JP2010523637A - 医薬化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)のピリミジンである化合物を提供する。該化合物は、PI3Kの阻害剤であり、したがって、癌、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害等、PI3キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患および障害を治療するために使用できる。
Description
本発明は、ピリミジン化合物およびホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
ホスファチジルイノシトール(以後、「PI」と略す)は、細胞膜中に見られるいくつかのリン脂質の1つである。近年、PIが細胞内シグナル変換において重要な役割を果たすことが明らかになってきた。1980年代後半、PI3キナーゼ(PI3K)は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の3位をリン酸化する酵素であることが分かった(D.Whitmanら、1988、Nature、332、664)。
PI3Kは、元来、単一酵素とみなされていたが、現在は複数のサブタイプがPI3Kに存在することが明らかになっている。各サブタイプは、活性を調節するための独自の機構を有する。それらのインビトロ基質特異性に基づいて、3つの主要なクラスのPI3Kが同定されている(B.Vanhaesebroeck、1997、Trend in Biol.Sci、22、267)。クラスI PI3Kの基質は、PI、PI4−リン酸(PI4P)およびPI4,5−二リン酸(PI(4,5)P2)である。クラスI PI3Kは、それらの活性化機構の観点から、2つのグループ、クラスIaおよびクラスIbにさらに分けられる。クラスIa PI3Kは、チロシンキナーゼ共役型受容体からシグナルを伝達するPI3K p110α、p110βおよびp110δサブタイプを含む。クラスIb PI3Kは、Gタンパク質共役型受容体によって活性化されたp110γサブタイプを含む。PIおよびPI(4)Pは、クラスII PI3Kのための基質として知られている。クラスII PI3Kは、C末端にC2ドメインを含有することを特徴とするPI3K C2α、C2βおよびC2γサブタイプを含む。クラスIII PI3Kの基質は、PIのみである。
PI3Kサブタイプの中で、クラスIaサブタイプは、これまで最も幅広く研究されてきた。クラスIaの3つのサブタイプは、触媒110kDaサブユニットおよび85kDaまたは55kDaの調節サブユニットのヘテロ二量体である。調節サブユニットは、SH2ドメインを含有し、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子受容体または癌遺伝子産物によってリン酸化されたチロシン残基と結合し、それによってその脂質基質をリン酸化するp110触媒サブユニットのPI3K活性を誘発する。したがって、クラスIaサブタイプは、細胞増殖および発癌、免疫障害ならびに炎症を伴う状態に関連するとみなされている。
WO01/083456は、PI3Kの阻害剤としての活性を有し、癌細胞増殖を抑制する、一連の縮合ヘテロアリール誘導体について記載している。
現在、一連の新規ピリミジン化合物はPI3Kの阻害剤としての活性を有することが分かっている。これらの化合物は、クラスIbよりもクラスIaのPI3Kに対して、特にp110δサブタイプに対して選択性を示す。したがって、本発明は、式(I):
[式中、
R2が環2位で結合し、かつR1は環5位もしくは6位で結合しているか、あるいは、R1が環2位で結合し、かつR2は環6位で結合しており、
R1は、−(CR2)m−Y−R3、−[アリーレン−(CR2)n]pNR4R5、−[ヘテロアリーレン−(CR2)n]p−NR4R5、−C(O)NR10R11および−O−(CR’R’’)n−R3から選択され、
R2は、置換されていないかまたは置換されているインドール基であり、
Yは、直接結合、−O−(CR2)n−、−O−(CR2)n−NR−、−NR−(CR2)n−、−NR−(CR2)nO−(CR2)n−、−NR−(CR2)n−C(O)−、−(CR2)−(CR2)n−、−S(O)q(CR2)n、−N(SO2R)−(CR2)n−、NRC(O)−(CR2)n−、−C(O)NR−(CR2)n−、−NRSO2−(CR2)nおよび−SO2NR−(CR2)nから選択され、
mは、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
pは0または1であり、
qは、0、1または2であり、
各Rは、所与の基中に複数存在している場合、同じまたは異なっており、独立に、Hまたは置換されていないかもしくは置換されているC1〜C6アルキルであり、
R’およびR’’の一方はHであり、他方は置換されていないかまたは置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR’およびR’’のそれぞれは、同じまたは異なっており、置換されていないかまたは置換されているC1〜C6アルキルであり、
R3は、不飽和5〜12員の炭素環または複素環、置換されていないかまたは置換されている飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基、基−ORおよび基−NR6R7から選択され、
R4およびR5の一方はHであり、他方は置換されていないかまたは置換されている飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基であるか、あるいはR4およびR5の一方は非置換C1〜C6アルキルであり、他方は置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR4およびR5は、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたはベンゼン環と縮合している飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基を形成し、
R6およびR7は、同じまたは異なっており、それぞれ独立に、Hおよび置換されていないかまたは置換されているC1〜C6アルキルから選択される、あるいはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたは第2の飽和5、6もしくは7員のN含有複素環と縮合している飽和5、6もしくは7員のN含有複素環を形成し、
R10およびR11は、同じまたは異なっており、それぞれ置換されていないかまたは置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10およびR11の一方はHであり、他方は置換されていないかまたは置換されている飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基であるか、あるいはR10およびR11の一方は非置換C1〜C6アルキルであり、他方は置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたはベンゼン環と縮合している飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基を形成し、
但し、R4およびR5の一方が非置換C1〜C6アルキルであり、他方が置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルである場合、あるいはR4およびR5が、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルである場合、R2は、5位または6位で置換されているインドール−4−イル基以外である]
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
C1〜C6アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状である。C1〜C6アルキル基は、典型的には、C1〜C4アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル基である。C1〜C6アルキル基は、置換されていないか、あるいは典型的には下記で定義される通りの1個または複数の基ZもしくはR9によって置換されている。典型的には、その基は、C1〜C4アルキル、例えば、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピル、t−ブチル、s−ブチルまたはn−ブチルである。
Zは、H、非置換C1〜C6アルキル、ハロ、−OR、−SR、CH2OR、−CF3、−(ハロ)−C1−C6アルキル、−(C(R8)2)qO−(ハロ)−C1−C6アルキル、−CO2R、−(C(R8)2)qCO2R、−(C(R8)2)qCOR、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、−(CH2)qOR、−(C(R8)2)qOR、−(CH2)qNR2、−(C(R8)2)qNR2、−C(O)N(R)2、−(C(R8)2)qCONR2、−NR2、−(C(R8)2)qNR2、−NRC(O)R、−(C(R8)2)qNRC(O)OR、−S(O)mR、−S(O)mN(R)2、−(C(R8)2)qS(O)mN(R)2、−OC(O)R、−(C(R8)2)qOC(O)R、−OC(O)N(R)2、−(C(R8)2)qOC(O)N(R)2、−(C(R8)2)qOC(O)NR2、−NRS(O)mR、−(C(R8)2)qNRS(O)mR、−NRC(O)N(R)2、−(C(R8)2)qNRC(O)N(R)2、CN、−NO2および5〜12員のアリールまたはヘテロアリール基から選択され、この基は、置換されていないかまたは置換されており、ここで、各Rは、H、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキルおよび置換されていないかまたは置換されている5〜12員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、mは1または2であり、qは、0、1または2である。
R9は、C1〜C6アルコキシ、OR8、SR8、S(O)mR8、ニトロ、CN、ハロゲン、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2および−N(R8)2から選択される。
R8は、そのそれぞれが、所与の基中に複数存在している場合、同じまたは異なっており、H、C1〜C6アルキルおよびC3〜C10シクロアルキルから選択され、mは1または2である。
ハロゲンまたはハロ基は、F、Cl、BrまたはIである。好ましくは、該基は、F、ClまたはBrである。ハロゲンによって置換されているC1〜C6アルキル基は、「ハロ−C1〜C6アルキル」という用語によって示すことができ、これは、1個または複数の水素がハロによって置換されているアルキル基を意味する。ハロ−C1〜C6アルキル基は、好ましくは、1、2または3個のハロ基を含有する。そのような基の好ましい例は、トリフルオロメチルである。
C1〜C6アルコキシ基は、直鎖状または分枝鎖状である。該基は、典型的にはC1〜C4アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i−プロポキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシまたはtert−ブトキシ基である。C1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、あるいは典型的には下記で定義される通りの1個または複数の基ZもしくはR9によって置換されている。
C3〜C10シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等のC3〜C8シクロアルキルであってよい。典型的には、該基はC3〜C6シクロアルキルである。C3〜C10シクロアルキル基は、置換されていないか、あるいは典型的には下記で定義される通りの1個または複数の基ZもしくはR9によって置換されている。
アルキレン鎖−(CR2)m−または−(CR2)n−において、ユニットCR2は、mまたはnが1より大きい場合、同じであっても異なっていてもよい。
アリーレンまたはヘテロアリーレン基は、本明細書で定義されている通りの二価のアリールまたはヘテロアリール基である。
飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基は、典型的には、1個の窒素原子および追加のN原子またはOもしくはS原子のいずれかを含有するか、または追加のヘテロ原子を含有しない。該基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジンまたはホモピペラジンであってよい。第2の飽和5、6もしくは7員のN含有飽和複素環式基と縮合している5、6または7員のN含有飽和複素環式基の例としては、オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン、オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカンおよび2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナンが挙げられる。
飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基は、置換されていないかまたは1個もしくは複数の環炭素原子上および/または環中に存在している任意の追加のN原子上で置換されている。適切な置換基の例としては、上記で定義された通りの1個または複数の基ZまたはR9および置換されていないまたは上記で定義された通りの基ZまたはR9によって置換されているC1〜C6アルキル基が挙げられる。環がピペラジンである場合、この環は、典型的には、置換されていないか、あるいは典型的には第2の環窒素原子上で、−C(O)R8、−C(O)N(R8)2もしくは−S(O)mR8によって、または置換されていないかもしくはC1〜C6アルコキシもしくはOHによって置換されているC1〜C6アルキルによって置換されている。
不飽和5〜12員の炭素環式基は、少なくとも1個の不飽和結合を含有する5、6、7、8、9、10、11または12員の炭素環である。これは、単環式または縮合二環式環系である。該基は、芳香族または非芳香族、例えば5〜12員のアリール基である。例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。該基は、置換されていないか、あるいは典型的には上記で定義された通りの1個または複数の基ZまたはR9によって置換されている。
アリール基は、5〜12員の芳香族炭素環式基である。これは、単環式または二環式である。例としては、フェニル基およびナフチル基が挙げられる。該基は、置換されていないかまたは例えば上記で定義された通りの基ZまたはR9によって置換されている。
不飽和5〜12員の複素環式基は、少なくとも1個の不飽和結合ならびにO、NおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5、6、7、8、9、10、11または12員の複素環である。これは、単環式または縮合二環式環系である。該基は、芳香族または非芳香族、例えばヘテロアリールである。該基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピロロピラジン、ピロロピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリダジン、インドール、イソインドール、ピラゾール、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリダジン、イミダゾール、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドール、インドリジニル、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロジオキシノピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロフラノピリジン、ジオキソロピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン、5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン、チエノピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、トリアゾールまたはテトラゾールであってよい。該基は、置換されていないか、あるいは典型的には上記で定義された通りの1個または複数の基ZまたはR9によって置換されている。
ヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する5〜12員の芳香族複素環式基である。これは、単環式または二環式である。典型的には、該基は、1個のN原子ならびにO、SおよびNから選択される0、1、2または3個の追加のヘテロ原子を含有する。これは、例えば、上記の5〜12員の複素環式基の選択肢リスト中のヘテロアリール基から選択できる。
R1は、典型的には、上記で定義された通りの基−(CR2)m−Y−R3である。
R3が上記で定義された通りの不飽和5〜12員の炭素環式基である場合、これは、典型的には、フェニルまたはナフチル等の芳香族炭素環式基である。R3が不飽和5〜12員の複素環式基である場合、これは、典型的には、ピリジル、例えば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イル基である。R3が飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基である場合、これは、典型的には、6員のそのような複素環式基、例えば、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジニルである。基R3は、置換されていないかまたは例えば上記で定義された通りの基ZまたはR9によって置換されている。
R2は、置換されていないかまたは置換されているインドリル基である。インドリル基は、任意の利用可能な環位置を介してピリミジン核と連結していてよい。これは、例えば、インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イルまたはインドール−7−イル基であってよい。これは、典型的にはインドール−4−イルまたはインドール−6−イル、より典型的にはインドール−4−イル基である。
置換されている場合、インドリルは、1つまたは複数の利用可能な環位置で置換されていてよい。典型的には、インドリルは、インドール基のベンゼン部分上に置換基を有する。例えば、インドール−4−イル基は、典型的には5、6または7位で、より典型的には5または6位で置換されている。インドール−5−イル基は、典型的には4、6または7位で、より典型的には4または6位で置換されている。インドール−6−イル基は、典型的には4、5または7位で、より典型的には4または5位で置換されている。インドール−7−イル基は、典型的には4、5または6位で、より典型的には5または6位で置換されている。
インドリル基の適切な置換基の例としては、CN、ハロ、−C(O)NR2、CF3等のハロ(C1〜C6)アルキル、−SO2R、−SO2NR2、ならびにO、NおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基が挙げられ、ここで、RはHまたはC1〜C6アルキルである。典型的には、置換基は電子求引基である。
5員のヘテロアリール基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾールまたはチアジアゾールであってよい。
一実施形態において、置換インドリル基は、5または6位、特に6位で、CN、ハロ、−C(O)NH2、−CF3、−SO2Me、−SO2NMe2または上記で定義された通りの5員のヘテロアリール基によって置換されているインドール−4−イル基である。典型的には、インドール−4−イル基は、5または6位で、ハロによって、特にFによって置換されている。より典型的には、インドール−4−イル基は、6位で、ハロによって、特にFによって置換されている。
Yは、典型的には、−O(CR2)n−、−NR−(CR2)n−、−NR−(CR2)mO−および−(CR2)−(CR2)n−から選択される。
基−O(CR)n−は、典型的には、−O−、−OCH2−、−OCH(Me)−、−OCH2CH2−、−OCH2CH(Me)−または−OCH(Me)CH2−である。
基−NR−(CR2)n−は、典型的には、−NH−、−NMe−、−NHCH2−、−NHCH(Me)−、−NHCH2CH2−、−NHCH2CH(Me)−、−NHCH(Me)CH2−、−N(Me)CH2−またはN(Me)CH2CH2−である。特に、該基は、−NHCH2−、−NHCH(Me)−、−NHCH2CH2−、−N(Me)CH2−または−N(Me)CH2CH2−である。
基−NR−(CR2)m−O−は、典型的には、−NHCH2CH2−O−、−NHCH2CH(Me)−O−、−NHCH(Me)CH2−O−または−N(Me)CH2CH2−O−である。特に、該基は、−NHCH2CH2−O−または−N(Me)CH2CH2−O−である。
基−(CR2)−(CR2)n−は、典型的には、−CH2−、−CHMe−、−CH2CH2−、−CH(Me)CH2−または−CH2CH(Me)−である。
アリーレンまたはヘテロアリーレン基は、例えば、
一実施形態において、ピリミジンは、式(Ia):
式(Ia)において、R1は、典型的には−NR4R5または−(CH2)m−Y−R3であり、ここで、mは1または2であり、Yは、直接結合、−NH−CH2−、−NH−(CH2)2−、−N(Me)CH2−、−NHCH(Me)−、−NHC(O)−および−N(Me)C(O)−から選択され、R3は式(I)について上記で定義された通りである。典型的には、R3は、置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環、例えば、フェニル、ピリジル、イミダゾリルまたはテトラヒドロイソキノリニル環であるか、あるいはR3は、置換されていないかまたは置換されている飽和5、6もしくは7員の複素環、例えば、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニル環である。ピリジル環は、典型的には、ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルである。イミダゾリル環は、典型的には、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イルである。R2は、置換されていないかまたは置換されているインドール基である。典型的には、R2は、置換されていないかまたは置換されているインドール−4−イル基またはインドール−6−イル基である。インドール基が置換されている場合、該基は、典型的には、ハロ、CN、CF3、−CONH2、−SO2NMe2または−SO2Meによって、例えば5または6位で置換されている。
第2の実施形態において、ピリミジンは、式(Ib):
式(Ib)において、R1は、典型的には−NR4R5または基−(CH2)m−Y−R3であり、ここで、mは1または2であり、Yは、直接結合、−NHCH2−、−N(Me)CH2−、−NHCH2CH2−、−N(Me)(CH2)2−、−NHCH(Me)−および−N(Me)CH2−から選択され、R3は式(I)について上記で定義された通りである。典型的には、R3は、置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環、例えば、フェニル、ピリジル、イミダゾリルまたはテトラヒドロイソキノリニル環であるか、あるいはR3は、置換されていないかまたは飽和5、6もしくは7員の複素環、例えば、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリニル環である。ピリジル環は、典型的には、ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルである。イミダゾリル環は、典型的には、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イルである。R2は、置換されていないかまたは置換されているインドール基である。インドール基が置換されている場合、該基は、典型的には、式(Ia)について上記で定義された通りに置換されている。
第3の実施形態において、ピリミジンは、式(Ic):
本発明の化合物の具体例として、下記の表1に列挙されている化合物およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明のピリミジンは、パラジウム媒介(鈴木式)クロスカップリング反応を、典型的には最終ステップとして、最後から2番目のステップとしてまたは中間ステップとして含む方法によって生成することができる。鈴木クロスカップリング反応が最終ステップである場合、式(I)のピリミジンは、式(IIa)または(lIb):
式(IIa)および(IIb)の中間体は、既知の化合物であるか、または日常的な合成化学技術によって作製することができる。例えば、式(IIa)または(IIb)の化合物[式中、R1は−(CHR)m−Y−R3であり、ここで、mは1であり、Yは直接結合であり、R3は基−NR6R7である]は、式(IIIa)または(IIIb):
式(IIa)または(IIb)の化合物[式中、R1は−CH2Y−R3であり、ここで、Yは直接結合である]は、式(IIIc)または(IIId):
式(IIa)または(IIb)の化合物[式中、R1は−(CHR)m−Y−R3であり、ここで、mは2であり、Yは直接結合である]は、式(IIIe)または(IIIf):
式(IIa)または(IIb)の化合物[式中、R1は−(CR2)m−Y−R3であり、ここで、Yは−NRC(O)−(CR2)n−である]は、式(IIIg)または(IIIh):
パラジウム媒介鈴木クロスカップリング反応が最後から2番目のステップである場合、そのステップは、下記式(IIIi)または(IIIj):
式(IIc)および(IId)の中間化合物は、式(IIc)または(IId)の化合物を高温で溶媒中の式HNR4R5のアミンにより処理するステップを含む方法によって、上記で定義された通りの式(I)のピリミジン[式中、R1は上記で定義された通りの基−NR4R5である]に変換できる。
式(IIIi)または(IIIj)の化合物は、下記式(IVi)または(IVj):
鈴木クロスカップリングが中間ステップである場合、そのステップは、上記に代わり、下記式(IIIk)または(IIIl):
式(IIe)および(IIf)の中間化合物は、式(IIe)または(IIf)の化合物から保護基を除去し、脱保護されたアミンを、塩基の存在下、溶媒中の式R3−Halの化合物[式中、Halはハロゲン、典型的にはFである]で処理することによって、上記で定義された通りの式(I)のピリミジン[式中、R1は基−(CHR)m−Y−R3であり、ここで、Yは−NR−(CHR)n−である]に変換できる。
従来の方法により、式(I)のピリミジンは薬学的に許容される塩に変換でき、塩は遊離化合物に変換できる。薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸および硫酸等の無機酸の塩、ならびに酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸および酒石酸等の無機酸の塩を含む。遊離カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合、塩は、上述の酸付加塩、ならびにナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩の両方を含む。後者は、式(I)の遊離ピリミジンまたはその酸付加塩を、対応する金属塩基またはアンモニアで処理することによって調製される。
本発明の化合物は、生物学的試験において、PI3キナーゼの阻害剤であることが分かっている。これらの化合物は、クラスIbよりもクラスIa PI3キナーゼに対して選択的である。概して、これらの化合物は、p110δアイソフォームに対して、例えばp110γよりもp110δに対して選択的である。
故に、本発明の化合物は、PI3キナーゼ、特にクラスIa PI3キナーゼの阻害剤として使用できる。したがって、本発明の化合物を使用して、PI3キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療することができる。そのような疾患および障害の例は、Dreesらにより、Expert Opin.Ther.Patents(2004)、14(5):703〜732において考察されている。これらは、癌等の増殖性障害、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌障害および神経障害を含む。代謝/内分泌障害の例としては、糖尿病および肥満が挙げられる。本発明の化合物を使用して治療することができる癌の例としては、白血病、脳腫瘍、腎癌、胃癌、ならびに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、大腸、前立腺、卵巣および膵臓の癌が挙げられる。
本発明の化合物は、PI3キナーゼの阻害剤として使用することができる。故に、免疫障害、癌、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌障害または神経障害等、PI3キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害に罹患しているヒトまたは動物患者は、上記で定義された通りの本発明の化合物の、該患者への投与を含む方法によって治療できる。患者の状態は、それにより、改善または寛解し得る。
本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液体溶液または懸濁液の形態等で経口的に、あるいは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内または皮下に、投与することができる。したがって、該化合物は、注射または注入によって与えることができる。
用量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路を含む様々な要因によって決まる。一日当たりの投与量は広範な制限内で変動し得るものであり、それぞれ場合におけるそれぞれの必要量に調整される。しかしながら、典型的には、化合物が単独で成人に投与される場合、各投与経路に採用される用量は、体重1kgにつき0.0001〜50mg、最も一般的には、0.001〜10mgの範囲、例えば0.01〜1mgである。そのような用量は、例えば1日1〜5回与えてよい。静脈注射の場合、適切な一日当たりの投与量は、体重1kgにつき0.0001〜1mg、好ましくは体重1kgにつき0.0001〜0.1mgである。一日当たりの投与量は、単回量としてまたは分割投薬計画に従って、投与することができる。
本発明の化合物は、薬学的または獣医学的に許容される担体または希釈剤も含む医薬組成物または獣医用組成物として使用するために調製される。これらの組成物は、典型的には、従来の方法に従って調製され、薬学的または獣医学的に適切な剤形で投与される。化合物は、例えば以下のような、任意の従来の剤形で投与することができる。
A)経口的に、例えば、錠剤、コート錠、糖衣丸、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、液体溶液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において既知である任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上質で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種または複数の作用物質を含有し得る。
錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された状態で含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、ブドウ糖、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;潤滑剤、例えば、シリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、ステアリン酸またはタルク;発泡性混合物;染料、甘味料、湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸等であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、また、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を用いてよい。そのような製剤は、既知の様式で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティングプロセスによって製造できる。
経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、あるいは有効成分がそのまま存在していてもよく、水または油状媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されていてもよい軟ゼラチンカプセルとしても提示され得る。
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり、分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。
前記水性懸濁液は、1種または複数の保存剤、例えば、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシベンゾエート、1種または複数の着色剤、例えば、スクロースまたはサッカリン等を含有してもよい。
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油中または流動パラフィン等の鉱油中に懸濁させることによって調製できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。
上記で説明したもの等の甘味剤および香味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化物質のこの添加によって保存することができる。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性の粉末および顆粒は、有効成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種または複数の保存剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤が存在していてもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然のガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、ならびに脂肪酸およびへキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは、甘味剤および香味剤を含有してもよい。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと配合され得る。特に、糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝しない生成物、またはごく少量しかグルコースに代謝しない生成物(例えばソルビトール)のみを含有し得る。
そのような製剤は、鎮痛剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有してもよい。
B)非経口的に、皮下または静脈内または筋肉内または胸骨内に、または無菌注射用水性もしくは油脂性懸濁液の形態で注入技術によってのいずれか。この懸濁液は、上述した湿潤剤および懸濁化剤の分散に適したものを使用する既知の技術に従って調製できる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール中溶液であってもよい。
許容されるビヒクルおよび溶媒であって、使用可能なものとしては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の固定油を用いてよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製において有用である。
C)吸入による、エアロゾルまたは噴霧器用の溶液の形態。
D)直腸内に、常温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製される坐薬の形態。そのような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
E)局所的に、クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼薬、溶液または懸濁液の形態。
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
実施例
一般的合成手順
下記の一般スキーム1〜10は、以下の実施例と同様に、参考例において参照する。
一般的合成手順
下記の一般スキーム1〜10は、以下の実施例と同様に、参考例において参照する。
一般的な実験詳細
NMR分光分析
NMRスペクトルは、400MHzで動作する5mm逆検出三重共鳴プローブを有するVarian Unity Inova400分光計、または400MHzで動作する5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを有するBruker Avance DRX400分光計、または1Hについては400MHzで動作する5mm 1H/13C Dualオートチューンプローブを有するBruker Avance DPX400分光計、または300MHzで動作する標準的な5mm二重周波数プローブを有するBruker Avance DPX300分光計によって得た。シフトは、303Kにおけるテトラメチルシランに対するppmで示されている。
NMR分光分析
NMRスペクトルは、400MHzで動作する5mm逆検出三重共鳴プローブを有するVarian Unity Inova400分光計、または400MHzで動作する5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを有するBruker Avance DRX400分光計、または1Hについては400MHzで動作する5mm 1H/13C Dualオートチューンプローブを有するBruker Avance DPX400分光計、または300MHzで動作する標準的な5mm二重周波数プローブを有するBruker Avance DPX300分光計によって得た。シフトは、303Kにおけるテトラメチルシランに対するppmで示されている。
カラムクロマトグラフィーによる精製
