JP2010159304A - Method for reducing body weight and treating obesity - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、食事補助物である共役リノール酸を投与して体重の減少を誘導し、それにより肥満のための処置を提供することに関する。 The present invention relates to administering conjugated linoleic acid, a dietary supplement, to induce weight loss, thereby providing a treatment for obesity.
肥満は先進世界の最も一般的な障害である。大部分の地域における容易な食物の入手可能性、相対的に座った生活様式への移行、および食物供給源の変化がこの問題に寄与してきた。 Obesity is the most common disorder in the developed world. Easy food availability in most areas, the shift to a relatively sitting lifestyle, and changes in food sources have contributed to this problem.
研究者は、食物供給源における最近の変化が、脂肪酸摂取の至適比率における不均衡に導いたと仮説している。これらの不均衡は肥満に影響し得る。具体的には、Simopoulos「食の進化的側面:脂肪酸、インスリン耐性および肥満」（Obesity: New Directions in Assessment and Management, VanItallieおよびSimonpoulos編, The Charles Press, Philadelphia, 241-61 (1995)）に記載のように、現代の食事は、ω−３脂肪酸に比較して、ω−６脂肪酸の含有量が増加している。ω−６脂肪酸はリノール酸により代表され、そしてω−３脂肪酸はα−リノレン酸により代表される。ω−６脂肪酸とω−３脂肪酸との間の均衡は人類の歴史の大部分の間に存在したが、現在は変化して約20〜25：１の比率でω−６脂肪酸が優先している。ω−６脂肪酸のこの増加は、植物油の摂取の増加、および、野生の獲物由来の肉に比較して、家畜の肉において飽和および一価不飽和脂肪酸（貯蔵脂肪）の量が増加していることに起因する。飽和脂肪の不飽和脂肪での置換は広く推奨されてきており、これは植物油からのω−６脂肪酸のおよびマーガリンからのトランス脂肪酸の摂取の増加をもたらす。このことは、人類がその進化的歴史において初めて、薬理学的用量のω−６脂肪酸に曝されてきていることを意味する。 Researchers hypothesize that recent changes in food sources have led to imbalances in the optimal ratio of fatty acid intake. These imbalances can affect obesity. Specifically, Simopoulos “Evolutionary aspects of food: fatty acids, insulin resistance and obesity” (Obesity: New Directions in Assessment and Management, edited by VanItallie and Simonpoulos, The Charles Press, Philadelphia, 241-61 (1995)) Thus, the content of the omega-6 fatty acid is increasing compared with the omega-3 fatty acid in the modern meal. The omega-6 fatty acid is represented by linoleic acid and the omega-3 fatty acid is represented by alpha-linolenic acid. The balance between omega-6 and omega-3 fatty acids existed during most of human history, but now it has changed and preferentially omega-6 fatty acids in a ratio of about 20-25: 1. Yes. This increase in omega-6 fatty acids results in increased vegetable oil intake and increased amounts of saturated and monounsaturated fatty acids (stored fat) in livestock meat compared to wild prey-derived meat Due to that. The replacement of saturated fats with unsaturated fats has been widely recommended, which results in increased uptake of omega-6 fatty acids from vegetable oils and trans fatty acids from margarine. This means that mankind has been exposed to pharmacological doses of omega-6 fatty acids for the first time in its evolutionary history.
トランス脂肪酸は、自然においてはほとんど見出されず、そしてこれは植物油の水素添加により生成される。Holmanら, Proc. Nat. Acad.Sci. USA 88:4830-34 (1991)により示唆されるように、研究により、多価不飽和脂肪酸およびトランス脂肪酸の一般的でない異性体が正常なω−３脂肪酸およびω−６脂肪酸の代謝を干渉し、ω−３必須脂肪酸およびω−６必須脂肪酸の有意な部分的欠乏を誘導することが示される。ω−６代謝の妨害が肥満に関連することのさらなる証拠が、Zuckerラットモデルから得られ、これはヒトおよび多局性肥満マウスモデルに関連付けられている。給餌研究により、γリノール酸（18:3w6）で強制飼養された動物が、食餌摂取の減少、および肝臓アラキドン酸レベルの正常レベルへの回復をともなう体重増加の減少を示すことが示された（VanItallie,前出, p.82-を参照のこと）。リノール酸はアラキドン酸の生合成における必須の前駆体であるので、前者の強制飼養による後者の増加の相関は予想可能な結果である。しかし、これらの脂肪酸の代謝の慎重な分析により、肥満が、促進された全身的な20:4w6流量（アラキドン酸産生の障害自体ではなく、LDL／HDLを介する肝臓から末梢膜への20:4w6の輸送および肝臓への帰還のループ）に相関されることが実証される。 Trans fatty acids are rarely found in nature and are produced by hydrogenation of vegetable oils. As suggested by Holman et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88: 4830-34 (1991), studies have shown that uncommon isomers of polyunsaturated and trans fatty acids are normal ω-3. It is shown to interfere with the metabolism of fatty acids and omega-6 fatty acids and induce significant partial deficiencies of omega-3 essential and omega-6 essential fatty acids. Further evidence that obstruction of omega-6 metabolism is associated with obesity has been obtained from the Zucker rat model, which has been associated with human and multifocal mouse models. Feeding studies showed that animals gavaged with γ-linoleic acid (18: 3w6) showed a decrease in weight gain with decreased food intake and recovery of liver arachidonic acid levels to normal levels ( (See VanItallie, supra, p. 82-). Since linoleic acid is an essential precursor in the biosynthesis of arachidonic acid, the correlation of the latter increase due to the former forced feeding is a predictable result. However, careful analysis of the metabolism of these fatty acids has shown that obesity promoted systemic 20: 4w6 flow (rather than impaired arachidonic acid production itself, 20: 4w6 from the liver to the peripheral membrane via LDL / HDL) ) And the return loop to the liver).
