmol) のメタノール (150 mL) 溶液にチオニルクロリド
(15.4 g, 130 mmol) を加え室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。

10.34
g（収率：95%）: 無色油状物質
IR
(ATR)：1717, 1617, 1498, 1436, 1285, 1200, 1084 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.35 (3 H,
s), 3.93 (3 H, s), 7.02 (1H, dd, J = 11.0, 7.5 Hz), 7.28-7.33 (1 H, m), 7.72 (1
H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz)
EIMS
(+)： 168 [M]⁺
HREIMS
(+)：168.0571
(C₉H₉FO₂として計算値168.0587).

第二工程
5-(ブロモメチル)- 2-フルオロ安息香酸メチル

第一工程化合物(3.24 g, 19.3
mmol) の四塩化炭素 (80 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (3.61 g, 20.3 mmol)、過酸化ベンゾイル (47 mg, 0.19 mmol)、を加え3.5時間加熱還流した。析出した不溶物を濾去、酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。これ以上精製せず、次の反応に付した。

第三工程
2-フルオロ-5-ホルミル安息香酸メチル

第二工程化合物(19.3 mmol)、ヘキサメチルテトラミン
(5.41 g, 38.6 mmol) の酢酸 (50 mL)、水 (50 mL) 溶液を1時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、1N水酸化ナトリウム、1N 塩酸、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。

2.67
g（収率：76%）: 淡黄色固体
IR
(ATR)：1716, 1610, 1498, 1439, 1284, 1235, 1199, 1083 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.98 (3 H, s), 7.32 (1 H, dd, J = 9.7, 8.3 Hz), 8.02-8.12
(1 H, m), 8.49 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 10.01 (1 H, s).
EIMS
(+)：182
[M]⁺

第四工程
5-ホルミル-2-(メチルチオ)安息香酸メチル

第三工程化合物(105 mg, 0.58
mmol) のN-メチルピペリドン (3 mL) 溶液に、炭酸カリウム
(228 mg, 1.65 mmol)、ナトリウムメタンチオレート (89
mg, 1.27 mmol) を加え室温にて3時間撹拌した。反応液に1N 水酸化ナトリウム、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン＝1：20→1：4) で精製し標題化合物を得た。

50
mg（収率：41%）: 白色固体
IR (ATR)：1708, 1676, 1595, 1547, 1431, 1288, 1241, 1191,
1100 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.49 (3 H,
s), 3.96 (3 H, s), 7.42 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz),
8.48 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.97 (1 H, s).
EIMS (+)： 210 [M]⁺
HRESIMS (+)：210.0347 (C₁₀H₁₀O₃S
として計算値210.0351).

第五工程
2-(メチルチオ)-5-(ウレイドメチル)安息香酸メチル

第四工程化合物(1.08 g, 5.15
mmol) の酢酸 (15 mL) 溶液にウレア (6.19 g,
103 mmol)、クロロトリメチルシラン (0.69 mL, 5.41 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.63 g, 7.73
mmol)を加え室温にて更に2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、水層を酢酸エチルで8回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルにてトリチレーションし標題化合物を得た。

0.45
g（収率：34%）: 白色結晶
IR
(ATR)：3292, 1700, 1648, 1551, 1433, 1284, 1247, 1208, 1052 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 2.40 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.15 (2 H, d, J = 6.0 Hz),
5.54 (2 H, bs), 6.45 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (1
H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
EIMS
(+)： 254 [M]⁺
HREIMS
(+)：254.0719
(C₁₁H₁₄N₂O₃Sとして計算値254.0725).

第六工程
2-(メチルチオ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル

第五工程化合物(0.40 g, 1.57 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、オキザリルクロリド (0.24 g, 1.89 mmol) を加え、30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液し、水層を酢酸エチルで5回抽出、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルでトリチレーションして標題化合物を得た。

0.38
g（収率：78%）: 白色結晶
IR
(ATR)：3245, 1743, 1688, 1433, 1305, 1246, 1055 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.40 (3 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.63 (2 H, s), 7.34 (1 H,
d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 2.2 Hz),
12.05 (1 H, bs).
EIMS
(+)： 308 [M]⁺
HREIMS
(+)：308.0459
(C₁₃H₁₂N₂O₅Sとして計算値308.0467).

第七工程
2-(メチルチオ) -5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]安息香酸

第六工程化合物(0.37 g, 1.20 mmol) のジオキサン (5 mL) 懸濁液に濃塩酸 (1 mL) を加え、4日間加熱還流した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮し標題化合物を得た。
0.42
g（収率：quant.）: 白色固体
IR (ATR)：1721, 1689, 1400, 1343, 1249, 1111, 1051 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 2.37 (3 H,
s), 4.62 (2 H, s), 7.30 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.5 Hz, 2.5
Hz), 7.86 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 12.05 (1 H, bs).
EIMS (+)： 294 [M]⁺
HREIMS (+)：294.0298 (C₁₂H₁₀N₂O₅Sとして計算値294.0310).

＜参考例27＞
2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタンアミン

第一工程
(E)-1-フルオロ-4-[4-(2-ニトロビニル)フェノキシ]ベンゼン

4-(フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド(200 mg, 0.925 mmol)のニトロメタン溶液(2.30 mL)に酢酸アンモニウム(79.0 mg, 1.02 mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, ヘキサン：酢酸エチル = 5 :1）にて精製し、淡黄色固体として表題化合物
(229 mg, 96%)を得た。

淡黄色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz),
7.03-7.12 (4H, m), 7.49-7.54 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 13.4 Hz).
EIMS
(+) : 259 [M]⁺.

第二工程
2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタンアミン

水素化アルミニウムリチウム(805 mg, 21.2 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)に、氷冷下第一工程化合物 (917 mg, 3.54 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)を加え、常温にて6時間撹拌した。反応混合液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、1時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH(クロマトレックス)、ヘキサン:酢酸エチル = 1:2）にて精製し、白色固体として表題化合物(190 mg, 0.820
mmol)を得た。

白色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 2.73 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96
(2H, t, J = 7.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94-7.04 (4H, m), 7.15 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
CIMS
(+) : 232 [M+H]⁺.

＜参考例28＞
3-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン-1-アミン

第一工程
3-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]アクリロニトリル

ナトリウムメトキシド(150 mg, 2.78 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.5 mL)に、4-(フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド(300 mg, 1.39 mmol)およびシアノメチルリン酸ジエチル(225 μL, 1.39 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(9.5
mL)を加え、常温にて17時間撹拌した。反応混合液に1N塩酸を加え液性をpH7とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(diol-silica(クロマトレックス)、ヘキサン：酢酸エチル = 10:1）にて精製し、無色油状物として表題化合物 (251 mg,
76%)(E/Z = 9:1)を得た。

無色油状物
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 5.37 (0.1H, d, J = 11.6 Hz), 5.77
(0.9H, d, J = 16.5 Hz), 6.93-7.10 (6.1 H, m), 7.35 (0.9H, d, J = 16.5 Hz), 7.41
(1.8H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (0.2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 239 [M]⁺.

第二工程
3-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]プロパン-1-アミン

第一工程化合物 (233 mg, 0.974 mmol)のエタノール/クロロホルム(20/1)溶液(4.83 mL)に酸化白金(IV)(10% w/w)を加え、水素雰囲気下5時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し無色油状物として表題化合物
(85.0 mg, 36%)を得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.72-1.80 (2H, m), 2.63 (2H, t, J
= 7.3 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94-7.03 (4H,
m), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 245 [M]⁺.

＜参考例29＞
[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メタンアミン

第一工程
6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-カルボニトリル

4-フルオロフェノール(2.26 g, 20.2 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液に、カリウムt-ブチルトキシド(2.40 g, 21.4 mmol)、2-クロロ-5-シアノピリジン(2.80 g, 20.2 mmol)を加え室温で0.5時間、60℃で0.5時間、150℃で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し淡黄色結晶である表題化合物を(3.14 g, 73%）を得た。

淡黄色結晶
IR
(ATR)：2233, 1604, 1504, 1476, 1378, 1286, 1228, 1183 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 7.03 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.11-7.14 (4 H, m), 7,93 (1 H,
dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
EIMS
(+)： 214 [M]⁺
HREIMS
(+)：214.0566
(C₁₂H₇FN₂Oとして計算値214.0542).

第二工程
[6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メタンアミン

第二工程化合物(2.14g, 10.0 mmol)のテトラヒドロフラン(40 mL)、エタノール(20 mL)溶液に、28%アンモニア水(0.30 mL)、ラネーニッケル W2(0.20 g)を加え常温常圧の水素雰囲気下、21時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、酢酸エチルを加え、1N水酸化ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1: 酢酸エチル、2: 5%メタノール／酢酸エチル 3: 10-20% メタノール／クロロホルム)にて精製し淡黄色結晶である表題化合物(1.00 g, 46%）を得た。

淡黄色結晶
IR
(ATR)：1729, 1639, 1499, 1404, 1248, 1194, 1112 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.84 (2 H, s), 6.88 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.04-7.12 (4 H,
m), 7.70 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 2.4 Hz).zHzkk
EIMS
(+)： 218 [M]⁺
HREIMS
(+)：218.0835
(C₁₂H₁₁FN₂Oとして計算値218.0855).

＜参考例30＞
[5-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル]メタンアミン

第一工程
3-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン

3-ブロモピリジン(5.98 g, 37.8
mmol)、4-フルオロフェノール (8.49 g, 75.7
mmol) 混合物に炭酸カリウム (9.84 g, 71.2 mmol)、銅粉末 (0.10 g, 1.57 mmol) を加え外温210℃にて3時間撹拌した。反応液を冷却後に30% 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで7回抽出した。エーテル層を無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。

5.07
g（収率：71%）: 淡黄色油状物質
IR
(ATR)：1547, 1498, 1473, 1424, 1255, 1212, 1191, 1090 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 7.01 (2 H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 7.07 (2 H, dd, J = 9.1,
9.1 Hz), 7.24-7.27 (2 H, m), 8.36 (1 H, dd, J = 2.7, 2.7 Hz), 8.38 (1 H, dd, J
= 1.1, 1.1 Hz).
EIMS
(+)： 189 [M]⁺
HREIMS
(+)：189.0612
(C₁₁H₈FNOとして計算値189.0590).

第二工程
3-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン1-オキシド

第一工程化合物 (2.00 g, 10.6 mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながらm-クロロ過安息香酸 (2.19 g, 12.7 mmol) を加え、成り行き室温にて22時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水を加え10分間撹拌し、ジクロロメタンを加えて分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮しし標題化合物を得た。

2.15
g（収率：99%）: 黄色油状物質
IR (ATR)：1608, 1557,
1499, 1290, 1143 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃ 400 MHz)：δ 6.88-6.92
(1 H, m), 7.04-7.14 (4 H, m), 7.18-7.22 (1 H, m), 7.96-7.99 (2 H, m).
CIMS
(+)： 206 [M+H]⁺
HRCIMS
(+)：206.0630
(C₁₁H₉FNO₂として計算値206.0617).

第三工程
5-(4-フルオロフェノキシ)ピコリノニトリル

第二工程化合物 (10.6 mmol) のアセトニトリル (15 mL) 溶液にトリエチルアミン (2.14 g, 21.2 mmol)、トリメチルシリルシアニド (3.15 g,
31.8 mmol) を加え、3.5 時間加熱還流した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。

60
mg（収率：3%）: 淡黄色結晶
IR (ATR)：2229, 1569, 1500, 1479, 1264, 1186 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 7.07 ( 2
H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.15 (2 H, dd, J = 9.1, 7.1 Hz), 7.24 (1 H, dd, J =
8.6, 2.8 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1 H, d, J = 2.8 Hz).
EIMS (+)： 214 [M]⁺
HREIMS (+)：214.0533 (C₁₂H₇FN₂Oとして計算値214.0542).

第四工程
[5-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル]メタンアミン

水素化リチウムアルミニウム (71 mg, 1.87 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 懸濁液を氷冷下で撹拌させながら、第三工程化合物 (160 mg, 0.75
mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を滴下し、成り行き室温にて23時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフランで希釈後、水 (0.1 mL)、15% 水酸化ナトリウム (0.1 mL)、水 (0.3 mL)を順次加えて30分間撹拌後、析出物を濾去した。濾液に1N 塩酸を加え酢酸エチル洗浄した。水層を炭酸カリウムで塩基性とした後、酢酸エチルで3回、10%メタノール／酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。

40
mg（収率：24%）: 無色油状物質
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.97 (2 H,
s), 6.96-7.01 (2 H, m), 7.02-7.08 (2 H, m), 7.23 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.24 (1
H, s), 8.32 (1 H, d, J = 2.4 Hz).
Rf
: 0.20 (AcOEt/Hexane = 2/1, NH-TLC)

＜参考例31＞
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジニルメチルアミン

第一工程
2-[[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン

tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.00
g, 9.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.68 g, 10.2 mmol)、フタルイミド (1.50 g, 10.2 mmol) のTHF (20 mL) 懸濁液を氷冷下で撹拌させながら、2.2M ジエチルアゾジカルボキシラート・トルエン溶液 (4.64 mL, 10.2 mmol) を加え、成り行き室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後ジエチルエーテルを加えて、生じた析出物を除き濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し黄色固体である表題化合物(3.41 g, quant.）を得た。

黄色固体
IR (ATR)：1705, 1687, 1394, 1243, 1157, 1048 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.17-1.27
(2 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.60-1.68 (2 H, m), 1.90-2.00 (1 H, m), 2.66 (2 H, dd,
J = 12.2, 12.2 Hz), 3.59 (2 H, d, J = 6.7 Hz), 4.02-4.16 (2 H, m), 7.71-7.74 (2
H, m), 7.84-7.86 (2 H, m).zHzkk
CIMS
(+)： 345 [M+H]⁺
HRCIMS
(+)：345.1784
(C₁₉H₂₅N₂O₄として計算値345.1814).

第二工程
(フタルイミド-4-アミノメチル)ピペリジン

第一工程化合物 (1.00 g, 2.72 mmol)
のジクロロメタン (5 mL) 溶液を氷浴中にて撹拌させながらトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加え、成り行き室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N 水酸化ナトリウム水、飽和食塩水洗浄、硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮して黄色油状物質である表題化合物(0.45 g, 68%）を得た。

黄色油状物質
IR
(ATR)：1708, 1614, 1540, 1434, 1397, 1361, 1304 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.17-1.28 (2 H, m), 1.62-1.70 (2 H, m), 1.86-1.98 (1 H,
m), 2.55 (2 H, ddd, J = 12.2, 12.2, 2.7 Hz), 3.07 (2 H, dt, J = 12.2, 2.7 Hz),
3.58 (2 H, d, J = 6.7 Hz), 7.70-7,73 (2 H, m), 7,83-7.86 (2 H, m).
EIMS
(+)： 244 [M]⁺
HREIMS
(+)：244.1182
(C₁₄H₁₆N₂O₂として計算値244.1212).

