JP2011525924A - プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本明細書に記載される発明は、HIFプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであり、この酵素の阻害により利益を得る、貧血を一例とする疾患の治療に有用である式(I)の特定のピリミジンジオンN−置換グリシン誘導体に関する。
Description
技術分野
本発明は、HIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そのため、この酵素の阻害から利益を得る、貧血を一例とする疾患の治療に役立つ特定のヘテロ芳香族N−置換グリシン誘導体に関する。
本発明は、HIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そのため、この酵素の阻害から利益を得る、貧血を一例とする疾患の治療に役立つ特定のヘテロ芳香族N−置換グリシン誘導体に関する。
背景技術
貧血は、赤血球の減少またはその異常がある場合に起こり、血中酸素濃度の低下を招く。貧血は、ガン患者、特に化学療法を受けている患者に起こることが多い。貧血は、高齢者、腎臓病患者、慢性疾患に関連する幅広い病態に見られることが多い。
貧血は、赤血球の減少またはその異常がある場合に起こり、血中酸素濃度の低下を招く。貧血は、ガン患者、特に化学療法を受けている患者に起こることが多い。貧血は、高齢者、腎臓病患者、慢性疾患に関連する幅広い病態に見られることが多い。
貧血の原因は、赤血球生成(赤血球の成熟)の防止につながる、エリスロポエチン(Epo)産生の減少であることが多い。Epo産生は、低酸素誘導因子(HIF)を制御するプロリルヒドロキシラーゼの阻害により増加させることができる。
エリスロポエチン(Epo)産生を増加させる戦略の一つは、HIFの転写活性を安定化し、それにより転写活性を増加させることである。HIF−αサブユニット(HIF−1α、HIF−2α、およびHIF−3α)は、プロリルヒドロキシラーゼ(EGLN1、2、3)によるプロリン残基のヒドロキシル化と同時に正常酸素圧条件下でプロテオソ−ムにより迅速に分解される。プロリンヒドロキシル化は、E3ユビキチンリガ−ゼの構成要素であるフォン・ヒッペル・リンドウ(VHL)タンパクとの相互作用を可能にする。これは、HIF−αのユビキチン化およびその後の分解につながる。低酸素条件下においては、プロリルヒドロキシラーゼの阻害活性が抑制され、したがってHIF−αサブユニットが安定化され、Epoを含むHIF応答性遺伝子が転写される。このように、プロリルヒドロキシラーゼの阻害は、HIF−αのレベル増加およびEpo産生の増加をもたらす。
本発明の化合物は、これらのヒドロキシラーゼを阻害し、Epo産生を増加させ、それにより貧血を治療する手段を提供する。虚血、脳卒中、および細胞保護も、これらの化合物の投与により利益を得る。
第1に、本発明は、下記式(I)の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物に関する:
R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8シクロアルケニル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールであり、
R2は、−NR7R8または−OR9であり、
R3は、HまたはC1−C4アルキルであり、
R4は、水素またはOHであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む5員、6員、または7員飽和環を形成し、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
R9は、HまたはカチオンまたはC1−C10アルキルであり、C1−C10アルキルは、非置換であるかまたはC3−C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−OR10、−NR7R8、シアノ、ニトロ、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−NR7R8、−CONR7R8、−N(R7)C(O)R10、−N(R7)C(O)OR10、−OC(O)NR7R8、−N(R7)C(O)NR7R8、−SO2NR7R8、−N(R7)SO2R10、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、R6およびR7は、上記で定義のとおりであり、R12は水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(アリール)、−CO(ヘテロアリール)、−CO(C3−C6シクロアルキル)、−CO(C3−C6ヘテロシクロアルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびC1−C10アルキル−ヘテロアリールである]。
本発明の第二の態様において、哺乳動物の治療法、例えば貧血の治療に使用するための、式(I)の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物が提供される。この治療手段の一つの例は、式(I)の化合物を、エリスロポエチン(Epo)産生を増加させるに十分な量で、ニートまたは薬学上許容される賦形剤と混合して、その必要のある患者への投与を含んでなる、HIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害によるEpoの産生の増加により起こされる、貧血の治療方法である。
本発明の第三の態様において、式(I)の化合物またはその塩、その溶媒和物、もしくはその類似物と、1種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、および賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
第四の態様において、HIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害により治療可能な、貧血などのHIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害により媒介される疾病の治療に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物の使用が提供される。
疑義を避けるため、特記されない限り、「置換された」という用語は、一つ以上の定義された基により置換されていることを意味する。いくつかの選択可能な基から複数の基を選択してよい場合、選択される基は同じであっても、異なっていてもよい。
「独立して」という用語は、二つ以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択される場合、これらの置換基が同じであっても、異なっていてもよいことを表す。
「有効量」は、例えば研究者または臨床医により求められている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を惹起する薬剤または医薬品の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、そのような量を受けていない対応する被験者に比べ、疾患、障害、もしくは副作用の向上した治療、治癒、予防、もしくは回復または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。この用語は、その範囲の中に、正常な生理機能を高めるのに有効な量も含む。
本明細書での「アルキル」という用語は、明記された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、例えば、本明細書での「C1−C4アルキル」または「C1−C10アルキル」という用語は、それぞれ少なくとも1つから最大4または10の炭素原子を有するアルキル基を意味する。本発明に有用なそのような分岐鎖または直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、およびn−デシルがあり、最後の5つのノルマルアルカンの分岐している類似体があるが、これらに限定されない。
「アルケニル」(または「アルケニレン」)という用語が使用される場合、明記された数の炭素原子および少なくとも1つから最大5つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例には、エテニル(またはエテニレン)およびプロペニル(またはプロペニレン)がある。
「アルキニル」(または「アルキニレン」)という用語が使用される場合、明記された数の炭素原子および少なくとも1つから最大5つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例には、エチニル(またはエチニレン)およびプロピニル(またはプロピニレン)がある。
「シクロアルキル」が使用される場合、明記された数の炭素原子を含む非芳香族の飽和環状炭化水素環を意味する。そのため、例えば、「C3−C8シクロアルキル」という用語は、3から8つの炭素原子を有する非芳香族の環状炭化水素環を意味する。本発明に有用な典型的な「C3−C8シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがあるが、これらに限定されない。
「C5−C8シクロアルケニル」という用語は、明記された数の炭素原子および最大で三つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族の単環カルボキシシクリック(carboxycyclic)環を意味する。「シクロアルケニル」には、例示としてはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルがある。
「C3−C8ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、飽和または1以上の不飽和性を有する明記された数の環原子を含み、O、S、および/またはNから選択される一つ以上のヘテロ原子置換を含む非芳香族複素環を意味する。そのような環は、場合により一つ以上の他の「複素環」またはシクロアルキル環に縮合していてよい。「複素環」部の例には、アジリジン、チイラン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、2,4−ピペラジンジオン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどがあるがこれらに限定されない。
「アリール」は、6から14の炭素原子を有し、ヒュッケル則に従う少なくとも一つの芳香環を有する場合により置換された単環および多環炭素環式の非縮合または縮合した基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどがある。
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環がヒュッケル則に従い、明記された数の環原子を有し、その環がN、O、および/またはSから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、場合により置換された芳香族の単環または多環炭素環式縮合環系を意味する。「ヘテロアリール」の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、およびインダゾリルがある。
「場合により」という用語は、その次に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と、起こらない事象との両方を含む。
「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒により形成される、様々な化学量論の錯体を意味する。本発明の目的のためのそのような溶媒和物は、溶質の生物活性に干渉しないことがある。好適な溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、および酢酸があるがこれらに限定されない。好ましくは、使用される溶媒は、薬学上許容される溶媒である。薬学上許容される好適な溶媒には、水、エタノール、および酢酸があるが限定されない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
本明細書において、「薬学上許容される塩」という用語は、被験化合物の望ましい生物活性を維持し、望ましくない毒物学的効果が最低限である塩を意味する。このような薬学上許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで製造してよいが、それとは別に遊離の酸または遊離の塩基形態の精製された化合物をそれぞれ好適な塩基または酸と反応させても製造できる。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、塩を形成するのに十分酸性な酸性の官能基を含むことがある。典型的な塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学上許容される金属塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学上許容される金属カチオンの炭酸塩および炭酸水素塩、メチルアミン、エチルアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む薬学上許容される有機第一級、第二級、および第三級アミンがある。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は塩基性の官能基を含むことがあり、好適な酸との処理により薬学上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸には、薬学上許容される無機酸および薬学上許容される有機酸がある。典型的な薬学上許容される酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、p−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸、o−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸(エシル酸塩)、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベジル酸塩)、p−アミノベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、およびナフタレン−2−スルホン酸塩がある。
特に興味のある化合物には、
R1が、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8シクロアルケニル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールであり、
R2が−OR9であり、
R3が、HまたはC1−C4アルキルであり、
R4が、水素またはOHであり、
R5およびR6が、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R9が、H、カチオン、またはC1−C10アルキルであり、C1−C10アルキルは、非置換であるかまたはC3−C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−OR10、−NR7R8、シアノ、ニトロ、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−NR7R8、−CONR7R8、−N(R7)C(O)R10、−N(R7)C(O)OR10、−OC(O)NR7R8、−N(R7)C(O)NR7R8、−SO2NR7R8、−N(R7)SO2R10、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、R7およびR8が、上記で定義のとおりであり、R10は水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(アリール)、−CO(ヘテロアリール)、−CO(C3−C6シクロアルキル)、−CO(C3−C6ヘテロシクロアルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびC1−C10アルキル−ヘテロアリールである。
R1が、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8シクロアルケニル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールであり、
R2が−OR9であり、
R3が、HまたはC1−C4アルキルであり、
R4が、水素またはOHであり、
R5およびR6が、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R9が、H、カチオン、またはC1−C10アルキルであり、C1−C10アルキルは、非置換であるかまたはC3−C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−OR10、−NR7R8、シアノ、ニトロ、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−NR7R8、−CONR7R8、−N(R7)C(O)R10、−N(R7)C(O)OR10、−OC(O)NR7R8、−N(R7)C(O)NR7R8、−SO2NR7R8、−N(R7)SO2R10、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、R7およびR8が、上記で定義のとおりであり、R10は水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(アリール)、−CO(ヘテロアリール)、−CO(C3−C6シクロアルキル)、−CO(C3−C6ヘテロシクロアルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびC1−C10アルキル−ヘテロアリールである。
さらに興味のある化合物には、
R1が、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8 シクロアルケニル、C3−C8 ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8 ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R4が、HまたはOHであり、
R2が、−OR9であり、
R3が、Hであり、
R9が、Hまたはカチオンであり、
R5およびR6が、それぞれ独立して、水素、C1−C10 アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10 アルキル−C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、、C1−C10 アルキル− C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1、R5、およびR6の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−OR10、−NR7R8、シアノ、ニトロ、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−NR7R8、−CONR7R8、−N(R7)C(O)R10、−N(R7)C(O)OR10、−OC(O)NR7R8、−N(R7)C(O)NR7R8、−SO2NR7R8、−N(R7)SO2R10、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、R7およびR8は、上記で定義のとおりであり、R10は水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(アリール)、−CO(ヘテロアリール)、−CO(C3−C6シクロアルキル)、−CO(C3−C6ヘテロシクロアルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびC1−C10アルキル−ヘテロアリールであるか、あるいはその薬学上許容される塩である。
R1が、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8 シクロアルケニル、C3−C8 ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8 ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R4が、HまたはOHであり、
R2が、−OR9であり、
R3が、Hであり、
R9が、Hまたはカチオンであり、
R5およびR6が、それぞれ独立して、水素、C1−C10 アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10 アルキル−C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、、C1−C10 アルキル− C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R1、R5、およびR6の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−OR10、−NR7R8、シアノ、ニトロ、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−NR7R8、−CONR7R8、−N(R7)C(O)R10、−N(R7)C(O)OR10、−OC(O)NR7R8、−N(R7)C(O)NR7R8、−SO2NR7R8、−N(R7)SO2R10、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、R7およびR8は、上記で定義のとおりであり、R10は水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(アリール)、−CO(ヘテロアリール)、−CO(C3−C6シクロアルキル)、−CO(C3−C6ヘテロシクロアルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびC1−C10アルキル−ヘテロアリールであるか、あるいはその薬学上許容される塩である。
式(I)の化合物を製造する方法も本発明の範囲内である。説明すると、下記式(I)の化合物の製造方法:
あるいは式(I)の化合物の製造方法、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、式(I)に対して先に定義されたものと同じであり、前記方法は、下記式Bの化合物を、
式(I)の化合物は、結晶形態にも非結晶形態にも製造でき、結晶の場合、水和物などのように場合により溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的な溶媒和物(例えば、水和物)および種々の量の溶媒(例えば、水)を含む化合物を、その範囲内に含む。
本明細書に記載される化合物のいくつかは、一つ以上のキラル炭素を含むことがあり、他の場合には二つのエナンチオマーとして存在できることがある。以下の本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物ならびに精製されたエナンチオマーまたはエナンチオ濃縮された混合物を含む。式(I)により表される、または以下に特許請求される化合物の個々の異性体ならびにその全体的または部分的に平衡に達している混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明は、特許請求される化合物の個々の異性体を、一つ以上のキラル中心が反転している異性体の混合物としても網羅する。また、本発明の化合物の互変異性体および互変異性体の混合物も、先に開示された、または以下に特許請求される式(I)の化合物の範囲内に含まれることが理解される。
異なる異性体が存在する場合、それらは従来の方法により互いに分離または分割でき、あるいは従来の合成法または立体特異的合成もしくは不斉合成により任意の異性体を得ることができる。
治療法に使用するために式(I)の化合物ならびに塩、溶媒和物などを、純調合物(neat preparation)として、すなわち追加の担体なしに投与してもよいが、担体または希釈剤と調合された活性成分を提示することがより通常の慣行である。したがって、本発明は、式(I)の化合物および塩、溶媒和物などならびに1種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。式(I)の化合物および塩、溶媒和物などは先に記載されている。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に影響を及ぼさず、その受容者に有害でないという点で許容できなくてはならない。本発明の他の様態によると、式(I)の化合物または塩、溶媒和物などと、1種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合する工程を含む、医薬製剤の製造方法も提供される。
当業者には認識されるであろうが、式(I)の化合物の特定の保護された誘導体は、最終的な脱保護段階の前に作られることもあり、それ自体薬理活性を持たないことがあるが、特定の場合には経口または非経口で投与され、その後体内で代謝されて薬理活性を持つ本発明の化合物を形成できることがある。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と記載されることがある。さらに、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。本発明の化合物の保護された誘導体およびプロドラッグは全て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316 and in “Design of Prodrugs” by H. Bundgaard, Elsevier 1985, Chapter 1(当該文献の開示は引用することにより本明細書の開示範囲とされる)に記載されている。当業者にはさらに認識されるであろうが、「プロモイエティ」(pro-moieties)として当業者に知られる特定の部分、例えばH. Bundgaard in “Design of Prodrugs”( 当該文献の開示は引用することにより本明細書の開示範囲とされる)に記載される部分を、適切な官能基が本発明の化合物中に存在する場合に、そのような官能基上に配置してよい。本発明の化合物のための好ましいプロドラッグには、エステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールがある。
医薬組成物は、投薬単位(unit dose)あたり所定量の活性成分を含む投薬単位形態で提示されてもよい。そのような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および病態によって、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式(I)の化合物を含んでよく、あるいは医薬組成物は、投薬単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位形態で提示されてよい。好ましい単位投与量組成物は、活性成分の本明細書で先に記載された一日量もしくは副用量(sub dose)またはそれを適当に分割したものを含むものである。さらに、そのような医薬組成物は、製剤分野に周知の方法のいずれにより製造してもよい。
医薬組成物は、適切な投与経路、例えば、経口(口内または舌下を含む)、直腸、鼻内、局所(口内、舌下、または経皮を含む)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、または皮内)経路による投与用に適合させることができる。そのような組成物は、製剤分野に公知の任意の方法により、例えば式(I)の化合物を、担体または賦形剤と結合させて製造できる。
経口投与用に適合された医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤などの個別の単位、粉体もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食用フォームもしくはホイップ、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして呈することができる。
カプセルは、先に記載のパウダー混合物を製造し、形成したゼラチン被覆に満たして作られる。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前にパウダー混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが摂取された時の医薬品の利用能を高めることもできる。
さらに、望ましい場合または必要な場合、好適なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を、混合物に混合してもよい。好適なバインダーには、デンプン、ゼラチン、グルコース、またはβラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料(corn sweeteners)、アラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるがこれらに限定されない。錠剤は、例えば、パウダー混合物を製造し、粒状化またはスラッギング(slugging)し、滑沢剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤にすることにより製剤される。パウダー混合物は、好適に粉砕された化合物を上述の希釈剤または基剤と混合し、場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどのバインダー、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および/またはベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウムなどの吸収剤と混合して製造される。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加して、錠剤成形染料によりパウダー混合物を粒状化できる。次いで、なめらかになった混合物は、圧縮により錠剤にされる。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせて、粒状化またはスラッギング工程を経ずに直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックのシール材からなる透明または不透明な保護コーティング、糖、またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのポリッシュコーティングを与えてもよい。このようなコーティングに染料を加え、異なる単位投与量を区別することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口流体は、ある量が所定量の式(I)の化合物を含む単位投与量形態(dosage unit form)で製造できる。シロップは、好適に風味付けされた水溶液に化合物を溶解して製造されるが、エリキシルは非毒性アルコール性ビヒクルの使用により製造される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させて製剤される。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミントオイルなどの香料または天然甘味料またはサッカリンもしくは他の合成甘味料などを加えてよい。
適切な場合には、経口投与用の投与量単位医薬組成物をマイクロカプセル化してよい。例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどで被覆するか、それらに埋め込んで、放出を延長または維持するように、製剤を製造することもできる。
直腸投与用に適合された医薬組成物は、坐薬または浣腸剤として提供されてもよい。
膣内投与用に適合された医薬組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与用に適合された医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図される受容者の血液と組成物を等張にする溶質を含むことのある水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことのある水性および非水性滅菌懸濁液がある。医薬組成物は、例えば密封したアンプルおよびバイアルなどの最小投薬単位容器または多用量容器に呈することができ、使用の直前に例えば注射用水などの滅菌液体担体を添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵してもよい。即席の注射液および懸濁液を、滅菌パウダー、顆粒、および錠剤から製造できる。
先に詳細に言及された成分に加え、医薬組成物は、対象とする製剤の種類に関連して当分野に通常使用される他の薬剤を含んでよく、例えば経口投与に好適なものは着香料を含んでよい。
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば意図される受容者の年齢および体重、治療を要する正確な病態およびその重度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多くの因子により決まるであろうが、最終的には薬を処方する担当医の裁量によるであろう。しかし、貧血治療のための式(I)の化合物の有効な量は、一般的に1日あたり0.1から100mg/受容者の体重kgの範囲、より一般的には1日あたり1から10mg/体重kgの範囲であろう。したがって、体重70kgの成人哺乳動物では、1日あたりの実際の量は通常70から700mgになるだろう。この量を1日あたり1回量で与えてもよいが、より一般的には総1日量が同じになるように1日あたりいくつか(例えば2、3、4、5、または6)の副用量で与えてもよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式(I)の化合物自体の有効量の比率として決定できる。上述の他の病態の治療には類似の投与量が適切であろうことが想定される。
(定義)
rt−室温
DMF−ジメチルホルムアミド
THF−テトラヒドロフラン
DBU−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
TFA−トリフルオロ酢酸
PyBOP−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rt−室温
DMF−ジメチルホルムアミド
THF−テトラヒドロフラン
DBU−1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
TFA−トリフルオロ酢酸
PyBOP−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
(化学的背景)
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により作ることができる。先に定義された変数はすべて、特記されない限り、引き続き先に定義された意味を持つ。例証となる一般的な合成方法を以下に述べ、次いで製造される本発明の具体的な化合物を実施例に示す。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により作ることができる。先に定義された変数はすべて、特記されない限り、引き続き先に定義された意味を持つ。例証となる一般的な合成方法を以下に述べ、次いで製造される本発明の具体的な化合物を実施例に示す。
一般式(I)の化合物は、以下の合成スキームで部分的に示される有機合成の分野に公知の方法により製造できる。以下に記載のスキームの全てにおいて、必要な場合、化学の一般原則に従い、不安定または反応性の基の保護基が使用されることが理解される。保護基は有機合成の標準的な方法に従い、操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。このような基は、当業者には明らかな方法を利用して、化合物合成の便利な段階で除去される。方法の選択ならびに反応条件およびその実施順序は、式(I)の化合物の製造に一貫するものとする。当業者は、式(I)の化合物に立体中心が存在するか否かを認識するだろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーであることが望ましい場合、立体特異性合成または最終生成物もしくは任意の便利な中間体の分割により得られる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当分野に公知の任意の好適な方法により実施できる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
(例示的な製造方法)
アセトンおよび塩化マロニルを熱濃縮して得られた、7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオンを、適切に置換された一級アミンで処理し、次いで、開環/閉環し、メタノール化すると、エチル2−イソシアナトカルボキシラートで処理されたN(1)−置換メチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラートを得た(従来の温度条件下かマイクロ波照射による)。メチルエステルを、適切に置換されたアミンで処理することでアミドに転換し、酸性化してから、エチルエステルを塩基条件下で加水分解すると、本発明の化合物を提供する。
アセトンおよび塩化マロニルを熱濃縮して得られた、7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオンを、適切に置換された一級アミンで処理し、次いで、開環/閉環し、メタノール化すると、エチル2−イソシアナトカルボキシラートで処理されたN(1)−置換メチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラートを得た(従来の温度条件下かマイクロ波照射による)。メチルエステルを、適切に置換されたアミンで処理することでアミドに転換し、酸性化してから、エチルエステルを塩基条件下で加水分解すると、本発明の化合物を提供する。
スキーム1
a)ニート、加熱、b)R1−NH2、CHCl3、またはCH2Cl2、0℃〜室温、c)NaOMe、MeOH、還流、d)エチルイソシアナト酢酸、ヒューニッヒ塩基、CHCl3、e)R6R7NH、CHCl3、f)6M NaOH、EtOH
ジメチル−1,3−アセトンジカルボキシラート、オルトギ酸トリメチル、および無水酢酸を、還流しながら処理し、その後、水酸化ナトリウムの存在下で適切に置換されたアミンと反応させ、N(1)−置換メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラートを得た。
適切に置換されたアミンとの反応、次いで、エチル2−イソシアナトカルボキシラートとの処理による、メチルエステルのアミドへの転換し(ともに従来の温度条件下でまたはマイクロ波照射および加水分解による)、そして酸性化すると、本発明の化合物を提供した。
ジメチル−1,3−アセトンジカルボキシラート、オルトギ酸トリメチル、および無水酢酸を、還流しながら処理し、その後、水酸化ナトリウムの存在下で適切に置換されたアミンと反応させ、N(1)−置換メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラートを得た。
適切に置換されたアミンとの反応、次いで、エチル2−イソシアナトカルボキシラートとの処理による、メチルエステルのアミドへの転換し(ともに従来の温度条件下でまたはマイクロ波照射および加水分解による)、そして酸性化すると、本発明の化合物を提供した。
a)オルトギ酸トリメチル、無水酢酸、還流、b)R1−NH2、THF、NaH、室温、c)R6R7NH、またはi)NaOH、ii)HATU、DIEA、DMF、R6R7NH、d)エチルイソシアナト酢酸、ヒューニッヒ塩基、CHCl3またはCH2Cl2、加熱、e)2M NaOH、EtOH、室温
(実施例1)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1a)7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
アセトン(120ml)に溶かした二塩化マロニル(60.0g、426mmol)を、穏やかに還流して15分間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、ヘキサン(150ml)で希釈した。固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題ジオン(21.0g、42%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 6.18(s,1H),1.81(s,6H)。
1a)7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
アセトン(120ml)に溶かした二塩化マロニル(60.0g、426mmol)を、穏やかに還流して15分間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、ヘキサン(150ml)で希釈した。固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題ジオン(21.0g、42%)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 6.18(s,1H),1.81(s,6H)。
1b)7−{[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
ジクロロメタン(20ml)に溶かした2−クロロベンジルアミン(2.96mL、24.5mmol)を、7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.83g、12.3mmol)をジクロロメタン(80ml)に溶かした冷却溶液に滴下して加えた。
冷却浴を外し、混合物を30分間撹拌した。固体を回収し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、標題ジオン(2.85g、69%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δppm 9.34−9.99(m,1H),7.59−7.76(m,1H),7.52−7.56(m,1H),7.40−7.45(m,2H),5.35(s,1H),4.52(d,J=29.56Hz,1H),1.64(s,6H)。
ジクロロメタン(20ml)に溶かした2−クロロベンジルアミン(2.96mL、24.5mmol)を、7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.83g、12.3mmol)をジクロロメタン(80ml)に溶かした冷却溶液に滴下して加えた。
冷却浴を外し、混合物を30分間撹拌した。固体を回収し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、標題ジオン(2.85g、69%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δppm 9.34−9.99(m,1H),7.59−7.76(m,1H),7.52−7.56(m,1H),7.40−7.45(m,2H),5.35(s,1H),4.52(d,J=29.56Hz,1H),1.64(s,6H)。
1c)メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
7−{[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.85g、8.49mmol)およびメタノールに溶かした25%ナトリウムメトキシド(2.5g、46.3mmol)の混合物を、メタノール(50ml)に溶かしたものを、還流して2時間加熱した。混合物を1Nの塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した(3回)。合わせた抽出物を1Nの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題メチルエステル(2.0g、76%)を含む固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.36−7.57(m,1H),7.15−7.33(m,2H),6.57−6.87(m,1H),5.43(dd,J=17.18,2.27Hz,1H),5.09(d,J=23.75Hz,2H),3.76(d,J=7.58Hz,3H)。
7−{[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.85g、8.49mmol)およびメタノールに溶かした25%ナトリウムメトキシド(2.5g、46.3mmol)の混合物を、メタノール(50ml)に溶かしたものを、還流して2時間加熱した。混合物を1Nの塩酸で酸性化し、酢酸エチルに抽出した(3回)。合わせた抽出物を1Nの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題メチルエステル(2.0g、76%)を含む固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.36−7.57(m,1H),7.15−7.33(m,2H),6.57−6.87(m,1H),5.43(dd,J=17.18,2.27Hz,1H),5.09(d,J=23.75Hz,2H),3.76(d,J=7.58Hz,3H)。
1d)メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.0g、6.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.26mL、12.92mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.34mL、7.75mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。冷却した混合物を1モルの塩酸で洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%酢酸)で精製し、エーテルから結晶化させた油を得た。固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題メチルエステル(800mg、28%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.12(t,J=5.05Hz,1H),7.36−7.49(m,1H),7.24(dd,J=5.94,3.41Hz,2H),6.80(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),5.09(s,2H),4.11(q,J=7.07Hz,2H),4.03(d,J=5.31Hz,2H),3.66(s,3H),1.19(t,J=7.07Hz,3H)。
メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.0g、6.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.26mL、12.92mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.34mL、7.75mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。冷却した混合物を1モルの塩酸で洗浄し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%酢酸)で精製し、エーテルから結晶化させた油を得た。固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題メチルエステル(800mg、28%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.12(t,J=5.05Hz,1H),7.36−7.49(m,1H),7.24(dd,J=5.94,3.41Hz,2H),6.80(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),5.09(s,2H),4.11(q,J=7.07Hz,2H),4.03(d,J=5.31Hz,2H),3.66(s,3H),1.19(t,J=7.07Hz,3H)。
1e)N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1,4−ジオキサン(10ml)に溶かしたメチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(350mg、0.798mmol)および2−クロロベンジルアミン(226mg、1.6mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄した。水を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。有機溶液を乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製した。所望の画分を蒸発し、エタノール(10ml)に懸濁し、1モルの水酸化ナトリウム溶液(10ml)、6モルの水酸化ナトリウム溶液(5ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣は、酢酸とともに粉砕し、ヘキサンで希釈した固体を形成し、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題グリシン(270 mg、65%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δppm 12.79(br.s.,1H),9.93−10.20(m,1H),9.55−9.93(m,1H),7.44−7.53(m,2H),7.32−7.43(m,3H),7.19−7.32 (m,2H),6.93(dd,J=7.45,1.89 Hz,1H),5.16(s,2H),4.65(d,J=5.81 Hz,2H),4.10(d, J=5.31 Hz,2H)。
1,4−ジオキサン(10ml)に溶かしたメチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(350mg、0.798mmol)および2−クロロベンジルアミン(226mg、1.6mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄した。水を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。有機溶液を乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製した。所望の画分を蒸発し、エタノール(10ml)に懸濁し、1モルの水酸化ナトリウム溶液(10ml)、6モルの水酸化ナトリウム溶液(5ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣は、酢酸とともに粉砕し、ヘキサンで希釈した固体を形成し、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題グリシン(270 mg、65%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δppm 12.79(br.s.,1H),9.93−10.20(m,1H),9.55−9.93(m,1H),7.44−7.53(m,2H),7.32−7.43(m,3H),7.19−7.32 (m,2H),6.93(dd,J=7.45,1.89 Hz,1H),5.16(s,2H),4.65(d,J=5.81 Hz,2H),4.10(d, J=5.31 Hz,2H)。
(実施例2)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1,4−ジオキサン(10ml)に溶かしたメチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(350mg、0.798mmol)および3,4−ジクロロベンジルアミン(281mg、1.6mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製した。所望の画分を蒸発し、エタノール(10ml)に懸濁し、1モルの水酸化ナトリウム溶液(10ml)および6モルの水酸化ナトリウム(5ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣は、酢酸とともに粉砕し、ヘキサンで希釈した固体を形成し、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(370mg、83%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),10.04(s,1H),9.81(s,1H),7.61(d,J=8.08Hz,2H),7.48(d,J=7.33Hz,1H),7.34(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),7.19−7.31(m,J=14.68,7.37,7.37,1.64Hz,2H),6.92(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),5.15(s,2H),4.55(d,J=6.06Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H)。
1,4−ジオキサン(10ml)に溶かしたメチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(350mg、0.798mmol)および3,4−ジクロロベンジルアミン(281mg、1.6mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製した。所望の画分を蒸発し、エタノール(10ml)に懸濁し、1モルの水酸化ナトリウム溶液(10ml)および6モルの水酸化ナトリウム(5ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣は、酢酸とともに粉砕し、ヘキサンで希釈した固体を形成し、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(370mg、83%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),10.04(s,1H),9.81(s,1H),7.61(d,J=8.08Hz,2H),7.48(d,J=7.33Hz,1H),7.34(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),7.19−7.31(m,J=14.68,7.37,7.37,1.64Hz,2H),6.92(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),5.15(s,2H),4.55(d,J=6.06Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H)。
(実施例3)
2,2’−{(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3,5−ジイル)ビス[(オキソメタンジイル)イミノ]}二酢酸
3a)7−(シクロヘキシルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.97g、12.88mmol)をクロロホルム(45mL)に溶かした溶液を、クロロホルム(5ml)に溶かしたシクロヘキシルアミン(2.95ml、25.88mmol)で滴下して処理した。混合物を1時間撹拌し、水、1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題ジオン(3.5g、95%)を薄い黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.06(d,J=19.71Hz,1H),5.00−5.56(m,J=121.77Hz,1H),3.61(s,1H),1.77−1.98(m,2H),1.50−1.77(m,8H),1.03−1.44(m,5H)。
3a)7−(シクロヘキシルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.97g、12.88mmol)をクロロホルム(45mL)に溶かした溶液を、クロロホルム(5ml)に溶かしたシクロヘキシルアミン(2.95ml、25.88mmol)で滴下して処理した。混合物を1時間撹拌し、水、1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題ジオン(3.5g、95%)を薄い黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.06(d,J=19.71Hz,1H),5.00−5.56(m,J=121.77Hz,1H),3.61(s,1H),1.77−1.98(m,2H),1.50−1.77(m,8H),1.03−1.44(m,5H)。
3b)メチル1−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
ナトリウムメトキシド(25mlのメタノール中25%溶液)を、7−(シクロヘキシルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(7.5g、25.6mmol)をメタノール(100mL)に溶かした溶液に加えた。混合物を、還流して1時間加熱し、蒸発し、酢酸エチルで希釈し、1モルの酢酸で洗浄した(2回)。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンを80%酢酸エチルに溶かしたヘキサン)は、標題化合物を、ジエチルエーテル(2.4g、35%)とともに粉砕する灰色がかった白色の固体として生じる油を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.98(d,J=7.83Hz,1H),3.71(s,3H),3.51−3.57(m,2H),3.40−3.53(m,J=14.46,7.29,7.29,3.54Hz,1H),1.66−1.79(m,3H),1.54(d,J=12.38Hz,1H),1.20−1.33(m,2H),0.96−1.18(m,3H)
ナトリウムメトキシド(25mlのメタノール中25%溶液)を、7−(シクロヘキシルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(7.5g、25.6mmol)をメタノール(100mL)に溶かした溶液に加えた。混合物を、還流して1時間加熱し、蒸発し、酢酸エチルで希釈し、1モルの酢酸で洗浄した(2回)。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンを80%酢酸エチルに溶かしたヘキサン)は、標題化合物を、ジエチルエーテル(2.4g、35%)とともに粉砕する灰色がかった白色の固体として生じる油を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.98(d,J=7.83Hz,1H),3.71(s,3H),3.51−3.57(m,2H),3.40−3.53(m,J=14.46,7.29,7.29,3.54Hz,1H),1.66−1.79(m,3H),1.54(d,J=12.38Hz,1H),1.20−1.33(m,2H),0.96−1.18(m,3H)
3c)2,2’−{(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3,5ジイル)ビス[(オキソメタンジイル)イミノ]}二酢酸
メチル1−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(350mg、1.31mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.453mL、2.62mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.294mL、2.62mmol)をクロロホルム(8mL)に溶かした混合物を、圧力フラスコに封入し、150℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を、1Nの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン10分間、ジクロロメタン中5%MeOHに5分間以上)で精製した。画分を合わせ、溶媒を蒸発し、残渣をエタノール(5ml)に溶解した後に、6モルの水酸化ナトリウム溶液(2ml)を加えた。混合物を2時間保管し、酸性化し、酢酸エチルに抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1Nの塩酸で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残った固体をヘキサンに懸濁し、回収し、乾燥し、標題二酢酸(80mg、15%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,2H),9.81(br.s.,2H),4.85(s,1H),4.09(d,J=5.56Hz,4H),2.26−2.44(m,2H),1.81(d,J=12.63Hz,2H),1.53−1.70(m,3H),1.31(q,J=13.22Hz,2H),1.10−1.22(m,1H)。
メチル1−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(350mg、1.31mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.453mL、2.62mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.294mL、2.62mmol)をクロロホルム(8mL)に溶かした混合物を、圧力フラスコに封入し、150℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を、1Nの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン10分間、ジクロロメタン中5%MeOHに5分間以上)で精製した。画分を合わせ、溶媒を蒸発し、残渣をエタノール(5ml)に溶解した後に、6モルの水酸化ナトリウム溶液(2ml)を加えた。混合物を2時間保管し、酸性化し、酢酸エチルに抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1Nの塩酸で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残った固体をヘキサンに懸濁し、回収し、乾燥し、標題二酢酸(80mg、15%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,2H),9.81(br.s.,2H),4.85(s,1H),4.09(d,J=5.56Hz,4H),2.26−2.44(m,2H),1.81(d,J=12.63Hz,2H),1.53−1.70(m,3H),1.31(q,J=13.22Hz,2H),1.10−1.22(m,1H)。
(実施例4)
N−[(4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(1,3−チアゾル−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
4a)2,2−ジメチル−7−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
クロロホルム(5ml)に溶かしたジイソプロピルエチルアミン(3.46mL、20mmol)を7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.5g、10.8mmol)の冷却溶液に、その後クロロホルム(5ml)に溶かした2−トリフルオロベンジルアミン(3.5g、20mmol)に滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で洗浄すると(2回)、固体の沈殿物を与え、これを回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、それから乾燥し、標題ジオン(3.4g、46%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.62(d,J=17.43Hz,1H),7.75(d,J=8.08Hz,2H),7.58(d,J=8.08Hz,2H),4.33−4.73(m,2H),1.64(s,6H)。
4a)2,2−ジメチル−7−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
クロロホルム(5ml)に溶かしたジイソプロピルエチルアミン(3.46mL、20mmol)を7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.5g、10.8mmol)の冷却溶液に、その後クロロホルム(5ml)に溶かした2−トリフルオロベンジルアミン(3.5g、20mmol)に滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で洗浄すると(2回)、固体の沈殿物を与え、これを回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、それから乾燥し、標題ジオン(3.4g、46%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.62(d,J=17.43Hz,1H),7.75(d,J=8.08Hz,2H),7.58(d,J=8.08Hz,2H),4.33−4.73(m,2H),1.64(s,6H)。
4b)メチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム(800mg、34.8mmol)をアルゴン雰囲気下でメタノール(80ml)に溶解させた。2,2−ジメチル−7−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.4g、9.21mmol)を加え、混合物を65℃で2時間加熱し、冷却し、一晩撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルに抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−5%メタノール−ジクロロメタン−0.1%酢酸)で精製し、標題ピリジンカルボキシラート(650mg、21%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.89(s,1H),7.68(d,J=8.08Hz,2H),7.41(d,J=8.08Hz,2H),5.29(s,1H),5.13(s,2H),3.74(s,3H)。
ナトリウム(800mg、34.8mmol)をアルゴン雰囲気下でメタノール(80ml)に溶解させた。2,2−ジメチル−7−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.4g、9.21mmol)を加え、混合物を65℃で2時間加熱し、冷却し、一晩撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルに抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−5%メタノール−ジクロロメタン−0.1%酢酸)で精製し、標題ピリジンカルボキシラート(650mg、21%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.89(s,1H),7.68(d,J=8.08Hz,2H),7.41(d,J=8.08Hz,2H),5.29(s,1H),5.13(s,2H),3.74(s,3H)。
4C)メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(650mg、1.89mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.655mL、3.79mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.266mL、0.237mmol)を圧力管に封入し、マイクロ波反応槽で加熱した(120℃、45分)。混合物を冷却し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−ジクロロメタン中5%メタノール)で精製し、エーテル(500mg、56%)から固体として標題ピリジンカルボキシラートを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.18(t,J=5.43Hz,1H),7.65(d,J=8.08Hz,2H),7.42(d,J=8.08Hz,2H),5.10(s,2H),4.11(q,J=7.24Hz,2H),4.03(d,J=5.56Hz,2H),3.63(s,3H),1.19(t,J=7.07Hz,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(650mg、1.89mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.655mL、3.79mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.266mL、0.237mmol)を圧力管に封入し、マイクロ波反応槽で加熱した(120℃、45分)。混合物を冷却し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−ジクロロメタン中5%メタノール)で精製し、エーテル(500mg、56%)から固体として標題ピリジンカルボキシラートを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.18(t,J=5.43Hz,1H),7.65(d,J=8.08Hz,2H),7.42(d,J=8.08Hz,2H),5.10(s,2H),4.11(q,J=7.24Hz,2H),4.03(d,J=5.56Hz,2H),3.63(s,3H),1.19(t,J=7.07Hz,3H)。
4d)N−[(4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(1,3−チアゾル−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(100mg、0.212mmol)、2−アミノチアゾル塩酸塩(60mg、0.424mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(73μL、0.424mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。溶媒を蒸発して取り除き、残渣を分取HPLC(20−80%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題グリシン(17mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.94(br.s.,1H),10.22(s,1H),9.78(s,1H),7.76(d,J=3.28Hz,1H),7.62−7.74(m,3H),7.49(d,J=8.08Hz,2H),5.20(s,2H),4.89(d,J=5.81Hz,2H),4.10(d,J=5.05Hz,2H)。
メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(100mg、0.212mmol)、2−アミノチアゾル塩酸塩(60mg、0.424mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(73μL、0.424mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。溶媒を蒸発して取り除き、残渣を分取HPLC(20−80%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題グリシン(17mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.94(br.s.,1H),10.22(s,1H),9.78(s,1H),7.76(d,J=3.28Hz,1H),7.62−7.74(m,3H),7.49(d,J=8.08Hz,2H),5.20(s,2H),4.89(d,J=5.81Hz,2H),4.10(d,J=5.05Hz,2H)。
(実施例5)
N−[(4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(2−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(100mg、0.212mmol)、2−アミノメチルピリジン(46mg、0.424mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。
混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発した。標題化合物を、ジエチルエーテル−ヘキサン(18mg、16%)から灰色がかった白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),10.25(s,1H),9.81(s,1H),8.66(d,J=4.55Hz,1H),8.04(t,J=7.20Hz,1H),7.69(d,J=8.34Hz,2H),7.58(d,J=7.83Hz,1H),7.42−7.55(m,3H),5.21(s,2H),4.79(d,J=5.56Hz,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H)。
メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(100mg、0.212mmol)、2−アミノメチルピリジン(46mg、0.424mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。
混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発した。標題化合物を、ジエチルエーテル−ヘキサン(18mg、16%)から灰色がかった白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),10.25(s,1H),9.81(s,1H),8.66(d,J=4.55Hz,1H),8.04(t,J=7.20Hz,1H),7.69(d,J=8.34Hz,2H),7.58(d,J=7.83Hz,1H),7.42−7.55(m,3H),5.21(s,2H),4.79(d,J=5.56Hz,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H)。
(実施例6)
N−[(4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(4−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.424mmol)および4−アミノメチルピリジン(55mg、0.501mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。残渣を分取HPLC(20−80%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題化合物(34mg、15%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),10.11(s,1H),9.83(s,1H),8.70(d,J=5.56Hz,2H),7.60−7.82(m,4H),7.50(s,2H),5.20(s,2H),4.72(d,J=5.81Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H)。
メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.424mmol)および4−アミノメチルピリジン(55mg、0.501mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。残渣を分取HPLC(20−80%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題化合物(34mg、15%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),10.11(s,1H),9.83(s,1H),8.70(d,J=5.56Hz,2H),7.60−7.82(m,4H),7.50(s,2H),5.20(s,2H),4.72(d,J=5.81Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H)。
(実施例7)
N−[(5−({[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.424mmol)および2−クロロベンジルアミン(72mg、0.51mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。残渣をエタノール−水から再結晶により精製し、標題化合物(180mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(s,1H),10.04(s,1H),9.81(s,1H),7.68(d,J=8.08Hz,2H),7.42−7.57(m,3H),7.14−7.44(m,3H),5.20(s,2H),4.64(d,J=6.06Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H)。
メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.424mmol)および2−クロロベンジルアミン(72mg、0.51mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。残渣をエタノール−水から再結晶により精製し、標題化合物(180mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(s,1H),10.04(s,1H),9.81(s,1H),7.68(d,J=8.08Hz,2H),7.42−7.57(m,3H),7.14−7.44(m,3H),5.20(s,2H),4.64(d,J=6.06Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H)。
(実施例8)
N−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(2−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
8a)メチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(8ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.3g、8.61mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.79mL、10.33mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.16mL、10.33mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1Nの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2に10分間、その後CH2Cl2中5%MeOHに5分以上)で精製し、標題3−ピリジンカルボキシラート(1.3g、38%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.18(s,1H),4.86(br.s.,1H),4.13(q,J=7.16Hz,2H),4.07(d,J=5.56Hz,2H),3.76(s,3H),2.26−2.46(m,2H),1.79(d,J=12.88Hz,2H),1.63(d,J=12.63Hz,1H),1.54(d,J=11.62Hz,2H),1.23−1.35(m,2H),1.21(t,J=7.07Hz,3H),1.07−1.16(m,1H)。
8b)N−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(2−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(202mg、0.51mmol)および2−アミノメチルピリジン(83mg、0.764mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し(2回)、蒸発した。得られた残渣を分取HPLC(20−80%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題化合物(65mg、29%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),10.27(br.s.,1H),9.87(br.s.,1H),8.43−8.78(m,1H),7.81(td,J=7.71,1.77Hz,1H),7.40(d,J=7.83Hz,1H),7.33(dd,J=7.45,5.94Hz,1H),4.78−5.00(m,1H),4.71(d,J=5.31Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),2.20−2.46(m,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.47−1.71(m,3H),1.31(q,J=12.63Hz,2H),1.15(q,J=12.88Hz,1H)。
8a)メチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(8ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.3g、8.61mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.79mL、10.33mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.16mL、10.33mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1Nの塩酸で洗浄し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2に10分間、その後CH2Cl2中5%MeOHに5分以上)で精製し、標題3−ピリジンカルボキシラート(1.3g、38%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.18(s,1H),4.86(br.s.,1H),4.13(q,J=7.16Hz,2H),4.07(d,J=5.56Hz,2H),3.76(s,3H),2.26−2.46(m,2H),1.79(d,J=12.88Hz,2H),1.63(d,J=12.63Hz,1H),1.54(d,J=11.62Hz,2H),1.23−1.35(m,2H),1.21(t,J=7.07Hz,3H),1.07−1.16(m,1H)。
8b)N−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(2−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(202mg、0.51mmol)および2−アミノメチルピリジン(83mg、0.764mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し(2回)、蒸発した。得られた残渣を分取HPLC(20−80%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題化合物(65mg、29%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),10.27(br.s.,1H),9.87(br.s.,1H),8.43−8.78(m,1H),7.81(td,J=7.71,1.77Hz,1H),7.40(d,J=7.83Hz,1H),7.33(dd,J=7.45,5.94Hz,1H),4.78−5.00(m,1H),4.71(d,J=5.31Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),2.20−2.46(m,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.47−1.71(m,3H),1.31(q,J=12.63Hz,2H),1.15(q,J=12.88Hz,1H)。
(実施例9)
N−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(3−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3mL)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(202mg、0.51mmol)および3−アミノメチルピリジン(83mg、0.764mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、蒸発した。残渣を分取HPLC(20−70%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題化合物(80mg、35%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),10.07(br.s.,1H),9.81(br.s.,1H),8.60(s,1H),8.52(d,J=4.04Hz,1H),7.83(d,J=7.83Hz,1H),7.44(dd,J=7.71,4.93Hz,1H),4.84(t,J=12.00Hz,1H),4.60(d,J=5.81Hz,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),2.14−2.41(m,2H),1.79(d,J=13.39Hz,2H),1.46−1.69(m,3H),1.29(q,J=13.39Hz,2H),1.13(q,1H)。
1,4−ジオキサン(3mL)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(202mg、0.51mmol)および3−アミノメチルピリジン(83mg、0.764mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、蒸発した。残渣を分取HPLC(20−70%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題化合物(80mg、35%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),10.07(br.s.,1H),9.81(br.s.,1H),8.60(s,1H),8.52(d,J=4.04Hz,1H),7.83(d,J=7.83Hz,1H),7.44(dd,J=7.71,4.93Hz,1H),4.84(t,J=12.00Hz,1H),4.60(d,J=5.81Hz,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),2.14−2.41(m,2H),1.79(d,J=13.39Hz,2H),1.46−1.69(m,3H),1.29(q,J=13.39Hz,2H),1.13(q,1H)。
(実施例10)
N−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(4−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(202mg、0.51mmol)および4−アミノメチルピリジン(83mg、0.764mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、蒸発した。残渣をDMSOに溶解させ、分取HPLC(20−70%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題化合物(82mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.03(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H),9.81(br.s.,1H),8.71(d,J=6.06Hz,2H),7.67(d,J=6.06Hz,2H),4.79−5.01(m,1H),4.73(d,J=6.06Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),2.21−2.44(m,2H),1.81(d,J=13.14Hz,2H),1.63(t,J=13.64Hz,3H),1.30(q,2H),1.14(q,1H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(202mg、0.51mmol)および4−アミノメチルピリジン(83mg、0.764mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、蒸発した。残渣をDMSOに溶解させ、分取HPLC(20−70%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、標題化合物(82mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.03(br.s.,1H),10.14(br.s.,1H),9.81(br.s.,1H),8.71(d,J=6.06Hz,2H),7.67(d,J=6.06Hz,2H),4.79−5.01(m,1H),4.73(d,J=6.06Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),2.21−2.44(m,2H),1.81(d,J=13.14Hz,2H),1.63(t,J=13.64Hz,3H),1.30(q,2H),1.14(q,1H)。
(実施例11)
N−[(1−シクロヘキシル−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(160mg、0.404mmol)、2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(74mg、0.609mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(120μL、0.609mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。残渣をエタノールに懸濁し、回収し、標題化合物(57mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.75(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.43(q,J=6.82Hz,2H),2.19−2.45(m,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.52−1.70(m,3H),1.46(q,J=6.91Hz,2H),1.30(q,J=12.80Hz,2H),1.14(q,1H),0.61−0.77(m,1H),0.43(ddd,J=8.02,5.62,4.04Hz,2H),0.08(td,J=5.12,4.42Hz,2H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(160mg、0.404mmol)、2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(74mg、0.609mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(120μL、0.609mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。残渣をエタノールに懸濁し、回収し、標題化合物(57mg)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.75(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.43(q,J=6.82Hz,2H),2.19−2.45(m,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.52−1.70(m,3H),1.46(q,J=6.91Hz,2H),1.30(q,J=12.80Hz,2H),1.14(q,1H),0.61−0.77(m,1H),0.43(ddd,J=8.02,5.62,4.04Hz,2H),0.08(td,J=5.12,4.42Hz,2H)。