食事の脂肪酸含量における経時的な変化の意義は不明である。何人かの研究者は、通常でない異性体不飽和脂肪酸を含有する食物の食事制限、およびω−６リノール酸に比較して高レベルのω−３リノール酸を有する油の置換を推奨している。例えば、Holmanら,PNAS, 88: 4830 (1991)を参照のこと。食事における変化が真に肥満の増加の原因であるかどうかは、大規模な、長期間の二重盲検臨床試験が実施されるまでおそらく未知である。 The significance of changes over time in the fatty acid content of the diet is unclear. Some researchers recommend dietary restriction of foods containing unusual isomeric unsaturated fatty acids and replacement of oils with higher levels of omega-3 linoleic acid compared to omega-6 linoleic acid . See, for example, Holman et al., PNAS, 88: 4830 (1991). Whether changes in the diet are truly responsible for the increase in obesity is probably unknown until a large, long-term, double-blind clinical trial is conducted.
肥満の現象が非常に複雑な生化学的状態であることは明らかである。生理学的な観点からも、肥満は同様に複雑である。食物エネルギーの利用には３つの経路が関与する。基礎のまたは静止の代謝率は、エネルギーが単に身体をインタクトに維持するために消費される場合の比率であり、そしてそれは平均的な座業をする個体におけるエネルギー利用の約70％を構成する。エネルギーの別の10％は食物の消化および処理により生成される熱である。最後に、食物エネルギーの約20％は、肉体的活動の間に消費される。 Obviously, the phenomenon of obesity is a very complex biochemical state. From a physiological point of view, obesity is similarly complex. There are three pathways involved in the use of food energy. Basal or resting metabolic rate is the rate at which energy is simply consumed to keep the body intact, and it constitutes about 70% of the energy utilization in an average sitting individual. Another 10% of energy is heat generated by digestion and processing of food. Finally, about 20% of dietary energy is consumed during physical activity.
これらのエネルギー利用の配分は、いくつかの非常に興味深い影響を有する。例えば、肥満の個体が食物制限に供される場合、その身体の反応は基礎代謝を劇的に低下させる。従って、食事制限からの体重減少は、カロリー不足から予想される減少より常に低く、Kleiber曲線からの実質的な逸脱を生じる（エネルギー管理の詳細な考察および生理学的調節の証拠については、StunkardおよびWadden編,Obesity: Theory and Therapy, 第２版, Raven Press: 1993を参照のこと）。身体が体重を獲得するにつれて、脂肪細胞の数およびその脂質含量の両方が増加する。食物制限の間に、基礎代謝は低下し、そして脂質含量（脂肪細胞の細胞数ではない）は減少する。カロリー負荷が再開されると、食物エネルギーの大部分は脂質生成に指向され（肥満体重設定値に復帰させ）、そして新たな脂質を吸収するために利用可能な大過剰の脂質枯渇された脂肪細胞が存在する。このことは、なぜダイエット者が脂肪制限食事を中断した後に迅速に体重を獲得する傾向にあるかを説明する。 These energy usage allocations have some very interesting effects. For example, when an obese individual is subjected to food restriction, the body's response dramatically reduces basal metabolism. Thus, weight loss from dietary restrictions is always lower than expected from caloric deficiency, resulting in substantial deviations from the Kleiber curve (for detailed discussion of energy management and evidence of physiological regulation, see Stunkard and Wadden Ed., Obesity: Theory and Therapy, 2nd edition, Raven Press: 1993). As the body gains weight, both the number of adipocytes and their lipid content increase. During food restriction, basal metabolism decreases and lipid content (not adipocyte cell number) decreases. When caloric load is resumed, most of the dietary energy is directed to lipogenesis (reverting to obese body weight settings), and a large excess of lipid-depleted adipocytes available to absorb new lipids Exists. This explains why dieters tend to gain weight quickly after interrupting a fat-restricted diet.