第三工程
2-[[1-(4-フルオロフェニルメチル)-4-ピペリジニル]メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン

第二工程化合物 (0.45 g, 1.84 mmol)、4-フルオロベンジルクロリド (0.32 g, 2.21 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、炭酸カリウム (0.38 g, 2.76 mmol) を加え、60℃にて16.5時間撹拌した。不溶物を濾去後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し白色結晶である表題化合物(0.35 g, 54%）を得た。

白色結晶
IR (ATR)：1766, 1699, 1508, 1397, 1363, 1214, 1056 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.30-1.43 (2 H, m), 1.60-1.67 (2 H, m), 1.74-1.84 (1 H,
m), 1.91 (2 H, ddd, J = 12.2, 12.2, 2.0 Hz), 2.84 (2 H, bd, J = 12.0 Hz), 3.42
(2 H, s), 3.59 (2 H, d, J = 6.7 Hz), 6.97 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.25 (2
H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.69-7.72 (2 H, m),
7.83-7.85 (2 H, m).
ESIMS (+)： 353 [M+H]⁺
HRESIMS (+)：353.16674 (C₂₁H₂₂FN₂O₂として計算値353.16653).

第四工程
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジニルメチルアミン

第三工程化合物 (0.34 g, 0.96 mmol)のエタノール
(5 mL) 溶液にヒドラジン1水和物 (93 mg, 2.9 mmol)を加え、２時間加熱還流した。析出物を除き減圧濃縮した後、クロロホルムで希釈し、1N 塩酸で抽出した。水層を炭酸カリウムで塩基性とした後、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過、減圧濃縮して標題化合物(0.15 g, 70%)を得た。

IR
(ATR)：2918, 1602, 1508, 1220, 1091 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.17-1.34 (3 H, m), 1.54 (2 H, bs), 1.68 (2 H, d, J =
11.0 Hz), 1.93 (2 H, td, J = 11.0, 2.2 Hz), 2.56 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 2.87 (2
H, bd, J = 12.0 Hz), 3.45 (2 H, s), 6.98 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.26 (2 H,
dd, J = 8.6, 5.5 Hz).
EIMS
(+)： 222 [M]⁺
HREIMS
(+)：222.1545
(C₁₃H₁₉FN₂として計算値222.1532).

＜参考例32＞
2-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]エタンアミン

第一工程
1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4-ピペリジンエタノール

4-ヒドロキエチルピペリジン(2.00 g, 15.5 mmol) 、4-フルオロベンズアルデヒド (2.11 g, 17.0 mmol) のジクロロメタン
(30 mL) 溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (4.93 g,
23.3 mmol) を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、1N 水酸化ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。

3.41
g（収率：93%）: 無色透明油状物質
IR (ATR)：2920, 1603, 1508, 1219, 1089 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.21-1.32 (2 H, m), 1.38-1.48 (1 H, m), 1.52 (2 H, dt, J
= 6.8, 6.8 Hz), 1.66 (2 H, d, J = 12.5 Hz), 1.93 (2 H, td, J = 12.5, 2.2 Hz), 2.84
(2 H, d, J = 12.5 ), 3.43 (2 H, s), 3.68 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 6.96-7.01 (2 H,
m), 7.24-7.28 (2 H, m).
EIMS (+)： 237 [M]⁺
HREIMS (+)：237.1558 (C₁₄H₂₀FNOとして計算値237.1529).

第二工程
2-[2-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]エチル]イソインドリン-1,3-ジオン

第一工程化合物 (2.40 g, 10.1
mmol)、トリフェニルホスフィン(2.94 g, 11.2 mmol)、フタルイミド(1.62 g, 11.0 mmol)のテトラヒドロフラン (60 mL)溶液を氷冷下で撹拌しながら、2.2 M ジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液(5.10 mL, 11.2 mmol)を加え成り行き室温にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、エーテル-ヘキサンを加えて不溶物を除き濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。

4.40
g（収率：quant）: 白色固体
IR
(ATR)：1708, 1509, 1364, 1216, 1061 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.28-1.34 (2 H, m), 1.58-1.65 (2 H, m), 1.73-1.80 (2 H,
m), 1.92 (2 H, t, J = 11.3 Hz), 2.84 (2 H, d, J = 11.3 Hz), 3.44 (2 H, s), 3.71
(2 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 6.80 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.25 (2 H, dd, J =
8.6, 5.8 Hz), 7.69-7.72 (2 H, m), 7.82-7.85 (2 H, m).
EIMS
(+)： 366 [M]⁺

第三工程
2-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]エタンアミン

第二工程化合物(10.1 mmol) のエタノール (60 mL) 溶液にヒドラジン1水和物 (2.02 g, 40.4 mmol) を加え3時間加熱還流した。析出物を濾去後、ろ液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。

1.25
g（収率：52%, 2steps）: 淡黄色油状物質
IR (ATR)：2919, 1602, 1507, 1218, 1154, 1090 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.18-1.30 (2 H, m), 1.30-1.45 (3 H, m), 1.67 (2 H, d, J =
12.0 Hz), 1.99 (2 H, td, J = 12.0, 1.8 Hz), 2.64 (2 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz),
2.86 (2 H, d, J = 12.0 Hz), 3.47 (2 H, s), 7.00-7.06 (2 H, m), 7.29-7.35 (2 H,
m).zHzkk
EIMS
(+)： 236[M]⁺
HREIMS
(+)：236.1673
(C₁₄H₂₁FN₂として計算値236.1689).

＜参考例33＞
4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミン

第一工程
4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンゾニトリル

4-ヒドロキシベンズニトリル(1.0
g, 8.40 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(84 mL)に炭酸カリウム(3.48 g, 25.2 mmol)および4-フルオロベンジルクロライド(1.20 mL, 12.6 mmol)を加え、常温にて3.5時間、60℃にて1.5時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション(ジイソプロピルエーテル)にて精製し、淡黄色固体として表題化合物 (1.86 g, 8.18 mmol)を得た。

淡黄色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 5.07 (2H, s), 7.01 (2H, d, J =
9.2 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 5.5, 8.6 Hz), 7.60 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 227 [M]⁺.

第二工程
4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジルアミン

第一工程化合物 (900 mg, 3.96 mmol)のテトラヒドロフラン/水(2/1)溶液(20 mL)に、塩化コバルト六水和物(1.88 g, 7.92 mmol)を加えた後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(1.50
g, 39.6 mmol)を加え、常温にて3時間撹拌した。反応混合物に３N塩酸を加え、1時間攪拌した。２N水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後、生じた不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、淡黄色固体として表題化合物(584 mg, 64%)を得た。

淡黄色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.81 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.93
(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40
(2H, dd, J = 4.9, 9.2 Hz).
EIMS
(+) : 231 [M]⁺.

＜参考例34＞
4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジルアミン

第一工程
4-(4-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル

4-フルオロベンズニトリル(200
mg, 1.65 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(8.3 mL)に4-メトキシフェノール(246 mg, 1.98 mmol)および炭酸カリウム(456 mg, 3.30 mmol)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、白色固体として表題化合物(170
mg, 46%)を得た。

白色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.83 (3H, s), 6.92-6.97 (4H, m),
7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 225 [M]⁺.

第二工程
4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジルアミン

水素化アルミニウムリチウム(43 mg, 1.13 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.33 mL)に、氷冷下第一工程化合物 (150 mg, 0.666 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.33 mL)を加え、4℃にて1時間、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、白色固体として表題化合物(70 mg, 0.303 mmol)を得た。

白色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.81 (3H, s), 3.83 (2H, s),
6.87-6.93 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 229 [M]⁺.

＜参考例35＞
4-(4-クロロフェノキシ)ベンジルアミン

第一工程
4-(4-クロロフェノキシ)ベンゾニトリル

4-フルオロベンズニトリル(1.0
g, 8.27 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(41 mL)に4-クロロフェノール(0.98 mL, 9.98 mmol)および炭酸カリウム(2.29 g, 16.54 mmol)を加え、80℃にて20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することで白色固体として表題化合物(1.87 g, 98%)を得た。

白色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 6.99-7.03 (4H, m), 7.38 (2H,d, J
= 8.6 Hz), 7.62 (2H,d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 229 [M]⁺.

第二工程
4-(4-クロロフェノキシ)ベンジルアミン

第一工程化合物 (300 mg, 1.31 mmol)のテトラヒドロフラン/水(2/1)溶液(6.5 mL)に、塩化コバルト六水和物(623 mg, 2.62 mmol)を加えた後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(494
mg, 13.1 mmol)を加え、常温にて3時間撹拌した。反応混合物に３N塩酸を加え、1時間攪拌した。２N水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後、生じた不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、黄色固体として表題化合物(189 mg, 62%)を得た。

黄色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.86 (2H, s), 6.89-6.99 (4H, m),
7.25-7.31 (4H, m).
EIMS
(+) : 233 [M]⁺.

＜参考例36＞
4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアミン

第一工程
4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンゾニトリル

4-フルオロベンズニトリル(1.0
g, 8.27 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(41 mL)に4-イソプロピルフェノール(1.35 mL, 9.92 mmol)および炭酸カリウム(2.29 g, 16.54 mmol)を加え、80℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、白色固体として表題化合物(731 mg, 37%)を得た。

白色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.27 (6H, d, J = 6.7 Hz),
2.90-2.97 (1H, m), 6.97-7.01 (4H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6
Hz).
EIMS
(+) : 237 [M]⁺.

第二工程
4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアミン

第一工程化合物 (300 mg, 1.26 mmol)のテトラヒドロフラン/水(2/1)溶液(6.3 mL)に、塩化コバルト六水和物(602 mg, 2.53 mmol)を加えた後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(477
mg, 12.6 mmol)を加え、常温にて2時間撹拌した。反応混合物に３N塩酸(12 mL)加え、1時間攪拌した。２N水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後、生じた不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、無色油状物として表題化合物
(180 mg, 59%)を得た。

無色油状物
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.25 (6H, d, J = 6.7 Hz),
2.94-2.86 (1H, m), 3.84 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 241 [M]⁺.

＜参考例37＞
4-(p-トルイルオキシ)ベンジルアミン

第一工程
4-(p-トルイルオキシ)ベンゾニトリル

参考例33の第一工程の方法に従って、4-フルオロベンズニトリル(1.00 g, 8.26 mmol)、p-クレゾール(1.04 mL, 9.91 mmol)、炭酸カリウム (2.28 g, 16.5
mmol) を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (1.64 g, 95%)を得た。

白色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 2.37 (3H, s), 6.94-7.00 (4H, m),
7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 209 [M]⁺.

第二工程
4-(p-トルイルオキシ)ベンジルアミン

参考例33の第二工程の方法に従って、第一工程化合物 (900 mg, 4.30 mmol)、塩化コバルト六水和物 (2.05 g, 8.60 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム (1.63 g,
43.0 mmol) を用いて反応を行い、黄色油状物として表題化合物 (598 mg, 65%)を得た。

黄色油状物
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.51 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.84
(2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 213 [M]⁺.

＜参考例38＞
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]アニリン

第一工程
4-(4-ニトロフェノキシ)ベンゾニトリル

1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1.5 mL, 14.14 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(41 mL)に4-シアノフェノール(2.01 g, 16.97 mmol)および炭酸カリウム(3.91 g, 28.28 mmol)を加え、80℃にて3.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレート(酢酸エチル:ジイソプロピルエーテル =
1:1)し、淡黄色固体として表題化合物 (3.25 g, 96%)を得た。

淡黄色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 7.11-7.17 (4H, m), 7.72 (2H, d, J
= 9.0 Hz), 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz).
EIMS
(+) : 240 [M]⁺.

第二工程
4-(4-アミノフェノキシ)ベンゾニトリル

第一工程化合物 (1.00 g, 4.16 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に10%パラジウム-炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下4.5時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、白色固体として表題化合物 (803 mg, 92%)を得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.68 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.71
(2H, d, J = 9.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.2 Hz).
ESIMS
(+) : 210 [M]⁺.

第三工程
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]アニリン

第二工程化合物 (300 mg, 1.31 mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(2/1)溶液(8.0 mL)に、塩化コバルト六水和物(792 mg, 3.33 mmol)を加えた後、−15℃にて水素化ホウ素ナトリウム(494 mg, 13.1 mmol)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に３N塩酸を加え、1時間攪拌した。２N水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後、生じた不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、淡黄色固体として表題化合物
(245 mg, 1.14 mmol)を得た。

淡黄色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.82 (2H, s), 6.67 (2H, d, J =
8.6 Hz), 6.84-6.91 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 214 [M]⁺.

＜参考例39＞
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]-N,N-ジエチルアニリン

第一工程
4-[4-(ジエチルアミノ)フェノキシ]ベンゾニトリル

参考例38の第二工程化合物 (243 mg, 1.16 mmol)のジクロロメタン溶液(3.85 mL)にアセトアルデヒド(195 μL, 3.47 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(735mg, 3.47 mmol),および酢酸(200 μL, 3.47 mL)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え液性をpH10とした後に酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、黄色油状物として表題化合物 (262 mg, 0.985 mmol)を得た。

黄色油状物
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.18 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.35
(4H, q, J = 7.1 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.90-6.97 (4H, m), 7.55 (2H, d,
J = 9.2 Hz).
EIMS
(+) : 266 [M]⁺.

第二工程
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]-N,N-ジエチルアニリン

参考例33の第二工程の方法に従って、第一工程化合物 (356 mg, 1.34 mmol)、塩化コバルト六水和物 (636 mg, 2.67 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム (506 mg,
13.4 mmol) を用いて反応を行い、茶色油状物として表題化合物 (175 mg, 48%)を得た。

茶色油状物
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.16 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.33 (4H,
q, J = 7.1 Hz), 3.81 (2H, s), 6.65-6.69 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89-6.94 (4H, m),
7.19-7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 270 [M]⁺.

＜参考例40＞
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジルアミン

第一工程
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル

参考例33の第一工程の方法に従って、4-フルオロベンズニトリル(1.00 g, 8.26 mmol)、4-トリフルオロメチルフェノール (1.61 g, 9.91 mmol)、炭酸カリウム (2.28 g, 16.5
mmol) を用いて反応を行い、淡黄色油状物として表題化合物 (0.99 g, 45%)を得た。

淡黄色油状物
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.69 (4H, m).
EIMS
(+) : 263 [M]⁺.

第二工程
4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジルアミン

参考例33の第二工程の方法に従って、第一工程化合物 (593 mg, 2.25 mmol)、塩化コバルト六水和物 (1.23 g, 4.51 mmol)、水素化ホウ素ナトリウム (851 mg,
22.5 mmol) を用いて反応を行い、淡茶色固体として表題化合物 (384 mg, 64%)を得た。

淡茶色固体
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.89 (2H, s), 7.03 (4H, J = 8.6
Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz).
ESIMS
(+) : 267 [M]⁺.

＜参考例41＞
N-[4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]フェニル]アセトアミド

第一工程
N-[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]アセトアミド

参考例38の第二工程化合物(500 mg, 2.38 mmol)のピリジン溶液(2.38 mL)に、氷冷下塩化アセチル(0.507 mL, 7.14 mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(29 mg, 0.24 mmol)を加え、常温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、黄色固体として表題化合物 (592 mg, 98%)を得た。

黄色固体
IR
(ATR) : 3186, 3036, 2224, 1654, 1603 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 2.20 (s, 3H), 6.99 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz).
EIMS
(+) : 252 [M]⁺.

