JP2011036278A - 医薬用カプセル - Google Patents

Abstract

【課題】偽造防止が困難な医薬用カプセルを提供すること。
【解決手段】薬剤を充填するための医薬用カプセル１であって、医薬用カプセルに特定の塩基配列をコードするポリヌクレオチドが含有されている。また、前記ポリヌクレオチドは、天然または合成起源のＤＮＡまたはＲＮＡであること、医薬用カプセルの嵌合部に貼付される封止帯５に含有されていること、医薬用カプセルに設けられるホログラムパターンに含まれること、また、前記ホログラムパターンが医薬用カプセルの内面に形成されていることなどを特徴とする。
【選択図】図１

Description

本発明は、医薬用カプセルに関するものである。詳しく述べると本発明は、医薬製剤の偽造、変造を有効に阻止することの可能な医薬用カプセルに関するものである。

近時、ＩＴの進展や物流技術の拡大に伴い、情報や物の物流グローバル化が一層進展している。物流グローバル化は、医薬業界についても例外ではなく未承認の医薬品等を海外からインターネット等を利用して取り寄せ、又は外国の旅行先で購入して持ち帰る等（いわゆる個人輸入）の取引が活発に行われている。

個人輸入による取引は簡単に医薬品等を取得することができる利便性があるものの、個人輸入によって取引される医薬品には日本国内で薬事法を遵守して販売等されている医薬品（真正品）と外観（カプセル形状等）の見分けが困難な「偽薬」も多く取引されているのも現状である。取得した医薬品が「偽薬」であっても、その成分が真正品とほぼ同一である場合や、あらゆる疾患に対して無害な成分（例えば、小麦粉や澱粉などの食品粉末）である場合には保健衛生上の危険性（リスク）はないか、または少ないと考えられる。一方で、「偽薬」に人体に影響がある成分や特定の疾患に対する禁忌成分が含まれている場合には、最悪の場合死亡に至るケースにつながってしまうことも考えられ、真正品を取り扱う製薬メーカーにとって大きな脅威となっている。このとき、服用した薬が薬を収容するパッケージ（ブリスターパック等）に残っている場合には、残った薬を分析調査することでその原因を特定することが可能であるが、「真正品」と「偽物」との比較が分析調査を行わなければ見分けがつかない場合には個人輸入により医薬品を購入した購入者は自ら「真正品」か「偽物」かの見分けをつけることができず、服用した結果重大な健康被害を引き起こす場合も生ずる。

このような状況下、製薬メーカーは分析を行うことなく「真正品」と「偽薬」との見分けをつけることができるように、医薬用カプセルの外表面にホログラム画像情報を有する微起状を設けることによる偽造防止対策を施し（例えば、特許文献１）、その識別方法を公開し注意喚起をしたり、薬を収容するパッケージ等を不定期にモデルチェンジしたりすることで、「偽薬」の取引を防止する試みを行っている。

特表２００３−５０６４１５号公報

しかしながら「偽薬」を製造する製造業者は、モデルチェンジ後の容器に変更し、また公開された識別方法によって見分けがつかないように製薬メーカーが施した偽造防止対策と同様の修正を行うことで「偽薬」を容易に製造し市場に再度流通させてしまうことから、「真正品」の偽造を防止できるほどの決定的な解決には至っていない。

本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、医薬製剤の偽造、変造を有効に阻止することの可能な医薬用カプセルを提供することを主目的とするものである。

上記課題を解決するための本発明は、薬剤を充填するための医薬用カプセルであって、前記医薬用カプセルが、特定の塩基配列をコードするポリヌクレオチドを含有するものであることを特徴とする。

また、前記ポリヌクレオチドは、天然または合成起源のＤＮＡまたはＲＮＡであることを特徴とする。

また、前記ポリヌクレオチドは、医薬用カプセルの嵌合部に貼付される封止帯に含有されていることを特徴とする。

また、前記ポリヌクレオチドは、医薬用カプセルに設けられるホログラムパターンに含まれることを特徴とする。

また、前記ポリヌクレオチドを含むホログラムパターンが医薬用カプセルの内面に形成されていることを特徴とする。

さらに、前記ホログラムパターンが医薬用カプセルに充填される薬剤の情報を示すホログラムパターンであってもよい。

また、前記ホログラムパターンが医薬用カプセルの外面側から認識可能なホログラムパターンであってもよく、前記ホログラムパターンが、検査機器により認識可能なホログラムパターンであってもよい。

本発明の医薬用カプセルによれば、カプセルが特定の塩基配列をコードするポリヌクレオチドを含有するものであるので、例えば、ＰＣＲ増幅やハイブリダイゼーション法などといった方法により、当該塩基配列を特定することができるために、カプセル中に含まれる薬の真贋判定が可能であるとともに偽造が困難であることから「偽薬」の流通を抑えることが可能となる。さらに、このようなポリヌクレオチドを含有するホログラムを形成することによって、さらに高度な偽造変造防止策を実現することが可能となる。

本発明の医薬用カプセルの一例を示す側面図である。 本発明の医薬用カプセルの別の一例を示す側面図である。 本発明の医薬用カプセルのさらに別の一例を示す側面図である。 図３に示す本発明の医薬用カプセルのＡ−Ａ断面図である。 本発明の医薬用カプセルの製造方法の一例を示す概略工程図である。