(実施例12)
N−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(160mg、0.404mmol)およびイソブチルアミン(60μL、0.604mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。混合物を乾燥し、蒸発すると、エーテルに懸濁した残渣を与え、回収し、標題化合物(20mg、12%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.68(br.s.,2H),4.85(s,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.21(t,J=6.32Hz,2H),2.16−2.46(m,2H),1.88(dt,J=13.52,7.07Hz,1H),1.80(d,J=13.14Hz,2H),1.50−1.70(m,3H),1.30(q,J=13.14Hz,2H),1.15(q,1H),0.91(d,J=6.82Hz,6H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(160mg、0.404mmol)およびイソブチルアミン(60μL、0.604mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。混合物を乾燥し、蒸発すると、エーテルに懸濁した残渣を与え、回収し、標題化合物(20mg、12%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.68(br.s.,2H),4.85(s,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.21(t,J=6.32Hz,2H),2.16−2.46(m,2H),1.88(dt,J=13.52,7.07Hz,1H),1.80(d,J=13.14Hz,2H),1.50−1.70(m,3H),1.30(q,J=13.14Hz,2H),1.15(q,1H),0.91(d,J=6.82Hz,6H)。
(実施例13)
N−({1−シクロヘキシル−5−[(エチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(160mg、0.404mmol)およびエチルアミン(400μLのメタノール中2.0モル溶液)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発し、残渣を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー(10〜100%酢酸エチル−ヘキサン−1%酢酸)で精製すると、所望の画分が蒸発した後固体を得た。固体をエタノールに懸濁し、回収し、標題化合物(45mg、29%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(s,1H),9.91(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.39(q,2H),2.24−2.43(m,2H),1.80(d,J=13.14Hz,2H),1.49−1.71(m,3H),1.30(q,J=12.80Hz,2H),0.96−1.22(m,4H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(160mg、0.404mmol)およびエチルアミン(400μLのメタノール中2.0モル溶液)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発し、残渣を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー(10〜100%酢酸エチル−ヘキサン−1%酢酸)で精製すると、所望の画分が蒸発した後固体を得た。固体をエタノールに懸濁し、回収し、標題化合物(45mg、29%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(s,1H),9.91(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.39(q,2H),2.24−2.43(m,2H),1.80(d,J=13.14Hz,2H),1.49−1.71(m,3H),1.30(q,J=12.80Hz,2H),0.96−1.22(m,4H)。
(実施例14)
N−({1−シクロヘキシル−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.505mmol)およびシクロヘキシルアミン(87μL、0.757mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。混合物を乾燥し、蒸発すると、エーテルに懸濁した残渣を得て、回収することにより、標題化合物(145mg、66%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.78(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.81(s,1H),3.36(s,1H),2.16−2.42(m,2H),1.74−1.91(m,4H),1.50−1.73(m,6H),1.33−1.44(m,4H),1.21−1.33(m,3H),1.11−1.21(m,1H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.505mmol)およびシクロヘキシルアミン(87μL、0.757mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を6モルの水酸化ナトリウム(3ml)およびエタノール(2ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。混合物を乾燥し、蒸発すると、エーテルに懸濁した残渣を得て、回収することにより、標題化合物(145mg、66%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.78(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.81(s,1H),3.36(s,1H),2.16−2.42(m,2H),1.74−1.91(m,4H),1.50−1.73(m,6H),1.33−1.44(m,4H),1.21−1.33(m,3H),1.11−1.21(m,1H)。
(実施例15)
N−({5−[({[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(250mg、0.631mmol)、4−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(156mg、0.701mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(122μL、0.704mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を6モルの水酸化ナトリウム溶液(2ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチル抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発し、分取HPLC(40−80%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製した。所望の画分を蒸発した後、標題化合物をエタノールに懸濁し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(48mg、15%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.43−10.40(m,J=109.64Hz,2H),7.80(d,J=8.34Hz,2H),7.51(d,J=8.59Hz,2H),7.34(s,2H),4.73−5.00(m,1H),4.63(d,J=6.06Hz,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),2.24−2.43(m,2H),1.80(d,J=12.88Hz,2H),1.48−1.70(m,3H),1.29(q,J=13.22Hz,2H),1.13(q,J=12.29Hz,1H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(250mg、0.631mmol)、4−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩(156mg、0.701mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(122μL、0.704mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を6モルの水酸化ナトリウム溶液(2ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチル抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発し、分取HPLC(40−80%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製した。所望の画分を蒸発した後、標題化合物をエタノールに懸濁し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(48mg、15%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.43−10.40(m,J=109.64Hz,2H),7.80(d,J=8.34Hz,2H),7.51(d,J=8.59Hz,2H),7.34(s,2H),4.73−5.00(m,1H),4.63(d,J=6.06Hz,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),2.24−2.43(m,2H),1.80(d,J=12.88Hz,2H),1.48−1.70(m,3H),1.29(q,J=13.22Hz,2H),1.13(q,J=12.29Hz,1H)。
(実施例16)
N−{[1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−5−({[(5−メチル−2−ピラジニル)メチル]アミノ}カルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.505mmol)および[(5−メチル−2−ピラジニル)メチル]アミン(68mg、0.555mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、エタノールおよび6モルの水酸化ナトリウム溶液(2ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出し、その後1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し、DMSOから再結晶して、標題化合物(135mg、58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.11−10.55(m,J=137.68Hz,1H),8.54(s,1H),8.52(s,1H),4.77−4.96(m,1H),4.71(d,J=5.56Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),2.49(s,3H),2.34(q,J=11.28Hz,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.50−1.71(m,3H),1.30(q,J=13.05Hz,2H),1.14(q,J=12.55Hz,1H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.505mmol)および[(5−メチル−2−ピラジニル)メチル]アミン(68mg、0.555mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、エタノールおよび6モルの水酸化ナトリウム溶液(2ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルに抽出し、その後1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し、DMSOから再結晶して、標題化合物(135mg、58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.11−10.55(m,J=137.68Hz,1H),8.54(s,1H),8.52(s,1H),4.77−4.96(m,1H),4.71(d,J=5.56Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),2.49(s,3H),2.34(q,J=11.28Hz,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.50−1.71(m,3H),1.30(q,J=13.05Hz,2H),1.14(q,J=12.55Hz,1H)。
(実施例17)
N−[(4,6−ジヒドロキシ−1−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−5−{[(4−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
17a)2,2−ジメチル−7−({[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(9.9g、42.9mmol)をクロロホルム(50ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(20ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.17mL、47.2mmol)を滴下して加え、次いでクロロホルム(30ml)に溶かした2−メトキシベンジルアミン(6.17mL)溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、標題4,5−ジオン(8.0g、56%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.45(d,J=41.94Hz,1H),7.17−7.47(m,2H),7.04(d,J=7.58Hz,1H),6.95(t,J=6.82Hz,1H),5.27(d,J=11.37Hz,1H),4.44(s,1H),4.34(s,1H),3.82(s,3H),1.64(s,6H)。
17a)2,2−ジメチル−7−({[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(9.9g、42.9mmol)をクロロホルム(50ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(20ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.17mL、47.2mmol)を滴下して加え、次いでクロロホルム(30ml)に溶かした2−メトキシベンジルアミン(6.17mL)溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、標題4,5−ジオン(8.0g、56%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.45(d,J=41.94Hz,1H),7.17−7.47(m,2H),7.04(d,J=7.58Hz,1H),6.95(t,J=6.82Hz,1H),5.27(d,J=11.37Hz,1H),4.44(s,1H),4.34(s,1H),3.82(s,3H),1.64(s,6H)。
17b)メチル2,4−ジヒドロキシ−1−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム(2.0g、87mmol)を、アルゴン雰囲気下でメタノール(100ml)に溶解した。2,2−ジメチル−7−({[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(8.0g、24.15mmol)を加え、混合物を65℃で2時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。有機層を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。アセトニトリルとともに粉砕すると固体を与え、これを回収し、アセトニトリル、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、真空中で乾燥させ、標題メチルエステル(4.3g、58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.91(s,1H),10.78(br.s.,1H),7.22(t,J=7.83Hz,1H),7.00(d,J=8.08Hz,1H),6.84(t,J=7.07Hz,1H),6.56(d,J=7.07Hz,1H),5.41(s,1H),5.02(s,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H)。
ナトリウム(2.0g、87mmol)を、アルゴン雰囲気下でメタノール(100ml)に溶解した。2,2−ジメチル−7−({[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(8.0g、24.15mmol)を加え、混合物を65℃で2時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。有機層を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。アセトニトリルとともに粉砕すると固体を与え、これを回収し、アセトニトリル、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、真空中で乾燥させ、標題メチルエステル(4.3g、58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.91(s,1H),10.78(br.s.,1H),7.22(t,J=7.83Hz,1H),7.00(d,J=8.08Hz,1H),6.84(t,J=7.07Hz,1H),6.56(d,J=7.07Hz,1H),5.41(s,1H),5.02(s,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H)。
17c)メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−1−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(20ml)に溶かしたメチル2,4−ジヒドロキシ−1−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(4.3g、14.09mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.68mL、15.5mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.74mL、15.5mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1Nの塩酸で洗浄した。かなりの量のビス−グリシンアミド副産物(約30%)が存在した。生成物をアセトンから再結晶で精製することにより、標題化合物を得たが、それはまだ約10%のビス−グリシンアミド副産物(1.73g、28%)を含んでいた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.11(s,1H),8.41(br.s.,1H),7.12−7.26(m,1H),6.99(d,J=7.58Hz,1H),6.83(td,J=7.52,0.88Hz,1H),6.65(dd,J=7.45,1.39Hz,1H),5.04(s,2H),4.11(q,J=6.99Hz,2H),4.05(d,J=5.31Hz,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),1.19(t,J=6.82Hz,3H)。
クロロホルム(20ml)に溶かしたメチル2,4−ジヒドロキシ−1−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(4.3g、14.09mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.68mL、15.5mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.74mL、15.5mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を1Nの塩酸で洗浄した。かなりの量のビス−グリシンアミド副産物(約30%)が存在した。生成物をアセトンから再結晶で精製することにより、標題化合物を得たが、それはまだ約10%のビス−グリシンアミド副産物(1.73g、28%)を含んでいた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.11(s,1H),8.41(br.s.,1H),7.12−7.26(m,1H),6.99(d,J=7.58Hz,1H),6.83(td,J=7.52,0.88Hz,1H),6.65(dd,J=7.45,1.39Hz,1H),5.04(s,2H),4.11(q,J=6.99Hz,2H),4.05(d,J=5.31Hz,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),1.19(t,J=6.82Hz,3H)。
17d)N−[(4,6−ジヒドロキシ−1−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2−オキソ−5−{[(4−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−1−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(250mg、0.576mmol)および(4−ピリジニルメチル)アミン(64μL、0.63mmol)の混合物を耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示したが、ビスグリシンアミド不純物が存在した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)で精製した。適当な画分を合わせてから蒸発した。残渣をエタノールに溶かした1モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、一晩撹拌した。それから、1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、水、エタノール、その後エーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ標題化合物を一水和物(160mg、58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.86(br.s.,J=2.27Hz,1H),10.06(s,1H),9.84(s,1H),8.57(d,J=5.81Hz,2H),7.41(d,J=5.56Hz,2H),7.22(dd,J=7.45Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),6.84(dd,J=7.33Hz,1H),6.70(d,J=6.82Hz,1H),5.08(s,2H),4.61(d,J=6.06Hz,2H),4.07(d,J=5.05Hz,2H),3.85(s,3H).Elam.An.:C23H22N4O8 .H2OFound:C=55.06,H=4.60,N=11.06.Requires:C=55.18,H=4.84,N=11.20。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−1−{[2−(メチルオキシ)フェニル]メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(250mg、0.576mmol)および(4−ピリジニルメチル)アミン(64μL、0.63mmol)の混合物を耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示したが、ビスグリシンアミド不純物が存在した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)で精製した。適当な画分を合わせてから蒸発した。残渣をエタノールに溶かした1モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、一晩撹拌した。それから、1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、水、エタノール、その後エーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ標題化合物を一水和物(160mg、58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.86(br.s.,J=2.27Hz,1H),10.06(s,1H),9.84(s,1H),8.57(d,J=5.81Hz,2H),7.41(d,J=5.56Hz,2H),7.22(dd,J=7.45Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),6.84(dd,J=7.33Hz,1H),6.70(d,J=6.82Hz,1H),5.08(s,2H),4.61(d,J=6.06Hz,2H),4.07(d,J=5.05Hz,2H),3.85(s,3H).Elam.An.:C23H22N4O8 .H2OFound:C=55.06,H=4.60,N=11.06.Requires:C=55.18,H=4.84,N=11.20。
(実施例18)
N−[(1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(4−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
18a)7−{[(2−ブロモフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(6.46g、28mmol)をクロロホルム(50ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.33mL、30.8mmol)を滴下して加え、その後クロロホルム(25ml)に溶かした2−ブロモベンジルアミン(6.85g、30.8mmol)の溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題ジオン(8.4g、79%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.35−9.82(m,J=56.84Hz,1H),7.67(d,J=8.08Hz,1H),7.44(s,2H),7.30(s,1H),5.31(s,1H),4.50(d,J=35.37Hz,2H),1.64(s,6H)。
18a)7−{[(2−ブロモフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(6.46g、28mmol)をクロロホルム(50ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.33mL、30.8mmol)を滴下して加え、その後クロロホルム(25ml)に溶かした2−ブロモベンジルアミン(6.85g、30.8mmol)の溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、標題ジオン(8.4g、79%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.35−9.82(m,J=56.84Hz,1H),7.67(d,J=8.08Hz,1H),7.44(s,2H),7.30(s,1H),5.31(s,1H),4.50(d,J=35.37Hz,2H),1.64(s,6H)。
18b)メチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム(1.6g、69.6mmol)を窒素雰囲気下で乾燥メタノール(80ml)に溶解した。7−{[(2−ブロモフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(8.4g、22.09mmol)を加え、混合物を65℃で2時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。有機層を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。アセトニトリルとともに粉砕すると、固体を与え、これを回収し、アセトニトリル、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題メチルエステル(2.8g、36%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.95(s,1H),9.03(br.s.,1H),7.64(d,J=7.83Hz,1H),7.31(dd,J=7.45Hz,1H),7.20(dd,J=7.71Hz,1H),6.69(d,J=29.30Hz,1H),5.27−5.57(m,1H),5.06(d,J=5.81Hz,2H),3.74(s,3H)。
ナトリウム(1.6g、69.6mmol)を窒素雰囲気下で乾燥メタノール(80ml)に溶解した。7−{[(2−ブロモフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(8.4g、22.09mmol)を加え、混合物を65℃で2時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。有機層を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。アセトニトリルとともに粉砕すると、固体を与え、これを回収し、アセトニトリル、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題メチルエステル(2.8g、36%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.95(s,1H),9.03(br.s.,1H),7.64(d,J=7.83Hz,1H),7.31(dd,J=7.45Hz,1H),7.20(dd,J=7.71Hz,1H),6.69(d,J=29.30Hz,1H),5.27−5.57(m,1H),5.06(d,J=5.81Hz,2H),3.74(s,3H)。
18c)メチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.9g、8.19mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.56mL、9.01mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.01mL、9.01mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、100℃で3時間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、茶色の泡に蒸発した。泡はジエチルエーテルとともに2時間粉砕し、黄褐色の粉末を得て、これを回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、標題メチルエステル(1.95g、49%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.13(t,J=5.18Hz,1H),7.61(dd,J=7.96,1.14Hz,1H),7.29(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.17(td,J=7.58,1.77Hz,1H),6.76(dd,J=7.71,1.39Hz,1H),5.03(s,2H),4.11(q,J=7.07Hz,2H),4.03(d,J=5.31Hz,2H),3.66(s,3H),1.19(t,J=7.20Hz,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.9g、8.19mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.56mL、9.01mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.01mL、9.01mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、100℃で3時間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、茶色の泡に蒸発した。泡はジエチルエーテルとともに2時間粉砕し、黄褐色の粉末を得て、これを回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、標題メチルエステル(1.95g、49%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.13(t,J=5.18Hz,1H),7.61(dd,J=7.96,1.14Hz,1H),7.29(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.17(td,J=7.58,1.77Hz,1H),6.76(dd,J=7.71,1.39Hz,1H),5.03(s,2H),4.11(q,J=7.07Hz,2H),4.03(d,J=5.31Hz,2H),3.66(s,3H),1.19(t,J=7.20Hz,3H)。
18d)N−[(1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(4−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(250mg、0.517mmol)および(4−ピリジンメチル)アミン(58μL、0.569mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液およびエタノールで処理し、一晩撹拌した。それから、1モルの塩酸で酸性化し、固体を得て、これを回収し、水、エタノール、その後、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、灰色がかった白色固体へと乾燥し、それはモノ塩酸塩二水和物(210mg、76%)としての標題化合物であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.05(br.s.,1H),10.15(s,1H),9.77(s,1H),8.81(d,J=6.57Hz,2H),7.88(d,J=6.57Hz,2H),7.66(d,J=7.83Hz,1H),7.31(dd,J=7.58Hz,1H),7.22(dd,J=7.58Hz,1H),6.89(d,J=7.83Hz,1H),5.13(s,2H),4.81(d,J=5.81Hz,2H),4.10(d,J=4.80Hz,2H).Anal.C22H19BrN4O7 .HCl.2H2O:Found:C=44.02,H=3.87,N=9.20,Cl=5.75.RequiresC=43.74,H=4.01,Br=13.24,Cl=5.87,N=9.28。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(250mg、0.517mmol)および(4−ピリジンメチル)アミン(58μL、0.569mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液およびエタノールで処理し、一晩撹拌した。それから、1モルの塩酸で酸性化し、固体を得て、これを回収し、水、エタノール、その後、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、灰色がかった白色固体へと乾燥し、それはモノ塩酸塩二水和物(210mg、76%)としての標題化合物であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.05(br.s.,1H),10.15(s,1H),9.77(s,1H),8.81(d,J=6.57Hz,2H),7.88(d,J=6.57Hz,2H),7.66(d,J=7.83Hz,1H),7.31(dd,J=7.58Hz,1H),7.22(dd,J=7.58Hz,1H),6.89(d,J=7.83Hz,1H),5.13(s,2H),4.81(d,J=5.81Hz,2H),4.10(d,J=4.80Hz,2H).Anal.C22H19BrN4O7 .HCl.2H2O:Found:C=44.02,H=3.87,N=9.20,Cl=5.75.RequiresC=43.74,H=4.01,Br=13.24,Cl=5.87,N=9.28。
(実施例19)
N−({1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[({[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
19a)7−({[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(5.97g、25.9mmol)をクロロホルム(50ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.48mL、25.9mmol)を滴下して加え、その後クロロホルム(25ml)に溶かした2−flouro−4−トリフルオロメチルベンジルアミン(5.0g、25.9mmol)を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加して、固体を得て、混合物を1時間撹拌し、ほとんどの生成物を確実に沈殿させた。固体を回収し、水で洗浄し、メタノールで共沸すると、自由に流動する粉末を与え、これをメタノールに懸濁し、回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物(9.3g、93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.59(d,J=56.08Hz,1H),7.54−7.87(m,3H),5.34(d,J=64.17Hz,1H),4.59(s,2H),1.64(s,6H)。
19a)7−({[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(5.97g、25.9mmol)をクロロホルム(50ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.48mL、25.9mmol)を滴下して加え、その後クロロホルム(25ml)に溶かした2−flouro−4−トリフルオロメチルベンジルアミン(5.0g、25.9mmol)を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加して、固体を得て、混合物を1時間撹拌し、ほとんどの生成物を確実に沈殿させた。固体を回収し、水で洗浄し、メタノールで共沸すると、自由に流動する粉末を与え、これをメタノールに懸濁し、回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物(9.3g、93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.59(d,J=56.08Hz,1H),7.54−7.87(m,3H),5.34(d,J=64.17Hz,1H),4.59(s,2H),1.64(s,6H)。
19b)メチル1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム(2.0g、87mmol)を窒素雰囲気下で乾燥メタノールに溶解した。7−({[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(9.3g、24mmol)を加え、混合物を65℃で3時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。有機層を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。ジエチルエーテルとともに粉砕し、固体を与え、これを回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物(4.75g、55%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.93(s,1H),7.68(d,J=9.09Hz,1H),7.53(d,J=8.08Hz,1H),7.20(s,1H),5.32(s,1H),5.15(s,2H),3.74(s,3H)。
ナトリウム(2.0g、87mmol)を窒素雰囲気下で乾燥メタノールに溶解した。7−({[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(9.3g、24mmol)を加え、混合物を65℃で3時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。有機層を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。ジエチルエーテルとともに粉砕し、固体を与え、これを回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物(4.75g、55%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.93(s,1H),7.68(d,J=9.09Hz,1H),7.53(d,J=8.08Hz,1H),7.20(s,1H),5.32(s,1H),5.15(s,2H),3.74(s,3H)。
19c)メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(4.7g、13mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.70mL、15.6mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.75mL、15.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、110℃で3時間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発させ、薄い茶色の固体を得た。固体をジエチルエーテルとともに粉砕し、回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物(5.72g、90%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.12(s,1H),7.63(d,J=10.11Hz,1H),7.51(d,J=8.08Hz,1H),7.04−7.27(m,J=7.71,7.71Hz,1H),5.12(s,2H),4.11(q,J=7.07Hz,2H),4.02(d,J=5.56Hz,2H),3.63(s,3H),1.19(t,J=7.20Hz,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(4.7g、13mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.70mL、15.6mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.75mL、15.6mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、110℃で3時間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発させ、薄い茶色の固体を得た。固体をジエチルエーテルとともに粉砕し、回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物(5.72g、90%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.12(s,1H),7.63(d,J=10.11Hz,1H),7.51(d,J=8.08Hz,1H),7.04−7.27(m,J=7.71,7.71Hz,1H),5.12(s,2H),4.11(q,J=7.07Hz,2H),4.02(d,J=5.56Hz,2H),3.63(s,3H),1.19(t,J=7.20Hz,3H)。
19d)N−({1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[({[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.612mmol)および2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(142mg、0.734mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体(237mg、62%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.05(s,1H),9.77(s,1H),7.69(d,J=10.11Hz,2H),7.56−7.64(m,2H),7.51(d,J=8.08Hz,1H),7.33(dd,J=7.71Hz,1H),5.21(s,2H),4.69(d,J=5.81Hz,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.612mmol)および2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(142mg、0.734mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体(237mg、62%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.05(s,1H),9.77(s,1H),7.69(d,J=10.11Hz,2H),7.56−7.64(m,2H),7.51(d,J=8.08Hz,1H),7.33(dd,J=7.71Hz,1H),5.21(s,2H),4.69(d,J=5.81Hz,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H)。
(実施例20)
N−({1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4,6−ジヒドロキシ−5−[({[4−ヒドロキシ−3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.612mmol)および4−(アミノメチル)−2−(メチルオキシ)フェノール(94mg、0.612mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を黄褐色の固体(175mg、49%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),9.86(d,J=19.45Hz,2H),8.96(br.s.,1H),7.68(d,J=10.36Hz,1H),7.50(d,J=7.58Hz,1H),7.31(dd,J=7.71Hz,1H),6.95(d,J=1.77Hz,1H),6.65−6.80(m,2H),5.20(s,2H),4.45(d,J=5.81Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.75(s,3H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.612mmol)および4−(アミノメチル)−2−(メチルオキシ)フェノール(94mg、0.612mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を黄褐色の固体(175mg、49%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),9.86(d,J=19.45Hz,2H),8.96(br.s.,1H),7.68(d,J=10.36Hz,1H),7.50(d,J=7.58Hz,1H),7.31(dd,J=7.71Hz,1H),6.95(d,J=1.77Hz,1H),6.65−6.80(m,2H),5.20(s,2H),4.45(d,J=5.81Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.75(s,3H)。
(実施例21)
N−[(5−({[(4−フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.612mmol)および4−フルオロベンジルアミン(83μL、0.734mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体(155mg、46%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),10.01(s,1H),9.82(s,1H),7.69(d,J=9.09Hz,1H),7.50(d,J=8.08Hz,1H),7.40(dd,J=8.59,5.56Hz,2H),7.32(dd,J=7.71Hz,1H),7.18(t,J=8.97Hz,2H),5.20(s,2H),4.55(d,J=5.81Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.612mmol)および4−フルオロベンジルアミン(83μL、0.734mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体(155mg、46%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),10.01(s,1H),9.82(s,1H),7.69(d,J=9.09Hz,1H),7.50(d,J=8.08Hz,1H),7.40(dd,J=8.59,5.56Hz,2H),7.32(dd,J=7.71Hz,1H),7.18(t,J=8.97Hz,2H),5.20(s,2H),4.55(d,J=5.81Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H)。
(実施例22)
N−[(5−[({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.612mmol)および2,4−ジメトキシベンジルアミン(123mg、0.734mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体(245mg、67%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.87(br.s.,2H),7.69(d,J=9.09Hz,1H),7.50(d,J=7.83Hz,1H),7.31(dd,J=7.71Hz,1H),7.16(d,J=8.34Hz,1H),6.60(d,J=2.53Hz,1H),6.50(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),5.19(s,2H),4.46(d,J=5.56Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),3.82(s,3H),3.75(s,3H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.612mmol)および2,4−ジメトキシベンジルアミン(123mg、0.734mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しジエチルエーテルに粉砕された固体とし、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体(245mg、67%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.87(br.s.,2H),7.69(d,J=9.09Hz,1H),7.50(d,J=7.83Hz,1H),7.31(dd,J=7.71Hz,1H),7.16(d,J=8.34Hz,1H),6.60(d,J=2.53Hz,1H),6.50(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),5.19(s,2H),4.46(d,J=5.56Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),3.82(s,3H),3.75(s,3H)。
(実施例23)
N−({1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
23a)7−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(4.0g、17.35mmol)をクロロホルム(30ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.30mL、19.1mmol)を滴下して加え、その後クロロホルム(25ml)に溶かした2,4−ジクロロベンジルアミン(2.335ml、17.35mmol)を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。水を加えて固体を得て、混合物を1時間撹拌しほとんどの生成物を確実に沈殿させた。固体を回収し、水で洗浄し、メタノールとともに共沸すると、自由に流動する粉末を与え、これをメタノールに懸濁し、回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(6.2g、97%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.50(s,1H),7.69(s,1H),7.48(s,2H),5.30(d,J=32.08Hz,1H),4.51(d,J=30.06Hz,2H),1.64(s,6H)。
23a)7−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(4.0g、17.35mmol)をクロロホルム(30ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.30mL、19.1mmol)を滴下して加え、その後クロロホルム(25ml)に溶かした2,4−ジクロロベンジルアミン(2.335ml、17.35mmol)を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。水を加えて固体を得て、混合物を1時間撹拌しほとんどの生成物を確実に沈殿させた。固体を回収し、水で洗浄し、メタノールとともに共沸すると、自由に流動する粉末を与え、これをメタノールに懸濁し、回収し、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(6.2g、97%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.50(s,1H),7.69(s,1H),7.48(s,2H),5.30(d,J=32.08Hz,1H),4.51(d,J=30.06Hz,2H),1.64(s,6H)。
23b)メチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
ナトリウム(1.8g、78mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥メタノールに溶解した。7−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(6.2g、16.75mmol)を加え、混合物を65℃で3時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。固体をすぐに沈殿し、回収し、水、エタノール、およびヘキサンで良く洗浄し、標題化合物(4.5g、78%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.93(s,1H),7.64(s,1H),7.36(d,J=6.32Hz,1H),6.80(d,J=8.08Hz,1H),5.30(s,1H),5.06(s,2H),3.73(s,3H)。
ナトリウム(1.8g、78mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥メタノールに溶解した。7−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(6.2g、16.75mmol)を加え、混合物を65℃で3時間加熱した。混合物を低用量まで蒸発し、酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。固体をすぐに沈殿し、回収し、水、エタノール、およびヘキサンで良く洗浄し、標題化合物(4.5g、78%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.93(s,1H),7.64(s,1H),7.36(d,J=6.32Hz,1H),6.80(d,J=8.08Hz,1H),5.30(s,1H),5.06(s,2H),3.73(s,3H)。
23c)メチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶解した7−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(4.45g、12.93mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.68mL、15.5mmol)、イソシアナト酢酸エチル(1.74mL、15.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、110℃で3時間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、薄い茶色の固体に蒸発した。固体をジエチルエーテルとともに粉砕し、回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物(4.87g、80%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.12(s,1H),7.60(s,1H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),6.81(d,J=8.34Hz,1H),5.04(s,2H),4.11(q,J=7.16Hz,2H),4.02(d,J=5.56Hz,2H),3.63(s,3H),1.19(t,J=7.07Hz,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶解した7−{[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(4.45g、12.93mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.68mL、15.5mmol)、イソシアナト酢酸エチル(1.74mL、15.5mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、110℃で3時間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、薄い茶色の固体に蒸発した。固体をジエチルエーテルとともに粉砕し、回収し、エーテルおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物(4.87g、80%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.12(s,1H),7.60(s,1H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),6.81(d,J=8.34Hz,1H),5.04(s,2H),4.11(q,J=7.16Hz,2H),4.02(d,J=5.56Hz,2H),3.63(s,3H),1.19(t,J=7.07Hz,3H)。
23d)N−({1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(310mg、0.655mmol)、およびアニリン(72μL、0.786mmol)を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しエタノールに粉砕された固体を与え、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体(200mg、60%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.10(br.s.,1H),11.72(s,1H),9.70(s,1H),7.67(d,J=2.27Hz,1H),7.57(d,J=7.58Hz,2H),7.28−7.46(m,3H),7.19(dd,J=7.33Hz,1H),7.02(d,J=8.34Hz,1H),5.16(s,2H),4.12(d,J=2.27Hz,2H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(310mg、0.655mmol)、およびアニリン(72μL、0.786mmol)を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しエタノールに粉砕された固体を与え、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色の固体(200mg、60%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.10(br.s.,1H),11.72(s,1H),9.70(s,1H),7.67(d,J=2.27Hz,1H),7.57(d,J=7.58Hz,2H),7.28−7.46(m,3H),7.19(dd,J=7.33Hz,1H),7.02(d,J=8.34Hz,1H),5.16(s,2H),4.12(d,J=2.27Hz,2H)。
(実施例24)
N−[(1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−{[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(310mg、0.655mmol)および2,6−ジフルオロアニリン(79μL、0.786mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しエタノールに粉砕された固体を与え、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を淡黄色の固体(76mg、21%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.93(br.s.,1H),11.06(s,1H),9.72(s,1H),7.67(s,1H),7.42(ddd,J=14.91,8.34,6.32Hz,1H),7.35(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.22(dd,J=8.08Hz,2H),7.04(d,J=8.34Hz,1H),5.16(s,2H),4.11(s,2H)。
1,4−ジオキサン(3ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(310mg、0.655mmol)および2,6−ジフルオロアニリン(79μL、0.786mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しエタノールに粉砕された固体を与え、回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を淡黄色の固体(76mg、21%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.93(br.s.,1H),11.06(s,1H),9.72(s,1H),7.67(s,1H),7.42(ddd,J=14.91,8.34,6.32Hz,1H),7.35(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.22(dd,J=8.08Hz,2H),7.04(d,J=8.34Hz,1H),5.16(s,2H),4.11(s,2H)。
(実施例25)
N−{[1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−({[2−(メチルオキシ)フェニル]アミノ}カルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)および2−アニシジン(57μL、0.507mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し、エタノールに溶解し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、3時間撹拌した。混合物を酸性化して、固体として得、これを回収し、水その後エタノールおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、標題化合物(172mg、76%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.07(br.s.,1H),11.94(s,1H),9.69(s,1H),8.13(d,J=7.83Hz,1H),7.68(d,J=2.27Hz,1H),7.33(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.06−7.24(m,2H),6.85−7.07(m,2H),5.15(s,2H),4.11(d,J=3.54Hz,2H),3.86(s,3H)。
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)および2−アニシジン(57μL、0.507mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し、エタノールに溶解し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、3時間撹拌した。混合物を酸性化して、固体として得、これを回収し、水その後エタノールおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、標題化合物(172mg、76%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.07(br.s.,1H),11.94(s,1H),9.69(s,1H),8.13(d,J=7.83Hz,1H),7.68(d,J=2.27Hz,1H),7.33(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.06−7.24(m,2H),6.85−7.07(m,2H),5.15(s,2H),4.11(d,J=3.54Hz,2H),3.86(s,3H)。
(実施例26)
N−({5−{[(4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)および2−メチル−4−クロロアニリン(60μL、0.507mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を塩酸で洗浄し、蒸発し、エタノールに溶解し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を一晩撹拌し、それから酸性化すると、固体を与え、これを回収し、水、エタノールおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、標題化合物(152mg、65%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(br.s.,1H),11.64(s,1H),9.72(s,1H),7.91(d,J=8.59Hz,1H),7.67(d,J=2.02Hz,1H),7.39(d,J=2.27Hz,1H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.30(dd,J=8.72,2.40Hz,1H),7.01(d,J=8.34Hz,1H),5.15(s,2H),4.11(s,2H),2.27(s,3H)。
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)および2−メチル−4−クロロアニリン(60μL、0.507mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を塩酸で洗浄し、蒸発し、エタノールに溶解し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を一晩撹拌し、それから酸性化すると、固体を与え、これを回収し、水、エタノールおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させ、標題化合物(152mg、65%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(br.s.,1H),11.64(s,1H),9.72(s,1H),7.91(d,J=8.59Hz,1H),7.67(d,J=2.02Hz,1H),7.39(d,J=2.27Hz,1H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.30(dd,J=8.72,2.40Hz,1H),7.01(d,J=8.34Hz,1H),5.15(s,2H),4.11(s,2H),2.27(s,3H)。
(実施例27)
N−[(1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−{[(2,3−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(218mg、0.461mmol)および2,3−ジフルオロアニリン(56μL、0.553mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。エステルを一晩放置して結晶化した。結晶を回収し、ジクロロメタンで洗浄した。固体をエタノールに溶解し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、4時間撹拌した。混合物を酸性化させ、固体を得た。それを回収し、水、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物(160mg、64%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.20(s,1H),9.79(s,1H),7.84−8.18(m,1H),7.67(d,J=2.27Hz,1H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.09−7.28(m,2H),6.97(d,J=8.59Hz,1H),5.16(s,2H),4.09(s,2H)。
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(218mg、0.461mmol)および2,3−ジフルオロアニリン(56μL、0.553mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。エステルを一晩放置して結晶化した。結晶を回収し、ジクロロメタンで洗浄した。固体をエタノールに溶解し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理し、4時間撹拌した。混合物を酸性化させ、固体を得た。それを回収し、水、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物(160mg、64%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.20(s,1H),9.79(s,1H),7.84−8.18(m,1H),7.67(d,J=2.27Hz,1H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.09−7.28(m,2H),6.97(d,J=8.59Hz,1H),5.16(s,2H),4.09(s,2H)。
(実施例28)
N−{[1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(315mg、0.666mmol)および2−(トリフルオロメチル)アニリン(99μL、0.799mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を蒸発し、エタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液(5ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発してエタノールから再結晶化する固体とし、回収し、エタノール、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、薄紫色の固体(150mg、39%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.94(br.s.,1H),11.93(s,1H),9.71(s,1H),8.00(d,J=8.08Hz,1H),7.78(d,J=7.83Hz,1H),7.73(dd,J=7.71Hz,1H),7.67(d,J=2.27Hz,1H),7.44(dd,J=7.71Hz,1H),7.35(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),7.01(d,J=8.34Hz,1H),5.16(s,2H),4.11(s,2H)。
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(315mg、0.666mmol)および2−(トリフルオロメチル)アニリン(99μL、0.799mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を蒸発し、エタノールに懸濁し、6モルの水酸化ナトリウム溶液(5ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発してエタノールから再結晶化する固体とし、回収し、エタノール、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、薄紫色の固体(150mg、39%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.94(br.s.,1H),11.93(s,1H),9.71(s,1H),8.00(d,J=8.08Hz,1H),7.78(d,J=7.83Hz,1H),7.73(dd,J=7.71Hz,1H),7.67(d,J=2.27Hz,1H),7.44(dd,J=7.71Hz,1H),7.35(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),7.01(d,J=8.34Hz,1H),5.16(s,2H),4.11(s,2H)。
(実施例29)
N−{[1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(305mg、0.644mmol)および2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(101μL、0.773mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を蒸発し、エタノールに溶解し、1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しエタノールから再結晶固体する固体とした。それを回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、淡い桃色の固体(200mg、52%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.71(br.s.,1H),12.41(s,1H),9.82(s,1H),8.68(d,J=5.81Hz,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.45−7.58(m,2H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),6.94(d,J=8.59Hz,1H),5.15(s,2H),4.08(s,2H)。
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(305mg、0.644mmol)および2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(101μL、0.773mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を蒸発し、エタノールに溶解し、1モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1モルの塩酸で洗浄し(2回)、蒸発しエタノールから再結晶固体する固体とした。それを回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、淡い桃色の固体(200mg、52%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.71(br.s.,1H),12.41(s,1H),9.82(s,1H),8.68(d,J=5.81Hz,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.45−7.58(m,2H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),6.94(d,J=8.59Hz,1H),5.15(s,2H),4.08(s,2H)。
(実施例30)
N−[(1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−{[(2−エチルフェニル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(210mg、0.444mmol)および2−エチルアニリン(66μL、0.532mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を蒸発し、エタノールに溶解し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を、加水分解が完了するまで数時間撹拌した。溶液を酸性化し、酢酸エチルに抽出し、1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発して固体とした。固体をエタノールに懸濁し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物(148mg、62%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),11.58(s,1H),9.76(s,1H),7.78(d,J=7.33Hz,1H),7.68(d,J=2.27Hz,1H),7.35(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.31(dd,J=7.45,1.39Hz,1H),7.26(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),7.20(ddd,J=7.45,1.26Hz,1H),7.03(d,J=8.34Hz,1H),5.17(s,2H),4.12(d,J=4.04Hz,2H),2.63(q,J=7.58Hz,2H),1.16(t,J=7.58Hz,3H)。
クロロホルム(4ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(210mg、0.444mmol)および2−エチルアニリン(66μL、0.532mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を蒸発し、エタノールに溶解し、6モルの水酸化ナトリウム溶液で処理した。混合物を、加水分解が完了するまで数時間撹拌した。溶液を酸性化し、酢酸エチルに抽出し、1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発して固体とした。固体をエタノールに懸濁し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物(148mg、62%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),11.58(s,1H),9.76(s,1H),7.78(d,J=7.33Hz,1H),7.68(d,J=2.27Hz,1H),7.35(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),7.31(dd,J=7.45,1.39Hz,1H),7.26(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),7.20(ddd,J=7.45,1.26Hz,1H),7.03(d,J=8.34Hz,1H),5.17(s,2H),4.12(d,J=4.04Hz,2H),2.63(q,J=7.58Hz,2H),1.16(t,J=7.58Hz,3H)。
(実施例31)
N−[(5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かした{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびシクロペンチルアミン(74μL、0.75mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発して、エタノールから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(55mg、22%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(s,1H),9.85(s,1H),9.59(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.71Hz,1H),7.47(dd,J=7.71Hz,1H),5.28(s,2H),4.22(td,J=13.33,6.95Hz,1H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),1.83−2.05(m,2H),1.43−1.77(m,6H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かした{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびシクロペンチルアミン(74μL、0.75mmol)を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発して、エタノールから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(55mg、22%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(s,1H),9.85(s,1H),9.59(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.71Hz,1H),7.47(dd,J=7.71Hz,1H),5.28(s,2H),4.22(td,J=13.33,6.95Hz,1H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),1.83−2.05(m,2H),1.43−1.77(m,6H)。
(実施例32)
N−[(4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびイソブチルアミン(75μL、0.75mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、標題化合物をエタノール−ヘキサンから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(50mg、21%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.87(s,1H),9.67(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.71Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.02(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),3.22(dd,J=6.32Hz,2H),1.71−2.02(m,J=19.77,12.95,6.44Hz,1H),0.90(d,J=6.57Hz,6H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびイソブチルアミン(75μL、0.75mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、標題化合物をエタノール−ヘキサンから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(50mg、21%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.87(s,1H),9.67(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.71Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.02(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),3.22(dd,J=6.32Hz,2H),1.71−2.02(m,J=19.77,12.95,6.44Hz,1H),0.90(d,J=6.57Hz,6H)。
(実施例33)
N−[(5−{[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびt−ブチルアミン(79μL、0.75mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(115mg、47%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.05(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.72(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.59(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.11(d,J=5.56Hz,2H),1.41(s,9H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびt−ブチルアミン(79μL、0.75mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(115mg、47%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.05(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.72(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.59(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.11(d,J=5.56Hz,2H),1.41(s,9H)。
(実施例34)
N−[(5−{[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびネオペンチルアミン(88μL、0.75mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノール−水から再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(220mg、88%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.86(s,1H),9.74(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.59(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.71Hz,1H),7.03(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),3.22(d,J=6.32Hz,2H),0.93(s,9H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびネオペンチルアミン(88μL、0.75mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノール−水から再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(220mg、88%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.86(s,1H),9.74(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.59(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.71Hz,1H),7.03(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),3.22(d,J=6.32Hz,2H),0.93(s,9H)。
(実施例35)