カラムクロマトグラフィー精製化合物は、100〜0対0〜100%のシクロヘキサン/EtOAcまたは100〜0対0〜100%のペンタン/EtOAcまたは100〜0対70〜30%のDCM/MeOHの勾配(NH3の添加の有無にかかわらず0.1%)で溶離する、シリカゲルまたはIsolute(登録商標)カートリッジまたはRedisep(登録商標)カートリッジを使用して精製した。「シリカゲル」は、クロマトグラフィー用の0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)のシリカゲル(例えば、Flukaシリカゲル60)を指し、最大10p.s.iの窒素圧を印加してカラム溶出を加速させた。薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用した場合、プレートを用いたシリカゲルTLC、典型的には蛍光指示薬(254nm)を含むアルミホイルプレート上の3×6cmシリカゲル(例えば、Fluka60778)を指す。
カラムクロマトグラフィー精製化合物は、100〜0対0〜100%のシクロヘキサン/EtOAcまたは100〜0対0〜100%のペンタン/EtOAcまたは100〜0対70〜30%のDCM/MeOHの勾配(NH3の添加の有無にかかわらず0.1%)で溶離する、シリカゲルまたはIsolute(登録商標)カートリッジまたはRedisep(登録商標)カートリッジを使用して精製した。「シリカゲル」は、クロマトグラフィー用の0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)のシリカゲル(例えば、Flukaシリカゲル60)を指し、最大10p.s.iの窒素圧を印加してカラム溶出を加速させた。薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用した場合、プレートを用いたシリカゲルTLC、典型的には蛍光指示薬(254nm)を含むアルミホイルプレート上の3×6cmシリカゲル(例えば、Fluka60778)を指す。
分取HPLCによる精製
分取HPLC精製化合物は、条件A:95〜5%対5〜95%の水/アセトニトリル(0.1%ジメチルエチルアミン含有)の勾配で溶離するWaters XBridge Prep Phenylカラム(150×内径19mmのカラム、粒径5μm、PDA/Ms検出、流量21.25ml/分);または条件B:100〜0%対0〜100%の水/アセトニトリルまたは水/MeOH(0.1%TFA含有)の勾配で溶離するC18逆相カラム(100×内径22.5mmのGenesisカラム、粒径7μm、230または254nmでUV検出、流量5〜15mL/分);または条件C:100〜0%対0〜100%の水/アセトニトリルまたは水/MeOH(0.1%TFA含有)または水/アセトニトリル(0.1%ギ酸含有)の勾配で溶離するフェニル−ヘキシルカラム(250×内径21.2mmのGeminiカラム、粒径5μm、230または254nmでUV検出、流量5〜20mL/分)のいずれかを使用して精製した。条件BまたはCを使用する場合、EtOAcと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分画することによって遊離塩基を解放した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。代替として、メタノール中のNH3で溶離するIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに通過させることにより、遊離塩基を解放した。
分取HPLC精製化合物は、条件A:95〜5%対5〜95%の水/アセトニトリル(0.1%ジメチルエチルアミン含有)の勾配で溶離するWaters XBridge Prep Phenylカラム(150×内径19mmのカラム、粒径5μm、PDA/Ms検出、流量21.25ml/分);または条件B:100〜0%対0〜100%の水/アセトニトリルまたは水/MeOH(0.1%TFA含有)の勾配で溶離するC18逆相カラム(100×内径22.5mmのGenesisカラム、粒径7μm、230または254nmでUV検出、流量5〜15mL/分);または条件C:100〜0%対0〜100%の水/アセトニトリルまたは水/MeOH(0.1%TFA含有)または水/アセトニトリル(0.1%ギ酸含有)の勾配で溶離するフェニル−ヘキシルカラム(250×内径21.2mmのGeminiカラム、粒径5μm、230または254nmでUV検出、流量5〜20mL/分)のいずれかを使用して精製した。条件BまたはCを使用する場合、EtOAcと重炭酸ナトリウムの飽和溶液とに分画することによって遊離塩基を解放した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。代替として、メタノール中のNH3で溶離するIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに通過させることにより、遊離塩基を解放した。
実験の項において使用される略語
aq.=水溶液
BOC=t−ブトキシカルボニル
bs=広域一重項(NMR)
Cs2CO3=炭酸セシウム
d=二重項(NMR)
DCM=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
h=時間
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl=塩酸
H2O=水
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
IMS=工業用変性アルコール
iPrOH=イソプロパノール
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
M=molar
m=多重項(NMR)
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
min=分
mL=ミリリットル
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NMR=核磁気共鳴
q=四重項(NMR)
Rt=保持時間
RT=室温
sat=飽和
t=三重項(NMR)
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
aq.=水溶液
BOC=t−ブトキシカルボニル
bs=広域一重項(NMR)
Cs2CO3=炭酸セシウム
d=二重項(NMR)
DCM=ジクロロメタン
DCE=1,2−ジクロロエタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
h=時間
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl=塩酸
H2O=水
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
IMS=工業用変性アルコール
iPrOH=イソプロパノール
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
M=molar
m=多重項(NMR)
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
min=分
mL=ミリリットル
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NMR=核磁気共鳴
q=四重項(NMR)
Rt=保持時間
RT=室温
sat=飽和
t=三重項(NMR)
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
参考例1
ボロン酸エステルの形成
上記スキーム1の最終ステップのボロン酸エステル生成物は、次の通りに調製した。DMSO中のハロゲン化物(1当量)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.3当量)の溶液に、KOAc(3当量)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]−ジクロロパラジウム(0.05当量)を添加した。混合物を反応の完了まで90℃で加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oとに分画した。有機層をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。その後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ボロン酸エステルの形成
上記スキーム1の最終ステップのボロン酸エステル生成物は、次の通りに調製した。DMSO中のハロゲン化物(1当量)およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.3当量)の溶液に、KOAc(3当量)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]−ジクロロパラジウム(0.05当量)を添加した。混合物を反応の完了まで90℃で加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oとに分画した。有機層をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固した。その後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
参考例2
鈴木カップリング
上記スキーム3において一般的方法として描写されている鈴木カップリングは、下記の3つの合成戦略の1つを使用して実施した。
鈴木カップリング
上記スキーム3において一般的方法として描写されている鈴木カップリングは、下記の3つの合成戦略の1つを使用して実施した。
方法A
アセトニトリル/水(2:1)中の、2−クロロ−ピリミジン(1当量)、Na2CO3(2当量)、インドールボロン酸エステル(1.5当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.1当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Smith synthetiserまたはCEM Discover)中、140℃で20〜50分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、その後、分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
アセトニトリル/水(2:1)中の、2−クロロ−ピリミジン(1当量)、Na2CO3(2当量)、インドールボロン酸エステル(1.5当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(0.1当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Smith synthetiserまたはCEM Discover)中、140℃で20〜50分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、その後、分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
方法B
ジオキサン/水(3:1)中の、2−クロロ−ピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、インドールボロン酸エステル(1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Smith synthetiser)中、125℃で10〜30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、その後、分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
ジオキサン/水(3:1)中の、2−クロロ−ピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、インドールボロン酸エステル(1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Smith synthetiser)中、125℃で10〜30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、その後、分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
方法C
ジオキサン/水(3:1)中の、2−クロロ−ピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、インドールボロン酸エステル(1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Smith synthetiser)中、125℃で10〜30分間加熱した。得られた混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、その後、MeOH中の2M NH3で溶離した。その後、得られた残留物を分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
ジオキサン/水(3:1)中の、2−クロロ−ピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、インドールボロン酸エステル(1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)の混合物を、マイクロ波反応器(Smith synthetiser)中、125℃で10〜30分間加熱した。得られた混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、その後、MeOH中の2M NH3で溶離した。その後、得られた残留物を分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。
方法D
K3PO4(0.5mlの1.27M水溶液)およびジオキサン(1.0mL)中の、クロロピリミジン(1当量)、インドールボロン酸エステル(1.4当量)およびPdCl2(PCy3)2(0.02当量)の撹拌混合物を、マイクロ波中、140℃で30分間加熱した。Isolute SCX−2カートリッジを使用するキャッチアンドリリース、続いてフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製し、所望の生成物を得た。
K3PO4(0.5mlの1.27M水溶液)およびジオキサン(1.0mL)中の、クロロピリミジン(1当量)、インドールボロン酸エステル(1.4当量)およびPdCl2(PCy3)2(0.02当量)の撹拌混合物を、マイクロ波中、140℃で30分間加熱した。Isolute SCX−2カートリッジを使用するキャッチアンドリリース、続いてフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製し、所望の生成物を得た。
参考例3
アミノ化手順
上記スキームにおいて描写されている還元的アミノ化は、下記の3つの合成戦略の1つを使用して実施した。
アミノ化手順
上記スキームにおいて描写されている還元的アミノ化は、下記の3つの合成戦略の1つを使用して実施した。
方法E
1,2−DCE(7mL)中のピリミジンアルデヒド(1当量)に、アミン(2当量)およびオルトギ酸トリメチル(10当量)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.3当量)を10分間かけて少量ずつ添加し、反応混合物を18時間撹拌した。その後、混合物をDCMとNaHCO3水溶液とに分画した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ、粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
1,2−DCE(7mL)中のピリミジンアルデヒド(1当量)に、アミン(2当量)およびオルトギ酸トリメチル(10当量)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.3当量)を10分間かけて少量ずつ添加し、反応混合物を18時間撹拌した。その後、混合物をDCMとNaHCO3水溶液とに分画した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ、粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
方法F
メタノール(10mL)中のピリミジンアルデヒド(1当量)の溶液にアミン(1.1当量)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(1.8当量)を一度に添加し、混合物を2.5時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカ上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
メタノール(10mL)中のピリミジンアルデヒド(1当量)の溶液にアミン(1.1当量)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(1.8当量)を一度に添加し、混合物を2.5時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカ上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た。
方法G
4−(2−メタン−スルホニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドールのアミンによるマイクロ波支援置き換えのための一般的手順
ジオキサン(0.3mL)中の、4−(2−メタンスルホニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール(72mg、0.20mmol)、アミン(10当量)およびDIPEA(0.1ml、0.58mmol)の撹拌混合物を、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取LCMSによって直接精製した。
4−(2−メタン−スルホニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドールのアミンによるマイクロ波支援置き換えのための一般的手順
ジオキサン(0.3mL)中の、4−(2−メタンスルホニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール(72mg、0.20mmol)、アミン(10当量)およびDIPEA(0.1ml、0.58mmol)の撹拌混合物を、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取LCMSによって直接精製した。
参考例4
4−N,N−トリメチル−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
4−N,N−トリメチル−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
参考例5
3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
[M+H]+323.1 (79Br) 325.0 (81Br)
参考例6
1−ブロモ−5−メタンスルホニル−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン
1−ブロモ−5−メタンスルホニル−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン
[M+H]+294.1 (79Br) 296.0 (81Br)
参考例7
1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン
1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 7.50 (dd, J = 2.8, 7.6, 1H)および7.58 (dd, J = 2.9, 7.4, 1H).