食事療法以外に、薬理学的に活性な物質で化学的に肥満を処置するいくつかの方法が同定されている。しかし、これらの方法は特定のリスクを含む。カフェインおよびアンフェタミンに基づく食事補助は、習慣性であり得、そして健康の他の領域に悪影響を及ぼし得る。フェンフルラミンとフェンテルミンとの組み合わせは、心臓弁疾患を引き起こすことが判明している。他の食事補助物は、店頭で入手可能である。これらの化学的治療薬のほとんどすべては、それらの目的として、減少した食物摂取を介しての体重減少を、食欲抑制により引き起こさせる。肥満のための理想的な処置は、食物を組織中に指向させる自然な生化学的および生理学的プロセスの安全な介入を介して体重減少を達成するものである。 In addition to diet, several methods have been identified for chemically treating obesity with pharmacologically active substances. However, these methods involve certain risks. Dietary supplements based on caffeine and amphetamines can be addictive and can adversely affect other areas of health. A combination of fenfluramine and phentermine has been found to cause heart valve disease. Other meal supplements are available at the store. Almost all of these chemotherapeutic drugs cause, by their appetite suppression, weight loss through reduced food intake for their purpose. The ideal treatment for obesity is to achieve weight loss through safe intervention of natural biochemical and physiological processes that direct food into tissues.
本発明の目的は、体重の減少および肥満の処置のための方法を提供することである。 The object of the present invention is to provide a method for the treatment of weight loss and obesity.
本発明によれば、ヒトにおける体重の減少方法であって、栄養有効量の共役リノール酸を経口投与する工程を含む方法が提供される。 According to the present invention, there is provided a method for reducing body weight in a human comprising the step of orally administering a nutritionally effective amount of conjugated linoleic acid.
本発明によれば、ヒトにおける肥満の処置方法であって、治療有効量の共役リノール酸を経口投与する工程を含む方法が提供される。 In accordance with the present invention, there is provided a method for treating obesity in humans comprising the step of orally administering a therapeutically effective amount of conjugated linoleic acid.
１つの実施態様において、上記共役リノール酸の栄養有効量または治療有効量は１日当たり約0.1〜15ｇである。 In one embodiment, the nutritionally effective or therapeutically effective amount of the conjugated linoleic acid is about 0.1-15 g per day.
１つの実施態様において、上記共役リノール酸は、シス−９, トランス−11；シス−９, シス−11；トランス−９, シス−11；トランス−９, トランス−11；シス−10,シス−12；シス−10, トランス−12；トランス−10, シス−12；およびトランス−10, トランス−12オクタデカジエン酸からなる群より選択されるオクタデカジエン酸異性体の混合物である。 In one embodiment, the conjugated linoleic acid is cis-9, trans-11; cis-9, cis-11; trans-9, cis-11; trans-9, trans-11; cis-10, cis- A mixture of octadecadienoic acid isomers selected from the group consisting of 12; cis-10, trans-12; trans-10, cis-12; and trans-10, trans-12 octadecadienoic acid.
１つの実施態様において、上記栄養有効量または治療有効量の共役リノール酸は調製食品中で提供される。 In one embodiment, the nutritionally or therapeutically effective amount of conjugated linoleic acid is provided in a prepared food product.
１つの実施態様において、上記共役リノール酸はシス−９, トランス−11オクタデカジエン酸である。 In one embodiment, the conjugated linoleic acid is cis-9, trans-11 octadecadienoic acid.
本発明によれば、ヒトにおける体重の減少方法であって、シス−９, トランス−11；シス−９, シス−11；トランス−９, シス−11；トランス−９, トランス−11；シス−10,シス−12；シス−10, トランス−12；トランス−10, シス−12；およびトランス−10, トランス−12オクタデカジエン酸からなる群より選択されるオクタデカジエン酸の混合物を１日当たり約１〜５ｇ経口投与する工程を含む方法が提供される。 According to the present invention, there is provided a method for reducing body weight in a human, comprising: cis-9, trans-11; cis-9, cis-11; trans-9, cis-11; trans-9, trans-11; A mixture of octadecadienoic acid selected from the group consisting of 10, cis-12; cis-10, trans-12; trans-10, cis-12; and trans-10, trans-12 octadecadienoic acid per day A method is provided comprising the step of orally administering about 1-5 g.
本発明によれば、ヒトにおける肥満の処置方法であって、シス−９, トランス−11；シス−９, シス−11；トランス−９, シス−11；トランス−９, トランス−11；シス−10,シス−12；シス−10, トランス−12；トランス−10, シス−12；およびトランス−10, トランス−12オクタデカジエン酸からなる群より選択されるオクタデカジエン酸の混合物を１日当たり約１〜５ｇ経口投与する工程を含む方法が提供される。 According to the present invention, there is provided a method of treating obesity in humans, comprising cis-9, trans-11; cis-9, cis-11; trans-9, cis-11; trans-9, trans-11; A mixture of octadecadienoic acid selected from the group consisting of 10, cis-12; cis-10, trans-12; trans-10, cis-12; and trans-10, trans-12 octadecadienoic acid per day A method is provided comprising the step of orally administering about 1-5 g.
本発明によれば、ヒトにおける体重の減少のための、栄養有効量の共役リノール酸を含有する組成物が提供される。 According to the present invention, a composition containing a nutritionally effective amount of conjugated linoleic acid for weight loss in humans is provided.