第二工程
N-[4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]フェニル]アセトアミド

ラネーニッケル(W-2, 500 mg)のテトラヒドロフラン溶液(3 mL)にアンモニアのメタノール溶液(1.8 M, 11.0 mL)と第一工程化合物(490 mg, 1.94 mmol)を加え、水素雰囲気下6時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)にて精製し、黄色固体として表題化合物 (486 mg, 97%)を得た。

黄色固体
IR
(ATR) : 3353, 3177, 3034, 2862, 1664, 1602, 1550, 1500 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 2.17 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.84
(2H, s), 6.94-6.98 (4H, m), 7.25-7.28 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.2 Hz).
EIMS
(+) : 256 [M]⁺.

＜参考例42＞
4-(4-ニトロフェノキシ)ベンジルアミン

水素化ホウ素ナトリウム(57 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.25 mL)にトリフルオロ酢酸(0.111 mL,1.50 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(0.75 mL)および参考例38の第一工程化合物 (300 mg, 1.25 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加え、常温にて16時間撹拌した。反応混合液に水を加えた後に、減圧下テトラヒドロフランを留去し、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し、黄色油状物として表題化合物 (189 mg, 0.774 mmol)を得た。

黄色油状物
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.91 (2H, s), 7.00 (2H, d, J =
9.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17-8.22 (2H, d,
J = 9.1 Hz).
EIMS
(+) : 244 [M]⁺.

＜参考例43＞
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル

第一工程
4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンズニトリル

4-フルオロベンズニトリル(2.0
g, 16.5 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(80.0 mL)に4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.42 g, 19.8 mmol)および炭酸カリウム(4.56 g, 33.0 mmol)を加え、80℃にて23時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル=3:1）にて精製し、表題化合物(1.32 g, 5.91 mmol, 36%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 2844, 2552, 2229, 1673, 1590, 1493 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.99
(s, 1H).
EIMS
(+) : 223 [M]⁺.

第二工程
4-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ベンズニトリル

第一工程化合物(1.20 g, 5.38 mmol)のテトラヒドロフラン(13.5 mL)-メタノール(13.5 mL)溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム (244 mg, 6.45
mmol)を加え、常温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、メタノールを減圧留去した後に、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し表題化合物(1.15 g, 5.10 mmol, 95%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3415, 3067, 2890, 2224, 1596, 1493 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 225 [M]⁺.

第三工程
4-[4-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]フェノキシ]ベンズニトリル

第二工程化合物(1.10 g, 4.88 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(32.0 mL)に氷冷下フタルイミド(790 mg, 5.37 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.41 g, 5.47
mmol)を加え、同温にて10分間撹拌した。次いでジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン溶液(2.2 M, 2.44 mL, 5.37 mmol)を1分間滴下し、同温にて2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後に、ヘキサンおよびジエチルエーテルを加え、析出物をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル=3:1）にて精製し、表題化合物(1.18 g, 3.32 mmol, 68%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 2922, 2228, 1766, 1711, 1596 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 4.86 (2H, s), 6.96-7.02 (4H, m),
7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 3.1, 5.5
Hz), 7.87 (2H, dd, J = 3.1, 5.5 Hz).
EIMS
(+) : 354 [M]⁺.

第四工程
4-[4-(アミノメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル

第三工程化合物(1.00 g, 2.82 mmol)のメタノール・テトラヒドロフラン溶液(2 : 1,
21.0 mL)にヒドラジン一水和物(244 μL, 5.04 mmol)を加え、55℃にて2.5時間、70度にて5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後に、テトラヒドロフランを加え、不溶物をろ去し、得られたろ液を溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH(クロマトレックス), 酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=5:1）にて精製し、表題化合物(575 mg,2.56 mmol, 91%)を淡黄色固体として得た。

淡黄色固体
IR
(ATR) : 3278, 2851, 2618, 2231, 1597, 1495, 1396 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.90 (2H, s), 6.99 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J =
8.6 Hz).
EIMS
(+) : 224 [M]⁺.

＜参考例44＞
4-(4-(アミノメチル)フェノキシ)安息香酸メチル

第一工程
4-(4-シアノフェノキシ)安息香酸メチル

4-フルオロベンズニトリル(1.0
g, 8.26 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(80.0 mL)に 4-ヒドロキシ安息香酸メチル (1.51 g, 9.91 mmol)および炭酸カリウム(2.28 g, 16.5 mmol)を加え、80℃にて23時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで4回抽出した。酢酸エチル層を合わせて2N水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル=8:1→4:1）にて精製し、表題化合物(1.46 g, 6.18 mmol, 75%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 1790, 1595, 1497, 1433 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.93 (3H, s), 7.08 (4H, d, J =
8.6 Hz), 7.66 (2H, J = 9.2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 253 [M]⁺.

第二工程
4-(4-(アミノメチル)フェノキシ)安息香酸メチル

ラネーニッケル(W-2, 1.0 g)にアンモニアのメタノール溶液(1.8 M, 28.0 mL)と第一工程化合物 (1.30 g, 5.13 mmol)を加え、水素雰囲気下6時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH(クロマトレックス)、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製し、表題化合物(1.15 mg, 87%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 2957, 1717, 1598, 1502, 1432 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.97
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.00
(2H, d, J = 8.9 Hz).
EIMS
(+) : 257 [M]⁺.

＜参考例45＞
4-(ピリジン-4-イロキシ)ベンジルアミン

第一工程
4-(ピリジン-4-イロキシ)ベンゾニトリル

4-フルオロベンズニトリル(1.27
g, 10.5 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20.0 mL)にtert-ブトキシカリウム(2.36
g, 21.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20.0 mL)を加え、常温にて18時間撹拌した後に、4-ヒドロキシピリジン(1.94 g, 21.0 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(20.0 mL)を加え、160℃にて9.5時間撹拌した。反応混合物に水(150 mL)を加え、酢酸エチルで3回、ジクロロメタンで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン層も同様に洗浄、乾燥を行い、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション (酢酸エチル：ジイソプロピルエーテル=3:1）にて精製し、表題化合物 (1.64 g, 8.35 mmol, 80%)を淡黄色固体として得た。

淡黄色固体
IR
(ATR) :3052, 2229, 1631, 1584, 1503 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 6.54 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS
(+) : 196 [M]⁺.

第二工程
4-(ピリジン-4-イロキシ)ベンジルアミン

ラネーニッケル(W-2, 1.0 g)にアンモニアのメタノール溶液(1.8 M, 28.0 mL)と第一工程化合物
(1.0 mg, 5.10 mmol)を加え、水素雰囲気下20時間撹拌した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, クロロホルム：メタノール= 10:1→5:1, クロロホルム：メタノール：アンモニア水=50:10:1）にて精製し、表題化合物(895 mg, 88%)を淡黄色固体として得た。

淡黄色固体
IR
(ATR) : 3329, 3030, 2856, 1634, 1573, 1507 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.97 (2H, s), 6.50 (2H, d, J =
7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (2H, d, J =
8.3 Hz).
EIMS
(+) : 200 [M]⁺.

＜参考例46＞
4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンジルアミン

第一工程
4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンズニトリル

4-ブロモベンズニトリル(3.64
g, 20.0 mmol)のジオキサン溶液(80 mL)にジイソプロピルエチルアミン(6.97 mL, 40.0 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(916
mg, 1.00 mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン) (1.16 g, 2.00 mmol)、および4-フルオロチオフェノール(2.14 mL, 20.0 mmol)を加え、4.5時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Si60N, ヘキサン：酢酸エチル=20:1）にて精製し、表題化合物(3.40 g, 14.8 mmol, 74%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 2220, 1590, 1486, 1405 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 7.10-7.17 (4H, m), 7.48 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.50-7.54 (2H, m).
EIMS
(+) : 229 [M]⁺.

第二工程
4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンジルアミン

第一工程化合物 (3.00 g, 13.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(62.0 mL)に、氷冷下水素化アルミニウムリチウム(994 mg, 26.2 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(26.0 mL)を滴下し、常温にて4時間撹拌した。反応液に2M水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)と5M水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(3.09 g, 13.2 mmol, 99%)を黄色油状物として得た。

黄色油状物
IR
(ATR) : 1587, 1486, 1404 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.85 (2H, s), 7.01 (2H, t, J =
8.9 Hz), 7.23-7.28 (4H, m), 7.34 (2H, dd, J = 5.2, 8.9 Hz).
EIMS
(+) : 233 [M]⁺.

＜実施例1＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

参考例1の第三工程化合物 (50.0 g, 180 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(500 mL)に氷冷攪拌下トリエチルアミン(25.1 mL, 180 mmol)、クロロギ酸エチル(18.1 mL, 180 mmol)を加え同条件下10分間撹拌した。次いで、反応混合物に[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(50.2
g, 198 mmol)、トリエチルアミン(27.6 mL, 198 mmol)を加え同条件下20分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、1 N塩酸を加えてpH4とし、晶析した結晶をろ取した。残渣をトリチュレート(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)し、無色粉末状晶である表題化合物(59.2 g, 69%)を得た。

無色粉末状晶
融点：162-163 ^oC
IR
(ATR)：1790, 1730, 1634 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.59 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.09 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6,
2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 478.14172 (C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値478.14144).
元素分析：実測値 C 62.89%, H 4.36%, N 8.67%, C₂₅H₂₀FN₃O₆として計算値 C 62.89%, H 4.22%, N 8.80%.

＜実施例2＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル] N-メチルベンズアミド

参考例1の第三工程化合物(202 mg, 0.73 mmol)の塩化メチレン(4.4 mL)溶液に氷冷下にてトリエチルアミン(0.30 mL, 2.18 mmol)
とクロロギ酸エチル (76.5 mL, 0.80 mmol) を滴下し、同じ温度で 15 分間攪拌した。続いて参考例2の第二工程化合物(185 mg, 0.80 mmol) の塩化メチレン (0.8 mL) 溶液を氷冷下にて滴下し、同じ温度で 30 分間攪拌した。反応液に 0.1 mol/L 塩酸を pH 4 になるまで滴下し、塩化メチレン (20 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、クロロホルム : メタノール = 12 : 1) により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(255 mg, 66%)
を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ2.64 and 2.83 (3H, s), 3.75 and
3.79 (3H, s), 4.21 (0.7H, s, rotamer), 4.56 and 4.58 (2H, s), 6.92 (0.8H, d, J
= 8.5 Hz, rotamer), 6.96-7.10 (4.2H, m, rotamer), 7.13 (0.8H, d, J = 8.5 Hz,
rotamer), 7.16-7.27 (3H, m, rotamer), 7.28-7.38 (2.2H, m, rotamer), 12.04 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 492.15716 (C₂₆H₂₃FN₃O₆として計算値492.15709).

＜実施例3＞
1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]ウレア

4-(4-フルオロフェノキシ)安息香酸(500 mg, 2.15 mmol) のトルエン (10.8 mL) 懸濁液に、常温にてトリエチルアミン (0.33 mL, 2.37 mmol) とジフェニルリン酸アジド (0.65
mL, 2.37 mmol) を加え、 100 ℃ にて 1 時間攪拌した。放冷後、参考例3の第三工程化合物(536 mg, 2.15 mmol) の N,N’-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 溶液を加え、常温にて 5 時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル (30 mL x 3) にて抽出した。合わせた有機層を 1 mol/L 塩酸 (30 mL) で洗浄し、有機層にヘキサン (30 mL) を加え、水 (5 mL x 3)、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 1 : 1) により精製し、淡黄色粉末状晶である表題化合物 (512 mg, 50%) を得た。

淡黄色粉末状晶
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.85 (3H, s), 4.53 (2H, s),
6.88-7.06 (6H, m), 7.14-7.25 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 1.8
Hz), 8.19 (1H, s), 9.30 (1H, s), 12.10 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 479.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 479.13742 (C₂₄H₂₀FN₄O₆として計算値479.13669).
元素分析：実測値 C 60.06%, H 3.93%, N 11.57%, C₂₄H₁₉FN₄O₆として計算値 C 60.25%, H 4.00%, N 11.71%.

＜実施例4＞
1-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]ウレア

参考例4の第五工程化合物(300 mg, 1.21 mmol)のトルエン(7 mL)懸濁液に、常温にてトリエチルアミン(0.19 mL, 1.33 mmol)、ジフェニルリン酸アジド(0.29 mL, 1.33 mmol)を加え、 1 時間加熱還流した。放冷後、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(246
mg, 1.21 mmol)のトルエン(3 mL) 溶液を加え、常温にて 5 時間攪拌した後、1 時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチル(30 mL x 3)、クロロホルム(30 mL x 3) にて抽出した。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(60 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、クロロホルム:メタノール=
20:1)で精製し淡黄色粉末状晶である表題化合物(33.0 g, 6%)を得た。

融点：226-229 ^oC
IR
(ATR)：3280.3, 1739.4, 1651.1, 1556.3, 1494.5, 1436.3, 1358.1, 1299.7 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.59 (2H, s), 6.90-7.03 (5H, m),
7.14-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.37-7.48 (3H, m), 8.65 (2H, s), 12.1 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 449.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 449.12535 (C₂₃H₁₈FN₄O₅として計算値449.12612).

＜実施例5＞
2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]アセトアミド

2-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]酢酸(300 mg, 1.22 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液 (7 mL) にアルゴン雰囲気下、氷冷下にてトリエチルアミン (0.34 mL,
2.44 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.23 mL, 1.34 mmol) を加え、同じ温度で15 分間撹拌した。続いて、氷冷下にて反応溶液に参考例3の第三工程化合物(334 mg, 1.34 mmol) の N, N’-ジメチルホルムアミド溶液 (4.1
mL) を加え、同じ温度で 3 時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル (30 mL x 3) にて抽出した。合わせた有機層にヘキサン (30 mL) を加え、水 (3 mL x 3)、飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 3 : 1 to 1 : 1) により精製し、淡黄色粉末状晶である表題化合物(71.0 mg, 12%) を得た。

淡黄色粉末状晶
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.70 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.51 (2H,
s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.00-7.10 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.33 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.93 (1H, s), 9.25 (1H, s), 12.07 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 478.14189 (C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値478.14144).

＜実施例6＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]フェニル]アセトアミド

実施例5の方法に従って、参考例5の第三工程化合物 (500 mg, 1.71 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(382 mg, 1.88 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.29 mL, 1.88 mmol)、トリエチルアミン (0.48 mL, 3.42
mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶として表題化合物 (182 mg, 22%)を得た。

淡黄色粉末状晶
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.58 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.55 (2H,
s), 6.88-6.97 (3H, m), 6.97-7.04 (2H, m), 7.12-7.28 (4H, m), 7.57 (2H, d, J =
9.2 Hz), 10.03 (1H, s), 12.08 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 478.14096 (C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値478.14144).
元素分析：実測値 C 62.63%, H 4.33%, N 8.57%, C₂₅H₂₀FN₃O₆として計算値 C 62.89%, H 4.22%, N 8.80%.

