JP2013032289A - Wax stable formulation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、
（Ａ）下記式（Ｉ）
(A) The following formula (I)
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）ワックス状物質を含有する医薬組成物、並びに、当該医薬組成物及び薬理上許容される添加物を含有する医薬組成物に関する。
Or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a wax-like substance, and a pharmaceutical composition containing the pharmaceutical composition and a pharmacologically acceptable additive.
上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制作用を有する化合物として知られている（特許文献１又は２）。 A compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is known as a compound having a platelet aggregation inhibitory action (Patent Document 1 or 2).
特許文献２乃至１２に、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製剤に使用しうる添加剤が多数例示されており、その一つとしてビーズワックス、ゲイ蝋、ステアリン酸及びショ糖脂肪酸エステルが一行記載されているが、多数の使用しうる添加剤の中の一つとして例示されているにすぎず、具体的に製剤例において使用されていない。さらに当該特許文献には、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物にワックス状物質を含有することにより貯蔵安定性が改善されることは、記載も示唆もされていない。 Patent Documents 2 to 12 exemplify many additives that can be used in the preparation of the compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and one of them is beeswax, gay wax, stearic acid. And sucrose fatty acid esters are listed, but are only exemplified as one of many possible additives and are not specifically used in formulation examples. Further, the patent document describes that storage stability is improved by including a waxy substance in a pharmaceutical composition containing the compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. There is no suggestion.
本発明の課題は、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、貯蔵安定性に優れた医薬組成物を提供することにある。 The subject of this invention is providing the pharmaceutical composition excellent in the storage stability containing the compound which has the said formula (I), or its pharmacologically acceptable salt.
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ワックス状物質を含有することにより、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物が優れた貯蔵安定性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a pharmaceutical composition containing a compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof by containing a wax-like substance. It was found that the product has excellent storage stability, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、
（１） （Ａ）上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）ワックス状物質を含有する医薬組成物であり、好適には、
（２） （Ａ）上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）ワックス状物質を溶融混合した医薬組成物、
（３） （Ａ）上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）ワックス状物質を溶融造粒した医薬組成物、
（４） 式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）
That is, the present invention
(1) A pharmaceutical composition comprising (A) a compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a wax-like substance,
(2) (A) a pharmaceutical composition obtained by melt-mixing a compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a wax-like substance,
(3) (A) a pharmaceutical composition obtained by melt granulating a compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a wax-like substance,
(4) A compound having the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is represented by the following formula (Ia)
を有する化合物である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（５） ワックス状物質が、融点４０〜１５０℃のワックス状物質である、（１）〜（４）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（６） ワックス状物質が、硬化油、植物性若しくは動物性油脂、高級アルコール、高級脂肪酸、グリセリン脂肪酸エステル及びショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上である（１）〜（５）のいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７） ワックス状物質が、高級アルコール又はグリセリン脂肪酸エステルである（１）〜（５）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（８） ワックス状物質が、ステアリルアルコール又はモノステアリン酸グリセリンである（１）〜（５）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（９） （１）〜（８）のいずれか１つに記載の医薬組成物及び薬理上許容される添加物を含有する医薬組成物、
（１０） 医薬組成物が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である（１）〜（９）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１１） 医薬組成物が、錠剤である（１）〜（９）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１２） ワックス状物質の配合量が、医薬組成物全量に対して０．２〜５２重量％である、（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の医薬組成物。
（１３） ワックス状物質の配合量が、医薬組成物全量に対して０．５〜１６重量％である、（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の医薬組成物、
（１４） 上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融混合することを特徴とする、（２）又は（４）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造方法、
（１５） 上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融造粒することを特徴とする、（３）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の製造方法、
（１６） 上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を含有することを特徴とする、（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の安定化方法、
（１７） 上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融混合することを特徴とする、（２）又は（４）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の安定化方法、及び、
（１８） 上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融造粒することを特徴とする、（３）〜（１３）のいずれか１つに記載の医薬組成物の安定化方法である。
The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), which is a compound having
(5) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4), wherein the waxy substance is a waxy substance having a melting point of 40 to 150 ° C.