本発明によれば、ヒトにおける肥満の処置のための、治療有効量の共役リノール酸を含有する組成物が提供される。 According to the present invention there is provided a composition comprising a therapeutically effective amount of conjugated linoleic acid for the treatment of obesity in humans.
本発明によれば、栄養有効量または治療有効量の共役リノール酸を含有する調製食品が提供される。本発明はまた、以下をも提供する。
１．ヒトにおける体重の減少方法であって、栄養有効量の共役リノール酸を経口投与する工程を包含する、方法。
２． ヒトにおける肥満の処置方法であって、治療有効量の共役リノール酸を経口投与する工程を包含する、方法。
３． 前記共役リノール酸の栄養有効量または治療有効量が１日当たり約0.1〜15ｇである、項目１または２に記載の方法。
４． 前記共役リノール酸が、シス−９, トランス−11；シス−９, シス−11；トランス−９, シス−11；トランス−９, トランス−11；シス−10, シス−12；シス−10,トランス−12；トランス−10, シス−12；およびトランス−10, トランス−12オクタデカジエン酸からなる群より選択されるオクタデカジエン酸異性体の混合物である、項目１または２に記載の方法。
５． 前記栄養有効量または治療有効量の共役リノール酸が調製食品中で提供される、項目１または２に記載の方法。
６． 前記共役リノール酸がシス−９, トランス−11オクタデカジエン酸である、項目１または２に記載の方法。
７． ヒトにおける体重の減少方法であって、シス−９, トランス−11；シス−９, シス−11；トランス−９, シス−11；トランス−９, トランス−11；シス−10,シス−12；シス−10, トランス−12；トランス−10, シス−12；およびトランス−10, トランス−12オクタデカジエン酸からなる群より選択されるオクタデカジエン酸の混合物を１日当たり約１〜５ｇ経口投与する工程を包含する、方法。
８． ヒトにおける肥満の処置方法であって、シス−９, トランス−11；シス−９, シス−11；トランス−９, シス−11；トランス−９, トランス−11；シス−10,シス−12；シス−10, トランス−12；トランス−10, シス−12；およびトランス−10, トランス−12オクタデカジエン酸からなる群より選択されるオクタデカジエン酸の混合物を１日当たり約１〜５ｇ経口投与する工程を包含する、方法。
According to the present invention, a prepared food containing a nutritionally effective amount or a therapeutically effective amount of conjugated linoleic acid is provided. The present invention also provides the following.
1. A method for reducing body weight in a human comprising the step of orally administering a nutritionally effective amount of conjugated linoleic acid.
2. A method of treating obesity in humans comprising the step of orally administering a therapeutically effective amount of conjugated linoleic acid.
3. Item 3. The method according to Item 1 or 2, wherein the nutritionally effective amount or therapeutically effective amount of the conjugated linoleic acid is about 0.1-15 g per day.
4). The conjugated linoleic acid is cis-9, trans-11; cis-9, cis-11; trans-9, cis-11; trans-9, trans-11; cis-10, cis-12; cis-10, 3. The method according to item 1 or 2, which is a mixture of octadecadienoic acid isomers selected from the group consisting of trans-12; trans-10, cis-12; and trans-10, trans-12 octadecadienoic acid. .
5). 3. A method according to item 1 or 2, wherein the nutritionally effective amount or therapeutically effective amount of conjugated linoleic acid is provided in a prepared food.
6). Item 3. The method according to Item 1 or 2, wherein the conjugated linoleic acid is cis-9, trans-11 octadecadienoic acid.
7). A method for reducing body weight in humans, comprising: cis-9, trans-11; cis-9, cis-11; trans-9, cis-11; trans-9, trans-11; cis-10, cis-12; About 1 to 5 g per day of a mixture of octadecadienoic acid selected from the group consisting of cis-10, trans-12; trans-10, cis-12; and trans-10, trans-12 octadecadienoic acid A method comprising the steps of:
8). A method of treating obesity in humans, comprising: cis-9, trans-11; cis-9, cis-11; trans-9, cis-11; trans-9, trans-11; cis-10, cis-12; About 1 to 5 g per day of a mixture of octadecadienoic acid selected from the group consisting of cis-10, trans-12; trans-10, cis-12; and trans-10, trans-12 octadecadienoic acid A method comprising the steps of:
現代医学における最大の挑戦の１つは、肥満を処置する、および／または個体にとって理想的な所定のレベルへの体重の健全な減少を達成する、安全かつ有効な方法を案出することである。現行のアプローチにおいては、治療法はしばしば疾患自体よりも悪い（健康または生命さえ脅かす副作用がある場合のように）。それゆえ、本発明の目的は、体重減少および肥満処置の安全な方法を提供することである。肥満についての第２の深刻な問題は、たとえ過剰の体重が減少しても、その効果は一時的のみであり、そして個体は食事療法または他の処置方法を断念したすぐ後に体重を再獲得することである。これまでに、慎重に処方された食事に対する一生の間の堅持、および規則的な運動のプログラムのみが、長期間の結果を持続することに成功してきた。従って、本発明の第２の目的は、不快な食事制限、または維持が困難な運動プログラムなしに、肥満のための持続性の治療を提供することである。 One of the biggest challenges in modern medicine is to devise a safe and effective method of treating obesity and / or achieving a healthy weight loss to a predetermined level ideal for an individual . In current approaches, treatment is often worse than the disease itself (as if there are side effects that are health or even life threatening). Therefore, it is an object of the present invention to provide a safe method for treating weight loss and obesity. The second serious problem with obesity is that the effect is only temporary, even if the excess weight is reduced, and the individual regains weight shortly after giving up diet or other treatment methods That is. To date, only lifelong adherence to carefully prescribed meals and regular exercise programs have been successful in sustaining long-term results. Accordingly, a second object of the present invention is to provide a sustained treatment for obesity without unpleasant dietary restrictions or exercise programs that are difficult to maintain.