＜実施例7＞
4-(4-フルオロフェノキシ)-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例6の第五工程化合物 (350 mg, 1.33 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)安息香酸(281 mg, 1.21 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.20 mL, 1.33 mmol)、トリエチルアミン (0.34 mL, 2.42
mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶として表題化合物 (301 mg, 52%)を得た。

淡黄色粉末状晶
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.80 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.52 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.10-7.22 (4H, m),
7.22-7.34 (2H, m), 7.84-7.93 (2H, m), 8.74 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.07 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 478.14152 (C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値478.14144).
元素分析：実測値 C 62.87%, H 4.25%, N 8.64%, C₂₅H₂₀FN₃O₆として計算値 C 62.89%, H 4.22%, N 8.80%.

＜実施例8＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物(230 mg, 0.83 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(169 mg, 0.83 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.15 mL, 0.91 mmol)、トリエチルアミン(0.23 mL, 1.66
mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶として表題化合物 (264 mg, 69%)を得た。

淡黄色粉末状晶
融点：85-88 ^oC
IR
(ATR)：3341.1, 3069.6, 2723.8, 1786.9, 1736.2, 1645.8, 1603.8, 1542.7,
1494.1, 1404.4, 1345.4, 1314.4 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.86 (3H, s), 4.62 (2H, s),
6.95-7.05 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J
= 8.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.1 Hz), 10.1 (1H, s),
12.0 (1H, brs).
ESIMS
(+) : 464.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 464.12668 (C₂₄H₁₉FN₃O₆として計算値464.12579).
元素分析：実測値 C 60.42%, H 4.14%, N 8.89%, C₂₄H₁₈FN₃O₆ ^.0.8H₂Oとして計算値 C 60.33%, H 4.13%, N 8.79%.

＜実施例9＞
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-メトキシベンズアミド

実施例8の化合物(100 mg, 0.22 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液(3
mL)に炭酸カリウム(45.6 mg, 0.33 mmol)、ヨードエタン(21.1 μL, 0.26 mmol)を加え室温下2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した結晶をろ取し、無色粉末状晶である表題化合物(74.5 mg, 69%)を得た。

無色粉末状晶
融点：137-140 ^oC
IR
(ATR)：3341.7, 2944.4, 1816.2, 1773.5, 1730.0, 1654.2, 1544.0, 1494.3,
1400.5, 1346.7 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.96-7.05 (4H, m), 7.13 (1H, d, J =
9.1 Hz), 7.20 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 10.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 492.15711 (C₂₆H₂₃FN₃O₆として計算値492.15709).
元素分析：実測値 C 63.29%, H 4.50%, N 8.55%, C₂₆H₂₂FN₃O₆として計算値
C 63.54%, H 4.51%, N 8.55%.

＜実施例10＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル) メチル] ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例4の第五工程化合物 (300 mg, 1.21 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(246 mg, 1.21 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.22 mL, 1.33 mmol)、トリエチルアミン(0.34 mL, 2.42
mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (313 mg, 60%)を得た。

無色粉末状晶
融点：240-242 ^oC
IR
(ATR)：3291.1, 2724.1, 1735.3, 1652.9, 1607.1, 1529.8, 1495.5, 1407.3,
1312.5, 1209.6 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.72 (2H, s), 6.96-7.10 (4H, m),
7.21 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.80-7.89 (2H, m), 10.3 (1H, s), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 434.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 434.11527 (C₂₃H₁₇FN₃O₅として計算値434.11522).

＜実施例11＞
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル] ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例7の第三工程化合物(300 mg, 1.09 mmol)、4-(4-フルオロフェノキシ)アニリン(221 mg, 1.09 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.20 mL, 1.20 mmol)、トリエチルアミン(0.30 mL, 2.18
mmol)を用いて反応を行い、淡黄色粉末状晶として表題化合物 (255 mg, 51%)を得た。

淡黄色粉末状晶
融点：168-169 ^oC
IR
(ATR)：3267.9, 1069.9, 2982.4, 1772.5, 1728.1, 1648.1, 1601.4, 1532.7,
1495.0, 1405.5, 1349.3 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.53 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 4.76 (2H, s), 6.97-7.08 (4H, m), 7.21 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.49
(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz),
7.82-7.89 (2H, m), 10.3 (1H, s).
ESIMS
(+) : 462.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 462.14718 (C₂₅H₂₁FN₃O₅として計算値462.14652).
元素分析：実測値 C 65.00%, H 4.47%, N 9.09%, C₂₅H₂₀FN₃O₅として計算値 C 65.07%, H 4.37%, N 9.11%.

＜実施例12＞
1-(3-[4-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペリジン-1-カルボニル]-4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2,4,5-トリオン

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、参考例8の第三工程化合物 (150 mg, 0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 0.74 mmol)、トリエチルアミン
(135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色無定形結晶として表題化合物 (168 mg, 52%)を得た。

白色無定形結晶
IR (ATR)：1785, 1736, 1592, 1504, 1404, 1248, 1201, 1099
cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.08-1.18
(0.5 H, m), 1.32-1.40 (1.5 H, m), 1.61-1.84 (5 H, m), 2.76-2.82 (1 H, m),
2.90-2.95 (0.5 H, m), 3.00-3.10 (0.5 H, m), 3.45 (1 H, d, J = 13.1 Hz), 3.79
(1.5 H, s), 3.80 (1.5 H, s), 3.92-4.00 (2 H, m), 4.61 (1 H, s), 4.62 (1 H, s),
4.72 (1 H, d, J = 13.1 Hz), 6.80-6.84 (3 H, m), 6.93-6.99 (2 H, m), 7.25-7.30
(0.5 H, m), 7.30-7.34 (1.5 H, m).
ESIMS (+)： 484 [M+H]⁺
HRESIMS (+)：484.18819 (C₂₅H₂₇FN₃O₆として計算値484.18839).

＜実施例13＞
N-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (260 mg, 0.96 mmol)、参考例9の第二工程化合物(200 mg, 0.96 mmol)、シアノリン酸ジエチル (168 mg, 1.04 mmol)、トリエチルアミン
(189 mg, 1.88 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色結晶として表題化合物 (308 mg, 68%)を得た。

淡黄色結晶
IR (ATR)：1739, 1637, 1510, 1405, 1297, 1248, 1161 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.58-1.70
(2 H, m), 1.95-2.07 (2 H, m), 2.25-2.35 (2 H, m), 2.89-2.92 (2 H, m), 3.58 (2
H, bs), 3.91 (3 H, s), 4.00-4.10 (1 H, m), 4.72 (2 H, s), 6.91 (1 H, d, J = 8.6
Hz), 7.01 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.30 (2 H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7,47 (1
H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.95 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 1.8 Hz).zHzkk
ESIMS (+)： 469 [M+H]⁺
HRESIMS (+)：469.18848(C₂₄H₂₆FN₄O₅として計算値469.18872).

＜実施例14＞
N-[1-(4-シアノベンジル)ピペリジン-4-イル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、参考例10の化合物(144 mg, 0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン
(135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色結晶として表題化合物 (140 mg, 44%)を得た。

白色結晶
IR
(ATR)：2944, 2228, 1737, 1638, 1533, 1406, 1299, 1248, 1107 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.53-1.66 (2 H, m), 2.01 (2H, dd, J = 11.5, 3.5 Hz), 2.28
(2 H, t, J = 11.5 Hz), 2.79 (2 H, d, J = 11.5 Hz), 3.59 (2 H, s), 3.94 (3 H,
s), 4.00-4.09 (1 H, m), 4.71 (2 H, s), 6.93 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2 H, d,
J = 8.4 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.61 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1
H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 2.5 Hz).zHzkk
ESIMS
(+)： 476 [M+H]⁺
HRESIMS
(+)：476.19302
(C₂₅H₂₆FN₅O₅として計算値476.19339)

＜実施例15＞
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン

第一工程
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]ウレア

参考例11の第四工程化合物(184 mg, 0.50 mmol) のテトラヒドロフラン (2.5 mL) 溶液に、常温にてトリメチルシリルイソシアネート (0.12 mL,
0.75 mmol) を加え、同じ温度で 10 時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH(クロマトレックス), 酢酸エチル : メタノール = 50 : 1) にて精製し、得られた無色粉末状晶をトリチュレート (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 :
1) し、無色粉末状晶として表題化合物(175 mg, 85%) を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.67 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.39 (2H, s), 4.44 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.23 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.84 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.9,
2.4 Hz), 7.09-7.21 (3H, m), 7.25-7.33 (2H, m).
ESIMS
(+) : 411.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 411.17207 (C₂₃H₂₄FN₂O₄として計算値 411.17201).

第二工程
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン

第一工程化合物(175 mg, 0.43 mmol) のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液に、塩化オキザリル (44 μL, 0.52 mmol) を滴下し、常温で 3 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (15 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 3 : 2) により精製し、得られた無色粉末状晶をトリチュレート (ヘキサン-酢酸エチル) し、無色粉末状晶として表題化合物(172 mg, 86%) を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.75 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.51 (2H,
s), 4.56 (2H, s), 6.90-7.01 (3H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.17-7.28 (3H, m),
7.30-7.40 (3H, m), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 463.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 463.13010 (C₂₅H₂₀FN₂O₆として計算値 463.13054).

＜実施例16＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジル]アセトアミド

第一工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)ベンジル]アセトアミド

参考例12の第四工程化合物(803 mg, 1.97 mmol) の酢酸 (7.6 mL) 溶液に、常温にて尿素 (2.37 g, 39.4 mmol) と塩化トリメチルシラン (0.25 mL, 1.97 mmol) を加え、同じ温度で 1 時間攪拌した。続いて氷冷下にて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (627 mg, 2.96 mmol) を加え、常温にて 4 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (50 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH(クロマトレックス), 酢酸エチル : メタノール = 20 : 1) にて精製し、無色粉末状晶として表題化合物(553 mg, 62%) を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ2.17 and 2.19 (3H, s, rotamer),
3.75 and 3.80 (3H, s, rotamer), 4.27 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.38-4.64 (6H, m),
4.97 and 5.09 (1H, m, rotamer), 6.78 and 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz, rotamer),
6.85-7.25 (10H, m).
ESIMS
(+) : 452.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 452.19764 (C₂₅H₂₇FN₃O₄ として計算値 452.19856).

第二工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジル]アセトアミド

第一工程化合物(550 mg, 1.22 mmol) のテトラヒドロフラン (5.8 mL) 溶液に、塩化オキザリル (0.12 mL, 1.46 mmol) を滴下し、常温で 2 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (15 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、ヘキサン : 酢酸エチル
= 1 : 3) により精製し、得られた無色粉末状晶をトリチュレート (ヘキサン-酢酸エチル) し、無色粉末状晶として表題化合物(465 mg, 75%) を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ2.10 and 2.12 (3H, s, rotamer),
3.70 and 3.74 (3H, s, rotamer), 4.30-4.65 (6H, m), 6.80-6.97 (3H, m), 6.97-7.10
(3H, m), 7.10-7.30 (5H, m), 12.08 (1H, s).
ESIMS
(+) : 506.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 506.17192 (C₂₇H₂₅FN₃O₆ として計算値 506.17274).
元素分析：実測値 C 64.25%, H 4.99%, N 7.94%, C₂₇H₂₄FN₃O₆
として計算値 C 64.15%, H 4.79%, N 8.31%.

＜実施例17＞
1-[3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン

第一工程
1-[3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]ウレア

参考例13の第二工程化合物 (849 mg, 2.24 mmol) の酢酸 (8.6 mL) 溶液に、常温にて尿素 (2.69 g, 44.8 mmol) と塩化トリメチルシラン (0.28 mL, 2.24 mmol) を加え、同じ温度で 1 時間攪拌した。続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (712 mg, 3.36 mmol) を加え、常温にて 3 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムを加えて pH 7-8 とし、酢酸エチル (30 mL x 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH(クロマトレックス), 酢酸エチル : メタノール = 40 : 1) にて精製し、無色アモルファス状物として表題化合物(505 mg, 53%) を得た。

無色アモルファス状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ2.20 (3H, s), 3.52 (2H, s), 3.53
(2H, s), 3.80 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.32 (2H, brs), 4.73 (1H,
brs), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88-7.06 (6H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 2.4
Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS
(+) : 424.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 424.20406 (C₂₄H₂₇FN₃O₃ として計算値 424.20364).

第二工程
1-[3-[[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル](メチル)アミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン

第一工程化合物(432 mg, 1.02 mmol) のテトラヒドロフラン (4.9 mL) 溶液に、塩化オキザリル (0.10 mL, 1.22 mmol) を滴下し、常温で 6 時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチル (20 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N、クロロホルム : メタノール = 15 : 1) により精製し、得られた無色粉末状晶 (313 mg, 64%) をトリチュレート (酢酸エチル) し、無色粉末状晶として表題化合物(78.1 mg, 16%) を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ2.47 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.98
(2H, s), 4.00 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J =
8.6 Hz), 6.96-7.10 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.45 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz).
ESIMS
(+) : 478.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 478.17785 (C₂₆H₂₅FN₃O₅ として計算値 478.17782).

＜実施例18＞
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン

第一工程
アリル N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-(ウレイドメチル)ベンジル]カルバメート

参考例1の第一工程の方法に従って、参考例14の化合物(1.04 g, 2.31 mmol)、尿素(2.77 g, 46.2 mmol)、塩化トリメチルシラン(0.29 mL, 2.31 mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(735
mg, 3.47 mmol)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH(クロマトレックス), 酢酸エチル : メタノール =
40 : 1) にて精製し、得られた無色粉末状晶をトリチュレート(ヘキサン-酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(723 mg, 63%) を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.72 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.34 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.17 (1H, d, J =
10.4 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 17.7, 1.8 Hz), 5.38 (2H ,s), 5.47 (2H, s),
5.85-6.00 (1H, m), 6.29 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.85-6.98 (3H, m), 6.98-7.08 (3H,
m), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.16-7.30 (4H, m).
ESIMS
(+) : 494.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 494.20997 (C₂₇H₂₉FN₃O₅ として計算値 494.20912).

第二工程
アリル N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンジル]カルバメート

参考例1の第二工程の方法に従って、第一工程化合物(718 mg, 1.45 mmol)、塩化オキザリル(0.17 mL, 2.03 mmol)を用いて反応を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N, ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 2) にて精製し、無色アモルファス状物である表題化合物(673 mg, 85%)
を得た。

無色アモルファス状物
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ3.76 and 3.78 (3H, s, rotamer),
4.42 (2H, s), 4.48 (2H, s), 4.60-4.75 (4H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.95 (1H, br
s), 6.70-6.84 (1H, m), 6.85-7.08 (6H, m), 7.13-7.38 (4H, m), 8.44 (0.25H, br s,
rotamer), 9.08 (0.25H, br s, rotamer).
ESIMS
(+) : 548.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 548.18347 (C₂₉H₂₇FN₃O₇ として計算値 548.18330).

