JP2011522000A - Dgat阻害剤とppar作動薬を含有する薬剤組み合わせ物 - Google Patents
Dgat阻害剤とppar作動薬を含有する薬剤組み合わせ物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011522000A JP2011522000A JP2011512112A JP2011512112A JP2011522000A JP 2011522000 A JP2011522000 A JP 2011522000A JP 2011512112 A JP2011512112 A JP 2011512112A JP 2011512112 A JP2011512112 A JP 2011512112A JP 2011522000 A JP2011522000 A JP 2011522000A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- alkyloxy
- optionally
- het
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CN(CCN(C)I)Cc(cc1*)cc(Cl)c1OC Chemical compound CN(CCN(C)I)Cc(cc1*)cc(Cl)c1OC 0.000 description 3
- BUSNQLUQXWZIQQ-ALCCZGGFSA-N C/C(/Cl)=C(\C(CCCO)Cl)/N Chemical compound C/C(/Cl)=C(\C(CCCO)Cl)/N BUSNQLUQXWZIQQ-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 1
- YIDXPVNVIFBKRH-UHFFFAOYSA-N CCNc1cc(OCI)cc(CNC(c(cc2)ccc2N(CC2)CCN2/C(/Cc(ccc(CN2CCCC2)c2)c2I)=[U]/C)=O)c1 Chemical compound CCNc1cc(OCI)cc(CNC(c(cc2)ccc2N(CC2)CCN2/C(/Cc(ccc(CN2CCCC2)c2)c2I)=[U]/C)=O)c1 YIDXPVNVIFBKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCODUSZEHPXEGR-ATNAJCNCSA-N C[C@@H](C1)C(CC(NC2C=CC(N(CC3)CCN3C=[ClH])=CC2)=[ClH])=CC=C1OC Chemical compound C[C@@H](C1)C(CC(NC2C=CC(N(CC3)CCN3C=[ClH])=CC2)=[ClH])=CC=C1OC XCODUSZEHPXEGR-ATNAJCNCSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
Abstract
Description
点にある。Dgat1−/−マウスに高脂餌(脂肪が21%)を与えたとしても普通の餌(脂肪が4%)を与えたマウスに匹敵する体重を維持しかつ体内総トリグリセリド濃度がより低い。そのようにDgat1−/−マウスが肥満に抵抗することはカロリー摂取が低いことによるものでなく、エネルギー消費量が高くかつインスリンおよびレプチンへの抵抗性が低いことの結果である(非特許文献11、12および13)。加うるに、Dgat1−/−マウスが示すトリグリセリド吸収速度も低い(非特許文献14)。Dgat1−/−マウスは、トリグリセリド代謝の向上を示すことに加えて、また、グルコース代謝も向上し、グルコース摂取後のグルコース濃度およびインスリン濃度が野生型マウスのそれに比べて低い(非特許文献15)。
それらは脂質代謝の調節、エネルギー恒常性の調節、炎症、アテローム性動脈硬化症およびグルコースの制御で重要な役割を果たす。今までに3種類のサブタイプ、即ちPPAR−α、PPAR−β/δおよびPPAR−γが同定されている。この3種類のアイソフォームは異なる組織分布を示すばかりでなく異なるリガンド特異性も示す。
本発明は、DGAT阻害剤とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)作動薬またはこれのプロドラッグの組み合わせ物に関する。
a)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
Aは、CHまたはNを表し、
Xは、OまたはNRxを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Yは、直接結合、−NRx−C(=O)−、−C(=O)−NRx−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−C(=O)−O−、−C(=O)−NRx
−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−O−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−O−Z−または−C(=O)−NRx−Z−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2およびR3は、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、R5は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R8R7N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R8R7N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R7は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R8は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R7とR8がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R9は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキ
ルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6ア
ルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
b)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−S(=O)p−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NRx−C(=S)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
R1は、ヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の単環式複素環、6員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは5員もしくは6員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx
−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R2はR3を表し、
R3は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R7R6N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R7R6N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R5は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R6は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R7は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R8は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Hetは、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから
選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
c)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−S(=O)p−、−NRx−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NRx−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NRx−C(=S)−Z−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Yは、−C(=O)−NRx−または−NRx−C(=O)−を表し、
R1は、アダマンタニル、C3−6シクロアルキル、アリール1またはHet1を表し、R2は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=
O)p−C1−4アルキル;R4R3N−C(=O)−;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R6R5N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;R6R5N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R5は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R5とR6がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R7は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(
=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、または
d)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z1−C(=O)−、−Z1−NRx−C(=O)−、−C(=O)−
Z1−、−NRx−C(=O)−Z1−、−S(=O)p−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z1−C(=S)−、−Z1−NRx−C(=S)−、−C(=S)−Z1−、−NRx−C(=S)−Z1−を表し、
Z1は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Yは、NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−C(=O)−Z2−O−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−O−、−C(=O)−NRx−Z2−C(=O)−O−、−C(=O)−NRx−Z2−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−O−を表し、
Z2は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZ2の定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アダマンタニル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−O−Z2−または−C(=O)−NRx−Z2−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2は、水素、C1−12アルキル、C2−6アルケニルまたはR3を表し、
R3は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1
−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R7R6N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;R7R6N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R5は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R6は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R7は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R8は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表すが、但し
Xが−O−C(=O)−を表す場合にはR2がR3を表すことを条件とする]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択する。
a)種類A、種類B、種類Cまたは種類Dの化合物、
から選択したDGAT阻害剤、および
b)PPAR−α作動薬またはこれのプロドラッグ、
の組み合わせ物に関する。
a)種類A、種類B、種類Cまたは種類Dの化合物、
から選択したDGAT阻害剤、および
b)フィブレート、
の組み合わせ物に関する。
a)種類A、種類B、種類Cまたは種類Dの化合物、
から選択したDGAT阻害剤、および
b)フェノフィブレート、
の組み合わせ物に関する。
癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌(例えば食道癌または膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌または卵巣癌などを治療または予防、特に治療する目的で用いるに適する。
如何なる立体化学異性体形態も包含する
N−[4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド(種類Dの化合物355)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物151)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物354)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物356)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物152)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物358)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種
類Dの化合物353)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物357)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物147)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物360)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物359)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物364)、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物361)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物363)、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物362)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物150)、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物149)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物148)、
これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択した新規な化合物にも関する。
使用する用語は全部文脈で他であると示さない限り以下の定義に従って解釈されるべきである。そのような用語は一般にある用語に関する特定の定義が特定の種類または種類のサブセットに関してのみ妥当であると示さない限り種類A、種類B、種類Cおよび種類Dの化合物に関して妥当である。
6の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものであり、C2−6アルキンジイルは、基または基の一部として、三重結合を有する炭素原子数が2から6の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば1,2−エチンジイル、1,3−プロピンジイル、1,4−ブチンジイル、1,5−ペンチンジイルなどを定義するものであり、C3−6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
et−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−である。本明細書の上または本明細書の以下に明記する如き6員の単環式芳香複素環は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも1個、特にヘテロ原子を1、2または3個含有する。そのような置換されていない6員の単環式芳香複素環の例には、これらに限定するものでないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルなどが含まれる。前記複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−である。本明細書の上または本明細書の以下に明記する如きフェニル、シクロヘキシルまたは5員もしくは6員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の複素環は、フェニル、シクロヘキシルまたは各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも1個、特にヘテロ原子を1、2または3個含有する5員もしくは6員の非芳香(完全飽和もしくは部分飽和)または芳香複素環と縮合していて各々がO、S、S(=O)pまたはN、特にO、SまたはN、より特別にはOまたはNからから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも2個、特にヘテロ原子を2または3個含有する非芳香(完全飽和もしくは部分飽和)または5員の芳香複素環であってもよい。そのような置換されていない二環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、非芳香(完全飽和もしくは部分飽和)または8員もしくは9員の二環式芳香複素環、例えば1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジ
ニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニルなどが含まれる。前記複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−である。
アゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾインダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが含まれる。Het複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルである。Het1置換基の任意の置換基は、ヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−である。
びR5かつ種類CにおけるR3およびR4などの置換基を数多くの定義のリストから各々独立して選択することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつでも化学的に可能なあらゆる可能な組み合わせ物を意図する。
ト、スルホネートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
らを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。種類A、種類B、種類Cまたは種類Dのラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。種類A、種類B、種類Cまたは種類Dの化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
Exp Ther 309巻、No.3:970−977)などに記述されている検定で測定した時に、PPAR受容体、特にPPAR−α受容体に典型的なインビボまたはインビトロ反応、例えば転写調節などを直接または間接的に刺激または向上させる化合物またはこれのプロドラッグまたは前記化合物もしくはこれのプロドラッグを含有する組成物を意味する。
A−1)如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式(I)
Aは、CHまたはNを表し、
Xは、OまたはNRxを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Yは、直接結合、−NRx−C(=O)−、−C(=O)−NRx−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−C(=O)−O−、−C(=O)−NRx−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−O−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置