(6) The waxy substance is one or more selected from hydrogenated oil, vegetable or animal oil, higher alcohol, higher fatty acid, glycerin fatty acid ester and sucrose fatty acid ester (1) to (5) A pharmaceutical composition according to any one of
(7) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (5), wherein the waxy substance is a higher alcohol or a glycerin fatty acid ester,
(8) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (5), wherein the waxy substance is stearyl alcohol or glyceryl monostearate,
(9) A pharmaceutical composition comprising the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8) and a pharmacologically acceptable additive,
(10) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (9), wherein the pharmaceutical composition is a powder, a fine granule, a granule, a capsule or a tablet,
(11) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (9), wherein the pharmaceutical composition is a tablet,
(12) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (11), wherein the compounding amount of the wax-like substance is 0.2 to 52% by weight with respect to the total amount of the pharmaceutical composition.
(13) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (11), wherein the compounding amount of the wax-like substance is 0.5 to 16% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition,
(14) The compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a wax-like substance are melt-mixed, and any one of (2) or (4) to (13) A method for producing the pharmaceutical composition described above,
(15) The pharmaceutical according to any one of (3) to (13), wherein the compound having the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a wax-like substance are melt-granulated. Production method of the composition,
(16) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (13), comprising a compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a wax-like substance. Stabilization method,
(17) The compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a wax-like substance are melt-mixed, and any one of (2) or (4) to (13) A method for stabilizing the described pharmaceutical composition, and
(18) The pharmaceutical according to any one of (3) to (13), wherein the compound having the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a wax-like substance are melt-granulated. A method for stabilizing a composition.
本発明によれば、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、貯蔵安定性に優れた医薬組成物を提供することが可能となる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, it becomes possible to provide the pharmaceutical composition excellent in the storage stability containing the compound which has the said formula (I), or its pharmacologically acceptable salt.
本発明の医薬組成物は、例えば、血栓症又は塞栓症（好適には、血栓症）等の治療及び／又は予防（好適には、血栓症の治療薬及び／又は予防薬である）に有効である。 The pharmaceutical composition of the present invention is effective for, for example, treatment and / or prevention (preferably a thrombosis therapeutic and / or prophylactic agent) such as thrombosis or embolism (preferably thrombosis). It is.
本発明の医薬組成物の有効成分である、上記式（Ｉ）を有する化合物、すなわち２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はその薬理上許容される塩は、特開平６−４１１３９号公報又は特開２００２−１４５８８３号公報に記載されており、製造することができる。 A compound having the above formula (I) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, that is, 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydro Thieno [3,2-c] pyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof is described in JP-A-6-41139 or JP-A-2002-145883 and can be produced.
本発明の「その薬理上許容される塩」としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくはヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩であり、最も好適には、塩酸塩である。 As the “pharmacologically acceptable salt” of the present invention, for example, hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide or hydroiodide; nitrate, perchlorine Inorganic acid salts such as acid salts, sulfates or phosphates; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate or ethanesulfonate; benzenesulfonate or p-toluenesulfonic acid Aryl sulfonates such as salts; organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate or maleate; or , Glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, amino acid salt such as glutamate or aspartate, etc. A halogenated hydrogen acid salt or organic acid salt, more preferably a hydrochloride or maleate, and most preferably is the hydrochloride salt.
式（Ｉ）で表される化合物において、ベンジル基のα位は不斉炭素であり、それに基づく光学活性体が存在するが、その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。同様に、式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩（例えば塩酸塩）の異性体及びそれらの混合物も、本発明の化合物の薬理上許容される塩（例えば塩酸塩）に包含される。 In the compound represented by the formula (I), the α-position of the benzyl group is an asymmetric carbon, and there are optically active substances based on the asymmetric carbon. The isomers and mixtures thereof are also included in the compound of the present invention. Similarly, an isomer of a pharmacologically acceptable salt (eg, hydrochloride) of a compound represented by formula (I) and a mixture thereof are also converted into a pharmacologically acceptable salt (eg, hydrochloride) of the compound of the present invention. Is included.