第三工程
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルアミノ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン

第三工程化合物 (511 mg, 0.93 mmol) の塩化メチレン (0.93 mL) 溶液に 1,3-ジメチルバルビツール酸 (175 mg, 1.12 mmol) と
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (54.3 mg, 47μmol) を加え、常温で 3 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、更に 10% 炭酸カリウム水溶液を不溶物が溶解するまで加えた。反応液をクロロホルム-メタノール (9 : 1) にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Si60N, クロロホルム : メタノール = 9 : 1) にて精製し、得られた無色粉末状晶 (249 mg, 58 %) をトリチュレート(酢酸エチル)し、無色粉末状晶である表題化合物(224 mg, 52%) を得た。

無色粉末状晶
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.75 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.84 (2H,
s), 4.50 (2H, s), 6.90-7.02 (3H, m), 7.02-7.10 (2H, m), 7.15-7.30 (4H, m), 7.39
(2H, d, J = 8.6 Hz).
ESIMS
(+) : 464.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 464.16195 (C₂₅H₂₃FN₃O₅として計算値 464.16217).
元素分析：実測値 C 64.80%, H 4.87%, N 8.71%, C₂₅H₂₂FN₃O₅
として計算値 C 64.79%, H 4.78%, N 9.07%.

＜実施例19＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例15の第四工程化合物 (300 mg, 1.14 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(248 mg,
1.14 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.19 mL, 1.25 mmol)、トリエチルアミン
(0.32 mL, 2.28 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (293 mg, 55%)を得た。

無色粉末状晶
融点：243-245 ^oC
IR
(ATR)：3360.5, 2948.2, 1730.4, 1494.2 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.93 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 6.1
Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 7.28 (1H, d,
J = 9.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.76 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.2 (1H, s).
ESIMS
(+) : 464.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 464.12624 (C₂₄H₁₉FN₃O₆として計算値464.12579).
元素分析：実測値 C 62.07%, H 3.99%, N 8.93%, C₂₄H₁₈FN₃O₆として計算値 C 62.20%, H 3.92%, N 9.07%.

＜実施例20＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[2-(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)エチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例16の第四工程化合物 (300 mg, 1.03 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(224 mg,
1.03 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.19 mL, 1.13 mmol)、トリエチルアミン
(0.29 mL, 2.06 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (416 mg, 82%)を得た。

無色粉末状晶
融点：173-175 ^oC
IR
(ATR)：3385.6, 2947.1, 1783.3, 1732.5, 1639.1, 1535.5, 1494.3 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.62 (2H,
t, J = 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.1
Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.33 (3H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.0 (1H, s).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 492.15721 (C₂₆H₂₃FN₃O₆として計算値492.15709).
元素分析：実測値 C 63.47%, H 4.54%, N 8.53%, C₂₆H₂₂FN₃O₆として計算値 C 63.54%, H 4.51%, N 8.55%.

＜実施例21＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例4の第五工程化合物 (250 mg, 1.01 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(219 mg,
1.01 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.19 mL, 1.11 mmol)、トリエチルアミン(0.28 mL, 2.02 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物
(372 mg, 82%)を得た。

無色粉末状晶
融点：166-167 ^oC
IR
(ATR)：3269.2, 1793.5, 1731.6, 1636.5, 1536.3, 1497.1, 1411.2, 1354.5, cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.68 (2H,
s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98-7.06 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.31 (2H, d,
J = 9.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76-7.83 (2H,
m), 9.01 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 448.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 448.13136 (C₂₄H₁₉FN₃O₅として計算値448.13087).
元素分析：実測値 C 64.35%, H 4.08%, N 9.26%, C₂₄H₁₈FN₃O₅として計算値 C 64.43%, H 4.06%, N 9.39%.

＜実施例22＞
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例7の第三工程化合物 (300 mg, 1.09 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(237 mg,
1.09 mmol)、シアノリン酸ジエチル(0.20 mL, 1.20 mmol)、トリエチルアミン(0.30 mL, 2.18 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物
(321 mg, 62%)を得た。

無色粉末状晶
融点：59-60 ^oC
IR
(ATR)：3324.6, 2938.0, 1727.1, 1644.5, 1587.7, 1495.4, 1410.0, 1348.6,
1247.5 cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃, 400 MHz) δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.71 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.82 (2H, s), 6.38 (1H, brs),
6.91-7.07 (5H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, s).
ESIMS
(+) : 476.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 476.16241 (C₂₆H₂₃FN₃O₅として計算値476.16217).

＜実施例23＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)-2-メトキシベンジル)-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾイジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

参考例4の第5工程化合物 (210 mg, 0.84 mmol)、トリエチルアミン (346 mg, 2.42 mmol)
のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、シアノ燐酸ジエチル(144 mg, 0.89 mmol) を加え10分間撹拌した。反応液に参考例17の第4工程化合物(200 mg, 0.81
mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド
(2 mL) 溶液を加え、同温にて2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、2N 塩酸、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し標題化合物を得た。

176 mg（収率：46％）: 白色結晶
m.p. 181-182 ℃
IR (ATR)：1725, 1496, 1406, 1343, 1198, 1115 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.82 (3 H,
s), 4.57 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 4.77 (2 H,, s), 6.43 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz),
6.55 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 6.78-6.84 (1 H, m), 6.95-7.05 (4 H, m), 7.25 (1 H,
d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.56 (1
H, d, J = 7.5 Hz), 7.85 (1 H, s), 10.7-10.8 (1 H, m).
ESIMS (+)：478 [M+H]⁺
HRESIMS (+)：478.14172 (C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値478.14144).

＜実施例24＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

第一工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-メトキシ-5-(ウレイドメチル)ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例18の第六工程の粗化合物 (0.30 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(51 mg,
0.183 mmol)、シアノリン酸ジエチル (54 mg, 0.33 mmol)、トリエチルアミン (91 mg, 0.90 mmol)を用いて反応を行い、白色アモルファスとして表題化合物
(10 mg, 8%)を得た。

白色アモルファス
IR
(ATR)：3278, 1599, 1543, 1497, 1250, 1208, 1147 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.78 (3 H,
s), 4,17 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.43 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 5.53 (2 H, s), 6.43
(1 H, t, J = 6.0 Hz), 6.93-6.97 (3 H, m), 7.00-7.04 (2 H, m), 7.17-7.22 (2 H,
m), 7.28-7.30 (1 H, m), 7.31 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1 H, bs), 8.99 (1 H,
t, J = 6.0 Hz).
ESIMS (-)： 422 [M-H]⁺
HRESIMS
(-)：422.15085
(C₂₃H₂₁FN₃O₄として計算値422.15161).

第二工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

第一工程化合物 (10 mg, 0.024 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、オキザリルクロリド (18 mg , 0.139 mmol) を加え30分間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルでトリチレーションして標題化合物を得た。

11
mg（収率：97%）: 白色結晶
m.p.
147-148℃
IR (ATR)：3284, 1725, 1638, 1537, 1496, 1410, 1318, 1211,
1190 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 3.78 (3 H,
s), 4.44 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.62 (2 H, s), 6.94 (2 H, d, J = 8.5 Hz),
7.00-7.04 (2 H, m), 7.08 (1 H, bs), 7.17-7.23 (2 H, m),7.31 (2 H, d, J = 8.5
Hz), 7.34 (1 H, bs), 7.38 (1 H, bs), 9.00 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 12.10 (1 H,
bs).
EIMS (+)： 477 [M+H]⁺
HREIMS (+)：477.1345 (C₂₅H₂₀FN₃O₆として計算値477.1336).

＜実施例25＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

第一工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-ホルミル-2-メトキシベンズアミド

参考例19の第四工程化合物 (0.76 g, 4.58 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(1.28 g, 5.04 mmol)、1-エチル-3- (3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (1.05 g, 5.50 mmol) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
(0.74 g, 5.50 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 懸濁液に、トリエチルアミン (0.93 g, 9.16 mmol) を加え、室温下、12時間攪拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え分液、飽和重曹水洗浄、硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N, 酢酸エチル／ヘキサン=1／5−1／1)で精製し標題化合物を得た。

1.37
g（収率：79%）: 淡黄色固体
IR
(ATR)：3283, 1692, 138, 1495, 1243, 1211, 1190 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.88 (3 H, s), 4.65 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 6.92-7.06 (6 H,
m), 7.33 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1 H, bs), 7.97
(1 H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.36 (1 H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 10.35 (1 H, s).
EIMS
(+)： 379 [M]⁺
HREIMS
(+)：379.1180
(C₂₂H₁₈FNO₄として計算値379.1220).

第二工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-3-(ウレイドメチル)ベンズアミド

第一工程化合物(1.36 g, 3.58
mmol) の酢酸 (20 mL) 溶液にウレア (4.35 g,
71.7 mmol)、クロロトリメチルシラン (0.39 g, 3.58 mmol)を加え室温にて2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.14 g, 5.37
mmol)を加え室温にて更に3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。残渣に水を加え析出物を濾取し標題化合物を得た。

1.45
g（収率：95%）: 白色結晶
IR
(ATR)：1632, 1545, 1496, 1458, 1212, 1191, 1087 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 3.67 (3H,
s), 4.22 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.43 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 5.54 (2 H, bs), 6.34
(1 H, t, J = 6.0 Hz), 6.94 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.00-7.05 (2 H, m),7.14 (1 H,
t, J = 7.6 Hz), 7.18-7.23 (2 H, m), 7.32-7.35 (1 H, m), 7.36 (2 H, d, J = 8.8
Hz), 7.39 (1 H, d, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.73 (1 H, t, J = 6.0 Hz).
ESIMS
(+)： 424 [M+H]⁺
HRESIMS
(+)：424.16652
(C₂₃H₂₃FN₃O₄として計算値424.16726).

第三工程
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

第二工程化合物 (0.50 g, 1.18 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、オキザリルクロリド (0.36 g, 2.84 mmol) を加え、1.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、セライト濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：クロロホルム／メタノール)で精製し、酢酸エチルでトリチレーションして標題化合物を得た。

83 mg（収率：15%）: 白色結晶
m.p.
121-122℃
IR
(ATR)：1731, 1639, 1495, 1340, 1210, 1079, 1001 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 3.67 (3 H,
s), 4.40 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.65 (2 H, s), 6.95 (2 H, d, J = 8.6 Hz).
6.98-7.04 (2 H, m), 7.10 (1 H, t, M = 7.6 Hz), 7.15-7.22 (2 H, m), 7.35 (2 H, d
J = 8.6 Hz), 7.39-7.43 (2 H, m), 8.77 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 12.10 (1 H, s).
ESIMS
(+)： 478 [M+H]⁺
HRESIMS
(+)：478.14191
(C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値478.14144).

＜実施例26＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例1の方法に従って、参考例20の第四工程化合物(400 mg, 1.31 mmol)、トリエチルアミン(0.18 mL, 1.31 mmol)、クロロギ酸エチル(0.13 mL, 1.38 mmol) 、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(366
mg, 1.44 mmol)、トリエチルアミン(0.20 mL, 1.44 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(154 mg, 23%)を得た。

無色粉末状晶
融点：69-71 ^oC
IR
(ATR)：3383.2, 2966.1, 2720.3, 1786.0, 1733.4, 1633.2, 1535.4, 1494.6,
1405.3, 1345.4 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.85 (3H, t, J = 7.6 Hz),
1.62-1.75 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59 (2H,
s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.16-7.25 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 506.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 506.17271 (C₂₇H₂₅FN₃O₆として計算値506.17274).

＜実施例27＞
2-(シクロペンチルオキシ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例1の方法に従って、参考例21の第四工程化合物(752 mg, 2.26 mmol)、トリエチルアミン(0.31 mL, 2.26 mmol)、クロロギ酸エチル(0.23 mL, 2.37 mmol) 、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(631
mg, 2.49 mmol)、トリエチルアミン(0.35 mL, 2.49 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(725 mg, 60%)を得た。

無色粉末状晶
融点：138-139 ^oC
IR
(ATR)：3386.9, 2958.9, 2871.0, 2737.6, 1786.9, 1731.4, 1627.8, 1536.1,
1497.6, 1413.1, 1338.5 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.43-1.55 (4H, m), 1.61-1.72 (2H, m),
1.77-1.92 (2H, m), 4.44 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.58 (2H, s), 4.90-4.96 (1H, m),
6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.25
(2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 8.38 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(+) : 532.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 532.18812 (C₂₉H₂₇FN₃O₆として計算値532.18839).
元素分析：実測値 C 65.49%, H 4.95%, N 7.69%, C₂₉H₂₆FN₃O₆として計算値 C 65.53%, H 4.93%, N 7.91%.

＜実施例28＞
2-(ベンジルオキシ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例22の第四工程化合物 (769 mg, 2.17 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(551
mg, 2.17 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.40 mL, 2.39 mmol)、トリエチルアミン
(0.91 mL, 6.51 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (801 mg, 67%)を得た。

無色粉末状晶
融点：139-140 ^oC
IR
(ATR)：3395.2, 3244.7, 3031.1, 2735.1, 1784.7, 1736.1, 1642.2, 1608.7,
1495.2, 1404.2, 1353.1, 1242.2, cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59 (2H,
s), 5.20 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.05 (2H, m), 7.15-7.33 (8H, m),
7.37-7.44 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.61 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H,
s).
ESIMS
(+) : 554.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 554.17340 (C₃₁H₂₅FN₃O₆として計算値554.17274).
元素分析：実測値 C 67.31%, H 4.36%, N 7.46%, C₃₁H₂₄FN₃O₆として計算値 C 67.26%, H 4.37%, N 7.59%.

＜実施例29＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-ヒドロキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例28の化合物(579 mg, 1.05 mmol)のエタノール/テトラヒドロフラン=1/1(5 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて10%パラジウム炭素(57.9 mg)を加え、水素雰囲気下、常温にて1時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)で精製し無色粉末状晶である表題化合物(333 mg, 68%)を得た。

無色粉末状晶
融点：183-185 ^oC
IR
(ATR)：3185.5, 1792.9, 1732.0, 1614.2, 1555.1, 1469.8, 1436.7, 1354.3, cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.55 (2H,
s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.06 (2H, m),
7.15-7.25 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz),
7.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.29 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s), 12.4 (1H, s).
ESIMS
(+) : 464.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 464.12615 (C₂₄H₁₉FN₃O₆として計算値464.12579).
元素分析：実測値 C 62.07%, H 3.98%, N 8.93%, C₂₄H₁₈FN₃O₆として計算値 C 62.20%, H 3.92%, N 9.07%.

＜実施例30＞
2-フルオロ-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例23の第三工程化合物 (400 mg, 1.50 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(381
mg, 1.50 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.28 mL, 1.65 mmol)、トリエチルアミン
(0.63 mL, 4.50 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (225 mg, 32%)を得た。

無色粉末状晶
融点：154-155 ^oC
IR
(ATR)：3307.4, 3205.0, 3070.5, 1792.4, 1732.2, 1641.2, 1549.5, 1495.8,
1408.8, 1353.6, 1312.9 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.64 (2H,
s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.17-7.29 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.46-7.53 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 8.85 (1H, t, J = 6.1
Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(-) : 464.1 [M-H]⁺.
HRESIMS
(-) : 464.10605 (C₂₄H₁₆F₂N₃O₅として計算値464.10580).
元素分析：実測値 C 61.83%, H 3.80%, N 9.03%, C₂₄H₁₇F₂N₃O₅として計算値 C 61.94%, H 3.68%, N 9.03%.