以下、本発明に係る医薬用カプセルについて、実施形態に基づき詳細に説明する。

本発明は、薬剤を充填するための医薬用カプセルであって、前記医薬用カプセルが、特定の塩基配列をコードするポリヌクレオチドを含有するものであることを特徴とする。

なお、「特定の塩基配列をコードする」とは、医薬用カプセルに含有されるポリヌクレオチドがコードする塩基配列が、既知のものであって、後述するように、このカプセルに含まれるポリヌクレオチドを分析することによって、その真偽判定が可能となるものであることを意味する。従って、このように、医薬用カプセルに配合されるポリヌクレオチドの塩基配列が既知ないし予め特定可能であるものである限り、特段その塩基配列自体に制限のあるものではない。そして、例えば、そのカプセルを使用する製薬会社別、その内部に収納される医薬の種類別、医薬の製造日別等によって、適宜、使用するポリヌクレオチドを変えることによって、これらの医薬の真偽判定、製品品質管理等が容易に行えるものとなる。

本発明において、上記ポリヌクレオチドは、医薬用カプセル自体に含有させることも、また、医薬用カプセル本体の表面側あるいは内面側に形成されるコーティング層ないし印刷層、医薬用カプセル本体の表面あるいは内面に貼付される各種の貼付帯ないし貼付フィルム等へ含有させることも可能である。

このうち、ポリヌクレオチドの配合の容易性および使用量の低減化などといった観点から、好ましくは、医薬用カプセル本体の嵌合部に貼付される封止帯や、医薬用カプセル本体に貼付されるあるいは医薬用カプセルの壁面のいずれかの場所に形成されるホログラムパターンの部分に含有させることが望ましい。

なお、このようなポリヌクレオチドの配合形態の相違による、本発明に係る医薬用カプセルの具体的態様については、後述する。

一方、本発明の医薬用カプセルにおいて用いられる、特定の塩基配列をコードするポリヌクレオチドとしては、特に限定されるものではなく、例えば、天然または合成起源のＤＮＡまたはＲＮＡ、あるいはこれらのフラグメント、ないしはこれらの誘導体などを用いることが可能である。

＜ＤＮＡの調製＞
本発明において用いられるポリヌクレオチドとしてのＤＮＡの調製は、特に限定されるものではないが、例えば以下の様な方法で行うことができる。

（Ｉ） 天然物由来
天然物からＤＮＡを抽出する。天然物としては、特に限定されるものではないが、例えば、鮭の精巣（白子）やホタテ貝の生殖巣に代表される魚類、貝類の他、哺乳動物などの動物細胞および植物細胞などの染色体、ミトコンドリア及び葉緑体などのオルガネラ等を用いることができる。その他、昆虫、酵母、真菌、細菌等に由来のものを用いることも可能であるが、カプセルに配合されることによって医薬品とともに摂取されるものであるため、生体安全性が十分に保証されているものに限定される。

このような染色体、オルガネラ等を例えば、水に懸濁し、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）とエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の存在下で、proteinase Kにより細胞タンパク質を消化する。この時、ＳＤＳにより核が破壊され、ＤＮＡが水溶液中に溶出する。proteinase Kは、DNaseの作用を阻害するＳＤＳとＥＤＴＡの存在下でも活性を失わない。このようにしてＤＮＡを可溶化し、これらの抽出液を例えばフェノール法などにより除蛋白処理したのち、必要に応じて糖およびＲＮＡ等を除去し、例えばクロマトグラム法および超遠心法などでＤＮＡを回収する。この後、必要に応じて、エタノール及びプロパノール等で再結晶することで、高純度のＤＮＡを得ることができる。

また、このようにして得られるＤＮＡを、例えば、制限酵素、リボザイム等の酵素や、ジメチル硫酸などの化学的試薬を用いた限定分解法により、部分分解することで得られるＤＮＡフラグメントも本発明におけるポリヌクレオチドとして用いることができる。逆にＤＮＡリガーゼ等により連結されたＤＮＡも、ポリヌクレオチドとして用いることができる。

このようにして調製されたＤＮＡは、マキサム−ギルバート法、サンガー法およびＤＮＡチップ法などにより、塩基配列および重合度を確認する。

なお、天然由来のＤＮＡについては、例えば、鮭の精巣由来のＤＮＡなどのように、いくつかのものが市販されており、これらの市販品をそのまま用いて、あるいは市販品をさらに部分分解、修飾等行って用いることも、もちろん可能である。

（II）化学合成
また、固相合成法および液相合成法などにより化学合成されたＤＮＡを、ポリヌクレオチドとして用いることもできる。

固相合成法においては、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリアミド、ポリオレフィン等の樹脂製のビーズ等の支持担体上でリン酸ジエステル法、リン酸トリエステル法、ホスファイト法などによりＤＮＡを化学合成する。

リン酸トリエステル法およびホスファイト法による固相合成法の場合、樹脂製支持担体に結合した保護基の導入されたヌクレオシドに対して３'から５'方向にヌクレオチド鎖を延長する。ヌクレオシドの結合したヌクレオチド鎖の５'水酸基の保護基を除去し、それに対してヌクレオチドを縮合する。この２つの操作を繰返すことにより樹脂製支持担体上でヌクレオチド鎖を延長し、縮合反応の後で未反応の水酸基をブロックする。その後、目的とするＤＮＡを支持担体から切り離し回収し精製する。

また、液相合成法においては、縮合反応を均一系で行う毎に反応生成物を単離精製し、次のヌクレオチドを縮合する。

また、このように化学合成して得られるＤＮＡを、前記したと同様の限定分解法により、部分分解することでＤＮＡフラグメントを得ることができる。逆にＤＮＡリガーゼ等により連結されたＤＮＡも、ポリヌクレオチドとして用いることができる。

化学合成して得られるＤＮＡも、前記したと同様の配列決定法により塩基配列および重合度を確認する。

（III）ＰＣＲ法
また、ＤＮＡとしては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法により増幅されたＤＮＡも使用できる。ＰＣＲ法においては、耐熱性のＤＮＡポリメラーゼと１対のプライマーと呼ばれるオリゴヌクレオチドと標的ＤＮＡとを含む反応溶液の温度を昇降させることにより、鋳型ＤＮＡを増幅する。