本発明のワックス状物質は、融点４０〜１５０℃のものが好ましい。本発明の「ワックス状物質」としては、例えば、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナタネ油、硬化綿実油のような硬化油；カルナウバロウ、サラシミツロウ、牛脂のような植物性若しくは動物性油脂；ステアリルアルコール、セタノールのような高級アルコール；ステアリン酸、パルミチン酸のような高級脂肪酸；モノステアリン酸グリセリン等のモノ脂肪酸グリセリン、トリ脂肪酸グリセリンのようなグリセリン脂肪酸エステル；又は、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができ、好適には高級アルコール又はグリセリン脂肪酸エステルであり、より好適にはステアリルアルコール又はモノステアリン酸グリセリンである。本発明においては、１種のワックス状物質を用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて用いることもできる。また、薬物の安定化効果の点から、ワックス状物質の融点は、薬物の融点よりも低いものが好ましい。 The wax-like substance of the present invention preferably has a melting point of 40 to 150 ° C. Examples of the “wax-like substance” of the present invention include hydrogenated castor oil, hydrogenated soybean oil, hydrogenated rapeseed oil, hydrogenated oil such as hydrogenated cottonseed oil; vegetable or animal oils and fats such as carnauba wax, white beeswax and beef tallow; Higher alcohols such as alcohol and cetanol; higher fatty acids such as stearic acid and palmitic acid; monofatty acid glycerin such as glyceryl monostearate, glycerin fatty acid ester such as trifatty acid glycerin; or sucrose fatty acid ester Preferred are higher alcohols or glycerin fatty acid esters, and more preferred are stearyl alcohol or glyceryl monostearate. In the present invention, one kind of wax-like substance can be used, or two or more kinds can be used in combination. From the viewpoint of the effect of stabilizing the drug, the melting point of the wax-like substance is preferably lower than the melting point of the drug.
使用するワックス状物質の配合量は、式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩とワックス状物質の重量比は、好適には１：０．２〜１：５、より好適には１：０．４〜１：３の範囲である。 The amount of the wax-like substance used is preferably a weight ratio of the compound having the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof to the wax-like substance, preferably 1: 0.2 to 1: 5, more preferably. Is in the range of 1: 0.4 to 1: 3.
また、使用するワックス状物質の配合量は、医薬組成物全重量に対して、好適には０．２〜５２重量％であり、より好適には０．５〜１６重量％である。 Moreover, the compounding quantity of the wax-like substance to be used is 0.2 to 52 weight% suitably with respect to the pharmaceutical composition total weight, More preferably, it is 0.5 to 16 weight%.
本発明における溶融混合とは、ワックス状物質を加温融解し、そこに目的の化合物を分散又は溶解させた後、当該分散液又は溶液を用いて一次造粒する方法であり、一次造粒手段としては、噴霧造粒、溶融造粒及び分散液若しくは溶液を冷却固化後粉砕する方法が挙げられる。 The melt mixing in the present invention is a method in which a wax-like substance is heated and melted, and a target compound is dispersed or dissolved therein, followed by primary granulation using the dispersion or solution, and primary granulation means. Examples thereof include spray granulation, melt granulation, and a method of pulverizing the dispersion or solution after cooling and solidification.
本発明の医薬組成物は、更に必要に応じて、適宜の薬理学的に許容されるワックス状物質以外の、賦形剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤及び／又は崩壊剤等の添加剤を含むことができる。 If necessary, the pharmaceutical composition of the present invention may further contain excipients, lubricants, binders, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents and / or flavoring agents other than appropriate pharmacologically acceptable wax-like substances. Or additives, such as a disintegrating agent, can be included.
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム若しくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ、好適には、セルロース誘導体及び糖誘導体から選択される一つ以上の賦形剤であり、更に好適には、乳糖、マンニトールの他の結晶及び結晶セルロースから選択される一つ以上の賦形剤であり、最も好適には、乳糖及び／又は結晶セルロースである。 “Excipients” used include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch or dextrin; Dextran; or organic excipients such as pullulan; or silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, or magnesium metasilicate aluminate; phosphorus Inorganic fillers such as phosphates such as calcium oxyhydrogenate; carbonates such as calcium carbonate; or sulfates such as calcium sulfate can be mentioned, and preferably from cellulose derivatives and sugar derivatives. One or more selected excipients, more preferably Sugar is another crystalline and one or more excipients selected from microcrystalline cellulose mannitol, and most preferably lactose and / or microcrystalline cellulose.
