JP2011032169A - ４−アミノピリミジン誘導体および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

４−アミノピリミジン誘導体および該化合物を含有する医薬組成物 Download PDF

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Yoshikazu Hirai
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Abstract

【課題】ＩＫＫ２阻害作用を有し、悪性腫瘍、糖尿病等の治療又は予防薬として有用な4-アミノピリミジン誘導体を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
Figure 2011032169

〔式（Ｉ）中、Ｒ１は、ハロゲン原子または他の基を表し
Figure 2011032169

Ｒ２またはＲ３のいずれか一方が水素原子であり、他方が−（ＣＨ2）nＲ4（式中、ｎは０、１、２または３を表し；Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基等を表しまたは、Ｒ２とＲ３とは、４〜８員ヘテロ環式基を形成していてもよい。〕で表される化合物もしくは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、特に炎症性疾患、自己免疫疾患、虚血性疾患、悪性腫瘍、糖尿病等、ＩＫＫ２の関与する疾患の治療又は予防薬として有用な4-アミノピリミジン誘導体に関する。
IκBキナーゼ（本明細書中、「IKK」と略記することがある。）はIκBをリン酸化するキナーゼ複合体であり、各複合体にはキナーゼサブユニットであるIKKα（IKK1）、ＩＫＫ２（ＩＫＫβ）、制御サブユニットIKKγ（NEMO）などが含まれ、IKKは、転写因子であるニュークレオファクターκＢ（NF-κB）のシグナル伝達系の一因子としても重要な寄与をしていることが知られている。
NF-κBはサイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-6等）、ケモカイン（RANTES、IL-8等）、或いはアラキドン酸代謝酵素（COX-2等）等の炎症反応に寄与するタンパク質の転写、翻訳を活性化するユビキタスな転写因子であり、炎症性疾患又は自己免疫疾患等に重要な役割をしている（非特許文献１）。
例えば、関節リウマチ（RA）患者の滑膜細胞では、NF-κBが核内に移行して活性化されていることが示されており、炎症部位でのサイトカインやエイコサノイド等の炎症性メディエーター産生にNF-κBが中心的役割を占めていることが指摘されている（非特許文献２）。
NF-κBの活性化を阻害することが、前記の炎症性疾患の有効な治療法となり得ることが示されており、例えば、臨床で広く用いられているステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（NSAID；salicylate、sulindac等）、免疫調整剤（thalidomide等）或いは抗酸化剤（flavonoids等）等が、NF-κB活性化の阻害作用を有する（非特許文献３）。
通常、NF-κBはその抑制因子IκBと結びついて細胞質内に留められている。細胞をサイトカイン（TNF-α、IL-1β等）、細菌又はウイルスの生成物（LPS、TAX等）、或いは化学物質（ホルボールエステル等）で刺激すると、IκBはIκBキナーゼ（IKK１およびＩＫＫ２）によってリン酸化される。その結果、IκBから遊離した活性型NF-κBは核内へ移行できるようになり、核において特定のエンハンサー配列に結合し、前述のようにサイトカイン等の転写翻訳を開始する。
NF-κBの活性化には、特にＩＫＫ２が重要であり、ＩＫＫ２を阻害することが最も効果的、選択的にNF-κB活性化、それに基づく炎症を抑制する方法であることが示唆されている（非特許文献３）。また、これまでに、ＩＫＫ２を欠損した線維芽細胞では、サイトカイン刺激によりNF-κBが活性化されないことが示されている（非特許文献４）。さらに、種々の動物モデルにおいて、ＩＫＫ２を選択的に阻害する低分子化合物が炎症反応を抑制すること（非特許文献３）、或いは酵素活性を欠いたＩＫＫ２の変異体を発現させた動物では、炎症反応が抑制されることが報告されている（非特許文献５）。
近年、炎症性疾患又は自己免疫疾患等の治療では、TNF-α、IL-1等の抗サイトカイン抗体の生物製剤が注目されているが、単独では治療効果が十分ではないことが報告されており（非特許文献６）、通常、臨床では生物製剤はNSAID又はステロイド等と併用して用いられる（非特許文献７）。
ラット関節炎モデルにおいて、抗TNF-α製剤と抗IL-1製剤を併用することにより相乗的な治療効果が示されている（非特許文献８）。したがって、TNF-α及びIL-1に加えて様々な炎症因子を同時に抑制するＩＫＫ２阻害剤は、炎症性疾患、自己免疫疾患の治療に現在使われている薬剤よりも高い薬効を示す可能性がある。
ＩＫＫ２は、インスリン受容体基質であるIRS−１のセリン３１２等をリン酸化し、本来おこるべきIRS-１のチロシンのリン酸化を阻害すること（非特許文献９）によって、インスリン抵抗性を惹起することも報告されている。したがって、IKK阻害剤は、２型糖尿病や肥満に見られるインスリン抵抗性を改善すると期待される。
なお、ＩＫＫ２は抗アポトーシス蛋白（Bcl-2等）の発現制御に関与しており、ＩＫＫ２の阻害剤は抗腫瘍作用を示すことが報告されている（非特許文献１０、非特許文献１１）。
下記一般式で表される４−アミノピリジン誘導体がｐ３８αキナーゼ阻害作用を有し、炎症性疾患、自己免疫疾患等の治療に有効であることが示唆されている（特許文献１）。しかしながら、当該公報には、本発明に係る化合物の記載はなく、また、ＩＫＫ２阻害作用に関する記載も無い。
Figure 2011032169
 （式中、ＸはＮまたは置換または非置換Ｃ等を、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、チオール基、アルキルチオ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボキシ基、アミノカルボニル基、アミノカルボキシ基、アミノチオカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、オキソ基、アルキルカルボキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルチオカルボニルアミノ基、アミノスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基等を示す。）
下記一般式で表される４−アミノピリジン誘導体がＧＳＫ−３キナーゼとＡｕｒｏｒａ−２キナーゼ阻害作用を有し、糖尿病、がん、そしてアルツハイマー等の治療に有効であることが示唆されている（特許文献２）。しかしながら、当該公報には、本発明に係る化合物の記載はなく、また、ＩＫＫ２阻害作用に関する記載も無い。
Figure 2011032169
 （式中、Ｇは非置換または置換アリール基、非置換または置換へテロアリール基等を示す。）
下記一般式で表される４−アミノピリジン誘導体がＢＺω受容体に選択的に作用し、神経不安関連疾患（神経症、心身症等）、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患、狭心症、高血圧症などの循環器系疾患、多発性硬化症などの免疫性神経疾患、或いはリウマチなどの免疫性炎症疾患等の治療に有効であることが示唆されている（特許文献３）。しかしながら、当該公報には、本発明に係る化合物の記載はなく、また、ＩＫＫ２阻害作用に関する記載も無い。