換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−O−Z−または−C(=O)−NRx−Z−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2およびR3は、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、
R5は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R8R7N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R8R7N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R7は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R8は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R7とR8がこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒド
ロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される種類Aの化合物、これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
A−2)XがNRx、特にNHを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化
合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−3)XがOを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−4)AがNを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−5)AがCHを表す、特にAがCHを表しそして前記破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−6)Yが−NRx−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−を表し、特にYが−NRx−C(=O)−または−NRx−C(=O)−Z−を表しかつZがC1−6アルカンジイルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−7)Yが直接結合を表し、特にYが直接結合を表しそしてR1がHet1を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−8)Yが−NRx−C(=O)−を表し、特にYが−NRx−C(=O)−を表しそしてR1がアリール1またはHet1を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−9)Yが−NRx−C(=O)−Z−NRy−を表し、特にYが−NRx−C(=O)−Z−NRy−を表しそしてR1がアリール1またはHet1を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−10)Yが−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−O−または−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−、特に−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−11)R2またはR3が各々独立して水素、ハロまたはC1−6アルキルを表す、特にR2およびR3の両方がハロを表す、より特別にはR2およびR3の両方がクロロまたはフルオロを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−12)R4がパラ位に位置する本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−13)R4が水素;カルボキシル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1−6アルキル;Het−C(=O)−またはHetC1−4アルキル、特にHet−C(=O)−またはHetC1−4アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−14)R4がパラ位に位置していて水素;カルボキシル;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1−6アルキル;Het−C(=O)−またはHetC1−4アルキル、特にHet−C(=O)−またはHetC1−4アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−15)pが2を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−16)R1が水素、C1−12アルキル、アリール1またはHet1、特にアリール1またはHet1、より特別にはアリール1、更により特別には場合により置換されていてもよいフェニル(ここで、任意の置換基は好適にはアリール、HetまたはC1−6アルキルオキシから選択される)、更により特別にはフェニルを表す本明細書の上に態様と
して記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−17)ZがC1−6アルカンジイルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−18)Rxが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−19)Ryが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−20)R9が水素を表す本明細書の上に態様として記述した種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−21)R9がハロ、C1−4アルキル、ヒドロキシル置換C1−4アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−22)下記の制限:
a)XがNHを表す;
b)R2が水素、ハロまたはC1−6アルキル、特にハロ、より特別にはクロロを表す;c)R3が水素、ハロまたはC1−6アルキル、特にハロ、より特にはクロロを表す;
d)R4が水素を表す;
e)AがNを表す;
f)破線が追加的結合を表さない;
g)Yが−NRx−C(=O)−Z−を表す;
h)ZがC1−6アルカンジイルを表す;
i)R1がアリール1、特に場合により置換されていてもよいフェニル、より特別にはフェニルを表す;
j)Rxが水素を表す;
の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−23)下記の制限:
a)XがNHまたはOを表す;
b)R2が水素、ハロまたはC1−6アルキル、特にハロ、より特別にはクロロまたはフルオロを表す;
c)R3が水素、ハロまたはC1−6アルキル、特にハロ、より特にはクロロまたはフルオロを表す;
d)R4が水素、カルボキシル、C1−6アルキルオキシカルボニル、Het−C(=O)−またはHetC1−4アルキル、特にHet−C(=O)−またはHetC1−4アルキルを表す;
e)AがNを表す;
f)破線が結合を表さない;
g)Yが−NRx−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−を表す;
h)ZがC1−6アルカンジイルを表す;
i)R1が水素、C1−12アルキル、アリール1またはHet1、特にアリール1、より特別には場合により置換されていてもよいフェニル(任意の置換基を好適にはアリール、HetまたはC1−6アルキルオキシから選択する)、より特別にはフェニルを表す;j)Rxが水素を表す;
k)Ryが水素を表す;
l)R9が水素を表す;
m)R4がパラ位に位置する;
の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Aの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
A−24)如何なる立体化学異性体形態も包含する下記:
B−1)如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式(I)
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−S(=O)p−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NRx−C(=S)−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
R1は、ヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の単環式複素環、6員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは5員もしくは6員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカ
ルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R2はR3を表し、
R3は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R7R6N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R7R6N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R5は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R6は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R7は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Hetは、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよ
いC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される種類Bの化合物、これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
B−2)Xが−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−S(=O)p−、−NRx−C(=S)−または−O−C(=O)−を表す、特にXが−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−を表す、より特別にはXが−NRx−C(=O)−または−Z−C(=O)−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−3)AがNを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−4)AがCHを表し、特にAがCHを表しそして破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−5)R1がヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の単環式複素環、特にピロリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル、6員の単環式芳香複素環、特にピリミジニル、または5員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の芳香複素環、特にイミダゾピラゾリルまたはイミダゾチアゾリルを表しかつ前記複素環の各々が場合により置換されていてもよい、好適には1または2個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである[前記複素環の特別な置換基には、オキソ;場合によりアリール−C(=O)−またはC1−4アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−、より特別には場合によりアリール−C(=O)−またはC1−4アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;Het−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;アリール;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキルまたはHetが含まれる]か、或は
B−6)種類Bの化合物が式(I’)
R3aおよびR3bは、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、そしてR3cは水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表す]
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−7)種類Bの化合物が式(I”)
R3aおよびR3bは、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、そしてR3cは水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル
)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表す]
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−8)式(I)で表される化合物が式(I’)または(I”)で表される化合物でありかつR3aおよびR3bが各々独立してハロ、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシを表す、特にR3aおよびR3bの両方がハロを表す、より特別にはR3aおよびR3bの両方がクロロ表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或はB−9)種類Bの化合物が式(I’)または(I”)で表される化合物でありかつR3cが水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルチオ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;Het−C(=O)−またはHetC1−4アルキルを表すか、或はR3cが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−10)pが2を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−11)ZがC1−6アルカンジイル、特にCH2またはCH2−CH2を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−12)Rxが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−13)R8が水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−14)R8がハロ;C1−4アルキルまたはヒドロキシル置換C1−4アルキルを表す、特にR8がハロまたはC1−4アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−15)R3がC3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、1,3−ベンゾジオキソリル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたは6員の芳香複素環が場合により好適には各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;Het;HetC1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1または2個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−16)下記の制限:
a)Xが−NRx−C(=O)−または−Z−C(=O)−を表す;
b)種類Bの化合物が式(I”)で表される化合物、特にR3aおよびR3bがハロ、より特別にはクロロを表しそしてR3cが水素を表す式(I”)で表される化合物である;c)AがNを表す;
d)AがCHを表す;
e)破線が結合を表さない;
f)ZがC1−6アルカンジイルを表す;
g)R1がヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の単環式芳香複素環、特にピラゾリ
ルまたはトリアゾリル、6員の単環式芳香複素環、または5員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の芳香複素環を表しかつ前記複素環の各々が場合により置換されていてもよく、特にオキソ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;Het−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;アリール;アリールC1−4アルキルで置換されていてもよい;
h)Rxが水素を表す;
の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−17)下記の制限:
a)AがCHまたはNを表す;
b)破線がAが炭素原子を表す場合の結合を表さない;
c)Xが−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−を表す;
d)ZがC1−6アルカンジイルから選択される二価基を表す;
e)Rxが水素を表す;
f)R1がヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の単環式複素環、6員の単環式芳香複素環、または5員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の複素環を表しかつ前記複素環、例えばピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、イミダゾピラゾリルまたはイミダゾチエニルなどの各々が場合により各置換基がオキソ;場合によりC1−4アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;Het−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;アリール;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Hetから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1または2個の置換基で置換されていてもよい;
g)R3がC3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、1,3−ベンゾジオキソリル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたは6員の芳香複素環が場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;Het;HetC1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1または2個の置換基で置換されていてもよい;
h)R4が水素またはC1−4アルキルを表す;
i)R5が水素またはC1−4アルキルを表す;
j)R8が水素を表す;
k)アリールがフェニル、または置換基がハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシから選択される少なくとも1個の置換基、特に1個の置換基で置換されているフェニルを表す;
l)HetがO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環が場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい;
の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Bの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
B−18)如何なる立体化学異性体形態も包含する下記:
C−1)如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式(I)
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NRx−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NRx−C(=S)−Z−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよ
く、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Yは、−C(=O)−NRx−または−NRx−C(=O)−を表し、
R1は、C3−6シクロアルキル、アリール1またはHet1を表し、
R2は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R4R3N−C(=O)−;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R6R5N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R6R5N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R5は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R5とR6がこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−
NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される種類Cの化合物、これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
C−2)Xが−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=S)−を表すか、特にXが−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=S)−を表すか、より特別にはXが−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−を表すか、更により特別にはXが−NRx−C(=O)−または−Z−NRx−C(=O)−を表すか、或はXが−NRx−C(=O)−または−Z−C(=O)−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである[さもなければ、Xは−O−C(=O)−
、−C(=O)−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NRx−C(=S)−を表す]か、或は
C−3)AがNを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−4)AがCHを表し、特にAがCHを表しそして破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−5)R1がアリール1またはHet1、特に場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいフルオレニル、または各々がO、S、S(=O)pまたはN、特にSまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香複素環、より特別にはフェニルまたはフルオレニル[前記フェニルまたはフルオレニルは場合により置換基がオキソ、カルボキシル、ハロ、場合によりカルボキシルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、アミノ、アリール、HetまたはポリハロC1−6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい]、または4員、5員もしくは6員の非芳香もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル[前記5員もしくは6員の複素環は場合により置換基がヒドロキシル、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリールまたはHetから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい]を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−6)R2がC3−6シクロアルキル、フェニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環、例えばピリジルなどを表し、かつ前記フェニルまたは複素環が場合により好適には各置換基がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アリールオキシ、R4R3N−C1−6アルキル、Het−C(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−7)種類Cの化合物が式(I’)
R3aおよびR3bは、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、そしてR3cは水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アル
キル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R4R3N−C(=O)−;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表す]
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−8)種類Cの化合物が式(I”)
R3aおよびR3bは、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、そしてR3cは水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R4R3N−C(=O)−;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表す]
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−9)式(I)で表される化合物が式(I’)または(I”)で表される化合物でありかつR3aおよびR3bが各々独立してハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシ、特にハロまたはC1−6アルキルを表す、より特別にはR3aおよびR3bの両方がハロを表す、より特別にはR3aおよびR3bの両方がクロロ表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−10)式(I)で表される化合物が式(I’)または(I”)で表される化合物でありかつR3cがアミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;R4R3N−C(=O)−;R4R3N−C1−6アルキル;Het−C(=O)−またはHetC1−
4アルキルを表すか或はR3cが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−11)pが2を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−12)ZがC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイル、特にC1−6アルカンジイル、より特別には−CH2−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−13)Rxが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−14)Yが−NRx−C(=O)−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−15)Yが−C(=O)−NRx−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−16)R7が水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−17)R7がハロ、C1−4アルキルまたはヒドロキシル置換C1−4アルキル、特にハロを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−18)アリールがフェニル、またはハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−19)Hetが各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはN、特にNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式の非芳香もしくは芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がオキソまたはC1−6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−20)下記の制限:
a)Xが−NRx−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−または−NRx−C(=S)−を表す;
b)R1がアリール1またはHet1を表す;
c)R2がC3−6シクロアルキル、フェニルまたは2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルを表し、前記フェニルが場合により各置換基がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、アリールオキシから独立して選択される1から4個の置換基で置換されていてもよい;
d)AがNを表す;
e)AがCHを表す;
f)ZがC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルを表す;
g)Rxが水素を表す;
h)アリール1がフェニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニルまたはフルオレニルが場合によりハロ、C1−6アルキルまたはポリハロC1−6アルキルで置換されていてもよい;
i)Het1が4員、5員もしくは6員の非芳香もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルなどを表し、前記5員もしくは6員の複素環が場合によりヒドロキシル、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、アリールまたはHetで置換されていてもよい;
j)Yが−NRx−C(=O)−を表す;
k)R7が水素を表す;
の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−21)下記の制限:
a)AがCHを表す;
b)AがNを表す;
c)破線がAが炭素原子を表す場合の結合を表す;
d)破線がAが炭素原子を表す場合の結合を表さない;
e)Xが−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−NRx−C(=S)−を表す;
f)ZがC1−6アルカンジイルを表す;
g)Rxが水素を表す;
h)Yが−C(=O)−NRx−または−NRx−C(=O)−を表す;
i)R1がアリール1またはHet1を表す;
j)R2がC3−6シクロアルキル、フェニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環が場合により各置換基がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、R4R3N−C1−6アルキル、アリールオキシ、Het−C(=O)−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1から4個の置換基で置換されていてもよい;
k)R3がC1−4アルキルを表す;
l)R4がC1−4アルキルを表す;
m)R7が水素またはハロを表す;
n)アリールがフェニル、またはハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているフェニルを表す;
o)アリール1がフェニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニルまたはフルオレニルの各々が場合により各置換基がオキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシルまたはC1−4アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル;アミノ;アリール;Hetから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;
p)Hetが各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がオキソまたはC1−6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;
q)Het1が各々がSまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−カルボニル;アリール;Hetから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1または2個の置換基で置換されていてもよい;
r)pが2を表す;
の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
C−22)如何なる立体化学異性体形態も包含する下記:
C−23)如何なる立体化学異性体形態も包含する
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物151)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物152)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物147)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物150)、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロ
フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物149)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド(種類Cの化合物148)、
から選択した式(I)で表される化合物、これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
C−24)R2が水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Cの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
D−1)如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式(I)
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z1−C(=O)−、−Z1−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z1−、−NRx−C(=O)−Z1−、−S(=O)p−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z1−C(=S)−、−Z1−NRx−C(=S)−、−C(=S)−Z1−、−NRx−C(=S)−Z1−を表し、
Z1は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよく、
Yは、NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−C(=O)−Z2−O−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−O−、−C(=O)−NRx−Z2−C(=O)−O−、−C(=O)−NRx−Z2−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−O−を表し、
Z2は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−
4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZ2の定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−O−Z2−または−C(=O)−NRx−Z2−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはR3を表し、
R3は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R7R6N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R7R6N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R5は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R6は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R7は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特
に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の
置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される種類Dの化合物、これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
D−2)Xが−C(=O)−C(=O)−、−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z1−C(=O)−、−Z1−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z1−、−NRx−C(=O)−Z1−、−S(=O)p−、−NRx−C(=S)−を表す、特にXが−NRx−C(=O)−、−Z1−C(=O)−、−Z1−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z1−、−NRx−C(=O)−Z1−、−S(=O)p−、−NRx−C(=S)−を表す、より特別にはXが−NRx−C(=O)−、−Z1−C(=O)−、−C(=O)−Z1−、−Z1−NRx−C(=O)−、−NRx−C(=S)−または−S(=O)p−を表す、更により特別にはXが−NRx−C(=O)−または−Z1−NRx−C(=O)−、更により特別には−NRx−C(=O)−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−3)AがNを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−4)AがCHを表し、特にAがCHを表しそして破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−5)R1がC3−6シクロアルキル;アダマンタニル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキル;アリール1、特にアリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキル、より特別にはアリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表しかつ前記アリール1またはHet1がフェニル、ナフタレニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジルを表しかつアリール1またはHet1を表す前記環の各々が場合により1または2個の置換基、特にアリール、C1−6アルキル、アリールC1−4アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ニトロ、C1−6アルキルオキシカルボニル、−S(=O)2−C1−4アルキル、より特別にはアリール、C1−6アルキル、アリールC1−4アルキル、ハロ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかである[より特別には、R1はアリール1を表しかつアリール1は好適には場合により置換されていてもよいフェニルを表す。更により特別には、R1はC1−6アルキルオキシで置換されているフェニル、例えばメトキシなどを表す]か、或は
D−6)R1が場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−O−Z2−または−C(=O)−NRx−Z2−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とする本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−7)R2がC1−12アルキル、特にC1−6アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或はD−8)R2がC1−6アルキルまたはR3を表し、特にR2がR3を表しかつ前記R3がフェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表しかつ前記環の各々、特にフェニルが場合により1から
5個の置換基[前記置換基は特にハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;カルボキシル;ヒドロキシル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;ニトロ;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−である、より特別には前記置換基はハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;カルボキシル;ヒドロキシル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;ニトロ;R5R4N−C1−6アルキル;HetC1−4アルキルである]で置換されていてもよく、より特別にはR2が各置換基がハロ、例えばクロロなどまたはHetC1−4アルキル、例えばピロリジニルメチルなどから選択される1、2または3個の置換基、好適には3個の置換基で置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−9)種類Dの化合物が式(I’)
R3aおよびR3bは、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、そしてR3cは水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表す]
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−10)種類Dの化合物が式(I”)
R3aおよびR3bは、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、そしてR3cは水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表す]