参考例8
4−ブロモ−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド
4−ブロモ−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.72 (s, 6H), 6.70 (m, 1H), 7.49 (見かけt, J = 2.7, 1H), 7.68 (d, J = 1.1, 1H), 7.94 (m, 1H)および9.04 (bs, 1H).
参考例9
4−ブロモ−6−メタンスルホニル−1H−インドール
4−ブロモ−6−メタンスルホニル−1H−インドール
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 3.11 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.5, 3.0, 1H), 7.81 (d, J = 1.5, 1H), 8.10 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H)および9.34 (bs, 1H).
参考例10
4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール
4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.57 (見かけt, J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H)および8.25 (s, 1H).
参考例11
2−メチル−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン
2−メチル−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン
NMR δH (400 MHz, CDCl3) 2.67 (s, 3H)および8.27 (s, 2H).
参考例12
6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イルアミン
6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イルアミン
[M+H]+201.1
参考例13
4−ヨード−6−トリフルオロメチル−1H−インドール
4−ヨード−6−トリフルオロメチル−1H−インドール
[M-H]-310.1
参考例14
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸アミド
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸アミド
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 1.35 (s, 12H), 6.78 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.06 (s, 1H)および11.40 (bs, 1H).
参考例15
5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
5−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
TFA(35mL)中のタリウムトリス(トリフルオロアセテート)(8.45g、15.6mmol)の溶液を、TFA(10mL)中の5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(2g、10.4mmol)の溶液に室温で添加し、2時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、得られた残留物を水(25mL)に懸濁させた後、ヨウ化カリウム(5.2g、31.3mmol)水溶液(50mL)で処理した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)およびメタノール(5mL)で処理し、得られた沈殿物をセライトに通すろ過によって除去した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄し、その後、乾燥させ(MgSO4)、真空蒸発させた。得られた材料をメタノール(60mL)に溶解し、40%NaOH水溶液(60mL)で処理し、その後、2時間還流させた。反応混合物を冷却し、DCM/MeOH(比率95:5)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空蒸発させ、粗固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、5−フルオロ−4−ヨード−1H−インドールを淡褐色固体(1.05g、39%)として得た。
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (見かけ dt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H)および8.35 (s, 1H).
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (見かけ dt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H)および8.35 (s, 1H).
ジオキサン(1mL)中の5−フルオロ−4−ヨード−1H−インドール(261mg、1.0mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)、酢酸パラジウム(4.5mg、0.02mmol)およびビス(シクロヘキシル)ホスフィノ−2−ビフェニル(28mg、0.08mmol)で処理し、その後、80℃まで加熱した。ピナコールボラン(THF中1M、2.66mL、2.66mmol)の溶液をシリンジによって添加した。30分後、反応混合物を冷却し、その後、水(10mL)およびDCM(10mL)で希釈した。得られた混合物を相分離カートリッジに通過させ、ジクロロメタン層を真空蒸発させ、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
参考例16
4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボニトリル
4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボニトリル
[M]+224.6
参考例17
C−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−メチルアミン
C−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−メチルアミン
[M+H]+228.9
参考例18
4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステル
4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステル
[M]+257.7
参考例19
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−メタノール
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−メタノール
[M+H]+229.7
参考例20
4−(2−ブロモメチル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−モルホリン
4−(2−ブロモメチル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−モルホリン
[M+H]+292.0, 294.0
参考例21
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アセトニトリル
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アセトニトリル
[M+H]+239.1
参考例22
2−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−エチルアミン
2−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−エチルアミン
[M+H]+243.2
参考例23
[2−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
[2−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル
[M+H-CO2 tBu]+243.8
参考例24
4−[6−クロロ−2−(ピリジン−3−イルメトキシメチル)−ピリミジン−4−イル]モルホリン
4−[6−クロロ−2−(ピリジン−3−イルメトキシメチル)−ピリミジン−4−イル]モルホリン
[M+H]+321.2, 323.2
参考例25
{2−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{2−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[M+H]+424.6
参考例26
{2−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{2−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[M+H]+564.3
参考例27
2−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチルアミン
2−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチルアミン
[M+H]+464.2
参考例28
N−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−N−ピリジン−3−イルメチル−メタン−スルホンアミド
N−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−N−ピリジン−3−イルメチル−メタン−スルホンアミド
[M+H]+398.1
参考例29
ピリジン−3−スルホン酸(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−アミド
ピリジン−3−スルホン酸(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−アミド
[M+H]+384.2
参考例30
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−フェネチル−アミン
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−フェネチル−アミン
[M+H]+332.8
参考例31
N’−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
N’−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
[M+H]+299.8
参考例32
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミン
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミン
[M+H]+286.8
参考例33
ベンジル−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−アミン
ベンジル−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−アミン
[M+H]+318.8
参考例34
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−[2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミン
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−[2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミン
[M+H]+322.8
参考例35
5−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
[M+H]+424.3
参考例36
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−ピリジン−3−イルメチル−アミン
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−ピリジン−3−イルメチル−アミン
[M+H]+319.8
参考例37
N−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−ニコチンアミド
N−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−ニコチンアミド
[M+H]+334.1
参考例38
4−[(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−カルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
[M+H]+440.3
参考例39
4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
[M+H]+412.2
参考例40
4−[(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
[M+H]+426.3
参考例41
4−[4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
[M+H]+480.1
参考例42
2−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
2−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
[M+H]+345.2
参考例43
1−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[4,4’]ビピリジニル
1−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[4,4’]ビピリジニル
[M+H]+374.2
参考例44
4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−チオフェン−2−カルバルデヒド
4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−チオフェン−2−カルバルデヒド
[M+H]+309.8
参考例45
4−[3−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[3−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
[M+H]+460.2
参考例46
4−[6−クロロ−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリミジン−4−イル]−モルホリン
4−[6−クロロ−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリミジン−4−イル]−モルホリン
[M]+474.3
トルエン(5mL)中の、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−トリフェニルホスホニウムブロミド(145mg、0.261mmol)、3−ホルミル−ピリジン(25μL、0.261mmol)およびトリエチルアミン(36μL、0.261mmol)の溶液を、24時間加熱還流した。沈殿物をろ過によって除去し、ろ液を真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、4−[6−クロロ−2−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−ピリミジン−4−イル]−モルホリンをトリフェニルホスフィンオキシドとの混合で得た(62mg)。この化合物をさらに精製することなく使用した。
[M+H]+303.0
[M+H]+303.0
エタノール(5mL)中の、4−[6−クロロ−2−(2−ピリジン−3−イル−ビニル)−ピリミジン−4−イル]−モルホリン(95mg、トリフェニルホスフィンオキシドとの混合で)、パラジウム木炭5%(20mg)および酢酸(2滴)の懸濁液を窒素でパージし、その後、水素雰囲気下で2.5時間撹拌した。その後、反応混合物を窒素でパージし、ハイフロ上でろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、MeOH、続いてMeOH中の0.2%NH3で溶離するIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジを使用して、得られた残留物を精製し、表題化合物(40mg、2ステップにわたり77%)を得た。
[M+H]+305.2
[M+H]+305.2
参考例47
4−(6−クロロ−2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−モルホリン
4−(6−クロロ−2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−モルホリン
テトラヒドロフラン(5mL)中の、4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミン(200mg、0.93mmol)、ジヨードメタン(0.37mL、4.59mmol)およびヨウ化銅(I)(177mg、0.93mmol)の混合物に、亜硝酸イソアミル(0.36mL、2.75mmol)を添加した。混合物を窒素で洗い流し、1時間加熱還流した。冷却された反応混合物を酢酸エチルと1M塩酸とに分画した。有機層を、濃アンモニア水、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色固体(141mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.63 (br m, 4H), 3.78 (t, J = 4.9, 4H), 6.44 (s, 1H).
[M+H]+325.95
δH (400 MHz, CDCl3) 3.63 (br m, 4H), 3.78 (t, J = 4.9, 4H), 6.44 (s, 1H).
[M+H]+325.95
参考例48
(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−ジメチル−アミン
(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−ジメチル−アミン
−78℃の無水ジクロロメタン(30mL)中の2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(1.0g)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(5.82mL、ジクロロメタン中1.0M)を添加した。反応混合物を−78℃で4時間撹拌し、メタノールでクエンチし、室温まで加温し、その後、水とジクロロメタンとに分画した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒドを黄色固体(0.531g)として得た。方法Eを使用する還元的アミノ化により、表題化合物を白色固体(0.103g)として得た。
参考例49
4−(2−メタンスルホニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール
4−(2−メタンスルホニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール
Oxone(登録商標)(30.74g、50mmol)およびBu4NHSO4(0.68g、2.0mmol)の撹拌溶液に、CH2Cl2(150mL)中の4−(6−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン(4.91g、20mmol)の溶液を添加した。二相混合物を終夜(18時間)激しく撹拌し、このとき、残ったCH2Cl2を真空除去した。得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させ、4−(6−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−モルホリンを白色固体(4.37g、79%)として得た。[M+H]+ 278
4−(6−クロロ−2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−モルホリン(1.04g、3.74mmol)、インドール−4−ボロン酸(0.71g、4.41mmol)、Pd2dba3(34mg、0.037mmol)、PCy3(25mg、0.089mmol)、K3PO4(5mLの1.27M水溶液、6.4mmol)およびジオキサン(10mL)の撹拌混合物を、マイクロ波中、125℃で50分間加熱した。有機層を分離し、水性物をさらに一部のジオキサン(30ml)で抽出した。合わせた有機層をシリカのパッド(溶離液としてEtOAc)に通してろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物をMeOHで粉砕し、表題化合物をオフホワイトの固体(0.83g、62%)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.41 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 8H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.32, (t, J = 8.0, 1H), 7.37 (t, J = 2.8, 1H), 7.57 (d, J = 8.0), 7.65 (d, J = 7.6, 1H), 8.43 (br s, 1H). [M+H]+ 359.
δH (400 MHz, CDCl3) 3.41 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 8H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.32, (t, J = 8.0, 1H), 7.37 (t, J = 2.8, 1H), 7.57 (d, J = 8.0), 7.65 (d, J = 7.6, 1H), 8.43 (br s, 1H). [M+H]+ 359.
参考例50
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン
δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H), 3.64-3.67 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.77-3.81 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.6, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.60 (s, 1H).