ＰＣＲ法では、増幅したい標的ＤＮＡ配列と、その両端の配列に相補的な一対のプライマーの過剰量と、耐熱性ＤＮＡポリメラーゼを含む反応溶液とを用いて三段階の温度変化、例えば、９４〜９６℃で約３０秒〜1分間程度、５５〜６５℃への急速冷却（約３０〜１分間程度）、７２〜７４℃で１分〜２分間、を１サイクルとしてｎサイクル、例えば、２０〜４０サイクル程度反応させる。９４〜９６℃の第一段階において、増幅したい標的ＤＮＡを熱変性して一本鎖とし、５５〜６５℃の第二段階において、プライマーを一本鎖ＤＮＡにアニーリングさせ、その後、酵素の反応温度（７２〜７４℃）である第三段階で、伸長反応を実行させる。この１サイクルの反応により、標的ＤＮＡは１対プライマーから伸張した新しいＤＮＡ鎖と合わせて、２倍に増幅される。従って、理論的にはnサイクルの反応で、標的ＤＮＡは２ⁿ倍に増幅されることとなる。

ＰＣＲ法で増幅される標的ＤＮＡを含む材料としては、前記したと同様の動物細胞および植物細胞などの染色体、動物細胞および植物細胞などのミトコンドリア及び葉緑体などのオルガネラ、その他、昆虫、酵母、真菌、細菌等に由来のものを使用することができる。また、ヒトを含む哺乳動物などの血液、体毛および唾液などの動物組織；ワイン用ブドウ、ウイスキー用ムギ、酒用イネ等の植物組織などからＤＮＡを増幅し、所期のポリヌクレオチドを得ることができる。

また、このようにＰＣＲ法で得られるＤＮＡを、前記したと同様の限定分解法により、部分分解することでＤＮＡフラグメントを得ることができる。逆にＤＮＡリガーゼ等により連結されたＤＮＡも、ポリヌクレオチドとして用いることができる。

ＰＣＲ法で得られるＤＮＡも、前記したと同様の配列決定法により塩基配列および重合度を確認する。

＜ＲＮＡの調製＞
一方、ＲＮＡの調製は、例えば以下の様な方法で行う。

（Ｉ） 天然物由来
天然物からリボソームＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ、メッセンジャーＲＮＡ等のＲＮＡを抽出する。天然物としては、特に限定されるものではないが、上記ＲＮＡの場合と同様の動物細胞および植物細胞などの染色体、動物細胞および植物細胞などのミトコンドリ及び葉緑体などのオルガネラ、その他、昆虫、酵母、真菌、細菌等に由来のものを使用し、これらの抽出液を例えばフェノール法などにより除蛋白処理したのち、必要に応じて糖およびＤＮＡ等を除去し、例えばクロマトグラム法および超遠心法などでＲＮＡを回収する。この後、必要に応じて、エタノール及びプロパノール等で再結晶することで、高純度のＲＮＡを得ることができる。

また、この様にして得られるＲＮＡを、ＲＮａｓｅ及びリボザイム等の酵素を用いる方法や、化学的試薬を用いた限定分解法により、部分分解することで得られるＲＮＡフラグメントも本発明におけるポリヌクレオチドとして用いることができる。逆に、ＲＮＡリガーゼ等により連結されたＲＮＡも、ポリヌクレオチドとして用いることができる。

このようにして得られるＲＮＡは、ドニス−ケラー（Ｄｏｎｉｓ−Ｋｅｌｌｅｒ）法などにより、塩基配列および重合度を確認する。また、ＲＮＡを逆転写してＤＮＡを合成し、このＤＮＡの塩基配列および重合度を、マキサム−ギルバート法、サンガー法およびＤＮＡチップ法などにより確認して、元のＲＮＡの塩基配列および重合度を確認することも可能である。

ＲＮＡについても、いくつかのものが市販されており、これらの市販品をそのまま用いて、あるいは市販品をさらに部分分解、修飾等行って用いることも、もちろん可能である。

（II）化学合成
また、固相合成法および液相合成法などにより化学合成されたＲＮＡを、ヌクレオチド重合体として用いることもできる。

固相合成法においては、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリアミド、ポリオレフィン等の樹脂製のビーズ等の支持担体上でリン酸ジエステル法、リン酸トリエステル法、ホスファイト法などによりＲＮＡを化学合成する。その後、目的とするＲＮＡを支持担体から切り離し回収し精製する。

また、液相合成法においては、縮合反応を均一系で行う毎に反応生成物を単離精製し、次のヌクレオチドを縮合する。

また、このように化学合成して得られるＲＮＡを、前記したと同様の限定分解法により、部分分解することでＲＮＡフラグメントを得ることができる。逆にＲＮＡリガーゼ等により連結されたＲＮＡも、ポリヌクレオチドとして用いることができる。

化学合成により得られるＲＮＡの塩基配列および重合度については、前記天然由来のＲＮＡの場合と同様の手法により行うことができる。

（III）ＲＴ−ＰＣＲ法
また、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）法により増幅されたＲＮＡも、本発明に係るポリヌクレオチドとして用いることができる。ＲＴ−ＰＣＲ法においては、標的ＲＮＡを逆転写して標的ＤＮＡを合成し、この標的ＤＮＡを、上述したようなＰＣＲ法により増幅し、増幅されたＤＮＡを転写して標的ＲＮＡに戻すことにより、標的ＲＮＡを増幅する。標的ＲＮＡを逆転写して標的ＤＮＡを合成する逆転写酵素としては、ウイルス等に由来とするものなどを使用することができる。また、ＤＮＡからＲＮＡを転写する酵素としては、細菌由来のＲＮＡポリメラーゼ等を使用する。