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−11)種類Dの化合物が式(I’)または(I”)で表される化合物でありかつR3aおよびR3bが各々独立してハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシ、特にハロまたはC1−6アルキルを表す、より特別にはR3aおよびR3bの両方がハロを表す、より特別にはR3aおよびR3bの両方がクロロを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−12)式(I)で表される化合物が式(I’)または(I”)で表される化合物でありかつR3cがアミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキルまたはHetC1−4アルキルを表すか或はR3cが水素を表す、より特別にはR3cがアミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;Het−C(=O)−またはHetC1−4アルキルを表すか或はR3cが水素を表す、更により特別にはR3cがHetC1−4アルキル、例えばピロリジニルメチルなどを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−13)pが2を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−14)Yが−NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−O−、−C(=O)−NRx−Z2−C(=O)−O−、−C(=O)−N
Rx−Z2−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−O−を表すか、或はYがNRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−を表すか、或はYがNRx−C(=O)−Z2−または−NRx−C(=O)−Z2−NRyを表すか、或はYが−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−または−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかである[より特別には、Yは−NRx−C(=O)−Z2−を表す]か、或は
D−15)YがNRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−O−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−16)Z2がC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイル、特にC1−6アルカンジイル、より特別にはメチレンを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−17)Z1が場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよいC1−6アルカンジイルを表すか、或はC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよい、特にZ1がC1−6アルカンジイルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−18)Rxが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−19)Ryが水素またはC1−4アルキルまたはC2−4アルケニルまたは−S(=O)p−アリールを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−20)R8が水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−21)R8がハロ、C1−4アルキルまたはヒドロキシル置換C1−4アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−22)アリールがフェニルまたは1または2個の置換基、好適には各置換基がハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはニトロから独立して選択される置換基で置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−23)Het1が単環式の非芳香もしくは芳香複素環または二環式の非芳香複素環を表しかつ前記環の各々が場合により置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかである[特に、Het1はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニルを表しかつ前記複素環は各々が場合により1または2個の置換基、好適には各置
換基がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−S(=O)p−C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ニトロから独立して選択、より好適には各置換基がハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−S(=O)p−C1−4アルキル、アリール、アリールC1−4アルキルから独立して選択される置換基で置換されていてもよい]か、或は
D−24)アリール1がフェニル、ナフタレニルまたは1または2個の置換基、好適には各置換基がヒドロキシル、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニルまたはHetから独立して選択される置換基で置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−25)Hetが単環式の非芳香もしくは芳香複素環でありかつ前記複素環の各々が場合により置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかである[特に、Hetはピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジル、モルホリニルであり、前記複素環は各々が場合により1個の置換基で置換されていてもよく、その置換基を好適にはC1−6アルキル、C1−4アルキルオキシ置換C1−6アルキル、−S(=O)p−C1−4アルキル、C1−6アルキルカルボニルから選択する]か、或は
D−26)下記の制限:
a)Xが−NRx−C(=O)−、−Z1−C(=O)−、−Z1−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z1−、−S(=O)p−、−NRx−C(=S)−を表す;
b)R2がC1−6アルキルまたはR3を表しかつR3がフェニル、ナフタレニルまたは1,3−ベンゾジオキソリルを表しかつ前記環の各々が場合により1から5個の置換基で置換されておりかつ前記置換基が特にハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;カルボキシル;ヒドロキシル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;ニトロ;R5R4N−C1−6アルキル;HetC1−4アルキルである;
c)AがNを表す;
d)AがCHを表す;
e)YがNRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−を表す;
f)Z1が場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルカンジイルを表す;
g)Ryが水素;場合によりC3−6シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニルまたは−S(=O)p−アリールを表す;
h)アリール1がフェニルを表し、前記フェニルが場合によりC1−6アルキル、ハロ、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ニトロ、C1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい;
i)Het1が5員もしくは6員の非芳香もしくは芳香複素環、例えばモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジルを表しかつ前記5員もしくは6員の複素環が場合によりアリール、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキル、ハロ、ポリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されていてもよい;
の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Dの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
D−27)下記の式
a)AがCHまたはNを表す;
b)Xが−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z1−C(=O)−、−Z1−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z1−、−S(=O)p−、−NRx−C(=S)−を表す;
c)Z1がC1−6アルカンジイルを表しかつ前記C1−6アルカンジイルが場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよくかつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよい;
d)YがNRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−O−を表す;
e)Z2がC1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表しかつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々が場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよくかつZ2の定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよい;
f)Rxが水素またはC1−4アルキルを表す;
g)Ryが水素;C1−4アルキル;C2−4アルケニルまたは−S(=O)p−アリールを表す;
h)R1が場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アダマンタニル;アリール1;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−O−Z2−または−C(=O)−NRx−Z2−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とする;
i)R2がC1−12アルキルまたはR3を表す;
j)R3がフェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表しかつ前記フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;R5R4N−C(=O)−;R5R4
N−C1−6アルキル;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい;
k)R4が水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R7R6N−C1−4アルキル;Het−C1−4アルキル;R7R6N−C(=O)−C1−4アルキルを表す;
l)R5が水素またはC1−4アルキルを表す;
m)R6がC1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルを表す;
n)R7が水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
o)R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がOまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよい;
p)R8が水素;ハロ;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表す;
q)アリールがフェニル、または各置換基がハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;ニトロから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1または2個の置換基で置換されているフェニルを表す;
r)アリール1がフェニルまたはナフタレニルを表しかつ前記フェニルが場合により各置換基がヒドロキシル;ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニルまたはHetから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;
s)Hetが各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子、特にNを含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環が場合により置換基が場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニルまたは−S(=O)p−C1−4アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよい;
t)Het1が各々がO、S、S(=O)pまたはN、特にN、OまたはSから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子、特にOを含有する二環式の非芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がハロ;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシ−カルボニル;−S(=O)p−C1−4アルキル;アリールまたはアリールC1−4アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい;
u)pが2を表す;
の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる]
で表される種類Dの化合物であるか、或は
D−28)如何なる立体化学異性体形態も包含する下記:
D−29)如何なる立体化学異性体形態も包含する下記:
D−30)如何なる立体化学異性体形態も包含する
N−[4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド(種類Dの化合物355)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物354)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物356)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物358)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物353)、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物357)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物360)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物359)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物364)、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物361)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物363)、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物362)、
N−[4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド(種類Dの化合物352)、
N−4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド(種類Dの化合物351)、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド(種類Dの化合物267)、
から選択した種類Dの化合物、これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
I)種類Aの化合物
種類Aの化合物の一般的製造はWO2008/148851(これの内容は引用することによって本出願に含まれる)に記述されている。
II)種類Bの化合物
種類Bの化合物の一般的製造はWO2008/148840(これの内容は引用することによって本出願に含まれる)に記述されている。
III)種類Cの化合物
種類Cの化合物の一般的製造はWO2008/148849(これの内容は引用することによって本出願に含まれる)に記述されている。
IV)種類Dの化合物
種類Dの化合物の一般的製造はWO2008/148868(これの内容は引用することによって本出願に含まれる)に記述されている。
この上に既に示したように、本発明は、DGAT阻害剤とPPAR作動薬またはこれのプロドラッグを含有して成る薬剤組み合わせ物を薬として用いることに関する。
含有して成る薬剤組み合わせ物を薬として用いることに関する。
して製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および/または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせ物てもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして/または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン(spot−on)、軟膏などとして投与可能である。
組み合わせ物の量を好適には0.05から99重量%、より好適には0.1から70重量%、更により好適には0.1から50重量%にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を1から99.95重量%、より好適には30から99.9重量%、更により好適には50から99.9重量%にする(パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである)。
予防または治療で使用、特に治療で使用するためのグループQの化合物にも関する。
た粉末を搬送する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与に適切である。
本明細書では以降、用語「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「CH3OH」はメタノールを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「NaHCO3」は炭酸一ナトリウム塩を意味し、「CH2Cl2」または「DCM」はジクロロメタンを意味し、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「HBTU」は1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキサイドを意味し、「DMF」はN,N−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「DIPEA」はN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロパンアミンを意味し、「HOBt」または「HOBT」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し、「EDCI」はN’−(エチルカルボニミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンの一塩酸塩を意味し、「DMSO」はジメチルスルホキサイドを意味し、「m.p.」は融点を意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「eq.」は当量を意味し、「r.m.」は反応混合物を意味し、「r.t.」は室温を意味し、「h」は時を意味し、「min」は分を意味し、そして「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味する。
種類Aの化合物の製造に適した実験手順はWO2008/148851(これの内容は
引用することによって本出願に含まれる)に記述されている。
種類Bの化合物の製造に適した実験手順はWO2008/148840(これの内容は引用することによって本出願に含まれる)に記述されている。
種類Cの化合物の製造に適した実験手順はWO2008/148849(これの内容は引用することによって本出願に含まれる)に記述されている。
4−(1−ピペラジニル)−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミドおよび4−(1−ピペラジニル)−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド・HClの製造
3ミリモル)とEt3N(16.1ml、115.53ミリモル)をTHF(150ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した。ピロリジン(8.2g、115.53ミリモル)を滴下した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。その残留物を水に溶解させた後、CH2Cl2(3x100ml)で抽出した。その有機層を一緒にして飽和NaHCO3そして食塩水で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。収量:1−[(4−ブロモ−3−クロロフェニル)メチル]−ピロリジンを25.8g(90%の収率、粗生成物、さらなる精製無しに次の反応段階で使用)。