Figure 2011032169
 （式中、ＸはＯまたはＮＲを、Ｒは水素原子、低級アルキル基等、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｒは水素原子、低級アルキル基等を、Ｒは水素原子、低級アルキル基等、Ｒ水素原子、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基等を、Ｒは水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基等を、或いはＲ及びＲが一緒になって−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは３〜６）を形成、Ａは非置換または置換フェニルアリール基、または非置換または置換フェニル基を示す。）
下記一般式で表される４−アミノピリジン誘導体がＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、そしてＩＬ−８等が関係する、痛み、糖尿病、炎症等の治療に有効であることが示唆されている（特許文献４、５）。しかしながら、当該公報には、本発明に係る化合物の記載はなく、また、ＩＫＫ２阻害作用に関する記載も無い。
Figure 2011032169
 （式中、Ｘ１〜Ｘ６はＮまたはＣＲ等を示す。）
ＷＯ ２００３０４５９４１ Ａ１ ＷＯ ２００２０２２６０４ Ａ１ ＷＯ ９８０９９６０ Ａ１ ＵＳ ２００６０６９１１０ Ａ１ ＷＯ ２００６０３７１１７ Ａ１ Mol. Cell Biol. 1999;19:4547-51 Annu. Rev. Immunol. 1994;12:141-79 Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:17-26 Science 1999;284:321-5 Arthritis Rheum. 2001; 44: 1897-907 Nat. Rev. Drug Discov. 2003;2:473-88 Lancet 1999;354:1932-9 Arthritis Rheum. 2001;43:2648-2659 Nat Med. 2005 11(2):191-8. Drug Discovery Today 2002；7：653-63 J. Clin .Invest. 2001; 107: 241-246
本発明の課題は、ＩＫＫ２阻害作用に基づく抗炎症作用を有し、関節リウマチ等、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防に有効な医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、５位と６位に水素原子を有し、２位および４位に特定の置換基を有する４−アミノピリミジン誘導体が、ＩＫＫ２阻害作用を有することを確認し、これを有効成分とする医薬組成物が、良好な炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療又は予防薬となりうることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下を含む。
下記一般式（Ｉ）
Figure 2011032169
 〔式（Ｉ）中、Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキルエチル基、Ｃ３−８シクロアルキルビニル基、Ｃ６−１０アリールエチル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基を表し；
該Ｃ６−１０アリールエチル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基のアリール部分は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールメチレンオキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ５−１０アリールカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホンアミド基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよく；
またはＲ１は下記式（ＩＩ）
Figure 2011032169
 （式（ＩＩ）中、Ｒ５は、ハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ６−１０アリール基、ハロゲン原子を置換基に有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を表す）を表し；
式（Ｉ）中、Ｒ２またはＲ３のいずれか一方が水素原子であり、他方が−（ＣＨ2）nＲ4（式中、ｎは０、１、２または３を表し；Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、酸素原子又は硫黄原子をヘテロ原子として含む５〜１０員ヘテロアリール基、または４〜８員ヘテロ環式基を表し；
該Ｃ６−１０アリール基、酸素原子又は硫黄原子をヘテロ原子として含む５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、およびＣ１−４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい）で表される基であり；
または、Ｒ２とＲ３とは、隣接する窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環式基を形成していてもよく、該４〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ピリジル基、ピリミジニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールメトキシカルボニル基およびハロゲン化Ｃ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよく、
前記４〜８員ヘテロ環式基の置換基がピリジル基、ピリミジニル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基のとき、該４〜８員ヘテロ環式基は６員ヘテロ環式基であり、これらの置換基は６員ヘテロ環式基の４位に結合する〕で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、医薬組成物。
前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、ＩＫＫ２が関与する疾患の治療または予防剤。
前記ＩＫＫ２が関与する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、虚血性疾患、悪性腫瘍または糖尿病である。
ＩＫＫ２が関与する疾患の治療または予防が必要な患者に、有効量の前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、ＩＫＫ２が関与する疾患の治療または予防方法。
ＩＫＫ２が関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
以下、本明細書において、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）ということがある。
〔発明の実施の形態〕