ＲＴ−ＰＣＲ法で増幅される標的ＲＮＡを含む材料としては、前記ＰＣＲ法で増幅される標的ＤＮＡを含む材料として例示したものとほぼ同様のものを用いることができる。

また、ＲＴ−ＰＣＲ法で得られるＲＮＡも、前記したと同様の限定分解法により、部分分解することでＲＮＡフラグメントを得ることができる。逆にＲＮＡリガーゼ等により連結されたＲＮＡも、ポリヌクレオチドとして用いることができる。さらにそのＲＮＡの塩基配列および重合度についても、前記天然由来のＲＮＡの場合と同様の手法により行うことができる。

以上では、ポリヌクレオチドとしてＤＮＡ及びＲＮＡの調製方法を説明したが、以上の方法で得られたＤＮＡをＲＮＡポリメラーゼ等を用いて転写されたＲＮＡや、以上の方法で得られたＲＮＡを逆転写酵素などを用いて逆転写されたＤＮＡも、ポリヌクレオチドとして使用可能である。

さらに、以上のようにして得られるＤＮＡ及びＲＮＡないしはこれらのフラグメント等を、化学的および酵素的に修飾、例えば、紫外線発色基、放射線識別マーカー、蛋白結合基、リンカー、官能基などが導入された誘導体；抗体抗原反応、レクチンなどの接着分子、特異的受容体とそのリガンド、ＤＮＡやＲＮＡの相補的相互作用基、抗体、抗原または受容体など標識プローブなどが導入された誘導体も、ポリヌクレオチドとして使用できる。また、ＤＮＡとＲＮＡとのキメラヌクレオチド重合体も使用可能である。

なお、本発明において、ポリヌクレオチドは、必要に応じて、２種以上を併用することも可能である。

さらに本発明において用いられるポリヌクレオチドの鎖長としては、特に限定されるものではないが、あまり低分子量のものであると、製造工程時および製品の保存時における安定性、可撓性（屈曲性・柔軟性）、製膜性等の観点から、十分満足できる特性を発揮できない虞れも生じるため、平均分子量が約１００万程度以上のもの、より好ましくは、平均分子量が約３００万〜１０００万程度、さらに好ましくは、平均分子量が約５００万〜８００万程度のものであることが好ましい。

次に、本発明に係る医薬用カプセルの具体的態様について、いくつかの代表的例につき、図面を参照にしつつ説明する。

＜医薬用カプセルの表面あるいは内面に貼付される各種の貼付帯ないし貼付フィルム＞
上記したように、本発明の医薬用カプセルにおいて、ポリヌクレオチドは、医薬用カプセルの表面あるいは内面に貼付される各種の貼付帯ないし貼付フィルム中に含有させることが可能である。

図１および図２は、このような実施形態の例を示す図面であり、図１においては、医薬用カプセル本体１のキャップ部２とボディ部３との嵌合部４をその周面全体にわたり覆うようにポリヌクレオチドを含有する貼付フィルム５が、貼付されている。また、図２においては、同様の貼付フィルム５が、嵌合部４の一部を覆うように、カプセル本体１の長手方向に沿って貼付されている。特に、図１に示す実施形態においては、嵌合部４の周面全体にわたり貼付フィルム５が覆っているため、内部に収納された薬剤の入れ替え等の偽造行為を抑制する上で、有効であるが、本発明において、このような貼付フィルムの添付位置等は、特に限定されるものではなく、カプセル本体の内面および外面のいかなる位置に添付されたものであっても良い。

なお、「医薬用カプセル本体」とは、本明細書中で用いられる場合、キャップ部２とボディ部３を別々に成形し、薬剤を充填した後にはめ込まれるカプセル被膜を指し、キャップ部２、ボディ部３単体も医薬用カプセルに含まれる。また、本発明の医薬用カプセル本体は、薬剤を充填する機能を有するものであればその形状についていかなる限定もされない。また、充填される薬剤は、液状であっても顆粒状であってもよい。

また、この実施形態において、貼付フィルム５は、いずれもその表面にホログラムパターンが形成され、ポリヌクレオチドの分析による真偽判断のみならず、目視による真偽判断が可能とされている。なお、ホログラムパターンの詳細については、後術する。

このように、ポリヌクレオチドを医薬用カプセル本体に貼付する貼付フィルムに配合する場合、例えば、ＤＮＡのようなポリヌクレオチドの溶液を、膜状に展開し、これを乾燥ゲル化させることによって、ポリヌクレオチド自体からなるフィルムを作製して用いることが可能である。あるいはまた、その他の可食フィルムを形成し得る材料中にポリヌクレオチドを配合して、ポリヌクレオチドを含有する可食フィルムを作製して用いることも可能である。

後者の可食フィルムの場合、これに配合されるポリヌクレオチドの含有量としては、特に限定されるものではないが、検査機器におけるポリヌクレオチドの検出感度はかなり高いものであるため、微量で十分であり、十分な分子生物学的識別性を実現する観点からしても、０．００００１質量％以上程度でも十分であり、好ましくは、０．０００１質量％以上、さらに好ましくは、０．００１質量％以上である。上限としては、ポリヌクレオチドそのもののフィルムでも良いことから、何ら制限はないが、コスト面からすると、例えば、１質量％以下、より好ましくは０．１質量％以下、特に０．０１質量％以下であることが望ましい。