＜実施例31＞
2-エチル-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例24の第七工程化合物 (247 mg, 0.89 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(226
mg, 0.89 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.17 mL, 0.98 mmol)、トリエチルアミン
(0.27 mL, 1.96 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶として表題化合物 (227 mg, 54%)を得た。

無色粉末状晶
融点：202-204 ^oC
IR
(ATR)：3355.9, 2970.8, 2706.4, 1786.7, 1731.7, 1608.2, 1495.0, 1406.1,
1345.3, 1248.4 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.61 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.00-7.07 (2H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28-7.37 (3H, m),
8.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.1 (1H, s).
ESIMS
(-) : 474.1 [M-H]⁺.
HRESIMS
(-) : 474.14699 (C₂₆H₂₁FN₃O₅として計算値474.14652).
元素分析：実測値 C 65.89%, H 4.89%, N 8.67%, C₂₆H₂₂FN₃O₅として計算値 C 65.68%, H 4.66%, N 8.84%.

＜実施例32＞
2-(ジメチルアミノ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

第一工程
2-(ジメチルアミノ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-(ウレイドメチル)ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例25の第三工程化合物 (1.01 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(0.38
g, 1.20 mmol)、シアノリン酸ジエチル (196 mg, 1.20 mmol)、トリエチルアミン (306 mg, 3.03 mmol)を用いて反応を行い、黄色結晶として表題化合物
(0.25 g, 57%)を得た。

黄色結晶
IR (ATR)：1639, 1531,
1498, 1211 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 2.61 (6 H, s), 4,11 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.55 (2 H, d, J
= 6.1 Hz), 5.48 (2 H, bs), 6.37 (1 H, t, J = 6.1 Hz), 6.95 (2 H, d, J = 8.6
Hz), 7.00-7.04 (2 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (2 H, dd, J = 8.6, 8.6
Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1 H, d,
J = 2.0 Hz), 9.57 (1 H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+)： 437 [M+H]⁺
HREIMS
(+)：437.19885
(C₂₄H₂₆FN₄O₃として計算値437.19889).

第二工程
2-(ジメチルアミノ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

第一工程化合物(188 mg, 0.43 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液を氷冷下で撹拌させながら、オキザリルクロリド (79 mg, 0.62 mmol) を加え、30分間撹拌した。反応液にメタノールを加え減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルでトリチレーションして標題化合物を得た。また、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)にて精製し標題化合物を得た。

100
mg（収率：47％）: 淡黄色無定形固体
IR (ATR)：1786, 1737, 1641, 1495, 1405, 1210, 1191 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 2.62 (6 H,
s), 4.43 (2 H, d, J = 5.6 Hz), 4.56 (2 H, s), 6.95 (2 H, d, J = 8.6 Hz),
7.00-7.02 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (2 H, dd, J = 8.9, 8.9 Hz),
7.30-7.36 (3 H, m), 7.52 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.33 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 12.08
(1 H, bs).
ESIMS (+)： 491[M]⁺
HRESIMS (+)：491.17303 (C₂₆H₂₄FN₄O₅として計算値491.17307).

＜実施例33＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-(メチルチオ)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例26の第七工程化合物 (420 mg, 6.20 mmol)、[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン塩酸塩(335
mg, 1.32 mmol)、シアノリン酸ジエチル (215 mg, 1.32 mmol)、トリエチルアミン (364 mg, 3.60 mmol)を用いて反応を行い、白色結晶として表題化合物
(88 mg, 15%)を得た。

白色結晶
m.p.
169-170 ℃
IR (ATR)：3354,
1731, 1613, 1495, 1406, 1344, 1212, 1190 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.37 (3 H,
s), 4.39 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.61 (2 H, s), 6.95 (2 H, d, J = 8.6 Hz),
7.01-7.04 (2 H, m), 7.18-7.23 (2 H, m),7.29 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2 H, d,
J = 8.6 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.40 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.84 (1 H, t, J =
6.1 Hz), 12.10 (1 H, bs).
EIMS (+)： 493 [M]⁺
HRESIMS (+)：493.1112 (C₂₅H₂₀FN₃O₅Sとして計算値493.1108).

＜実施例34＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-メチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例1の化合物(300 mg, 0.63 mmol)のN, N’-ジメチルホルムアミド溶液(6
mL)に炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)、ヨードメタン(47.1 μL, 0.76 mmol)を加え室温下15分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した結晶をろ取し、無色粉末状晶である表題化合物(172 mg, 56%)を得た。

無色粉末状晶
融点：85-88 ^oC
IR
(ATR)：3392.6, 1728.2, 1648.3, 1495.3 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ2.96 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 4.63 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.10
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd,
J = 8.5, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 492.15704 (C₂₆H₂₃FN₃O₆として計算値492.15709).
元素分析：実測値 C 62.38%, H 4.55%, N 8.34%, C₂₆H₂₂FN₃O₆ ^.0.5H₂Oとして計算値 C 62.40%, H 4.63%, N 8.40%.

＜実施例35＞
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド

実施例34の方法に従って、実施例1の化合物(300
mg, 0.63 mmol)、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)、ヨードエタン(60.5 μL, 0.76 mmol) を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(259 mg, 81%)を得た。

無色粉末状晶
融点：58-59 ^oC
IR
(ATR)：3397.5, 1727.1, 1649.2, 1609.5, 1528.4, 1494.6 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.62 (2H, s), 6.95 (2H,
d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m),
7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4
Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 506.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 506.17256 (C₂₇H₂₅FN₃O₆として計算値506.17274).
元素分析：実測値 C 63.74%, H 4.94%, N 8.13%, C₂₇H₂₄FN₃O₆ ^.0.2H₂Oとして計算値 C 63.70%, H 4.83%, N 8.25%.

＜実施例36＞
5-[(3-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド

実施例34の方法に従って、実施例1の化合物(300
mg, 0.63 mmol)、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)、ヨードブタン(86.5 μL, 0.76 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(284 mg, 84%)を得た。

無色粉末状晶
融点：43-44 ^oC
IR
(ATR)：3399.8, 2957.9, 1728.9, 1649.3, 1528.1, 1494.8 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.22-1.34 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 4.45
(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.62 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m),
7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H,
dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 534.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 534.20326 (C₂₉H₂₉FN₃O₆として計算値534.20404).
元素分析：実測値 C 64.64%, H 5.42%, N 7.73%, C₂₉H₂₈FN₃O₆ ^.0.3H₂Oとして計算値 C 64.63%, H 5.35%, N 7.80%.

＜実施例37＞
5-[(3-ベンジル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド

実施例34の方法に従って、実施例1の化合物(300
mg, 0.63 mmol)、炭酸カリウム(131 mg, 0.95 mmol)、臭化ベンジル(90.4 μL, 0.76 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(205 mg, 57%)を得た。

無色粉末状晶
融点：53-55 ^oC
IR
(ATR)：3399.0, 1732.1, 1649.3, 1529.9, 1494.6 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.64 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m),
7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.37 (9H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz),
7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 568.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 568.18755 (C₃₂H₂₇FN₃O₆として計算値568.18839).
元素分析：実測値 C 66.88%, H 4.69%, N 7.16%, C₃₂H₂₆FN₃O₆ ^.0.4H₂Oとして計算値 C 66.87%, H 4.70%, N 7.31%.

＜実施例38＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-tert-ブトキシカルボニルメチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例34の方法に従って、実施例1の化合物(600
mg, 1.26 mmol)、炭酸カリウム(261 mg, 1.89 mmol)、ブロモ酢酸t-ブチルエステル(0.22 mL, 1.51 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(373 mg, 50%)を得た。

無色粉末状晶
融点：51-53 ^oC
IR
(ATR)：3402.2, 1735.1, 1650.0, 1529.4, 1495.5 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.37 (9H, s), 3.86 (3H, s), 4.27 (2H,
s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06
(2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz),
7.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1
Hz).
ESIMS
(+) : 592.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 592.20922 (C₃₁H₃₁FN₃O₈として計算値592.20952).
元素分析：実測値 C 60.74%, H 5.04%, N 6.77%, C₃₁H₃₀FN₃O₈ ^.1.1H₂Oとして計算値 C 60.90%, H 5.31%, N 6.87%.

＜実施例39＞
2-[3-[3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルカルバモイル]-4-メトキシベンジル]-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル]酢酸

実施例38の化合物(250 mg, 0.42 mmol)のジクロロメタン溶液(5 mL)に氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え室温下18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をトリチュレート(ヘキサン:酢酸エチル = 3:1)し、無色粉末状晶である表題化合物(200 mg, 89%)を得た。

無色粉末状晶
融点：93-95 ^oC
IR
(ATR)：3378.9, 2946.6, 1735.1, 1626.9, 1543.3, 1495.2 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.86 (3H, s), 4.27 (2H, s), 4.45 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 4.70 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.12
(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, dd,
J = 8.5, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz), 13.4 (1H,
brs).
ESIMS
(+) : 536.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 536.14752 (C₂₇H₂₃FN₃O₈として計算値536.14692).
元素分析：実測値 C 60.49%, H 4.42%, N 7.52%, C₂₇H₂₂FN₃O₈ ^.0.1H₂Oとして計算値 C 60.36%, H 4.16%, N 7.82%.

＜実施例40＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-フェニル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例1の化合物(300 mg, 0.63 mmol)に無水酢酸(1 mL)を加え3時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、N, N-ジメチルホルムアミド(3 mL)、アニリン (57.4 μL, 0.63 mmol) を加え室温で36時間撹拌した。反応混合物に水、1 N塩酸を加えてpH4とし、酢酸エチル抽出した(10 mL x 3)。合した有機層を飽和食塩水で洗浄(20 mL)し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Si60N、ヘキサン:酢酸エチル =
1:1)により精製し、無色粉末状晶である表題化合物(167 mg, 48%)を得た。

無色粉末状晶
融点：55-57 ^oC
IR
(ATR)：3395.1, 1732.0, 1647.1, 1531.0, 1494.0 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ3.87 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.73 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.12 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.47 (3H, m),
7.48-7.55 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz).
EIMS
(+) : 553.2 [M]⁺.
HREIMS
(+) : 553.1635 (C₃₁H₂₄FN₃O₆として計算値553.1649).
元素分析：実測値 C 66.07%, H 4.49%, N 7.26%, C₃₁H₂₄FN₃O₆ ^.0.6H₂Oとして計算値 C 65.98%, H 4.50%, N 7.45%.

＜実施例41＞
5-[(3-tert-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド

実施例40の方法に従って、実施例1の化合物(300
mg, 0.63 mmol)、無水酢酸(1 mL)、t-ブチルアミン(66.2 μL, 0.63 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(194 mg, 58%)を得た。

無色粉末状晶
融点：168-169 ^oC
IR
(ATR)：3373.6, 1740.0, 1717.4, 1635.4, 1531.0, 1493.6 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ1.51 (9H, s), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H,
d, J = 6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.10
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd,
J = 8.6, 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 534.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 534.20471 (C₂₉H₂₉FN₃O₆として計算値534.20404).
元素分析：実測値 C 63.72%, H 5.26%, N 7.56%, C₂₉H₂₈FN₃O₆ ^.0.7H₂Oとして計算値 C 63.77%, H 5.43%, N 7.69%.

＜実施例42＞
5-[(3-シクロプロピル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド

実施例40の方法に従って、実施例1の化合物(400
mg, 0.84 mmol)、無水酢酸(1 mL)、シクロプロピルアミン(0.12 mL, 1.68 mmol)を用いて反応を行い、無色粉末状晶である表題化合物(179
mg, 41%)を得た。

無色粉末状晶
融点：47-49 ^oC
IR
(ATR)：3397.4, 1728.6, 1648.3, 1529.4, 1494.1 cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆, 400 MHz) δ0.78-0.90 (4H, m), 2.54-2.63 (1H, m),
3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.60 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz),
6.99-7.06 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.33 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t,
J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 518.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 518.17250 (C₂₈H₂₅FN₃O₆として計算値518.17274).
元素分析：実測値 C 64.25%, H 4.89%, N 7.90%, C₂₈H₂₄FN₃O₆ ^.0.3H₂Oとして計算値 C 64.31%, H 4.74%, N 8.04%.

＜実施例43＞
N-[2-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、[2-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(150 mg,
0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン (135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色結晶として表題化合物
(222 mg, 69%)を得た。

白色結晶
IR
(ATR)：1729, 1639, 1499, 1404, 1248, 1194, 1112 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.75 (3 H, s), 4.70 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 4.72 (2 H, s),
6.78 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.92-7.02 (4 H, m), 7.06
(1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.19 (1 H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 8.0,
1.6 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 11.35 (1 H, bs).
ESIMS
(+)： 478 [M+H]⁺
HRESIMS
(+)：478.14157
(C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値478.14144).

＜実施例44＞
N-[3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]メタンアミン(150 mg,
0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン (135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色無定形固体として表題化合物
(283 mg, 89%)を得た。

白色無定形固体
IR
(ATR)：1724, 1632, 1498, 1404, 1250, 1195, 1108 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.87 (3 H, s), 4.62 (2 H, d, J = 5.6 Hz), 4.69 (2 H, s),
6.81 (1 H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.90-7.00 (6 H, m), 7.05 (1 H, d, J =8.0 Hz),
7.25 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.13 (1 H, d, J =
2.2 Hz), 8.33 (1 H, t, J = 5.6 Hz).zHzkk
ESIMS
(+)： 478 [M+H]⁺
HRESIMS
(+)：478.14193
(C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値478.14144).

＜実施例45＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェネチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (197 mg, 0.71 mmol)、参考例27の第二工程化合物 (180 mg, 0.778 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.12 mL,
0.78 mmol)、トリエチルアミン (0.20 mL, 1.41 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (259 mg, 75%)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.48
(2H, dd, J = 6.7, 12.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.92-6.96 (2H, m),
7.01-7.08 (3H, m), 7.17-7.27 (4H, m), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.07 (1H, s).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 492.15664 (C₂₆H₂₃FN₃O₆として計算値
492.15709).

＜実施例46＞
N-[3-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]プロピル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (85.0 mg, 0.31 mmol)、参考例28の第二工程化合物 (82.0 mg, 0.34 mmol)、シアノリン酸ジエチル (56.0μL, 0.34 mmol)、トリエチルアミン (128 μL, 0.92 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (106 mg, 68%)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.78 (2H, m), 2.60 (2H, t, J =
7.6 Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6
Hz), 6.99-7.03 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.23 (4H, m), 7.40 (1H,
dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.06
(1H, s).
ESIMS
(+) : 506.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 506.17270 (C₂₇H₂₅FN₃O₆として計算値
506.17274).