本発明の方法において、共役リノール酸が、臨床的肥満のヒトに治療有効量で、または正常な体重のヒトに栄養有効量で経口投与され、所望の体重の減少を引き起こし、次いで減少した体重の再獲得を防止するために維持用量で継続的に投与される。個体について、これは0.1ｇと15ｇとの間、好ましく約２ｇの毎日の投与量であり得る。ひどい肥満の個体については最初の用量はより高くあり得るが（１日当たり15ｇまで）、代謝率が実際の作業用量に影響し得る。CLAの利点は、制限された食事とは異なり、その投与が健全な栄養を損なわず、そして個体に好物を控えるよう要求しないことである。 In the methods of the present invention, conjugated linoleic acid is administered orally in a therapeutically effective amount to clinically obese humans or in a nutritionally effective amount to normal body weight humans, causing the desired weight loss, and then the reduced body weight. It is administered continuously at a maintenance dose to prevent reacquisition. For an individual, this may be a daily dose of between 0.1 and 15 g, preferably about 2 g. For severely obese individuals, the initial dose can be higher (up to 15 g per day), but the metabolic rate can affect the actual working dose. The advantage of CLA is that, unlike a restricted diet, its administration does not impair healthy nutrition and does not require the individual to refrain from favorite food.
CLAは８つの可能な異性体、シス−９, トランス−11；シス−９, シス−11；トランス−９, シス−11；トランス−９, トランス−11；シス−10, シス−12；シス−10,トランス−12；トランス−10, シス−12；およびトランス−10, トランス−12オクタデカジエン酸の混合物であり得る。これらのうち特定のものは他より高い生物学的活性を有すると考えられているので、混合物は、主にシス−９,トランス−11およびトランス−10, シス−12異性体からなるより精製された混合物であり得、または単にシス−９, トランス−11異性体単独であり得る。 CLA has eight possible isomers: cis-9, trans-11; cis-9, cis-11; trans-9, cis-11; trans-9, trans-11; cis-10, cis-12; cis -10, trans-12; trans-10, cis-12; and trans-10, trans-12 octadecadienoic acid. Certain of these are believed to have higher biological activity than others, so the mixture is more purified consisting mainly of cis-9, trans-11 and trans-10, cis-12 isomers. It may be a mixture of cis-9, trans-11 isomers alone.
代表的なレジメにおいて、個体は数ｇまでのCLAを各食事とともに摂取し、そして２週間の期間にわたって体重をモニターすることにより、体重減少プログラムを開始する。CLAは丸剤の形態で、または調製食品の成分として提供され得る。体重が減少されない場合、用量を増加させ、そして試行を反復する。一旦所望の体重が達成されれば、用量を徐々に減少させ、そして増加がないことを確認するために体重をモニターし続けることにより、適切な維持レベルが見出され得る。 In a typical regimen, an individual begins a weight loss program by taking up to a few grams of CLA with each meal and monitoring body weight over a two week period. CLA can be provided in the form of pills or as a component of a prepared food. If body weight is not decreased, the dose is increased and the trial is repeated. Once the desired body weight is achieved, an appropriate maintenance level can be found by gradually decreasing the dose and continuing to monitor the body weight to confirm that there is no increase.
本発明により、ヒトにおける体重の減少方法および肥満の処置方法が提供される。 The present invention provides methods for weight loss and obesity treatment in humans.
共役リノール酸（CLA、オクタデカジエン酸としても知られる）は、Chinら、J.Food Comp. Anal. 5:185-197 (1992)により食肉および乳製品中に同定された。CLAは、種々のシス−トランス構造において炭素原子10および12または９および11における共役二重結合を有するリノール酸の位置および幾何異性体についての集合的な用語である。CLAは、炭素原子９および12において二重結合を有する通常のリノール酸とは異なる。 Conjugated linoleic acid (CLA, also known as octadecadienoic acid) has been identified in meat and dairy products by Chin et al., J. Food Comp. Anal. 5: 185-197 (1992). CLA is a collective term for the position and geometric isomers of linoleic acid having conjugated double bonds at carbon atoms 10 and 12 or 9 and 11 in various cis-trans structures. CLA differs from normal linoleic acid with double bonds at carbon atoms 9 and 12.