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。「Ｃ１−４アルキル基」は、前記Ｃ１−６アルキル基のうち、炭素数が１〜４個のものを意味する。具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等があげられる。
本明細書においては、たとえば「Ｃ１−６アルキル」の表現が、たとえば「Ｃ１−４アルキル」と表現されている場合、炭素数が１〜４個となったアルキルであることを意味し、他の場合において同様である。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などがあげられる。
本明細書中における「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などがあげられる。
本明細書における「Ｃ１−４アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味する。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔ−ブチル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ１−４アルキレンジオキシ基」とは、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（Ｒは炭素原子数が１〜４、より好ましくは１〜２のアルキル基）で表される２価の基である。アルキレンジオキシ基としては、たとえば、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−）、エチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−）、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−が挙げられ、このうち、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基が好ましい。
フェニル基にメチレンジオキシ基が結合した基は、１，３−ベンゾジオキソール基であり、フェニル基にエチレンジオキシ基が結合した基は、１，４−ベンゾジオキサン基を表す。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、フッ素原子、塩素原子が好ましい。
本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。
本明細書における「ヒドロキシＣ１−４アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−４アルキル基」中の任意の水素原子を、水酸基（−ＯＨ）で置換した基を意味する。
本明細書における「ジヒドロキシＣ１−４アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−４アルキル基」中の任意の２個の水素原子を、２個の水酸基（−ＯＨ）で置換した基を意味する。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−４アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基であることを意味し、具体的には例えば、フェニルメチル基、フェニルエチル基等があげられる。
本明細書における「ハロゲン化Ｃ６−１０アリール基」とは前記定義「Ｃ６−１０アリール基」中の任意の水素原子を、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子が好ましい）で置換した基を意味する。
本明細書における「ヒドロキシＣ６−１０アリール基」とは前記定義「Ｃ６−１０アリール基」中の任意の水素原子を、水酸基（−ＯＨ）で置換した基を意味する。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールメチル基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したメチル基であることを意味し、具体的には例えば、フェニルメチル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールエチル基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したエチル基であることを意味し、具体的には例えば、フェニルエチル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキルエチル基」とは前記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したエチル基であることを意味し、具体的には例えば、シクロヘキシルエチル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールビニル基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したビニル基であることを意味し、具体的には例えば、フェニルビニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキルビニル基」とは前記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したビニル基であることを意味し、具体的には例えば、シクロヘキシルビニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、１−プロピルカルボニル基、２−プロピルカルボニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等があげられる。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、フェノール基等があげられる。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールメチレンオキシ基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したメチレンオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、ベンジルオキシ基等があげられる。
本明細書における「Ｃ１−４アルコキシスルホニル基」とは前記定義の「Ｃ１−４アルコキシ基」が結合したスルホニル基であることを意味する。
本明細書における「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」とは前記定義の「Ｃ１−４アルキル基」が結合したスルホニル基であることを意味する。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールメトキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリールメチレンオキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、ベンジルオキシカルボニル基等があげられる。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０であり、環を構成する原子中に１または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価又は２価の基を意味する。部分的に飽和されていてもよい。環は単環、またはベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール基であってもよい。