収量:2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)−ベンズアルデヒドを20.3g(97%の粗収率)。この粗生成物をさらなる精製無しに次の段階で直接用いた。
化合物152の製造
種類Dの化合物の製造に適した実験手順はWO2008/148868(これの内容は引用することによって本出願に含まれる)に記述されている。
1−[[3−クロロ−4−(2,2−ジブロモエテニル)フェニル]メチル]−ピロリジンの製造
化合物353の製造
グループQの化合物(種類Cの化合物147−152および種類Dの化合物353−364)の分析データ
本発明の化合物の(LC)MS特徴付けでは下記の方法を用いた。
いろいろな化合物のLCMS分析を光ダイオードアレイ検出器(PDA;190−800nm)および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているSurveyor MSQ(商標)(Thermo Finnigan、米国)を用いて実施した。前記カラムから出る流れを分割してMSスペクトロメーターに送った。このMS検出器にはAPCI(大気圧化学イオン化、+または−イオン)が備わっていた。0.3秒間に45から1000(原子質量単位の)まで走査することで質量スペクトルを取得した。典型的なAPCI条件では10μAのコロナ放電電流および30Vのコーン電圧を用いる。APCIプローブの温度を640℃にした。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をXcalibur(商標)データシステムを用いて実施した。
ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(220nmの波長を使用)、カラムヒーターおよび以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているAgilent 1100モジュールを用いてHPLC測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してAgilent MSD Series G1946CおよびG1956Aに送った。MS検出器にはAPI−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)が備わっていた。100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には2500Vにしそして負イオン化モードの場合には3000Vにした。フラグメンテーション電圧を50Vにした。乾燥ガスの温度を350℃に維持して流量を10 l/分にした。
一般的手順Aに加えて、Waters Xterra MS C18カラム(3.5μ
m、2.1x30mm)を用いた逆相HPLCを流量を1.0ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:0.1%の蟻酸水溶液;可動相B:CH3CN]を用いた。最初に、Aが100%を0.1分間保持した。次に、3分かけてAが5%でBが95%にして0.8分間保持する勾配をかけた。注入体積を1μlにした。カラムを室温にした。
一般的手順Bに加えて、YMC−Pack ODS−AQ、50x2.0mm 5μmカラムを用いた逆相HPLCを流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のCH3CN]を用いた。最初に、Aが90%でBが10%を0.8分間保持した。次に、3.7分かけてAが20%でBが80%にして3分間保持する勾配をかけた。2μlの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を50℃にした。(MS極性:正)
一般的手順Bに加えて、Ultimate XB−C18、50x2.1mm 5μmカラムを用いた逆相HPLCを流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相C:10ミリモル/LのNH4HCO3;可動相D:CH3CN]を用いた。最初に、Cが90%でDが10%を0.8分間保持した。次に、3.7分かけてCが20%でDが80%にして3分間保持する勾配をかけた。2μlの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を50℃にした。(MS極性:正)
一般的手順Bに加えて、Ultimate XB−C18、50x2.1mm 5μmカラムを用いた逆相HPLCを流量を0.8ml/分にして実施した。2種類の可動相[可動相C:10ミリモル/LのNH4HCO3;可動相D:CH3CN]を用いた。最初に、Cが100%を1分間保持した。次に、4分かけてCが40%でDが60%にして2.5分間保持する勾配をかけた。2μlの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を50℃にした。(MS極性:正)
いろいろな化合物(種類Cの147−150、種類Dの358−364)が示す融点の測定をSanyo GallenkampのGallenkamp装置を用いて実施した。
以下に記述する測定に示すmpk(mg/kg/日)値は全部が平均食物摂取量および平均体重を基にして推定した値である。
種類A、種類B、種類Cおよび種類Dの化合物がDGAT1活性を抑制する活性の選別を膜調製物を構成しているDGAT1およびミセルを構成しているDGAT1基質を用いそして生じてフラッシュプレート表面の直ぐ近くに来た放射性トリアシルグリセロールを放射線ルミネセンスで測定する単一穴手順検定で実施した。
に組み入れられる)に詳述されている。
ヒトDGAT1(NM012079.2)をpFastBacベクター[翻訳開始部位であるFLAG−タグを文献に記述されているようにN末端の所に含有しかつ昆虫細胞内の発現を向上させるウイルスKozak配列(AAX)をATGの前方に含有する]にクローン化した。発現をSF9細胞を用いて文献に記述されているようにして実施した[Cases,S.、Smith,S.J.、Zhen,Y.、Myers H.M.、Lear,S.R.、Sande,E.、Novak,S.、Collins,C.、Welch,C.B.、Lusis,A.J.、Erickson,S.K.およびFarese,R.V.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95、13018−13023]。
トランスフェクションを72時間受けさせたSF9細胞を遠心分離(13000rpm、15分、4℃)で集めた後、2x500mlの溶解用緩衝液(0.1Mのスクロース、50mMのKCl、40mMのKH2PO4、30mMのEDTA、pH7.2)に入れて溶解させた。細胞破壊器を用いて細胞を均一にした。遠心分離(1380rpm、15分、4℃)を実施(SNを廃棄)した後、沈澱物を500mlの溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、34000rpm(100000g)の超遠心分離を60分間(4℃)実施することで全ての細胞膜を集めた。その集めた膜を溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、一定分量に分割した後、10%のグリセロールと一緒にして使用時まで−80℃で貯蔵した。
材料
a)1,2−ジオレオイル−sn−グリセロール:1,2−ジアシルグリセロール(DAG)をアセトニトリルに10mg/ml溶解させ、そのアセトニトリル溶液に蒸発を窒素下で受けさせた後、クロロホルムに最終濃度が10mg/mlになるように入れて戻す。b)L−α−ホスファチジルコリン:ホスファチジルコリン(PC)をクロロホルムに最終濃度が1mg/mlになるように1mg/ml溶解させて4℃で貯蔵する。
c)L−α−ホスファチジル−L−セリン:ホスファチジルセリン(PS)をクロロホルムに最終濃度が1mg/mlになるように1mg/ml溶解させて4℃で貯蔵する。
厚いガラス製の容器の中で10mlのL−α−ホスファチジルコリン(1mg/ml)と10mlのL−α−ホスファチジル−L−セリン(1mg/ml)にジオレオイル−sn−グリセロール(10mg/ml)を1ml加える。蒸発を窒素下で起こさせた後、氷の上に15分間置く。氷上で10mlのTris/HCl(10mM、pH7.4)に入れて音波処理することで戻す。その音波処理を音波処理浴中で10秒間処理した後に氷浴上で10秒間冷却する音波処理サイクルで構成させそしてその音波処理サイクルを均一な溶液が得られるまで繰り返す(約15分間要する)。そのようにして得たミセルを後で使用するまで−20℃で貯蔵し、そしてそれはDAGを最終濃度が1.61mMであるように含有する。
材料
a)検定用緩衝液
50mMのTris−HCl(pH7.4)、150mMのMgCl2、1mMのEDTA、0.2%のBSA。
b)5MのN−エチルマレイミド
5gを最終体積が8mlの100%DMSOに溶解させた後、一定分量に分けて、後で使用するまで−20℃で貯蔵する。
c)基質混合物(1個の384穴プレート=3840μl)
ミセルストックを612μl(最終的に51μM)
9.7mMのオレオイルCoAを16.6μl
[3H]−オレオイルCoAを23μl(49Ci/ミリモル、500μCi/ml)
10mMのTris(pH7.4)を3188.4μl
d)酵素混合物(1個の384穴プレート=3520μl)(5μg/ml)
3508μlの検定用緩衝液にDGAT膜ストック(1500μg/mlのストック)を11.73μl加える。
e)停止用混合物(1個の384穴プレート=7.68ml)(250mM)
3.456mlの100%DMSOにN−エチルマレイミド(5M)を384μl加えた後、3.84mlの前記溶液を3.84mlの10%DMSOで更に希釈する。
膜調製物が示すDGAT活性の検定をレッドシフトBasic Image FlashPlate(商標)(Perkin Elmerカタログ番号SMP400)を用いて384穴フォーマット中の最終体積が50μlになるように50mMのTris−HCl(pH7.4)と150mMのMgCl2と1mMのEDTAと0.2%のBSA[DAGを50μM、PC/PSを32μg/mlおよび[3H]−オレオイルCoAを8.4μM(穴1個当たりの比放射能が30nCiになるように)入れておいた]中で実施した。
式1:%CTRLmin=(サンプル−LC)/(HC−LC)
[式中、HC(高対照)は、酵素と基質を入れたが試験化合物を入れなかった穴に関して測定した放射線ルミネセンス値の中央値を指し、LC(低対照)は、基質を入れたが酵素も試験化合物も入れなかった穴に関して測定した背景放射線ルミネセンス値の中央値を指し、そしてサンプルは、基質、酵素および試験化合物を特定の濃度で入れた穴に関して測定した放射線ルミネセンス値を指す]
に従って実施した。
DGAT阻害剤が血漿中GLP−1濃度を高くする度合を以下に示すようにして検定することができる:イヌに餌を22時間に渡って与えない。0時の時、動物に脂肪含有量が18%(重量/重量)の液状餌を胃管による強制飼養で与える。試験化合物を前記餌と一緒に経口投与する。その後、GLP−1に関する食後血漿プロファイルを測定する。従って、0時間(餌を与える直前)および投与から0.5、1、2、4、6、8および24時間後である前以て決めておいた時間的間隔で血液を採取して氷冷Vacutainers
EDTA−血漿管に入れそして採取したサンプル中のGLP−1濃度を測定する。投与グループ毎に6匹のイヌ(3匹のオスおよび3匹のメス)を含めて、血漿中GLP−1プロファイルを試験化合物を投与しない以外は同じ条件で前以て測定しておいたそれら自身のGLP−1プロファイルと比較する。血漿中GLP−1測定をLINCO Researchのグルカゴン様ペプチド−1(活性)ELISAキット96穴プレートを用いて実施する。
一般的手順
オスC57BL/6マウスを温度(21℃)、湿度(45−65%)および光(12時
間−12時間の逆明/暗サイクル;6PM−6AMに光)を調節した個別排気ケージの中に入れた。マウスに60kcal%の脂肪エネルギー餌を平均体重が45グラムを越えるまで与え、その時点で45kcal%の脂肪餌に切り替えた。
試験Aでは、DIO C57BL/6マウスにフェノフィブレートのみおよびDGAT阻害剤(種類Dの化合物223)のみを用いた処置を受けさせた時の効果をDとフェノフィブレートの両方を組み合わせ物た処置を受けさせた時のそれと比較した。
45kcal%の脂肪餌(対照)
45kcal%の脂肪餌+フェノフィブレートが0.05%(F)
45kcal%の脂肪餌+種類Dの化合物223が0.04%(D)
45kcal%の脂肪餌+種類Dの化合物223が0.04%+フェノフィブレートが0.05%(D+F)
たが、また、DGAT(種類Dの化合物223)xフェノフィブレートの相互作用も有意であり、このことは、その組み合わせ物効果の方が単独いずれかの主効果よりも大きいことを示している(P<0.05)(相乗効果)。
試験Bでは、DIO C57BL/6マウスにフェノフィブレート/種類Dの化合物223の組み合わせ物を用いた処置を受けさせた時の効果をいろいろな用量で比較した。試験Aでは、フェノフィブレートおよび種類Dの化合物223を餌にそれぞれ0.05%および0.04%(重量/重量)含有させた。試験Bでは、フェノフィブレート(F)/種類Dの化合物223(D)を3種類の低い用量−0.05F/0.02D、0.025F/0.02Dおよび0.0125F/0.01Dで含有させた。
45kcal%の脂肪餌(対照)
45kcal%の脂肪餌+0.02%のD+0.05%のF(0.05F/0.02D)45kcal%の脂肪餌+0.02%のD+0.025%のF(0.025F/0.02D)
45kcal%の脂肪餌+0.01%のD+0.0125%のF(0.0125F/0.01D)
薬剤含有餌を与えた第一日目の間、あらゆる処置グループの方が対照よりも有意に少なかった(処置対対照はそれぞれ2.6対3.7g)。9、14および15日目を除く試験日全部で処置マウスが取った餌の方が対照のそれよりも有意に少なかった(P<0.05以下)。
試験Cでは、DIO C57BL/6マウスにフェノフィブレートのみおよびDGAT阻害剤(種類Dの化合物358)のみを用いた処置を受けさせた時の効果を種類Dの化合物358とフェノフィブレートの両方を組み合わせ物た処置を受けさせた時のそれと比較した。
45kcal%の脂肪餌(対照)
45kcal%の脂肪餌+フェノフィブレートが0.05%(F)
45kcal%の脂肪餌+種類Dの化合物358が0.04%
45kcal%の脂肪餌+種類Dの化合物358が0.04%+フェノフィブレート(F)が0.05%
くならなかったが、種類Dの化合物358とフェノフィブレートを含有させた餌を与えたマウスの方が食べる量が少ない傾向にあった。
試験Aおよび試験Bでは、DGAT阻害(種類Dの化合物223、また「D」とも呼ぶ)をフェノフィブレート(F)と組み合わせ物ると高脂肪餌を与えた餌誘発肥満マウスの食物摂取量および体重をいずれかの化合物を単独で投与した時に比べて大きな度合で有意に低下させることを実証した。そのような食物摂取量低下の作用機構を更に評価する目的で、DGAT阻害剤(種類Dの化合物223)とフェノフィブレートを組み合わせ物た処置によって低脂肪餌飼育マウスの食物摂取量が低下するか否かを評価した。
低脂肪餌(試験1;図D1):
10kcal%の脂肪餌(対照)
10kcal%の脂肪餌+0.01%のD+0.0125%のF(0.01%D/0.0125%F)
10kcal%の脂肪餌+0.04%のD+0.05%のF(0.04%D/0.05%F)
高脂肪餌(試験2;図D2):
45kcal%の脂肪餌(対照)
45kcal%の脂肪餌+0.01%のD+0.0125%のF(0.01%D/0.0125%F)
45kcal%の脂肪餌+0.02%のD+0.05%のF(0.02%D/0.05%F)
或は高かったのでそれらを実験に含めなかった。
マウスを食物摂取用ケージおよび低脂肪の粉末餌(研究用餌D12450B−10kcal%の脂肪)に1週間慣れさせた。1日目にベースラインの食物摂取量測定を行った後、マウスの餌をD/Fを0/0、0.01/0.0125または0.04/0.05%(重量/重量)含有させておいた同じ10kcal%の脂肪餌に切り替えた。3日間の実験の間毎日、餌用カップを満たしかつ重量を測定した。
試験1が終了した時点でマウスを高脂肪餌(D12451−45kcal%の脂肪)に切り替えて、3日間慣れさせた。慣れさせた後、ベースラインの食物摂取量を確立する目的で食物摂取量を1日記録した(処置割り当ての目的で)。次の日にマウスをD/Fを0/0、0.01/0.0125または0.02/0.05%(重量/重量)含有させておいた同じ45kcal%の脂肪餌に切り替えた(図D2)。
本実施例の全体に渡って用いる如き「有効成分」(a.i.)は、特に明記しない限り、
a)DGAT阻害剤とPPAR作動薬またはこれのプロドラッグの組み合わせ物、特に例示したDGAT阻害剤とフィブレートの組み合わせ物のいずれか1つ、または
b)グループQの化合物、
に関する。
有効成分 5から100mg
燐酸ジカルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモ澱粉 200mgになる量
経口投与用水性懸濁液の調製を1ミリリットル当たりの有効成分含有量が1から5mg、ナトリウムカルボキシメチルセルロース含有量が50mg、安息香酸ナトリウム含有量が1mg、ソルビトール含有量が500mgになるようにそれらを水(1mlになる量)に加えることで実施する。
非経口用組成物の調製を0.9%のNaCl溶液に有効成分を1.5%(重量/体積)入れて撹拌することで実施する。
有効成分 5から1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
ホワイトペトロリアム 15g
水 100gになる量
Claims (16)
- PPAR−α作動薬またはこれのプロドラッグとDGAT阻害剤の組み合わせ物であって、前記DGAT阻害剤が
a)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
Aは、CHまたはNを表し、
Xは、OまたはNRxを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Yは、直接結合、−NRx−C(=O)−、−C(=O)−NRx−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−C(=O)−O−、−C(=O)−NRx−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−O−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−O−Z−または−C(=O)−NRx−Z−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2およびR3は、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されて
いてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、R5は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R8R7N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R8R7N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R7は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R8は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R7とR8がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R9は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアル
キルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
b)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−S(=O)p−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NRx−C(=S)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
R1は、ヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の単環式複素環、6員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは5員もしくは6員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R2はR3を表し、
R3は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−
4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R7R6N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R7R6N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R5は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R6は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R7は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R8は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Hetは、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
c)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−
Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−S(=O)p−、−NRx−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NRx−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NRx−C(=S)−Z−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Yは、−C(=O)−NRx−または−NRx−C(=O)−を表し、
R1は、アダマンタニル、C3−6シクロアルキル、アリール1またはHet1を表し、R2は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R4R3N−C(=O)−;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R6R5N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;R6R5N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R5は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R5とR6がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R7は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6
アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1
−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、または
d)如何なる立体化学異性体形態も包含する式
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z1−C(=O)−、−Z1−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z1−、−NRx−C(=O)−Z1−、−S(=O)p−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z1−C(=S)−、−Z1−NRx−C(=S)−、−C(=S)−Z1−、−NRx−C(=S)−Z1−を表し、
Z1は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Yは、NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−C(=O)−Z2−O−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−O−、−C(=O)−NRx−Z2−C(=O)−O−、−C(=O)−NRx−Z2−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−O−を表し、
Z2は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZ2の定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アダマンタニル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−O−Z2−または−C(=O)−NRx−Z2−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2は、水素、C1−12アルキル、C2−6アルケニルまたはR3を表し、
R3は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R7R6N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;R7R6N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R5は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R6は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R7は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R8は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6
アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NR
x−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表すが、但し
Xが−O−C(=O)−を表す場合にはR2がR3を表すことを条件とする]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択される組み合わせ物。 - 前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
Aは、CHまたはNを表し、
Xは、OまたはNRxを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Yは、直接結合、−NRx−C(=O)−、−C(=O)−NRx−、−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−、−NRx−C(=O)−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−C(=O)−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−Z−O−、−C(=O)−NRx−Z−C(=O)−O−、−C(=O)−NRx−Z−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z−NRy−C(=O)−O−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZの定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1
−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−、−NRx−C(=O)−Z−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z−、−C(=O)−NRx−O−Z−または−C(=O)−NRx−Z−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2およびR3は、各々独立して、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素;ヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;C1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R6R5N−C(=O)−;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−を表し、R5は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R8R7N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R8R7N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R7は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R8は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R7とR8がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R9は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリ
ハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R6R5N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である請求項1記載の組み合わせ物。 - 前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−S(=O)p−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NRx−C(=S)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
R1は、ヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の単環式複素環、6員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは5員もしくは6員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも2個含有する5員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R2はR3を表し、
R3は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで
置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R7R6N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;アリール;R7R6N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R5は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R6は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R7は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって更にO、S、S(=O)pまたはNから選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R8は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Hetは、O、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;またはO、S、S(=O)pまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキル−オキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である請求項1記載の組み合わせ物。 - 前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z−C(=O)−、−Z−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z−、−NRx−C(=O)−Z−、−C(=S)−、−S(=O)p−、−NRx−C(=S)−、−Z−C(=S)−、−Z−NRx−C(=S)−、−C(=S)−Z−、−NRx−C(=S)−Z−を表し、
Zは、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Yは、−C(=O)−NRx−または−NRx−C(=O)−を表し、
R1は、アダマンタニル、C3−6シクロアルキル、アリール1またはHet1を表し、R2は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R4R3N−C(=O)−;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R6R5N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;R6R5N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R4は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R5は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R6は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R5とR6がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)p
またはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R7は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二も
しくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R4R3N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表す]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である請求項1記載の組み合わせ物。 - 前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
Aは、CHまたはNを表し、
破線は、Aが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Xは、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−C(=O)−、−NRx−C(=O)−、−Z1−C(=O)−、−Z1−NRx−C(=O)−、−C(=O)−Z1−、−NRx−C(=O)−Z1−、−S(=O)p−、−C(=S)−、−NRx−C(=S)−、−Z1−C(=S)−、−Z1−NRx−C(=S)−、−C(=S)−Z1−、−NRx−C(=S)−Z1−を表し、
Z1は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつC1−6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Yは、NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−、−NRx−C(=O)−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−C(=O)−、−NRx−C(=O)−O−Z2−C(=O)−O−、−NRx−C(=O)−O−Z2−O−C(=O)−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−NRx−C(=O)
−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−C(=O)−Z2−O−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−O−、−C(=O)−NRx−Z2−C(=O)−O−、−C(=O)−NRx−Z2−O−C(=O)−、−C(=O)−NRx−O−Z2−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−、−C(=O)−NRx−Z2−NRy−C(=O)−O−を表し、
Z2は、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルの各々は場合によりC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつZ2の定義において同じ炭素原子と結合している2個の水素原子が場合によりC1−6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Rxは、水素またはC1−4アルキルを表し、
Ryは、水素;場合によりC3−6シクロアルキルもしくはアリールもしくはHetで置換されていてもよいC1−4アルキル;C2−4アルケニル;または−S(=O)p−アリールを表し、
R1は、場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシC1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−12アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;C3−6シクロアルキル;アダマンタニル;アリール1;アリール1C1−6アルキル;Het1;またはHet1C1−6アルキルを表すが、但しYが−NRx−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−、−NRx−C(=O)−Z2−C(=O)−NRy−、−C(=O)−Z2−、−NRx−C(=O)−Z2−NRy−C(=O)−NRy−、−C(=O)−NRx−Z2−、−C(=O)−NRx−O−Z2−または−C(=O)−NRx−Z2−NRy−を表す場合にはまたR1が水素を表してもよいことを条件とし、
R2は、水素、C1−12アルキル、C2−6アルケニルまたはR3を表し、
R3は、C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、またはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環を表し、かつ前記C3−6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはN原子を1または2個含有する6員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;C1−4アルキルカルボニルアミノ;−S(=O)p−C1−4アルキル;R5R4N−C(=O)−;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素;場合によりヒドロキシルまたはC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−4アルキル;R7R6N−C1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;Het;Het−C1−4アルキル;アリール;R7R6N−C(=O)−C1−4アルキルを表し、
R5は、水素またはC1−4アルキルを表し、
R6は、水素;C1−4アルキル;C1−4アルキルカルボニルを表し、
R7は、水素またはC1−4アルキルを表すか、或は
R6とR7がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式5、6もしくは7員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりC1−4アルキルで置換されていてもよく、
R8は、水素;ハロ;C1−4アルキル;ヒドロキシルで置換されているC1−4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Hetは、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりC1−4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシカルボニル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;−S(=O)p−C1−4アルキルから独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
Het1は、各々がO、S、S(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環;または各々がO、S、S
(=O)pまたはNから独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル;オキソ;カルボキシル;ハロ;場合によりカルボキシル、C1−4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいC1−6アルキル;場合によりアリールまたはアリール−C(=O)−で置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキル;場合によりC1−4アルキルオキシで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;ポリハロC1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルオキシ−カルボニル(ここで、C1−6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい);シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル;C1−6アルキルカルボニル;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;R5R4N−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−NRx−;アリール−NRx−;Het−NRx−;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル−NRx−;アリールC1−4アルキル−NRx−;HetC1−4アルキル−NRx−;−S(=O)p−C1−4アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキルC1−4アルキル;C3−6シクロアルキル−C(=O)−;アリール;アリールオキシ;アリールC1−4アルキル;アリール−C(=O)−C1−4アルキル;アリール−C(=O)−;Het;HetC1−4アルキル;Het−C(=O)−C1−4アルキル;Het−C(=O)−;Het−O−から独立して選択される少なくとも1個の置換基、特に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、
pは、1または2を表すが、但し
Xが−O−C(=O)−を表す場合にはR2がR3を表すことを条件とする]