N−[(5−{[(1,1−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびt−アミルアミン(88μL、0.75mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、酢酸−水から再結晶化して標題化合物を得、固体として、標題化合物(210mg、84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.85(s,1H),9.68(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.59(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.02(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.11(d,J=5.56Hz,2H),1.74(q,J=7.33Hz,2H),1.37(s,6H),0.87(t,J=7.45Hz,3H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(236mg、0.5mmol)およびt−アミルアミン(88μL、0.75mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、酢酸−水から再結晶化して標題化合物を得、固体として、標題化合物(210mg、84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.85(s,1H),9.68(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.59(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.02(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.11(d,J=5.56Hz,2H),1.74(q,J=7.33Hz,2H),1.37(s,6H),0.87(t,J=7.45Hz,3H)。
(実施例36)
N−[(5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)およびn−ブチルアミン(95μL、0.94mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。容液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、油として、標題化合物(160mg、52%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.88(s,1H),9.62(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.37(dt,J=6.82Hz,2H),1.54(dt,J=14.53,7.45,7.33Hz,2H),1.32(tq,J=7.42,7.20Hz,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)およびn−ブチルアミン(95μL、0.94mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。容液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、油として、標題化合物(160mg、52%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.88(s,1H),9.62(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.37(dt,J=6.82Hz,2H),1.54(dt,J=14.53,7.45,7.33Hz,2H),1.32(tq,J=7.42,7.20Hz,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
(実施例37)
N−[(5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(165μL、0.953mmol)および2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(116mg、0.953mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、油として、標題化合物(110mg、35%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.96(br.s.,1H),9.88(s,1H),9.66(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.00(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.45(dt,2H),1.47(dt,J=7.07Hz,2H),0.62−0.75(m,1H),0.08(dt,J=6.00,4.48,4.17Hz,2H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(165μL、0.953mmol)および2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(116mg、0.953mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、油として、標題化合物(110mg、35%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.96(br.s.,1H),9.88(s,1H),9.66(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.00(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.45(dt,2H),1.47(dt,J=7.07Hz,2H),0.62−0.75(m,1H),0.08(dt,J=6.00,4.48,4.17Hz,2H)。
(実施例38)
N−[(4,6−ジヒドロキシ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)およびイソプロピルアミン(81μL、0.94mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、酢酸から再結晶化して標題化合物を得、固体として、標題化合物(175mg、59%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),9.85(s,1H),9.47(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),3.91−4.27(m,3H),1.23(d,J=6.57Hz,6H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)およびイソプロピルアミン(81μL、0.94mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、酢酸から再結晶化して標題化合物を得、固体として、標題化合物(175mg、59%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),9.85(s,1H),9.47(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),3.91−4.27(m,3H),1.23(d,J=6.57Hz,6H)。
(実施例39)
N−({5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびシクロペンチルアミン(0.063mL、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(2ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(180mg、85%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.03(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.58(s,1H),7.67(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),6.95(d,J=8.59Hz,1H),5.10(s,2H),4.22(dt,J=13.01,6.57Hz,1H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),1.84−2.13(m,2H),1.34−1.81(m,6H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびシクロペンチルアミン(0.063mL、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(2ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物を得、固体として、標題化合物(180mg、85%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.03(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.58(s,1H),7.67(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),6.95(d,J=8.59Hz,1H),5.10(s,2H),4.22(dt,J=13.01,6.57Hz,1H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),1.84−2.13(m,2H),1.34−1.81(m,6H)。
(実施例40)
N−[(1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−{[(1,1−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびt−アミルアミン(75μL、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物(140mg、66%)を得、固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.05(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.68(s,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),6.95(d,J=8.34Hz,1H),5.10(s,2H),4.11(d,J=5.31Hz,2H),1.73(q,J=7.33Hz,2H),1.36(s,6H),0.87(t,J=7.45Hz,3H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびt−アミルアミン(75μL、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、それから有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物(140mg、66%)を得、固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.05(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.68(s,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),6.95(d,J=8.34Hz,1H),5.10(s,2H),4.11(d,J=5.31Hz,2H),1.73(q,J=7.33Hz,2H),1.36(s,6H),0.87(t,J=7.45Hz,3H)。
(実施例41)
N−[(1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−{[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびネオペンチルアミン(0.075ml、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、それから合わせた有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(187mg、88%)を得、た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpm 13.01(br.s.,1H),9.85(s,1H),9.73(s,1H),7.66(s,1H),7.34(d,J=8.34Hz,1H),6.97(d,J=8.34Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(d,J=4.80Hz,2H),3.22(d,J=5.81Hz,2H),0.92(s,9H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびネオペンチルアミン(0.075ml、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、それから合わせた有機層を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(187mg、88%)を得、た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δpm 13.01(br.s.,1H),9.85(s,1H),9.73(s,1H),7.66(s,1H),7.34(d,J=8.34Hz,1H),6.97(d,J=8.34Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(d,J=4.80Hz,2H),3.22(d,J=5.81Hz,2H),0.92(s,9H)。
(実施例42)
N−[(1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびイソプロピルアミン(0.054mL、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物(150ml、75%)を得、固体として得た。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して、標題化合物(150mg、75%)得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.03(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.46(s,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),6.95(d,J=8.34Hz,1H),5.10(s,2H),3.98−4.31(m,J=5.56Hz,3H),1.22(d,J=6.57Hz,6H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびイソプロピルアミン(0.054mL、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発すると、エタノールから再結晶して標題化合物(150ml、75%)を得、固体として得た。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して、標題化合物(150mg、75%)得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.03(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.46(s,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),6.95(d,J=8.34Hz,1H),5.10(s,2H),3.98−4.31(m,J=5.56Hz,3H),1.22(d,J=6.57Hz,6H)。
(実施例43)
N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびn−ブチルアミン(0.063ml、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(155mg、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.02(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.61(s,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),6.95(d,J=8.34Hz,1H),5.11(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.37(dt,J=6.74Hz,2H),1.54(tt,2H),1.32(tq,J=7.43Hz,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびn−ブチルアミン(0.063ml、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した(2回)。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(155mg、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.02(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.61(s,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),6.95(d,J=8.34Hz,1H),5.11(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.37(dt,J=6.74Hz,2H),1.54(tt,2H),1.32(tq,J=7.43Hz,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
(実施例44)
N−[(1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびイソブチルアミン(0.063ml、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(181mg、88%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.66(s,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),6.96(d,J=8.34Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),3.22(dd,J=6.44Hz,2H),1.71−1.95(m,J=20.08,13.39,6.69Hz,1H),0.90(d,J=6.57Hz,6H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.423mmol)およびイソブチルアミン(0.063ml、0.634mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(181mg、88%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.66(s,1H),7.66(d,J=2.02Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),6.96(d,J=8.34Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),3.22(dd,J=6.44Hz,2H),1.71−1.95(m,J=20.08,13.39,6.69Hz,1H),0.90(d,J=6.57Hz,6H)。
(実施例45)
N−[(4,6−ジヒドロキシ−5−{[(3−メチルブチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(280mg、0.593mmol)およびイソアミルアミン(0.103mL、0.889mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。エタノール−水から再結晶化し、標題化合物(205mg、69%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.60(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),3.39(dt,J=6.57Hz,2H),1.51−1.69(m,1H),1.45(dt,J=7.07Hz,2H),0.90(d,J=6.57Hz,6H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(280mg、0.593mmol)およびイソアミルアミン(0.103mL、0.889mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3.0ml)で処理し、2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。エタノール−水から再結晶化し、標題化合物(205mg、69%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.60(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),3.39(dt,J=6.57Hz,2H),1.51−1.69(m,1H),1.45(dt,J=7.07Hz,2H),0.90(d,J=6.57Hz,6H)。
(実施例46)
N−[(5−[(ヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(280mg、0.593mmol)およびヘキシルアミン(0.117mL、0.889mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。エタノール−水から再結晶し、標題化合物(210mg、69%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),9.88(s,1H),9.62(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.71Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.36(dt,J=6.74Hz,2H),1.44−1.68(m,2H),1.12−1.41(m,6H),0.71−0.96(m,3H)。
クロロホルム(3.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(280mg、0.593mmol)およびヘキシルアミン(0.117mL、0.889mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発した。エタノール−水から再結晶し、標題化合物(210mg、69%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),9.88(s,1H),9.62(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.71Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.36(dt,J=6.74Hz,2H),1.44−1.68(m,2H),1.12−1.41(m,6H),0.71−0.96(m,3H)。
(実施例47)
N−[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(4−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
(4−ピリジニルメチル)アミン(80mg、738mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、216mg、492mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。クロロホルム(15ml)で希釈後、混合物を1NのHCl(3ml)で洗浄した(2回)。クロロホルムを真空で除去し、残渣をエタノール(7ml)に溶解し、6NのNaOH(4ml)で処理し、室温で撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を冷却し、6NのHClを加えることにより、リトマスに対し酸性にした。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、それから真空で乾燥し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:192mg,79.0%,MS(ES+):[M+H]+=487.1、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.08(d,J=5.05Hz,2H),4.73(d,J=5.05Hz,2H),5.17(s,2H),6.93(dd,J=7.07,2.02Hz,1H),7.28(td,J=4.93,2.27Hz,2H),7.48(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.73(br.s.,2H),8.73(d,J=5.05Hz,2H),9.81(br.s.,1H),10.11(br.s.,1H),13.00(br.s.,1H)。
(4−ピリジニルメチル)アミン(80mg、738mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、216mg、492mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。クロロホルム(15ml)で希釈後、混合物を1NのHCl(3ml)で洗浄した(2回)。クロロホルムを真空で除去し、残渣をエタノール(7ml)に溶解し、6NのNaOH(4ml)で処理し、室温で撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を冷却し、6NのHClを加えることにより、リトマスに対し酸性にした。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、それから真空で乾燥し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:192mg,79.0%,MS(ES+):[M+H]+=487.1、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.08(d,J=5.05Hz,2H),4.73(d,J=5.05Hz,2H),5.17(s,2H),6.93(dd,J=7.07,2.02Hz,1H),7.28(td,J=4.93,2.27Hz,2H),7.48(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.73(br.s.,2H),8.73(d,J=5.05Hz,2H),9.81(br.s.,1H),10.11(br.s.,1H),13.00(br.s.,1H)。
(実施例48)
N−[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(3−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
(3−ピリジニルメチル)アミン(80mg、.738mmol)をメチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、216mg、.492mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。クロロホルム(15ml)で希釈後、混合物を1NのHCl(3ml)で洗浄した(2回)。クロロホルムを真空で除去し、残渣をエタノール(7ml)に溶解し、6NのNaOH(4ml)で処理し、室温で撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、1NのHCl(6ml)で洗浄した(3回)。有機層を乾燥し、濃縮すると、ピンク〜白の固体を得た。固体を15mlのEtOHに加え、10分間還流した。冷却後、固体を回収し、真空で乾燥し、標題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。収量:98mg,40.1%,MS(ES+):[M+H]+=487.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.07(d,J=5.56Hz,2H),4.59(d,J=5.81Hz,2H),5.14(s,2H),6.89(dd,J=7.33,1.52Hz,1H),7.21−7.32(m,J=7.33,7.11,6.99,6.99,1.64Hz,2H),7.41−7.51(m,2H),7.86(d,J=7.83Hz,1H),8.52(d,J=3.79Hz,1H),8.61(s,1H),9.83(br.s.,1H),10.05(br.s.,1H),12.96(br.s.,1H)。
(3−ピリジニルメチル)アミン(80mg、.738mmol)をメチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、216mg、.492mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。クロロホルム(15ml)で希釈後、混合物を1NのHCl(3ml)で洗浄した(2回)。クロロホルムを真空で除去し、残渣をエタノール(7ml)に溶解し、6NのNaOH(4ml)で処理し、室温で撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(15ml)で希釈し、1NのHCl(6ml)で洗浄した(3回)。有機層を乾燥し、濃縮すると、ピンク〜白の固体を得た。固体を15mlのEtOHに加え、10分間還流した。冷却後、固体を回収し、真空で乾燥し、標題化合物を灰色がかった白色の固体として得た。収量:98mg,40.1%,MS(ES+):[M+H]+=487.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.07(d,J=5.56Hz,2H),4.59(d,J=5.81Hz,2H),5.14(s,2H),6.89(dd,J=7.33,1.52Hz,1H),7.21−7.32(m,J=7.33,7.11,6.99,6.99,1.64Hz,2H),7.41−7.51(m,2H),7.86(d,J=7.83Hz,1H),8.52(d,J=3.79Hz,1H),8.61(s,1H),9.83(br.s.,1H),10.05(br.s.,1H),12.96(br.s.,1H)。
(実施例49)
N−[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(2−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
(2−ピリジニルメチル)アミン(80mg、.738mmol)をメチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、216mg、.492mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。クロロホルム(15ml)で希釈した後、混合物を1NのHCl(3ml)で洗浄した(2回)。クロロホルムを真空で除去し、残渣をエタノール(7ml)に溶解し、6NのNaOH(4ml)で処理し、室温で撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を冷却し、6NのHClを加えることにより、リトマスに対し酸性にした。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、それから、真空で乾燥し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:97mg,39.7%,MS(ES+):[M+H]+=487.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.09(d,J=5.56Hz,2H),4.72(d,J=5.56Hz,2H),5.16(s,2H),6.87−6.93(m,1H),7.27(qd,J=6.48,6.32Hz,2H),7.34(dd,J=7.33,5.31Hz,1H),7.42(d,J=7.58Hz,1H),7.49(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.83(td,J=7.83,1.52Hz,1H),8.57(d,J=4.55Hz,1H),9.84(br.s.,1H),10.28(br.s.,1H),12.99(br.s.,1H)。
(2−ピリジニルメチル)アミン(80mg、.738mmol)をメチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、216mg、.492mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。クロロホルム(15ml)で希釈した後、混合物を1NのHCl(3ml)で洗浄した(2回)。クロロホルムを真空で除去し、残渣をエタノール(7ml)に溶解し、6NのNaOH(4ml)で処理し、室温で撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を冷却し、6NのHClを加えることにより、リトマスに対し酸性にした。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、それから、真空で乾燥し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:97mg,39.7%,MS(ES+):[M+H]+=487.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.09(d,J=5.56Hz,2H),4.72(d,J=5.56Hz,2H),5.16(s,2H),6.87−6.93(m,1H),7.27(qd,J=6.48,6.32Hz,2H),7.34(dd,J=7.33,5.31Hz,1H),7.42(d,J=7.58Hz,1H),7.49(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.83(td,J=7.83,1.52Hz,1H),8.57(d,J=4.55Hz,1H),9.84(br.s.,1H),10.28(br.s.,1H),12.99(br.s.,1H)。
(実施例50)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(2−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2−ピリジンアミン(64.3mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を冷却し、6NのHClを加えることにより、リトマスに対し酸性にした。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を温エタノールから再結晶し、不純固体を得た。エタノール水からの再結晶は純度を改善しなかった。残った固体をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:55mg,33.0%,MS(ES+):[M+H]+=473.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.00(d,J=5.31Hz,2H),5.18(s,2H),6.78−6.85(m,1H),7.20−7.30(m,3H),7.44−7.51(m,1H),7.90(br.s.,1H),8.05(br.s.,1H),8.26(d,J=5.05Hz,1H),10.12(br.s.,1H),13.37(br.s.,1H)。
2−ピリジンアミン(64.3mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を冷却し、6NのHClを加えることにより、リトマスに対し酸性にした。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を温エタノールから再結晶し、不純固体を得た。エタノール水からの再結晶は純度を改善しなかった。残った固体をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:55mg,33.0%,MS(ES+):[M+H]+=473.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.00(d,J=5.31Hz,2H),5.18(s,2H),6.78−6.85(m,1H),7.20−7.30(m,3H),7.44−7.51(m,1H),7.90(br.s.,1H),8.05(br.s.,1H),8.26(d,J=5.05Hz,1H),10.12(br.s.,1H),13.37(br.s.,1H)。
(実施例51)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
アニリン(63.7mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:18mg,8.29%,MS(ES+):[M+H]+=472.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.08(d,J=4.04Hz,2H),5.19(s,2H),6.91(d,J=7.07Hz,1H),7.13(t,J=7.33Hz,1H),7.23−7.32(m,J=7.45,7.20,7.07,7.07Hz,2H),7.36(t,J=7.96Hz,2H),7.49(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.58(d,J=7.58Hz,2H),9.83(br.s.,1H),11.79(br.s.,1H),12.99(br.s.,1H)。
アニリン(63.7mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:18mg,8.29%,MS(ES+):[M+H]+=472.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.08(d,J=4.04Hz,2H),5.19(s,2H),6.91(d,J=7.07Hz,1H),7.13(t,J=7.33Hz,1H),7.23−7.32(m,J=7.45,7.20,7.07,7.07Hz,2H),7.36(t,J=7.96Hz,2H),7.49(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.58(d,J=7.58Hz,2H),9.83(br.s.,1H),11.79(br.s.,1H),12.99(br.s.,1H)。
(実施例52)
N−[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−{[(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミン(80mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:22mg,9.54%,MS(ES+):[M+H]+=496.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.19−3.51(m,3H),3.53−3.81(m,6H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),5.15(s,2H),6.90(d,J=7.33Hz,1H),7.22−7.33(m,J=7.29,7.29,7.29,7.29,1.64Hz,2H),7.49(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),9.68(br.s.,1H),9.81(br.s.,1H),13.01(br.s.,1H)。
(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミン(80mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:22mg,9.54%,MS(ES+):[M+H]+=496.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.19−3.51(m,3H),3.53−3.81(m,6H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),5.15(s,2H),6.90(d,J=7.33Hz,1H),7.22−7.33(m,J=7.29,7.29,7.29,7.29,1.64Hz,2H),7.49(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),9.68(br.s.,1H),9.81(br.s.,1H),13.01(br.s.,1H)。
(実施例53)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
3−ピリジンアミン(64.3mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:42mg,19.1%,MS(ES+):[M+H]+=473.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.01(br.s.,2H),5.18(s,2H),6.77−6.86(m,1H),7.25(dd,J=5.31,2.53Hz,2H),7.43−7.49(m,1H),7.90(dd,J=8.21,5.94Hz,1H),8.45−8.54(m,2H),9.36(s,1H),10.09(br.s.,1H),12.64(s,1H)。
3−ピリジンアミン(64.3mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:42mg,19.1%,MS(ES+):[M+H]+=473.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.01(br.s.,2H),5.18(s,2H),6.77−6.86(m,1H),7.25(dd,J=5.31,2.53Hz,2H),7.43−7.49(m,1H),7.90(dd,J=8.21,5.94Hz,1H),8.45−8.54(m,2H),9.36(s,1H),10.09(br.s.,1H),12.64(s,1H)。
(実施例54)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
シクロペンチルアミン(58mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d,200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製すると、標題化合物を白色の固体として得た。収率:98mg,45.0%,MS(ES+):[M+H]+=464.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.25−1.45(m,J=12.25,6.32,6.32,6.19Hz,2H),1.44−1.72(m,4H),1.72−2.00(m,2H),3.87(d,J=4.80Hz,2H),4.00−4.20(m,J=6.69,6.69,6.69,6.69,6.57Hz,1H),5.09(s,2H),6.70(dd,J=5.43,3.92Hz,1H),7.23(dd,J=5.81,3.28Hz,2H),7.40−7.47(m,1H),9.99(br.s.,2H),12.54(br.s.,1H)。
シクロペンチルアミン(58mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d,200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製すると、標題化合物を白色の固体として得た。収率:98mg,45.0%,MS(ES+):[M+H]+=464.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.25−1.45(m,J=12.25,6.32,6.32,6.19Hz,2H),1.44−1.72(m,4H),1.72−2.00(m,2H),3.87(d,J=4.80Hz,2H),4.00−4.20(m,J=6.69,6.69,6.69,6.69,6.57Hz,1H),5.09(s,2H),6.70(dd,J=5.43,3.92Hz,1H),7.23(dd,J=5.81,3.28Hz,2H),7.40−7.47(m,1H),9.99(br.s.,2H),12.54(br.s.,1H)。
(実施例55)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
メチルアミン塩酸塩(46.2mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(88mg、.684mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:120mg,63.6%,MS(ES+):[M+H]+=410.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.91(d,J=4.55Hz,3H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),5.15(s,2H),6.88(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.21−7.34(m,J=7.39,7.18,7.18,7.18,1.64Hz,2H),7.48(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),9.49(br.s.,1H),9.89(br.s.,1H),12.99(br.s.,1H)。
メチルアミン塩酸塩(46.2mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(88mg、.684mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:120mg,63.6%,MS(ES+):[M+H]+=410.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.91(d,J=4.55Hz,3H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),5.15(s,2H),6.88(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.21−7.34(m,J=7.39,7.18,7.18,7.18,1.64Hz,2H),7.48(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),9.49(br.s.,1H),9.89(br.s.,1H),12.99(br.s.,1H)。
(実施例56)
N−[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−{[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
(1,1−ジメチルエチル)アミン(50mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:98mg,47.0%,MS(ES+):[M+H]+=452.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.41(s,9H),2.08(s,1H),4.11(d,J=5.31Hz,2H),5.13(s,2H),6.89(dd,J=7.33,1.52Hz,1H),7.16−7.38(m,J=7.45,7.17,7.03,7.03,1.64Hz,2H),7.49(dd,J=7.58,1.52Hz,1H),9.73(br.s.,1H),9.83(br.s.,1H),13.06(br.s.,1H)。
(1,1−ジメチルエチル)アミン(50mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:98mg,47.0%,MS(ES+):[M+H]+=452.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.41(s,9H),2.08(s,1H),4.11(d,J=5.31Hz,2H),5.13(s,2H),6.89(dd,J=7.33,1.52Hz,1H),7.16−7.38(m,J=7.45,7.17,7.03,7.03,1.64Hz,2H),7.49(dd,J=7.58,1.52Hz,1H),9.73(br.s.,1H),9.83(br.s.,1H),13.06(br.s.,1H)。
(実施例57)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(プロピルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
n−プロピルアミン(40mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:150mg,74.4%,MS(ES+):[M+H]+=438.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.89(t,J=7.45Hz,3H),1.48−1.64(m,J=7.45,7.23,7.23,7.23,7.23Hz,2H),3.33(q,J=6.57Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),5.15(s,2H),6.89(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.19−7.36(m,J=7.52,7.20,7.04,7.04,1.77Hz,2H),7.48(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),9.63(br.s.,1H),9.88(br.s.,1H),13.01(br.s.,1H)。
n−プロピルアミン(40mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:150mg,74.4%,MS(ES+):[M+H]+=438.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.89(t,J=7.45Hz,3H),1.48−1.64(m,J=7.45,7.23,7.23,7.23,7.23Hz,2H),3.33(q,J=6.57Hz,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),5.15(s,2H),6.89(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.19−7.36(m,J=7.52,7.20,7.04,7.04,1.77Hz,2H),7.48(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),9.63(br.s.,1H),9.88(br.s.,1H),13.01(br.s.,1H)。
(実施例58)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
シクロプロピルアミン(29mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:36mg,23.9%,MS(ES+):[M+H]+=436.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.63−0.72(m,2H),0.74−0.83(m,2H),2.89(td,J=7.26,3.92Hz,1H),4.08(d,J=5.31Hz,2H),5.13(s,2H),6.87(dd,J=7.33,1.52Hz,1H),7.22−7.33(m,J=7.29,7.29,7.29,7.29,1.64Hz,2H),7.48(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.50(br.s.,1H),9.84(br.s.,1H),13.00(br.s.,1H)。
シクロプロピルアミン(29mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:36mg,23.9%,MS(ES+):[M+H]+=436.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.63−0.72(m,2H),0.74−0.83(m,2H),2.89(td,J=7.26,3.92Hz,1H),4.08(d,J=5.31Hz,2H),5.13(s,2H),6.87(dd,J=7.33,1.52Hz,1H),7.22−7.33(m,J=7.29,7.29,7.29,7.29,1.64Hz,2H),7.48(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.50(br.s.,1H),9.84(br.s.,1H),13.00(br.s.,1H)。
(実施例59)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
(1S)−1−フェニルエタンアミン(62mg,.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:63mg,36.5%,MS(ES+):[M+H]+=500.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.53(d,J=6.82Hz,3H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),5.06−5.21(m,3H),6.90(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),7.20−7.33(m,3H),7.33−7.43(m,4H),7.48(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),9.77(br.s.,1H),9.97(br.s.,1H),13.08(br.s.,1H)。
(1S)−1−フェニルエタンアミン(62mg,.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:63mg,36.5%,MS(ES+):[M+H]+=500.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.53(d,J=6.82Hz,3H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),5.06−5.21(m,3H),6.90(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),7.20−7.33(m,3H),7.33−7.43(m,4H),7.48(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),9.77(br.s.,1H),9.97(br.s.,1H),13.08(br.s.,1H)。
(実施例60)
N−({5−({[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)メチル]アミン(95mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:95mg,48.8%,MS(ES+):[M+H]+=564.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.08(d,J=5.31Hz,2H),4.52(d,J=6.06Hz,2H),5.14(s,2H),6.06(s,2H),6.90(d,J=7.07Hz,1H),6.99(s,1H),7.11(s,1H),7.21−7.32(m,J=7.45,7.23,7.12,7.12,1.89Hz,2H),7.48(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.81(br.s.,1H),9.94(br.s.,1H),13.00(br.s.,1H)。
[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)メチル]アミン(95mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:95mg,48.8%,MS(ES+):[M+H]+=564.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.08(d,J=5.31Hz,2H),4.52(d,J=6.06Hz,2H),5.14(s,2H),6.06(s,2H),6.90(d,J=7.07Hz,1H),6.99(s,1H),7.11(s,1H),7.21−7.32(m,J=7.45,7.23,7.12,7.12,1.89Hz,2H),7.48(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.81(br.s.,1H),9.94(br.s.,1H),13.00(br.s.,1H)。
(実施例61)
N−({5−({[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]アミン(80mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:46mg,24.6%,MS(ES+):[M+H]+=534.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.51(d,J=6.82Hz,3H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),5.04−5.22(m,3H),6.90(d,J=7.33Hz,1H),7.20−7.35(m,J=7.56,7.56,7.56,7.39,1.52Hz,2H),7.42(s,4H),7.48(dd,J=7.71,1.39Hz,1H),9.75(br.s.,1H),9.95(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
[(1S)−1−(4−クロロフェニル)エチル]アミン(80mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:46mg,24.6%,MS(ES+):[M+H]+=534.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.51(d,J=6.82Hz,3H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),5.04−5.22(m,3H),6.90(d,J=7.33Hz,1H),7.20−7.35(m,J=7.56,7.56,7.56,7.39,1.52Hz,2H),7.42(s,4H),7.48(dd,J=7.71,1.39Hz,1H),9.75(br.s.,1H),9.95(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
(実施例62)
N−({5−({[(1R)−1−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
[(1R)−1−(4−クロロフェニル)エチル]アミン(80mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:56mg,30.0%,MS(ES+):[M+H]+=534.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.51(d,J=7.07Hz,3H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),5.14(s,3H),6.89(d,J=7.33Hz,1H),7.18−7.37(m,J=7.42,7.42,7.42,7.42,1.64Hz,2H),7.42(s,4H),7.48(dd,J=7.58,1.52Hz,1H),9.76(br.s.,1H),9.95(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
[(1R)−1−(4−クロロフェニル)エチル]アミン(80mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:56mg,30.0%,MS(ES+):[M+H]+=534.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.51(d,J=7.07Hz,3H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),5.14(s,3H),6.89(d,J=7.33Hz,1H),7.18−7.37(m,J=7.42,7.42,7.42,7.42,1.64Hz,2H),7.42(s,4H),7.48(dd,J=7.58,1.52Hz,1H),9.76(br.s.,1H),9.95(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
(実施例63)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−[({1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エチル}アミノ)カルボニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エタンアミン(102mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:136mg,68.1%,MS(ES+):[M+H]+=578.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(d,J=7.07Hz,3H),3.21(s,3H),4.10(d,J=5.05Hz,2H),5.15(s,2H),5.23(qd,1H),6.91(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),7.24−7.33(m,J=7.58,7.58,7.45,5.94Hz,2H),7.49(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),7.67(d,J=8.34Hz,2H),7.92(d,J=8.34Hz,2H),9.73(br.s.,1H),10.02(br.s.,1H),13.05(br.s.,1H)。
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]エタンアミン(102mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:136mg,68.1%,MS(ES+):[M+H]+=578.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.56(d,J=7.07Hz,3H),3.21(s,3H),4.10(d,J=5.05Hz,2H),5.15(s,2H),5.23(qd,1H),6.91(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),7.24−7.33(m,J=7.58,7.58,7.45,5.94Hz,2H),7.49(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),7.67(d,J=8.34Hz,2H),7.92(d,J=8.34Hz,2H),9.73(br.s.,1H),10.02(br.s.,1H),13.05(br.s.,1H)。
(実施例64)
アンモニウム[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)アミノ]アセテート
シクロヘキシルアミン(68mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:122mg,55.5%,MS(ES+):[M+H]+=478.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.96−1.40(m,5H),1.52(dd,J=8.46,3.66Hz,1H),1.62(dd,J=8.97,3.92Hz,2H),1.79(d,J=9.60Hz,2H),3.69(d,J=5.56Hz,1H),3.85(br.s.,2H),5.09(s,2H),6.70(dd,J=5.68,3.66Hz,1H),7.29(br.s.,4H),7.19−7.25(m,2H),7.41−7.46(m,1H),9.82(br.s.,1H),10.20(br.s.,1H)。
シクロヘキシルアミン(68mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:122mg,55.5%,MS(ES+):[M+H]+=478.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.96−1.40(m,5H),1.52(dd,J=8.46,3.66Hz,1H),1.62(dd,J=8.97,3.92Hz,2H),1.79(d,J=9.60Hz,2H),3.69(d,J=5.56Hz,1H),3.85(br.s.,2H),5.09(s,2H),6.70(dd,J=5.68,3.66Hz,1H),7.29(br.s.,4H),7.19−7.25(m,2H),7.41−7.46(m,1H),9.82(br.s.,1H),10.20(br.s.,1H)。
(実施例65)
N−[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
(2−メチルプロピル)アミン(50mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:119mg,56.6%,MS(ES+):[M+H]+=452.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.86(d,J=6.57Hz,6H),1.62−1.80(m,J=13.33,6.82,6.67,6.67,6.67Hz,1H),3.03(t,J=5.81Hz,2H),3.87(d,J=4.80Hz,2H),5.10(s,2H),6.72(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.15(br.s.,4H),7.20−7.27(m,2H),7.40−7.46(m,1H),9.94(br.s.,1H),12.53(br.s.,1H)。
(2−メチルプロピル)アミン(50mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:119mg,56.6%,MS(ES+):[M+H]+=452.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.86(d,J=6.57Hz,6H),1.62−1.80(m,J=13.33,6.82,6.67,6.67,6.67Hz,1H),3.03(t,J=5.81Hz,2H),3.87(d,J=4.80Hz,2H),5.10(s,2H),6.72(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.15(br.s.,4H),7.20−7.27(m,2H),7.40−7.46(m,1H),9.94(br.s.,1H),12.53(br.s.,1H)。
(実施例66)
N−[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
(1−メチルエチル)アミン(40mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:35mg,19.6%,MS(ES+):[M+H]+=438.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.10(d,J=6.57Hz,6H),3.88(d,J=5.05Hz,2H),3.91−4.01(m,1H),5.09(s,2H),6.72(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.13(br.s.,4H),7.23(dd,J=5.68,3.41Hz,2H),7.39−7.47(m,1H),9.95(br.s.,1H),12.56(br.s.,1H)。
(1−メチルエチル)アミン(40mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:35mg,19.6%,MS(ES+):[M+H]+=438.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.10(d,J=6.57Hz,6H),3.88(d,J=5.05Hz,2H),3.91−4.01(m,1H),5.09(s,2H),6.72(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.13(br.s.,4H),7.23(dd,J=5.68,3.41Hz,2H),7.39−7.47(m,1H),9.95(br.s.,1H),12.56(br.s.,1H)。
(実施例67)
N−[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
(1−フェニルエチル)アミン(62mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:65mg,37.7%,MS(ES+):[M+H]+=500.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.39(d,J=6.82Hz,3H),3.90(d,J=5.05Hz,2H),5.03(qd,J=7.12,6.95Hz,1H),5.11(s,2H),6.74(dd,J=5.31,3.79Hz,1H),6.95−7.18(m,4H),7.23(dd,J=6.06,3.28Hz,4H),7.32(d,J=4.29Hz,3H),7.41−7.48(m,1H),10.02(br.s.,1H),12.59(br.s.,1H)。
(1−フェニルエチル)アミン(62mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:65mg,37.7%,MS(ES+):[M+H]+=500.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.39(d,J=6.82Hz,3H),3.90(d,J=5.05Hz,2H),5.03(qd,J=7.12,6.95Hz,1H),5.11(s,2H),6.74(dd,J=5.31,3.79Hz,1H),6.95−7.18(m,4H),7.23(dd,J=6.06,3.28Hz,4H),7.32(d,J=4.29Hz,3H),7.41−7.48(m,1H),10.02(br.s.,1H),12.59(br.s.,1H)。
(実施例68)
アンモニウム({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−({[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}アミノ)アセテート
[(1R)−1−フェニルエチル]アミン(62mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:85mg,49.7%,MS(ES+):[M+H]+=500.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.38(d,J=6.06Hz,3H),3.87(br.s.,2H),5.02(quin,J=7.01Hz,1H),5.11(s,2H),6.66−6.77(m,1H),7.02(br.s.,4H),7.23(dd,J=5.81,3.54Hz,3H),7.31(d,J=4.29Hz,4H),7.41−7.48(m,1H),9.85(d,J=9.85Hz,1H),10.63(br.s.,1H)。
[(1R)−1−フェニルエチル]アミン(62mg、.684mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、200mg、.456mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:85mg,49.7%,MS(ES+):[M+H]+=500.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.38(d,J=6.06Hz,3H),3.87(br.s.,2H),5.02(quin,J=7.01Hz,1H),5.11(s,2H),6.66−6.77(m,1H),7.02(br.s.,4H),7.23(dd,J=5.81,3.54Hz,3H),7.31(d,J=4.29Hz,4H),7.41−7.48(m,1H),9.85(d,J=9.85Hz,1H),10.63(br.s.,1H)。
(実施例69)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1−(2,4−ジクロロフェニル)メチルアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:20mg,9.62%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.71(d,J=4.55Hz,2H),4.42(br.s.,2H),5.12(s,2H),6.73(dd,J=5.68,3.66Hz,1H),7.17−7.28(m,2H),7.34−7.49(m,3H),7.58(s,1H),9.96(br.s.,1H),10.25(br.s.,1H)。
1−(2,4−ジクロロフェニル)メチルアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:20mg,9.62%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.71(d,J=4.55Hz,2H),4.42(br.s.,2H),5.12(s,2H),6.73(dd,J=5.68,3.66Hz,1H),7.17−7.28(m,2H),7.34−7.49(m,3H),7.58(s,1H),9.96(br.s.,1H),10.25(br.s.,1H)。
(実施例70)
アンモニウム({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}アミノ)アセテート
1−(2,6−ジクロロフェニル)メチルアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:18mg,9.12%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.84(br.s.,2H),4.64(br.s.,2H),5.04(s,2H),6.58−6.72(m,1H),7.16−7.25(m,2H),7.34(t,J=8.08Hz,1H),7.38−7.44(m,1H),7.47(d,J=8.08Hz,2H),9.75(br.s.,1H),10.31(br.s.,1H),16.07(s,1H)。
1−(2,6−ジクロロフェニル)メチルアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:18mg,9.12%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.84(br.s.,2H),4.64(br.s.,2H),5.04(s,2H),6.58−6.72(m,1H),7.16−7.25(m,2H),7.34(t,J=8.08Hz,1H),7.38−7.44(m,1H),7.47(d,J=8.08Hz,2H),9.75(br.s.,1H),10.31(br.s.,1H),16.07(s,1H)。
(実施例71)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1−(2,6−ジクロロフェニル)メチルアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:43mg,22.4%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.89(br.s.,2H),4.66(br.s.,2H),5.05(s,2H),6.64−6.72(m,1H),6.96(s,1H),7.09(s,1H),7.17−7.26(m,2H),7.30−7.39(m,1H),7.39−7.45(m,1H),7.48(d,J=8.08Hz,2H),9.22−10.64(m,2H),12.60(br.s.,1H)。
1−(2,6−ジクロロフェニル)メチルアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:43mg,22.4%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.89(br.s.,2H),4.66(br.s.,2H),5.05(s,2H),6.64−6.72(m,1H),6.96(s,1H),7.09(s,1H),7.17−7.26(m,2H),7.30−7.39(m,1H),7.39−7.45(m,1H),7.48(d,J=8.08Hz,2H),9.22−10.64(m,2H),12.60(br.s.,1H)。
(実施例72)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1−(3,5−ジクロロフェニル)メチルアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:66mg,30.8%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.81(d,J=4.80Hz,2H),4.36(br.s.,2H),5.11(s,2H),6.65−6.82(m,1H),7.22(dd,J=5.81,3.54Hz,2H),7.33(s,2H),7.42(dd,J=5.68,3.66Hz,2H),8.08(br.s.,4H),9.69(br.s.,1H),10.26(br.s.,1H),16.15(br.s.,1H)。
1−(3,5−ジクロロフェニル)メチルアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:66mg,30.8%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.81(d,J=4.80Hz,2H),4.36(br.s.,2H),5.11(s,2H),6.65−6.82(m,1H),7.22(dd,J=5.81,3.54Hz,2H),7.33(s,2H),7.42(dd,J=5.68,3.66Hz,2H),8.08(br.s.,4H),9.69(br.s.,1H),10.26(br.s.,1H),16.15(br.s.,1H)。
(実施例73)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(4−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
4−ピリジンアミン(48mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:32mg,19.6%,MS(ES+):[M+H]+=473.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.98(d,J=5.31Hz,2H),5.17(s,2H),6.78(dd,J=5.31,4.04Hz,1H),7.18−7.32(m,2H),7.42−7.55(m,1H),8.08(d,J=6.82Hz,2H),8.54(d,J=7.33Hz,2H),10.21(t,J=5.56Hz,1H),13.38(s,1H)。
4−ピリジンアミン(48mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:32mg,19.6%,MS(ES+):[M+H]+=473.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.98(d,J=5.31Hz,2H),5.17(s,2H),6.78(dd,J=5.31,4.04Hz,1H),7.18−7.32(m,2H),7.42−7.55(m,1H),8.08(d,J=6.82Hz,2H),8.54(d,J=7.33Hz,2H),10.21(t,J=5.56Hz,1H),13.38(s,1H)。
(実施例74)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:64mg,33.5%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.92(d,J=4.80Hz,2H),4.49(d,J=5.31Hz,2H),5.12(s,2H),6.76(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.00(br.s.,1H),7.12(br.s.,1H),7.18−7.33(m,2H),7.43(dd,J=5.68,3.66Hz,1H),7.51(d,J=8.08Hz,2H),7.67(d,J=8.08Hz,2H),10.07(br.s.,2H),12.61(br.s.,1H)。
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:64mg,33.5%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.92(d,J=4.80Hz,2H),4.49(d,J=5.31Hz,2H),5.12(s,2H),6.76(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.00(br.s.,1H),7.12(br.s.,1H),7.18−7.33(m,2H),7.43(dd,J=5.68,3.66Hz,1H),7.51(d,J=8.08Hz,2H),7.67(d,J=8.08Hz,2H),10.07(br.s.,2H),12.61(br.s.,1H)。
(実施例75)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−({[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2−(メチルオキシ)エタンアミン(39mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液を加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:75mg,46.1%,MS(ES+):[M+H]+=454.9,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.23(s,3H),3.28−3.54(m,4H),3.76(d,J=5.05Hz,2H),5.09(s,2H),6.70(dd,J=5.43,3.92Hz,1H),7.10−7.27(m,2H),7.36−7.47(m,1H),7.64(br.s.,4H),9.08−9.87(m,1H),10.23(br.s.,1H),15.94−16.54(m,1H)。
2−(メチルオキシ)エタンアミン(39mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液を加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:75mg,46.1%,MS(ES+):[M+H]+=454.9,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.23(s,3H),3.28−3.54(m,4H),3.76(d,J=5.05Hz,2H),5.09(s,2H),6.70(dd,J=5.43,3.92Hz,1H),7.10−7.27(m,2H),7.36−7.47(m,1H),7.64(br.s.,4H),9.08−9.87(m,1H),10.23(br.s.,1H),15.94−16.54(m,1H)。
(実施例76)
N−({5−({[1−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)−1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1−(4−クロロフェニル)エタンアミン(80mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:78mg,41.0%,MS(ES+):[M+H]+=534.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.36(d,J=5.81Hz,3H),3.83(d,J=4.55Hz,2H),5.00(t,J=6.95Hz,1H),5.12(s,2H),6.72(dd,J=5.68,3.66Hz,1H),7.17−7.29(m,2H),7.29−7.40(m,4H),7.41−7.49(m,1H),9.86(br.s.,1H),10.20−10.89(m,1H),15.91−16.19(m,1H)。
1−(4−クロロフェニル)エタンアミン(80mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:78mg,41.0%,MS(ES+):[M+H]+=534.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.36(d,J=5.81Hz,3H),3.83(d,J=4.55Hz,2H),5.00(t,J=6.95Hz,1H),5.12(s,2H),6.72(dd,J=5.68,3.66Hz,1H),7.17−7.29(m,2H),7.29−7.40(m,4H),7.41−7.49(m,1H),9.86(br.s.,1H),10.20−10.89(m,1H),15.91−16.19(m,1H)。
(実施例77)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2−(4−クロロフェニル)−2−プロパンアミン(87mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液を加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:32mg,16.9%,MS(ES+):[M+H]+=548.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.59(s,6H),3.88(d,J=4.04Hz,2H),5.13(s,2H),6.69−6.81(m,1H),7.21−7.29(m,2H),7.30−7.39(m,4H),7.42−7.49(m,1H),9.50−11.10(m,2H),12.55(br.s.,1H),16.23(br.s.,1H)。
2−(4−クロロフェニル)−2−プロパンアミン(87mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液を加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:32mg,16.9%,MS(ES+):[M+H]+=548.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.59(s,6H),3.88(d,J=4.04Hz,2H),5.13(s,2H),6.69−6.81(m,1H),7.21−7.29(m,2H),7.30−7.39(m,4H),7.42−7.49(m,1H),9.50−11.10(m,2H),12.55(br.s.,1H),16.23(br.s.,1H)。
(実施例78)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:76mg,39.7%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.92(br.s.,2H),4.49(d,J=4.55Hz,2H),5.11(s,2H),6.70−6.83(m,1H),6.97(br.s.,1H),7.09(br.s.,1H),7.22(dd,J=5.81,3.54Hz,3H),7.39−7.47(m,1H),7.52−7.64(m,3H),7.66(s,1H),10.04(br.s.,1H),12.62(br.s.,1H)。
1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:76mg,39.7%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.92(br.s.,2H),4.49(d,J=4.55Hz,2H),5.11(s,2H),6.70−6.83(m,1H),6.97(br.s.,1H),7.09(br.s.,1H),7.22(dd,J=5.81,3.54Hz,3H),7.39−7.47(m,1H),7.52−7.64(m,3H),7.66(s,1H),10.04(br.s.,1H),12.62(br.s.,1H)。
(実施例79)
アンモニウム[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)アミノ]アセテート
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:26mg,13.1%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.80(d,J=5.31Hz,2H),4.47(br.s.,2H),5.11(s,2H),6.73(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.15−7.29(m,2H),7.37−7.47(m,1H),7.50(d,J=8.08Hz,2H),7.66(d,J=7.83Hz,2H),9.82(br.s.,1H),10.29(br.s.,1H)。
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:26mg,13.1%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.80(d,J=5.31Hz,2H),4.47(br.s.,2H),5.11(s,2H),6.73(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.15−7.29(m,2H),7.37−7.47(m,1H),7.50(d,J=8.08Hz,2H),7.66(d,J=7.83Hz,2H),9.82(br.s.,1H),10.29(br.s.,1H)。
(実施例80)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:50mg,26.1%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.91(d,J=4.04Hz,2H),4.59(d,J=4.55Hz,2H),5.11(s,2H),6.75(dd,J=5.31,3.79Hz,1H),6.99(br.s.,1H),7.11(br.s.,1H),7.23(dd,J=5.94,3.41Hz,2H),7.36−7.49(m,2H),7.53−7.61(m,1H),7.64(t,J=7.45Hz,1H),7.70(d,J=7.83Hz,1H),10.12(br.s.,2H),12.60(br.s.,1H)。
1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:50mg,26.1%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.91(d,J=4.04Hz,2H),4.59(d,J=4.55Hz,2H),5.11(s,2H),6.75(dd,J=5.31,3.79Hz,1H),6.99(br.s.,1H),7.11(br.s.,1H),7.23(dd,J=5.94,3.41Hz,2H),7.36−7.49(m,2H),7.53−7.61(m,1H),7.64(t,J=7.45Hz,1H),7.70(d,J=7.83Hz,1H),10.12(br.s.,2H),12.60(br.s.,1H)。
(実施例81)