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ホウ酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水ケイ酸若しくはケイ酸水和物のようなケイ酸類；又は、上記デンプン誘導体等を挙げることができ、好適には、ステアリン酸金属塩である。また、ビーズワックス、ゲイ蝋又はステアリン酸を滑沢剤として使用することもできる。 Examples of “lubricants” used include metal stearates such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycols; Sodium stearyl; sucrose fatty acid ester; sodium benzoate; D, L-leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; A starch derivative etc. can be mentioned, Preferably it is a stearic acid metal salt. Also, beeswax, gay wax or stearic acid can be used as a lubricant.
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、又は、前記賦形剤と同様の化合物等を挙げることができ、好適にはヒドロキシプロピルセルロース又はヒプロメロースである。 Examples of the “binder” used include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, and the same compounds as the above-mentioned excipients, preferably hydroxypropyl cellulose or hypromellose. is there.
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。 “Emulsifiers” used include, for example, colloidal clays such as bentonite or bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate A cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or sucrose fatty acid ester.
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸等を挙げることができる。 “Stabilizers” used include, for example, paraoxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol or cresol Phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; or sorbic acid.
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。 Examples of the “flavoring agents” used include sweeteners such as sodium saccharin or aspartame; acidifiers such as citric acid, malic acid or tartaric acid; or flavorings such as menthol, lemon or orange. Can do.
使用される「崩壊剤」としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又は、カルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された水溶性高分子類等を挙げることができる。 “Disintegrants” used include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or carboxymethyl starch or carboxymethyl starch Examples include chemically modified water-soluble polymers such as sodium.
医薬組成物中の上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の配合量には特に制限はないが、例えば、医薬組成物全重量に対して１．０〜３０．０重量％（好適には、１．３〜２０．０重量％）配合することが好ましい。 The compounding amount of the compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but is, for example, 1.0 to 30.0% by weight with respect to the total weight of the pharmaceutical composition. % (Preferably 1.3 to 20.0% by weight).
また、医薬組成物全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、医薬組成物全重量に対して、賦形剤を１０．０〜９３．５重量％（好適には、４４．０〜９０．０重量％）、滑沢剤を０．５〜５．０重量％（好適には、０．５〜３．０重量％）、結合剤を０．０〜１５．０重量％（好適には、２．５〜１０．０重量％）、崩壊剤を２．５〜４０．０重量％（好適には、５．０〜３０．０重量％）配合することが好ましい。 Moreover, there is no restriction | limiting in particular in the compounding quantity of the additive in pharmaceutical composition whole quantity, For example, an excipient | filler is 10.0-93.5 weight% with respect to the pharmaceutical composition total weight (preferably, 44.0-90.0% by weight), lubricant 0.5-5.0% by weight (preferably 0.5-3.0% by weight), binder 0.0-15.0% % By weight (preferably 2.5 to 10.0% by weight) and disintegrant 2.5 to 40.0% by weight (preferably 5.0 to 30.0% by weight) are preferably blended. .
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤又はトローチ剤等の固形製剤；注射剤；懸濁剤；液剤などが挙げられ、好適には、固形製剤であり、より好適には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、最も好適には、錠剤である。 The pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating agents), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, fine granules, powders, pills, chewable drugs, or the like. Examples include solid preparations such as troches; injections; suspensions; liquids and the like, preferably solid preparations, more preferably powders, fine granules, granules, capsules or tablets, Most preferred is a tablet.
本発明における製剤の製造方法としては、Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓ （Ｄ． Ｃｈｕｌｉａ他，Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂ Ｃｏ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １， １９９３））のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよい。 As a method for producing the preparation in the present invention, it is produced using a general method described in a publication such as Powder Technology and Pharmaceutical Process (D. Chulia et al., Elser Science Pub Co (December 1, 1993)). do it.
本発明の医薬組成物をコーティングする場合は、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる。 When the pharmaceutical composition of the present invention is coated, for example, it is carried out using a film coating apparatus. Examples of the film coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base or Examples include sustained-release film coating bases.
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、更に、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルラン等より選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。 As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, pullulan and the like can be used in combination. .
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンのような合成高分子；又は、プルランのような多糖類等を挙げることができる。 Examples of water-soluble film coating bases include cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, hypromellose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose or sodium carboxymethylcellulose; A molecule; or a polysaccharide such as pullulan.