食品添加物として使用した場合、CLAはいくつかの独特な特性を有する。米国特許第5,554,646号は、総ボディマスに対する脂肪の割合を減少させるためのCLAの使用を開示する。米国特許第5,428,072号は、動物における食餌変換の効率の増加（その結果、体重増加と関連して形成される、より多くの非脂肪組織が生じる）のためのCLAの使用を開示する。米国特許第5,430,066号および同第5,585,400号は、免疫刺激に起因する体重減少を防止するため、および免疫過敏症を処置するためのCLAの使用を開示する。前記の特許は本明細書中に参考として援用される。Belury,Nut. Rev.53(4):83-9 (1995)において示されるように、CLAはまた抗発ガン活性を有する。それゆえ、CLAは動物における体重増加を増加または維持するために使用され得る。CLAは、これまでに体重の減少（特に肥満のヒトにおける）に対していかなる効果を有することも示されていなかった。 When used as a food additive, CLA has several unique properties. US Pat. No. 5,554,646 discloses the use of CLA to reduce the ratio of fat to total body mass. US Pat. No. 5,428,072 discloses the use of CLA for increasing the efficiency of food conversion in animals, resulting in more non-adipose tissue formed in association with weight gain. US Pat. Nos. 5,430,066 and 5,585,400 disclose the use of CLA to prevent weight loss due to immune stimulation and to treat immune hypersensitivity. The aforementioned patents are incorporated herein by reference. CLA also has anticarcinogenic activity, as shown in Belury, Nut. Rev. 53 (4): 83-9 (1995). Therefore, CLA can be used to increase or maintain weight gain in animals. CLA has not previously been shown to have any effect on weight loss (particularly in obese humans).
CLAがこれらの効果を媒介する機構は知られていないが、脂肪分配ならびに最終生成物であるプロスタグランジンおよびロイコトリエンの脂肪酸前駆体媒介性合成における変移が関与するいくつかの生化学モデルが提唱されている。CLAはトリグリセリドおよびリン脂質で取り込まれ、そして脂肪貯蔵中に沈着されることが知られている。これらの脂質の正確な構造および分布は知られていない。２つ以上の異性体間での競合的な取り込み、またはいくつかの脂質種における特定の異性体の他を上回る優先的沈着が存在するかどうかも知られていない。 Although the mechanism by which CLA mediates these effects is not known, several biochemical models have been proposed that involve changes in fat partitioning and fatty acid precursor-mediated synthesis of the final products prostaglandins and leukotrienes. ing. CLA is known to be taken up with triglycerides and phospholipids and deposited during fat storage. The exact structure and distribution of these lipids is not known. It is also unknown whether there is competitive uptake between two or more isomers, or preferential deposition over other of a particular isomer in some lipid species.
CLAは、シス−９, トランス−11；シス−９, シス−11；トランス−９, シス−11；トランス−９, トランス−11；シス−10, シス−12；シス−10,トランス−12；トランス−10, シス−12；およびトランス−10, トランス−12異性体を包含するオクタデカジエン酸の異性体の１つまたはすべての混合物である。シス−９,トランス−11およびトランス−10, シス−12異性体が、最も生物学的活性を有すると考えられている。それゆえ、これらの異性体は、精製された形態で使用され得る。 CLA is cis-9, trans-11; cis-9, cis-11; trans-9, cis-11; trans-9, trans-11; cis-10, cis-12; cis-10, trans-12 One or a mixture of all of the isomers of octadecadienoic acid, including trans-10, cis-12; and trans-10, trans-12 isomers. The cis-9, trans-11 and trans-10, cis-12 isomers are believed to have the most biological activity. Therefore, these isomers can be used in purified form.