参考例51
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−チオフェン−2−イルメチル−アミン
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−チオフェン−2−イルメチル−アミン
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンについて記載した方法を使用する、このアミンの4−(2−ブロモメチル−6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−モルホリンとの反応により、表題化合物を淡色油(98mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.43 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8, 4H), 4.14 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.25 (m, 2H).
δH (400 MHz, CDCl3) 2.43 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8, 4H), 4.14 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.25 (m, 2H).
参考例52
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
δH (400 MHz, CDCl3) 1.40 (s, 12H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (t, J = 2.9, 1H), 7.8 (t, J = 1.1, 1H), 7.87 (d, J = 1.3, 1H), 8.42 (br s, 1H).
参考例53
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド
[M+H]+350.2 (10B) 351.2 (11B)
参考例54
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール
[M+H]+311.2 (10B) 312.2 (11B)
参考例55
6−メタンスルホニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
6−メタンスルホニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
NMR δH (300 MHz, DMSO-d6) 1.36 (s, 12H), 3.18 (s, 3H), 6.87 (m, 1H), 7.73 (見かけt, J = 2.5, 1H), 7.85 (d, J = 1.5, 1H), 8.07 (dd, J = 1.0, 1.5, 1H)および11.73 (bs, 1H).
参考例56
6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール
NMR δH (300 MHz, CDCl3) 1.39 (s, 12H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 9.9, 1H)および8.16 (s, 1H).
参考例57
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−キノリン−2−イルメチル−アミン
(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−キノリン−2−イルメチル−アミン
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.04 (d, 1H).
表題化合物は、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)フェネチル−アミンについて記載した標準的なアルキル化条件(参考例30)を使用して調製し、淡黄色油(160mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.50 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.05 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
δH (400 MHz, CDCl3) 2.50 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.05 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).
N−[4−(フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−ニコチンアミド
参考例2の方法Aを使用して調製した。表題化合物は白色固体(30mg、23%)として得られた。
[M+H]+433.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.70 (m, 8H), 4.56 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (見かけt, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 2.5, 1 Hz, 1H), 9.20 (t, J = 6 Hz, 1H)および11.26 (bs, 1H).
参考例2の方法Aを使用して調製した。表題化合物は白色固体(30mg、23%)として得られた。
[M+H]+433.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.70 (m, 8H), 4.56 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (見かけt, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 2.5, 1 Hz, 1H), 9.20 (t, J = 6 Hz, 1H)および11.26 (bs, 1H).
4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]ピリジン−3−イルメチル−アミン
参考例2の方法Aを使用して調製した。表題化合物は白色固体(12mg、16%)として得られた。
[M+H]+419.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 3.79 (m, 8H), 4.21 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H)および8.67 (d, J = 2 Hz, 1H).
参考例2の方法Aを使用して調製した。表題化合物は白色固体(12mg、16%)として得られた。
[M+H]+419.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 3.79 (m, 8H), 4.21 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H)および8.67 (d, J = 2 Hz, 1H).
ピペリジン−4−カルボン酸[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−アミド
[M+H]+439.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 1.71-1.80 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.21 (m, 1H)および7.28-7.34 (m, 2H).
4−[2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール
参考例2の方法B、続いてTFA:DCM(1:3)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物は黄褐色固体(102mg、32%)として得られた。
[M+H]+405.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 2.63 (m, 2H), 2.78-2.95 (m, 8H), 3.72 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.21 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H)および7.50 (dt, J = 8, 1 Hz, 1H).
参考例2の方法B、続いてTFA:DCM(1:3)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物は黄褐色固体(102mg、32%)として得られた。
[M+H]+405.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 2.63 (m, 2H), 2.78-2.95 (m, 8H), 3.72 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 6.80 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.21 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H)および7.50 (dt, J = 8, 1 Hz, 1H).
4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボン酸ジメチルアミド
1,4−ジオキサン(7mL)中の4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステル(145mg、0.429mmol)の溶液に、水酸化リチウムの水溶液(0.5M、3mL、1.50mmol)を添加した。得られた懸濁液を50℃で90分間加熱した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、得られた残留物をDMF(7mL)に溶解した。この溶液に、HATU(203mg、0.532mmol)、DIPEA(189μL、1.083mmol)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(57μL、0.519mmol)を添加した。混合物を室温で17時間撹拌した。さらなるN,N−ジメチルエチレンジアミン(57μL、0.519mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。得られた残留物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を白色固体(14.8mg、10%)として得た。
[M+H]+352.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 8H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (見かけt, J = 3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8, 15 Hz, 1H)および11.32 (bs, 1H).
1,4−ジオキサン(7mL)中の4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステル(145mg、0.429mmol)の溶液に、水酸化リチウムの水溶液(0.5M、3mL、1.50mmol)を添加した。得られた懸濁液を50℃で90分間加熱した。反応混合物を蒸発によって濃縮し、得られた残留物をDMF(7mL)に溶解した。この溶液に、HATU(203mg、0.532mmol)、DIPEA(189μL、1.083mmol)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(57μL、0.519mmol)を添加した。混合物を室温で17時間撹拌した。さらなるN,N−ジメチルエチレンジアミン(57μL、0.519mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去した。得られた残留物を分取HPLCによって精製し、表題化合物を白色固体(14.8mg、10%)として得た。
[M+H]+352.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.89 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 8H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (見かけt, J = 3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8, 15 Hz, 1H)および11.32 (bs, 1H).
4−[6−モルホリン−4−イル−2−(ピリジン−3−イルメトキシメチル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物は白色固体(54mg、43%)として得られた。
[M+H]+402.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ3.68-3.76 (m, 4H), 3.77-3.85 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.53 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H)および8.67 (d, , J = 1.5 Hz, 1H).
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物は白色固体(54mg、43%)として得られた。
[M+H]+402.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ3.68-3.76 (m, 4H), 3.77-3.85 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.53 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H)および8.67 (d, , J = 1.5 Hz, 1H).
{2−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン
アセトニトリル(3mL)中の2−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチルアミン(30mg、0.07mmol)およびNaHCO3(6mg、0.07mmol)の溶液に、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(12mg、0.07mmol)を添加した。得られた混合物を21時間加熱還流し、その後、室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物を水とDCMとに分画し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、{2−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミンを無色油(30mg、76%)として得た。
[M+H]+609.3
アセトニトリル(3mL)中の2−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチルアミン(30mg、0.07mmol)およびNaHCO3(6mg、0.07mmol)の溶液に、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(12mg、0.07mmol)を添加した。得られた混合物を21時間加熱還流し、その後、室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残留物を水とDCMとに分画し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、{2−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミンを無色油(30mg、76%)として得た。
[M+H]+609.3
IMS(1mL)および1,4−ジオキサン(1mL)中の{2−[4−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン(30mg、0.05mmol)の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液(12M、0.1mL)を添加した。得られた混合物を40℃で3時間加熱し、その後、室温まで冷却した。濃HClを慎重に添加してpHを8に調整し、混合物を真空濃縮した。得られた残留物をブラインとDCMとに分画した。有機層を分離し、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄し、その後、MeOH中の2M NH3で溶離し、表題化合物を無色油(6.7mg、29%)として得た。
[M+H]+469.2
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 3.10 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.20 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H)および8.20 (m, 1H).
[M+H]+469.2
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 3.10 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.20 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H)および8.20 (m, 1H).
N−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−N−ピリジン−3−イルメチル−メタンスルホンアミド
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物はベージュ色の固体(33mg、22%)として得られた。
[M+H]+479.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.13 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1H), 7.46 (見かけt, J = 3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2 Hz, 1H)および11.31 (bs, 1H).
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物はベージュ色の固体(33mg、22%)として得られた。
[M+H]+479.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.13 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1H), 7.46 (見かけt, J = 3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8, 2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 5, 2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2 Hz, 1H)および11.31 (bs, 1H).
ピリジン−3−スルホン酸[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−アミド
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物はベージュ色の固体(93mg、72%)として得られた。
[M+H]+465.3
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 3.11 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.76-3.81 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.57 (m, 1H)および9.02 (bs, 1H).
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物はベージュ色の固体(93mg、72%)として得られた。
[M+H]+465.3
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 3.11 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.76-3.81 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.57 (m, 1H)および9.02 (bs, 1H).
[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−フェネチル−アミン
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物はガラス(10mg、18%)として得られた。
[M+H]+432.3
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.92 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H)および8.30 (bs, 1H).
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物はガラス(10mg、18%)として得られた。
[M+H]+432.3
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.92 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.79 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H)および8.30 (bs, 1H).
N’−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物は静置すると凝固する橙色のガム状物(13mg、21%)として得られた。
[M+H]+399.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.26 (s, 6H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.79-3.85 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H)および8.47 (bs, 1H).
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物は静置すると凝固する橙色のガム状物(13mg、21%)として得られた。
[M+H]+399.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.26 (s, 6H), 2.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.79-3.85 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H)および8.47 (bs, 1H).
[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物は橙色のガラス(59mg、52%)として得られた。
[M+H]+386.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (m, 8H), 3.85 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 3, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11, 2.5 Hz, 1H)および11.35 (bs, 1H).
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物は橙色のガラス(59mg、52%)として得られた。
[M+H]+386.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (m, 8H), 3.85 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 3, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11, 2.5 Hz, 1H)および11.35 (bs, 1H).
[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−[2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミン
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物はガラス(4.2mg、8%)として得られた。
[M+H]+422.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H)および7.53 (s, 1H).
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物はガラス(4.2mg、8%)として得られた。
[M+H]+422.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H)および7.53 (s, 1H).
ベンジル−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−アミン
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物は橙色のガラス(66mg、51%)として得られた。
[M+H]+418.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 3.71 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H)および8.35 (bs, 1H).
参考例2の方法Cを使用して調製した。表題化合物は橙色のガラス(66mg、51%)として得られた。
[M+H]+418.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 3.71 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H)および8.35 (bs, 1H).
4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン
参考例2の鈴木方法A、続いてTFA:DCM(1:3)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物は黄褐色固体(77mg、52%)として得られた。
[M+H]+411.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 2.85 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 10H), 6.87 (dd, J = 3.5, 1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (m, 1H)および7.32-7.37 (m, 2H).
参考例2の鈴木方法A、続いてTFA:DCM(1:3)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物は黄褐色固体(77mg、52%)として得られた。
[M+H]+411.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 2.85 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 10H), 6.87 (dd, J = 3.5, 1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (m, 1H)および7.32-7.37 (m, 2H).
4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド
鈴木方法A、続いてTFA:DCM(1:3)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物は黄褐色固体(93.7mg、63%)として得られた。
[M+H]+425.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 1.61 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.81 (m, 8H), 4.00-4.09 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 3.5, 1 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H)および7.47 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H).
鈴木方法A、続いてTFA:DCM(1:3)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物は黄褐色固体(93.7mg、63%)として得られた。
[M+H]+425.3
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 1.61 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.81 (m, 8H), 4.00-4.09 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 3.5, 1 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H)および7.47 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H).
6−フルオロ−4−[6−モルホリン−4−イル−2−(5−ピペラジン−1−イルメチル−チオフェン−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール
参考例2の方法B、続いてTFA:DCM(1:1)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物は白色固体(21mg、80%)として得られた。
[M+H]+479.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.60 (m, 4H), 3.01 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.75-3.80 (m, 6H), 3.85 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H)および8.42 (bs, 1H).
参考例2の方法B、続いてTFA:DCM(1:1)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物は白色固体(21mg、80%)として得られた。
[M+H]+479.1
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.60 (m, 4H), 3.01 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.75-3.80 (m, 6H), 3.85 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H)および8.42 (bs, 1H).