ポリヌクレオチドを含有する可食フィルムを調製する場合において、その他の成分としては、従来、可食フィルムの原料として知られるもののいずれを用いることができ、代表的には、例えば、デンプン、寒天オリゴ糖、黒酵母菌の一種である微生物によるデンプン分解生成物（プルラン）を利用したもの、ゼラチン、コラーゲンなどの天然タンパクを利用したもの、さらにはグルコース、キシロースなどの単糖類を重合した高分子化合物（ポリサッカライド）を利用したものなどの、種々の天然多糖質を利用したものを例示することができる。

なお、このような貼付フィルムに、ホログラムパターンを形成するには、例えば、フィルム原料溶液を、ホログラム原版のホログラム面上に展開して、製膜と同時にホログラムパターンを形成することができる。あるいはまた、一旦、可食フィルムを製膜した後、この可食フィルムの所定部位を、水ないし水溶液によって膨潤ないし一部可溶化した状態で、ホログラム原版をこの部位に押し当てて、ホログラムパターンを形成することも可能である。

貼付フィルムをカプセル本体に貼付する方法としても、特に限定されるものではないが、例えば、フィルムの貼付面側の所定部位を、水ないし水溶液によって膨潤ないし一部可溶化させて、カプセル本体に貼付し、その後乾燥させれば十分であり、必要に応じて、デンプン糊等の可食性接着剤を用いることで、より強固に被着させることができる。

＜医薬用カプセルの表面あるいは内面へのコーティング＞
上記したように、本発明の医薬用カプセルにおいて、ポリヌクレオチドは、医薬用カプセルの表面あるいは内面へのコーティング層中に含有させることが可能である。

この場合、前記貼付フィルムを製膜する場合と同様に、ＤＮＡのようなポリヌクレオチドの溶液をそのまま用いる、あるいは、その他の可食フィルムを形成し得る材料中にポリヌクレオチドを配合してなる溶液を用い、これらをカプセル本体にコーティングすることによって、本発明に係る医薬用カプセルを製造することが可能である。

他の可食フィルムを形成し得る材料としては、上記した貼付フィルムの場合と同様のものを用いることができ、また、この場合のポリヌクレオチドの配合量としても、特に限定されるものではなく、例えば、上記した貼付フィルムの場合と同様のものとすることができる。

＜医薬用カプセルの表面あるいは内面への印刷層＞
上記したように、本発明の医薬用カプセルにおいて、ポリヌクレオチドは、医薬用カプセルの表面あるいは内面への印刷層中に含有させることも可能である。

この場合、印刷層を形成する印刷インキとしては、従来公知の天然ないし合成の可食色素を主成分とし、澱粉等を定着成分とする各種可食インキ組成物を用いることができ、このインキ組成物中に、特に限定されるものではないが、ポリヌクレオチドを、例えば、０．００００１質量％以上、好ましくは、０．０００１質量％以上、さらに好ましくは、０．００１質量％以上配合し、カプセル本体の内面あるい外面の任意の位置に、インクジェット方式、シルクスクリーン印刷または静電スクリーン印刷、その他、凸版、平板等の各種方法により印刷を施すことによって、本発明に係る医薬用カプセルを調製することが可能である。

＜医薬用カプセル自体への添加＞
上記したように、本発明の医薬用カプセルにおいて、ポリヌクレオチドは、医薬用カプセル自体へ含有させることももちろん可能である。

医薬用カプセルの材料は、人体に有害な成分や特定の疾患に対する禁忌成分が含まれない材料からなれば特に限定はなく医薬用カプセルの分野で用いられるあらゆる材料を好適に用いることができる。また、内部に収納される薬剤に必要とされる経口投与後における薬剤放出特性に応じて、適宜その種類等を変更することが可能である。代表的には、例えば、ゼラチンや寒天を主成分とするものを例示することができるが、これ以外にも、例えば、プロタミン、コラーゲン、アルブミン、カゼイン、キトサン、ポリ-(L)-リジン、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ヘパリン、ヒアルロニックアシッド、コンドロイチンサルフェート、カラギーナン、デキストランサルフェート、ポリ-(L)-グルタミックアシッドその他の生体適合性高分子、生分解性高分子、ポリ（メタ）アクリル酸系ポリマー、ポリジアリールジメチルアンモニウムその他の合成高分子又はそれらが適当な架橋剤で架橋された電解質高分子などを１ないし複数組み合わせて用いることができ、また、必要に応じて、可食色素等を配合し所定色に調整されたものであってもよい。また、必要に応じてゲル化剤、ゲル化補助剤、賦形剤、液剤、吸収促進剤、その他の各種目的のための添加剤が配合してもよい。

このようなカプセル本体を形成する組成物中に配合されるポリヌクレオチドの含有量としては、特に限定されるものではないが、上記した別の実施形態の場合と同様に、検査機器におけるポリヌクレオチドの検出感度はかなり高いものであるため、微量で十分であり、十分な分子生物学的識別性を実現する観点からしても、０．００００１質量％以上程度でも十分であり、好ましくは、０．０００１質量％以上、さらに好ましくは、０．００１質量％以上である。上限としては、ポリヌクレオチドそのもののフィルムでも良いことから、何ら制限はないが、コスト面からすると、例えば、１質量％以下、より好ましくは０．１質量％以下、特に０．０１質量％以下であることが望ましい。

（内面ホログラム付カプセル）
図３、図４は、このような医薬用カプセル自体にポリヌクレオチドを配合した形態において、特に、この医薬用カプセル本体の内面にホログラムパターンを形成した例を示す図面である。

図３、図４に示すように本実施形態の医薬用カプセル本体１０は、キャップ部１１とボディ部１２とからなるとともにその内面（薬剤と接する側の面）にホログラムパターン２０が形成されていることを特徴とする。本発明の医薬用カプセル本体１０はこの要件を具備するものであれば特に限定されるものではなく図示する形態に限定されるものではない。