具体的には、たとえば、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、クロメニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、プリニル基、プテリジニル基、チエノフラニル基、イミダゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリジル基、ピロロピリミジニル基、ピリドピリミジニル基などが挙げられる。
「５〜１０員ヘテロアリール基」としては、好ましくは、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基が挙げられる。
「酸素原子又は硫黄原子をヘテロ原子として含む５〜１０員ヘテロアリール基」としては、たとえば、好ましくは、フリル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基などが挙げられる。
本明細書における「４〜８員ヘテロ環式基」とは、環を構成する原子数が好ましくは４〜８であり、環を構成する原子中に１〜３個のヘテロ原子を含み、環中に二重結合を有していてもよく、単環式である非芳香族性の１価又は２価の基を意味する。具体的には、たとえば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルフォリニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロフリル基、１，３−ジオキソラン−２−イル基などが挙げられる。さらに好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルフォリニル基、１，３−ジオキソラン−２−イル基などが挙げられる。
６員ヘテロ環式基としては、たとえば、ピペリジル基、ピペラジニル基などが挙げられる。
本発明において「塩」とは、本発明の化合物と塩を形成し、薬学的に許容される塩であれば特に限定されない。塩としては、具体的には、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。
また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明の化合物は大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付着したり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に含まれる。
さらに、本発明の化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和物も本発明に包含される。
さらに、本発明の化合物及びその塩には、結晶多形の物質が包含される。
本発明化合物（Ｉ）には幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。本発明にはこれらの異性体の分離したもの、或いは混合物が包含される。
また、本発明化合物（Ｉ）は不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明化合物（Ｉ）には、製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のNH2、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物として、好ましくは以下の化合物が挙げられる。
〔１〕前記Ｒ１において、５〜１０員ヘテロアリール基は、好ましくはフリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基またはイミダゾリル基である。該フリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基およびイミダゾリル基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールメチレンオキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ５−１０アリールカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホンアミド基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよい。
〔２〕前記Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキルビニル基、Ｃ６−１０アリールエチル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、フリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基またはイミダゾリル基である。ここで、該Ｃ６−１０アリールエチル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、フリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イミダゾリル基のアリール部分は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールメチレンオキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ５−１０アリールカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホンアミド基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよい。
〔３〕また、Ｒ１は下記式（ＩＩ）で表される基であってもよい。
Figure 2011032169
 式（ＩＩ）中、Ｒ５は、好ましくは、ハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ６−１０アリール基、ハロゲン原子を置換基に有していてもよいベンゾチオフェニル基またはフリル基を表す。）であり、より好ましくは、ベンゾチオフェニル基である。
〔４〕前記Ｒ１は、さらに好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルビニル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロアリール基である。
ここで、該Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基のアリール部分は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホンアミド基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよい。
〔５〕前記Ｒ２、Ｒ３において、隣接する窒素原子と一緒になって４〜８員へテロ環式基を形成する場合、好ましくは、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルフォリニル基またはピロリジニル基である。