6−フルオロ−4−[6−モルホリン−4−イル−2−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール
参考例2の方法B、続いてTFA:DCM(1:3)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物はベージュ色の固体(7.2mg、6.5%)として得られた。
[M+H]+459.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.87 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.49 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H)および11.37 (bs, 1H).
参考例2の方法B、続いてTFA:DCM(1:3)を使用するBOC脱保護を使用して調製した。表題化合物はベージュ色の固体(7.2mg、6.5%)として得られた。
[M+H]+459.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.87 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.49 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H)および11.37 (bs, 1H).
2−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物は白色固体(55mg、44%)として得られた。
[M+H]+426.3
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H)および8.42 (bs, 1H).
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物は白色固体(55mg、44%)として得られた。
[M+H]+426.3
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d):δ 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H)および8.42 (bs, 1H).
1−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[4,4’]ビピリジニル
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物は白色固体(60mg、50%)として得られた。
[M+H]+455.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 1.86- 1.93 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 10H), 6.84 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.22 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8, 1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H)および8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物は白色固体(60mg、50%)として得られた。
[M+H]+455.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 1.86- 1.93 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 10H), 6.84 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.22 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 7.5, 1 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8, 1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H)および8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
4−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物は白色泡状物(35mg、70%)として得られた。
[M+H]+386.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 3.15 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H)および8.42 (d, J = 2 Hz, 1H).
参考例2の方法Bを使用して調製した。表題化合物は白色泡状物(35mg、70%)として得られた。
[M+H]+386.1
1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 3.15 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (見かけt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H)および8.42 (d, J = 2 Hz, 1H).
4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−1H−インドールは、参考例2の方法Cを使用して、4−(6−クロロ−2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−モルホリンから調製し、オフホワイトの固体(1.17g)を得た。4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−1H−インドール(100mg、0.31mmol)、1−メチルピペラジン(53μl、0.47mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン(2ml)を管中に密封し、150℃まで終夜加熱した。混合物を酢酸エチルとブラインとに分画し、分離し、乾燥させた(MgSO4)。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(93mg)を得た。
δH (400MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.0, 4H), 3.70 (t, J = 4.8, 4H), 3.70 (t, J = 5.0, 4H), 3.86 (t, J = 4.8, 4H), 5.61 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 8.18 (d, J = 5.4, 1H), 8.23 (br s, 1H).
[M+H]+379.19
4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−1H−インドールは、参考例2の方法Cを使用して、4−(6−クロロ−2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−モルホリンから調製し、オフホワイトの固体(1.17g)を得た。4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−1H−インドール(100mg、0.31mmol)、1−メチルピペラジン(53μl、0.47mmol)および1−メチル−2−ピロリジノン(2ml)を管中に密封し、150℃まで終夜加熱した。混合物を酢酸エチルとブラインとに分画し、分離し、乾燥させた(MgSO4)。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(93mg)を得た。
δH (400MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H), 2.57 (t, J = 5.0, 4H), 3.70 (t, J = 4.8, 4H), 3.70 (t, J = 5.0, 4H), 3.86 (t, J = 4.8, 4H), 5.61 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 8.18 (d, J = 5.4, 1H), 8.23 (br s, 1H).
[M+H]+379.19
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−メチル−フェネチル−アミン
4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−1H−インドールは、参考例2の方法Aを使用して、4−(6−クロロ−2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−モルホリンから調製した。
4−(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−1H−インドールは、参考例2の方法Aを使用して、4−(6−クロロ−2−ヨード−ピリミジン−4−イル)−モルホリンから調製した。
4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドールについて記載した方法を使用する、N−メチル−2−フェネチルアミンとの反応により、オフホワイトの泡状物(109mg)を得た。
δH (400MHz, CDCl3) 3.01 (t, J = 7.5, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.9, 4H), 3.87 (t, J = 4.9, 4H), 3.94 (t, J = 7.5, 2H), 5.44 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 7H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4, 1H).
[M+H]+414.18
δH (400MHz, CDCl3) 3.01 (t, J = 7.5, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.9, 4H), 3.87 (t, J = 4.9, 4H), 3.94 (t, J = 7.5, 2H), 5.44 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 7H), 7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4, 1H).
[M+H]+414.18
2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−フェネチル−アミン
(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−フェネチル−アミンは、参考例2の方法Fを使用して、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒドおよびフェネチルアミンから調製した。その後、参考例2の方法Cにより、表題化合物を白色固体(55mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.56 (t, J = 6.7, 2H), 2.65 (t, J = 7.0, 2H), 3.37 (t, J = 4.8, 4H), 3.48 (t, J = 5.3, 4H), 3.54 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0, 1H), 7.77 (d, J = 7.5, 1H), 7.90 (s, br, 1H).
[M+H]+414.19
(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−フェネチル−アミンは、参考例2の方法Fを使用して、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒドおよびフェネチルアミンから調製した。その後、参考例2の方法Cにより、表題化合物を白色固体(55mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.56 (t, J = 6.7, 2H), 2.65 (t, J = 7.0, 2H), 3.37 (t, J = 4.8, 4H), 3.48 (t, J = 5.3, 4H), 3.54 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0, 1H), 7.77 (d, J = 7.5, 1H), 7.90 (s, br, 1H).
[M+H]+414.19
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−ジメチル−アミン
参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−ジメチル−アミン(0.103g)の4−インドール−ボロン酸(0.116g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.070g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.42 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.21 (br s, 1H).
[M+H]+338.2.
参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−ジメチル−アミン(0.103g)の4−インドール−ボロン酸(0.116g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.070g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.42 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.21 (br s, 1H).
[M+H]+338.2.
ベンジル−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−アミン
参考例2の方法Eを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)のN−ベンジル−メチルアミン(0.165g)との反応により、ベンジル−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−メチル−アミンを白色固体(0.101g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、ベンジル−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−メチル−アミン(0.10g)の4−インドール−ボロン酸(0.087g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(16mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 8H), 7.70 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.19 (br s, 1H).
[M+H]+414.2.
参考例2の方法Eを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)のN−ベンジル−メチルアミン(0.165g)との反応により、ベンジル−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−メチル−アミンを白色固体(0.101g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、ベンジル−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−メチル−アミン(0.10g)の4−インドール−ボロン酸(0.087g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(16mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 8H), 7.70 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.19 (br s, 1H).
[M+H]+414.2.
ベンジル−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−アミン
参考例2の方法Aを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.155g)のベンジルアミン(0.080g)との反応により、ベンジル−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−アミンを白色固体(0.195g)として得た。方法Aを使用する、ベンジル−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−アミン(0.11g)の4−インドールボロン酸(0.10g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.094g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.69 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 7H), 7.40 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.4, 1H), 8.19 (br s, 1H).
[M+H]+400.2.
参考例2の方法Aを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.155g)のベンジルアミン(0.080g)との反応により、ベンジル−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−アミンを白色固体(0.195g)として得た。方法Aを使用する、ベンジル−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−アミン(0.11g)の4−インドールボロン酸(0.10g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.094g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.69 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 7H), 7.40 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.4, 1H), 8.19 (br s, 1H).
[M+H]+400.2.
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン
参考例2の方法Eを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)のN−メチル−N−(3−ピリジルメチル)アミン(0.161g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンを白色固体(0.207g)として得た。
参考例2の方法Eを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)のN−メチル−N−(3−ピリジルメチル)アミン(0.161g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンを白色固体(0.207g)として得た。
参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン(0.10g)の4−インドール−ボロン酸(0.087g)との鈴木反応により、表題化合物を白色固体(0.075g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.8, 1H), 8.19 (d, J = 6.9, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H).
[M+H]+415.2.
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.8, 1H), 8.19 (d, J = 6.9, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H).
[M+H]+415.2.
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン
参考例2の方法Eを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)の3−(アミノメチル)ピリジン(0.134g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4イルメチル)−ピリジン−3−イルメチル−アミンを白色固体(0.14g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4イルメチル)−ピリジン−3−イルメチル−アミン(0.14g)の4−インドール−ボロン酸(0.127g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.083g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.80 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.4, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 6.3, 1H), 8.66 (s, 1H).
[M+H]+401.2.
参考例2の方法Eを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)の3−(アミノメチル)ピリジン(0.134g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4イルメチル)−ピリジン−3−イルメチル−アミンを白色固体(0.14g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4イルメチル)−ピリジン−3−イルメチル−アミン(0.14g)の4−インドール−ボロン酸(0.127g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.083g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.80 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8.4, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 6.3, 1H), 8.66 (s, 1H).
[M+H]+401.2.
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−(2−メトキシエチル)−アミン
参考例2の方法Aを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)の2−メトキシエチルアミン(0.070g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミンを無色油(0.142g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミン(0.14g)の4−インドール−ボロン酸(0.144g)との鈴木反応により、表題化合物を黄色油(0.095g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.94 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.4, 1H), 8.29 (br s, 1H).
[M+H]+368.2
参考例2の方法Aを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)の2−メトキシエチルアミン(0.070g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミンを無色油(0.142g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−アミン(0.14g)の4−インドール−ボロン酸(0.144g)との鈴木反応により、表題化合物を黄色油(0.095g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.94 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.4, 1H), 8.29 (br s, 1H).
[M+H]+368.2
[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−アミン
参考例2の方法Fを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(150mg)とヒスタミン(81mg)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミンを白色固体(0.106g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミン(0.104g)の4−インドール−ボロン酸(0.095g)との鈴木反応により、表題化合物を白色固体(0.014g)として得た。
δH (400 MHz, DMSO) 3.20 (s, 2H), 3.77 (m, 12H), 5.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8, 1H), 11.3 (br s, 1H).
[M+H]+404.4
参考例2の方法Fを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(150mg)とヒスタミン(81mg)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミンを白色固体(0.106g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミン(0.104g)の4−インドール−ボロン酸(0.095g)との鈴木反応により、表題化合物を白色固体(0.014g)として得た。
δH (400 MHz, DMSO) 3.20 (s, 2H), 3.77 (m, 12H), 5.55 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8, 1H), 11.3 (br s, 1H).
[M+H]+404.4
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−(1−フェニル−エチル)−アミン
参考例2の方法Eを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)のα−メチルベンジルアミン(0.090g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(1−フェニル−エチル)−アミンを無色油(0.214g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(1−フェニル−エチル)−アミン(0.210g)の4−インドール−ボロン酸(0.195g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.178g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.69 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.54-7.26 (m, 9H), 8.19 (d, J - 8.3, 1H), 8.28 (br s, 1H).
[M+H]+414.2
参考例2の方法Eを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)のα−メチルベンジルアミン(0.090g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(1−フェニル−エチル)−アミンを無色油(0.214g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(1−フェニル−エチル)−アミン(0.210g)の4−インドール−ボロン酸(0.195g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.178g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.69 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.54-7.26 (m, 9H), 8.19 (d, J - 8.3, 1H), 8.28 (br s, 1H).
[M+H]+414.2
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン
参考例2の方法Fを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)と4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.094g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを無色油(0.222g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(2−モルホリン4−イル−エチル)−アミン(0.22g)の4−インドール−ボロン酸(0.188g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.066g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.45 (m, 4H), 2.61 (t, J = 11.9, 2H), 2.85 (t, J = 11.9, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.4, 1H), 8.34 (br s, 1H).
[M+H]+424.3.
参考例2の方法Fを使用する、2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−カルバルデヒド(0.15g)と4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.094g)との反応により、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを無色油(0.222g)として得た。参考例2の方法Aを使用する、(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−(2−モルホリン4−イル−エチル)−アミン(0.22g)の4−インドール−ボロン酸(0.188g)との鈴木反応により、表題化合物をオフホワイトの固体(0.066g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.45 (m, 4H), 2.61 (t, J = 11.9, 2H), 2.85 (t, J = 11.9, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.4, 1H), 8.34 (br s, 1H).
[M+H]+424.3.