＜実施例47＞
N-[ [6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、参考例29の第二工程化合物(170 mg, 0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン
(135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色アモルファスとして表題化合物 (222 mg, 69%)を得た。

白色アモルファス
IR
(ATR)：1731, 1637, 1502, 1475, 1251, 1189, 1109 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 3.85 (3 H, s), 4.42 (2 H, d, J =
6.0 Hz), 4.58 (2 H, s), 6.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.7 H),
7.10-7.15 (2 H, m), 7.15-7.24 (2 H, m), 7.43 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.67 (1
H, t, J = 2.5 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 1.9 Hz),
8,71 (1 H, t, J = 6.0 Hz).zHzkk
ESIMS
(+)： 479 [M+H]⁺
HRESIMS
(+)：479.13623
(C₂₄H₂₀FN₄O₆として計算値479.13669)

＜実施例48＞
N-[(5-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-2-イル)メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (40mg, 0.183 mmol)、参考例30の第四工程化合物(51 mg, 0.183 mmol)、シアノリン酸ジエチル (33 mg, 0.202 mmol)、トリエチルアミン
(37 mg, 0.366 mmol)を用いて反応を行い、白色無定形結晶として表題化合物 (8 mg, 9%)を得た。

白色無定形結晶
IR (ATR)：1736, 1499, 1404, 1250, 1214, 1186, 1109 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.98 (3 H,
s), 4.74 (2 H, s), 4.75 (2 H, d, J = 5.1 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.6 Hz),
6.97-7.08 (4 H, m), 7.24 (1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.6 Hz),
7.51 (1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J =
2.6 Hz), 9.06 (1 H, t, J = 5.1 Hz).
ESIMS (+)： 479 [M+H]⁺
HRESIMS (+)：479.13680 (C₂₄H₂₀FN₄O₆として計算値479.13669).

＜実施例49＞
N-[[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (186 mg, 0.64 mmol)、参考例31の第四工程化合物(150 mg, 0.67 mmol)、シアノリン酸ジエチル (120 mg, 1.34 mmol)、トリエチルアミン
(135 mg, 1.34 mmol)を用いて反応を行い、白色結晶として表題化合物 (177 mg, 55%)を得た。

白色結晶
IR (ATR)：3385, 1739, 1634, 1433, 1405, 1299, 1249, 1161
cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 1.12-1.28
(2 H, m), 1.48-1.60 (1 H, m), 1.65 (2 H, d, J = 11.5 Hz), 2.04 (2 H, t, J =
11.5 Hz), 2.85 (2 H, d, J = 11.5 Hz), 3.14 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.55 (2 H, s),
3.83 (3 H, s), 4.55 (2 H, s), 7.06 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2 H, dd, J =
8.6, 8.6 Hz), 7.30-7.41 (3 H, m), 7.61 (1 H, s), 8.12 (1 H, t, J = 6.0 Hz).zHzkk
ESIMS
(+)： 483 [M+H]⁺
HRESIMS
(+)：483.20433
(C₂₅H₂₈FN₄O₅として計算値483.20437).

＜実施例50＞
N-[2-[1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル]エチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (117 mg, 0.42 mmol)、参考例32の第三工程化合物(110 mg, 0.42 mmol)、シアノリン酸ジエチル (76 mg, 0.46 mmol)、トリエチルアミン
(84 mg, 0.84 mmol)を用いて反応を行い、淡黄色無定形固体として表題化合物 (51 mg, 24%)を得た。

淡黄色無定形固体
IR
(ATR)：1740, 1634, 1505, 1435, 1405, 1248, 1162, 1018 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 1.07-1.18
(2 H, m), 1.20-1.34 (1 H, m), 1.38-1.43 (2 H, m), 1.60-1.67 (2 H, m), 1.84-1.94
(2 H, m), 2.72-2.80 (2 H, m), 3.30-3.40 (4 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.43 (2 H, s),
7.04 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2 H, t, J = 8.6 Hz), 7.25-7.35 (3 H, m), 7.50
(1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.06 (1 H, t, J = 5.5 Hz).zHzkk

＜実施例51＞
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)-2-メトキシベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (144 mg, 0.52 mmol)、参考例17の第四工程化合物(119 mg, 0.48 mmol)、シアノリン酸ジエチル (85 mg, 0.52 mmol)、トリエチルアミン
(145 mg, 1.44 mmol)を用いて反応を行い、白色無定形固体として表題化合物 (26 mg, 11%)を得た。

白色無定形固体
IR (ATR)：1786, 1737, 1494, 1199, 1118 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.83 (3 H,
s), 3.92 (3 H, s), 4.59 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 4.73 (2 H, s), 6.43 (1 H, dd, J =
8.6, 2.2 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.92-7.03 (4
H, m), 7.26 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.16 (1 H,
d, J = 2.2 Hz), 8.51 (1 H, t, J = 6.0 Hz).
ESIMS (+)： 508 [M+H]⁺
HRESIMS (+)：508.15198 (C₂₆H₂₃FN₃O₇として計算値508.15200).

＜実施例52＞
N-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (200 mg, 0.72 mmol)、参考例33の第二工程化合物 (183 mg, 0.79 mmol)、シアノリン酸ジエチル (133 μL, 0.79 mmol)、トリエチルアミン (300 μL, 2.15 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (267 mg, 76% mmol)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.84 (3H, s), 4.39 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.94-6.96 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.6
Hz), 7.17-7.25 (5H, m), 7.42 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.68
(1H, d, J = 2.1 Hz), 8.59 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 492.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 492.15775 (C₂₆H₂₃FN₃O₆として計算値 492.157109).

＜実施例53＞
工程化合物2-メトキシ-N-(4-フェノキシベンジル)-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (300 mg, 1.14 mmol)、4-フェノキシベンジルアミン (269 mg, 1.14 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.21 mL,
1.25 mmol)、トリエチルアミン (0.32 mL, 2.28 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (341 mg, 65%)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.46 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.97 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.32-7.38
(4H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 6.1 Hz),
12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 460.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 460.15121 (C₂₅H₂₂N₃O₆として計算値460.15086).
元素分析 : 実測値 C 65.60%, H 4.76%, N 8.91%, C₂₅H₂₁N₃O₆として計算値C 65.35%, H
4.61%, N 9.15%

＜実施例54＞
N-[4-(3-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (300 mg, 1.14 mmol)、4-(3-フルオロフェノキシ)ベンジルアミン (248 mg, 2.28 mmol)、シアノリン酸ジエチル
(0.21 mL, 1.25 mmol)、トリエチルアミン (0.32
mL, 2.28 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (189 mg, 35%)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.48 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 6.77-6.84 (2H, m), 6.93 (1H, td, J = 2.4, 8.4 Hz),
7.03-7.11 (3H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, t, J
= 5.8 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 478.14296 (C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値
478.14144).
元素分析 : 実測値 C 62.75%, H 4.38%, N 8.69%, C₂₅H₂₀FN₃O₆として計算値C 62.89%, H
4.22%, N 8.80%.

＜実施例55＞
N-[4-(2-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (362 mg, 1.30 mmol)、4-(2-フルオロフェニノキシ)ベンジルアミン (311 mg, 1.43 mmol)、シアノリン酸ジエチル
(0.24 mL, 1.43 mmol)、トリエチルアミン (0.36
mL, 2.60 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (416 mg, 67%)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.92-6.95 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11-7.15
(1H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.43
(1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.67 (1H, t, J = 6.1 Hz),
12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 478.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 478.14154 (C₂₅H₂₁FN₃O₆として計算値
478.14144).
元素分析 : 実測値 C 62.89%, H 4.34%, N 8.58%, C₂₅H₂₀FN₃O₆として計算値C 62.89%, H
4.22%, N 8.80%.

＜実施例56＞
2-メトキシ-N-[4-(4-メトキシフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (68.7 mg, 0.25 mmol)、参考例34の第二工程化合物 (62.0 mg, 0.27 mmol)、シアノリン酸ジエチル (46.0 μL, 0.27 mmol)、トリエチルアミン (103 μL, 0.74 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (53.0 mg, 43%)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.73 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.43
(2H, d, J = 5.8 Hz), 4.59 (2H, s), 6.86-6.89 (2H, m), 6.92-6.98 (4H, m), 7.09
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz),
7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.65 (1H, t, J = 5.8 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 490.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 490.16138 (C₂₆H₂₄N₃O₇として計算値 490.16142).

＜実施例57＞
N-[4-(4-クロロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (179 mg, 0.64 mmol)、参考例35の第二工程化合物 (172 mg, 0.71 mmol)、シアノリン酸ジエチル (107 μL, 0.71 mmol)、トリエチルアミン (268 μL, 1.93 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (179 mg, 57%)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.46 (2H, d, J =
5.5 Hz), 4.58 (2H, s), 6.99 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.44 (5H,
m), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 494.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 494.11212 (C₂₅H₂₁ClN₃O₆として計算値 494.11189).

＜実施例58＞
N-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (150 mg, 0.54 mmol)、参考例36の第二工程化合物 (143 mg, 0.59 mmol)、シアノリン酸ジエチル (100 μL, 0.59 mmol)、トリエチルアミン (225 μL, 1.61 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (125 mg, 46%)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.18 (6H, d, J = 6.7 Hz),
2.83-2.90 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59 (2H, s),
6.88-6.92 (2H, m), 6.92-6.96 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.24 (2H,
m), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J =
2.4 Hz), 8.66 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 502.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 502.19763 (C₂₈H₂₈N₃O₆として計算値 502.19781).

＜実施例59＞
2-メトキシ-N-[4-(p-トルイルオキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (200 mg, 0.72 mmol)、参考例37の第二工程化合物 (169 mg, 0.79 mmol)、シアノリン酸ジエチル (133 μL, 0.79 mmol)、トリエチルアミン (300 μL, 2.15 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (169 mg, 49% mmol)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.27 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.44
(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.86-6.89 (2H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.09
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43
(1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.66 (1H, t, J = 5.8 Hz).
ESIMS
(+) : 474.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 474.16691 (C₂₆H₂₄N₃O₆として計算値 474.16651).

＜実施例60＞
N-[4-(4-アミノフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

参考例1の第三工程化合物 (198 mg, 0.713 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(2.6 mL)に、氷冷下トリエチルアミン(0.1 mL, 0.713 mmol)及びクロロギ酸エチル(68 μL, 0.713 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例38の第三工程化合物 (168 mg, 0.784 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)を滴下した。0℃で1.5時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)およびトリチュレーション（酢酸エチル：エタノール = 1:1）にて精製し、黄色固体として表題化合物 (130 mg,
0.274 mmol)を得た。

黄色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.85 (3H, s), 4.40 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.55-6.58 (2H, m), 6.70-6.73 (2H, m), 6.78-6.82 (2H, m),
7.08 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.6
Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.61 (1H, t, J = 6.1 Hz).
ESIMS
(+) : 475.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 475.16228 (C₂₅H₂₃N₄O₆として計算値 475.16176).

＜実施例61＞
N-[4-[4-(ジエチルアミノ)フェノキシ]ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (129 mg, 0.46 mmol)、参考例39の第二工程化合物 (138 mg, 0.51 mmol)、シアノリン酸ジエチル (86.0 μL, 0.51 mmol)、トリエチルアミン (194 μL, 1.39 mmol)を用いて反応を行い、黄色固体として表題化合物 (113 mg, 46%)を得た。

黄色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.05 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.28
(8H, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.58 (2H, s),
6.65-6.68 (2H, m), 6.82-6.87 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J
= 9.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.62 (1H,
t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 531.2[M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 531.22369 (C₂₉H₃₁N₄O₆として計算値 531.22436).

＜実施例62＞
2-メトキシ-N-[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (250 mg, 0.90 mmol)、参考例40の第二工程化合物 (264 mg, 0.99 mmol)、シアノリン酸ジエチル (167 μL, 0.99 mmol)、トリエチルアミン (376 μL, 2.70 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (104 mg, 22%)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.87 (3H, s), 4.49 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.10 (5H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44
(1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.69-7.72 (3H, m), 8.73 (1H, t, J = 6.4 Hz), 12.06
(1H, s).
ESIMS
(+) : 528.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 528.13818 (C₂₆H₂₁F₃N₃O₆として計算値 528.13824).

＜実施例63＞
N-[4-(4-アセトアミドフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (296 mg, 1.06 mmol)、参考例41の第二工程化合物 (300 mg, 1.17 mmol)、シアノリン酸ジエチル (0.197 mL,
1.17 mmol)、トリエチルアミン (0.443 mL, 3.18 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (220 mg, 40%)を得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3380, 3277, 3062, 2951, 2720, 1783, 1743, 1636, 1547, 1500 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.01 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.44
(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.90-6.95 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.2
Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.66 (1H, t, J = 6.1 Hz), 9.91 (1H, s), 12.06
(1H, s).
ESIMS
(+) : 517.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 517.17231 (C₂₇H₂₅N₄O₇として計算値
517.17232).
元素分析 : 実測値 C 62.62%, H 4.82%, N 10.63%, C₂₇H₂₄N₄O₇として計算値C 62.79%, H
4.68%, N 10.85%

＜実施例64＞
2-メトキシ-N-[4-(4-ニトロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例5の方法に従って、参考例1の第三工程化合物 (172 mg, 0.62 mmol)、参考例42の化合物 (166 mg, 0.68 mmol)、シアノリン酸ジエチル (115 μL, 0.68 mmol)、トリエチルアミン (259 μL, 1.86 mmol)を用いて反応を行い、白色固体として表題化合物 (209 mg, 67% mmol)を得た。

白色固体
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.87 (3H, s), 4.51 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.10 (3H, m), 7.16 (2H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.71 (1H,
d, J = 2.4 Hz), 8.24 (2H, m), 8.75 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.07 (1H, s).
ESIMS
(+) : 505.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 505.13571 (C₂₅H₂₁N₄O₈として計算値 505.13594).

＜実施例65＞
N-[4-(4-シアノフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

参考例1の第三工程化合物 (565 mg, 2.03 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(15.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(0.849 mL, 6.09 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.376 mL, 2.23 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例43の第四工程化合物(500 mg, 2.23 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(5.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)とトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(744 mg, 76%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3358, 3197, 2945, 2733, 2225, 1789, 1782, 1634, 1597 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.87 (3H, s), 4.50 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.04-7.12 (5H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.70 (1H, d, J =
2.4 Hz), 7.81 ( 2H, d, J = 9.2 Hz), 8.73 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 485.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 485.14659 (C₂₆H₂₁N₄O₆として計算値
485.14611).
元素分析 : 実測値 C 64.55%, H 4.39%, N 11.26%, C₂₆H₂₀N₄O₆として計算値C 64.46%, H
4.16%, N 11.56%

＜実施例66＞
4-[4-[[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド]メチル]フェノキシ]安息香酸

第一工程
4-[4-[[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド]メチル]フェノキシ]安息香酸メチル

参考例1の第三工程化合物 (786 mg, 2.83 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(22.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(1.18 mL, 8.49 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.524 mL, 3.11 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例44の第二工程化合物(800 mg, 3.11 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(6.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(1.23 g, 84%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3387, 2954, 2723, 1785, 1733, 1709, 1597 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.49
(2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.07-7.11 (3H, m),
7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.73 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 518.2 [M+H]⁺.