これらの４〜８員へテロ環式基は、それぞれ独立して、好ましくは、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ピリジル基、ピリミジニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールメトキシカルボニル基およびハロゲン化Ｃ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよい。
なお、前記４〜８員ヘテロ環式基の置換基がピリジル基、ピリミジニル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基のとき、該４〜８員ヘテロ環式基は６員ヘテロ環式基であり、これらの置換基は６員ヘテロ環式基の４位に結合している。
〔６〕前記Ｒ２、Ｒ３においては、いずれか一方が水素原子で、他方が−（ＣＨ2）nＲ4である態様が好ましい。
式中、ｎは０、１、２または３を表す。また、Ｒ４は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、酸素原子又は硫黄原子を１個含む５〜１０員ヘテロアリール基、または４〜８員ヘテロ環式基を表す。
ここで、該Ｃ６−１０アリール基、酸素原子又は硫黄原子を１個含む５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、およびＣ１−４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい。
〔７〕前記Ｒ４において、酸素原子又は硫黄原子を１個含む５〜１０員ヘテロアリール基は、好ましくはフリル基またはチエニル基である。４〜８員ヘテロ環式基は、好ましくはピロリジニル基、ピペリジル基、モルフォリニル基または１，３−ジオキソラン−２−イル基である。該フリル基、チエニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルフォリニル基、１，３−ジオキソラン−２−イル基は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基およびＣ１−４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい。
〔８〕前記Ｒ４は、より好ましくは水素原子、ヒドロキシ基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはピペリジル基であり、該ピペリジル基は、１〜４個のＣ１−４アルキル基を置換基に有していてもよい。
〔９〕前記Ｒ4は、さらに好ましくは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基である。この場合、ｎは好ましくは０である。
〔１０〕前記−（ＣＨ２）n−Ｒ４としては、たとえば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニルメチル基、Ｃ１−４アルコキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、ｎ−プロピル基、ピロリジン−１−イル−エチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル−メチル基、ピペリジン−１−イル−エチル基、２−フリルメチル基、２−チエニルメチル基、モルフォリン−４−イル−エチル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、メチレンジオキシベンジル基、３−ジオキソラン−２−イル基、フェネチル基、１−エチル−ピロリジン−２−イル−メチル基などが挙げられる。
このような本発明の化合物としては、具体的には、下記の化合物が挙げられる。
下記式(III)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物；
Figure 2011032169
 式中、Ｒ１およびＲ２は下記で示される基である。
Figure 2011032169
Figure 2011032169
Figure 2011032169
Figure 2011032169
Figure 2011032169
Figure 2011032169
Figure 2011032169
下記式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物；
Figure 2011032169
 式（Ｉ）中、Ｒ2とＲ3とは隣接する窒素原子と一緒になってヘテロ環式基−ＮＲ2Ｒ3を形成し、Ｒ1、ＮＲ2Ｒ3は下記で示される基である。
Figure 2011032169
Figure 2011032169
（製造方法）
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造方法について以下に示す。製造方法において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、前記式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5と同意義である。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、４−アミノピリミジンの一般に周知の合成方法を参考にすることができる（特許文献２）。スキ−ム１に示すように、溶媒中、適当な塩基の存在下、原料化合物（１ａ）に求核反応を行い、中間化合物とした後、パラジウム触媒存在下ホウ素化合物と鈴木−宮浦反応を行うことによって製造できる。
Figure 2011032169
上記反応経路中鈴木―宮浦反応は、（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）に開示される、当業者には周知な方法を適用して製造することができる。
上記反応経路中求核反応は、溶媒としては、たとえば、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶媒と水（２０：１）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等と水（２０：１）を挙げることができる。これらのうち、好ましくはジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶媒と水（２０：１）である。テトラヒドロフランと水（２０：１）を用いることで十分満足する結果が得られる。
上記反応経路中求核反応は、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、ｎ−ブチルリチウム等の有機金属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物塩をあげることができる。このうち、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物塩であり、水酸化ナトリウムを用いることで十分満足する結果が得られる。
用いる塩基の当量は特に限定されないが、通常アルデヒドに対し１〜１０当量、好ましくは２〜５当量を用いることで十分満足する結果が得られる。
反応温度は通常２０〜１５０℃の範囲、好ましくは３０〜１００℃、より好ましくは６０〜８０℃の範囲である。反応時間は通常１〜１００時間、好ましくは２〜５０時間、より好ましくは４〜２４時間の範囲である。
これらの反応に用いる原料化合物は、市販されているものをそのまま利用できる。
以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。
本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物あるいは溶媒和物の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩またはこれらの水和物もしくは溶媒和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