アンモニウム[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)アミノ]アセテート
1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:70mg,35.5%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.67(d,J=3.03Hz,2H),4.57(br.s.,2H),5.11(s,2H),6.73(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.15−7.28(m,2H),7.37−7.50(m,2H),7.52−7.75(m,3H),9.92(br.s.,1H),10.22(br.s.,1H)。
1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1d、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:70mg,35.5%,MS(ES+):[M+H]+=454.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.67(d,J=3.03Hz,2H),4.57(br.s.,2H),5.11(s,2H),6.73(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.15−7.28(m,2H),7.37−7.50(m,2H),7.52−7.75(m,3H),9.92(br.s.,1H),10.22(br.s.,1H)。
(実施例82)
アンモニウム({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(3−クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}アミノ)アセテート
[(3−クロロフェニル)メチル]アミン(73mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:134mg,70.8%,MS(ES+):[M+H]+=520.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.84(d,J=2.78Hz,2H),4.37(d,J=1.77Hz,2H),5.10(s,2H),6.73(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.21−7.30(m,6H),7.30−7.37(m,3H),7.39−7.45(m,2H),9.65(br.s.,1H),10.30(br.s.,1H),15.97(br.s.,1H)。
[(3−クロロフェニル)メチル]アミン(73mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:134mg,70.8%,MS(ES+):[M+H]+=520.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.84(d,J=2.78Hz,2H),4.37(d,J=1.77Hz,2H),5.10(s,2H),6.73(dd,J=5.56,3.79Hz,1H),7.21−7.30(m,6H),7.30−7.37(m,3H),7.39−7.45(m,2H),9.65(br.s.,1H),10.30(br.s.,1H),15.97(br.s.,1H)。
(実施例83)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
[(4−クロロフェニル)メチル]アミン(73mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:89mg,47%,MS(ES+):[M+H]+=520.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.07(d,J=5.31Hz,2H),4.54(d,J=6.06Hz,2H),5.14(s,2H),6.85−6.92(m,1H),7.01(s,1H),7.14(s,1H),7.21−7.32(m,3H),7.38(q,J=8.59Hz,4H),7.47(dd,J=7.58,1.77Hz,1H),9.84(br.s.,1H),10.03(br.s.,1H),13.00(br.s.,1H)。
[(4−クロロフェニル)メチル]アミン(73mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)により精製し、標題化合物のアンモニアを白色の固体として得た。収率:89mg,47%,MS(ES+):[M+H]+=520.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.07(d,J=5.31Hz,2H),4.54(d,J=6.06Hz,2H),5.14(s,2H),6.85−6.92(m,1H),7.01(s,1H),7.14(s,1H),7.21−7.32(m,3H),7.38(q,J=8.59Hz,4H),7.47(dd,J=7.58,1.77Hz,1H),9.84(br.s.,1H),10.03(br.s.,1H),13.00(br.s.,1H)。
(実施例84)
アンモニウム({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(2−クロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}アミノ)アセテート
[(2−クロロフェニル)メチル]アミン(73mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:36mg,19%,MS(ES+):[M+H]+=520.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.77(d,J=5.05Hz,2H),4.43(br.s.,2H),5.10(s,2H),6.73(dd,J=5.43,3.92Hz,1H),7.19−7.25(m,2H),7.25−7.34(m,2H),7.42(dd,J=5.31,3.79Hz,3H),7.71(br.s.,5H),9.67(br.s.,1H),10.27(br.s.,1H),16.04(br.s.,1H)。
[(2−クロロフェニル)メチル]アミン(73mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:36mg,19%,MS(ES+):[M+H]+=520.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.77(d,J=5.05Hz,2H),4.43(br.s.,2H),5.10(s,2H),6.73(dd,J=5.43,3.92Hz,1H),7.19−7.25(m,2H),7.25−7.34(m,2H),7.42(dd,J=5.31,3.79Hz,3H),7.71(br.s.,5H),9.67(br.s.,1H),10.27(br.s.,1H),16.04(br.s.,1H)。
(実施例85)
アンモニウム({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}アミノ)アセテート
[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]アミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:130mg,64.5%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.63(d,J=4.55Hz,2H),4.43(br.s.,2H),5.10(s,2H),6.62(br.s.,4H),6.71−6.80(m,1H),7.19−7.25(m,2H),7.34(q,J=7.49Hz,2H),7.39−7.45(m,1H),7.51(d,J=7.33Hz,1H),9.77(br.s.,1H),10.20(br.s.,1H)。
[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]アミン(90mg、.513mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:130mg,64.5%,MS(ES+):[M+H]+=554.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.63(d,J=4.55Hz,2H),4.43(br.s.,2H),5.10(s,2H),6.62(br.s.,4H),6.71−6.80(m,1H),7.19−7.25(m,2H),7.34(q,J=7.49Hz,2H),7.39−7.45(m,1H),7.51(d,J=7.33Hz,1H),9.77(br.s.,1H),10.20(br.s.,1H)。
(実施例86)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−({[2−(メチルチオ)エチル]アミノ}カルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2−(メチルチオ)エタンアミン(39mg、.430mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.364mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:61mg,35.3%,MS(ES+):[M+H]+=469.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.09(s,3H),2.69(t,J=6.69Hz,2H),3.57(q,J=6.40Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),5.15(s,2H),6.90(dd,J=7.58,1.77Hz,1H),7.22−7.33(m,J=7.39,7.11,6.96,6.96,1.64Hz,2H),7.49(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.73(br.s.,1H),9.84(br.s.,1H),13.03(br.s.,1H)。
2−(メチルチオ)エタンアミン(39mg、.430mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.364mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:61mg,35.3%,MS(ES+):[M+H]+=469.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.09(s,3H),2.69(t,J=6.69Hz,2H),3.57(q,J=6.40Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),5.15(s,2H),6.90(dd,J=7.58,1.77Hz,1H),7.22−7.33(m,J=7.39,7.11,6.96,6.96,1.64Hz,2H),7.49(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.73(br.s.,1H),9.84(br.s.,1H),13.03(br.s.,1H)。
(実施例87)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−({[(1−メチル−4−ピペリジニル)メチル]アミノ}カルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1−(1−メチル−4−ピペリジニル)メタンアミン(41mg、.316mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.360mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:29mg,15.5%,MS(ES+):[M+H]+=507.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.38(q,J=12.63Hz,2H),1.84(d,J=11.87Hz,3H),2.73(s,3H),2.89(d,J=7.07Hz,2H),3.30(t,J=5.81Hz,2H),3.42(d,J=11.87Hz,2H),4.08(d,J=5.31Hz,2H),5.15(s,2H),6.89(d,J=7.07Hz,1H),7.19−7.34(m,J=7.52,7.23,7.09,7.09,1.64Hz,2H),7.49(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.35(br.s.,1H),9.69(br.s.,1H),9.85(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
1−(1−メチル−4−ピペリジニル)メタンアミン(41mg、.316mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.360mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:29mg,15.5%,MS(ES+):[M+H]+=507.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.38(q,J=12.63Hz,2H),1.84(d,J=11.87Hz,3H),2.73(s,3H),2.89(d,J=7.07Hz,2H),3.30(t,J=5.81Hz,2H),3.42(d,J=11.87Hz,2H),4.08(d,J=5.31Hz,2H),5.15(s,2H),6.89(d,J=7.07Hz,1H),7.19−7.34(m,J=7.52,7.23,7.09,7.09,1.64Hz,2H),7.49(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.35(br.s.,1H),9.69(br.s.,1H),9.85(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
(実施例88)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−[({[2−(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
[2−(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミニウムクロライド(121mg、.547mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.360mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(71mg、0.547mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:66mg,31.8%,MS(ES+):[M+H]+=564.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.32(s,3H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),4.93(d,J=6.32Hz,2H),5.15(s,2H),6.92(dd,J=7.45,1.39Hz,1H),7.21−7.33(m,J=7.42,7.42,7.42,7.42,1.64Hz,2H),7.48(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),7.55−7.64(m,2H),7.69−7.77(m,1H),7.95(d,J=7.83Hz,1H),9.80(br.s.,1H),10.10(br.s.,1H),13.05(br.s.,1H)。
[2−(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミニウムクロライド(121mg、.547mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.360mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(71mg、0.547mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:66mg,31.8%,MS(ES+):[M+H]+=564.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.32(s,3H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),4.93(d,J=6.32Hz,2H),5.15(s,2H),6.92(dd,J=7.45,1.39Hz,1H),7.21−7.33(m,J=7.42,7.42,7.42,7.42,1.64Hz,2H),7.48(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),7.55−7.64(m,2H),7.69−7.77(m,1H),7.95(d,J=7.83Hz,1H),9.80(br.s.,1H),10.10(br.s.,1H),13.05(br.s.,1H)。
(実施例89)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−[({[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
[4−(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミニウムクロライド(121mg、.547mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.360mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(71mg、0.547mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に添加した。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:53mg,25.5%,MS(ES+):[M+H]+=564.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.19(s,3H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),4.67(d,J=5.81Hz,2H),5.15(s,2H),6.92(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),7.21−7.34(m,J=7.45,7.17,7.03,7.03,1.64Hz,2H),7.48(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),7.60(d,J=8.34Hz,2H),7.90(d,J=8.34Hz,2H),9.81(br.s.,1H),10.11(br.s.,1H),13.04(br.s.,1H)。
[4−(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミニウムクロライド(121mg、.547mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.360mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(71mg、0.547mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に添加した。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:53mg,25.5%,MS(ES+):[M+H]+=564.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.19(s,3H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),4.67(d,J=5.81Hz,2H),5.15(s,2H),6.92(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),7.21−7.34(m,J=7.45,7.17,7.03,7.03,1.64Hz,2H),7.48(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),7.60(d,J=8.34Hz,2H),7.90(d,J=8.34Hz,2H),9.81(br.s.,1H),10.11(br.s.,1H),13.04(br.s.,1H)。
(実施例90)
アンモニウム{[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]アミノ}アセテート
エチル(メチル)アミン(29mg、.466mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:50mg,28.7%,MS(ES+):[M+H]+=438.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(t,J=7.07Hz,3H),2.93(s,3H),3.37(q,J=6.99Hz,2H),3.93(d,J=5.05Hz,2H),5.05(s,2H),5.33(br.s.,4H),6.77(dd,J=5.43,3.92Hz,1H),7.17−7.29(m,2H),7.40−7.46(m,1H),10.15(t,J=5.43Hz,1H)。
エチル(メチル)アミン(29mg、.466mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:50mg,28.7%,MS(ES+):[M+H]+=438.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.07(t,J=7.07Hz,3H),2.93(s,3H),3.37(q,J=6.99Hz,2H),3.93(d,J=5.05Hz,2H),5.05(s,2H),5.33(br.s.,4H),6.77(dd,J=5.43,3.92Hz,1H),7.17−7.29(m,2H),7.40−7.46(m,1H),10.15(t,J=5.43Hz,1H)。
(実施例91)
アンモニウム{[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]アミノ}アセテート
メチル(フェニルメチル)アミン(42mg、.349mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:50mg,28.7%,MS(ES+):[M+H]+=438.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.83(s,3H),3.93(d,J=4.29Hz,2H),4.59(br.s.,2H),5.07(s,2H),6.75(d,J=8.34Hz,1H),7.13−7.28(m,3H),7.28−7.40(m,4H),7.43(dd,J=7.58,1.52Hz,1H),10.16(br.s.,1H)。
メチル(フェニルメチル)アミン(42mg、.349mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、150mg、.342mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:50mg,28.7%,MS(ES+):[M+H]+=438.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.83(s,3H),3.93(d,J=4.29Hz,2H),4.59(br.s.,2H),5.07(s,2H),6.75(d,J=8.34Hz,1H),7.13−7.28(m,3H),7.28−7.40(m,4H),7.43(dd,J=7.58,1.52Hz,1H),10.16(br.s.,1H)。
(実施例92)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2−(4−モルホリニル)エタンアミン(45mg、.343mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.360mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(71mg、0.547mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:40mg,21.3%,MS(ES+):[M+H]+=509.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.98−4.57(m,14H),5.17(s,2H),6.88(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.28(dq,J=6.57,6.40Hz,2H),7.49(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.69(br.s.,1H),9.82(br.s.,1H),13.11(br.s.,1H)。
2−(4−モルホリニル)エタンアミン(45mg、.343mmol)を、メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(実施例1dの手順に従い製造した、160mg、.360mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(71mg、0.547mmol)をクロロホルム(3ml)に溶かした溶液に加えた。溶液を放置して凝固した。混合物をマイクロ波(150℃、30分)で加熱した。溶液を1NのHCl(2ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をエタノール(6ml)に溶解し、6NのNaOHで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。鹸化が完了した後に、溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(7ml)で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド(1.5ml)に溶解し、HPLC(0.1%TFA、アセトニトリル、0.1%TFA水)により精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:40mg,21.3%,MS(ES+):[M+H]+=509.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.98−4.57(m,14H),5.17(s,2H),6.88(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.28(dq,J=6.57,6.40Hz,2H),7.49(dd,J=7.45,1.64Hz,1H),9.69(br.s.,1H),9.82(br.s.,1H),13.11(br.s.,1H)。
(実施例93)
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
93a)エチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
500mlの丸底フラスコに、エチル1,3アセトンジカルボキシラート(25g、124mmol)およびオルトギ酸トリメチル(13.12g、124mmol)を加えた。次いで、無水酢酸(23.33ml、247mmol)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、次いで、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(150ml)とともに溶解した。ベンジルアミン(13.25g、124mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、開環した中間生成物を示した。水酸化ナトリウム(2.98g、124mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌した。THFを除去した後、残渣を0℃まで冷却し、酢酸エチル(200ml)および50mlの10%HCl溶液(水層のpHを約2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(125ml)で再び抽出した(2回)。合わせた有機層を、真空下で乾燥し、濃縮した。粗生成物(32g、85%)を得て、さらに精製することなく使用した。
93a)エチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
500mlの丸底フラスコに、エチル1,3アセトンジカルボキシラート(25g、124mmol)およびオルトギ酸トリメチル(13.12g、124mmol)を加えた。次いで、無水酢酸(23.33ml、247mmol)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、次いで、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(150ml)とともに溶解した。ベンジルアミン(13.25g、124mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、開環した中間生成物を示した。水酸化ナトリウム(2.98g、124mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌した。THFを除去した後、残渣を0℃まで冷却し、酢酸エチル(200ml)および50mlの10%HCl溶液(水層のpHを約2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(125ml)で再び抽出した(2回)。合わせた有機層を、真空下で乾燥し、濃縮した。粗生成物(32g、85%)を得て、さらに精製することなく使用した。
93b)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸
100mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15ml)に溶かしたエチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(8.20g、30mmol)を加えた。2NのNaOH(15ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(25ml)および酢酸エチル(50ml)で希釈した。二層を分離した。水層を6NのHClを用いてpH=2に調製し、酢酸エチル(50ml)で抽出した(3回)。合わせた有機層を、真空下で乾燥し、濃縮した。粗生成物(4.1g、55%)を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
100mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15ml)に溶かしたエチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(8.20g、30mmol)を加えた。2NのNaOH(15ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(25ml)および酢酸エチル(50ml)で希釈した。二層を分離した。水層を6NのHClを用いてpH=2に調製し、酢酸エチル(50ml)で抽出した(3回)。合わせた有機層を、真空下で乾燥し、濃縮した。粗生成物(4.1g、55%)を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
93c)4−ヒドロキシ−6−オキソ−N,1−ビス(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)およびDCM(8mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(540mg、2.2mmol)、EDC(464mg、2.42mmol)およびHOBt(371mg、2.42mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌してから、ベンジルアミン(236mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を5mlのDMSOに溶解し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物を得た(170mg、23%)。
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)およびDCM(8mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(540mg、2.2mmol)、EDC(464mg、2.42mmol)およびHOBt(371mg、2.42mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌してから、ベンジルアミン(236mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を5mlのDMSOに溶解し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物を得た(170mg、23%)。
93d)N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−{[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
5mlのマイクロ波管に、クロロホルム(2ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N,1−ビス(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(170mg、0.508mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(65.6mg、0.508mmol)およびDIEA(0.089mL、0.508mmol)を加え、茶色の懸濁液を得た。混合物を120℃で30分間加熱した。LC MSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(5ml)および300μL2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応物を室温で30分間撹拌した。LC MSは反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから2mlの水を加え、6NのHCl溶液でpHを1〜2に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。固体生成物(12mg、5.4%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=436.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.10(d,J=5.31Hz,2H)4.50(d,J=6.57Hz,2H)5.26(s,2H)7.24(s,1H)7.27−7.39(m,9H)8.73(s,1H)10.36(s,1H)
5mlのマイクロ波管に、クロロホルム(2ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N,1−ビス(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(170mg、0.508mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(65.6mg、0.508mmol)およびDIEA(0.089mL、0.508mmol)を加え、茶色の懸濁液を得た。混合物を120℃で30分間加熱した。LC MSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(5ml)および300μL2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応物を室温で30分間撹拌した。LC MSは反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから2mlの水を加え、6NのHCl溶液でpHを1〜2に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。固体生成物(12mg、5.4%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=436.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.10(d,J=5.31Hz,2H)4.50(d,J=6.57Hz,2H)5.26(s,2H)7.24(s,1H)7.27−7.39(m,9H)8.73(s,1H)10.36(s,1H)
(実施例94)
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−{[(4−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
94a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−(4−ピリジニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(540mg、2.2mmol)、EDC(464mg、2.42mmol)およびHOBt(371mg、2.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、(4−ピリジニルメチル)アミン(238mg、2.2mmol)を加えた。それから、反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(171mg、23%)を得た。
94a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−(4−ピリジニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(540mg、2.2mmol)、EDC(464mg、2.42mmol)およびHOBt(371mg、2.42mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、(4−ピリジニルメチル)アミン(238mg、2.2mmol)を加えた。それから、反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(171mg、23%)を得た。
94b)N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−{[(4−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
5mlのマイクロ波管に、クロロホルム(2ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−(4−ピリジニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(120mg、0.36mmol)、DIEA(0.062mL、0.36mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(46.2mg、0.36mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で30分間撹拌および加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから2mlのエタノールを加え、10NのNaOH溶液(30μl)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(35mg、22.4%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=437.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 4.11(d,J=5.56Hz,2H)4.67(d,J=6.06Hz,2H)5.27(s,2H)7.27−7.38(m,5H)7.69(br.s.,2H)8.69(s,1H)8.72(d,J=8.34Hz,1H)8.90(s,1H)10.36(s,1H)。
5mlのマイクロ波管に、クロロホルム(2ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−(4−ピリジニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(120mg、0.36mmol)、DIEA(0.062mL、0.36mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(46.2mg、0.36mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で30分間撹拌および加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから2mlのエタノールを加え、10NのNaOH溶液(30μl)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(35mg、22.4%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=437.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)ppm 4.11(d,J=5.56Hz,2H)4.67(d,J=6.06Hz,2H)5.27(s,2H)7.27−7.38(m,5H)7.69(br.s.,2H)8.69(s,1H)8.72(d,J=8.34Hz,1H)8.90(s,1H)10.36(s,1H)。
(実施例95)
N−{[5−[({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
95a)N−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(490mg、2mmol)、EDC(383mg、2mmol)およびHOBt(306mg、2mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌してから、{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミン(334mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応物をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(150mg、18%)を得た。
95b)N−{[5−[({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(150mg、0.38mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(49.1mg、0.38mmol)およびDIEA(0.066mL、0.38mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣に、エタノール(5ml)および300μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(18mg、9%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=495.9;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.74(s,3H)3.82(s,3H)4.11(s,2H)4.39(s,2H)5.26(s,2H)6.48(d,J=2.27Hz,1H)6.57(d,J=2.27Hz,1H)7.12(d,J=8.59Hz,1H)7.32(d,J=13.39Hz,4H)8.47(s,1H)8.72(s,1H)。
95a)N−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(490mg、2mmol)、EDC(383mg、2mmol)およびHOBt(306mg、2mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌してから、{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミン(334mg、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応物をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(150mg、18%)を得た。
95b)N−{[5−[({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(150mg、0.38mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(49.1mg、0.38mmol)およびDIEA(0.066mL、0.38mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣に、エタノール(5ml)および300μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(18mg、9%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=495.9;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.74(s,3H)3.82(s,3H)4.11(s,2H)4.39(s,2H)5.26(s,2H)6.48(d,J=2.27Hz,1H)6.57(d,J=2.27Hz,1H)7.12(d,J=8.59Hz,1H)7.32(d,J=13.39Hz,4H)8.47(s,1H)8.72(s,1H)。
(実施例96)
N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−{[(2−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
96a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−(2−ピリジニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(540mg、2.2mmol)、EDC(422mg、2.2mmol)およびHOBt(337mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、(2−ピリジニルメチル)アミン(238mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(150mg、20%)を得た。
96a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−(2−ピリジニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(540mg、2.2mmol)、EDC(422mg、2.2mmol)およびHOBt(337mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、(2−ピリジニルメチル)アミン(238mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(150mg、20%)を得た。
96b)N−[(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−{[(2−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(2ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−(2−ピリジニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(137mg、0.41mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(52.7mg、0.41mmol)およびDIEA(0.07mL、0.41mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(5ml)および300μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。エタノール(5ml)および300μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(27mg,15%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=437.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.12(d,J=5.81Hz,2H)4.67(d,J=5.56Hz,2H)5.27(s,2H)7.27−7.39(m,4H)7.52(s,1H)7.96(br.s.,1H)8.60(s,1H)8.75(s,1H)8.95(s,1H)10.37(s,1H)。
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(2ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−(2−ピリジニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(137mg、0.41mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(52.7mg、0.41mmol)およびDIEA(0.07mL、0.41mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(5ml)および300μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。エタノール(5ml)および300μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(27mg,15%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=437.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.12(d,J=5.81Hz,2H)4.67(d,J=5.56Hz,2H)5.27(s,2H)7.27−7.39(m,4H)7.52(s,1H)7.96(br.s.,1H)8.60(s,1H)8.75(s,1H)8.95(s,1H)10.37(s,1H)。
(実施例97)
N−{[5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
97a)N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(391mg、1.51mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(266mg、1.510mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌および加熱した。酢酸エチル(3ml)を反応混合物に加えた。得られた反応懸濁液を撹拌し、それから濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物を得て、それからさらに精製することなく次の工程に用いた(420mg、69%)。
97b)N−{[5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(403mg、1.0mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(129mg、1mmol)およびDIEA(129mg、1mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。エタノール(1ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物を得た(59mg、12%)。MS(ES+):m/z[M+H]+=503.9;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.11(s,2H)4.48(s,2H)5.26(s,2H)7.27−7.39(m,5H)7.59(s,1H)7.58(d,J=3.03Hz,2H)8.72(s,2H)10.35(s,1H)12.98(br.s.,1H)。
97a)N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(391mg、1.51mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(266mg、1.510mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌および加熱した。酢酸エチル(3ml)を反応混合物に加えた。得られた反応懸濁液を撹拌し、それから濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物を得て、それからさらに精製することなく次の工程に用いた(420mg、69%)。
97b)N−{[5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(403mg、1.0mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(129mg、1mmol)およびDIEA(129mg、1mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。エタノール(1ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物を得た(59mg、12%)。MS(ES+):m/z[M+H]+=503.9;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.11(s,2H)4.48(s,2H)5.26(s,2H)7.27−7.39(m,5H)7.59(s,1H)7.58(d,J=3.03Hz,2H)8.72(s,2H)10.35(s,1H)12.98(br.s.,1H)。
(実施例98)
N−{[4−ヒドロキシ−5−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
98a)4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−N,1−ビス(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管にメチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(391mg、1.51mmol)およびN−メチル−1−フェニルメタンアミン(183mg、1.51mmol)を加えた。反応混合物を105℃で加熱し、30分間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。酢酸エチル(1ml)を反応混合物に加え、反応混合物を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物(350mg、67%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
98b)N−{[4−ヒドロキシ−5−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1.0ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−N,1−ビス(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(200mg、0.57mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(74.1mg、0.57mmol)およびDIEA(0.1mL、0.57mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。エタノール(5ml)および300μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(23mg、9%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=449,8;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.85(s,3H)4.08(d,J=5.81Hz,2H)4.46(s,1H)4.66(s,2H)5.17(s,2H)7.28(d,J=7.07Hz,5H)7.31−7.40(m,5H)8.38(s,1H)10.31(s,1H)13.0(br.s.1H)。
98a)4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−N,1−ビス(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管にメチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(391mg、1.51mmol)およびN−メチル−1−フェニルメタンアミン(183mg、1.51mmol)を加えた。反応混合物を105℃で加熱し、30分間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。酢酸エチル(1ml)を反応混合物に加え、反応混合物を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物(350mg、67%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
98b)N−{[4−ヒドロキシ−5−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1.0ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−N,1−ビス(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(200mg、0.57mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(74.1mg、0.57mmol)およびDIEA(0.1mL、0.57mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。エタノール(5ml)および300μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(23mg、9%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=449,8;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.85(s,3H)4.08(d,J=5.81Hz,2H)4.46(s,1H)4.66(s,2H)5.17(s,2H)7.28(d,J=7.07Hz,5H)7.31−7.40(m,5H)8.38(s,1H)10.31(s,1H)13.0(br.s.1H)。
(実施例99)
N−{[5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
99a)N−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管にメチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(519mg、2mmol)およびシクロペンタンアミン(170mg、2mmol)を加えた。反応混合物を加熱し、100℃で90分間撹拌した。それから粗生成物を2mlの酢酸エチルに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物を(270mg、43%)得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
99a)N−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管にメチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(519mg、2mmol)およびシクロペンタンアミン(170mg、2mmol)を加えた。反応混合物を加熱し、100℃で90分間撹拌した。それから粗生成物を2mlの酢酸エチルに加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物を(270mg、43%)得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
99b)N−{[5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(270mg、0.86mmol)、DIEA(0.15ml、0.86mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(112mg、0.86mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で30分間加熱した。溶媒を除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を、残渣に加えた。反応物を15分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(12.9mg、4%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=413.8;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.57(br.s.,1H)1.55(d,J=4.55Hz,1H)1.68(br.s.,1H)1.65(d,J=7.07Hz,2H)1.75(s,1H)1.84−1.95(m,2H)4.10(d,J=5.81Hz,2H)4.15−4.24(m,1H)5.25(s,2H)7.27−7.39(m,5H)8.03(d,J=7.58Hz,1H)8.67(s,1H)10.37(br.s.,1H)12.97(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(270mg、0.86mmol)、DIEA(0.15ml、0.86mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(112mg、0.86mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で30分間加熱した。溶媒を除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を、残渣に加えた。反応物を15分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(12.9mg、4%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=413.8;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.57(br.s.,1H)1.55(d,J=4.55Hz,1H)1.68(br.s.,1H)1.65(d,J=7.07Hz,2H)1.75(s,1H)1.84−1.95(m,2H)4.10(d,J=5.81Hz,2H)4.15−4.24(m,1H)5.25(s,2H)7.27−7.39(m,5H)8.03(d,J=7.58Hz,1H)8.67(s,1H)10.37(br.s.,1H)12.97(br.s.,1H)。
(実施例100)
N−{[4−ヒドロキシ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
100a)4−ヒドロキシ−N−(1−メチルエチル)−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(540mg、2.2mmol)、EDC(422mg、2.2mmol)およびHOBt(337mg、2.2mmol)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌してから、イソプロピルアミン(130mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(201mg、32%)を得た。
100a)4−ヒドロキシ−N−(1−メチルエチル)−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(540mg、2.2mmol)、EDC(422mg、2.2mmol)およびHOBt(337mg、2.2mmol)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌してから、イソプロピルアミン(130mg、2.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(201mg、32%)を得た。
100b)N−{[4−ヒドロキシ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−(1−メチルエチル)−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(198mg、0.69mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(89mg、0.69mmol)およびDIEA(0.12mL、0.69mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。エタノール(2ml)および1mlの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。標題化合物(18mg、7%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=388.2;NMR N3875−81−A1:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.16(d,J=6.57Hz,6H)4.04(s,1H)4.10(d,J=5.56Hz,2H)5.26(s,2H)7.28−7.40(m,5H)7.93(br.s.,1H)8.68(s,1H)10.38(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−(1−メチルエチル)−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(198mg、0.69mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(89mg、0.69mmol)およびDIEA(0.12mL、0.69mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。エタノール(2ml)および1mlの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。標題化合物(18mg、7%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=388.2;NMR N3875−81−A1:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.16(d,J=6.57Hz,6H)4.04(s,1H)4.10(d,J=5.56Hz,2H)5.26(s,2H)7.28−7.40(m,5H)7.93(br.s.,1H)8.68(s,1H)10.38(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H)。
(実施例101)
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
101a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−(1−フェニルエチル)−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(259mg、1.0mmol)および(1−フェニルエチル)アミン(121mg、1.0mmol)を加えた。反応物を100℃で2時間撹拌および加熱した。酢酸エチル(3ml)を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。所望の生成物(122mg、35%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
101a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−(1−フェニルエチル)−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(259mg、1.0mmol)および(1−フェニルエチル)アミン(121mg、1.0mmol)を加えた。反応物を100℃で2時間撹拌および加熱した。酢酸エチル(3ml)を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。所望の生成物(122mg、35%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
101b)N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(1−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、DCM(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−(1−フェニルエチル)−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(122mg、0.35mmol)、DIEA(45mg、0.35mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(45.2mg、0.35mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。溶媒を除去し、残渣(DMSOに溶解)をHPLC系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール(2ml)および100μlの10NNaOH溶液を、残渣に加えた。反応混合物30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(23.5mg、15%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=449.8;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.46(d,J=7.07Hz,3H)4.11(d,J=5.56Hz,2H)5.13(d,J=7.33Hz,1H)5.25(s,2H)7.26(s,1H)7.25(d,J=7.07Hz,1H)7.28−7.40(m,8H)8.44(s,1H)8.67(s,1H)9.42−9.44(m,0H)10.37(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波管に、DCM(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−(1−フェニルエチル)−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(122mg、0.35mmol)、DIEA(45mg、0.35mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(45.2mg、0.35mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。溶媒を除去し、残渣(DMSOに溶解)をHPLC系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール(2ml)および100μlの10NNaOH溶液を、残渣に加えた。反応混合物30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(23.5mg、15%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=449.8;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.46(d,J=7.07Hz,3H)4.11(d,J=5.56Hz,2H)5.13(d,J=7.33Hz,1H)5.25(s,2H)7.26(s,1H)7.25(d,J=7.07Hz,1H)7.28−7.40(m,8H)8.44(s,1H)8.67(s,1H)9.42−9.44(m,0H)10.37(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H)。
(実施例102)
N−{[5−({[1−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
102a)N−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(31mg、1.2mmol)および[1−(4−クロロフェニル)エチル]アミン(187mg、1.2mmol)を加えた。反応物を100℃で2時間撹拌および加熱した。酢酸エチル(3ml)を、反応混合物に加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物を、さらにギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(107mg、23%)を得た。
102a)N−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波管に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(31mg、1.2mmol)および[1−(4−クロロフェニル)エチル]アミン(187mg、1.2mmol)を加えた。反応物を100℃で2時間撹拌および加熱した。酢酸エチル(3ml)を、反応混合物に加えた。得られた懸濁液を撹拌し、濾過した。固体を回収し、乾燥した。粗生成物を、さらにギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(107mg、23%)を得た。
102b)N−{[5−({[1−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(107mg、0.28mmol)およびDIEA(36mg、0.28mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(35.7mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣(DMSOに溶解)をHPLC系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール(5ml)、次いで100μlの10NのNaOH溶液を、残渣に加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(24mg、18%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=484.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.45(d,J=7.07Hz,3H)4.11(d,J=5.56Hz,2H)5.11(t,J=7.33Hz,1H)5.24(s,2H)7.31(d,J=1.77Hz,2H)7.27−7.32(m,1H)7.33−7.42(m,6H)8.47(br.s.,1H)8.65(s,1H)10.37(br.s.,1H)13.00(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(107mg、0.28mmol)およびDIEA(36mg、0.28mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(35.7mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣(DMSOに溶解)をHPLC系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール(5ml)、次いで100μlの10NのNaOH溶液を、残渣に加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(24mg、18%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=484.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.45(d,J=7.07Hz,3H)4.11(d,J=5.56Hz,2H)5.11(t,J=7.33Hz,1H)5.24(s,2H)7.31(d,J=1.77Hz,2H)7.27−7.32(m,1H)7.33−7.42(m,6H)8.47(br.s.,1H)8.65(s,1H)10.37(br.s.,1H)13.00(br.s.,1H)。
(実施例103)
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
103a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(162mg、0.66mmol)、TEA(101mg、1.0mmol)およびHATU(276mg、0.726mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌してから、[(1S)−1−フェニルエチル]アミン(80mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%のHCl溶液および5%のNaHCO3溶液で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥し、濃縮した。所望の生成物(137mg、60%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
103a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(162mg、0.66mmol)、TEA(101mg、1.0mmol)およびHATU(276mg、0.726mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌してから、[(1S)−1−フェニルエチル]アミン(80mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%のHCl溶液および5%のNaHCO3溶液で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥し、濃縮した。所望の生成物(137mg、60%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
103b)N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(137mg、0.39mmol)、DIEA(50.8mg、0.39mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(50.8mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣(DMSOに溶解)をギルソン社製のHPLC系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール(5ml)および100μlの10NのNaOH溶液を残渣に加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、2mlの水で希釈した。溶液を冷却し、それから、6NのHClを加えることでpH約2へと酸性化した。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を洗浄し、回収し、真空オーブンで乾燥することにより、標題化合物(32mg、18%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=450.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.46(d,J=7.07Hz,3H)4.11(s,2H)5.12(s,1H)5.25(s,2H)7.26(s,1H)7.28−7.39(m,9H)8.46(s,1H)8.67(s,1H)10.37(s,1H)12.98(s,1H)。
2mlのマイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(137mg、0.39mmol)、DIEA(50.8mg、0.39mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(50.8mg、0.39mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣(DMSOに溶解)をギルソン社製のHPLC系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール(5ml)および100μlの10NのNaOH溶液を残渣に加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、2mlの水で希釈した。溶液を冷却し、それから、6NのHClを加えることでpH約2へと酸性化した。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を洗浄し、回収し、真空オーブンで乾燥することにより、標題化合物(32mg、18%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=450.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.46(d,J=7.07Hz,3H)4.11(s,2H)5.12(s,1H)5.25(s,2H)7.26(s,1H)7.28−7.39(m,9H)8.46(s,1H)8.67(s,1H)10.37(s,1H)12.98(s,1H)。
(実施例104)
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−({[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
104a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.60mmol)、TEA(0.125ml、0.90mmol)およびHATU(25mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌してから、アミン[(1R)−1−フェニルエチル]アミン(72.7mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%HCl溶液および5%NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥し、濃縮した。所望の生成物(125mg、51%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
104a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.60mmol)、TEA(0.125ml、0.90mmol)およびHATU(25mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌してから、アミン[(1R)−1−フェニルエチル]アミン(72.7mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%HCl溶液および5%NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を減圧下で乾燥し、濃縮した。所望の生成物(125mg、51%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
104b)N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−({[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波管に、DCM(1mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(125mg、0.36mmol)、DIEA(46.3mg、0.36mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩46.3mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣(DMSOに溶解)をギルソン社製のHPLC系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール(5ml)および100μlの10NのNaOH溶液を残渣に加えた。反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、2mlの水で希釈した。溶液を冷却し、それから、6NのHClを加えることでpH約2へと酸性化した。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を洗浄し、回収し、真空オーブンで乾燥し、所望の生成物(16.5mg、10%)を得るように産生した。MS(ES+):m/z[M+H]+=450.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.46(d,J=6.82Hz,3H)4.11(s,2H)5.12(s,1H)5.25(s,2H)7.28−7.40(m,10H)8.46(s,1H)8.67(s,1H)10.37(s,1H)12.98(s,1H)。
2mlのマイクロ波管に、DCM(1mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(125mg、0.36mmol)、DIEA(46.3mg、0.36mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩46.3mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣(DMSOに溶解)をギルソン社製のHPLC系で精製した。画分を回収し、濃縮した。エチルアルコール(5ml)および100μlの10NのNaOH溶液を残渣に加えた。反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、2mlの水で希釈した。溶液を冷却し、それから、6NのHClを加えることでpH約2へと酸性化した。溶液を冷却し、沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を洗浄し、回収し、真空オーブンで乾燥し、所望の生成物(16.5mg、10%)を得るように産生した。MS(ES+):m/z[M+H]+=450.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.46(d,J=6.82Hz,3H)4.11(s,2H)5.12(s,1H)5.25(s,2H)7.28−7.40(m,10H)8.46(s,1H)8.67(s,1H)10.37(s,1H)12.98(s,1H)。
(実施例105)
N−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
105a)N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、TEA(0.084ml、0.6mmol)およびHATU(228mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌してから、シクロヘキシルアミン(59.4mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(57mg、29%)を得た。
105a)N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、TEA(0.084ml、0.6mmol)およびHATU(228mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌してから、シクロヘキシルアミン(59.4mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(57mg、29%)を得た。
105b)N−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−シクロヘキシル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(57mg、0.18mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(22.5mg、0.18mmol)およびDIEA(30.5μl、0.18mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それからエタノール2mlおよび200μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(20mg、26%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=428.1;1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.38(s,5H)1.73(br.s.,5H)3.87(s,1H)4.18(s,2H)5.23(s,2H)7.28−7.39(m,5H)8.54(s,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−シクロヘキシル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(57mg、0.18mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(22.5mg、0.18mmol)およびDIEA(30.5μl、0.18mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それからエタノール2mlおよび200μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(20mg、26%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=428.1;1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.38(s,5H)1.73(br.s.,5H)3.87(s,1H)4.18(s,2H)5.23(s,2H)7.28−7.39(m,5H)8.54(s,1H)。
(実施例106)
N−{[4−ヒドロキシ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