医薬用カプセル本体１０の材料としては、上記したように、ポリヌクレオチドを少なくとも含有し、かつ医薬用カプセルの分野で用いられる任意の材料を用いることができる。しかしながら、医薬用カプセル本体１０が透明性を有しない材料からなる場合には医薬用カプセル本体１０の内面に形成されたホログラムパターン２０を医薬用カプセル本体１０の外面から認識することが困難となってしまう。このような点を考慮すると、医薬用カプセル本体１０の材料は透明性を有する材料からなることが好ましい。

なお、本発明でいう透明性とは、無色透明、着色透明、半透明等のいずれも含む。また、医薬用カプセル本体１０全体が透明性を有している必要はなく、少なくともホログラムパターン２０が形成されている位置において透明性を有していればよい。例えば、キャップ部１１の内面にホログラムパターン２０を形成する場合には、該キャップ部１１が透明性を有していればよく、この場合ボディ部１２は透明性を有していなくともよい。

このように、医薬用カプセル本体１０の外面側から内面に形成されたホログラムパターン２０が認識可能となるように透明性を有する医薬用カプセル本体１０とすることで、含有されるポリヌクレオチドの機器分析による真贋判定のみならず、目視により容易に真贋判定が可能となる。

（ホログラムパターン）
ホログラムパターン２０は、２次元画像または３次元画像を再生可能なホログラムパターンであり医薬用カプセル本体１０の内面（薬剤と接する面）の少なくとも一部の領域を凹凸構造とすることにより形成される。なお、本発明ホログラムパターン２０にはホログラム及び回折格子が含まれ、物体光と参照光との光の干渉による干渉縞で表現された３次元画像のレリーフホログラムや、２次元画像による回折格子、白色光再生ホログラムであるレインボーホログラム，カラーホログラム，電子線等を用いて機械的に画像を描写する計算機ホログラム、さらに、これらのホログラムに文字，図形，記号等を結合させて作製される合成ホログラム等を好適に使用することができる。特に限定されるものではないが、回折格子やレインボーホログラムなどが特に好適に利用できる。このように、医薬用カプセル本体１０の内面にホログラムパターン２０を形成することで、該医薬用カプセル本体１０の外面を手で触れることで油分が接触した場合であってもホログラム機能を損ねることなく、真贋判定を行うことが可能となる。さらには、医薬用カプセル本体１０の外面側からホログラムパターンを改ざんすることができないことから、偽造を効果的に防止することが可能となる。

また、ホログラムパターン２０が、カプセルに充填される薬剤の情報を示すホログラムパターン２０であることが好ましい。薬剤の情報を示すホログラムパターン２０とすることで、「真正品」と「偽薬」との識別をより迅速に行うことが可能となる。薬剤の情報について特に限定はなく、例えば、製造番号、製造年月日、薬剤の成分、薬剤の種類等の情報が挙げられる。また、ホログラムパターン２０中に上記の薬剤の情報を示す隠し情報を組み込ますこととしてもよい。

ホログラムパターン２０が形成される領域についても特に限定はなく、医薬用カプセル本体１０の内面であればいずれの位置であってもよい。例えば、上述したように医薬用カプセル本体１０を構成するキャップ部１１、ボディ部１２のいずれかの内面にホログラムパターン２０を形成してもよく、キャップ部１１及びボディ部１２の双方の内面にそれぞれホログラムパターン２０を形成することとしてもよい。

また、ホログラムパターン２０は、必ずしも目視により認識可能である必要はなく検査機器により認識可能なホログラムパターン２０であってもよい。検査機器によって認識可能なホログラムパターン２０とすることで、該パターンの偽造を困難にすることが可能となる。このようなホログラムパターン２０としては、ＭＲＨ(Ｍａｃｈｉｎｅ Ｒｅａｄａｂｌｅ Ｈｏｌｏｇｒａｍ)が挙げられる。ＭＲＨは、医薬用カプセルの内面側に形成されたレリーフホログラムパターン上に、反射層が設けられたホログラムパターン２０であり、レリーフホログラムパターン側、（すなわち、医薬用カプセルの外面側）から、半導体レーザーを照射し、レリーフホログラムパターンで回折し、更に反射層で反射したレーザー光を、検査機器であるフォトダイオードで検出することで、ホログラムパターン情報（薬剤情報）を認識することが可能なホログラムパターン２０である。反射層は、金属をレリーフホログラムパターン上に蒸着することにより形成可能であり、従来公知の蒸着方法を適宜選択して形成することができる。また、反射層の金属は、人体に影響のない金属であればよく、例えば、金等を好適に用いることができる。

なお、上記した貼付フィルムの実施形態の場合において、形成されるホログラムパターンに関しても、その形成位置の違い以外の部分に関しては、基本的にここに説明するものと同様のものである。

（カプセルの製造方法）
次に、上記図３、図４に示す実施形態の医薬用カプセルの製造方法について図５を用いて具体的に説明する。本発明の医薬用カプセルの製造方法は、カプセルの材料となる溶液中にカプセル成形ピンを浸漬する浸漬工程と、前記溶液中から前記カプセル成形ピンを引き上げる引き上げ工程と、前記カプセル成形ピンに付着した溶液を冷却して硬化させる硬化工程と、得られた硬化物をカプセル前記カプセル成形ピンから取り外す取り外し工程とを有することを特徴とする。特に本発明の医薬用カプセルの製造方法は、上記カプセル成形ピンがホログラムパターンを有する成形ピンである点に特徴を有する。

まず初めに、本発明の医薬用カプセルの製造方法に用いられるホログラムパターン２０を有するカプセル成形ピン４０について具体的に説明する。

図５に示すようにカプセル成形ピン４０は、その表面にレリーフホログラムパターン５０を備える。レリーフホログラムパターン５０は、上記で説明した医薬用カプセルの内面に形成されるホログラムパターン２０に対応する干渉縞が凹凸の形で記録されたレリーフホログラムパターン５０であり、従来公知のレリーフホログラムパターンを適宜選択して用いることができる。また、カプセル成形ピン４０の表面にレリーフホログラムパターン５０を設ける方法についても特に限定はなく、図２に示すようにカプセル成形ピン４０の表面に、レリーフホログラムパターン５０が記憶されたホログラム原版２１を付着又は埋設させることとしてもよい。

なお、本願発明におけるレリーフホログラムパターン５０が記憶されたホログラム原版２１には、該ホログラム原版から複製されるホログラム複製版も含まれる。ホログラム複製版は、従来公知の複製方法を適宜選択して作成可能であり、例えば、基材上に熱可塑性樹脂（例えば、アクリル樹脂）を塗布し、これに、干渉縞が凹凸の形で記録されたホログラム原版を重ね合わせて加熱、加圧した後、該ホログラム原版を剥がすことで、熱可塑性樹脂の表面に凹凸形状が形成されたホログラム複製版を作成することができる。

このように、レリーフホログラムパターン５０を備えたカプセル成形ピン４０を用いることで、医薬用カプセル３０を成形した後にホログラムパターン２０を別途設けることなく、通常のカプセル成形工程により医薬用カプセルの内面にホログラムパターン２０を形成することできる。特に、本発明の医薬用カプセルの製造方法によれば、医薬用カプセル３０の外面側を手で触れることにより該医薬用カプセルの外面に油分が付着した場合であってもホログラム機能を低下させることのない（ホログラムが消失（不可視化）することのない）医薬用カプセルを製造することが可能となる。また、ホログラム原版２１は非常に高価であるとともに複製が困難であることから、ホログラム原版２１を備えたカプセル成形ピン４０を用いて医薬用カプセルの内面にホログラムパターン２０を生成することで偽造を大幅に防止することができる。

（浸漬工程）
図５（Ａ）に示すように浸漬工程は、医薬用カプセル３０の材料となる溶液３１中にレリーフホログラムパターン５０を有するカプセル成形ピン４０を浸漬する工程である。

医薬用カプセル３０の製造に用いられる溶液３１について特に限定はなく、人体に有害な成分や特定の疾患に対する禁忌成分が含まれていなければ医薬用カプセルの分野で用いられる溶液を好適に用いることができる。このような溶液としては、溶媒としての水にゼラチン又は寒天が主成分となるように溶解させた溶液３１が挙げられる。ゼラチン又は寒天を主成分とする溶液は透明性を有することから医薬用カプセルの内面に形成されるホログラムパターンを医薬用カプセルの外面から目視で認識することができる。また、必要に応じてゲル化剤、ゲル化補助剤、賦形剤、液剤、吸収促進剤、その他の各種目的のための添加剤が配合してもよい。

溶液３１の温度及び浸漬時間について限定はされず、溶液３１の成分等に応じて適宜設定することができる。

（引き上げ工程）
図５（Ｂ）に示す引き上げ工程は、溶液３１中に浸漬されたレリーフホログラムパターン５０を有する成形ピン４０を所定の浸漬時間が経過したことに基づいて引き上げる工程である。

（硬化工程）
図５（Ｃ）に示す硬化工程は、成形ピン４０に付着した溶液を成形ピン４０の形状にしたがって硬化させる工程である。硬化（乾燥）時間及び硬化温度についても特に限定はなく、溶液の成分や成形ピン４０の形状等に応じて適宜設定することができる。

（取り外し工程）
図５（Ｄ）に示す取り外し工程は、成形ピン４０に付着した溶液が硬化されることで得られる硬化物をカプセル成形ピン４０から取り外す工程である。硬化物を成形ピン４０から取り外すことで医薬用カプセルであるキャップ部１１又はボディ部１２が形成される。

以上説明した本発明の医薬用カプセルの製造方法によれば、医薬用カプセル（キャップ部１１又はボディ部１２）を形成するための型である成形ピン４０が、その表面にレリーフホログラムパターン５０を備えることから、別途ホログラムパターン２０を設ける工程を行うことなく、その内面にホログラムパターン２０が形成された医薬用カプセル３０を製造することができる。

＜真偽判定＞
以上述べたように、本発明の医薬用カプセルは、ポリヌクレオチドを含有するものである限り、種々の態様のものとすることができるが、本発明の医薬用カプセルを用いた医薬品の真偽判定については、いずれも共通するものであり、医薬品を収納した医薬用カプセルに含まれるポリヌクレオチドを抽出し、これを生化学の分野において公知である、ポリヌクレオチドの同定方法を応用して分析することにより実施可能である。例えば、前記ポリヌクレオチドの調製の説明において述べた、塩基配列決定法等を用いて容易に行うことができる。例えば、ポリヌクレオチドがＤＮＡの場合、マキサム−ギルバート法、サンガー法およびＤＮＡチップ法などを用いて実施可能である。またＲＮＡの場合、ドニス−ケラー（Ｄｏｎｉｓ−Ｋｅｌｌｅｒ）法などを用いて実施可能である。あるいは、ＲＮＡを逆転写してＤＮＡを合成し、このＤＮＡの塩基配列および重合度を、マキサム−ギルバート法、サンガー法およびＤＮＡチップ法などにより確認して、元のＲＮＡの塩基配列および重合度を確認することもできる。さらに、前述したＰＣＲ法ないしＲＴ−ＰＣＲ法、あるいは各種ハイブリダイゼーション法を応用することによっても、カプセル中に含まれるポリヌクレオチドの同定は可能である。