このような本発明の化合物は、ＩＫＫ２阻害に基づく優れた抗炎症作用を有することから、炎症性疾患又は自己免疫疾患，特に、リウマチ疾患（関節リウマチ等）、消化器系疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、皮膚炎症性疾患（アトピー性皮膚炎、乾癬等）、内分泌疾患（糖尿病等）、中枢疾患（多発性硬化症等）、呼吸器疾患（喘息等）および癌疾患等の治療又は予防薬として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇないし１０ ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
以下、本発明の化合物（Ｉ）の製法を更に説明する。化合物１〜８６（表１）及び化合物８７〜１０７（表２）に代表される本発明化合物は、下記の実施例と同様に市販品を利用して合成した。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。
[実施例１]
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン （ＩＤ２１）の製造
Figure 2011032169
 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした２，４−ジクロロピリミジン（１８８４μＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２７８０μＬ、２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．４９３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、約１９時間、加熱下還流した。室温に戻し、不均一な白色溶液を得た。生じた沈殿を濾取し、ヘキサンで洗浄した（１．９８７４ｇ）。この粗生成物をメタノールから結晶化して精製した（１．０６０３ｇ、収率３９．４％）。
[実施例２]
[２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル]−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミン（ＩＤ１）の製造
Figure 2011032169
 アルゴン雰囲気下、２−フルオロフェニルボロン酸（１６７．９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，２，６，６−テチラメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン（１０７．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（８００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１晩加熱撹拌した。溶媒を減圧下で留去後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １０：１）で精製し、生成物[２−（３−フルオローフェニル）−ピリミジン−４−イル]−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イル）アミン（１３．２ｍｇ、収率１０．０％）を得た。
[実施例３]
（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ピリミジン−４−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（ＩＤ６０）の製造
Figure 2011032169
 ２，４−ジクロロピリミジン（２９．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（２５．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５５．４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１晩加熱撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。アルゴン雰囲気下、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ボロン酸（１０６．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１晩加熱撹拌した。
溶媒を減圧下で留去後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １０：１）で精製し、生成物（２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（４．７ｍｇ、収率７．９％）を得た。
[実施例４]
４−ピペリジン−１−イル−２−スチリル−ピリミジン（ＩＤ８７）の製造
Figure 2011032169
 ２，４−ジクロロピリミジン（２９．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に、ピペリジン（１９．７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２７．７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、１晩加熱撹拌後、溶媒を減圧下で留去した。アルゴン雰囲気下、E-フェニルエテニルボロン酸（８８．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）と１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（４００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１晩加熱撹拌した。
溶媒を減圧下で留去後、残渣を薄層クロマトグラフィー（テトラヒドロフラン／ヘキサン １：２）で精製し、生成物４−ピペリジン−１−イル−２−スチリル−ピリミジン（１４．１ｍｇ、収率２６．６％）を得た。
本発明化合物のＩＫＫ２酵素阻害活性を以下の薬理試験により確認した。
（１）酵素評価
酵素調製
ヒトＩＫＫ２（ＮＭ＿０３１４６６）のＯＲＦをｈｕｍａｎ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｑｕｉｃｋ−ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いクローニングし、Ｈｉｓタグを付け、Ｓｆ９細胞系で発現させ、細胞溶解液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８，３００ｍＭ ＮａＣｌ）を用い細胞抽出液を調製した後、ニッケルカラム（Ｎｉ−ＮＴＡ Ａｇａｒｏｓｅ，キアゲン、１０１８２４４）にて精製した。溶出バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８，３００ｍＭ ＮａＣｌ、４０ｍＭ ｉｍｉｄａｚｏｌ）にて溶出した後、透析バッファーで（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８、０．１ ｍＭ ＤＴＴ、２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ）透析し、精製したヒトＩＫＫ２は−８０℃保存した。