本発明の好ましい実施態様において、安全かつ栄養有効量または治療有効量のCLAが、体重を減少させるために、ヒトに経口投与される。CLAは肥満のおよび肥満でないヒトに投与され得る。CLAは非毒性の、天然に存在する食物成分であり、そして薬物ではないので、CLAは通常の食事の一部として消費され得、そして肥満でない人々の毎日の栄養の一部としての使用を提供する。栄養有効量は、精製された形態でまたは食品補助物として摂取された場合に、適正な栄養を損なうことも妨げることもなく体重の減少をもたらすCLAの量である。従って、栄養有効量のCLAの投与は、食物摂取の減少にともなう感覚遮断なしに体重減少を達成する。CLAはまた、軽度から重度の臨床的肥満のヒトを処置するために使用され得る。臨床的肥満のヒトを処置する場合、治療有効量のCLAが投与される。治療有効量は、臨床的に肥満の個人の体重の減少を引き起こす量である。本発明において、１日当たり約0.1〜15ｇのCLAが投与され得、好ましくは１日当たり約１〜５ｇが投与され得、そして最も好ましくは１日当たり約1.8ｇが投与され得る。一般に、投与されるCLAの量は、それが栄養的または治療的に有効であるに十分である限り重要ではない。栄養的または治療的に有効であるとみなされるCLAの量は、２週間の期間またはより長期間にわたって投与された場合に測定可能な体重減少を生じる量である。 In a preferred embodiment of the present invention, a safe and nutritionally effective or therapeutically effective amount of CLA is orally administered to a human to reduce weight. CLA can be administered to obese and non-obese humans. Since CLA is a non-toxic, naturally occurring food ingredient and not a drug, CLA can be consumed as part of a normal diet and provides use as part of the daily nutrition of non-obese people To do. A nutritionally effective amount is the amount of CLA that, when taken in a purified form or as a food supplement, results in weight loss without compromising or preventing proper nutrition. Thus, administration of a nutritionally effective amount of CLA achieves weight loss without sensory blockade with reduced food intake. CLA can also be used to treat people with mild to severe clinical obesity. When treating clinically obese humans, a therapeutically effective amount of CLA is administered. A therapeutically effective amount is an amount that causes a decrease in the weight of a clinically obese individual. In the present invention, about 0.1-15 g CLA per day can be administered, preferably about 1-5 g per day can be administered, and most preferably about 1.8 g per day can be administered. In general, the amount of CLA administered is not critical as long as it is sufficient to be nutritionally or therapeutically effective. The amount of CLA considered to be nutritionally or therapeutically effective is the amount that produces measurable weight loss when administered over a period of two weeks or longer.
個体間でのパラメーター（例えば、体重、基礎代謝、運動、および他の食事の局面）の差異により、有効性のいくらかの変動が存在することが予想される。個体は最初の２週間の期間は好ましい1.8ｇの用量で開始し、次いで体重減少が見られない場合は、徐々にCLAの用量を１日当たり約10〜15ｇまで増加させるべきである。 Due to differences in parameters between individuals (eg, weight, basal metabolism, exercise, and other dietary aspects), it is expected that there will be some variation in efficacy. Individuals should start with the preferred 1.8 g dose for the first two weeks and then gradually increase the CLA dose to about 10-15 g per day if no weight loss is seen.
CLAの誘導体もまた、本発明において利用され得る。CLAは、遊離状態であり得るか、またはエステル結合を介して結合され得る。例えば、CLAは、CLAトリグリセリドを含有する油の形態で提供され得る。トリグリセリドは、部分的または全体的に、グリセロール骨格に結合されたCLAからなり得る。さらに、CLAは非毒性塩（例えば、カリウム塩またはナトリウム塩）の形態であり得、これは化学的等価量の遊離酸とアルカリ水酸化物とをpH約８〜９で反応させることにより形成される。CLAはまた、液体、ゲル、または粉末形態で使用され得る。 Derivatives of CLA can also be utilized in the present invention. CLA can be free or can be linked via an ester bond. For example, CLA can be provided in the form of an oil containing CLA triglycerides. Triglycerides can consist, in part or in whole, of CLA linked to a glycerol backbone. Further, CLA can be in the form of a non-toxic salt (eg, potassium salt or sodium salt), which is formed by reacting a chemically equivalent amount of free acid with an alkali hydroxide at a pH of about 8-9. The CLA can also be used in liquid, gel, or powder form.
好ましい投与方法は経口である。CLAは適切なキャリア（例えば、デンプン、スクロース、またはラクトース）とともに、錠剤、カプセル、溶液、および乳剤に処方され得る。本発明の錠剤またはカプセルは、pH約6.0〜7.0で溶解する腸溶性剤皮で被覆され得る。小腸中では溶解するが、胃中では溶解しない適切な腸溶性剤皮は、セルロースアセテートフタレートである。 The preferred method of administration is oral. CLA can be formulated into tablets, capsules, solutions, and emulsions with suitable carriers such as starch, sucrose, or lactose. The tablet or capsule of the present invention may be coated with an enteric coating that dissolves at a pH of about 6.0 to 7.0. A suitable enteric coating that dissolves in the small intestine but not in the stomach is cellulose acetate phthalate.
栄養有効量のCLAはまた、種々の調製食品中の補助物として提供され得る。この適用の目的のためには、調製食品は、CLAが添加されている任意の、天然の、加工された、ダイエットまたは非ダイエット食品を意味する。CLAは、遊離脂肪酸の形態で、あるいは部分的または全体的にトリグリセリドのCLAを含有する油として添加され得る。それゆえ、CLAは、ダイエット飲料、ダイエットバー、および調製冷凍食を包含するがそれらに限定されない多くの調製ダイエット食品中に直接取り込まれ得る。さらに、CLAは、キャンディ、スナック製品（例えば、チップス）、調製肉製品、ミルク、チーズ、ヨーグルト、および任意の他の脂肪または油含有食品を包含するがそれらに限定されない多くの調製非ダイエット食品中に取り込まれ得る。 Nutritionally effective amounts of CLA can also be provided as supplements in various prepared foods. For the purposes of this application, a prepared food means any natural, processed, diet or non-diet food that has CLA added. CLA may be added in the form of free fatty acids or as an oil containing the triglyceride CLA in part or in whole. Therefore, CLA can be incorporated directly into many prepared diet foods, including but not limited to diet beverages, diet bars, and prepared frozen foods. In addition, CLA is found in many prepared non-diet foods including, but not limited to, candy, snack products (eg, chips), prepared meat products, milk, cheese, yogurt, and any other fat or oil-containing food. Can be incorporated into.