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース若しくは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；（メタ）アクリル酸コポリマーＬ、（メタ）アクリル酸コポリマーＬＤ若しくは（メタ）アクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；又は、セラックのような天然物等を挙げることができる。 Examples of enteric film coating bases include cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose or cellulose acetate phthalate; (meth) acrylic acid copolymer L, (meth) acrylic acid Examples thereof include acrylic acid derivatives such as copolymer LD or (meth) acrylic acid copolymer S; or natural products such as shellac.
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；又は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ若しくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることができる。 Examples of the sustained-release film coating base include cellulose derivatives such as ethyl cellulose; or acrylic acid derivatives such as aminoalkyl methacrylate copolymer RS or ethyl acrylate / methyl methacrylate / copolymer emulsion. be able to.
上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び／又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。 Two or more kinds of the coating bases may be mixed and used at an appropriate ratio. Furthermore, additives such as appropriate pharmacologically acceptable plasticizers, excipients, lubricants, masking agents, coloring agents and / or preservatives can be further included as necessary.
本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート又はアセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。 The kind of plasticizer that can be used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art. Examples of such plasticizers include propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and sorbitol, glycerin triacetate, diethyl phthalate and triethyl citrate, lauric acid, sucrose, dextrose, sorbitol, triacetin, and acetyl triethyl titrate. , Triethyl titrate, tributyl titrate, acetyl tributyl titrate and the like.
本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。 Examples of the concealing agent that can be used in the present invention include titanium oxide.
本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は黄色５号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。 Examples of the colorant that can be used in the present invention include titanium oxide, iron oxide, ferric oxide, yellow ferric oxide, and yellow No. 5 aluminum lake talc.
本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。 Examples of preservatives that can be used in the present invention include parabens.
本発明の医薬組成物の有効成分である上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して１日、下限として０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）であり、上限として２００ｍｇ（好適には、１００ｍｇ）を投与することができる。 The dose of the compound having the above formula (I), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on various conditions such as drug activity, patient symptoms, age or body weight. Can do. In the case of oral administration, the dose is usually 0.01 mg (preferably 1 mg) as the lower limit for adults, and 200 mg (preferably 100 mg) as the upper limit. can do.
以下、実施例、比較例及び試験例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a comparative example, and a test example demonstrate this invention further in detail, this invention is not limited to these.
なお、実施例及び比較例において使用されている「化合物Ａ」は、下記構造式（Ｉａ）
を有し、特開２００２−１４５８８３号公報に記載の方法に準じて製造することができる。 And can be produced according to the method described in JP-A-2002-145883.
（実施例１）
約８０℃で融解したステアリルアルコール（３２２ｇ）に化合物Ａ（１３８ｇ）を加え、１時間撹拌した。これを室温に冷却することで得られた溶融混合物を粉砕し、溶融粉砕品を得た。溶融粉砕品（２２．８７ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３７．５ｇ）、乳糖水和物（３０９．６ｇ）及び結晶セルロース（５０ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た。
Example 1
Compound A (138 g) was added to stearyl alcohol (322 g) melted at about 80 ° C. and stirred for 1 hour. The molten mixture obtained by cooling this to room temperature was pulverized to obtain a melt-pulverized product. A melt-pulverized product (22.87 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (75 g), hydroxypropyl cellulose (37.5 g), lactose hydrate (309.6 g) and crystalline cellulose (50 g) were mixed with a V-type mixer. Mixed for minutes. After sieving the obtained mixed powder, magnesium stearate (5 g) was added and mixed again with a V-type mixer to obtain a mixed powder for tableting.
次に得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、化合物Ａを含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。 Next, the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine so that the tablet mass was about 100 mg. The obtained uncoated tablet was sprayed with a coating solution composed of hypromellose, titanium oxide, talc and water in a pan coating machine to obtain a tablet containing Compound A. The stability test was done about the obtained tablet. The test results are shown in Table 1.