で表される化合物、これのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である請求項1記載の組み合わせ物。 - 前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択される請求項4記載の組み合わせ物。 - 前記DGAT阻害剤が如何なる立体化学異性体形態も包含する
N−[4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミ
ド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
N−[4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、N−4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択される請求項5記載の組み合わせ物。 - 前記PPAR−α作動薬またはこれのプロドラッグがフィブレートである請求項1−7記載の組み合わせ物。
- 前記フィブレートがフェノフィブレートである請求項8記載の組み合わせ物。
- 食物摂取量を低下させるか、体重を減少させるか、食欲を抑制するか、満腹を誘発するか、或は代謝障害、例えば肥満症および/または肥満症関連障害(これらに限定するものでないが、末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含)、糖尿病、特に2型糖尿病、および/またはそれによって生じる合併症(例えば網膜症、神経障害、腎障害)、X症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖
症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群など、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄または血管狭窄など、アルツハイマー病、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫または内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌(例えば食道癌または膵臓癌)、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌または卵巣癌などを治療または予防、特に治療するための請求項1から9のいずれか1項記載の組み合わせ物。 - 食物摂取量を低下させるか、体重を減少させるか、食欲を抑制するか、満腹を誘発するか、肥満症および/または肥満症関連障害、糖尿病または心臓血管病を治療または予防するための請求項10項記載の組み合わせ物。
- 如何なる立体化学異性体形態も包含する
N−[4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]フェニル]−4−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2−クロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]ヒドロキシアセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−(1−ピロリジニルメチル)フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロ
フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[[3−(1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[[4−(メチルスルホニル)−1−ピペラジニル]メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[4−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−2,6−ジクロロフェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
4−[4−[[2,6−ジクロロ−4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル]アセチル]−1−ピペラジニル]−N−[3−(1−ピロリジニル)フェニル]−ベンズアミド、
これらのN−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択される化合物。 - 薬剤として使用するための請求項1から9のいずれか1項記載の組み合わせ物または請求項12記載の化合物。
- 肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病を治療するための請求項12記載の化合物。
- 2型糖尿病を治療するための請求項14記載の化合物。
- 製薬学的に許容される担体および請求項1から9のいずれか1項記載の組み合わせ物または請求項12記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2008/057008 WO2008148849A2 (en) | 2007-06-08 | 2008-06-05 | Piperidine/piperazine derivatives |
PCT/EP2008/057011 WO2008148851A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-06-05 | Piperidine/piperazine derivatives |
EPPCT/EP2008/056983 | 2008-06-05 | ||
EPPCT/EP2008/057011 | 2008-06-05 | ||
EPPCT/EP2008/057008 | 2008-06-05 | ||
PCT/EP2008/056983 WO2008148840A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-06-05 | Piperidine/piperazine derivatives |
PCT/EP2008/057060 WO2008148868A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-06-06 | Piperidine/piperazine derivatives |
EPPCT/EP2008/057060 | 2008-06-06 | ||
EP08170780.4 | 2008-12-05 | ||
EP08170780 | 2008-12-05 | ||
PCT/EP2009/056800 WO2009147170A2 (en) | 2008-06-05 | 2009-06-03 | Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011522000A true JP2011522000A (ja) | 2011-07-28 |
JP5579170B2 JP5579170B2 (ja) | 2014-08-27 |
Family
ID=40640200
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011512112A Active JP5579170B2 (ja) | 2008-06-05 | 2009-06-03 | Dgat阻害剤とppar作動薬を含有する薬剤組み合わせ物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9107946B2 (ja) |
EP (1) | EP2296659B1 (ja) |
JP (1) | JP5579170B2 (ja) |
AR (1) | AR073450A1 (ja) |
AU (1) | AU2009253892B2 (ja) |
CA (1) | CA2725933C (ja) |
ES (1) | ES2617619T3 (ja) |
PE (2) | PE20140572A1 (ja) |
TW (1) | TWI460175B (ja) |
UY (1) | UY31863A (ja) |
WO (1) | WO2009147170A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015530368A (ja) * | 2012-07-25 | 2015-10-15 | ソヴァ ファーマシューティカルズ,インク. | シスタチオニン−γ−リアーゼ(CSE)阻害剤 |
KR20190013876A (ko) * | 2016-05-27 | 2019-02-11 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60234812D1 (de) | 2001-01-29 | 2010-02-04 | Shionogi & Co | Arzneipräparat, das als wirkstoff 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridon enthält |
CA2647819C (en) | 2006-03-31 | 2012-12-11 | Novartis Ag | Phenylcyclohexyl derivatives as dgat1 inhibitors |
WO2008148851A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
JO2972B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
AU2008258549B2 (en) | 2007-06-08 | 2013-11-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
CA2687754C (en) | 2007-06-08 | 2015-12-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors |
AR066169A1 (es) | 2007-09-28 | 2009-07-29 | Novartis Ag | Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat |
WO2009147170A2 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist |
WO2011002067A1 (ja) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JP6130827B2 (ja) | 2011-05-17 | 2017-05-17 | 塩野義製薬株式会社 | ヘテロ環化合物 |
WO2013049621A1 (en) * | 2011-09-29 | 2013-04-04 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Ophthalmic compositions comprising ppar-alpha agonists and methods of production and use thereof |
CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
FR3050112B1 (fr) | 2016-04-15 | 2020-09-04 | Soc Civ Immobiliere Gecinq | Utilisation de l'acide fenofibrique dans le traitement des maladies hepatiques |
JP7120549B2 (ja) * | 2016-12-15 | 2022-08-17 | 小野薬品工業株式会社 | Trek(twik関連kチャネル)チャネルのアクチベータ |
SG11201906791UA (en) * | 2017-01-27 | 2019-08-27 | Genfit | Rorgamma modulators and uses thereof |
CN106957280B (zh) * | 2017-03-13 | 2019-02-15 | 洛阳师范学院 | 醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法以及在制备治疗抗肿瘤药物中的用途 |
CN111989137A (zh) * | 2018-01-05 | 2020-11-24 | 赛博克萨1公司 | 用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006517563A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-07-27 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換n−アリール複素環化合物、その製造方法およびその医薬としての使用 |
WO2006086445A2 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Combination therapy |
WO2006105127A2 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Takeda San Diego, Inc. | Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
WO2007071023A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
JP2008513515A (ja) * | 2004-09-20 | 2008-05-01 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
WO2008052638A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Merk Patent Gmbh | DIAZEPANE-ACETAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE 11β-HSD1 INHIBITORS |
Family Cites Families (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1383906A (en) | 1971-02-22 | 1974-02-12 | Bdh Pharmaceuticals Ltd | Pyridazinones |
JPS5692887A (en) | 1979-12-05 | 1981-07-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | N-substituted imidazole derivative |
DE3338846A1 (de) | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo | Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben |
GB8729083D0 (en) | 1987-12-12 | 1988-01-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
JP2969359B2 (ja) | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
DE4317093A1 (de) | 1993-05-21 | 1994-11-24 | Basf Ag | Niedermolekulare und polymere flüssigkristalline Benztriazole und deren Verwendung |
TW286317B (ja) | 1993-12-13 | 1996-09-21 | Hoffmann La Roche | |
US5639754A (en) | 1994-07-12 | 1997-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Urea and thiourea derivatives of azolones |
FR2722788B1 (fr) | 1994-07-20 | 1996-10-04 | Pf Medicament | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant |
KR100233202B1 (ko) | 1994-09-30 | 1999-12-01 | 가나이 쓰도무 | 고속재생모드를 갖는 자기기록 재생장치 |
PL183865B1 (pl) | 1995-01-11 | 2002-07-31 | Samjin Pharmaceutical Co | Nowe pochodne piperazyny i środek farmaceutyczny |
EP0871444A4 (en) | 1995-08-10 | 1999-01-13 | Merck & Co Inc | 2.5 SUBSTITUTED ARYL PYRROL, THE COMPOSITIONS THAT CONTAIN AND THE USE THEREOF |
JP3294616B2 (ja) | 1995-08-10 | 2002-06-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 2−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法 |
GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
HN1997000027A (es) | 1996-12-06 | 1997-06-05 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina |
JPH11139969A (ja) | 1997-08-07 | 1999-05-25 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
KR20010070997A (ko) | 1998-07-20 | 2001-07-28 | 플레믹 크리스티안 | 비페닐 유도체 |
GB9826412D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AUPP999799A0 (en) | 1999-04-27 | 1999-05-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
EA200101110A1 (ru) | 1999-05-21 | 2002-08-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Новые фармацевтические комбинации ингибиторов nos |
WO2000078728A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Neurosearch A/S | Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
EP1263742B1 (en) | 2000-02-10 | 2005-08-24 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents |
GB0013378D0 (en) | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Use of therapeutic benzamide derivatives |
WO2001095856A2 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Chaconne Nsi Co., Ltd. | Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same |
GB2363792A (en) | 2000-06-21 | 2002-01-09 | Portela & Ca Sa | Nitrocatechols |
US20030060472A1 (en) | 2000-06-21 | 2003-03-27 | Learmonth David Alexander | Novel substituted nitrocatechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
AUPR201600A0 (en) | 2000-12-11 | 2001-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivative |
DE10063008A1 (de) | 2000-12-16 | 2002-06-20 | Merck Patent Gmbh | Carbonsäureamidderivate |
AU2002217742B2 (en) | 2001-01-16 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Therapeutic heterocyclic compounds |
JO2390B1 (en) | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
DE10204116A1 (de) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Bayer Cropscience Ag | DELTA·1·-Pyrroline |
OA12790A (en) | 2002-03-13 | 2006-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | New inhibitors of histone deacetylase. |
CN101450934B (zh) | 2002-03-13 | 2012-10-10 | 詹森药业有限公司 | 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物 |