阻害活性の評価
４００ｎｇ／ｍＬヒトＩＫＫ２酵素溶液、アッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、２５μＭのＯｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、０．００２５％ Ｔｗｅｅｎ２０）、０．２５μＭ ＡＴＰ、２μｇ／ｍＬ ＧＳＴ−ＩκＢα及び被験化合物（化合物１〜１０７）を溶解したＤＭＳＯ溶液を９６穴プレート（コーニング、３６９４）に全量２５μLになるように添加し、３７度にて３０分放置した。５μＬの反応停止液（０．５Ｍ ＥＤＴＡ）、ＸＬ６６５標識抗ＧＳＴ（ＣＩＳｂｉｏ、６１ＧＳＴＸＬＡ）、クリプテート標識抗リン酸化ＩκBα(CISbiｏ、６１Ｐ０６ＫＡＥ)を加え、室温にて１時間放置後、１４２０マルチカウンター（パーキンエルマー）にて、蛍光強度比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）を測定した。被験化合物のＩＫＫ２酵素阻害活性作用は下式により求めた。なお、独立した３回の試験により阻害活性を求めた。
被験化合物による阻害率（％）＝１００−（（被験化合物有り、ＩＫＫ２有り）の場合の蛍光強度比−（被験化合物無し、ＩＫＫ２無し）の場合の蛍光強度比）/（（被験化合物無し、ＩＫＫ２有り）の場合の蛍光強度比−（被験化合物無し、ＩＫＫ２無し）の場合の蛍光強度比）ｘ１００
各用量の阻害率（％）から、被験化合物のＩＣ５０（５０％阻害）をＸＬ ｆｉｔ（２．０．４）にて算出した。結果を表３に示す。
Figure 2011032169
Figure 2011032169
Figure 2011032169
Figure 2011032169
 表３のHPLC分析条件は、Waters XTerraTMMS C18 5 M, 4.6X100mm, P/N 186000486カラムを使用し、溶媒A: H2O, 溶媒B: 50% アセトニトリル / 50% エタノール, 溶媒C: 0.1%TFA / 1%アセトニトリル水溶液, 溶媒D: メタノール,で以下に示すグラジエント溶出条件で、 カラム温度: 37℃, サンプル温度: 25℃, 検出波長: 280nm, での保持時間（分）を示した。
Figure 2011032169
また、表３中「活性」において、「ＡはＩＣ５０が１μＭより低く、ＢはＩＣ５０が１μＭ〜４０μＭ、ＣはＩＣ５０が４０μＭより高い」である。
（２）ＴＮＦα産生阻害活性の測定
１０％非働化牛胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μg/mLストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地（インビトロジェン）で希釈したＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ（ＴＩＢ−２０２））１００μＬを９６穴プレート(ファルコン、３０７２)へ２．５ｘ１０５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるように播種した。被験化合物を１２μL添加し、３７℃にて３０分炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、ＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｌ６５２９）を終濃度１μg/mLで添加した。得られた混合物を３７℃にて６時間炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、培養上清中のＴＮＦα濃度をＥＬＩＳＡキット（ＣＩＳｂｉｏ、６２ＴＮＦＰＥＢ）を用いて測定した。ＴＮＦα産生量を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度は、ＸＬ ｆｉｔ（２．０．４）にて算出した。例えば化合物９，１４，１５は１〜５μＭのＩＣ５０を示した。なお、本試験の条件下での細胞毒性は、Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ(和光純薬工業、３４５−０６４６３)を用いて細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験化合物の濃度をＩＣ５０として測定した。
（３）マウスＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生モデル
８週齢雌性ＢＡＬＢ／ｃＡマウス(日本クレア)をコントロール群と被験化合物投与群に分けた。被験化合物投与群のマウスには、本発明の化合物を経口より投与し、１時間後にＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ、Ｌ６５２９）２．５μｇ／ｂｏｄｙを腹腔より投与した。コントロール群は、被験化合物の投与は行わず、ＬＰＳを２．５μg/ｂｏｄｙ 腹腔より投与した。ＬＰＳ投与後90分にジエチルエーテル麻酔下にて下大静脈より採血後、ヘパリン処理し、４℃、１０分、１００００ｒｐｍ処理により血漿を得た。マウス血漿中のＴＮＦα濃度は、ＥＬＩＳＡキット（ＢＤ ＯｐｔＥＩＡＴＭ Ｓｅｔ Ｍｏｕｓｅ ＴＮＦ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５５８８７４）を用いて測定した。化合物２０ｍｇ／ｋｇ経口投与時におけるＴＮＦα産生抑制率は、化合物９が４０％、化合物１４が４７％、化合物１５が５４％であった。
本発明の化合物は、ＩＫＫ２阻害に基づく優れた抗炎症作用を有することから、炎症性疾患又は自己免疫疾患、特に、リウマチ疾患（関節リウマチ等）、消化器系疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、皮膚炎症性疾患（アトピー性皮膚炎、乾癬等）、内分泌疾患（糖尿病等）、中枢疾患（多発性硬化症等）、呼吸器疾患（喘息等）および癌疾患等の治療又は予防薬として有用である。

Claims (11)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2011032169
     〔式（Ｉ）中、Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキルエチル基、Ｃ３−８シクロアルキルビニル基、Ｃ６−１０アリールエチル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基を表し；
    該Ｃ６−１０アリールエチル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基のアリール部分は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールメチレンオキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ５−１０アリールカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホンアミド基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよく；
    またはＲ１は下記式（ＩＩ）
    Figure 2011032169