（実施例２）
約７０℃で融解したモノステアリン酸グリセリン（９０ｇ）に化合物Ａ（４５ｇ）及びタルク（１５ｇ）を加え、１時間撹拌した。これを室温に冷却することで得られた溶融混合物を粉砕し、溶融粉砕品を得た。溶融粉砕品（２２．８７ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３７．５ｇ）、乳糖水和物（３０９．６ｇ）及び結晶セルロース（５０ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た。
(Example 2)
Compound A (45 g) and talc (15 g) were added to glyceryl monostearate (90 g) melted at about 70 ° C. and stirred for 1 hour. The molten mixture obtained by cooling this to room temperature was pulverized to obtain a melt-pulverized product. A melt-pulverized product (22.87 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (75 g), hydroxypropyl cellulose (37.5 g), lactose hydrate (309.6 g) and crystalline cellulose (50 g) were mixed with a V-type mixer. Mixed for minutes. After sieving the obtained mixed powder, magnesium stearate (5 g) was added and mixed again with a V-type mixer to obtain a mixed powder for tableting.
次に得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、化合物Ａを含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。 Next, the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine so that the tablet mass was about 100 mg. The obtained uncoated tablet was sprayed with a coating solution composed of hypromellose, titanium oxide, talc and water in a pan coating machine to obtain a tablet containing Compound A. The stability test was done about the obtained tablet. The test results are shown in Table 1.
（実施例３）
化合物Ａ（７５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３０ｇ）及びタルク（４５ｇ）の混合物を約６５−７０℃で流動層造粒機を用いて溶融造粒した後、目開き３００μmの篩で篩過し、溶融造粒品を得た。溶融造粒品（１３．７２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３７．５ｇ）、乳糖水和物（３２２．９ｇ）及び結晶セルロース（５０ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た。
(Example 3)
A mixture of Compound A (75 g), glyceryl monostearate (30 g) and talc (45 g) was melt-granulated using a fluid bed granulator at about 65-70 ° C., and then sieved with a sieve having an opening of 300 μm. A melt-granulated product was obtained. Melt granulated product (13.72 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (75 g), hydroxypropyl cellulose (37.5 g), lactose hydrate (322.9 g) and crystalline cellulose (50 g) in a V-type mixer Mix for 30 minutes. After sieving the obtained mixed powder, magnesium stearate (5 g) was added and mixed again with a V-type mixer to obtain a mixed powder for tableting.
次に得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、化合物Ａを含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。 Next, the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine so that the tablet mass was about 100 mg. The obtained uncoated tablet was sprayed with a coating solution composed of hypromellose, titanium oxide, talc and water in a pan coating machine to obtain a tablet containing Compound A. The stability test was done about the obtained tablet. The test results are shown in Table 1.
（比較例１）
化合物Ａ（１３．７２ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（１５０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（７５ｇ）、乳糖水和物（６５１．３ｇ）及び結晶セルロース（１００ｇ）をＶ型混合機で３０分間混合した。得られた混合末を篩過した後、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を添加し、再度Ｖ型混合機で混合することにより、打錠用混合末を得た。
(Comparative Example 1)
Compound A (13.72 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (150 g), hydroxypropylcellulose (75 g), lactose hydrate (651.3 g) and crystalline cellulose (100 g) were mixed in a V-type mixer for 30 minutes. . After sieving the obtained mixed powder, magnesium stearate (10 g) was added and mixed again with a V-type mixer to obtain a mixed powder for tableting.
次に得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約１００ｍｇになるよう打錠した。得られた素錠に、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、化合物Ａを含有する錠剤を得た。得られた錠剤について安定性試験を行った。試験結果を表１に示す。 Next, the obtained mixed powder was tableted with a rotary tableting machine so that the tablet mass was about 100 mg. The obtained uncoated tablet was sprayed with a coating solution composed of hypromellose, titanium oxide, talc and water in a pan coating machine to obtain a tablet containing Compound A. The stability test was done about the obtained tablet. The test results are shown in Table 1.
（試験例１）安定性試験
実施例１〜３及び比較例１で得られた錠剤を褐色ガラス瓶に入れ、密閉状態４０℃／７５％相対湿度下で静置し、６ヶ月経過後に、試験錠剤中の化合物Ａの類縁物質を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、得られたピークの面積（％）から、類縁物質の総含量（％）を得た。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ ＭＡＸ−ＲＰ ８０Ａ（４．６ ｍｍＩＤ×１５０ ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
移動相Ａ：２５ ｍｍｏｌ／Ｌ リン酸緩衝液（ｐＨ ４．０）／アセトニトリル混液（９：１）（Ｖ／Ｖ）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（９：１）（Ｖ／Ｖ）
グラジエント：
時間（分） ０ ２ ３０ ３７ ３８ ４５
移動相Ａ：１００ １００ ０ ０ １００ １００
移動相Ｂ： ０ ０ １００ １００ ０ ０
カラム温度：４５℃付近の一定温度
検出波長：２１０ ｎｍ
流量：１．５０ ｍＬ／分
(Test Example 1) Stability test The tablets obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 were placed in a brown glass bottle and allowed to stand in a sealed state at 40 ° C / 75% relative humidity. The related substance of Compound A was measured by high performance liquid chromatography, and the total content (%) of related substances was obtained from the area (%) of the peak obtained. The measurement conditions for high performance liquid chromatography are as follows.
Column: Synergi 4u MAX-RP 80A (4.6 mm ID × 150 mm, manufactured by Phenomenex)
Mobile phase A: 25 mmol / L phosphate buffer (pH 4.0) / acetonitrile mixture (9: 1) (V / V)
Mobile phase B: acetonitrile / water mixture (9: 1) (V / V)
Gradient:
Time (minutes) 0 2 30 37 38 45
Mobile phase A: 100 100 0 0 100 100
Mobile phase B: 0 0 100 100 0 0
Column temperature: Constant temperature around 45 ° C Detection wavelength: 210 nm
Flow rate: 1.50 mL / min
（表１）４０℃、７５％相対湿度下、６ヶ月経過後の類縁物質の総含量
―――――――――――――――――――――――――――――
試験錠剤 測定時の化合物Ａに対する類縁物質の総含量（％）
―――――――――――――――――――――――――――――
実施例１ ２．１６
実施例２ ２．５０
実施例３ ２．３６
― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ―
比較例１ ４．９６
―――――――――――――――――――――――――――――
(Table 1) Total content of related substances after 6 months at 40 ℃ and 75% relative humidity ――――――――――――――――――――――――――― -
Test tablet Total content of related substances relative to Compound A at the time of measurement (%)
―――――――――――――――――――――――――――――
Example 1 2.16
Example 2 2.50
Example 3 2.36
---------------
Comparative Example 1 4.96
―――――――――――――――――――――――――――――
本発明によれば、上記式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、及びワックス状物質を含有する貯蔵安定性の改善された医薬組成物が得られる。 According to the present invention, there can be obtained a pharmaceutical composition having an improved storage stability comprising a compound having the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a waxy substance.
Claims (18)
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）ワックス状物質を含有する医薬組成物。 (A) The following formula (I)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a wax-like substance.
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）ワックス状物質を溶融混合した医薬組成物。 (A) The following formula (I)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a waxy substance melt-mixed.
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）ワックス状物質を溶融造粒した医薬組成物。 (A) The following formula (I)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof and (B) a wax-like substance melt-granulated.
を有する化合物である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The compound having the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is represented by the following formula (Ia)
4. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which is a compound having
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融混合することを特徴とする、請求項２又は請求項４乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。 Formula (I)
14. The method for producing a pharmaceutical composition according to any one of claims 2 and 4 to 13, wherein the compound having a salt or a pharmacologically acceptable salt thereof and a wax-like substance are melt-mixed.
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融造粒することを特徴とする、請求項３乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。 Formula (I)
14. The method for producing a pharmaceutical composition according to any one of claims 3 to 13, wherein the compound having a salt or a pharmacologically acceptable salt thereof and a waxy substance are melt-granulated.
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を含有することを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の安定化方法。 Formula (I)
14. The method for stabilizing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, comprising a compound having a pharmaceutically acceptable salt or a pharmacologically acceptable salt thereof and a wax-like substance.
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融混合することを特徴とする、請求項２又は請求項９乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の安定化方法。 Formula (I)
14. The method for stabilizing a pharmaceutical composition according to any one of claims 2 and 9 to 13, wherein the compound having a salt or a pharmacologically acceptable salt thereof and a wax-like substance are melt-mixed.
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及びワックス状物質を溶融造粒することを特徴とする、請求項３乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の安定化方法。
Formula (I)
14. The method for stabilizing a pharmaceutical composition according to any one of claims 3 to 13, wherein the compound having a salt or a pharmacologically acceptable salt thereof and a waxy substance are melt granulated.
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