106a)4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.60mmol)、TEA(0.084ml、0.60mmol)およびHATU(228mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、メタンアミン塩酸塩(39.3mg、0.60mmol)およびTEA(0.084ml、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、純粋生成物を得た(54mg、35%)。
106a)4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.60mmol)、TEA(0.084ml、0.60mmol)およびHATU(228mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、メタンアミン塩酸塩(39.3mg、0.60mmol)およびTEA(0.084ml、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、純粋生成物を得た(54mg、35%)。
106b)N−{[4−ヒドロキシ−5−[(メチルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(54mg、0.21mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(27mg、0.21mmol)およびDIEA(27mg、0.21mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(9mg、13%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=360.1;1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.91(s,3H)4.18(s,2H)5.23(s,2H)7.33−7.38(m,5H)8.57(s,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−メチル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(54mg、0.21mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(27mg、0.21mmol)およびDIEA(27mg、0.21mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(9mg、13%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=360.1;1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.91(s,3H)4.18(s,2H)5.23(s,2H)7.33−7.38(m,5H)8.57(s,1H)。
(実施例107)
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(プロピルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
107a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−プロピル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.60mmol)、TEA(0.084ml、0.60mmol)およびHATU(228mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、プロピルアミン(35.4mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(41mg、24%)を得た。
107a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−プロピル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.60mmol)、TEA(0.084ml、0.60mmol)およびHATU(228mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、プロピルアミン(35.4mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(41mg、24%)を得た。
107b)N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(プロピルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−プロピル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(41mg、0.14mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(18mg、0.14mmol)およびDIEA(18mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去し、2mlの水で希釈した。得られた溶液のpHを1〜2に、6NのHClで調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(11.5mg、21%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=388.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.88(t,J=7.33Hz,3H)1.46−1.57(m,2H)3.19−3.28(m,2H)4.05(s,2H)5.26(s,2H)7.26−7.38(m,5H)8.14(br.s.,1H)8.68(s,1H)10.37(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−プロピル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(41mg、0.14mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(18mg、0.14mmol)およびDIEA(18mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去し、2mlの水で希釈した。得られた溶液のpHを1〜2に、6NのHClで調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(2ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(11.5mg、21%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=388.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.88(t,J=7.33Hz,3H)1.46−1.57(m,2H)3.19−3.28(m,2H)4.05(s,2H)5.26(s,2H)7.26−7.38(m,5H)8.14(br.s.,1H)8.68(s,1H)10.37(br.s.,1H)。
(実施例108)
N−{[4−ヒドロキシ−5−({[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
108a)4−ヒドロキシ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.60mmol)、TEA(0.084ml、0.60mmol)およびHATU(228mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、2−メトキシエチルアミン(45.0mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、純粋生成物を得た(52mg、28%)。
108a)4−ヒドロキシ−N−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
50mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2ml)および8mlのDCMに溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.60mmol)、TEA(0.084ml、0.60mmol)およびHATU(228mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、2−メトキシエチルアミン(45.0mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、純粋生成物を得た(52mg、28%)。
108b)N−{[4−ヒドロキシ−5−({[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−シクロヘキシル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(52mg、0.17mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(22.2mg、0.17mmol)およびDIEA(22.2mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(17mg、24%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=404.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.26(s,1H)3.27(s,3H)3.32(br.s.,1H)3.34(s,1H)3.41−3.48(m,2H)4.05(s,2H)5.26(s,2H)7.26−7.38(m,5H)8.72(s,1H)10.37(s,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−シクロヘキシル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(52mg、0.17mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(22.2mg、0.17mmol)およびDIEA(22.2mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(17mg、24%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=404.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.26(s,1H)3.27(s,3H)3.32(br.s.,1H)3.34(s,1H)3.41−3.48(m,2H)4.05(s,2H)5.26(s,2H)7.26−7.38(m,5H)8.72(s,1H)10.37(s,1H)。
(実施例109)
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(3−キノリニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
109a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−3−キノリニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。3−キノリンアミン(87mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。生成物(26mg、12%)を得た。
109a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−3−キノリニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。3−キノリンアミン(87mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。生成物(26mg、12%)を得た。
109b)N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(3−キノリニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−3−キノリニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(26mg、0.07mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(9.0mg、0.07mmol)およびDIEA(9.0mg、0.07mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(21mg、63%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=473.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.17(s,1H)4.14(d,J=5.56Hz,2H)5.30(s,2H)7.30−7.42(m,5H)7.61(t,J=7.45Hz,1H)7.69(dd,J=8.34,1.52Hz,4H)7.98(t,J=7.58Hz,2H)8.80(d,J=2.27Hz,1H)8.85(s,1H)9.08(d,J=2.53Hz,1H)10.38(br.s.,1H)10.50(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−3−キノリニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(26mg、0.07mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(9.0mg、0.07mmol)およびDIEA(9.0mg、0.07mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(21mg、63%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=473.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.17(s,1H)4.14(d,J=5.56Hz,2H)5.30(s,2H)7.30−7.42(m,5H)7.61(t,J=7.45Hz,1H)7.69(dd,J=8.34,1.52Hz,4H)7.98(t,J=7.58Hz,2H)8.80(d,J=2.27Hz,1H)8.85(s,1H)9.08(d,J=2.53Hz,1H)10.38(br.s.,1H)10.50(br.s.,1H)。
(実施例110)
N−{[4−ヒドロキシ−5−[(1−ナフタレニルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
110a)4−ヒドロキシ−N−1−ナフタレニル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、1−ナフタレンイルアミン(86mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(32mg、14%)を得た。
110a)4−ヒドロキシ−N−1−ナフタレニル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、1−ナフタレンイルアミン(86mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(32mg、14%)を得た。
110b)N−{[4−ヒドロキシ−5−[(1−ナフタレニルアミノ)カルボニル]−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器にクロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−1−ナフタレニル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(32mg、0.09mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(12mg、0.09mmol)およびDIEA(12mg、0.09mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(31mg、76%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=472.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.10(br.s.,2H)5.29(br.s.,2H)7.36(d,J=2.27Hz,6H)7.53(s,2H)7.87(m,1H)7.97(s,1H)8.14(br.s.,1H)8.25(br.s.,1H)8.81(s,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器にクロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−N−1−ナフタレニル−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(32mg、0.09mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(12mg、0.09mmol)およびDIEA(12mg、0.09mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(31mg、76%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=472.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.10(br.s.,2H)5.29(br.s.,2H)7.36(d,J=2.27Hz,6H)7.53(s,2H)7.87(m,1H)7.97(s,1H)8.14(br.s.,1H)8.25(br.s.,1H)8.81(s,1H)。
(実施例111)
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(1,3−チアゾル−2−イルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
111a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−1,3−チアゾル−2−イル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、1,3−チアゾル−2−アミン(60mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過して、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(18mg、9%)を得た。
111a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−1,3−チアゾル−2−イル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、1,3−チアゾル−2−アミン(60mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過して、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(18mg、9%)を得た。
111b)N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(1,3−チアゾル−2−イルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−1,3−チアゾル−2−イル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(18mg、0.06mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(8mg、0.06mmol)およびDIEA(8mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(10.5mg、44%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=428.8;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.78(br.s.,2H)5.13(s,2H)7.25−7.36(m,1H)7.30(ddd,J=14.27,7.33,7.20Hz,6H)8.46(s,1H)9.11(s,1H)9.87(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−1,3−チアゾル−2−イル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(18mg、0.06mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(8mg、0.06mmol)およびDIEA(8mg、0.06mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(10.5mg、44%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=428.8;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.78(br.s.,2H)5.13(s,2H)7.25−7.36(m,1H)7.30(ddd,J=14.27,7.33,7.20Hz,6H)8.46(s,1H)9.11(s,1H)9.87(br.s.,1H)。
(実施例112)
N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
112a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−フェニル−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、アニリン(56mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(41mg、21%)を得た。
112a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−フェニル−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、アニリン(56mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(41mg、21%)を得た。
112b)N−{[4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−フェニル−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(41mg、0.13mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(17mg、0.13mmol)およびDIEA(17mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物は、120℃で30分間であった。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(14mg、26%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=422.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.90(br.s.,2H)5.16(br.s.,2H)7.04(br.s.,1H)7.25−7.37(m,8H)7.67(d,J=7.83Hz,2H)8.45(brs,1H)10.19(brs,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−フェニル−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(41mg、0.13mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(17mg、0.13mmol)およびDIEA(17mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物は、120℃で30分間であった。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(14mg、26%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=422.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.90(br.s.,2H)5.16(br.s.,2H)7.04(br.s.,1H)7.25−7.37(m,8H)7.67(d,J=7.83Hz,2H)8.45(brs,1H)10.19(brs,1H)。
(実施例113)
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
113a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−1,3,4−チアジアゾル−2−イル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.60mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(61mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(11mg、6%)を得た。
113a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−1,3,4−チアジアゾル−2−イル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.60mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、1,3,4−チアジアゾル−2−アミン(61mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(11mg、6%)を得た。
113b)N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(1,3,4−チアジアゾル−2−イルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−1,3,4−チアジアゾル−2−イル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(11mg、0.03mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(6mg、0.04mmol)およびDIEA(6mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(6mg、41%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=430;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.78(br.s.,2H)5.13(s,2H)7.25−7.36(m,1H)7.30(ddd,J=14.27,7.33,7.20Hz,6H)8.46(s,1H)9.11(s,1H)9.87(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−1,3,4−チアジアゾル−2−イル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(11mg、0.03mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(6mg、0.04mmol)およびDIEA(6mg、0.04mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(6mg、41%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=430;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.78(br.s.,2H)5.13(s,2H)7.25−7.36(m,1H)7.30(ddd,J=14.27,7.33,7.20Hz,6H)8.46(s,1H)9.11(s,1H)9.87(br.s.,1H)。
(実施例114)
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(2−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
114a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−2−ピリジニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.60mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、2−アミンピリジン(56mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。生成物(48mg、25%)を得た。
114a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−2−ピリジニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.60mmol)および3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、2−アミンピリジン(56mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。生成物(48mg、25%)を得た。
114b)N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(2−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−2−ピリジニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(48mg、0.15mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(20mg、0.15mmol)およびDIEA(20mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(12.5mg、20%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=422.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.88(br.s.,2H)5.15(br.s.,2H)7.07(br.s.,2H)7.25−7.37(m,5H)7.77(s,1H)8.22(d,J=8.34Hz,1H)8.30(br.s.,1H)8.45(br.s.,1H)10.5(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−2−ピリジニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(48mg、0.15mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(20mg、0.15mmol)およびDIEA(20mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(12.5mg、20%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=422.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.88(br.s.,2H)5.15(br.s.,2H)7.07(br.s.,2H)7.25−7.37(m,5H)7.77(s,1H)8.22(d,J=8.34Hz,1H)8.30(br.s.,1H)8.45(br.s.,1H)10.5(br.s.,1H)。
(実施例115)
N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
115a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−3−ピリジニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)およびH−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、3−アミンピリジン(56mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(98mg、51%)を得た。
115a)4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−3−ピリジニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
25mlの丸底フラスコに、溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボン酸(147mg、0.6mmol)、EDC(115mg、0.6mmol)およびH−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール水和物(92mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌してから、3−アミンピリジン(56mg、0.6mmol)を加えた。それから反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(98mg、51%)を得た。
115b)N−({4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−3−ピリジニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(98mg、0.30mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(39mg、0.30mmol)およびDIEA(39mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(15mg、12%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=422.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.13(d,J=5.56Hz,2H)5.29(s,2H)7.28−7.40(m,5H)7.50(d,J=8.34Hz,1H)8.24(s,1H)8.37(dd,J=4.80,1.52Hz,1H)8.83(s,1H)8.93(d,J=2.02Hz,1H)10.36(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−N−3−ピリジニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(98mg、0.30mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(39mg、0.30mmol)およびDIEA(39mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エタノール(2ml)および200μLの2NのNaOH溶液を残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(15mg、12%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=422.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.13(d,J=5.56Hz,2H)5.29(s,2H)7.28−7.40(m,5H)7.50(d,J=8.34Hz,1H)8.24(s,1H)8.37(dd,J=4.80,1.52Hz,1H)8.83(s,1H)8.93(d,J=2.02Hz,1H)10.36(br.s.,1H)。
(実施例116)
N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
116a)メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
500mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(6.97g、40mmol)、オルトギ酸トリメチル(4.24g、40.0mmol)および無水酢酸(7.55ml、80mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。それから混合物を室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)とともに溶解した。シクロペンチルアミン(3.41g、40.0mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(1.92g、80mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl(水層のpHをpH2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物(3.1g、33%)を得て、さらに精製することなく使用した。
116a)メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
500mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(6.97g、40mmol)、オルトギ酸トリメチル(4.24g、40.0mmol)および無水酢酸(7.55ml、80mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱した。それから混合物を室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)とともに溶解した。シクロペンチルアミン(3.41g、40.0mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(1.92g、80mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl(水層のpHをpH2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物(3.1g、33%)を得て、さらに精製することなく使用した。
116b)N−シクロヘキシル−1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)、シクロヘキシルアミン(99mg、1.0mmol)を加えた。この得られた反応混合物を100℃で1時間マイクロ波反応槽で撹拌および加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%HCl溶液で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)、それから塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物(271mg、89%)を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)、シクロヘキシルアミン(99mg、1.0mmol)を加えた。この得られた反応混合物を100℃で1時間マイクロ波反応槽で撹拌および加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%HCl溶液で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)、それから塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物(271mg、89%)を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
116c)N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−シクロヘキシル−1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(152mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(65mg、0.5mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(24mg、12%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=406.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.30(br.s.,5H)1.65(d,J=4.29Hz,6H)1.81(br.s.,6H)2.07(br.s.,2H)3.81(d,J=5.31Hz,1H)4.12(d,J=5.56Hz,2H)5.04(s,1H)7.99(s,1H)8.38(s,1H)10.49(br.s.,1H)12.99(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−シクロヘキシル−1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(152mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(65mg、0.5mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(24mg、12%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=406.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.30(br.s.,5H)1.65(d,J=4.29Hz,6H)1.81(br.s.,6H)2.07(br.s.,2H)3.81(d,J=5.31Hz,1H)4.12(d,J=5.56Hz,2H)5.04(s,1H)7.99(s,1H)8.38(s,1H)10.49(br.s.,1H)12.99(br.s.,1H)。
(実施例117)
N−({1−シクロペンチル−5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
117a)1−ジシクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)およびシクロペンチルアミン(85mg、1.0mmol)を加えた。この得られた反応混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応槽で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%HCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物(220mg、76%)を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。.
117a)1−ジシクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)およびシクロペンチルアミン(85mg、1.0mmol)を加えた。この得られた反応混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応槽で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%HCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物(220mg、76%)を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。.
117b)N−({1−シクロペンチル−5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−1−ジシクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(145mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(36mg、18%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=392.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.50−1.67(m,7H)1.70−1.92(m,6H)2.06(m.,2H)3.35(m,2H)4.12(d,J=5.81Hz,2H)4.19(s,1H)5.04(s,1H)8.03(s,1H)8.37(s,1H)10.48(br.s.,1H)12.99(s,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN−1−ジシクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(145mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(36mg、18%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=392.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.50−1.67(m,7H)1.70−1.92(m,6H)2.06(m.,2H)3.35(m,2H)4.12(d,J=5.81Hz,2H)4.19(s,1H)5.04(s,1H)8.03(s,1H)8.37(s,1H)10.48(br.s.,1H)12.99(s,1H)。
(実施例118)
N−{[1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
118a)1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)および[(1S)−1−フェニルエチル]アミン(121mg、1.0mmol)を加えた。この得られた反応混合物を100℃で1時間マイクロ波反応槽で撹拌および加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%HCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物(216mg、66%)を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
118a)1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)および[(1S)−1−フェニルエチル]アミン(121mg、1.0mmol)を加えた。この得られた反応混合物を100℃で1時間マイクロ波反応槽で撹拌および加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%HCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると、粗生成物(216mg、66%)を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
118b)N−{[1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−5−({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器にクロロホルム(1ml)に溶かした1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(163mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、それから500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(42mg、20%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=428.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.47(d,J=7.07Hz,3H)1.64(m,3H)1.77(m,4H)2.05(m,2H)4.12(br.s.,2H)5.05(d,J=7.07Hz,1H),5.11(d,J=7.07Hz,1H)7.26(s,1H)7.24(t,J=6.82Hz,1H)7.31−7.43(m,3H)8.36(s,1H)10.48(br.s.,1H)13.02(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器にクロロホルム(1ml)に溶かした1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(163mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、それから500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(42mg、20%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=428.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.47(d,J=7.07Hz,3H)1.64(m,3H)1.77(m,4H)2.05(m,2H)4.12(br.s.,2H)5.05(d,J=7.07Hz,1H),5.11(d,J=7.07Hz,1H)7.26(s,1H)7.24(t,J=6.82Hz,1H)7.31−7.43(m,3H)8.36(s,1H)10.48(br.s.,1H)13.02(br.s.,1H)。
(実施例119)
N−[(1−シクロペンチル−5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
119a)1−シクロペンチル−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)および(シクロプロピルメチル)アミン(71.1mg、1.0mmol)を加えた。この得られた反応混合物を100℃で1時間マイクロ波反応槽で撹拌および加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物(244mg、88%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
119a)1−シクロペンチル−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)および(シクロプロピルメチル)アミン(71.1mg、1.0mmol)を加えた。この得られた反応混合物を100℃で1時間マイクロ波反応槽で撹拌および加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物(244mg、88%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
119b)N−[(1−シクロペンチル−5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−シクロペンチル−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(138mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、それから500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(104mg、55%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=378.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.23(dd,J=4.67,1.64Hz,2H)0.42(dd,J=7.96,1.64Hz,2H)1.03(m,1H)1.66(m,3H)1.81(m,3H)2.09(m,2H)3.18(s,1H)3.16(d,J=5.81Hz,1H)4.13(d,J=5.05Hz,2H)5.05(s,1H)8.22(br.s.,1H)8.41(s,1H)10.49(s,1H)12.99(s,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−シクロペンチル−N−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(138mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、それから500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(104mg、55%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=378.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.23(dd,J=4.67,1.64Hz,2H)0.42(dd,J=7.96,1.64Hz,2H)1.03(m,1H)1.66(m,3H)1.81(m,3H)2.09(m,2H)3.18(s,1H)3.16(d,J=5.81Hz,1H)4.13(d,J=5.05Hz,2H)5.05(s,1H)8.22(br.s.,1H)8.41(s,1H)10.49(s,1H)12.99(s,1H)。
(実施例120)
N−{[1−シクロペンチル−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
120a)1−シクロペンチル−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(176mg、1.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応容器で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)に溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると所望の生成物(329mg、86%)を生成し、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
120a)1−シクロペンチル−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−シクロペンチル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(237mg、1.0mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(176mg、1.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応容器で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)に溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると所望の生成物(329mg、86%)を生成し、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
120b)N−{[1−シクロペンチル−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−シクロペンチル−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(191mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(52mg、22%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=481.9;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.65(m,2H)1.79(m,5H)2.05(m,2H)4.12(d,J=5.56Hz,2H)4.48(d,J=5.81Hz,2H)5.04(s,1H)7.32(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.56−7.60(m,2H)8.40(s,1H)8.76(br.s.,1H)10.46(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−シクロペンチル−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(191mg、0.5mmol)、TEA(0.07ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(52mg、22%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=481.9;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.65(m,2H)1.79(m,5H)2.05(m,2H)4.12(d,J=5.56Hz,2H)4.48(d,J=5.81Hz,2H)5.04(s,1H)7.32(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.56−7.60(m,2H)8.40(s,1H)8.76(br.s.,1H)10.46(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H)。
(実施例121)
N−({1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
121a)メチル1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
500mLの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(6.97g、40mmol)、無水酢酸(7.55ml、80mmol)およびオルトギ酸トリメチル(4.24g、40mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、それから室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)とともに溶解し、[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]アミン(8.16g、40mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(1.92g、80mmol)を少しずつ加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl溶液(水層のpHを約2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮すると、所望の生成物(1.2g、8%)を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
121a)メチル1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
500mLの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(6.97g、40mmol)、無水酢酸(7.55ml、80mmol)およびオルトギ酸トリメチル(4.24g、40mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、それから室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)とともに溶解し、[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]アミン(8.16g、40mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(1.92g、80mmol)を少しずつ加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl溶液(水層のpHを約2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮すると、所望の生成物(1.2g、8%)を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
121b)1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(427mg、1.2mmol)およびシクロヘキシルアミン(119mg、1.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、標題生成物(333mg、66%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(427mg、1.2mmol)およびシクロヘキシルアミン(119mg、1.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、標題生成物(333mg、66%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
121c)N−({1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かした1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(106mg、0.25mmol)、DIEA(0.044ml、0.25mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(32mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(14mg、11%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=524.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d δppm 1.31(m.,5H)1.54(m.,1H)1.66(m,2H)1.84(m,2H)3.80(m,1H)4.08(d,J=5.31Hz,2H)5.26(s,2H)7.20(s,1H)7.41(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)7.59(dd,J=9.98,1.89Hz,1H)8.01(br.s.,1H)8.69(s,1H)10.25(br.s.,1H)12.97(br.s.,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かした1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(106mg、0.25mmol)、DIEA(0.044ml、0.25mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(32mg、0.25mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(14mg、11%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=524.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d δppm 1.31(m.,5H)1.54(m.,1H)1.66(m,2H)1.84(m,2H)3.80(m,1H)4.08(d,J=5.31Hz,2H)5.26(s,2H)7.20(s,1H)7.41(dd,J=8.46,2.15Hz,1H)7.59(dd,J=9.98,1.89Hz,1H)8.01(br.s.,1H)8.69(s,1H)10.25(br.s.,1H)12.97(br.s.,1H)。
(実施例122)
N−{[1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
122a)1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(0.427g、1.2mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(211mg、1.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物を(406mg、68%)与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
122a)1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(0.427g、1.2mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(211mg、1.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物を(406mg、68%)与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
122b)N−{[1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かした1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(125mg、0.250mmol)、DIEA(0.044ml、0.25mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(32.3mg、0.250mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(29mg、19%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=601.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.08(d,J=5.31Hz,2H)4.49(d,J=6.32Hz,2H)5.25(s,2H)7.21(t,J=8.21Hz,1H)7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.40(dd,J=8.34,1.77Hz,1H)7.57−7.62(m,3H)8.73(s,2H)10.23(s,1H)13.00(brs,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かした1−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(125mg、0.250mmol)、DIEA(0.044ml、0.25mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(32.3mg、0.250mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(29mg、19%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=601.4;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.08(d,J=5.31Hz,2H)4.49(d,J=6.32Hz,2H)5.25(s,2H)7.21(t,J=8.21Hz,1H)7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.40(dd,J=8.34,1.77Hz,1H)7.57−7.62(m,3H)8.73(s,2H)10.23(s,1H)13.00(brs,1H)。
(実施例123)
N−[(5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
123a)メチル1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
250mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(1.74g、10mmol)、無水酢酸(1.9ml、20mmol)、およびオルトギ酸トリメチル(1.06g、10mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)で溶解した。{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン(1.93g、10mmol)をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(0.48g、20mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。反応混合物を0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl(水層のpHを約2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物(1.55g)を得て、さらに精製することなく使用した。
123a)メチル1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
250mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(1.74g、10mmol)、無水酢酸(1.9ml、20mmol)、およびオルトギ酸トリメチル(1.06g、10mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)で溶解した。{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン(1.93g、10mmol)をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(0.48g、20mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。反応混合物を0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl(水層のpHを約2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物(1.55g)を得て、さらに精製することなく使用した。
123b)N−シクロヘキシル−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(345mg、1mmol)およびシクロヘキシルアミン(99mg、1mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応槽で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、所望の生成物(272mg、66%)を与え、それをさらに精製することなく用いた。
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(345mg、1mmol)およびシクロヘキシルアミン(99mg、1mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応槽で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、所望の生成物(272mg、66%)を与え、それをさらに精製することなく用いた。
123c)N−[(5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−シクロヘキシル−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(272mg、0.66mmol)、DIEA(0.115ml、0.66mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(85mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エチルアルコール(4ml)および800μLの2NのNaOH溶液を、残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。生成物(79mg、23%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=514.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.31(br.s.,4H)1.54(br.s.,2H)1.66(br.s.,2H)1.84(br.s.,3H)3.79(s,1H)4.07(br.s.,2H)5.37(s,2H)7.42(s,1H)7.56(s,1H)7.73(d,J=12.13Hz,1H)8.04(br.s.,1H)8.76(s,1H)10.23(br.s.,1H)12.97(s,1H)。
2mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−シクロヘキシル−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(272mg、0.66mmol)、DIEA(0.115ml、0.66mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(85mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を120℃で30分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。エチルアルコール(4ml)および800μLの2NのNaOH溶液を、残渣に加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。生成物(79mg、23%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=514.3;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.31(br.s.,4H)1.54(br.s.,2H)1.66(br.s.,2H)1.84(br.s.,3H)3.79(s,1H)4.07(br.s.,2H)5.37(s,2H)7.42(s,1H)7.56(s,1H)7.73(d,J=12.13Hz,1H)8.04(br.s.,1H)8.76(s,1H)10.23(br.s.,1H)12.97(s,1H)。
(実施例124)
N−[(5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
124a)N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(345mg、1mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(176mg、1mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物(402mg、82%)を与え、それをさらに精製することなく使用した。
124a)N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(345mg、1mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(176mg、1mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物(402mg、82%)を与え、それをさらに精製することなく使用した。
124b)N−[(5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(323mg、0.66mmol)、DIEA(0.115ml、0.66mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(85mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(43mg、11%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=590.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.07(s,2H)4.49(d,J=6.32Hz,2H)5.37(s,2H)7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.43(s,1H)7.53−7.63(m,3H)7.73(d,J=10.61Hz,1H)8.79(s,2H)10.20(br.s.,1H)12.96(s,1H)。
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−1−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(323mg、0.66mmol)、DIEA(0.115ml、0.66mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(85mg、0.66mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(43mg、11%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=590.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.07(s,2H)4.49(d,J=6.32Hz,2H)5.37(s,2H)7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.43(s,1H)7.53−7.63(m,3H)7.73(d,J=10.61Hz,1H)8.79(s,2H)10.20(br.s.,1H)12.96(s,1H)。
(実施例125)
N−[(5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
125a)メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
250mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(1.74g、10mmol)、無水酢酸(1.9ml、20mmol)およびオルトギ酸トリメチル(1.06g、10mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)で溶解した。4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン(1.75g、10mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(0.48g、20mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。反応混合物を0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl溶液(水層のpHを約2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。所望の生成物(2.77g、85%)を得て、さらに精製することなく使用した。
125a)メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
250mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(1.74g、10mmol)、無水酢酸(1.9ml、20mmol)およびオルトギ酸トリメチル(1.06g、10mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)で溶解した。4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミン(1.75g、10mmol)をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(0.48g、20mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。溶媒を除去した。反応混合物を0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl溶液(水層のpHを約2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。所望の生成物(2.77g、85%)を得て、さらに精製することなく使用した。
125b)N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(262mg、0.8mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(141mg、0.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(173mg、46%)を得た。
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(262mg、0.8mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(141mg、0.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(173mg、46%)を得た。
125c)N−[(5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(173mg、0.37mmol)、DIEA(0.064ml、0.37mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(47mg、0.37mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(68mg、32%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=572.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.09(d,J=5.56Hz,2H)4.48(d,J=6.06Hz,2H)5.35(s,2H)7.33(dd,J=8.21,1.89Hz,1H)7.50(d,J=7.83Hz,2H)7.55−7.63(m,2H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)8.80(s,2H)10.28(s,1H)。
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(173mg、0.37mmol)、DIEA(0.064ml、0.37mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(47mg、0.37mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(68mg、32%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=572.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.09(d,J=5.56Hz,2H)4.48(d,J=6.06Hz,2H)5.35(s,2H)7.33(dd,J=8.21,1.89Hz,1H)7.50(d,J=7.83Hz,2H)7.55−7.63(m,2H)7.72(d,J=8.59Hz,2H)8.80(s,2H)10.28(s,1H)。
(実施例126)
N−[(5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
126a)N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(262mg、0.8mmol)およびシクロヘキシルアミン(79mg、0.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。それから残渣をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(197mg、62%)を得た。
126a)N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(262mg、0.8mmol)およびシクロヘキシルアミン(79mg、0.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、1時間マイクロ波反応槽で撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。それから残渣をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(197mg、62%)を得た。
126b)N−[(5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(145mg、0.37mmol)、DIEA(0.064ml、0.37mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(47mg、0.37mmol)を加えた。それから反応物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(82mg、45%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=496.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d δppm 1.16(s,1H)1.31(br.s.,4H)1.53(br.s.,1H)1.66(br.s.,2H)1.83(br.s.,2H)3.79(br.s.,1H)4.09(br.s.,2H)5.35(s,2H)7.50(s,2H)7.71(s,2H)8.75(s,1H)10.31(s,1H)。
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(145mg、0.37mmol)、DIEA(0.064ml、0.37mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(47mg、0.37mmol)を加えた。それから反応物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(82mg、45%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=496.2;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d δppm 1.16(s,1H)1.31(br.s.,4H)1.53(br.s.,1H)1.66(br.s.,2H)1.83(br.s.,2H)3.79(br.s.,1H)4.09(br.s.,2H)5.35(s,2H)7.50(s,2H)7.71(s,2H)8.75(s,1H)10.31(s,1H)。
(実施例127)
N−{[1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
127a)メチル1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
250mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(1.74g、10mmol)、無水酢酸(0.94ml、10mmol)、およびオルトギ酸トリメチル(1.06g、10mmol)を加えた。得られた反応混合物を、120℃で2時間撹拌し、加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)で溶解した。[(4−ブロモフェニル)メチル]アミン(1.86g、10mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(0.48g、20mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)およびを30mlの10%HCl(水層のpHは2に調整)を加えた。二層を分離した。水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗精製物(2.07g、61%)を得て、精製することなく用いた。
127a)メチル1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
250mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(1.74g、10mmol)、無水酢酸(0.94ml、10mmol)、およびオルトギ酸トリメチル(1.06g、10mmol)を加えた。得られた反応混合物を、120℃で2時間撹拌し、加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)で溶解した。[(4−ブロモフェニル)メチル]アミン(1.86g、10mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(0.48g、20mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)およびを30mlの10%HCl(水層のpHは2に調整)を加えた。二層を分離した。水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗精製物(2.07g、61%)を得て、精製することなく用いた。
127b)1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(338mg、1.0mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(176mg、1.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃に加熱し、マイクロ波反応槽で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、生成物(93mg、19%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(338mg、1.0mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(176mg、1.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃に加熱し、マイクロ波反応槽で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、生成物(93mg、19%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
127c)N−{[1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(93mg、0.19mmol)、DIEA(0.087ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(37mg、13%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=582.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.09(br.s.,2H)4.48(s,2H)5.22(s,2H)7.33(s,1H)7.27(d,J=8.59Hz,2H)7.53−7.63(m,4H)8.73(m,2H)10.31(s,1H)13.0(br.s.,1H)。