[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン
参考例2の方法Eを使用して調製した(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン(0.127g)を、参考例2の方法Aを使用して6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.179g)と反応させ、表題化合物を白色固体(0.042g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8, 1H), 7.97 (d, J = 11.3, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8, 1H), 8.68 (s, 1H).
[M+H]+433.2
参考例2の方法Eを使用して調製した(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン(0.127g)を、参考例2の方法Aを使用して6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.179g)と反応させ、表題化合物を白色固体(0.042g)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8, 1H), 7.97 (d, J = 11.3, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 4.8, 1H), 8.68 (s, 1H).
[M+H]+433.2
[2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン
[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンについて記載した方法を使用して調製した。白色固体(43mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.80-3.83 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.57 (t, J = 2.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.73 (br s, 2H).
[M+H]+493.
[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンについて記載した方法を使用して調製した。白色固体(43mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.39 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.80-3.83 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.57 (t, J = 2.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.73 (br s, 2H).
[M+H]+493.
[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン
[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンについて記載した方法を使用して調製した。白色固体(22mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.83-3.85 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 10.8および8.8, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8および4.8, 1H), 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8および1.2, 1H), 8.68 (s, 1H).
[M+H]+433.
[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンについて記載した方法を使用して調製した。白色固体(22mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.83-3.85 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 10.8および8.8, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8および4.8, 1H), 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.8および1.2, 1H), 8.68 (s, 1H).
[M+H]+433.
[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−チオフェン−2−イルメチル−アミン
参考例2の方法Aを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−チオフェン−2−イルメチル−アミンから調製し、オフホワイトの固体(54mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.52 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6, 4H), 3.85 (t, J = 4.7, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1, 1H), 7.61 (d, J = 8.1, 1H), 8.32 (br s, 1H).
[M+H]+420.10
参考例2の方法Aを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−チオフェン−2−イルメチル−アミンから調製し、オフホワイトの固体(54mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.52 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6, 4H), 3.85 (t, J = 4.7, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.1, 1H), 7.61 (d, J = 8.1, 1H), 8.32 (br s, 1H).
[M+H]+420.10
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−アミン
0℃のMeOH(50ml)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(2.0ml、17.4mmol)およびDIPEA(3.2ml、18.4mmol)の撹拌溶液に、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(3.7ml、18.1mmol)を添加し、得られた溶液を、0℃で1時間、その後、室温で終夜(18時間)撹拌した。反応混合物をシリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液として100:0〜90:10 EtOAc/MeOH)によって精製し、2種の位置異性体生成物を得た:(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イル)−アミンを白色固体(1.29g、22%)として;(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(2.34g、40%)。
0℃のMeOH(50ml)中の2,4,6−トリクロロピリミジン(2.0ml、17.4mmol)およびDIPEA(3.2ml、18.4mmol)の撹拌溶液に、4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(3.7ml、18.1mmol)を添加し、得られた溶液を、0℃で1時間、その後、室温で終夜(18時間)撹拌した。反応混合物をシリカ上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液として100:0〜90:10 EtOAc/MeOH)によって精製し、2種の位置異性体生成物を得た:(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イル)−アミンを白色固体(1.29g、22%)として;(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(2.34g、40%)。
0℃のジオキサン(5ml)およびTHF(3ml)中の1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(4,6−ジクロロ−ピリミジン−2−イル)−アミン(169mg、0.5mmol)およびDIPEA(0.1ml、0.6mmol)の撹拌溶液に、モルホリン(0.1ml、1.1mmol)を添加し、得られた溶液を、室温で終夜(16時間)、その後90℃で8時間撹拌した。反応混合物をブライン(30ml)で希釈し、EtOAc(50ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液として98:2:1 EtOAc/MeOH/NEt3)によって精製し、(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−アミンをオフホワイトの泡状物(142mg、73%)として得た。
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−アミン(78mg、0.20mmol)、インドール−4−ボロン酸(40mg、0.25mmol)、Cs2CO3(130mg、0.40mmol)、Pd(PPh3)4(2.3mg、0.002mmol)およびジオキサン/H2O(1:1、2ml)の撹拌混合物を、マイクロ波中、125℃で30分間加熱した。さらに一部のPd(PPh3)4(9.2mg、0.008mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波中、125℃でさらに30分間加熱した。有機層を分離し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液として98:2:1 EtOAc/MeOH/NEt3)によって直接精製し、表題化合物を鈍黄色固体(71mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.54-1.66 (m, 2H), 2.07-2.28 (m, 4H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.65 (t, J = 4.8, 4H), 3.76 (t, J = 4.8, 4H), 3.97 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.4, 1H), 7.54 (d, J = 7.2, 1H), 8.30 (br s, 1H).
[M+H]+469.
δH (400 MHz, CDCl3) 1.54-1.66 (m, 2H), 2.07-2.28 (m, 4H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.65 (t, J = 4.8, 4H), 3.76 (t, J = 4.8, 4H), 3.97 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.46 (d, J = 8.4, 1H), 7.54 (d, J = 7.2, 1H), 8.30 (br s, 1H).
[M+H]+469.
4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール
NMP(0.5ml)中の4−(2−メタンスルホニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール(30mg、0.084mmol)およびN−メチルピペラジン(0.05ml、0.45mmol)の撹拌溶液を、150℃で24時間加熱した。反応混合物を分取LCMSによって直接精製し、表題化合物を鈍黄色固体(8mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.40 (br s, 3H), 2.55 (br s, 4H), 3.67 (t, J = 4.8, 4H), 3.83 (t, J = 4.8, 4H), 3.96 (br s, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.58 (d, J = 7.2, 1H), 8.27 (br s, 1H).
[M+H]+379.
NMP(0.5ml)中の4−(2−メタンスルホニル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール(30mg、0.084mmol)およびN−メチルピペラジン(0.05ml、0.45mmol)の撹拌溶液を、150℃で24時間加熱した。反応混合物を分取LCMSによって直接精製し、表題化合物を鈍黄色固体(8mg)として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.40 (br s, 3H), 2.55 (br s, 4H), 3.67 (t, J = 4.8, 4H), 3.83 (t, J = 4.8, 4H), 3.96 (br s, 4H), 6.40 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.58 (d, J = 7.2, 1H), 8.27 (br s, 1H).
[M+H]+379.
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール
参考例2の一般的方法Gを使用して、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンから調製した:オフホワイトの固体(87mg)。
δH (400MHz, CDCl3) 1.87 (m, 2H), 2.19 (dt, J = 13.0および4.8, 2H), 3.50 (dt, J = 13.0および2.4, 2H), 3.69 (t, J = 4.8, 4H), 3.73 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.8, 4H), 4.87 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0, 1H), 8.26 (br s, 1H).
[M+H]+401.
参考例2の一般的方法Gを使用して、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジンから調製した:オフホワイトの固体(87mg)。
δH (400MHz, CDCl3) 1.87 (m, 2H), 2.19 (dt, J = 13.0および4.8, 2H), 3.50 (dt, J = 13.0および2.4, 2H), 3.69 (t, J = 4.8, 4H), 3.73 (s, 1H), 3.84 (t, J = 4.8, 4H), 4.87 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0, 1H), 8.26 (br s, 1H).
[M+H]+401.
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
参考例2の方法Gを使用して、イソニペコチン酸エチルから調製した:白色固体(63mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.29 (t, J = 7.2, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4.8, 4H), 3.83 (t, J = 4.8, 4H), 4.18 (q, J = 7.2, 2H), 4.80-4.85 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 8.25 (br s, 1H).
[M+H]+436.
参考例2の方法Gを使用して、イソニペコチン酸エチルから調製した:白色固体(63mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 1.29 (t, J = 7.2, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.67 (t, J = 4.8, 4H), 3.83 (t, J = 4.8, 4H), 4.18 (q, J = 7.2, 2H), 4.80-4.85 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 8.25 (br s, 1H).
[M+H]+436.
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボニトリル
方法Gを使用して、4−シアノ−4−フェニルピペリジン.HClから調製した:クリーム色の固体(63mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.07-2.23 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.8, 4H), 3.84 (t, J = 4.8, 4H), 5.12-5.16 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.09-7.10 (m, 1H), 7.26-7.61 (m, 9H), 8.28 (br s, 1H).
[M+H]+465.
方法Gを使用して、4−シアノ−4−フェニルピペリジン.HClから調製した:クリーム色の固体(63mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.07-2.23 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.8, 4H), 3.84 (t, J = 4.8, 4H), 5.12-5.16 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.09-7.10 (m, 1H), 7.26-7.61 (m, 9H), 8.28 (br s, 1H).
[M+H]+465.
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−(2−フェノキシ−エチル)−アミン
参考例2の方法Gを使用して、2−フェノキシエチルアミンから調製した:オフホワイトの固体(72mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.64 (t, J = 4.8, 4H), 3.79 (t, J = 4.8, 4H), 3.91 (q, J = 5.6, 2H), 4.17 (t, J = 5.6, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.92-6.36 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.0, 1H), 7.53 (d, J = 7.2, 1H), 8.32 (br s, 1H).
[M+H]+416.
参考例2の方法Gを使用して、2−フェノキシエチルアミンから調製した:オフホワイトの固体(72mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 3.64 (t, J = 4.8, 4H), 3.79 (t, J = 4.8, 4H), 3.91 (q, J = 5.6, 2H), 4.17 (t, J = 5.6, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.92-6.36 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.0, 1H), 7.53 (d, J = 7.2, 1H), 8.32 (br s, 1H).
[M+H]+416.
メチル−[4−モルホリン−4−イル−6−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−ピリミジン−2−イルメチル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物は白色固体(14mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.8, 4H), 3.84-3.89 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H).
[M+H]+483.
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物は白色固体(14mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.8, 4H), 3.84-3.89 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H).
[M+H]+483.
[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体(57mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8, 4H), 3.84-3.88 (m, 8H), 6.86 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).
[M+H]+433.
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体(57mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.8, 4H), 3.84-3.88 (m, 8H), 6.86 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).
[M+H]+433.
[4−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体(21mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H).
[M+H]+493.
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体(21mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 8H), 6.87 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H).
[M+H]+493.
4−{2−[(メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−メチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド
方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体(70mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 8H), 6.84 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.6, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H).
[M+H]+522.
方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体(70mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.48 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 8H), 6.84 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.6, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.8, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H).
[M+H]+522.
4−{2−[(メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−メチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−6−カルボン酸アミド
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物は淡褐色固体(22mg)として得られた。
δH (400 MHz, J6-DMSO, 92℃) 2.42 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 10H), 3.83 (s, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0, 1H), 8.09 (d, J = 4.8, 1H), 8.44 (d, J = 4.8, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H).
[M+H]+458.
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物は淡褐色固体(22mg)として得られた。
δH (400 MHz, J6-DMSO, 92℃) 2.42 (s, 3H), 3.73-3.76 (m, 10H), 3.83 (s, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0, 1H), 8.09 (d, J = 4.8, 1H), 8.44 (d, J = 4.8, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.29 (br s, 1H).
[M+H]+458.
[4−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体(52mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.47 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.8, 4H), 3.83-3.88 (m, 8H), 6.85 (d, J = 2.0, 1H), 6.94 (br s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.2および8.8, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8および3.6, 1H), 7.83 (br d, J = 7.2, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).
[M+H]+433.
参考例2の方法Dを使用して、(4−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル)−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミンから調製した。表題化合物はオフホワイトの固体(52mg)として得られた。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.47 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.8, 4H), 3.83-3.88 (m, 8H), 6.85 (d, J = 2.0, 1H), 6.94 (br s, 1H), 7.04 (dd, J = 11.2および8.8, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8および3.6, 1H), 7.83 (br d, J = 7.2, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H), 8.65 (s, 1H).
[M+H]+433.
[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−キノリン−2−イルメチル−アミン
表題化合物は、参考例2の方法Cに記載した鈴木条件を使用して調製し、黄色固体(38mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 3.83 (t, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.31 (br s, 1H).
[M+H]+465.18
表題化合物は、参考例2の方法Cに記載した鈴木条件を使用して調製し、黄色固体(38mg)を得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 3.83 (t, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.11 (m, 2H), 8.31 (br s, 1H).
[M+H]+465.18
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−ピロリジン
参考例2の方法Dを使用して、3−ピロリジン−3−イル−ピリジンから白色固体として調製した(34mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.15 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.69 (m, 4H); 3.81 (m, 2H); 3.83 (m, 4H); 4.03 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 6.42 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (m, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.64 (m, 2H); 8.28 (bs, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.63 (s, 1H).
[M+H]+427.3
参考例2の方法Dを使用して、3−ピロリジン−3−イル−ピリジンから白色固体として調製した(34mg)。
δH (400 MHz, CDCl3) 2.15 (m, 1H); 2.45 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.69 (m, 4H); 3.81 (m, 2H); 3.83 (m, 4H); 4.03 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 6.42 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.28 (m, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.64 (m, 2H); 8.28 (bs, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.63 (s, 1H).
[M+H]+427.3
生物学的試験
上記実施例で記載した通りに調製された本発明の化合物を、下記の一連の生物学的アッセイに付した。
上記実施例で記載した通りに調製された本発明の化合物を、下記の一連の生物学的アッセイに付した。
(i)PI3K生化学的スクリーニング
精製した組換え酵素およびATPを濃度1uMで使用するラジオメトリックアッセイにおいて、PI3Kの化合物阻害を測定した。すべての化合物を100%DMSO中で連続希釈した。キナーゼ反応物を室温で1時間インキュベートし、PBSの添加によって反応を終了させた。次に、シグモイド型用量反応曲線フィット(可変傾斜)を使用して、IC50値を決定した。試験した化合物はすべて、PI3Kに対して50μM以下のIC50を有していた。典型的には、PI3Kに対するIC50は5〜500nMであった。
精製した組換え酵素およびATPを濃度1uMで使用するラジオメトリックアッセイにおいて、PI3Kの化合物阻害を測定した。すべての化合物を100%DMSO中で連続希釈した。キナーゼ反応物を室温で1時間インキュベートし、PBSの添加によって反応を終了させた。次に、シグモイド型用量反応曲線フィット(可変傾斜)を使用して、IC50値を決定した。試験した化合物はすべて、PI3Kに対して50μM以下のIC50を有していた。典型的には、PI3Kに対するIC50は5〜500nMであった。
(ii)細胞増殖阻害
細胞を最適密度で96ウェルプレートに播種し、試験化合物の存在下、4日間インキュベートした。次に、Alamar Blue(商標)をアッセイ培地に添加し、細胞を6時間インキュベートした後、544nm励起で590nm発光を読み取った。シグモイド型用量反応曲線フィットを使用してEC50値を算出した。試験した化合物はすべて、利用された細胞系統の範囲において50uM以下のEC50を有していた。
細胞を最適密度で96ウェルプレートに播種し、試験化合物の存在下、4日間インキュベートした。次に、Alamar Blue(商標)をアッセイ培地に添加し、細胞を6時間インキュベートした後、544nm励起で590nm発光を読み取った。シグモイド型用量反応曲線フィットを使用してEC50値を算出した。試験した化合物はすべて、利用された細胞系統の範囲において50uM以下のEC50を有していた。
錠剤組成物
それぞれ0.15gの重量があり、25mgの本発明の化合物を含有する錠剤は、次の通りに製造された。
10,000錠当たりの組成
本発明の化合物(250g)
ラクトース(800g)
コーンスターチ(415g)
タルク粉末(30g)
ステアリン酸マグネシウム(5g)
それぞれ0.15gの重量があり、25mgの本発明の化合物を含有する錠剤は、次の通りに製造された。
10,000錠当たりの組成
本発明の化合物(250g)
ラクトース(800g)
コーンスターチ(415g)
タルク粉末(30g)
ステアリン酸マグネシウム(5g)
本発明の化合物、ラクトースおよび半量のコーンスターチを混合した。その後、混合物を0.5mmメッシュサイズの篩に通過させた。コーンスターチ(10g)を温水(90ml)に懸濁させた。得られたペーストを使用して、粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥させ、1.4mmメッシュサイズの篩上で小断片に分割した。残量のスターチ、タルクおよびマグネシウムを添加し、慎重に混合し、錠剤に加工した。
注射用製剤
本発明の化合物 200mg
塩酸溶液0.1Mまたは
水酸化ナトリウム溶液0.1M pH4.0〜7.0になるまで適量
滅菌水 10mlになるまで適量
本発明の化合物 200mg
塩酸溶液0.1Mまたは
水酸化ナトリウム溶液0.1M pH4.0〜7.0になるまで適量
滅菌水 10mlになるまで適量
本発明の化合物を大部分の水(35°〜40℃)に溶解し、必要に応じて塩酸溶液または水酸化ナトリウムによりpHを4.0〜7.0に調整した。その後、バッチは水で体積を埋め、滅菌微小孔フィルターに通して、滅菌10ml琥珀色ガラスバイアル(タイプ1)中にろ過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密封した。
筋肉注射
本発明の化合物 200mg
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用水 3.00mlになるまで適量
本発明の化合物 200mg
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用水 3.00mlになるまで適量
本発明の化合物をグリコフロールに溶解した。その後、ベンジルアルコールを添加し、溶解し、3mlになるまで水を添加した。その後、混合物を滅菌微小孔フィルターに通してろ過し、3mlガラスバイアル(タイプ1)中に密封した。
シロップ製剤
本発明の化合物 250mg
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 2.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
香味料 0.0125ml
精製水 5.00mlになるまで適量
本発明の化合物 250mg
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 2.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
香味料 0.0125ml
精製水 5.00mlになるまで適量
本発明の化合物を、グリセロールおよび大部分の精製水の混合物に溶解した。その後、この溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を添加し、続いてソルビタール溶液を、最後に香味料を添加した。精製水で体積を埋め、よく混合した。
Claims (14)
- 式(I):
[式中、
R2が環2位で結合し、かつR1は環5位もしくは6位で結合しているか、あるいは、R1が環2位で結合し、かつR2は環6位で結合しており、
R1は、−(CR2)m−Y−R3、−[アリーレン−(CR2)n]pNR4R5、−[ヘテロアリーレン−(CR2)n]p−NR4R5、−C(O)NR10R11および−O−(CR’R’’)n−R3から選択され、
R2は、置換されていないかまたは置換されているインドール基であり、
Yは、直接結合、−O−(CR2)n−、−O−(CR2)n−NR−、−NR−(CR2)n−、−NR−(CR2)nO−(CR2)n−、−NR−(CR2)n−C(O)−、−(CR2)−(CR2)n−、−S(O)q(CR2)n−、−N(SO2R)−(CR2)n−、NRC(O)−(CR2)n、−C(O)NR−(CR2)n−、−NRSO2−(CR2)nおよび−SO2NR−(CR2)nから選択され、
mは、1、2または3であり、
nは、0、1、2または3であり、
pは0または1であり、
qは、0、1または2であり、
各Rは、所与の基中に複数存在している場合、同じまたは異なっており、独立に、Hまたは置換されていないかもしくは置換されているC1〜C6アルキルであり、
R’およびR’’の一方はHであり、他方は置換されていないかまたは置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR’およびR’’のそれぞれは、同じまたは異なっており、置換されていないかまたは置換されているC1〜C6アルキルであり、
R3は、不飽和5〜12員の炭素環または複素環、置換されていないかまたは置換されている飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基、基−ORおよび基−NR6R7から選択され、
R4およびR5の一方はHであり、他方は置換されていないかまたは置換されている飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基であるか、あるいはR4およびR5の一方は非置換C1〜C6アルキルであり、他方は置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR4およびR5は、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたはベンゼン環と縮合している飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基を形成し、
R6およびR7は、同じまたは異なっており、それぞれ独立に、Hおよび置換されていないかまたは置換されているC1〜C6アルキルから選択される、あるいはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたは第2の飽和5、6もしくは7員のN含有複素環と縮合している飽和5、6もしくは7員のN含有複素環を形成し、
R10およびR11は、同じまたは異なっており、それぞれ置換されていないかまたは置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10およびR11の一方はHであり、他方は置換されていないかまたは置換されている飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基であるか、あるいはR10およびR11の一方は非置換C1〜C6アルキルであり、他方は置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルであるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていないかもしくは置換されているまたはベンゼン環と縮合している飽和5、6もしくは7員のN含有複素環式基を形成し、
但し、R4およびR5の一方が非置換C1〜C6アルキルであり、他方が置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルである場合、あるいはR4およびR5が、同じまたは異なっており、いずれも、置換されていないかまたは置換されている不飽和5〜12員の炭素環または複素環によって置換されているC1〜C6アルキルである場合、R2は、5位または6位で置換されているインドール−4−イル基以外である]
またはその薬学的に許容される塩。 - 前記ピリミジンが、式(Ia):
- 前記ピリミジンが、式(Ib):
- 前記ピリミジンが、式(Ic):
- R1が、−(CR2)m−Y−R3および−C(O)NR10R11から選択され、ここで、R、m、R3、R10およびR11は請求項1で定義された通りである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、置換されていないか、またはCN、ハロ、−C(O)NR2、ハロ(C1〜C6)アルキル、−SO2R、−SO2NR2、ならびにO、NおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基から選択される基によって置換されているインドール基であり、ここで、RはHまたはC1〜C6アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- N−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−ニコチンアミド;
4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
ピペリジン−4−カルボン酸[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−アミド;
4−[2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イルメチル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール;
4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;
4−[6−モルホリン−4−イル−2−(ピリジン−3−イルメトキシメチル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール;
{2−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−エチル}−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アミン;
N−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−N−ピリジン−3−イルメチル−メタンスルホンアミド;
ピリジン−3−スルホン酸[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−アミド;
[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−フェネチル−アミン;
N’−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン;
[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン;
[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−[2−(3H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−アミン;
ベンジル−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−アミン;
[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン;
4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−カルボン酸ピペリジン−4−イルアミド;
6−フルオロ−4−[6−モルホリン−4−イル−2−(5−ピペラジン−1−イルメチル−チオフェン−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール;
6−フルオロ−4−[6−モルホリン−4−イル−2−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール;
2−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン;
1−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[4,4’]ビピリジニル;
4−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール;
4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−メチル−フェネチル−アミン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−フェネチル−アミン;
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−ジメチル−アミン;
ベンジル−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−アミン;
ベンジル−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−アミン;
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン;
[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチル]−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−アミン;
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−(1−フェニル−エチル)−アミン;
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン;
[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−アミン;
4−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル]−1H−インドール;
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール;
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−4−フェニル−ピペリジン−4−カルボニトリル;
メチル−[4−モルホリン−4−イル−6−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−ピリミジン−2−イルメチル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[4−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[4−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
4−{2−[(メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−メチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド;
4−{2−[(メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミノ)−メチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル}−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
[4−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
[4−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルメチル]−メチル−キノリン−2−イルメチル−アミン;
1−[2−(1H−インドール−4−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル]−3−ピリジン−3−イル−ピロリジン;
およびこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物。 - 薬学的に許容される担体または希釈剤および有効成分として請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 治療によるヒトまたは動物の体の医療処置方法において使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- PI3キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- PI3キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記薬剤が、癌、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害を治療するためのものである、請求項11に記載の使用。
- PI3キナーゼに関連する異常な細胞増殖、機能または挙動に起因する疾患または障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、前記方法。
- 前記疾患または障害が、癌、免疫障害、循環器疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害および神経障害から選択される、請求項13に記載の方法。
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