     （式（ＩＩ）中、Ｒ５は、ハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ６−１０アリール基、ハロゲン原子を置換基に有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基を表す）を表し；
    式（Ｉ）中、Ｒ２またはＲ３のいずれか一方が水素原子であり、他方が−（ＣＨ2）nＲ4（式中、ｎは０、１、２または３を表し；Ｒ４は水素原子、ヒドロキシ基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、酸素原子又は硫黄原子をヘテロ原子として含む５〜１０員ヘテロアリール基、または４〜８員ヘテロ環式基を表し；
    該Ｃ６−１０アリール基、酸素原子又は硫黄原子をヘテロ原子として含む５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、およびＣ１−４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい）で表される基であり；
    または、Ｒ２とＲ３とは、隣接する窒素原子と一緒になって４〜８員ヘテロ環式基を形成していてもよく、該４〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ピリジル基、ピリミジニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールメトキシカルボニル基およびハロゲン化Ｃ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよく、
    前記４〜８員ヘテロ環式基の置換基がピリジル基、ピリミジニル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基のとき、該４〜８員ヘテロ環式基は６員ヘテロ環式基であり、これらの置換基は６員ヘテロ環式基の４位に結合する〕で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  2. 前記Ｒ２、Ｒ３の、いずれか一方が水素原子であり、他方が−（ＣＨ2）nＲ4（式中、ｎは０、１、２または３を表し；
    Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、酸素原子又は硫黄原子を１個含む５〜１０員ヘテロアリール基、または４〜８員ヘテロ環式基を表し；
    該Ｃ６−１０アリール基、酸素原子又は硫黄原子を１個含む５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、およびＣ１−４アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい〕で示される基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  3. 前記Ｒ４が、水素原子、ヒドロキシ基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、またはピペリジル基であり、該ピペリジル基は、１〜４個のＣ１−４アルキル基を置換基に有していてもよい、請求項１または２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  4. 前記Ｒ２、Ｒ３のいずれか一方が水素原子であり、他方が２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  5. 前記Ｒ１が、ハロゲン原子、Ｃ３−８シクロアルキルビニル基、Ｃ６−１０アリールエチル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、フリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基またはイミダゾリル基であり；
    該Ｃ６−１０アリールエチル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、フリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イミダゾリル基のアリール部分は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールメチレンオキシ基、Ｃ１−４アルキレンジオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、Ｃ５−１０アリールカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホンアミド基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよく；
    またはＲ１は下記式（ＩＩ）
    Figure 2011032169
     （式（ＩＩ）中、Ｒ５は、ハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ６−１０アリール基、ハロゲン原子を置換基に有していてもよいベンゾチオフェニル基またはフリル基を表す）である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  6. 前記Ｒ１が、Ｃ３−８シクロアルキルビニル基、Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基または５〜１０員ヘテロアリール基であり；
    該Ｃ６−１０アリールビニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基のアリール部分は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、およびｐ−トルエンスルホンアミド基からなる群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  7. 前記Ｒ３が水素原子であり、前記Ｒ１およびＲ２がそれぞれ下記で示される基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
    Figure 2011032169
    Figure 2011032169
    Figure 2011032169
    Figure 2011032169
    Figure 2011032169
    Figure 2011032169
    Figure 2011032169
    Figure 2011032169
  8. 前記Ｒ１および前記Ｒ２とＲ３とが隣接する窒素原子と一緒になって形成する４〜８員ヘテロ環式基−ＮＲ２Ｒ３がそれぞれ下記で示される基である、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
    Figure 2011032169
    Figure 2011032169
    Figure 2011032169
  9. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、医薬組成物。
  10. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、ＩＫＫ２が関与する疾患の治療または予防剤。
  11. 前記ＩＫＫ２が関与する疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、虚血性疾患、悪性腫瘍または糖尿病である、請求項１０に記載の治療又は予防剤。
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