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(93mg、0.19mmol)、DIEA(0.087ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(37mg、13%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=582.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.09(br.s.,2H)4.48(s,2H)5.22(s,2H)7.33(s,1H)7.27(d,J=8.59Hz,2H)7.53−7.63(m,4H)8.73(m,2H)10.31(s,1H)13.0(br.s.,1H)。
(実施例128)
N−({1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
128a)メチル1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(338mg、1mmol)およびシクロヘキサンアミン(99mg、1mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃に加熱し、マイクロ波反応槽で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、生成物(220mg、54%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
128a)メチル1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(338mg、1mmol)およびシクロヘキサンアミン(99mg、1mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃に加熱し、マイクロ波反応槽で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、生成物(220mg、54%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
128b)N−({1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(203mg、0.5mmol)、DIEA(0.087ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(15mg、6%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=506.1 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.23(br.s.,2H)1.30(br.s.,4H)1.53(br.s.,1H)1.66(br.s.,2H)1.75(s,1H)1.83(br.s.,1H)3.79(br.s.,1H)4.10(d,J=5.56Hz,2H)5.23(s,2H)7.26(d,J=8.34Hz,2H)7.56(q,J=4.63Hz,1H)7.56(d,J=8.59Hz,1H)7.99(s,1H)8.70(s,1H)10.34(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H)。
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(203mg、0.5mmol)、DIEA(0.087ml、0.5mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(64.6mg、0.5mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、500μLの2NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(15mg、6%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=506.1 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.23(br.s.,2H)1.30(br.s.,4H)1.53(br.s.,1H)1.66(br.s.,2H)1.75(s,1H)1.83(br.s.,1H)3.79(br.s.,1H)4.10(d,J=5.56Hz,2H)5.23(s,2H)7.26(d,J=8.34Hz,2H)7.56(q,J=4.63Hz,1H)7.56(d,J=8.59Hz,1H)7.99(s,1H)8.70(s,1H)10.34(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H)。
(実施例129)
N−({5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
129a)メチル4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
250mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(1.74g、10mmol)、無水酢酸(0.94ml、10mmol)、およびオルトギ酸トリメチル(1.06g、10mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)で溶解した。[2−(メチルオキシ)エチル]アミン(0.75g、10mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(0.48g、20mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl溶液(水層のpHを2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。所望の生成物(1.6g、70%)を得て、さらに精製することなしに用いた。
129a)メチル4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
250mlの丸底フラスコに、アセトンジメチル酢酸(1.74g、10mmol)、無水酢酸(0.94ml、10mmol)、およびオルトギ酸トリメチル(1.06g、10mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2時間撹拌および加熱し、室温まで冷却した。減圧下で全ての揮発性物質を除去した後、残渣をTHF(100ml)で溶解した。[2−(メチルオキシ)エチル]アミン(0.75g、10mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウム(0.48g、20mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、0℃まで冷却し、酢酸エチル(100ml)および30mlの10%HCl溶液(水層のpHを2に調整)を加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。所望の生成物(1.6g、70%)を得て、さらに精製することなしに用いた。
129b)N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(227mg、1.0mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(176mg、1.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応槽で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物を得た。残渣をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(112mg、30%)を得た。
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(227mg、1.0mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(176mg、1.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応槽で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)および塩水(10ml)で再度洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物を得た。残渣をギルソン社製の分取HPLCで精製し、所望の生成物(112mg、30%)を得た。
129c)N−({5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(112mg、0.30mmol)、DIEA(0.159ml、0.91mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(118mg、0.91mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、200μLの10NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(50mg、35%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=472.3 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.24(s,3H)3.58(s,2H)4.12(d,J=5.81Hz,2H)4.21(s,2H)4.49(s,2H)7.32(dd,J=8.08,2.02Hz,1H)7.57−7.64(m,2H)8.47(s,1H)8.74(s,1H)10.39(s,1H)13.01(s,1H)。
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(112mg、0.30mmol)、DIEA(0.159ml、0.91mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(118mg、0.91mmol)を加えた。それから反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)に溶解し、200μLの10NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから、水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(50mg、35%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=472.3 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.24(s,3H)3.58(s,2H)4.12(d,J=5.81Hz,2H)4.21(s,2H)4.49(s,2H)7.32(dd,J=8.08,2.02Hz,1H)7.57−7.64(m,2H)8.47(s,1H)8.74(s,1H)10.39(s,1H)13.01(s,1H)。
(実施例130)
N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
130a)N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(227mg、1.0mmol)およびシクロヘキサンアミン(99mg、1.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応槽で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物(268mg、91%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
130a)N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
2mlのマイクロ波反応容器に、メチル4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(227mg、1.0mmol)およびシクロヘキサンアミン(99mg、1.0mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で加熱し、マイクロ波反応槽で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(35ml)および5%のHCl溶液(10ml)で溶解した。二層を分離した。それから有機層を5%HCl溶液(10ml)で再度洗浄し、それから塩水(10ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると、粗生成物(268mg、91%)を与え、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
130b)N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(268mg、0.91mmol)、DIEA(0.159ml、0.91mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(118mg、0.91mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、200μLの10NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(39mg、11%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=396.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.32(d,J=10.86Hz,5H)1.54(br.s.,1H)1.66(br.s.,2H)1.83(br.s.,2H)3.24(s,3H)3.58(t,J=5.18Hz,2H)3.80(br.s.,1H)4.12(d,J=5.31Hz,2H)4.21(t,J=5.31Hz,2H)7.98(br.s.,1H)8.44(s,1H)10.41(br.s.,1H)13.00(br.s.,1H)。
5mlのマイクロ波反応容器に、クロロホルム(2ml)に溶かしたN−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルオキシ)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(268mg、0.91mmol)、DIEA(0.159ml、0.91mmol)およびエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(118mg、0.91mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。クロロホルムを除去した。残渣をエチルアルコール(2ml)で溶解し、200μLの10NのNaOH溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから水(2ml)で希釈した。得られた溶液のpHを、6NのHClでpH約1〜2に調製した。溶媒を除去し、残渣をDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。所望の生成物(39mg、11%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=396.0;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.32(d,J=10.86Hz,5H)1.54(br.s.,1H)1.66(br.s.,2H)1.83(br.s.,2H)3.24(s,3H)3.58(t,J=5.18Hz,2H)3.80(br.s.,1H)4.12(d,J=5.31Hz,2H)4.21(t,J=5.31Hz,2H)7.98(br.s.,1H)8.44(s,1H)10.41(br.s.,1H)13.00(br.s.,1H)。
(実施例131)
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
131a)メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(4.87g、45.9mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(8g、45.9mmol)を無水酢酸(8.68ml、92mmol)に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(48ml)に溶解し、溶液に1−(2−クロロフェニル)メタンアミン(6.5g、45.9mmol)を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(2.75g、114.7mmol)を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してから、THFを除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。pHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、橙褐色の油が生成した。ジエチルエーテル(200ml)とともに一晩粉砕すると、黄色の固体が生成し、真空下で乾燥させ、標題化合物を黄色の固体として得た。収率11g、81.5%、MS(ES+):[M+H]+=294.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.79(s,3H),5.21(s,2H),5.76(s,1H),6.92(dd,J=7.20,2.15Hz,1H),7.25−7.39(m,J=7.58,7.33,7.20,7.20Hz,2H),7.50(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),8.56(s,1H),10.93(br.s.,1H)。
131a)メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(4.87g、45.9mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(8g、45.9mmol)を無水酢酸(8.68ml、92mmol)に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(48ml)に溶解し、溶液に1−(2−クロロフェニル)メタンアミン(6.5g、45.9mmol)を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(2.75g、114.7mmol)を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してから、THFを除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。pHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、橙褐色の油が生成した。ジエチルエーテル(200ml)とともに一晩粉砕すると、黄色の固体が生成し、真空下で乾燥させ、標題化合物を黄色の固体として得た。収率11g、81.5%、MS(ES+):[M+H]+=294.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.79(s,3H),5.21(s,2H),5.76(s,1H),6.92(dd,J=7.20,2.15Hz,1H),7.25−7.39(m,J=7.58,7.33,7.20,7.20Hz,2H),7.50(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),8.56(s,1H),10.93(br.s.,1H)。
131b)1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(294mg、1mmol)およびシクロヘキシルアミン(694mg、7mmol)の未希釈の混合物をマイクロ波反応槽で120℃で1時間加熱した。残渣を酢酸エチル(60ml)と2.5NのHCl(20ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を真空下で乾燥し、濃縮すると、90%の転化率で標題化合物を橙褐色の油(LCMSにより純度80%)として生成し、それをそのまま次の工程に使用した。MS(ES+):[M+H]+=360.1。
メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(294mg、1mmol)およびシクロヘキシルアミン(694mg、7mmol)の未希釈の混合物をマイクロ波反応槽で120℃で1時間加熱した。残渣を酢酸エチル(60ml)と2.5NのHCl(20ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を真空下で乾燥し、濃縮すると、90%の転化率で標題化合物を橙褐色の油(LCMSにより純度80%)として生成し、それをそのまま次の工程に使用した。MS(ES+):[M+H]+=360.1。
131c)N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(72mg、554mmol)を、N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(200mg、554mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(143mg、1.109mmol)をクロロホルム(2.3ml)に溶かした溶液に加え、含有物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をエタノール(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解した。室温で1時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(6ml)で洗浄した。生成物を室温で一晩放置して有機層から沈殿し、真空下で乾燥し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:40mg,15.3%,MS(ES+):[M+H]+=462.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.95−1.45(m,6H),1.55(d,J=11.37Hz,1H),1.61−1.74(m,2H),1.82(dd,J=8.84,2.27Hz,2H),3.79(br.s.,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),5.33(s,2H),7.04(dd,J=7.45,1.39Hz,1H),7.28−7.40(m,J=7.26,7.01,7.01,7.01,1.52Hz,2H),7.51(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),8.02(d,J=7.07Hz,1H),8.63(s,1H),10.25−10.35(m,1H),12.97(br.s.,1H)。
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(72mg、554mmol)を、N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(200mg、554mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(143mg、1.109mmol)をクロロホルム(2.3ml)に溶かした溶液に加え、含有物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をエタノール(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解した。室温で1時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(6ml)で洗浄した。生成物を室温で一晩放置して有機層から沈殿し、真空下で乾燥し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:40mg,15.3%,MS(ES+):[M+H]+=462.1,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.95−1.45(m,6H),1.55(d,J=11.37Hz,1H),1.61−1.74(m,2H),1.82(dd,J=8.84,2.27Hz,2H),3.79(br.s.,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),5.33(s,2H),7.04(dd,J=7.45,1.39Hz,1H),7.28−7.40(m,J=7.26,7.01,7.01,7.01,1.52Hz,2H),7.51(dd,J=7.71,1.64Hz,1H),8.02(d,J=7.07Hz,1H),8.63(s,1H),10.25−10.35(m,1H),12.97(br.s.,1H)。
(実施例132)
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
132a)1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(132a,294mg、1mmol)および1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンアミン(1.23g、7mmol)の未希釈の混合物を、120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(60ml)と2,5NのHCl(20ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を真空下で乾燥し、濃縮し、茶色の油を生成した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、逆相HPLC(7ml、3回、0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)で精製した。標題化合物を半固体として得て、そのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=437.0。
132a)1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
メチル1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(132a,294mg、1mmol)および1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンアミン(1.23g、7mmol)の未希釈の混合物を、120℃で1時間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(60ml)と2,5NのHCl(20ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を真空下で乾燥し、濃縮し、茶色の油を生成した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、逆相HPLC(7ml、3回、0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)で精製した。標題化合物を半固体として得て、そのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=437.0。
132b)N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(500mg、1.14mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(295mg、2.28mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(1.47g、11.4mmol)を加え、含有物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をメチルスルホキシド(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解した。pHを6NのHClで5に調整し、溶液を室温で沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を回収し、DMSOに溶解し、HPLCで精製した(0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)。標題化合物を白色の固体として得た。収率:40mg,6.11%(3工程),MS(ES+):[M+H]+=538.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.09(d,J=5.56Hz,2H),4.48(d,J=6.32Hz,2H),5.32(s,2H),7.06(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.23−7.43(m,3H),7.51(dd,J=7.58,1.77Hz,1H),7.58(s,1H),7.59(d,J=6.32Hz,1H),8.66(s,1H),8.78(t,J=6.32Hz,1H),10.27(t,J=5.31Hz,1H),12.97(br.s.,1H)。
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(500mg、1.14mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(295mg、2.28mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(1.47g、11.4mmol)を加え、含有物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をメチルスルホキシド(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解した。pHを6NのHClで5に調整し、溶液を室温で沈殿が完全になるまで撹拌した。固体を回収し、DMSOに溶解し、HPLCで精製した(0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)。標題化合物を白色の固体として得た。収率:40mg,6.11%(3工程),MS(ES+):[M+H]+=538.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.09(d,J=5.56Hz,2H),4.48(d,J=6.32Hz,2H),5.32(s,2H),7.06(dd,J=7.33,1.77Hz,1H),7.23−7.43(m,3H),7.51(dd,J=7.58,1.77Hz,1H),7.58(s,1H),7.59(d,J=6.32Hz,1H),8.66(s,1H),8.78(t,J=6.32Hz,1H),10.27(t,J=5.31Hz,1H),12.97(br.s.,1H)。
(実施例133)
N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン
133a)メチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(914mg、8.61mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(1.5g、8.61mmol)を無水酢酸(1.63ml、17.23mmol)に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、その溶液に3−ピリジンアミン(811mg、8.61mmol)を室温で撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(517mg、21.53mmol)を加えてから撹拌し、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してから、THFを除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。PHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として生成し、それをそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=247.0。
133a)メチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(914mg、8.61mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(1.5g、8.61mmol)を無水酢酸(1.63ml、17.23mmol)に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、その溶液に3−ピリジンアミン(811mg、8.61mmol)を室温で撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(517mg、21.53mmol)を加えてから撹拌し、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してから、THFを除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。PHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として生成し、それをそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=247.0。
133b)N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド
メチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)およびシクロヘキシルアミン(1.4g、14.2mmol)の未希釈の混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(40ml)および2.5NのHCl(10ml)に溶解した。生成物を両方の層に維持した。溶媒を除去し、残渣をメチルスルホキシドに溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で生成した。標題化合物を半固体として得て、次の工程にそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=314.1。
メチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキシラート(500mg、2.03mmol)およびシクロヘキシルアミン(1.4g、14.2mmol)の未希釈の混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(40ml)および2.5NのHCl(10ml)に溶解した。生成物を両方の層に維持した。溶媒を除去し、残渣をメチルスルホキシドに溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で生成した。標題化合物を半固体として得て、次の工程にそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=314.1。
133c)N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−3−イル}カルボニル)グリシン
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(515mg、3.99mmol)を、N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド(500mg、1.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(412mg、3.19mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をエタノール(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(6ml)で洗浄した。生成物を両方の層に維持した。溶媒を除去し、残渣をメチルスルホキシド(21ml)に溶解し、HPLC(7ml、3回、アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:75mg,11.1%(3工程),MS(ES+):[M+H]+=415.2,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.15−1.46(m,6H),1.56(d,J=12.13Hz,1H),1.63−1.73(m,2H),1.79−1.89(m,2H),3.80(br.s.,1H),4.12(d,J=5.56Hz,2H),7.63(dd,1H),8.02(ddd,J=8.21,2.40,1.52Hz,1H),8.08(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.70(dd,J=4.80,1.26Hz,1H),8.73(d,J=2.27Hz,1H),10.25(br.s.,1H),13.03(br.s.,1H)。
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(515mg、3.99mmol)を、N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド(500mg、1.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(412mg、3.19mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をエタノール(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(20ml)で希釈し、1NのHCl(6ml)で洗浄した。生成物を両方の層に維持した。溶媒を除去し、残渣をメチルスルホキシド(21ml)に溶解し、HPLC(7ml、3回、アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:75mg,11.1%(3工程),MS(ES+):[M+H]+=415.2,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.15−1.46(m,6H),1.56(d,J=12.13Hz,1H),1.63−1.73(m,2H),1.79−1.89(m,2H),3.80(br.s.,1H),4.12(d,J=5.56Hz,2H),7.63(dd,1H),8.02(ddd,J=8.21,2.40,1.52Hz,1H),8.08(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.70(dd,J=4.80,1.26Hz,1H),8.73(d,J=2.27Hz,1H),10.25(br.s.,1H),13.03(br.s.,1H)。
(実施例134)
N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
134a)メチル4,6−ジヒドロキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(914mg、8.61mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(1.5g、8.61mmol)を無水酢酸(1.63ml、17.23mmol)に溶かした溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、その溶液にアニリン(802mg、8.61mmol)を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(517mg、21.53mmol)を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してから、THF水を除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。PHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として精製し、それをそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=246.1。
134a)メチル4,6−ジヒドロキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(914mg、8.61mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(1.5g、8.61mmol)を無水酢酸(1.63ml、17.23mmol)に溶かした溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、その溶液にアニリン(802mg、8.61mmol)を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(517mg、21.53mmol)を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してから、THF水を除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。PHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として精製し、それをそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=246.1。
134b)N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
メチル4,6−ジヒドロキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(500mg、2.03mmol)およびシクロヘキシルアミン(1.4g、14.2mmol)の未希釈の混合物を、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(40ml)と10%のHCl(10ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を濃縮すると、橙褐色の残渣を与え、それをさらに精製することなく用いた。MS(ES+):[M+H]+=312.2。
メチル4,6−ジヒドロキシ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(500mg、2.03mmol)およびシクロヘキシルアミン(1.4g、14.2mmol)の未希釈の混合物を、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(40ml)と10%のHCl(10ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を濃縮すると、橙褐色の残渣を与え、それをさらに精製することなく用いた。MS(ES+):[M+H]+=312.2。
134c)N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(83mg、.640mmol)を、N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(100mg、.320mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(83mg、.640mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を130℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱したが、反応は完全ではなかった。さらにエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(83mg、.640mmol)を加え、系を130℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をDMSO(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。6Nの塩酸をpHを約5になるまで加え、白色の沈殿を形成した。回収した固体をメチルスルホキシドに溶解し、HPLC(0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:23mg,17.2%,MS(ES+):[M+H]+=414.2,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.14−1.43(m,5H),1.56(d,J=11.87Hz,1H),1.61−1.74(m,2H),1.83(d,J=3.03Hz,2H),3.70−3.90(m,1H),4.12(d,J=5.31Hz,2H),7.40−7.63(m,5H),8.07(d,J=6.57Hz,1H),8.25(s,1H),10.33(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(83mg、.640mmol)を、N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(100mg、.320mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(83mg、.640mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を130℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱したが、反応は完全ではなかった。さらにエチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(83mg、.640mmol)を加え、系を130℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をDMSO(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。6Nの塩酸をpHを約5になるまで加え、白色の沈殿を形成した。回収した固体をメチルスルホキシドに溶解し、HPLC(0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)で精製し、標題化合物を白色の固体として得た。収率:23mg,17.2%,MS(ES+):[M+H]+=414.2,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.14−1.43(m,5H),1.56(d,J=11.87Hz,1H),1.61−1.74(m,2H),1.83(d,J=3.03Hz,2H),3.70−3.90(m,1H),4.12(d,J=5.31Hz,2H),7.40−7.63(m,5H),8.07(d,J=6.57Hz,1H),8.25(s,1H),10.33(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
(実施例135)
N−{[5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン
135a)N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド
メチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキシラート(133a、500mg、2.03mmol)および(3,4−ジクロロフェニル)メチルアミン(2.5g、14.2mmol)の未希釈の混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣をDMSOに溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、生成物を収率を計算することなく用いた。MS(ES+):[M+H]+=390.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.24(d,J=6.06Hz,2H),4.47(d,J=6.06Hz,1H),5.78(s,4H),7.13−7.37(m,1H),7.49(d,J=1.77Hz,1H),7.55−7.66(m,2H),8.01(dt,J=9.03,1.55Hz,1H),8.37−8.50(m,1H),8.70(dd,J=16.80,2.91Hz,1H),9.06(t,J=5.94Hz,1H)。
135a)N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド
メチル4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキシラート(133a、500mg、2.03mmol)および(3,4−ジクロロフェニル)メチルアミン(2.5g、14.2mmol)の未希釈の混合物を120℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣をDMSOに溶解し、HPLC(アセトニトリル、0.1%NH4OH水)で精製し、生成物を収率を計算することなく用いた。MS(ES+):[M+H]+=390.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.24(d,J=6.06Hz,2H),4.47(d,J=6.06Hz,1H),5.78(s,4H),7.13−7.37(m,1H),7.49(d,J=1.77Hz,1H),7.55−7.66(m,2H),8.01(dt,J=9.03,1.55Hz,1H),8.37−8.50(m,1H),8.70(dd,J=16.80,2.91Hz,1H),9.06(t,J=5.94Hz,1H)。
135b)N−{[5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−3−イル]カルボニル}グリシン
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(347mg、2.69mmol)を、N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド(500mg、1.28mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(346mg、2.82mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を130℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をDMSO(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。6Nの塩酸を加えpHを5に調整し、白色の沈殿を形成した。回収した固体をメチルスルホキシドに溶解し、HPLC(0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)で精製すると、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率30mg、3.83%(2工程),MS(ES+):[M+H]+=491.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.12(d,J=5.56Hz,2H),4.49(d,J=6.06Hz,2H),7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),7.51−7.71(m,3H),8.00(dt,J=9.09,1.52Hz,1H),8.39(s,1H),8.69(dd,J=4.80,1.26Hz,1H),8.71(d,J=2.02Hz,1H),8.86(br.s.,1H),10.23(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(347mg、2.69mmol)を、N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−2H−1,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド(500mg、1.28mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(346mg、2.82mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を130℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をDMSO(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。6Nの塩酸を加えpHを5に調整し、白色の沈殿を形成した。回収した固体をメチルスルホキシドに溶解し、HPLC(0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)で精製すると、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色の固体として得た。収率30mg、3.83%(2工程),MS(ES+):[M+H]+=491.0,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 4.12(d,J=5.56Hz,2H),4.49(d,J=6.06Hz,2H),7.33(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),7.51−7.71(m,3H),8.00(dt,J=9.09,1.52Hz,1H),8.39(s,1H),8.69(dd,J=4.80,1.26Hz,1H),8.71(d,J=2.02Hz,1H),8.86(br.s.,1H),10.23(br.s.,1H),13.02(br.s.,1H)。
(実施例136)
N−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
136a)メチル1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(914mg、8.61mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(1.5g、8.61mmol)を無水酢酸(1.63ml、17.23mmol)に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、その溶液に1−シクロヘキシルメタンアミン(975mg、8.61mmol)を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(517mg、21.53mmol)を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してから、THFを除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。PHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として生成し、それをそのまま使用した。MS(ES+):[M+H]+=266.1。
136a)メチル1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(914mg、8.61mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(1.5g、8.61mmol)を無水酢酸(1.63ml、17.23mmol)に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、その溶液に1−シクロヘキシルメタンアミン(975mg、8.61mmol)を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(517mg、21.53mmol)を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してから、THFを除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。PHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として生成し、それをそのまま使用した。MS(ES+):[M+H]+=266.1。
136b)N−シクロヘキシル−1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
メチル1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(500mg、1.88mmol)およびシクロヘキシルアミン(1787mg、1.88mmol)の未希釈の混合物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(125ml)と10%HCl(40ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、橙褐色の残渣を得て、それをそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=333.2。
メチル1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(500mg、1.88mmol)およびシクロヘキシルアミン(1787mg、1.88mmol)の未希釈の混合物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(125ml)と10%HCl(40ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、橙褐色の残渣を得て、それをそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=333.2。
136c)N−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(874mg、6.77mmol)を、N−シクロヘキシル−1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(500mg、1.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(428mg、3.31mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱し、クロロホルムを真空下で除去し、残渣をDMSO(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。6Nの塩酸を加えpHを5に調整し、白色の沈殿を形成した。回収した固体をメチルスルホキシドに溶解し、HPLC(0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。収率119mg,17.3%,MS(ES+):[M+H]+=434.2,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.97(d,J=11.87Hz,2H),1.07−1.41(m,10H),1.54−1.77(m,8H),1.82(d,J=9.60Hz,2H),3.85−3.92(m,2H),4.16(ddd,J=14.08,6.88,6.57Hz,2H),7.95(d,J=7.58Hz,1H),8.45(s,1H),10.48(t,J=5.43Hz,1H)。
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(874mg、6.77mmol)を、N−シクロヘキシル−1−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(500mg、1.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(428mg、3.31mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱し、クロロホルムを真空下で除去し、残渣をDMSO(6ml)および6Nの水酸化ナトリウム(2ml)に溶解し、室温で一晩撹拌した。6Nの塩酸を加えpHを5に調整し、白色の沈殿を形成した。回収した固体をメチルスルホキシドに溶解し、HPLC(0.1%TFAアセトニトリル、0.1%TFA水)で精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。収率119mg,17.3%,MS(ES+):[M+H]+=434.2,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.97(d,J=11.87Hz,2H),1.07−1.41(m,10H),1.54−1.77(m,8H),1.82(d,J=9.60Hz,2H),3.85−3.92(m,2H),4.16(ddd,J=14.08,6.88,6.57Hz,2H),7.95(d,J=7.58Hz,1H),8.45(s,1H),10.48(t,J=5.43Hz,1H)。
(実施例137)
N−[(5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
137a)メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(914mg、8.61mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(1.5g、8.61mmol)を無水酢酸(1.63ml、17.23mmol)に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、溶液に1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(1.5g、8.61mmol)を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(517mg、21.53mmol)を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してからTHFを除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。pHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として生成し、それをそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=328.1。
137a)メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
不活性雰囲気下で、トリス(メチルオキシ)メタン(914mg、8.61mmol)を、ジメチル3−オキソペンタンジオエート(1.5g、8.61mmol)を無水酢酸(1.63ml、17.23mmol)に溶かし撹拌した溶液に加え、含有物を加熱した(120℃、2時間)。冷却浴に接触させてから、揮発物を真空下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、溶液に1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(1.5g、8.61mmol)を室温で一晩撹拌しながら加えた。水酸化ナトリウム(517mg、21.53mmol)を撹拌物に加え、一部ずつ窒素ガスとともに溶液を冷却した。冷却浴を外し、溶液を室温で2時間撹拌してからTHFを除去し、生成物を酢酸エチル(125ml)と2NのHCl(20ml)の間に分配した。pHを5に調整した後、水層をEtOAc(70ml)で抽出し(2回)、合わせた有機層を乾燥し、濃縮すると、標題化合物を橙褐色の油として生成し、それをそのまま用いた。MS(ES+):[M+H]+=328.1。
137b)N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(500mg、1.53mmol)およびシクロヘキシルアミン(1.06g、10.7mmol)未希釈の混合物を、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(125ml)と10%HCl(40ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出した(2回)。生成物を両方の層から沈殿した。回収した固体を真空下で乾燥し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。生成物をそのまま用いた。収率:402mg、64.7%、MS(ES+):[M+H]+=395.2。
メチル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(500mg、1.53mmol)およびシクロヘキシルアミン(1.06g、10.7mmol)未希釈の混合物を、120℃で45分間マイクロ波反応槽で加熱した。残渣を酢酸エチル(125ml)と10%HCl(40ml)の間に分配した。水層をEtOAc(30ml)で抽出した(2回)。生成物を両方の層から沈殿した。回収した固体を真空下で乾燥し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。生成物をそのまま用いた。収率:402mg、64.7%、MS(ES+):[M+H]+=395.2。
137c)N−[(5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(687mg、5.32mmol)を、N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(420mg、1.06mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(413mg、3.19mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を125℃で60分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合部に6MのNaOH(2.5ml)を加え、二層性の溶液を速やかに1時間撹拌した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をDMSO(5ml)に溶解し、pHを6NのHClで5に調整した。溶液を室温で1時間撹拌し、固体を回収し、真空下で乾燥し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。収率367mg,68.9%,MS(ES+):[M+H]+=496.3,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.12−1.40(m,6H),1.55(d,J=12.88Hz,1H),1.67(dd,J=8.97,3.66Hz,2H),1.83(d,J=9.09Hz,2H),3.73−3.85(m,1H),4.01(d,J=5.56Hz,2H),5.44(s,2H),6.97(d,J=7.83Hz,1H),7.50(t,J=7.58Hz,1H),7.62(t,J=7.58Hz,1H),7.79(d,J=7.58Hz,1H),8.59(s,1H),10.31(br.s.,1H)。
エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(687mg、5.32mmol)を、N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(420mg、1.06mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(413mg、3.19mmol)をクロロホルム(10ml)に溶かした溶液に加え、含有物を125℃で60分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合部に6MのNaOH(2.5ml)を加え、二層性の溶液を速やかに1時間撹拌した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をDMSO(5ml)に溶解し、pHを6NのHClで5に調整した。溶液を室温で1時間撹拌し、固体を回収し、真空下で乾燥し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。収率367mg,68.9%,MS(ES+):[M+H]+=496.3,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.12−1.40(m,6H),1.55(d,J=12.88Hz,1H),1.67(dd,J=8.97,3.66Hz,2H),1.83(d,J=9.09Hz,2H),3.73−3.85(m,1H),4.01(d,J=5.56Hz,2H),5.44(s,2H),6.97(d,J=7.83Hz,1H),7.50(t,J=7.58Hz,1H),7.62(t,J=7.58Hz,1H),7.79(d,J=7.58Hz,1H),8.59(s,1H),10.31(br.s.,1H)。
(実施例138)
N−({1−シクロヘキシル−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
138a)メチル1−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
500mlの丸底フラスコに、メチル1,3−アセトンジカルボキシラート(5g、28.7mmol)およびオルトギ酸トリメチル(3.05g、28.7mmol)を加えた。それから無水酢酸(5.42ml、57.4mmol)を加えた、混合物を120℃で2時間撹拌しながら加熱し、それから室温まで冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去してから、残渣をTHF(30ml)に溶解した。シクロヘキシルアミン(2.85g、28.7mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、閉環していない中間体を示した。水酸化ナトリウム(0.827g、34.5mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌した。THFを除去した後に、残渣を15mlのDMSOに溶解した。DMSO溶液を、500mlの酸性化冷却水(0.1MHCl)に激しく撹拌しながら、ゆっくりと滴下した。固体を沈殿し、水で数回洗浄し、真空下で2日間風乾した。粗生成物(3.51g、LCMSで96%の精製度、47%推定収率)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+):m/z[M+H]+=251.8、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.00−1.94(m,10H)3.81(s,3H)4.53−4.65(m,1H)5.70(s,1H)8.26(s,1H)10.77(s,1H)。
138a)メチル1−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
500mlの丸底フラスコに、メチル1,3−アセトンジカルボキシラート(5g、28.7mmol)およびオルトギ酸トリメチル(3.05g、28.7mmol)を加えた。それから無水酢酸(5.42ml、57.4mmol)を加えた、混合物を120℃で2時間撹拌しながら加熱し、それから室温まで冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去してから、残渣をTHF(30ml)に溶解した。シクロヘキシルアミン(2.85g、28.7mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、閉環していない中間体を示した。水酸化ナトリウム(0.827g、34.5mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌した。THFを除去した後に、残渣を15mlのDMSOに溶解した。DMSO溶液を、500mlの酸性化冷却水(0.1MHCl)に激しく撹拌しながら、ゆっくりと滴下した。固体を沈殿し、水で数回洗浄し、真空下で2日間風乾した。粗生成物(3.51g、LCMSで96%の精製度、47%推定収率)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。MS(ES+):m/z[M+H]+=251.8、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.00−1.94(m,10H)3.81(s,3H)4.53−4.65(m,1H)5.70(s,1H)8.26(s,1H)10.77(s,1H)。
138b)N,1−ジシクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
マイクロ波管に入れた、メチル1−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(96%のものを0.261g=0.251g、1mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.248g、2.5mmol)を混合し、100℃で30分間マイクロ波反応機器で加熱した。混合物のLCMSは、所望の生成物ピークの68%と酸性副生成物ピークの23%を示した。混合物に、EtOAcおよび0.1MのHCl溶液を反応のために加えた。抽出物からの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮し固体とした。固体を秤量すると0.256gであった。粗生成物のLCMSは純度76%を示した(副生成物の17%)。推定収率は61%である。MS(ES+):m/z[M+H]+=319.0。化合物を精製することなく次の工程に用いた。
マイクロ波管に入れた、メチル1−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(96%のものを0.261g=0.251g、1mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.248g、2.5mmol)を混合し、100℃で30分間マイクロ波反応機器で加熱した。混合物のLCMSは、所望の生成物ピークの68%と酸性副生成物ピークの23%を示した。混合物に、EtOAcおよび0.1MのHCl溶液を反応のために加えた。抽出物からの有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮し固体とした。固体を秤量すると0.256gであった。粗生成物のLCMSは純度76%を示した(副生成物の17%)。推定収率は61%である。MS(ES+):m/z[M+H]+=319.0。化合物を精製することなく次の工程に用いた。
138c)N−({1−シクロヘキシル−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
マイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN,1−ジシクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(76%のものを237mg=180mg、0.565mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(88mg、0.678mmol)およびDIEA(0.128ml、0.735mmol)を加え、茶色の懸濁液を得た。混合物を120℃で50分間マイクロ波反応機器で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物をフラスコに移し、残渣に濃縮した。エタノール(6ml)および1.1mlの2MのNaOH溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから2mlの水を加え、6NのHCl溶液を用いてpH=5に調整した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(5ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。固体の生成物(10mg、LCMSの純度100%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=420.2、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.19−1.43(m,8H)1.49−1.74(m,6H)1.74−1.93(m,6H)3.79(br.s.,1H)4.12(d,J=5.56Hz,2H)4.65(t,J=12.51Hz,1H)7.98(d,J=7.33Hz,1H)8.39(s,1H)10.52(br.s.,1H)13.02(br.s.,1H)。
マイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かしたN,1−ジシクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(76%のものを237mg=180mg、0.565mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(88mg、0.678mmol)およびDIEA(0.128ml、0.735mmol)を加え、茶色の懸濁液を得た。混合物を120℃で50分間マイクロ波反応機器で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物をフラスコに移し、残渣に濃縮した。エタノール(6ml)および1.1mlの2MのNaOH溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。反応混合物を濃縮し、それから2mlの水を加え、6NのHCl溶液を用いてpH=5に調整した。反応混合物を濃縮し、残渣をDMSO(5ml)に溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLCで精製した。固体の生成物(10mg、LCMSの純度100%)を得た。MS(ES+):m/z[M+H]+=420.2、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.19−1.43(m,8H)1.49−1.74(m,6H)1.74−1.93(m,6H)3.79(br.s.,1H)4.12(d,J=5.56Hz,2H)4.65(t,J=12.51Hz,1H)7.98(d,J=7.33Hz,1H)8.39(s,1H)10.52(br.s.,1H)13.02(br.s.,1H)。
(実施例139)
N−{[1−シクロヘキシル−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
139a)1−シクロヘキシル−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
マイクロ波管に入れたメチル1−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(96%のもの0.157g=0.151g、0.6mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(0.264g、2.5mmol)を混合し、120℃で30分間マイクロ波反応機器で加熱した。混合物に、EtOAcおよび1MのHClを反応のために加えた。抽出物からの有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮し固体とした。残渣を3mlのDMSOに溶解し、ギルソン社製の分取HPLC精製にかけた。精製した生成物のの重量は54mg(LCMSで97%の純度、収率22.1%)であった。MS(ES+):m/z[M+H]+=394.9.1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.94−2.04(m,10H)4.48(d,J=5.81Hz,2H)4.63(t,J=12.13Hz,1H)5.66(s,1H)7.32(d,J=10.11Hz,1H)7.54−7.68(m,2H)8.32(s,1H)9.05(t,J=5.94Hz,1H)12.63(br.s.,1H)。
139a)1−シクロヘキシル−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド
マイクロ波管に入れたメチル1−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(96%のもの0.157g=0.151g、0.6mmol)および[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミン(0.264g、2.5mmol)を混合し、120℃で30分間マイクロ波反応機器で加熱した。混合物に、EtOAcおよび1MのHClを反応のために加えた。抽出物からの有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃縮し固体とした。残渣を3mlのDMSOに溶解し、ギルソン社製の分取HPLC精製にかけた。精製した生成物のの重量は54mg(LCMSで97%の純度、収率22.1%)であった。MS(ES+):m/z[M+H]+=394.9.1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.94−2.04(m,10H)4.48(d,J=5.81Hz,2H)4.63(t,J=12.13Hz,1H)5.66(s,1H)7.32(d,J=10.11Hz,1H)7.54−7.68(m,2H)8.32(s,1H)9.05(t,J=5.94Hz,1H)12.63(br.s.,1H)。
139b)N−{[1−シクロヘキシル−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
マイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−シクロヘキシル−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(97%のもの54mg=52.4mg、0.137mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(21mg、0.164mmol)およびDIEA(0.031mL、0.178mmol)を加えた。混合物を120℃で30分間マイクロ波機器で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合混合物をフラスコに移し、残渣に濃縮した。エタノール(3ml)および0.1%の2MのNaOH溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物に、6NのHCl溶液を滴下して加え、酸性溶液とした。生成物をpH=5で沈殿した。溶液に含まれている固体生成物を氷浴に加え、撹拌した。固体を濾過し、水で数回洗浄し、真空下で乾燥した。粗固体生成物を6mlのDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLC精製にかけた。純粋な生成物(LCMSでの純度100%、収量22%)の重量は15mgであった。MS(ES+):m/z[M+H]+=496.2、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm 0.28−2.20(m,10H)4.12(d,J=5.56Hz,2H)4.48(d,J=6.06Hz,2H)4.65(br.s.,1H)7.32(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.50−7.68(m,2H)8.42(s,1H)8.75(br.s.,1H)10.50(br.s.,1H)13.02(s,1H)。
マイクロ波管に、クロロホルム(1ml)に溶かした1−シクロヘキシル−N−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド(97%のもの54mg=52.4mg、0.137mmol)、エチルN−(オキソメチリジン)グリシン酸塩(21mg、0.164mmol)およびDIEA(0.031mL、0.178mmol)を加えた。混合物を120℃で30分間マイクロ波機器で加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合混合物をフラスコに移し、残渣に濃縮した。エタノール(3ml)および0.1%の2MのNaOH溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物に、6NのHCl溶液を滴下して加え、酸性溶液とした。生成物をpH=5で沈殿した。溶液に含まれている固体生成物を氷浴に加え、撹拌した。固体を濾過し、水で数回洗浄し、真空下で乾燥した。粗固体生成物を6mlのDMSOに溶解した。DMSO溶液を濾過し、ギルソン社製の分取HPLC精製にかけた。純粋な生成物(LCMSでの純度100%、収量22%)の重量は15mgであった。MS(ES+):m/z[M+H]+=496.2、1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm 0.28−2.20(m,10H)4.12(d,J=5.56Hz,2H)4.48(d,J=6.06Hz,2H)4.65(br.s.,1H)7.32(dd,J=8.34,2.02Hz,1H)7.50−7.68(m,2H)8.42(s,1H)8.75(br.s.,1H)10.50(br.s.,1H)13.02(s,1H)。
(実施例140)
N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
140a)7−(シクロペンチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.6g、11.27mmol)をクロロホルム(25ml)に撹拌して溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.222ml、12.84mmol)、その後、クロロホルム(15ml)に溶かしたシクロペンチルアミン(1.093g、12.84mmol)を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、標題化合物(3.0g、84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.11(s,1H),5.03−5.45(m,1H),3.70−4.15(m,J=91.70Hz,1H),1.91(s,2H),1.41−1.77(m,12H)。
140a)7−(シクロペンチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.6g、11.27mmol)をクロロホルム(25ml)に撹拌して溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.222ml、12.84mmol)、その後、クロロホルム(15ml)に溶かしたシクロペンチルアミン(1.093g、12.84mmol)を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、標題化合物(3.0g、84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.11(s,1H),5.03−5.45(m,1H),3.70−4.15(m,J=91.70Hz,1H),1.91(s,2H),1.41−1.77(m,12H)。
140b)メチル1−シクロペンチル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(5ml)に溶かした7−(シクロペンチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、10.74mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し黒い油とし、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶かした0〜5%メタノール)で精製すると、標題化合物(970mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.96(tt,J=13.58,6.73Hz,1H),3.70(s,1H),3.65(s,3H),1.72−1.87(m,2H),1.57−1.68(m,2H),1.43−1.56(m,2H),1.29−1.42(m,2H)。
メタノール(5ml)に溶かした7−(シクロペンチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、10.74mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し黒い油とし、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶かした0〜5%メタノール)で精製すると、標題化合物(970mg、36%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.96(tt,J=13.58,6.73Hz,1H),3.70(s,1H),3.65(s,3H),1.72−1.87(m,2H),1.57−1.68(m,2H),1.43−1.56(m,2H),1.29−1.42(m,2H)。
140c)メチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(60ml)に溶かした、メチル1−シクロペンチル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(967mg、3.82mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.727ml、4.20mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.471ml、4.20mmol)の混合物を、窒素雰囲気下耐圧フラスコに封入し、100℃で75分間加熱した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶かした0〜5%メタノール)で精製すると、ジエチルエーテル(560mg、38%)から白色の固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.17(br.s.,1H),5.31−5.48(m,1H),4.13(q,J=7.07Hz,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.76(s,3H).
クロロホルム(60ml)に溶かした、メチル1−シクロペンチル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(967mg、3.82mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.727ml、4.20mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.471ml、4.20mmol)の混合物を、窒素雰囲気下耐圧フラスコに封入し、100℃で75分間加熱した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、これをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶かした0〜5%メタノール)で精製すると、ジエチルエーテル(560mg、38%)から白色の固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.17(br.s.,1H),5.31−5.48(m,1H),4.13(q,J=7.07Hz,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.76(s,3H).