また、ポリヌクレオチドが配合されているのみならず、ホログラムパターンが形成されている場合には、その真偽判定が目視によっても可能となり、より利便性が高くなる。

以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明する。

実施例１
十分に滅菌処理したホログラム原版を用意し、このホログラム面上に、分子量約６６０万の高純度高分子量ＤＮＡ（日本化学飼料株式会社製、商品名「高純度ＤＮＡ」、鮭白子由来ＤＮＡ）の１質量％水溶液を吐出し、これを自然乾燥させて製膜した後、ホログラム面から引き剥がして、厚さ０．０１ｍｍの可食ホログラムフィルムを得た（以下、ホログラム加工された面を表面、その反対面を裏面と呼ぶ。）。

このＤＮＡホログラムフィルムを約３ｍｍ幅にカットし、薬剤を収容した状態のカプセルに対して、カプセルのボディとキャップの嵌合部分を覆うように貼りあわせた（図１参照）。貼り合せの方法としては、ホログラムフィルムの裏面に温水（約４０℃）を適量、適切な位置に塗布し、表面のホログラムフィルム絵柄を破損しないように貼り合せた。

このようにして製造されたＤＮＡホログラムフィルム付カプセル製剤は、患者としては、薬を飲む前に、そのホログラムによって本物であることが目視によって確認できるとともに、その経口摂取の方法自体は、通常のカプセル製剤と全く変わらないため利便性が高いものであった。また、上記したようにカプセルのボディとキャップの嵌合部分を覆うようにＤＮＡホログラムフィルムを貼付することにより、形跡を残さず、当該フィルムを剥がすことが極めて難しくなるので、カプセル内の薬剤の入れ替えも困難となるという格別の効果を有する。また、貼付されたホログラムフィルムは、そのホログラムによって上記したように目視によって容易にその真偽判断が可能であるのみならず、ＤＮＡを含有しているため、検査機器によってその塩基配列そのものを特定することで、さらにその製品の真正製を担保させることができるものである。加えて、製造者側からしても、ＤＮＡホログラムフィルムをロール状に作製すれば、液体カプセルの封止装置がそのまま転用できるため、非常に製造しやすいものとなる。

実施例２
実施例１のホログラムフィルムの形成方法を以下の通り変更した。

すなわち、ＤＮＡ水溶液を塗布後乾燥製膜して、ＤＮＡ可食フィルムをロール状に形成したものに対して、適度な水分を与え、この状態でホログラム原版を加圧して可食フィルム面に押し当てることによって、ＤＮＡ可食ホログラムフィルムを得た。

このようにして得られたＤＮＡ可食ホログラムフィルムを実施例１と同様に薬剤を収容した状態のカプセルに対して、カプセルのボディとキャップの嵌合部分を覆うように貼りあわせた（図１参照）。その結果、実施例１と同様の効果が期待されるものとなった。

実施例３
実施例２において調製したＤＮＡ可食フィルムを、ホログラム加工することなく、そのまま用いて、実施例１と同様に薬剤を収容した状態のカプセルに対して、カプセルのボディとキャップの嵌合部分を覆うように貼りあわせた（図１参照）。その結果、ホログラムの目視による真偽判断はできないものの、検査機器によってＤＮＡの塩基配列そのものを特定することができ、その製品の真正性を担保させることができるものであった。

実施例４
ゼラチンの２質量％水溶液に対し、実施例１で用いたものと同様のＤＮＡを、ゼラチン（乾燥質量）の１０質量％となるように配合してカプセル形成用組成物を調製した。この組成物を用いて、上述した図５に示すような製造方法に基づき、内面にホログラムパターンを有するＤＮＡ含有カプセルを製造した。その結果、実施例１と同様な効果が期待でき、さらにホログラムパターンがカプセル内面に形成されているため、医薬用カプセルのハンドリングによって、ホログラムパターンが損傷を受ける虞れも解消された。

１、１０、３０…医薬用カプセル本体
２、１１…キャップ部
３、１２…ボディ部
４…嵌合部
５…貼付フィルム
２０…ホログラムパターン
２１…ホログラム原版
３１…溶液
４０…成形ピン
５０…レリーフホログラムパターン

Claims (8)

1. 薬剤を充填するための医薬用カプセルであって、前記医薬用カプセルが、特定の塩基配列をコードするポリヌクレオチドを含有するものであることを特徴とする医薬用カプセル。
2. 前記ポリヌクレオチドが、天然または合成起源のＤＮＡまたはＲＮＡであることを特徴とする請求項１に記載の医薬用カプセル。
3. 前記ポリヌクレオチドは、医薬用カプセルの嵌合部に貼付される封止帯に含有されていることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬用カプセル。
4. 前記ポリヌクレオチドは、医薬用カプセルに設けられるホログラムパターンに含まれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬用カプセル。
5. 前記ポリヌクレオチドを含むホログラムパターンが医薬用カプセルの内面に形成されていることを特徴とする請求項１、２および４のいずれか１つに記載の医薬用カプセル。
6. さらに、前記ホログラムパターンが医薬用カプセルに充填される薬剤の情報を示すホログラムパターンであることを特徴とする請求項４または５に記載の医薬用カプセル。
7. 前記カプセルの外面側から前記ホログラムパターンを認識可能であることを特徴とする請求項４〜６のいずれか１項に記載の医薬用カプセル。
8. 前記ホログラムパターンが、検査機器により認識可能なホログラムパターンであることを特徴とする請求項４〜７のいずれか１項に記載の医薬用カプセル。

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