第二工程
4-[4-[[2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド]メチル]フェノキシ]安息香酸

第二工程化合物(600 mg, 1.16 mmol)のジオキサン溶液(29.0 mL)に濃塩酸(1.50 mL)を加え、24時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Si60N, ヘキサン：酢酸エチル=3:1→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール=5:1）にて精製し、表題化合物(405 mg, 69%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3043, 1789, 1730, 1685, 1596, 1497 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.87 (3H, s), 4.49 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.59 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.12 (3H, m), 7.39 (2H,
d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.92
(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.72 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s), 12.77 (1H, s).
ESIMS
(+) : 504.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 504.14090 (C₂₆H₂₂N₃O₈として計算値 504.14069).
元素分析 : 実測値 C 61.37%, H 4.15%, N 8.08%, C₂₆H₂₁N₃O₈・0.2H₂Oとして計算値C 61.48%, H 4.27%, N 8.27%

＜実施例67＞
N-[4-(4-カルバモイルフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例66の第二工程化合物 (70 mg, 0.139 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(2.78 mL)にトリエチルアミン(0.0426 mL, 0.306 mmol)、塩化アンモニウム(112 mg, 2.09 mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(112 mg, 2.09 mmol)を加え、常温で7時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物(40 mg, 57%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3397, 3251, 2685, 1778, 1724, 1638, 1600, 1500 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.87(3H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.1
Hz), 4.58 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J =
2.4, 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (3H, m), 8.70 (1H, t, J = 6.1 Hz),
12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 503.2 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 503.15678 (C₂₆H₂₃N₄O₇として計算値 503.15667).
元素分析 : 実測値 C 61.72%, H 4.50%, N 10.83%, C₂₆H₂₂N₄O₇・0.2H₂Oとして計算値C 61.71%, H 4.46%, N 11.07%.

＜実施例68＞
2-メトキシ-N-[4-(ピリジン-4-イロキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

参考例1の第三工程化合物(380 mg, 1.37 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(10.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(0.573 mL, 4.11 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.253 mL, 1.50 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例45の第二工程化合物(300 mg, 1.50 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(3.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3.5とし、酢酸エチルで8回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(166 mg, 61%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3397, 2516, 1738, 1634, 1508 , 1402 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.88 (3H, s), 4.52 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.42-7.51 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.78
(1H, t, J = 6.1 Hz), 12.07 (1H, s).
ESIMS
(+) : 461.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 461.14612 (C₂₄H₂₁N₄O₆として計算値 461.14611).

＜実施例69＞
N-[4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

参考例1の第三工程化合物(153 mg, 0.550 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(4.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(0.230 mL, 1.65 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.102 mL, 0.604 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミン(140 mg, 0.604 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(1.5 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製)：ヘキサン／酢酸エチル)とトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(166 mg, 61%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3389, 3021, 2758, 1735, 1634, 1541 , 1499 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.85 (3H, s), 4.44 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.20-7.27
(1H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz),
8.66 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 496.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 496.13136 (C₂₅H₂₀F₂N₃O₆として計算値
496.13202).
元素分析 : 実測値 C 60.73%, H 4.11%, N 8.24%, C₂₅H₁₉F₂N₃O₆として計算値C 60.61%, H 3.87%, N 8.48%

＜実施例70＞
N-[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

参考例1の第三工程化合物(500 mg, 1.80 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(14.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(0.753 mL, 5.40 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.300 mL, 1.98 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンジルアミン(466 mg, 1.98 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(4.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(743 mg, 83%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3400, 3200, 2989, 2734, 1790, 1730, 1634, 1604 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.46 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 6.79-6.83 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.10 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 7.12-7.18 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38-7.46 (2H, m),
7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.69 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 496.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 496.13219 (C₂₅H₂₀F₂N₃O₆として計算値
496.13202).
元素分析 : 実測値 C 60.66%, H 3.85%, N 8.41%, C₂₅H₁₉F₂N₃O₆として計算値C 60.61%, H
3.87%, N 8.48%

＜実施例71＞
N-[4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

参考例1の第三工程化合物 (1.09 g, 3.90 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(30.0 mL)に、氷冷化トリエチルアミン(1.63 mL, 11.7 mmol)及びジエチルホスホロシアニデート(0.723 mL, 4.29 mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、参考例46の第二工程化合物 (1.0 g, 4.29 mmol)のN, N-ジメチルホルムアミド溶液(9.0 mL)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、反応液に1N塩酸を加え液性をpH3とし、酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(1.65 g, 86%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 2987, 1788, 1727, 1634, 1552, 1488 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.46 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.58 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19-7.24 (2H, m), 7.26-7.38
(7H, m), 7,43 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, t,
J = 6.1 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 494.1 [M]⁺.
HRESIMS
(+) : 494.11924 (C₂₅H₂₁FN₃O₅Sとして計算値
494.11859).
元素分析 : 実測値 C 60.79%, H 4.15%, N 8.29%, C₂₅H₂₀FN₃O₅Sとして計算値C 60.84%, H
4.08%, N 8.51%

＜実施例72＞
N-[4-(4-フルオロフェニルスルフィニル)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例71の化合物 (330 mg, 0.669 mmol)のジクロロメタン溶液(6.69 mL)に氷冷下m-クロロ過安息香酸124 mg, 0.602 mmol)を加え、同温にて2.5時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を自動カラムクロマトグラフシステム(Isolera 自動精製装置 (バイオタージ・ジャパン株式会社製) (KP-NH)：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール)にて精製し、表題化合物(209 mg, 61%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3372, 3039, 2748, 1782, 1737, 1637, 1528 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.85 (3H, s), 4.49 (2H, d, J =
6.1 Hz), 4.57 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.41-7.47
(3H, m), 7.64-7.68 (3H, m), 7.73-7.77 (2H, m), 8.74 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.05
(1H, s).
ESIMS
(+) : 510.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 510. 11285 (C₂₅H₂₁FN₃O₆Sとして計算値
510.11351).
元素分析 : 実測値 C 58.47%, H 4.02%, N 8.09%, C₂₅H₂₀FN₃O₆S・0.2H₂Oとして計算値C 58.48%, H 4.01%, N 8.18%

＜実施例73＞
N-[4-(4-フルオロフェニルスルホニル)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド

実施例71の化合物 (350 mg, 0.709 mmol)のジクロロメタン溶液(7.09 mL)に氷冷下m-クロロ過安息香酸320 mg, 1.56 mmol)を加え、同温にて5時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで4回抽出した。ジクロロメタン層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトリチュレーション（ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル = 3:1）にて精製し、表題化合物(162 mg, 43%)を白色固体として得た。

白色固体
IR
(ATR) : 3041, 1783, 1742, 1638, 1533, 1494 cm^-1.
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.86 (3H, s), 4.52 (2H, d, J =
5.5 Hz), 4.57 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.45 (3H, m), 7.53 (2H,
d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99-8.03
(2H, m), 8.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.06 (1H, s).
ESIMS
(+) : 526.1 [M+H]⁺.
HRESIMS
(+) : 526.10890 (C₂₅H₂₁FN₃O₇Sとして計算値 526.10842).

本願化合物の有用性を試験例１〜３に示す。

試験例 1：De novo 脂質合成能の抑制作用

12 ウェルプレートにてHepG2 細胞を48 時間培養後、無血清培地 (FCS free/ DMEM) に置換し、16時間培養した。続いて、試験化合物、[1-¹⁴C] ラベル化酢酸および非ラベル化酢酸を含む無血清培地中にHepG2 細胞を置換し、さらに 3 時間インキュベーションした。インキュベーション後、メタノール添加にて、反応を停止させたのち、反応液を回収した。この反応液にクロロホルムを添加し、振とう抽出を行った後、下層 (クロロホルム) を回収し、乾固させた。一連の抽出操作を再度繰り返した後、乾固物をメタノールで溶解し、シンチレーションカウンターにて放射能測定を行った。

試験結果を表2に示す。なお、表中の「阻害活性」は試験化合物30μMを用いたときのde novo脂質合成阻害活性を表し、阻害割合10％〜20％：A、阻害割合21％〜50％：B、阻害割合50％〜80％：C、阻害割合80％〜100％：Dとする

本試験の結果から、本願化合物にはde novo脂質合成に対する強力な阻害活性が認められた。

試験例 2：AMPKα
およびACCリン酸化促進作用

10% 牛血清および 1% ペニシリン・ストレプトマイシンを含むダルベッコ変法イーグル培地(FCS / DMEM) にて培養したHepG2 細胞 (6 cm² 培養皿) を無血清培地 (FCS free/ DMEM) で16 時間培養後、試験化合物含有培地に置換し、3 時間 (37℃、5% 二酸化炭素) インキュベーションした。3 時間後、細胞溶解液を回収し、Bradford 法にて蛋白質量を定量後、SDS-PAGE、ウエスタンブロット法にてリン酸化AMPKα (pThr172) およびリン酸化ACC1 (pSer79) を検出した。

AMPK(Thr172)リン酸化の試験結果を表3に示す。なお、表中の「EC₅₀」は試験化合物によるAMPKリン酸化能の最大効果の50％を示すときの試験化合物の濃度を表し、EC₅₀ < 1μM ：A、1μM < EC₅₀
< 5μM：B、5μM < EC₅₀：Cとする

ACC(Ser79)リン酸化の試験結果を表4に示す。なお、表中の「EC₅₀」は試験化合物によるACC(Ser79)リン酸化能の最大効果の50％を示すときの試験化合物の濃度を表し、EC₅₀ < 1μM ：A、1μM < EC₅₀
< 5μM：B、5μM < EC₅₀：Cとする

本試験の結果、本願化合物には良好なAMPKαおよびACCリン酸化促進作用が認められた。

試験例 3 : マウス血中グルコース及びトリグリセライド低下作用

B6.V-Lep<ob>/J (ob/ob) 雄性マウス (日本チャールス・リバー) をOA-2 飼料 (日本クレア) で
6 週齢から飼育した後 7週齢から試験を開始した。飽食状態で試験化合物 (30 mg/kg) を 0.1% Tween80 溶液に懸濁して一日一回 7日間連続経口投与した後14日間休薬した。投与期間中および休薬中は飼育と同様の飼料を使用した。7日間後に尾静脈から採血して血中グルコース及びトリグリセライドを酵素法で測定した。

試験結果を表5に示す。なお、表中の「低下率」はビヒクル対照群の平均血中グルコース量 (または平均トリグリセライド量) から試験化合物投与群の平均血中グルコース量 (または平均トリグリセライド量) を引いた数値のビヒクル対照群の平均血中グルコース量 (または平均トリグリセライド量) に対する低下割合を示し、20% < 低下割合 < 30%：A、10％ < 低下割合 < 20％：Bとする。

本試験の結果、本願化合物には良好なマウス血中グルコース及びトリグリセライド低下作用が認められた。

本発明に含まれる新規なパラバン酸誘導体とその付加塩は優れたAMPK活性化作用を有し、かつ生体内において優れた血糖低下作用ならびに脂質低下作用を示す。したがって、当該パラバン酸誘導体またはその付加塩を有効成分とする医薬は、血糖低下薬および脂質低下薬、特に肝臓における血糖取り込み促進薬、脂質の低下薬として有効である。また、当該医薬は動脈硬化、糖尿病、肥満の予防あるいは治療薬としても有用である。

Claims

一般式（1）

［式中、R¹は水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、XはC₁〜C₄アルキレン、C₂〜C₄アルケニレン、C₂〜C₄アルキニレン又は一般式（2）

（式中、Tは単結合、C₁〜C₄アルキレン、C₂〜C₄アルケニレン又はC₂〜C₄アルキニレンを表し；Uは単結合、C₁〜C₄アルキレン又はC₂〜C₄アルケニレンを表し；Aはカルボニル基、酸素原子、-S(O)_p-（pは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR²-（R²は水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよいC₁〜C₆脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）、-N(R³)SO₂-、-SO₂N(R³)-（R³は水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基を表す）、一般式（3）

（式中、L¹は単結合、酸素原子又は-NR³-を表し、R³は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）

（式中、L²は単結合又は酸素原子を表し、R³は前述したものと同意義を表す）を表し、Yは単結合、C₁〜C₄アルキレン又は-(CH₂)_h-Q-(CH₂)_j- (Qは酸素原子、-S(O)_q-（qは0〜2から選ばれる整数を表す）、-NR⁴-（R⁴は水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよいC₁〜C₆脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す）又はカルボニル其を表し、ｈ及びｊは同一又は相異なって０〜２の整数を表す）を表し、Zは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルコキシ基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールオキシ基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルチオ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールチオ基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルチオ基を表し、Ring A及びRing Bは、同一又は相異なって、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、mは0〜2から選ばれる整数を表す］で表されるパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
前記一般式（１）において、m=1で表される請求項１記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
前記一般式（１）において、XがC₁〜C₄アルキレン又は一般式（2a）

（式中、T¹は単結合又はC₁〜C₄アルキレンを表し、U¹は単結合又はC₁〜C₄アルキレンを表し、A¹は酸素原子、硫黄原子、-NR^2a-、（R^2aは水素原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基を表す）、-N(R^3a)SO₂-、-SO₂N(R^3a)-（R^3aは水素原子又は置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキル基を表す）、一般式（3a）

（式中、L^1aは単結合又は-NR^3a-を表し、R^3aは前述したものと同意義を表す）又は一般式（4a）

（式中、R^3aは前述したものと同意義を表す））で表される請求項１又は請求項２記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
前記一般式（１）において、Zがハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルコキシ基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールオキシ基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルチオ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールチオ基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルチオ基で表される請求項１〜３記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
前記一般式（１）において、Ring A及びRing Bが、同一又は相異なって、置換基を有してもよい5員若しくは6員のシクロアミノ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基で表される請求項１〜４記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
前記一般式（１）において、Ring Aが一般式（５）

（式中、V¹、V²、V³、V⁴は、同一又は相異なって、窒素原子又はC-R⁵（R⁵は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキル基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキル基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルコキシ基、置換基を有してもよいC₃〜C₆シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、C₁〜C₆アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールオキシ基、置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC₁〜C₆アルキルチオ基、置換基を有してもよいC₆〜C₁₀アリールチオ基又は置換基を有してもよいC₇〜C₁₂アラルキルチオ基を表す）を表す）で表される請求項１〜５記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル) メチル] ベンズアミド、
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル] ベンズアミド、
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-(シクロペンチルオキシ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ベンジル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-tert-ブトキシカルボニルメチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-tert-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-シクロプロピル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[ [6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-クロロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-メトキシ-N-[4-(p-トルイルオキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-アミノフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド又は
N-[4-[4-(ジエチルアミノ)フェノキシ]ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
である請求項１記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
請求項１〜７のいずれか１項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする医薬品。
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とするAMPK活性化薬。
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬。
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬。
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬。
請求項１〜７のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の１種類以上を有効成分とする癌治療薬。