140d)N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(210mg、0.549mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.075ml、0.659mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して、標題化合物(114mg、49%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.80(br.s.,2H),5.22−5.50(m,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.75−3.89(m,1H),1.99−2.12(m,2H),1.81−1.95(m,4H),1.71−1.82(m,2H),1.62−1.72(m,2H),1.50−1.61(m,J=9.98,4.93Hz,3H),1.30−1.45(m,4H),1.15−1.29(m,J=7.07Hz,1H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(210mg、0.549mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.075ml、0.659mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して、標題化合物(114mg、49%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.80(br.s.,2H),5.22−5.50(m,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.75−3.89(m,1H),1.99−2.12(m,2H),1.81−1.95(m,4H),1.71−1.82(m,2H),1.62−1.72(m,2H),1.50−1.61(m,J=9.98,4.93Hz,3H),1.30−1.45(m,4H),1.15−1.29(m,J=7.07Hz,1H)。
(実施例141)
N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
141a)2,2−ジメチル−7−{[(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルム(25ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、それから2−メチルベンジルアミン(1.796g、14.82mmol)をクロロホルム(15ml)に溶かした溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。クロロホルムを蒸発し、水を加えた。形成した固体を回収し、水、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、それから乾燥させ、標題化合物(2.44g、52%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm9.44(s,1H),5.29(d,J=43.70Hz,1H),4.44(d,J=33.35Hz,2H),2.30(s,3H),1.64(s,6H)。
141a)2,2−ジメチル−7−{[(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルム(25ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、それから2−メチルベンジルアミン(1.796g、14.82mmol)をクロロホルム(15ml)に溶かした溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。クロロホルムを蒸発し、水を加えた。形成した固体を回収し、水、メタノールおよびヘキサンで洗浄し、それから乾燥させ、標題化合物(2.44g、52%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm9.44(s,1H),5.29(d,J=43.70Hz,1H),4.44(d,J=33.35Hz,2H),2.30(s,3H),1.64(s,6H)。
141b)メチル2,4−ジヒドロキシ−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(5ml)に溶かした2,2−ジメチル−7−{[(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.44g、7.74mmol)を、メタノール(5.08ml、22.21mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間処理した。混合物を30分加熱した後、固化した。混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、1モルの塩酸で洗浄した。水溶液を酢酸メチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、ジエチルエーテルに懸濁した灰色がかった白色の固体とし、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(2.1g、94%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.90(s,1H),7.17(d,1H),7.05−7.15(m,2H),6.65(d,J=6.82Hz,1H),5.36(s,1H),5.02(s,2H),3.74(s,3H),2.34(s,3H)。
メタノール(5ml)に溶かした2,2−ジメチル−7−{[(2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(2.44g、7.74mmol)を、メタノール(5.08ml、22.21mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間処理した。混合物を30分加熱した後、固化した。混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、1モルの塩酸で洗浄した。水溶液を酢酸メチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、ジエチルエーテルに懸濁した灰色がかった白色の固体とし、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(2.1g、94%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.90(s,1H),7.17(d,1H),7.05−7.15(m,2H),6.65(d,J=6.82Hz,1H),5.36(s,1H),5.02(s,2H),3.74(s,3H),2.34(s,3H)。
141c)メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(120ml)に溶かしたメチル2,4−ジヒドロキシ−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.02g、6.98mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.329ml、7.68mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.862ml、7.68mmol)の混合物を、窒素雰囲気下耐圧フラスコに封入し、110℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発し油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物(2.13g、73%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.10(s,1H),7.14−7.19(m,1H),7.03−7.14(m,J=14.27,7.33,7.20,1.52Hz,2H),6.75(d,J=7.07Hz,1H),5.04(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.06(d,J=5.31Hz,2H),3.73(s,3H),2.36(s,3H),1.20(t,J=7.20Hz,3H)。
クロロホルム(120ml)に溶かしたメチル2,4−ジヒドロキシ−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.02g、6.98mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.329ml、7.68mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.862ml、7.68mmol)の混合物を、窒素雰囲気下耐圧フラスコに封入し、110℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発し油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物(2.13g、73%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.10(s,1H),7.14−7.19(m,1H),7.03−7.14(m,J=14.27,7.33,7.20,1.52Hz,2H),6.75(d,J=7.07Hz,1H),5.04(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.06(d,J=5.31Hz,2H),3.73(s,3H),2.36(s,3H),1.20(t,J=7.20Hz,3H)。
141d)N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(310mg、0.741mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.102ml、0.889mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(131mg、39%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),9.82(s,1H),9.59(s,1H),7.19(d,1H),7.04−7.16(m,2H),6.73(d,J=7.07Hz,1H),5.07(s,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),3.72−3.94(m,1H),2.36(s,3H),1.79−1.91(m,J=8.08Hz,2H),1.62−1.72(m,2H),1.49−1.60(m,1H),1.29−1.47(m,4H),1.15−1.28(m,1H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−1−[(2−メチルフェニル)メチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(310mg、0.741mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.102ml、0.889mmol)の混合物を圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(131mg、39%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),9.82(s,1H),9.59(s,1H),7.19(d,1H),7.04−7.16(m,2H),6.73(d,J=7.07Hz,1H),5.07(s,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),3.72−3.94(m,1H),2.36(s,3H),1.79−1.91(m,J=8.08Hz,2H),1.62−1.72(m,2H),1.49−1.60(m,1H),1.29−1.47(m,4H),1.15−1.28(m,1H)。
(実施例142)
N−[(5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.087ml、0.762mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(251mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.84(s,1H),9.57(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.71Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.75−3.89(m,J=7.07Hz,1H),1.78−1.92(m,2H),1.61−1.73(m,2H),1.50−1.60(m,J=12.63Hz,1H),1.28−1.47(m,4H),1.14−1.27(m,1H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.087ml、0.762mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(251mg、77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.84(s,1H),9.57(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.58Hz,1H),7.47(dd,J=7.71Hz,1H),7.01(d,J=7.83Hz,1H),5.28(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.75−3.89(m,J=7.07Hz,1H),1.78−1.92(m,2H),1.61−1.73(m,2H),1.50−1.60(m,J=12.63Hz,1H),1.28−1.47(m,4H),1.14−1.27(m,1H)。
(実施例143)
N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
143a)7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルム(25ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後、クロロホルム(15ml)に溶かした3,4−ジクロロベンジルアミン(1.976ml、14.82mmol)溶液を、滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。クロロホルムを蒸発し、水を加えた。固体が形成し、回収し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.87g、71%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.52(s,1H),7.55−7.78(m,2H),7.36(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),5.08−5.49(m,1H),4.25−4.68(m,2H),1.64(s,6H)。
143a)7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルム(25ml)に溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後、クロロホルム(15ml)に溶かした3,4−ジクロロベンジルアミン(1.976ml、14.82mmol)溶液を、滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。クロロホルムを蒸発し、水を加えた。固体が形成し、回収し、水およびメタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.87g、71%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.52(s,1H),7.55−7.78(m,2H),7.36(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),5.08−5.49(m,1H),4.25−4.68(m,2H),1.64(s,6H)。
143b)メチル1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.89g、10.51mmol)を、メタノール(5.0ml、21.88mmol)に溶かした25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を30分間加熱した後、固化した。混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、1モルの塩酸で洗浄した。水溶液を酢酸メチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発しジエチルエーテルに懸濁した灰色がかった白色の固体とし、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.3g、91%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.89(s,1H),7.58(d,J=8.34Hz,1H),7.49(d,J=2.02Hz,1H),7.20(dd,J=8.34,1.77Hz,1H),5.31(s,1H),5.03(s,2H),3.75(s,3H)。
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.89g、10.51mmol)を、メタノール(5.0ml、21.88mmol)に溶かした25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を30分間加熱した後、固化した。混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、1モルの塩酸で洗浄した。水溶液を酢酸メチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発しジエチルエーテルに懸濁した灰色がかった白色の固体とし、回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.3g、91%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.89(s,1H),7.58(d,J=8.34Hz,1H),7.49(d,J=2.02Hz,1H),7.20(dd,J=8.34,1.77Hz,1H),5.31(s,1H),5.03(s,2H),3.75(s,3H)。
143c)メチル1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(3.4g、9.88mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.880ml、10.87mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.219ml、10.87mmol)の混合物を、窒素ガス雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、100℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。母液をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶かした0〜6%メタノール)で精製し、標題化合物(3.5g、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.13(t,J=4.55Hz,1H),7.55(d,J=8.34Hz,1H),7.49(d,J=2.02Hz,1H),7.24(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),5.01(s,2H),4.11(q,J=7.07Hz,2H),4.04(d,J=5.31Hz,2H),3.66(s,3H),1.20(t,J=7.07Hz,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(3.4g、9.88mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.880ml、10.87mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.219ml、10.87mmol)の混合物を、窒素ガス雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、100℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した。母液をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶かした0〜6%メタノール)で精製し、標題化合物(3.5g、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.13(t,J=4.55Hz,1H),7.55(d,J=8.34Hz,1H),7.49(d,J=2.02Hz,1H),7.24(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),5.01(s,2H),4.11(q,J=7.07Hz,2H),4.04(d,J=5.31Hz,2H),3.66(s,3H),1.20(t,J=7.07Hz,3H)。
143d)N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.634mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.087ml、0.761mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをアセトニトリルから再結晶して標題化合物を黄褐色の固体(170mg、52%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.02(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.55(s,1H),7.57(d,J=8.34Hz,1H),7.55(d,J=2.02Hz,1H),7.24(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),5.08(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.69−3.90(m,1H),1.77−2.01(m,2H),1.61−1.75(m,2H),1.50−1.62(m,J=12.13Hz,1H),1.28−1.46(m,4H),1.12−1.28(m,1H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.634mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.087ml、0.761mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをアセトニトリルから再結晶して標題化合物を黄褐色の固体(170mg、52%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.02(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.55(s,1H),7.57(d,J=8.34Hz,1H),7.55(d,J=2.02Hz,1H),7.24(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),5.08(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.69−3.90(m,1H),1.77−2.01(m,2H),1.61−1.75(m,2H),1.50−1.62(m,J=12.13Hz,1H),1.28−1.46(m,4H),1.12−1.28(m,1H)。
(実施例144)
N−({1−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
144a)7−({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルムに溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルムに溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後、クロロホルムに溶かした2,4−ジメトキシベンジルアミン(2.226ml、14.82mmol)溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、回収し、メタノールとヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.97g、74%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.32(s,1H),7.19(d,J=8.34Hz,1H),6.59(s,1H),6.52(d,J=8.34Hz,1H),5.25(d,J=36.88Hz,1H),4.30(d,J=44.97Hz,2H),3.17(d,J=5.31Hz,6H),1.63(s,6H)。
144a)7−({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルムに溶解し、氷浴で冷却した。クロロホルムに溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後、クロロホルムに溶かした2,4−ジメトキシベンジルアミン(2.226ml、14.82mmol)溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、回収し、メタノールとヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.97g、74%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.32(s,1H),7.19(d,J=8.34Hz,1H),6.59(s,1H),6.52(d,J=8.34Hz,1H),5.25(d,J=36.88Hz,1H),4.30(d,J=44.97Hz,2H),3.17(d,J=5.31Hz,6H),1.63(s,6H)。
144b)メチル1−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(5ml)に溶かした7−({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.97g、10.99mmol)を、メタノール(5.0ml、21.88mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発して固体とした(2.6g、70.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.88(s,1H),6.56(d,J=2.27Hz,1H),6.45−6.53(m,1H),6.41(dd,1H),5.39(s,1H),4.93(s,2H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),3.72(s,3H)。
メタノール(5ml)に溶かした7−({[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.97g、10.99mmol)を、メタノール(5.0ml、21.88mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発して固体とした(2.6g、70.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.88(s,1H),6.56(d,J=2.27Hz,1H),6.45−6.53(m,1H),6.41(dd,1H),5.39(s,1H),4.93(s,2H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),3.72(s,3H)。
144c)メチル1−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.6g、7.75mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.409ml、8.14mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.913ml、8.14mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した(2.35g、65%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.10(s,1H),6.58(d,J=8.34Hz,1H),6.55(d,J=2.53Hz,1H),6.41(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),4.97(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.06(d,J=5.31Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),1.20(t,J=7.07Hz,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.6g、7.75mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.409ml、8.14mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(0.913ml、8.14mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した(2.35g、65%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.10(s,1H),6.58(d,J=8.34Hz,1H),6.55(d,J=2.53Hz,1H),6.41(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),4.97(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.06(d,J=5.31Hz,2H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),1.20(t,J=7.07Hz,3H)。
144d)N−({1−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.646mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.089ml、0.775mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させ泡とし、それから、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶かした0〜5%メタノール+0.5%酢酸)で精製した。画分を含んだ生成物を蒸発するして、標題化合物(111mg、34%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.03(br.s.,1H),9.81(s,1H),9.61(s,1H),6.48−6.72(m,2H),6.41(d,J=8.34Hz,1H),4.98(s,2H),4.09(d,J=4.80Hz,2H),3.76−3.94(m,4H),3.72(s,3H),1.79−2.07(m,2H),1.60−1.74(m,2H),1.46−1.60(m,1H),1.29−1.44(m,4H),1.14−1.29(m,J=6.57Hz,1H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−{[2,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.646mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.089ml、0.775mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させ泡とし、それから、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンに溶かした0〜5%メタノール+0.5%酢酸)で精製した。画分を含んだ生成物を蒸発するして、標題化合物(111mg、34%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.03(br.s.,1H),9.81(s,1H),9.61(s,1H),6.48−6.72(m,2H),6.41(d,J=8.34Hz,1H),4.98(s,2H),4.09(d,J=4.80Hz,2H),3.76−3.94(m,4H),3.72(s,3H),1.79−2.07(m,2H),1.60−1.74(m,2H),1.46−1.60(m,1H),1.29−1.44(m,4H),1.14−1.29(m,J=6.57Hz,1H)。
(実施例145)
N−[(4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.132ml、0.762mmol)および(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン塩酸塩(103mg、0.762mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをアセトニトリルから再結晶して標題化合物(165mg、51%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),9.96(s,1H),9.67(s,1H),7.77(d,J=7.83Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.05(d,J=7.83Hz,1H),5.30(s,2H),4.16−4.35(m,2H),4.11(d,J=3.03Hz,2H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.132ml、0.762mmol)および(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン塩酸塩(103mg、0.762mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをアセトニトリルから再結晶して標題化合物(165mg、51%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),9.96(s,1H),9.67(s,1H),7.77(d,J=7.83Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.05(d,J=7.83Hz,1H),5.30(s,2H),4.16−4.35(m,2H),4.11(d,J=3.03Hz,2H)。
(実施例146)
N−[(1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.634mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.132ml、0.761mmol)および(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン塩酸塩(103mg、0.761mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(244mg、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.09(br.s.,1H),9.95(s,1H),9.66(s,1H),7.66(d,J=2.27Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),7.01(d,J=8.34Hz,1H),5.13(s,2H),4.15−4.36(m,2H),4.12(d,J=3.28Hz,2H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.634mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.132ml、0.761mmol)および(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン塩酸塩(103mg、0.761mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(244mg、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.09(br.s.,1H),9.95(s,1H),9.66(s,1H),7.66(d,J=2.27Hz,1H),7.33(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),7.01(d,J=8.34Hz,1H),5.13(s,2H),4.15−4.36(m,2H),4.12(d,J=3.28Hz,2H)。
(実施例147)
N−[(5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)および(シクロプロピルメチル)アミン(0.066ml、0.762mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(113mg、37%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.72(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.02(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.24(dd,J=6.32Hz,2H),0.95−1.16(m,1H),0.39−0.58(m,2H),0.13−0.34(m,2H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)および(シクロプロピルメチル)アミン(0.066ml、0.762mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶して標題化合物(113mg、37%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.72(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.02(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.24(dd,J=6.32Hz,2H),0.95−1.16(m,1H),0.39−0.58(m,2H),0.13−0.34(m,2H)。
(実施例148)
N−[(5−{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)および(シクロヘキシルメチル)アミン(0.099ml、0.762mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをアセトニトリルから再結晶して標題化合物(150mg、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.65(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.02(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.24(dd,J=6.32Hz,2H),1.42−1.84(m,6H),1.03−1.36(m,3H),0.85−1.03(m,2H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.635mmol)および(シクロヘキシルメチル)アミン(0.099ml、0.762mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて泡とし、それをアセトニトリルから再結晶して標題化合物(150mg、75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.65(s,1H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.58(dd,J=7.45Hz,1H),7.47(dd,J=7.58Hz,1H),7.02(d,J=7.83Hz,1H),5.29(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.24(dd,J=6.32Hz,2H),1.42−1.84(m,6H),1.03−1.36(m,3H),0.85−1.03(m,2H)。
(実施例149)
N−({5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.634mmol)および(シクロプロピルメチル)アミン(0.066ml、0.761mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶して、N−({5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(70mg、0.145mmol、収率22.80%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.71(s,1H),7.67(d,J=2.27Hz,1H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),6.96(d,J=8.59Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),3.24(t,J=6.32Hz,2H),0.92−1.45(m,J=15.28,12.19,7.39,4.80Hz,1H),0.48(td,2H),0.28(td,J=5.68,4.55,4.42Hz,1H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.634mmol)および(シクロプロピルメチル)アミン(0.066ml、0.761mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶して、N−({5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(70mg、0.145mmol、収率22.80%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.00(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.71(s,1H),7.67(d,J=2.27Hz,1H),7.34(dd,J=8.46,2.15Hz,1H),6.96(d,J=8.59Hz,1H),5.12(s,2H),4.10(d,J=5.31Hz,2H),3.24(t,J=6.32Hz,2H),0.92−1.45(m,J=15.28,12.19,7.39,4.80Hz,1H),0.48(td,2H),0.28(td,J=5.68,4.55,4.42Hz,1H)。
(実施例150)
N−({5−{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.634mmol)および(シクロヘキシルメチル)アミン(0.099ml、0.761mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶してN−({5−{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(120mg、0.228mmol、収率36.0%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.86(s,1H),9.65(s,1H),7.67(d,J=2.02Hz,1H),7.34(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),6.96(d,J=8.34Hz,1H),5.11(s,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),3.24(dd,J=6.44Hz,2H),1.39−1.89(m,6H),1.03−1.35(m,3H),0.82−1.04(m,2H)。
クロロホルム(6.0ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.634mmol)および(シクロヘキシルメチル)アミン(0.099ml、0.761mmol)の混合物を、圧力管に封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発した。残渣をエタノール(5ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それをエタノールから再結晶してN−({5−{[(シクロヘキシルメチル)アミノ]カルボニル}−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(120mg、0.228mmol、収率36.0%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H),9.86(s,1H),9.65(s,1H),7.67(d,J=2.02Hz,1H),7.34(dd,J=8.34,2.27Hz,1H),6.96(d,J=8.34Hz,1H),5.11(s,2H),4.09(d,J=5.31Hz,2H),3.24(dd,J=6.44Hz,2H),1.39−1.89(m,6H),1.03−1.35(m,3H),0.82−1.04(m,2H)。
(実施例151)
N−({1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)および3−アミノピリジン(78mg、0.833mmol)の混合物を耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、それは、不溶の固体を生成しこれを回収し、水で洗浄し、酢酸から再結晶すると、N−({1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(260mg、0.604mmol、収率80%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.41(s,1H),9.76(s,1H),9.17(s,1H),8.57(d,J=5.05Hz,1H),8.49(d,J=8.59Hz,1H),7.86(dd,J=8.59,5.31Hz,1H),4.74−5.25(m,1H),4.09(d,J=4.04Hz,2H),2.41(q,J=11.03Hz,2H),1.82(d,J=12.13Hz,2H),1.48−1.74(m,3H),1.31(q,J=12.55Hz,2H),1.03−1.24(m,1H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)および3−アミノピリジン(78mg、0.833mmol)の混合物を耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、それは、不溶の固体を生成しこれを回収し、水で洗浄し、酢酸から再結晶すると、N−({1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(260mg、0.604mmol、収率80%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.41(s,1H),9.76(s,1H),9.17(s,1H),8.57(d,J=5.05Hz,1H),8.49(d,J=8.59Hz,1H),7.86(dd,J=8.59,5.31Hz,1H),4.74−5.25(m,1H),4.09(d,J=4.04Hz,2H),2.41(q,J=11.03Hz,2H),1.82(d,J=12.13Hz,2H),1.48−1.74(m,3H),1.31(q,J=12.55Hz,2H),1.03−1.24(m,1H)。
(実施例152)
N−({1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
152a)7−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(12g、52.0mmol)をジクロロメタン(300ml)に撹拌して溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン(100ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.90ml、57.2mmol)、その後、ジクロロメタン(100ml)に溶かした(シクロヘキシルメチル)アミン(7.44ml、57.2mmol)の溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完全であることを示した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると7−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(14.0g、45.6mmol、収率88%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.15(d,J=48.25Hz,1H),5.27(d,J=68.46Hz,1H),2.87−3.22(m,2H),1.59−1.82(m,11H),1.36−1.56(m,1H),1.07−1.31(m,3H),0.75−1.06(m,2H)。
152a)7−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(12g、52.0mmol)をジクロロメタン(300ml)に撹拌して溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン(100ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.90ml、57.2mmol)、その後、ジクロロメタン(100ml)に溶かした(シクロヘキシルメチル)アミン(7.44ml、57.2mmol)の溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完全であることを示した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると7−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(14.0g、45.6mmol、収率88%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.15(d,J=48.25Hz,1H),5.27(d,J=68.46Hz,1H),2.87−3.22(m,2H),1.59−1.82(m,11H),1.36−1.56(m,1H),1.07−1.31(m,3H),0.75−1.06(m,2H)。
152b)メチル1−(シクロヘキシルメチル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(30ml)に溶かした7−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(14.0g、45.6mmol)をメタノール(31.2ml、137mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で2時間加熱し、厚い固体を得た。固体を1モルの塩酸とともに1時間撹拌し、回収し、1モルの塩酸、水、ヘキサンで洗浄し、それから乾燥させ、メチル1−(シクロヘキシルメチル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(9.18g、32.6mmol、収率71.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.77(s,1H),5.30(s,1H),3.75(s,3H),3.70(d,J=7.07Hz,2H),1.55−1.79(m,4H),1.51(d,J=12.38Hz,2H),1.03−1.25(m,3H),0.73−1.04(m,2H)。
メタノール(30ml)に溶かした7−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(14.0g、45.6mmol)をメタノール(31.2ml、137mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で2時間加熱し、厚い固体を得た。固体を1モルの塩酸とともに1時間撹拌し、回収し、1モルの塩酸、水、ヘキサンで洗浄し、それから乾燥させ、メチル1−(シクロヘキシルメチル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(9.18g、32.6mmol、収率71.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.77(s,1H),5.30(s,1H),3.75(s,3H),3.70(d,J=7.07Hz,2H),1.55−1.79(m,4H),1.51(d,J=12.38Hz,2H),1.03−1.25(m,3H),0.73−1.04(m,2H)。
152c)メチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(150ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(9.18g、32.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.21ml、35.9mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(4.03ml、35.9mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、それはメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(10.45g、25.5mmol、収率78%)をMTBEから白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.09(s,1H),4.13(q,2H),4.10(d,J=6.06Hz,2H),3.82(s,3H),3.79(d,J=7.07Hz,2H),1.62−1.80(m,3H),1.48−1.62(m,3H),1.21(t,J=7.07Hz,3H),1.06−1.18(m,3H),0.97(q,J=11.62Hz,2H)。
クロロホルム(150ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(9.18g、32.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.21ml、35.9mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(4.03ml、35.9mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、それはメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(10.45g、25.5mmol、収率78%)をMTBEから白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.09(s,1H),4.13(q,2H),4.10(d,J=6.06Hz,2H),3.82(s,3H),3.79(d,J=7.07Hz,2H),1.62−1.80(m,3H),1.48−1.62(m,3H),1.21(t,J=7.07Hz,3H),1.06−1.18(m,3H),0.97(q,J=11.62Hz,2H)。
152d)N−({1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)および3−アミノピリジン(76mg、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、それは、不溶の固体を生成しこれを回収し、水で洗浄し、酢酸から再結晶し、N−({1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(300mg、0.675mmol、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.51(s,1H),9.96(s,1H),9.17(s,1H),8.48(dd,J=5.18,1.14Hz,1H),8.38(d,J=8.84Hz,1H),7.76(dd,J=8.34,5.05Hz,1H),4.06(d,J=5.05Hz,2H),3.81(d,J=7.33Hz,2H),1.86(none,1H),1.71−1.85(m,1H),1.63−1.71(m,J=5.56Hz,2H),1.57(d,J=13.89Hz,3H),1.08−1.21(m,3H),0.90−1.07(m,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)および3−アミノピリジン(76mg、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、それは、不溶の固体を生成しこれを回収し、水で洗浄し、酢酸から再結晶し、N−({1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(300mg、0.675mmol、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.51(s,1H),9.96(s,1H),9.17(s,1H),8.48(dd,J=5.18,1.14Hz,1H),8.38(d,J=8.84Hz,1H),7.76(dd,J=8.34,5.05Hz,1H),4.06(d,J=5.05Hz,2H),3.81(d,J=7.33Hz,2H),1.86(none,1H),1.71−1.85(m,1H),1.63−1.71(m,J=5.56Hz,2H),1.57(d,J=13.89Hz,3H),1.08−1.21(m,3H),0.90−1.07(m,2H)。
(実施例153)
N−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.092ml、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を、1モルの塩酸で希釈し、固体を得て回収し、水で洗浄し、それから酢酸から再結晶すると、N−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン(150mg、0.334mmol、収率45.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.96(br.s.,1H),9.71(br.s.,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.60−3.89(m,3H),1.80−1.90(m,J=7.83Hz,2H),1.62−1.79(m,5H),1.48−1.62(m,J=11.12Hz,4H),1.29−1.45(m,4H),1.05−1.29(m,4H),0.96(q,J=11.37Hz,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.092ml、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を、1モルの塩酸で希釈し、固体を得て回収し、水で洗浄し、それから酢酸から再結晶すると、N−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン(150mg、0.334mmol、収率45.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.96(br.s.,1H),9.71(br.s.,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.60−3.89(m,3H),1.80−1.90(m,J=7.83Hz,2H),1.62−1.79(m,5H),1.48−1.62(m,J=11.12Hz,4H),1.29−1.45(m,4H),1.05−1.29(m,4H),0.96(q,J=11.37Hz,2H)。
(実施例154)
N−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−(2−シクロプロピルエチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
154a)7−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
クロロホルム(35ml)に7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)を撹拌して溶かして、氷浴で冷却した。2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(1.262g、14.82mmol)、その後、クロロホルム(15ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.13ml、29.6mmol)を加え、冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、蒸発し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、標題化合物(3.16g、76%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.15(d,J=67.20Hz,1H),5.26(d,J=78.31Hz,1H),3.29−3.45(m,1H),3.12−3.30(m,J=6.06Hz,1H),1.64(d,J=6.57Hz,6H),1.42(d,J=6.57Hz,2H),0.62−0.90(m,1H),0.29−0.57(m,2H),−0.06−0.19(m,2H)。
154a)7−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
クロロホルム(35ml)に7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)を撹拌して溶かして、氷浴で冷却した。2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(1.262g、14.82mmol)、その後、クロロホルム(15ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.13ml、29.6mmol)を加え、冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、蒸発し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、標題化合物(3.16g、76%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.15(d,J=67.20Hz,1H),5.26(d,J=78.31Hz,1H),3.29−3.45(m,1H),3.12−3.30(m,J=6.06Hz,1H),1.64(d,J=6.57Hz,6H),1.42(d,J=6.57Hz,2H),0.62−0.90(m,1H),0.29−0.57(m,2H),−0.06−0.19(m,2H)。
154b)メチル1−(2−シクロプロピルエチル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(5ml)に溶かした7−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.16g、11.31mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発しジエチルエーテルに懸濁した固体とし、回収し、標題化合物(2.5g、87%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.77(s,1H),5.31(s,1H),3.92(t,J=7.20Hz,2H),3.75(s,3H),1.40(td,J=7.16Hz,2H),0.56−0.80(m,1H),0.38(dt,J=7.96,5.68,4.04Hz,2H),−0.14−0.09(m,2H)。
メタノール(5ml)に溶かした7−[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.16g、11.31mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発しジエチルエーテルに懸濁した固体とし、回収し、標題化合物(2.5g、87%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.77(s,1H),5.31(s,1H),3.92(t,J=7.20Hz,2H),3.75(s,3H),1.40(td,J=7.16Hz,2H),0.56−0.80(m,1H),0.38(dt,J=7.96,5.68,4.04Hz,2H),−0.14−0.09(m,2H)。
154c)メチル1−(2−シクロプロピルエチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−(2−シクロプロピルエチル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.5g、9.87mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.879ml、10.86mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.218ml、10.86mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、窒素雰囲気下で110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した(1.75g、46%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.12(s,1H),4.13(q,J=7.16Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),4.00(t,2H),3.79(s,3H),1.45(dt,2H),1.21(t,J=6.95Hz,3H),0.62−0.74(m,1H),0.35−0.42(m,2H),−0.04−0.03(m,2H)。(s,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−(2−シクロプロピルエチル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.5g、9.87mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.879ml、10.86mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.218ml、10.86mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、窒素雰囲気下で110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を一晩撹拌した。灰色がかった白色の固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥した(1.75g、46%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.12(s,1H),4.13(q,J=7.16Hz,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),4.00(t,2H),3.79(s,3H),1.45(dt,2H),1.21(t,J=6.95Hz,3H),0.62−0.74(m,1H),0.35−0.42(m,2H),−0.04−0.03(m,2H)。(s,3H)。
154d)N−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−(2−シクロプロピルエチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(2−シクロプロピルエチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.099ml、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−(2−シクロプロピルエチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン(70mg、0.166mmol、収率21.17%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(br.s.,1H),9.76(br.s.,2H),4.09(d,J=5.81Hz,2H),3.90−4.05(m,2H),3.74−3.89(m,1H),1.78−1.89(m,2H),1.62−1.74(m,2H),1.56(d,J=11.87Hz,1H),1.29−1.51(m,6H),1.14−1.30(m,1H),0.57−0.76(m,1H),0.30−0.46(m,2H),0.00(td,J=5.05,4.29Hz,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(2−シクロプロピルエチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.099ml、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−{[5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−(2−シクロプロピルエチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン(70mg、0.166mmol、収率21.17%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(br.s.,1H),9.76(br.s.,2H),4.09(d,J=5.81Hz,2H),3.90−4.05(m,2H),3.74−3.89(m,1H),1.78−1.89(m,2H),1.62−1.74(m,2H),1.56(d,J=11.87Hz,1H),1.29−1.51(m,6H),1.14−1.30(m,1H),0.57−0.76(m,1H),0.30−0.46(m,2H),0.00(td,J=5.05,4.29Hz,2H)。
(実施例155)
N−({1−(2−シクロプロピルエチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(2−シクロプロピルエチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)および3−アミノピリジン(81mg、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−(2−シクロプロピルエチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(190mg、0.456mmol、収率58.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.44(br.s.,2H),9.77(s,1H),9.23(d,J=2.27Hz,1H),8.59(dd,J=5.31,1.01Hz,1H),8.54(d,J=8.59Hz,1H),7.91(dd,J=8.59,5.56Hz,1H),4.08(s,2H),4.04(t,2H),1.48(dt,J=7.16Hz,2H),0.61−0.78(m,1H),0.41(dt,J=7.96,5.68,4.04Hz,2H),0.03(dt,J=5.12,4.42Hz,1H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(2−シクロプロピルエチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)および3−アミノピリジン(81mg、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、エタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−(2−シクロプロピルエチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(190mg、0.456mmol、収率58.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.44(br.s.,2H),9.77(s,1H),9.23(d,J=2.27Hz,1H),8.59(dd,J=5.31,1.01Hz,1H),8.54(d,J=8.59Hz,1H),7.91(dd,J=8.59,5.56Hz,1H),4.08(s,2H),4.04(t,2H),1.48(dt,J=7.16Hz,2H),0.61−0.78(m,1H),0.41(dt,J=7.96,5.68,4.04Hz,2H),0.03(dt,J=5.12,4.42Hz,1H)。
(実施例156)
N−({1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
156a)7−{[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルム(25ml)に撹拌して溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後、クロロホルム(15ml)に溶かした2,4−ジメチルベンジルアミン(2.003g、14.82mmol)を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水−エタノールに懸濁し、回収し、メタノール、それからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.97g、81%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.38(s,1H),7.10−7.22(m,J=14.40,7.83Hz,1H),6.87−7.08(m,2H),5.27(d,J=36.88Hz,1H),4.38(d,J=34.86Hz,2H),2.26(s,6H),1.63(s,6H)。
156a)7−{[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルム(25ml)に撹拌して溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後、クロロホルム(15ml)に溶かした2,4−ジメチルベンジルアミン(2.003g、14.82mmol)を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水−エタノールに懸濁し、回収し、メタノール、それからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.97g、81%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.38(s,1H),7.10−7.22(m,J=14.40,7.83Hz,1H),6.87−7.08(m,2H),5.27(d,J=36.88Hz,1H),4.38(d,J=34.86Hz,2H),2.26(s,6H),1.63(s,6H)。
156b)メチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.97g、12.05mmol)を、メタノール(5.0ml、21.88mmol)に溶かした25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し固体とした(2.72g、74.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.88(s,1H),6.98(s,1H),6.89(d,J=7.83Hz,1H),6.56(d,J=7.58Hz,1H),5.38(s,1H),4.97(s,2H),3.74(s,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H)。
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.97g、12.05mmol)を、メタノール(5.0ml、21.88mmol)に溶かした25%ナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し固体とした(2.72g、74.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.88(s,1H),6.98(s,1H),6.89(d,J=7.83Hz,1H),6.56(d,J=7.58Hz,1H),5.38(s,1H),4.97(s,2H),3.74(s,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H)。
156c)メチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.7g、8.90mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.617ml、9.35mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.049ml、9.35mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して固体として、これをジエチルエーテルに懸濁し、回収し、乾燥して、標題化合物(3.04g、79%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.09(s,1H),6.97(s,1H),6.88(d,J=7.07Hz,1H),6.65(d,J=7.83Hz,1H),5.01(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.07(d,J=5.05Hz,2H),3.75(s,3H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),1.20(t,J=7.20Hz,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.7g、8.90mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.617ml、9.35mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.049ml、9.35mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で耐圧フラスコに封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して固体として、これをジエチルエーテルに懸濁し、回収し、乾燥して、標題化合物(3.04g、79%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.09(s,1H),6.97(s,1H),6.88(d,J=7.07Hz,1H),6.65(d,J=7.83Hz,1H),5.01(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.07(d,J=5.05Hz,2H),3.75(s,3H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),1.20(t,J=7.20Hz,3H)。
156d)N−({1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.694mmol)および3−アミノピリジン(71.8mg、0.763mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(177mg、0.379mmol、収率54.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.60(s,1H),10.00(s,1H),9.29(d,J=2.02Hz,1H),8.52(d,J=5.56Hz,1H),8.48(ddd,J=8.65,2.21,1.01Hz,1H),7.88(dd,J=8.59,5.56Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J=7.83Hz,1H),6.64(d,J=7.83Hz,1H),5.07(s,2H),4.05(d,J=2.27Hz,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.694mmol)および3−アミノピリジン(71.8mg、0.763mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(177mg、0.379mmol、収率54.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.60(s,1H),10.00(s,1H),9.29(d,J=2.02Hz,1H),8.52(d,J=5.56Hz,1H),8.48(ddd,J=8.65,2.21,1.01Hz,1H),7.88(dd,J=8.59,5.56Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J=7.83Hz,1H),6.64(d,J=7.83Hz,1H),5.07(s,2H),4.05(d,J=2.27Hz,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H)。
(実施例157)
N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.694mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.087ml、0.763mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(210mg、0.445mmol、収率64.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),9.81(br.s.,1H),9.58(br.s.,1H),7.00(s,1H),6.89(d,J=8.08Hz,1H),6.62(d,J=7.83Hz,1H),5.02(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.63−3.90(m,J=5.56Hz,1H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),1.76−1.90(m,2H),1.60−1.74(m,2H),1.55(d,J=11.87Hz,1H),1.29−1.45(m,4H),1.10−1.29(m,1H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.694mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.087ml、0.763mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(210mg、0.445mmol、収率64.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.04(br.s.,1H),9.81(br.s.,1H),9.58(br.s.,1H),7.00(s,1H),6.89(d,J=8.08Hz,1H),6.62(d,J=7.83Hz,1H),5.02(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.63−3.90(m,J=5.56Hz,1H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),1.76−1.90(m,2H),1.60−1.74(m,2H),1.55(d,J=11.87Hz,1H),1.29−1.45(m,4H),1.10−1.29(m,1H)。
(実施例158)
N−({1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
158a)7−{[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)を、クロロホルム(25ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後5−クロロ−2−メチルベンジルアミン(2.306g、14.82mmol)をクロロホルム(15ml)に溶かした溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、回収し、メタノールそれからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.79g、73%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.42(s,1H),7.05−7.48(m,3H),5.32(d,J=64.93Hz,1H),4.44(d,J=28.55Hz,2H),2.29(s,3H),1.64(s,6H)。
158a)7−{[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)を、クロロホルム(25ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後5−クロロ−2−メチルベンジルアミン(2.306g、14.82mmol)をクロロホルム(15ml)に溶かした溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、回収し、メタノールそれからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.79g、73%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.42(s,1H),7.05−7.48(m,3H),5.32(d,J=64.93Hz,1H),4.44(d,J=28.55Hz,2H),2.29(s,3H),1.64(s,6H)。
158b)メチル1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.79g、10.84mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し、油とした。ジエチルエーテルとともに粉砕し、標題化合物(3.27g、93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.91(s,1H),7.02−7.42(m,2H),6.63(s,1H),5.35(s,1H),4.99(s,2H),3.75(s,3H),2.33(s,3H)。
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.79g、10.84mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄し、蒸発し、油とした。ジエチルエーテルとともに粉砕し、標題化合物(3.27g、93%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.91(s,1H),7.02−7.42(m,2H),6.63(s,1H),5.35(s,1H),4.99(s,2H),3.75(s,3H),2.33(s,3H)。
158c)メチル1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(3.27g、10.10mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.835ml、10.61mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.190ml、10.61mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を粉砕すると、標題化合物を灰色がかった白色の固体(3.21g、70%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.19(t,J=5.56Hz,1H),7.18(d,1H),7.15(dd,1H),6.70(d,J=2.02Hz,1H),4.95(s,2H),4.11(q,J=7.16Hz,2H),4.03(d,J=5.56Hz,2H),3.63(s,3H),2.34(s,3H),1.19(t,J=7.07Hz,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(3.27g、10.10mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.835ml、10.61mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.190ml、10.61mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して油とし、ジエチルエーテルを加え、混合物を粉砕すると、標題化合物を灰色がかった白色の固体(3.21g、70%)として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.19(t,J=5.56Hz,1H),7.18(d,1H),7.15(dd,1H),6.70(d,J=2.02Hz,1H),4.95(s,2H),4.11(q,J=7.16Hz,2H),4.03(d,J=5.56Hz,2H),3.63(s,3H),2.34(s,3H),1.19(t,J=7.07Hz,3H)。
158d)N−({1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.662mmol)および3−アミノピリジン(68.6mg、0.729mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(239mg、0.491mmol、収率74.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.60(s,1H),10.00(s,1H),9.29(d,J=2.02Hz,1H),8.52(d,J=5.56Hz,1H),8.48(ddd,J=8.65,2.21,1.01Hz,1H),7.88(dd,J=8.59,5.56Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J=7.83Hz,1H),6.64(d,J=7.83Hz,1H),5.07(s,2H),4.05(d,J=2.27Hz,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.662mmol)および3−アミノピリジン(68.6mg、0.729mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(239mg、0.491mmol、収率74.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.60(s,1H),10.00(s,1H),9.29(d,J=2.02Hz,1H),8.52(d,J=5.56Hz,1H),8.48(ddd,J=8.65,2.21,1.01Hz,1H),7.88(dd,J=8.59,5.56Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J=7.83Hz,1H),6.64(d,J=7.83Hz,1H),5.07(s,2H),4.05(d,J=2.27Hz,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H)。
(実施例159)
N−({1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
159a)7−{[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルム(25ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後、4−クロロ−2−メチルベンジルアミン(2.306g、14.82mmol)をクロロホルム(15ml)に溶かした溶液を滴下した加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌し、固体を得た。固体を回収し、ジクロロメタン、それからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.49g、67%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.45(d,J=24.50Hz,1H),7.03−7.49(m,J=21.47Hz,3H),5.29(d,J=44.21Hz,1H),4.42(d,J=27.03Hz,2H),2.30(s,3H),1.64(s,6H)。
159a)7−{[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)をクロロホルム(25ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、その後、4−クロロ−2−メチルベンジルアミン(2.306g、14.82mmol)をクロロホルム(15ml)に溶かした溶液を滴下した加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌し、固体を得た。固体を回収し、ジクロロメタン、それからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.49g、67%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.45(d,J=24.50Hz,1H),7.03−7.49(m,J=21.47Hz,3H),5.29(d,J=44.21Hz,1H),4.42(d,J=27.03Hz,2H),2.30(s,3H),1.64(s,6H)。
159b)メチル1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.49g、9.98mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%の水酸化ナトリウムで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を、1モルの塩酸で洗浄し、蒸発すると、ジエチルエーテルに懸濁した固体とし、回収し、乾燥させ、標題化合物(2.7g、84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.89(s,1H),7.27(d,J=2.02Hz,1H),7.16(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),6.69(d,J=8.08Hz,1H),5.32(s,1H),4.97(s,2H),3.74(s,3H),2.35(s,3H)。
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.49g、9.98mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%の水酸化ナトリウムで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を、1モルの塩酸で洗浄し、蒸発すると、ジエチルエーテルに懸濁した固体とし、回収し、乾燥させ、標題化合物(2.7g、84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.89(s,1H),7.27(d,J=2.02Hz,1H),7.16(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),6.69(d,J=8.08Hz,1H),5.32(s,1H),4.97(s,2H),3.74(s,3H),2.35(s,3H)。
159c)メチル1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.7g、8.34mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.587ml、9.17mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.029ml、9.17mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して泡とし、ジエチルエーテルとともに粉砕すると、標題化合物を固体として得た(3.18g、84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.08(s,1H),7.26(d,J=1.77Hz,1H),7.14(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),6.79(d,J=8.34Hz,1H),5.00(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.06(d,J=5.05Hz,2H),3.72(s,3H),2.37(s,3H),1.20(t,J=7.07Hz,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.7g、8.34mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.587ml、9.17mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.029ml、9.17mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して泡とし、ジエチルエーテルとともに粉砕すると、標題化合物を固体として得た(3.18g、84%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.08(s,1H),7.26(d,J=1.77Hz,1H),7.14(dd,J=8.34,2.02Hz,1H),6.79(d,J=8.34Hz,1H),5.00(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.06(d,J=5.05Hz,2H),3.72(s,3H),2.37(s,3H),1.20(t,J=7.07Hz,3H)。
159d)N−({1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.662mmol)および3−アミノピリジン(68.6mg、0.729mmol)の混合物を耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、固体を得て、これを回収し、水で洗浄し、それから、酢酸から再結晶すると、N−({1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(191mg、0.392mmol、収率59.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.60(s,1H),10.00(s,1H),9.29(d,J=2.02Hz,1H),8.52(d,J=5.56Hz,1H),8.48(ddd,J=8.65,2.21,1.01Hz,1H),7.88(dd,J=8.59,5.56Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J=7.83Hz,1H),6.64(d,J=7.83Hz,1H),5.07(s,2H),4.05(d,J=2.27Hz,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.662mmol)および3−アミノピリジン(68.6mg、0.729mmol)の混合物を耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、固体を得て、これを回収し、水で洗浄し、それから、酢酸から再結晶すると、N−({1−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(191mg、0.392mmol、収率59.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.60(s,1H),10.00(s,1H),9.29(d,J=2.02Hz,1H),8.52(d,J=5.56Hz,1H),8.48(ddd,J=8.65,2.21,1.01Hz,1H),7.88(dd,J=8.59,5.56Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J=7.83Hz,1H),6.64(d,J=7.83Hz,1H),5.07(s,2H),4.05(d,J=2.27Hz,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H)。
(実施例160)
N−({1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
160a)7−{[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)を、クロロホルム(25ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、それから2,5−ジメチルベンジルアミン(2.003g、14.82mmol)をクロロホルム(15ml)に溶かした溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、回収し、メタノール、それからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.36g、69%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.37(s,1H),6.85−7.28(m,J=17.18Hz,3H),5.29(d,J=49.77Hz,1H),4.39(d,J=34.10Hz,2H),2.26(s,6H),1.64(s,6H)。
160a)7−{[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.0g、13.01mmol)を、クロロホルム(25ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。クロロホルム(10ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.56ml、14.82mmol)、それから2,5−ジメチルベンジルアミン(2.003g、14.82mmol)をクロロホルム(15ml)に溶かした溶液を滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁し、回収し、メタノール、それからヘキサンで洗浄し、乾燥させ、標題化合物(3.36g、69%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.37(s,1H),6.85−7.28(m,J=17.18Hz,3H),5.29(d,J=49.77Hz,1H),4.39(d,J=34.10Hz,2H),2.26(s,6H),1.64(s,6H)。