CA2478502A1 (en) | 2002-04-01 | 2003-10-09 | Cadila Healthcare Limited | Novel antiinfective compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
TWI319387B (en) | 2002-04-05 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives |
US7842693B2 (en) | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7217726B2 (en) | 2002-08-22 | 2007-05-15 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Antibacterial agents |
RU2342388C2 (ru) | 2002-11-22 | 2008-12-27 | Джапан Тобакко Инк. | Конденсированные бициклические азотсодержащие гетероциклы, обладающие dgat ингибирующим действием |
EP2308848A1 (en) | 2003-02-03 | 2011-04-13 | Janssen Pharmaceutica NV | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid VR1 receptor |
US7223788B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
AR044152A1 (es) | 2003-05-09 | 2005-08-24 | Bayer Corp | Derivados de alquilarilo, metodo de preparacion y uso para el tratamiento de la obesidad |
US20070099884A1 (en) | 2003-06-06 | 2007-05-03 | Erondu Ngozi E | Combination therapy for the treatment of diabetes |
EP2287166A3 (en) | 2003-07-14 | 2011-06-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
ES2297458T3 (es) | 2003-08-11 | 2008-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperazina con grupo fenilo or-sustituido y su empleo como inhibidores de glyti. |
JP2005206492A (ja) | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド化合物 |
AU2005209115A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Japan Tobacco Inc. | Anorectic compounds |
JP4787529B2 (ja) | 2004-04-09 | 2011-10-05 | 大塚製薬株式会社 | 医薬組成物 |
EP1764360A4 (en) * | 2004-07-02 | 2010-08-11 | Sankyo Co | UREA DERIVATIVE |
MX2007000791A (es) | 2004-08-03 | 2007-03-23 | Wyeth Corp | Indazoles utiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
CN100360525C (zh) | 2004-09-16 | 2008-01-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新的噁唑烷酮衍生物、其制备方法和用途 |
GB0421908D0 (en) | 2004-10-01 | 2004-11-03 | Angeletti P Ist Richerche Bio | New uses |
BRPI0516483A (pt) | 2004-10-15 | 2008-09-02 | Bayer Pharmaceuticals Corp | preparo e uso de derivados de ácido bifenil-4-il-carbonilamino para o tratamento de obesidade |
AU2005299837A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
EP1833806A1 (en) * | 2004-12-14 | 2007-09-19 | AstraZeneca AB | Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors |
CA2586477A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Diacylglycerol acyltransferase assay |
GB0505084D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1869052A1 (en) | 2005-04-06 | 2007-12-26 | AstraZeneca AB | Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors |
MX2007013049A (es) | 2005-04-19 | 2008-01-11 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Preparacion y uso de derivados de aril alquil acido para el tratamiento de la obesidad. |
JP2008543747A (ja) * | 2005-06-11 | 2008-12-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | Dgat阻害剤としてのオキサジアゾール誘導体 |
TWI364292B (en) | 2005-06-30 | 2012-05-21 | Ipsen Pharma Sas | Glp-1 pharmaceutical compositions |
JP2007131584A (ja) | 2005-11-11 | 2007-05-31 | Sankyo Co Ltd | 新規ベンゾオキサゾール誘導体 |
US7749997B2 (en) | 2005-12-22 | 2010-07-06 | Astrazeneca Ab | Pyrimido [4,5-B] -Oxazines for use as DGAT inhibitors |
EP1810974A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-25 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Preparation and use of magnesium amides |
TW200804364A (en) | 2006-02-22 | 2008-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | New compounds |
US7728031B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories | Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives |
JPWO2007102392A1 (ja) | 2006-03-03 | 2009-07-23 | 塩野義製薬株式会社 | Mmp−13選択的阻害剤 |
WO2008003766A2 (en) | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 4-heter0cycl0alkylpyri(mi)dines, process for the preparation thereof and their use as medicaments |
GB0706793D0 (en) * | 2007-04-05 | 2007-05-16 | Evotec Ag | Compounds |
MX2009012285A (es) * | 2007-05-22 | 2009-12-15 | Via Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa. |
AU2008258549B2 (en) * | 2007-06-08 | 2013-11-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
WO2008148851A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine/piperazine derivatives |
CA2687754C (en) * | 2007-06-08 | 2015-12-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Piperidine, piperazine derivatives for use as dgat inhibitors |
JO2972B1 (en) * | 2007-06-08 | 2016-03-15 | جانسين فارماسوتيكا ان. في | Piperidine / piperazine derivatives |
WO2009147170A2 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist |
-
2009
- 2009-06-03 WO PCT/EP2009/056800 patent/WO2009147170A2/en active Application Filing
- 2009-06-03 AU AU2009253892A patent/AU2009253892B2/en not_active Ceased
- 2009-06-03 PE PE2013002163A patent/PE20140572A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-03 CA CA2725933A patent/CA2725933C/en active Active
- 2009-06-03 PE PE2009000769A patent/PE20100083A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-03 EP EP09757551.8A patent/EP2296659B1/en active Active
- 2009-06-03 UY UY0001031863A patent/UY31863A/es unknown
- 2009-06-03 JP JP2011512112A patent/JP5579170B2/ja active Active
- 2009-06-03 US US12/993,491 patent/US9107946B2/en active Active
- 2009-06-03 ES ES09757551.8T patent/ES2617619T3/es active Active
- 2009-06-04 AR ARP090102006A patent/AR073450A1/es unknown
- 2009-06-04 TW TW098118476A patent/TWI460175B/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-07-08 US US14/793,896 patent/US9724418B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-20 US US15/627,475 patent/US20180028660A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006517563A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-07-27 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換n−アリール複素環化合物、その製造方法およびその医薬としての使用 |
JP2008513515A (ja) * | 2004-09-20 | 2008-05-01 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
WO2006086445A2 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Combination therapy |
WO2006105127A2 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Takeda San Diego, Inc. | Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
WO2007071023A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Merck Frosst Canada Ltd. | Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
WO2008052638A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Merk Patent Gmbh | DIAZEPANE-ACETAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE 11β-HSD1 INHIBITORS |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015530368A (ja) * | 2012-07-25 | 2015-10-15 | ソヴァ ファーマシューティカルズ,インク. | シスタチオニン−γ−リアーゼ(CSE)阻害剤 |
US9771339B2 (en) | 2012-07-25 | 2017-09-26 | Sova Pharmaceuticals, Inc. | Cystathionine-γ-lyase (CSE) inhibitors |
US10227314B2 (en) | 2012-07-25 | 2019-03-12 | Sova Pharmaceuticals, Inc. | Cystathionine-gamma-lyase (CSE) inhibitors |
KR20190013876A (ko) * | 2016-05-27 | 2019-02-11 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론 |
JP2019517475A (ja) * | 2016-05-27 | 2019-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Rock阻害剤としてのトリアゾロンおよびテトラゾロン |
KR102457933B1 (ko) | 2016-05-27 | 2022-10-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Rock의 억제제로서의 트리아졸론 및 테트라졸론 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5579170B2 (ja) | 2014-08-27 |
TW201014846A (en) | 2010-04-16 |
TWI460175B (zh) | 2014-11-11 |
WO2009147170A2 (en) | 2009-12-10 |
US9107946B2 (en) | 2015-08-18 |
US20110112111A1 (en) | 2011-05-12 |
US9724418B2 (en) | 2017-08-08 |
US20150320741A1 (en) | 2015-11-12 |
CA2725933C (en) | 2018-01-16 |
US20180028660A1 (en) | 2018-02-01 |
PE20140572A1 (es) | 2014-05-16 |
UY31863A (es) | 2010-01-05 |
ES2617619T3 (es) | 2017-06-19 |
EP2296659B1 (en) | 2016-12-21 |
AR073450A1 (es) | 2010-11-10 |
AU2009253892A1 (en) | 2009-12-10 |
WO2009147170A3 (en) | 2010-06-10 |
AU2009253892B2 (en) | 2015-07-30 |
PE20100083A1 (es) | 2010-02-17 |
EP2296659A2 (en) | 2011-03-23 |
CA2725933A1 (en) | 2009-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5579170B2 (ja) | Dgat阻害剤とppar作動薬を含有する薬剤組み合わせ物 | |
JP5443343B2 (ja) | ピペリジン/ピペラジン誘導体 | |
JP5443342B2 (ja) | ピペリジン/ピペラジン誘導体 | |
JP5385263B2 (ja) | ピペリジン/ピペラジン誘導体 | |
JP5464709B2 (ja) | ピペリジン/ピペラジン誘導体 | |
KR102588982B1 (ko) | 파네소이드 x 수용체 효능제 및 이의 용도 | |
ES2703176T3 (es) | Compuestos amido como moduladores de RORgammat y usos de los mismos | |
RU2734261C2 (ru) | Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний | |
AU2018250217A1 (en) | ASK1 inhibitor compounds and uses thereof | |
US20140039007A1 (en) | Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors | |
EP3852736A1 (en) | Farnesoid x receptor agonists and uses thereof | |
JP6808715B2 (ja) | グリセオフルビン化合物 | |
JP2021526123A (ja) | オートタキシン阻害剤とその使用 | |
TW200946118A (en) | Soluble epoxide hydrolase inhibitors | |
JP2019528267A (ja) | Gaba(a)受容体モジュレーター、及び、喘息における気道過敏及び炎症を抑制するための方法 | |
JP2014532656A (ja) | 炎症および免疫関連用途のための化合物 | |
DE19618999A1 (de) | Neue Benzothiazolinone | |
TW202116741A (zh) | 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的藥物組成物 | |
KR20200131277A (ko) | 티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물의 신규 약물 용도 | |
US20230416193A1 (en) | Intestine-specific partial agonists of farnesoid x receptor and uses thereof | |
WO2023001268A1 (zh) | 一种白杨素衍生物及其制备方法和应用 | |
EP3597638A1 (en) | Acetophenone compound, preparation method therefor, and application thereof in fatty liver prevention and treatment | |
EP4053116A1 (en) | Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof | |
CN115141153A (zh) | 一种苯并二氮杂䓬类化合物及其制备方法与应用 | |
BRPI0812185B1 (pt) | Novos compostos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120601 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130924 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131224 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140107 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140124 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140509 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140702 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140708 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5579170 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |