JP2010519182A - 多量体接合体 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ウィリアムソンエーテル合成では、本質的に均一な多量体物質を得られるが、その反応の収率は非常に低く、このアプローチを商業的用途において魅力のないものにしている。
b)エトキシ化によれば、最終産物が高収率で得られるが、重合プロセスのために、結果として得られる多量体物質には、通常、好ましくない著しい品質のばらつきが見られ、さらに、規定の低分子量で得ることはできない。
第1の態様によれば、本発明は、下記式の多量体物質を提供する。
Z−(X−Pol−Y)n
ここで、Zは、分枝していることが好ましいホモ多官能炭化水素であり、1から50の炭素原子を有し、ヘテロ原子を含んでいてもよい。
Xは、炭素原子数1〜15、好ましくは2〜10、より好ましくは3〜5の炭化水素リンカーであり、ヘテロ原子を含んでいてもよく、ZとPolとの間に安定な結合を形成することができる。
Polは、水溶性の、無毒性のポリマーである。
Yは、生物活性物質にカップリングすることのできるカップリング試薬であり、
nは、4〜20、好ましくは4〜15、より好ましくは4〜8の整数である。
− 先に規定した生物活性物質および多量体物質をともに、適した溶媒に可溶化する工程、
− 本明細書中に規定の多量体物質Z−(X−Pol−Y)nを、同一の溶媒中で前記生物活性物質と反応させる工程、および
− 前記多量体接合体を精製し、実質的に均質な製剤とする工程。
図2:ヒトTNFαに対する単量体(四角)および四量体(丸)のAffilin 8A7の結合の濃度依存ELISA。コントロールとして、BSAに対する結合(三角形)およびマイクロタイタープレートに対する結合(菱形)をプロットした。
図3:ヒトTNFαに対する四量体Affilin 8A7(四角)および四量体ユビキチン野生型(丸)の結合の濃度依存ELISA。
図4:TNFαに対する四量体19H2 Affilinの結合の濃度依存ELISA。前記四量体の一つのアームに11個のPEGユニットを含む構成(A)は、23個のPEGユニットを含む四量体について検出されたものと同一のKD値を示す。
図5:TNFαに対する八量体19H2 Affilinの結合の濃度依存ELISA。KD(Kd)値は、単量体から、二量体、四量体および八量体となるに応じて増加する。
多量体物質の最終的な構造と活性化からは独立して、一般的な合成ストラテジーは収束しており、以下のとおりである。中心ホモ官能性あるいは中心ヘテロ官能性分岐/コアユニットZから開始し、ホモ官能性あるいはヘテロ官能性PEG Polは、効率的なカップリング化学に適用するコアユニットの近端部と反応する。第2のステップでは、前記PEG部位の前記近端部は、活性化され、グループYとなる。好ましい実施形態において、反応ステップ1で使用されるホモ官能性またはヘテロ官能性PEG Pol (Pol)は、すでに、1つの近端部で反応官能基Yまたは被保護反応性官能基Y*を有する。一般的な手順としては、異なる反応性グループYを導入したポリアミンから開始するものを記述する。これらの一般的な反応は、オリゴアミンではないZに基づく多量体物質に容易に転移されるかもしれない。
アルデヒド官能基は、還元的なアミノ化および可逆的なシッフ塩基形成による生物学的物質の接合にそれぞれ使用することができる。様々な方法がアルデヒドの導入に使用できる。市販のヘテロ二官能性のPEGを主要な出発物質として使用する事が最も好ましい。
アジド官能基は、例えばオリゴアミンをNHS活性化PEG−アジド誘導体と反応させることで容易に導入できる。このようなPEGのアジド誘導体は、HO−PEG−酸のヒドロキシル基を対応するアジドに転換することによって調製できる。このような方法は、化学者によく知られている。
MAL−PEG−NHS(5.4mmol)ジクロロメタン(90mL)溶液に、オリゴアミン(1.4mmol、500mg/ml)DMSO(c=500mg/mL)溶液とトリエチルアミン(100μL)を加える。反応混合物は、その後、20−25℃で、48時間攪拌される。前記攪拌処理の後、反応混合物は、ジクロロメタン/水(50mL/50mL)混合物で希釈される。その後、有機相を分離し、溶媒を真空中で除去する。カラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の濃い油、あるいは、白色の固体として最終生成物を得る(収率:50−80%)。
[Oligoolformation:]
HO−PEG−NHS(2.21mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、オリゴアミン(1mL;0.55mmol)のDMSO(c=75mg/mL)溶液を加える。反応混合物は、その後、20−25℃において、12時間攪拌される。前記攪拌処理の後、溶媒は減圧下で除去される。カラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の濃い油として最終生成物(実施例3)を得る(収率:50%)。
−78℃(ドライアイス浴)で、乾燥ジクロロメタン(30mL)とDMSO(500μL)の混合物に、オキサリルクロリド溶液(1.1mL;2M ジクロロメタン中、2mmol:5.5eq)を10分以内に加える。反応混合物は、−78℃で、さらに15分間攪拌される。その後、オリゴール(実施例3、0.37mmol)ジクロロメタン(8mL)溶液を、−78℃で15分以内に加える。さらに−78℃で40分間攪拌したのち、トリエチルアミン(700μL)を加える。反応混合物は、−78℃でさらに2時間攪拌される。その後、反応混合物は25℃に加熱され、溶媒は真空中で除去される。カラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の濃い油として最終生成物(実施例4)を得る(収率:50%)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.42−2.52(16H);2.93(8H);3.37−3.41(8H);3.48−3.54(8H);3.55−3.69(176H);3.71−3.77(8H);3.79−3.84(8H);6.48(4H);6.67(8H);7.63−7.67(4H).
13C−NMR(100.6MHz,CDCl3):δ=34.42;34.58;37.41;38.61;39.31;45.41;67.25;69.77;70.24;70.34;70.56;70.62(OCH2シグナル);134.29;169.87;170.57;172.82.
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ=2.42−2.52(16H);2.82(8H);3.37−3.41(8H);3.48−3.54(8H);3.55−3.64(368H);3.71−3.75(8H);3.79−3.83(8H);6.58(4H);6.68(8H);7.63−7.67(4H).
13C−NMR(100.6MHz,CDCl3):δ=34.44;34.59;37.42;38.64;39.31;45.42;67.27;69.82;70.23;70.35;70.63(OCH2−シグナル);134.29;169.89;170.58;172.82.
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.63−1.66(16H);2.17−2.22(8H);2.41−2.52(16H);2.79−2.83(8H);3.40−3.48(8H);3.50−3.55(8H);3.56−3.68(176H);3.70−3.76(8H);6.50(4H);7.65(4H);9.73(4H).
13C−NMR(75.4MHz,CDCl3):δ=21.69;25.16;36.06;37.41;39.35;41.03;43.68;45.41;67.26;69.91;69.96;70.26;70.34;70.62;172.82;202,38.
本発明で述べた多量体手段を使用して、Affilin分子に基づくユビキチンの四量体が作られてきた。国際公開番号WO2004/106368の特許出願によると、ヒトTNFαに親和性を有するAffilin 8A7はコンビナトリアルユビキチンライブラリから選択された。ファージディスプレイによる3ラウンドの親和性濃縮の後、変異体8A7は、人工結合部位内のコンセンサス配列をとる。従って、前記変異体は、さらなる特性化のために選択され、そして、発現と精製の後、所定の標的ヒトTNFαとの結合は、ELISAによって測定された。 図1は、8A7単量体のTNFαとの特異的結合シグナル濃度依存を示す。弱いが特異的な相互作用は、3μMの見かけ解離定数(KD)で検出できた。
F1プライマー:
5’-ggagaccacaacggtttccctctagaaataattttgtttaactttaagaaggagatatacatatg
SPWS57Crevプライマー:
5’-cacaaagagtgcggccatcttccagttgcttgcctgcccagatgagcc
SPWS57Cfwプライマー:
5’-ggaagatggccgcactctttgtgactacaacatc
pET20b+rev helpプライマー:
5’-gggaagaaagcgaaaggagcgg
WUBIFlagXhoIrevプライマー:
5’-ccattccacctcgagacctttatcatcatcatctttgtaatcgccgccacgcagacgcagc
8A7(S57C)DNA配列:
ATGCGGATCTTTGTGGTTACCCTGaCCGGCAAGACCATCACTCTGGAGGTGGAGCCCAGTGACACCATCGAAAATGTGAAGGCCAAGATCCAAGATAAAGAAGGCATTCCCCcCGAcCAGcAGAGGCTCATCTGGgCAGGCAAGCAACTaGAAGATGGCCGCACTCTTTGTGACTACAACATCCTGAAGACTGGTCCTCTGCACCTGGtCCtCCGCCTGAGGGGCGGCGaTTACAAAGATGATGATGATAAAGGTCTcGaGcACCACCACCACCACCACTGATAA
8A7(S57C)アミノ酸配列:
MRIFVVTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIWAGKQLEDGRTLCDYNILKTGPLHLVLRLRGGDYKDDDDKGLEHHHHHH
ユビキチン(S57C)DNA配列:
ATGCAGATCTtCGTGAAGACCCTGACCGGCAAGACCATCACTCTGGAGGTGGAGCCCAGTGACACCATCGAAAATGTGAAGGCCAAGATCCAAGATAAAGAAGGCATTCCCCCCGACCAGCAGAGGCTCATCTGGGCAGGCAAGCAACTGGAAGATGGCCGCACTCTTTGTGACTACAACATCCAGAAAGAGTCGACCCTGCACCTGGTCCTCCGCCTGAgGGGCGGCGATTACAAAGATGATGATGATAAAGGTCTCGaGCACCACCACCACCACCACTGATAA
ユビキチン(S57C)アミノ酸配列:
MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIWAGKQLEDGRTLCDYNIQKESTLHLVLRLRGGDYKDDDDKGLEHHHHHH
Claims (34)
- 下記式で表される多量体物質。
Z−(X−Pol−Y)n
ここで、
Zは、分枝していることが好ましいホモ多官能炭化水素であり、1から50の炭素原子を有し、ヘテロ原子を含んでいてもよく、
Xは、炭素原子数1〜15、好ましくは2〜10、より好ましくは3〜5の炭化水素リンカーであり、ヘテロ原子を含んでいてもよく、ZとPolとの間に安定な結合を形成することができ、
Polは、水溶性の、無毒性のポリマーであり、
Yは、生物活性物質にカップリングすることのできるカップリング試薬であり、
nは、4〜20、好ましくは4〜15、より好ましくは4〜8の整数である。 - Xが、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、トリアゾール結合、ウレア結合、C−C結合、またはウレタン結合からなる群から選択され、好ましくは、トリアゾール結合、アミド結合、またはエステル結合である請求項1記載の多量体物質。
- Zが、オリゴアミン、オリゴカルボン酸、オリゴチオール、オリゴアルケン、オリゴアルキン、オリゴヒドラジンから選択される請求項1または2記載の多量体物質。
- Polが、分子量10,000Da未満、好ましくは2,000Da未満、より好ましくは1,000Da未満、特に好ましくは500Daと10,000Daの間のポリマーである請求項1から3の一つ以上に記載の多量体物質。
- Polがポリエチレングリコール(PEG)である請求項1から4の一つ以上に記載の多量体物質。
- Polが非分散である請求項1から5の一つ以上に記載の多量体物質。
- 各Yが、それぞれ独立して、アミノ基、チオール基、カルボキシル基、グアニジン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドラジン基、アルキン基、ヘテロ環、C−求核剤基、C−求電子剤基、リン酸もしくは硫酸と結合し得る化合物のグループ、または、金属とキレートもしくは錯体を形成し得る化合物のグループ、または、プラスチック、金、銅もしくはシリコンのような表面との結合に入り得る化合物のグループから選択される請求項1から6の一つ以上に記載の多量体物質。
- 八量体が、遺伝的に生成した二量体の四量化により生成される請求項1から8の一つ以上に記載の多量体物質。
- 請求項1から9の一つ以上に記載の多量体物質がY成分を経由して生物活性物質とカップリングした多量体接合体。
- 治療または診断に関連するペプチド、タンパク質、核酸または小分子から独立に選択される請求項10記載の多量体接合体。
- 前記各生物活性物質が、それぞれ独立して、TNF、VEGFもしくはEGFのような成長因子またはそれらのレセプターから選択される請求項10または11記載の多量体接合体。
- 前記生物活性物質が、抗体、抗体断片、抗体様分子、および、足場タンパク質(scaffold proteins)のように、抗原結合活性を有する請求項10から12の一つ以上に記載の多量体接合体。
- 前記生物活性物質が、ガンマ−クリスタリンタンパク質から選択される請求項11記載の多量体接合体。
- 前記生物活性物質が、「ユビキチン様タンパク質」のタンパク質スーパーファミリーに属し、かつ、各々ユビキチン様折りたたみモチーフを有するタンパク質、および、各々ユビキチン様折りたたみモチーフを有するそれらの断片または融合タンパク質からなる群から選択される請求項11記載の多量体接合体。
- タンパク質の表面で連続する領域を形成しているアミノ酸の修飾による前記生物活性物質が、タンパク質の表面露出領域の少なくとも1つにおいて、元の折りたたみモチーフを維持していた以前には存在しなかった所定の結合パートナーに対する結合親和性を有する請求項14または15記載の多量体接合体。
- 前記接合体の全体サイズは、分子の腎排出が著しく減速されるものである請求項10から16の一つ以上に記載の多量体接合体。
- 前記接合体は、それが由来する非修飾の生物活性物質と比較して結合活性の増加を示す請求項10から17の一つ以上に記載の多量体接合体。
- 請求項1から18の一つ以上に記載の多量体接合体と、少なくとも1つの補助物質および/または希釈剤とを含む医薬品組成物または診断組成物。
- 安定な結合を形成し、かつ、Z−(X−Pol−Y)nを得るため、ホモ多官能物質Zと、ホモまたはヘテロ官能性ポリマーX−Pol−Yとを反応させることにより、請求項1から9に記載の多量体物質を製造する方法。
- 前記反応を、収束合成により行う請求項20記載の方法。
- 生物活性物質および請求項に記載の多量体物質をともに、適した溶媒に可溶化する工程、
請求項20または21で得られた多量体物質Z−(X−Pol−Y)nを、前記生物活性物質と同一の溶液中で前記生物活性物質と反応させる工程、および
前記多量体接合体を精製し、実質的に均質な製剤とする工程、
を含む、請求項10から18に記載の多量体接合体の製造方法。 - 前記溶媒は、前記生物活性物質および前記多量体物質の両方を溶解できるものである請求項22記載の方法。
- 前記生物活性物質を、前記溶媒中に0.1から25mg/mlの濃度、好ましくは1から10mg/mlのd濃度となるように可溶化する請求項22または23記載の方法。
- 前記溶媒が、3から12の間のpH、好ましくは4から10の間のpH、より好ましくは5から9の間のpHを有する請求項22から24に記載の方法。
- 前記溶媒における緩衝塩の全濃度は、250mM未満であり、好ましくは10から150mMの間であり、より好ましくは50から100mMの間である請求項25記載の方法。
- 前記溶媒が、塩、安定剤、変性剤、および還元または酸化剤などの添加剤をさらに含無請求項22から26に記載の方法。
- 前記多量体物質Z−(X−Pol−Y)nが、前記生物活性物質溶液に、前記生物活性物質が多量体化されるモル量になるように、1:nあるいはそれ未満のモル比で添加される請求項22から27に記載の方法。
- 前記反応溶液を持続的に均質化し、かつ、0℃から50℃の間の温度、好ましくは4℃から37℃の間の温度、より好ましくは4℃から25℃の間の温度で保持する請求項22から28の一つ以上に記載の方法。
- 前記多量体接合体を、重量で90%を超える、好ましくは重量で95%を超える純度で実質的に均質な製剤に精製する請求項22から29の一つ以上に記載の方法。
- 前記精製を、クロマトグラフ、沈殿、または、透析もしくはクロスフロー濾過といったサイズ排除によって行う請求項30記載の方法。
- 請求項20または21記載の方法によって得られる多量体物質。
- 請求項22から30の一つ以上に記載の方法によって得られる多量体接合体。
- 対応する結合パートナーが、直接、または、間接的に関与する、疾患の診断、予防および治療のための、請求項10から18または33の一つ以上に記載の多量体接合体の使用。
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