160b)メチル1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.3g、10.02mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を、1モルの塩酸で洗浄し、蒸発してジエチルエーテルに懸濁した固体とし、回収すると、標題化合物(2.8g、92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.90(s,1H),7.05(d,J=7.58Hz,1H),6.93(d,J=7.58Hz,1H),6.46(s,1H),5.38(s,1H),4.98(s,2H),3.75(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。
メタノール(5ml)に溶かした7−{[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]アミノ}−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.3g、10.02mmol)を、メタノール(5ml、21.88mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた抽出物を、1モルの塩酸で洗浄し、蒸発してジエチルエーテルに懸濁した固体とし、回収すると、標題化合物(2.8g、92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.90(s,1H),7.05(d,J=7.58Hz,1H),6.93(d,J=7.58Hz,1H),6.46(s,1H),5.38(s,1H),4.98(s,2H),3.75(s,3H),2.29(s,3H),2.16(s,3H)。
160c)メチル1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.8g、9.23mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.757ml、10.15mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.139ml、10.15mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して固体とし、生成物をジエチルエーテルとともに粉砕し、標題化合物(3.03g、76%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.08(s,1H),7.05(d,J=7.83Hz,1H),6.92(d,1H),6.56(s,1H),5.02(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.08(d,J=5.05Hz,2H),3.77(s,3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.20(t,J=7.07Hz,3H)。
クロロホルム(100ml)に溶かしたメチル1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.8g、9.23mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.757ml、10.15mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.139ml、10.15mmol)の混合物を、耐圧フラスコに窒素雰囲気下で封入し、110℃で75分間加熱した。LCMSは、反応が完全であることを示した。混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発して固体とし、生成物をジエチルエーテルとともに粉砕し、標題化合物(3.03g、76%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.08(s,1H),7.05(d,J=7.83Hz,1H),6.92(d,1H),6.56(s,1H),5.02(s,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.08(d,J=5.05Hz,2H),3.77(s,3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H),1.20(t,J=7.07Hz,3H)。
160d)N−({1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.694mmol)および3−アミノピリジン(71.8mg、0.763mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、固体を得て、これを回収し、水で洗浄し、それから、酢酸から再結晶すると、N−({1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(143mg、0.307mmol、収率44.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.67(s,1H),12.30(br.s.,1H),10.14(s,1H),9.28(s,1H),8.44(d,J=4.80Hz,1H),8.40(d,J=8.59Hz,1H),7.79(dd,J=8.34,5.31Hz,1H),7.05(d,J=7.58Hz,1H),6.90(d,J=7.58Hz,1H),6.52(s,1H),5.05(s,2H),4.02(d,J=5.05Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.694mmol)および3−アミノピリジン(71.8mg、0.763mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で希釈し、固体を得て、これを回収し、水で洗浄し、それから、酢酸から再結晶すると、N−({1−[(2,5−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(143mg、0.307mmol、収率44.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.67(s,1H),12.30(br.s.,1H),10.14(s,1H),9.28(s,1H),8.44(d,J=4.80Hz,1H),8.40(d,J=8.59Hz,1H),7.79(dd,J=8.34,5.31Hz,1H),7.05(d,J=7.58Hz,1H),6.90(d,J=7.58Hz,1H),6.52(s,1H),5.05(s,2H),4.02(d,J=5.05Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H)。
(実施例161)
N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.694mmol)およびn−ブチルアミン(0.075ml、0.763mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発すると、酢酸から再結晶してN−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(191mg、0.429mmol、収率61.8%)を得、固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.87(s,1H),9.60(s,1H),6.99(s,1H),6.89(d,J=8.08Hz,1H),6.64(d,J=7.83Hz,1H),5.02(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.36(dt,J=6.65Hz,2H),2.33(s,3H),2.22(s,3H),1.42−1.63(m,2H),1.32(tq,J=7.43Hz,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.694mmol)およびn−ブチルアミン(0.075ml、0.763mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発すると、酢酸から再結晶してN−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−[(2,4−ジメチルフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(191mg、0.429mmol、収率61.8%)を得、固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.87(s,1H),9.60(s,1H),6.99(s,1H),6.89(d,J=8.08Hz,1H),6.64(d,J=7.83Hz,1H),5.02(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.36(dt,J=6.65Hz,2H),2.33(s,3H),2.22(s,3H),1.42−1.63(m,2H),1.32(tq,J=7.43Hz,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
(実施例162)
N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)およびn−ブチルアミン(0.082ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶したが、約10%の開始物質は残留した。固体を分取HPLC(25〜95%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(110mg、0.269mmol、収率35.5%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.75(br.s.,2H),4.65−5.04(m,1H),4.08(d,J=5.81Hz,2H),3.36(dt,J=6.82Hz,2H),2.26−2.43(m,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.47−1.70(m,5H),1.22−1.39(m,4H),1.14(q,J=12.88Hz,1H),0.90(t,J=7.45Hz,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)およびn−ブチルアミン(0.082ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶したが、約10%の開始物質は残留した。固体を分取HPLC(25〜95%アセトニトリル−水−0.1%TFA)で精製し、N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(110mg、0.269mmol、収率35.5%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.75(br.s.,2H),4.65−5.04(m,1H),4.08(d,J=5.81Hz,2H),3.36(dt,J=6.82Hz,2H),2.26−2.43(m,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.47−1.70(m,5H),1.22−1.39(m,4H),1.14(q,J=12.88Hz,1H),0.90(t,J=7.45Hz,3H)。
(実施例163)
N−({5−[(シクロブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(40ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)およびシクロブチルアミン(0.071ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を、酢酸から再結晶すると、N−({5−[(シクロブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(230mg、0.565mmol、収率74.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.75(br.s.,1H),4.66−5.17(m,1H),4.37(dt,J=16.04,8.08Hz,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),2.18−2.44(m,4H),2.09(dt,J=18.88,9.38Hz,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.68−1.76(m,2H),1.50−1.68(m,3H),1.30(q,J=12.88Hz,2H),1.14(q,J=12.63Hz,1H)。
クロロホルム(40ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)およびシクロブチルアミン(0.071ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を、酢酸から再結晶すると、N−({5−[(シクロブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(230mg、0.565mmol、収率74.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.75(br.s.,1H),4.66−5.17(m,1H),4.37(dt,J=16.04,8.08Hz,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),2.18−2.44(m,4H),2.09(dt,J=18.88,9.38Hz,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.68−1.76(m,2H),1.50−1.68(m,3H),1.30(q,J=12.88Hz,2H),1.14(q,J=12.63Hz,1H)。
(実施例164)
N−[(1−シクロヘキシル−5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)および(シクロプロピル)メチルアミン(0.072ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−[(1−シクロヘキシル−5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(135mg、0.331mmol、収率43.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(br.s.,1H),9.73(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.23(t,J=6.32Hz,2H),2.19−2.46(m,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.50−1.70(m,3H),1.30(q,J=13.05Hz,2H),0.98−1.22(m,2H),0.39−0.58(m,2H),0.28(td,J=5.87,4.48,4.29Hz,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)および(シクロプロピル)メチルアミン(0.072ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−[(1−シクロヘキシル−5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(135mg、0.331mmol、収率43.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(br.s.,1H),9.73(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.23(t,J=6.32Hz,2H),2.19−2.46(m,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.50−1.70(m,3H),1.30(q,J=13.05Hz,2H),0.98−1.22(m,2H),0.39−0.58(m,2H),0.28(td,J=5.87,4.48,4.29Hz,2H)。
(実施例165)
N−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)およびイソプロピルアミン(0.051ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(198mg、0.501mmol、収率66.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),9.62(br.s.,2H),4.84(s,1H),3.86−4.27(m,3H),2.34(q,J=10.86Hz,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.48−1.70(m,3H),0.99−1.41(m,9H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)およびイソプロピルアミン(0.051ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(198mg、0.501mmol、収率66.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(br.s.,1H),9.62(br.s.,2H),4.84(s,1H),3.86−4.27(m,3H),2.34(q,J=10.86Hz,2H),1.80(d,J=12.63Hz,2H),1.48−1.70(m,3H),0.99−1.41(m,9H)。
(実施例166)
N−({1−シクロヘキシル−5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)およびシクロペンチルアミン(0.082ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−シクロヘキシル−5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(195mg、0.463mmol、収率61.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(br.s.,1H),9.82(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.21(dt,J=13.39,6.82Hz,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),2.17−2.46(m,2H),1.87−2.07(m,2H),1.79(d,J=12.63Hz,2H),1.43−1.74(m,9H),1.30(q,J=12.88Hz,2H),1.14(q,J=12.63Hz,1H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロヘキシル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.757mmol)およびシクロペンチルアミン(0.082ml、0.833mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を酢酸エチルと1モルの塩酸の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出し合わせた抽出物を1モルの塩酸で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−シクロヘキシル−5−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(195mg、0.463mmol、収率61.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(br.s.,1H),9.82(br.s.,2H),4.84(s,1H),4.21(dt,J=13.39,6.82Hz,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),2.17−2.46(m,2H),1.87−2.07(m,2H),1.79(d,J=12.63Hz,2H),1.43−1.74(m,9H),1.30(q,J=12.88Hz,2H),1.14(q,J=12.63Hz,1H)。
(実施例167)
N−{[5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)およびn−ブチルアミン(0.079ml、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−{[5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン(206mg、0.486mmol、収率66.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.66(br.s.,1H),9.59(br.s.,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.76(d,J=7.33Hz,2H),3.36(dt,J=6.82Hz,2H),1.61−1.81(m,3H),1.41−1.62(m,5H),1.32(dq,J=14.97,7.39Hz,2H),1.06−1.21(m,3H),0.94−1.05(m,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)およびn−ブチルアミン(0.079ml、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与え、これを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−{[5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−(シクロヘキシルメチル)−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン(206mg、0.486mmol、収率66.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.66(br.s.,1H),9.59(br.s.,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.76(d,J=7.33Hz,2H),3.36(dt,J=6.82Hz,2H),1.61−1.81(m,3H),1.41−1.62(m,5H),1.32(dq,J=14.97,7.39Hz,2H),1.06−1.21(m,3H),0.94−1.05(m,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
(実施例168)
N−[(1−(シクロヘキシルメチル)−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.139ml、0.804mmol)および2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(98mg、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−[(1−(シクロヘキシルメチル)−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(117mg、0.269mmol、収率36.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.94(br.s.,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.76(d,J=7.33Hz,2H),3.43(dt,J=6.74Hz,2H),1.62−1.81(m,3H),1.51−1.62(m,3H),1.47(dt,J=6.99Hz,2H),1.06−1.23(m,3H),0.85−1.04(m,2H),0.58−0.78(m,1H),0.42(dt,2H),0.08(dt,J=5.18,4.29Hz,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.139ml、0.804mmol)および2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(98mg、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。反応混合物を1モルの塩酸で洗浄し(2回)、乾燥し、蒸発した。残渣をエタノール(3ml)に溶解し、6モルの水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−[(1−(シクロヘキシルメチル)−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(117mg、0.269mmol、収率36.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.94(br.s.,1H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.76(d,J=7.33Hz,2H),3.43(dt,J=6.74Hz,2H),1.62−1.81(m,3H),1.51−1.62(m,3H),1.47(dt,J=6.99Hz,2H),1.06−1.23(m,3H),0.85−1.04(m,2H),0.58−0.78(m,1H),0.42(dt,2H),0.08(dt,J=5.18,4.29Hz,2H)。
(実施例169)
N−[(1−(シクロヘキシルメチル)−5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(0.070ml、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それから、加水分解が完了するまで、エタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を、酢酸から再結晶すると、N−[(1−(シクロヘキシルメチル)−5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(249mg、0.591mmol、収率81%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.84(br.s.,1H),9.75(br.s.,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.77(d,J=7.33Hz,2H),3.23(dd,J=6.32Hz,2H),1.62−1.82(m,3H),1.56(d,J=12.88Hz,3H),1.04−1.26(m,4H),0.97(q,J=11.71Hz,2H),0.41−0.55(m,2H),0.28(td,J=6.00,4.48,4.17Hz,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−(シクロヘキシルメチル)−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.731mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(0.070ml、0.804mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それから、加水分解が完了するまで、エタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を、酢酸から再結晶すると、N−[(1−(シクロヘキシルメチル)−5−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(249mg、0.591mmol、収率81%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.84(br.s.,1H),9.75(br.s.,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.77(d,J=7.33Hz,2H),3.23(dd,J=6.32Hz,2H),1.62−1.82(m,3H),1.56(d,J=12.88Hz,3H),1.04−1.26(m,4H),0.97(q,J=11.71Hz,2H),0.41−0.55(m,2H),0.28(td,J=6.00,4.48,4.17Hz,2H)。
(実施例170)
N−({1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)および3−アミノピリジン(81mg、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−({1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(240mg、0.576mmol、収率73.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.38(s,1H),9.71(s,1H),9.20(s,1H),8.61(d,J=5.56Hz,1H),8.55(d,J=9.60Hz,1H),7.94(dd,J=8.46,5.43Hz,1H),5.45(tt,1H),4.10(d,J=2.78Hz,2H),2.00−2.19(m,2H),1.85−2.02(m,2H),1.70−1.86(m,2H),1.44−1.68(m,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)および3−アミノピリジン(81mg、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−({1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(240mg、0.576mmol、収率73.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.38(s,1H),9.71(s,1H),9.20(s,1H),8.61(d,J=5.56Hz,1H),8.55(d,J=9.60Hz,1H),7.94(dd,J=8.46,5.43Hz,1H),5.45(tt,1H),4.10(d,J=2.78Hz,2H),2.00−2.19(m,2H),1.85−2.02(m,2H),1.70−1.86(m,2H),1.44−1.68(m,2H)。
(実施例171)
N−[(1−シクロペンチル−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.149ml、0.863mmol)および2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(105mg、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発するとさせて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−シクロペンチル−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(277mg、0.680mmol、収率87%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.84(br.s.,1H),9.75(br.s.,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.77(d,J=7.33Hz,2H),3.23(dd,J=6.32Hz,2H),1.62−1.82(m,3H),1.56(d,J=12.88Hz,3H),1.04−1.26(m,4H),0.97(q,J=11.71Hz,2H),0.41−0.55(m,2H),0.28(td,J=6.00,4.48,4.17Hz,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.149ml、0.863mmol)および2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(105mg、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発するとさせて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−シクロペンチル−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(277mg、0.680mmol、収率87%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.84(br.s.,1H),9.75(br.s.,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.77(d,J=7.33Hz,2H),3.23(dd,J=6.32Hz,2H),1.62−1.82(m,3H),1.56(d,J=12.88Hz,3H),1.04−1.26(m,4H),0.97(q,J=11.71Hz,2H),0.41−0.55(m,2H),0.28(td,J=6.00,4.48,4.17Hz,2H)。
(実施例172)
N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)およびn−ブチルアミン(0.085ml、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(190mg、0.481mmol、収率61.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.90(s,1H),9.62(s,1H),5.38(tt,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.36(dt,2H),1.96−2.18(m,2H),1.83−1.97(m,2H),1.67−1.82(m,2H),1.43−1.65(m,4H),1.32(tt,J=14.97,7.39Hz,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)およびn−ブチルアミン(0.085ml、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(190mg、0.481mmol、収率61.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.90(s,1H),9.62(s,1H),5.38(tt,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.36(dt,2H),1.96−2.18(m,2H),1.83−1.97(m,2H),1.67−1.82(m,2H),1.43−1.65(m,4H),1.32(tt,J=14.97,7.39Hz,2H),0.90(t,J=7.33Hz,3H)。
(実施例173)
N−[(1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)およびイソブチルアミン(0.086ml、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶して、N−[(1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(254mg、0.642mmol、収率82%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.88(br.s.,1H),9.72(br.s.,2H),5.38(tt,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.21(dd,J=6.32Hz,2H),1.97−2.17(m,2H),1.82−1.95(m,3H),1.70−1.81(m,2H),1.45−1.66(m,2H),0.90(d,J=6.82Hz,6H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロペンチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.785mmol)およびイソブチルアミン(0.086ml、0.863mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶して、N−[(1−シクロペンチル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(254mg、0.642mmol、収率82%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.88(br.s.,1H),9.72(br.s.,2H),5.38(tt,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.21(dd,J=6.32Hz,2H),1.97−2.17(m,2H),1.82−1.95(m,3H),1.70−1.81(m,2H),1.45−1.66(m,2H),0.90(d,J=6.82Hz,6H)。
(実施例174)
N−({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.621mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.078ml、0.683mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(244mg、0.467mmol、収率75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.48(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.58(s,1H),7.66(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.30(ddd,J=7.45,1.26Hz,1H),7.21(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),6.85(d,J=6.32Hz,1H),5.09(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.83(s,1H),1.76−1.89(m,2H),1.66(d,J=9.35Hz,2H),1.55(d,J=12.38Hz,1H),1.28−1.46(m,4H),1.12−1.29(m,1H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.621mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.078ml、0.683mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(244mg、0.467mmol、収率75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.48(br.s.,1H),9.84(s,1H),9.58(s,1H),7.66(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.30(ddd,J=7.45,1.26Hz,1H),7.21(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),6.85(d,J=6.32Hz,1H),5.09(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.83(s,1H),1.76−1.89(m,2H),1.66(d,J=9.35Hz,2H),1.55(d,J=12.38Hz,1H),1.28−1.46(m,4H),1.12−1.29(m,1H)。
(実施例175)
N−[(1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.621mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.118ml、0.683mmol)および2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(83mg、0.683mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(206mg、0.405mmol、収率65.3%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(br.s.,1H),9.88(s,1H),9.64(s,1H),7.65(dd,J=7.96,1.14Hz,1H),7.30(ddd,J=7.52,1.14Hz,1H),7.21(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),6.84(dd,J=7.58,1.26Hz,1H),5.09(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.45(dt,J=6.74Hz,2H),1.47(dt,J=7.07Hz,2H),0.56−0.83(m,1H),0.42(dt,2H),0.08(dt,J=5.18,4.29Hz,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.621mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.118ml、0.683mmol)および2−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩(83mg、0.683mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(206mg、0.405mmol、収率65.3%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(br.s.,1H),9.88(s,1H),9.64(s,1H),7.65(dd,J=7.96,1.14Hz,1H),7.30(ddd,J=7.52,1.14Hz,1H),7.21(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),6.84(dd,J=7.58,1.26Hz,1H),5.09(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.45(dt,J=6.74Hz,2H),1.47(dt,J=7.07Hz,2H),0.56−0.83(m,1H),0.42(dt,2H),0.08(dt,J=5.18,4.29Hz,2H)。
(実施例176)
N−({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.621mmol)およびn−ブチルアミン(0.067ml、0.683mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(215mg、0.433mmol、収量69.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.87(br.s.,1H),9.88(s,1H),9.61(s,1H),7.65(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.30(ddd,J=7.52,1.14Hz,1H),7.21(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),6.85(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),5.10(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.37(dt,2H),1.54(tt,2H),1.32(tq,J=7.43Hz,2H),0.90(t,J=7.45Hz,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.621mmol)およびn−ブチルアミン(0.067ml、0.683mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(215mg、0.433mmol、収量69.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.87(br.s.,1H),9.88(s,1H),9.61(s,1H),7.65(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.30(ddd,J=7.52,1.14Hz,1H),7.21(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),6.85(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),5.10(s,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.37(dt,2H),1.54(tt,2H),1.32(tq,J=7.43Hz,2H),0.90(t,J=7.45Hz,3H)。
(実施例177)
N−[(1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.621mmol)およびイソブチルアミン(0.068ml、0.683mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(215mg、0.433mmol、収率69.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.66(s,1H),7.65(dd,J=7.96,1.14Hz,1H),7.30(ddd,J=7.58,1.26Hz,1H),7.21(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),6.85(dd,J=7.58,1.26Hz,1H),5.09(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.22(dd,J=6.44Hz,2H),1.72−1.96(m,1H),0.90(d,J=6.57Hz,6H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.621mmol)およびイソブチルアミン(0.068ml、0.683mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(215mg、0.433mmol、収率69.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(br.s.,1H),9.87(s,1H),9.66(s,1H),7.65(dd,J=7.96,1.14Hz,1H),7.30(ddd,J=7.58,1.26Hz,1H),7.21(ddd,J=7.64,1.64Hz,1H),6.85(dd,J=7.58,1.26Hz,1H),5.09(s,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.22(dd,J=6.44Hz,2H),1.72−1.96(m,1H),0.90(d,J=6.57Hz,6H)。
(実施例178)
N−({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(220mg、0.455mmol)および3−アミノピリジン(57mg、0.606mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、マイクロ波反応槽で150℃で30分間加熱した。混合物を蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(150mg、0.290mmol、収率63.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.53(s,1H),9.95(s,1H),9.34(d,J=1.77Hz,1H),8.44−8.69(m,2H),7.88−8.03(m,1H),7.64(dd,J=7.96,1.14Hz,1H),7.29(ddd,J=7.52,1.14Hz,1H),7.19(ddd,J=7.71,1.52Hz,1H),6.82(d,J=6.57Hz,1H),5.13(s,2H),4.05(s,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(220mg、0.455mmol)および3−アミノピリジン(57mg、0.606mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、マイクロ波反応槽で150℃で30分間加熱した。混合物を蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、1モルの塩酸および水で洗浄した。固体を酢酸から再結晶すると、N−({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−5−[(3−ピリジニルアミノ)カルボニル]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(150mg、0.290mmol、収率63.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.53(s,1H),9.95(s,1H),9.34(d,J=1.77Hz,1H),8.44−8.69(m,2H),7.88−8.03(m,1H),7.64(dd,J=7.96,1.14Hz,1H),7.29(ddd,J=7.52,1.14Hz,1H),7.19(ddd,J=7.71,1.52Hz,1H),6.82(d,J=6.57Hz,1H),5.13(s,2H),4.05(s,2H)。
(実施例179)
N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
179a)2,2−ジメチル−7−(フェニルアミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(5g、21.68mmol)を、ジクロロメタン(50ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.13ml、23.85mmol)、その後、ジクロロメタン(25ml)に溶かしたアニリン(2.173ml、23.85mmol)の溶液を、滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完全であることを示した。溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、2,2−ジメチル−7−(フェニルアミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(5.6g、19.49mmol、収率90%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.01(s,1H),7.49−7.62(m,1H),7.41−7.51(m,1H),7.31−7.41(m,2H),7.17−7.32(m,1H),5.34(s,1H),1.67(s,6H)。
179a)2,2−ジメチル−7−(フェニルアミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(5g、21.68mmol)を、ジクロロメタン(50ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.13ml、23.85mmol)、その後、ジクロロメタン(25ml)に溶かしたアニリン(2.173ml、23.85mmol)の溶液を、滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完全であることを示した。溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、2,2−ジメチル−7−(フェニルアミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(5.6g、19.49mmol、収率90%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.01(s,1H),7.49−7.62(m,1H),7.41−7.51(m,1H),7.31−7.41(m,2H),7.17−7.32(m,1H),5.34(s,1H),1.67(s,6H)。
179b)メチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
2,2−ジメチル−7−(フェニルアミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(5.6g、19.49mmol)を、メタノール(31.7ml、139mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で5時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、水で洗浄し、乾燥させ、メチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.3g、8.80mmol、収率45.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),7.42−7.49(m,2H),7.34−7.42(m,1H),7.16(d,J=7.07Hz,2H),5.43(s,1H),3.73(s,3H)。
2,2−ジメチル−7−(フェニルアミノ)−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(5.6g、19.49mmol)を、メタノール(31.7ml、139mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で5時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、1モルの塩酸で酸性化し、固体を与えこれを回収し、水で洗浄し、乾燥させ、メチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.3g、8.80mmol、収率45.2%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),7.42−7.49(m,2H),7.34−7.42(m,1H),7.16(d,J=7.07Hz,2H),5.43(s,1H),3.73(s,3H)。
179c)メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
テトラクロロエチレン(50ml)に溶かしたメチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.3g、8.80mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.676ml、9.68mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.086ml、9.68mmol)、およびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(20ml)を110℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1Nの塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を1Nの塩酸で洗浄し、蒸発して滑らかな乾燥物とした。MTBEおよびヘキサンを加え、得られた固体を回収し、MTBEでおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1.64g、4.20mmol、収率47.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.28(br.s.,1H),10.02(s,1H),7.42−7.51(m,2H),7.34−7.41(m,J=7.33,7.33Hz,1H),7.18−7.23(m,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.05(d,J=5.56Hz,2H),3.73(s,3H),1.19(t,J=7.20Hz,3H)。
テトラクロロエチレン(50ml)に溶かしたメチル2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.3g、8.80mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.676ml、9.68mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.086ml、9.68mmol)、およびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(20ml)を110℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1Nの塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を1Nの塩酸で洗浄し、蒸発して滑らかな乾燥物とした。MTBEおよびヘキサンを加え、得られた固体を回収し、MTBEでおよびヘキサンで洗浄し、乾燥させ、メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(1.64g、4.20mmol、収率47.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.28(br.s.,1H),10.02(s,1H),7.42−7.51(m,2H),7.34−7.41(m,J=7.33,7.33Hz,1H),7.18−7.23(m,2H),4.12(q,J=7.07Hz,2H),4.05(d,J=5.56Hz,2H),3.73(s,3H),1.19(t,J=7.20Hz,3H)。
179d)N−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.769mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.097ml、0.845mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(160mg、0.373mmol、収率48.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(s,1H),9.74(s,1H),9.61(s,1H),7.37−7.62(m,3H),7.29(d,J=7.07Hz,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.69−4.00(m,1H),1.75−1.99(m,2H),1.59−1.73(m,J=3.54Hz,2H),1.54(d,J=12.13Hz,1H),1.28−1.44(m,4H),1.08−1.27(m,1H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.769mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.097ml、0.845mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(160mg、0.373mmol、収率48.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 13.01(s,1H),9.74(s,1H),9.61(s,1H),7.37−7.62(m,3H),7.29(d,J=7.07Hz,2H),4.10(d,J=5.56Hz,2H),3.69−4.00(m,1H),1.75−1.99(m,2H),1.59−1.73(m,J=3.54Hz,2H),1.54(d,J=12.13Hz,1H),1.28−1.44(m,4H),1.08−1.27(m,1H)。
(実施例180)
N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.769mmol)およびn−ブチルアミン(0.084ml、0.845mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を回収し、酢酸から再結晶すると、N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(135mg、0.335mmol、収率43.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.81(s,1H),9.59(s,1H),7.36−7.67(m,3H),7.18−7.36(m,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.36(dt,J=6.74Hz,2H),1.53(tt,J=7.20Hz,2H),1.31(tq,J=7.43Hz,2H),0.90(t,J=7.45Hz,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.769mmol)およびn−ブチルアミン(0.084ml、0.845mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を回収し、酢酸から再結晶すると、N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(135mg、0.335mmol、収率43.5%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.81(s,1H),9.59(s,1H),7.36−7.67(m,3H),7.18−7.36(m,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.36(dt,J=6.74Hz,2H),1.53(tt,J=7.20Hz,2H),1.31(tq,J=7.43Hz,2H),0.90(t,J=7.45Hz,3H)。
(実施例181)
N−[(4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.769mmol)およびイソブチルアミン(84μL、0.845mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(120mg、0.297mmol、収率38.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.96(s,1H),9.79(s,1H),9.64(s,1H),7.37−7.60(m,3H),7.10−7.36(m,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.21(dd,J=6.44Hz,2H),1.73−1.96(m,1H),0.90(d,J=6.82Hz,6H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.769mmol)およびイソブチルアミン(84μL、0.845mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(120mg、0.297mmol、収率38.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.96(s,1H),9.79(s,1H),9.64(s,1H),7.37−7.60(m,3H),7.10−7.36(m,2H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.21(dd,J=6.44Hz,2H),1.73−1.96(m,1H),0.90(d,J=6.82Hz,6H)。
(実施例182)
N−[(5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かした、メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.769mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.160ml、0.922mmol)およびシクロプロピルエチルアミン塩酸塩(110mg、0.845mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(140mg、0.337mmol、収率43.9%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.96(s,1H),9.81(s,1H),9.62(s,1H),7.35−7.60(m,3H),7.13−7.39(m,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.43(dt,J=6.57Hz,2H),1.46(dt,J=6.99Hz,2H),0.57−0.82(m,1H),0.31−0.53(m,2H),−0.05−0.22(m,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かした、メチル5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(300mg、0.769mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.160ml、0.922mmol)およびシクロプロピルエチルアミン塩酸塩(110mg、0.845mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を1モルの塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(140mg、0.337mmol、収率43.9%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.96(s,1H),9.81(s,1H),9.62(s,1H),7.35−7.60(m,3H),7.13−7.39(m,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.43(dt,J=6.57Hz,2H),1.46(dt,J=6.99Hz,2H),0.57−0.82(m,1H),0.31−0.53(m,2H),−0.05−0.22(m,2H)。
(実施例183)
N−[(1−シクロブチル−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
183a)7−(シクロブチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3g、13.01mmol)を、ジクロロメタン(50ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.476ml、14.31mmol)、その後、ジクロロメタン(25ml)に溶かしたシクロブチルアミン(1.222ml、14.31mmol)の溶液を、滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完全であることを示した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、7−(シクロブチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.4g、12.82mmol、収率99%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.35(s,1H),5.04−5.29(m,1H),3.83−4.31(m,1H),2.22−2.35(m,J=5.81Hz,2H),1.90−2.08(m,2H),1.58−1.81(m,8H)。
183a)7−(シクロブチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン
7−クロロ−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3g、13.01mmol)を、ジクロロメタン(50ml)に撹拌しながら溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン(25ml)に溶かしたN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.476ml、14.31mmol)、その後、ジクロロメタン(25ml)に溶かしたシクロブチルアミン(1.222ml、14.31mmol)の溶液を、滴下して加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応が完全であることを示した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発すると、7−(シクロブチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.4g、12.82mmol、収率99%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.35(s,1H),5.04−5.29(m,1H),3.83−4.31(m,1H),2.22−2.35(m,J=5.81Hz,2H),1.90−2.08(m,2H),1.58−1.81(m,8H)。
183b)メチル1−シクロブチル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
7−(シクロブチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.4g、12.82mmol)を、メタノール(21.16ml、93mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で加熱した。混合物は、非常に濃くなり、メタノール(20ml)を加え、還流を2時間続けた。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、冷却すると、薄い橙色の固体を与え、これを回収し、1モルの塩酸およびヘキサンで洗浄した。乾燥させ、メチル1−シクロブチル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.02g、8.44mmol、収率65.9%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.69(s,1H),5.14−5.47(m,2H),3.75(s,3H),2.81(ddd,J=19.83,9.85,9.73Hz,2H),2.15(ddd,J=8.34Hz,2H),1.73−1.87(m,1H),1.59−1.73(m,1H)。
7−(シクロブチルアミノ)−2,2−ジメチル−4H,5H−ピラノ[4,3−d][1,3]ジオキシン−4,5−ジオン(3.4g、12.82mmol)を、メタノール(21.16ml、93mmol)に溶かした25%のナトリウムメトキシドで処理し、混合物を還流下で加熱した。混合物は、非常に濃くなり、メタノール(20ml)を加え、還流を2時間続けた。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、冷却すると、薄い橙色の固体を与え、これを回収し、1モルの塩酸およびヘキサンで洗浄した。乾燥させ、メチル1−シクロブチル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.02g、8.44mmol、収率65.9%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.69(s,1H),5.14−5.47(m,2H),3.75(s,3H),2.81(ddd,J=19.83,9.85,9.73Hz,2H),2.15(ddd,J=8.34Hz,2H),1.73−1.87(m,1H),1.59−1.73(m,1H)。
183c)メチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート
テトラクロロエチレン(30ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.02g、8.44mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.607ml、9.29mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.042ml、9.29mmol)の混合物、およびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(10ml)を110℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1Nの塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を1Nの塩酸で洗浄し、蒸発して滑らかな乾燥物とした。ヘキサンを加え、固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、メチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(830mg、2.253mmol、収率26.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.15(s,1H),5.33(dt,J=17.87,8.87Hz,1H),4.13(q,J=7.07Hz,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.74(s,3H),2.90(dt,J=21.03,9.69Hz,2H),2.07−2.21(m,2H),1.74−1.87(m,1H),1.63−1.74(m,1H),1.21(t,J=7.07Hz,3H)。
テトラクロロエチレン(30ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(2.02g、8.44mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.607ml、9.29mmol)およびイソシアナト酢酸エチル(1.042ml、9.29mmol)の混合物、およびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(10ml)を110℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1Nの塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を1Nの塩酸で洗浄し、蒸発して滑らかな乾燥物とした。ヘキサンを加え、固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、メチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(830mg、2.253mmol、収率26.7%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 10.15(s,1H),5.33(dt,J=17.87,8.87Hz,1H),4.13(q,J=7.07Hz,2H),4.08(d,J=5.56Hz,2H),3.74(s,3H),2.90(dt,J=21.03,9.69Hz,2H),2.07−2.21(m,2H),1.74−1.87(m,1H),1.63−1.74(m,1H),1.21(t,J=7.07Hz,3H)。
183d)N−[(1−シクロブチル−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.543mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.113ml、0.652mmol)およびシクロプロピルエチルアミン塩酸塩(77mg、0.597mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−シクロブチル−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(37mg、0.094mmol、収率17.32%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(s,1H),9.89(s,1H),9.62(s,1H),5.31(dt,J=17.94,8.97Hz,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.44(dt,J=6.74Hz,2H),2.75−3.06(m,J=19.33,9.66,9.66,2.02Hz,2H),2.09−2.34(m,J=10.99,8.53,8.53,2.27Hz,2H),1.77−1.91(m,1H),1.63−1.78(m,1H),1.33−1.57(m,J=6.91,6.91,6.91Hz,2H),0.59−0.76(m,1H),0.33−0.50(m,2H),0.01−0.14(m,2H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.543mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.113ml、0.652mmol)およびシクロプロピルエチルアミン塩酸塩(77mg、0.597mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−[(1−シクロブチル−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(37mg、0.094mmol、収率17.32%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(s,1H),9.89(s,1H),9.62(s,1H),5.31(dt,J=17.94,8.97Hz,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.44(dt,J=6.74Hz,2H),2.75−3.06(m,J=19.33,9.66,9.66,2.02Hz,2H),2.09−2.34(m,J=10.99,8.53,8.53,2.27Hz,2H),1.77−1.91(m,1H),1.63−1.78(m,1H),1.33−1.57(m,J=6.91,6.91,6.91Hz,2H),0.59−0.76(m,1H),0.33−0.50(m,2H),0.01−0.14(m,2H)。
(実施例184)
N−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロブチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.543mmol)およびn−ブチルアミン(0.059ml、0.597mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロブチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(70mg、0.184mmol、収率33.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(s,1H),9.87(s,1H),9.59(s,1H),5.31(dt,J=18.00,9.06Hz,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.22−3.60(m,2H),2.73−3.04(m,J=19.14,9.63,9.63,2.53Hz,2H),2.05−2.29(m,J=11.24,11.24,5.56,2.53Hz,2H),1.77−1.90(m,1H),1.64−1.77(m,1H),1.54(dt,J=14.46,7.29Hz,2H),1.32(td,J=14.91,7.33Hz,2H),0.91(t,J=7.33Hz,3H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.543mmol)およびn−ブチルアミン(0.059ml、0.597mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化させて固体とし、それを酢酸から再結晶してN−({5−[(ブチルアミノ)カルボニル]−1−シクロブチル−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(70mg、0.184mmol、収率33.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.97(s,1H),9.87(s,1H),9.59(s,1H),5.31(dt,J=18.00,9.06Hz,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.22−3.60(m,2H),2.73−3.04(m,J=19.14,9.63,9.63,2.53Hz,2H),2.05−2.29(m,J=11.24,11.24,5.56,2.53Hz,2H),1.77−1.90(m,1H),1.64−1.77(m,1H),1.54(dt,J=14.46,7.29Hz,2H),1.32(td,J=14.91,7.33Hz,2H),0.91(t,J=7.33Hz,3H)。
(実施例185)
N−[(1−シクロブチル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.543mmol)およびイソブチルアミン(0.059ml、0.597mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を回収し、酢酸から再結晶すると、N−[(1−シクロブチル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(130mg、0.341mmol、収率62.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.85(s,1H),9.67(s,1H),5.31(dt,J=17.94,8.97Hz,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.21(dd,J=6.44Hz,2H),2.72−3.00(m,J=19.20,9.60,9.60,2.53Hz,2H),2.08−2.30(m,2H),1.78−1.97(m,2H),1.59−1.79(m,1H),0.91(d,J=6.57Hz,6H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.543mmol)およびイソブチルアミン(0.059ml、0.597mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を回収し、酢酸から再結晶すると、N−[(1−シクロブチル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン(130mg、0.341mmol、収率62.8%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.98(s,1H),9.85(s,1H),9.67(s,1H),5.31(dt,J=17.94,8.97Hz,1H),4.09(d,J=5.56Hz,2H),3.21(dd,J=6.44Hz,2H),2.72−3.00(m,J=19.20,9.60,9.60,2.53Hz,2H),2.08−2.30(m,2H),1.78−1.97(m,2H),1.59−1.79(m,1H),0.91(d,J=6.57Hz,6H)。
(実施例186)
N−({1−シクロブチル−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.543mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.068ml、0.597mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を回収し、酢酸から再結晶すると、N−({1−シクロブチル−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(170mg、0.417mmol、収量77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.81(s,1H),9.65(s,1H),5.32(dt,J=17.87,9.22,9.03Hz,1H),4.09(d,J=5.81Hz,2H),3.67−3.93(m,1H),2.88(ddd,J=21.09,9.85,9.73Hz,2H),2.06−2.30(m,2H),1.77−1.91(m,3H),1.60−1.77(m,3H),1.56(d,J=11.87Hz,1H),1.30−1.47(m,4H),1.16−1.30(m,1H)。
クロロホルム(5ml)に溶かしたメチル1−シクロブチル−5−({[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキシラート(200mg、0.543mmol)およびシクロヘキシルアミン(0.068ml、0.597mmol)の混合物を、耐圧フラスコに封入し、150℃で30分間マイクロ波反応槽で加熱した。混合物を冷却し、蒸発し、それからエタノール(3ml)および6モルの水酸化ナトリウム溶液(3ml)中で、加水分解が完了するまで撹拌した。混合物を1モルの塩酸で酸性化し、固体を回収し、酢酸から再結晶すると、N−({1−シクロブチル−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン(170mg、0.417mmol、収量77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.99(s,1H),9.81(s,1H),9.65(s,1H),5.32(dt,J=17.87,9.22,9.03Hz,1H),4.09(d,J=5.81Hz,2H),3.67−3.93(m,1H),2.88(ddd,J=21.09,9.85,9.73Hz,2H),2.06−2.30(m,2H),1.77−1.91(m,3H),1.60−1.77(m,3H),1.56(d,J=11.87Hz,1H),1.30−1.47(m,4H),1.16−1.30(m,1H)。
(実施例187〜233)
標題化合物を、化合物1〜92および140〜186を合成するための概要の手順に従い、そして適宜、適当な試薬に置き換えて製造した。全ての生成物は、精製を行い、良好な分析データを提供した。
標題化合物を、化合物1〜92および140〜186を合成するための概要の手順に従い、そして適宜、適当な試薬に置き換えて製造した。全ての生成物は、精製を行い、良好な分析データを提供した。
(実施例234〜257)
標題化合物を、化合物93〜139を合成するための概要の手順に従い、そして適宜、適当な試薬に置き換えて製造した。全ての生成物は、精製を行い、良好な分析データを提供した。
標題化合物を、化合物93〜139を合成するための概要の手順に従い、そして適宜、適当な試薬に置き換えて製造した。全ての生成物は、精製を行い、良好な分析データを提供した。
生物アッセイ
EGLN3アッセイ
材料:
His−MBP−EGLN3(6HisMBPAttB1EGLN3(1−239))を大腸菌に発現させ、アミラーゼアフィニティーカラムから精製した。ビオチン−VBC[6HisSumoCysVHL(2−213)、6HisSumoElonginB(1−118)、および6HisSumoElonginC(1−112)]ならびにHis−GB1−HIF2α−CODD(6HisGB1tevHIF2A(467−572))は大腸菌から発現した。
EGLN3アッセイ
材料:
His−MBP−EGLN3(6HisMBPAttB1EGLN3(1−239))を大腸菌に発現させ、アミラーゼアフィニティーカラムから精製した。ビオチン−VBC[6HisSumoCysVHL(2−213)、6HisSumoElonginB(1−118)、および6HisSumoElonginC(1−112)]ならびにHis−GB1−HIF2α−CODD(6HisGB1tevHIF2A(467−572))は大腸菌から発現した。
方法:
Cy5標識HIF2αCODDおよびビオチン標識VBC複合体を使用し、EGLN3阻害を測定した。Cy5CODD基質のEGLN3ヒドロキシル化は、ビオチン−VBCにより認識される。ユーロピウム/ストレプトアビジン(Eu/SA)キレートを添加すると、生成物中のEuとCy5の接近を引き起こすので、エネルギー遷移による検出が可能である。Eu発光に対するCy5の比率(LANCE比)は、Cy5発光のみより変動が著しく小さいので、この正規化パラメータは最終的な読み取り値である。
Cy5標識HIF2αCODDおよびビオチン標識VBC複合体を使用し、EGLN3阻害を測定した。Cy5CODD基質のEGLN3ヒドロキシル化は、ビオチン−VBCにより認識される。ユーロピウム/ストレプトアビジン(Eu/SA)キレートを添加すると、生成物中のEuとCy5の接近を引き起こすので、エネルギー遷移による検出が可能である。Eu発光に対するCy5の比率(LANCE比)は、Cy5発光のみより変動が著しく小さいので、この正規化パラメータは最終的な読み取り値である。
次いで、50nLの阻害剤DMSO溶液(またはDMSO対照)を、384ウェル低量CorningNBSプレートにスタンプし、次いで、2.5μLの酵素[50mL緩衝液(50mMのHEPES/50mMのKCl)+1mLの10mg/mLのBSA緩衝溶液+6.25μLの10mg/mLのFeCl2水溶液+100μLの200mMアスコルビン酸水溶液+15.63μLのEGLN3]または対照[50mL緩衝液+1mLの10mg/mLのBSA緩衝溶液+6.25μLの10mg/mLのFeCl2水溶液+100μLの200mMアスコルビン酸水溶液]を加えた。3分間インキュベートした後、2.5μLの基質[50mL緩衝液+68.6μLビオチン−VBC+70.4μLのEu(710μg/mLストック)+91.6μLのCy5CODD+50μLの20mMの2−オキソグルタル酸水溶液+0.3mMのCHAPS]を加え、30分間インキュベートした。イメージングのためにプレートをPerkinElmer Viewluxに取り付けた。用量反応実験では、正規化データは、ABASE/XC50により、方程式y=a+(b−a)/(1+(10x/10c)d)(前式において、aは最低%活性であり、bは最大%活性であり、cはpIC50であり、dはヒル勾配である)を用いてフィットさせた。
例示された化合物のEGLN3アッセイでのIC50は、およそ1〜100ナノモルの範囲である。この範囲は、この最初の出願の提出時点で蓄積されたデータを表す。後の試験では、試薬の変動、条件、および本明細書で先に述べた方法からの利用された方法の変動によるIC50データの変動を示すことがある。そのため、この範囲は、絶対的な数の組ではなく、例示として見なすべきである。
ELISA法を利用するHep3Bセルラインにより産生されるEpoタンパクの測定
アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)から得たHep3B細胞を、2×104細胞/ウェルで、96ウェルプレートのダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)+10%FBSに播種する。細胞を、37℃/5%CO2/90%湿度(標準的な細胞培養インキュベーション条件)でインキュベートする。一晩接着の後、培地を除き、血清のない被験化合物含有DMEMまたはDMSO陰性対照に替える。48時間のインキュベーションの後、細胞培養培地を集め、ELISAによりアッセイして、Epoタンパクを定量する。
アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC)から得たHep3B細胞を、2×104細胞/ウェルで、96ウェルプレートのダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)+10%FBSに播種する。細胞を、37℃/5%CO2/90%湿度(標準的な細胞培養インキュベーション条件)でインキュベートする。一晩接着の後、培地を除き、血清のない被験化合物含有DMEMまたはDMSO陰性対照に替える。48時間のインキュベーションの後、細胞培養培地を集め、ELISAによりアッセイして、Epoタンパクを定量する。
例示された化合物のHep3BのELISAアッセイにおけるEC50は、先に概説された試薬を利用し概説された条件下で、およそ1〜20マイクロモルであった。この範囲は、この最初の出願の提出時点で蓄積されたデータを表す。後の試験では、試薬の変動、条件、および本明細書で先に述べた方法からの利用された方法の変動によるEC50データの変動を示すことがある。そのため、この範囲は、絶対的な数の組ではなく、例示として見なすべきである。
これらの化合物は、先に定義された療法に有用であると考えられ、許容される治療レジメンに従い使用される場合に許容できない効果も不都合な効果も持たないと考えられる。
上記の実施例およびアッセイは本発明を説明するために示され、本発明を限定するものではない。発明者らに留保されているものは、特許請求の範囲を参照して決定すべきである。
Claims (7)
- 下記式(I)の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物:
R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8シクロアルケニル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールであり、
R2は、−NR7R8または−OR9であり、
R3は、HまたはC1−C4アルキルであり、
R4は、水素またはOHであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む5員、6員、または7員飽和環を形成し、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
R9は、H、カチオン、またはC1−C10アルキルであり、C1−C10アルキルは、非置換であるかまたはC3−C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−OR10、−NR7R8、シアノ、ニトロ、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−NR7R8、−CONR7R8、−N(R7)C(O)R10、−N(R7)C(O)OR10、−OC(O)NR7R8、−N(R7)C(O)NR7R8、−SO2NR7R8、−N(R7)SO2R10、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、R7およびR8は、上記で定義のとおりであり、R10は水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(アリール)、−CO(ヘテロアリール)、−CO(C3−C6シクロアルキル)、−CO(C3−C6ヘテロシクロアルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびC1−C10アルキル−ヘテロアリールである]。 - R1は、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8シクロアルケニル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、−OR9であり、
R3は、HまたはC1−C4アルキルであり、
R4は、HまたはOHであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R9は、H、カチオン、またはC1−C10アルキルであり、C1−C10アルキルは、非置換であるかまたはC3−C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール,およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
R1、R5、R6の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−OR10、−NR7R8、シアノ、ニトロ、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−CONR7R8、−N(R7)C(O)R10、−N(R7)C(O)OR10、−OC(O)NR7R8、−N(R7)C(O)NR7R8、−SO2NR7R8、−N(R7)SO2R10、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、R7およびR8は、上記で定義のとおりであり、R10は水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(アリール)、−CO(ヘテロアリール)、−CO(C3−C6シクロアルキル)、−CO(C3−C6ヘテロシクロアルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびC1−C10アルキル−ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。 - R1は、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8シクロアルケニル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、−OR9であり、
R3は、Hであり、
R4は、水素またはOHであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、−C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8シクロアルケニル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
R9は、Hまたはカチオンであり、
R1、R5、R6の任意の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または可能な場合、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−OR10、−NR7R8、シアノ、ニトロ、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−CONR7R8、−N(R7)C(O)R10、−N(R7)C(O)OR10、−OC(O)NR7R8、−N(R7)C(O)NR7R8、−SO2NR7R8、−N(R7)SO2R10、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、R7およびR8は、上記で定義のとおりであり、R10は水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(アリール)、−CO(ヘテロアリール)、−CO(C3−C6シクロアルキル)、−CO(C3−C6ヘテロシクロアルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびC1−C10アルキル−ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。 - N−[(1−シクロヘキシル−5−{[(2−シクロプロピルエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−({1−シクロヘキシル−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−[(1−シクロヘキシル−4,6−ジヒドロキシ−5−{[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン、
N−({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−4,6−ジヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}カルボニル)グリシン、
N−{[1−シクロペンチル−5−({[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−{[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−({[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]カルボニル}グリシン、
N−[(1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−5−{[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニル]グリシン
である請求項1に記載の化合物、または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。 - HIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害により治療可能な貧血に罹患している哺乳動物への、請求項1に記載の有効量の式(I)の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物の投与を含んでなる、哺乳動物の貧血の治療方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物または塩、溶媒和物と、1種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、および賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 下記式(I)の化合物の製造方法であって、
R1は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C5−C8シクロアルケニル、C1−C10アルキル−C5−C8シクロアルケニル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはC1−C10アルキル−ヘテロアリールであり、
R2は、−NR7R8または−OR9であり、
R3は、HまたはC1−C4アルキルであり、
R4は、水素またはOHであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C1−C10アルキル−C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、C1−C10アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む5員、6員、または7員飽和環を形成し、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
R9は、H、カチオン、またはC1−C10アルキルであり、C1−C10アルキルは、非置換であるかまたはC3−C6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
R1、R3、R5、R6、R7、R8、R9の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−OR10、−NR7R8、シアノ、ニトロ、−C(O)R10、−C(O)OR10、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−NR7R8、−CONR7R8、−N(R7)C(O)R10、−N(R7)C(O)OR10、−OC(O)NR7R8、−N(R7)C(O)NR7R8、−SO2NR7R8、−N(R7)SO2R10、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、R6およびR7は、上記で定義のとおりであり、R12は水素、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−CO(C1−C4アルキル)、−CO(アリール)、−CO(ヘテロアリール)、−CO(C3−C6シクロアルキル)、−CO(C3−C6ヘテロシクロアルキル)、−SO2(C1−C4アルキル)、C3−C8シクロアルキル、C3−C8ヘテロシクロアルキル、C6−C14アリール、C1−C10アルキル−アリール、ヘテロアリール、、およびC1−C10アルキル−ヘテロアリールであるか、
あるいは、薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物であり、
下記式Aの化合物を、
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