CLAはまた、酸化に対して感受性である。それゆえ、CLAを、ヒトでの使用のために、適切な抗酸化剤（例えば、レシチン、トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート）またはローズマリー抽出物のような香辛料抽出物とともに包装することが所望される。 CLA is also sensitive to oxidation. It is therefore desirable to package CLA with a suitable antioxidant (eg lecithin, tocopherol, ascorbic acid, ascorbyl palmitate) or a spice extract such as rosemary extract for human use. Is done.
現在、大部分のCLAはアルカリ異性化プロセスにより製造されている。好ましくは、多量のリノール酸を含有する油（例えば、ヒマワリ油、マツヨイグサ油、またはベニバナ油）を、不活性窒素環境下で、水酸化カリウムおよびエチレングリコールのような溶媒と、約180℃で約2.5時間反応させる。反応生成物を酸性化してヘキサンで抽出し、そしてヘキサンを減圧により除去する。アルカリ異性化によるCLAの生成の完全な記載については、米国特許第5,554,646号（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。最も好ましくは、CLAは、米国特許第4,164,505号（本明細書中に参考として援用される）に記載の連続流アルカリ異性化プロセスにより生成され得る。これらのプロセスから得られる反応生成物は、CLA、リノール酸、および供給源の油中に見出される他の脂肪酸の混合物である。一般に、ヒマワリ油のアルカリ異性化から得られるCLAの量は、総遊離脂肪酸生成物の約60％である。 Currently, most CLA is produced by an alkaline isomerization process. Preferably, an oil containing a large amount of linoleic acid (eg, sunflower oil, evening primrose oil, or safflower oil) is washed with a solvent such as potassium hydroxide and ethylene glycol at about 180 ° C. under an inert nitrogen environment. React for 2.5 hours. The reaction product is acidified and extracted with hexane, and the hexane is removed by vacuum. See US Pat. No. 5,554,646 (incorporated herein by reference) for a complete description of the production of CLA by alkaline isomerization. Most preferably, CLA can be produced by a continuous flow alkaline isomerization process as described in US Pat. No. 4,164,505 (incorporated herein by reference). The reaction product resulting from these processes is a mixture of CLA, linoleic acid, and other fatty acids found in the source oil. In general, the amount of CLA obtained from the alkaline isomerization of sunflower oil is about 60% of the total free fatty acid product.
主にシス−９, トランス−11 CLAからなる調製物の別の生成方法は、米国特許第5,674,901号（本明細書中に参考として援用される）に開示される。この方法において、リノール酸含有油は微生物であるButyrivibriofibrisolvensとインキュベートされる。B. fibrisolvensは、リノール酸をシス−９, トランス−11 CLAに転換するΔ12−シス,Δ11−イソメラーゼを含有する。 Another method of producing a preparation consisting primarily of cis-9, trans-11 CLA is disclosed in US Pat. No. 5,674,901, incorporated herein by reference. In this method, linoleic acid-containing oil is incubated with the microorganism Butyrivibriofibrisolvens. B. fibrisolvens is, delta 12 to convert linoleic acid cis-9, trans -11 CLA - cis, delta 11 - containing isomerase.
CLAでの食事補助は、ヒト患者において体重減少をもたらす。このことは、米国特許第5,428,072号、同第5,554,646号および同第5,430,066号に開示される研究とは対照的である。これらの特許は、給餌効率を増加させ、体重増加を増加させ、そして環境変化に直面した際に体重を維持するためのCLAの食事使用を開示する。これらの研究からは、CLAでの食事補助は、食物利用の効率を増加させ、体脂肪を減少させながら体重増加または少なくとも一定レベルでの体重の維持をもたらすと予想され得る。さらに、この文献は、食事中のω−６脂肪酸、トランス配置を有する脂肪酸、および通常でない多価不飽和脂肪酸の異性体の量の増加は望ましくなく、そして肥満を導き得ることを示唆する。CLAはトランス異性体を有する通常でないω−６多価不飽和脂肪酸である。CLAでの食事補助は、体重減少のための有効な処置を提供し、これは単独で、または他の処置レジメとの組み合わせで使用され得る。 Dietary supplementation with CLA results in weight loss in human patients. This is in contrast to the work disclosed in US Pat. Nos. 5,428,072, 5,554,646 and 5,430,066. These patents disclose dietary use of CLA to increase feeding efficiency, increase weight gain and maintain weight in the face of environmental changes. From these studies, dietary supplementation with CLA can be expected to increase the efficiency of food use and result in weight gain or at least a constant level of weight maintenance while reducing body fat. Furthermore, this document suggests that increasing the amount of omega-6 fatty acids in the diet, fatty acids with a trans configuration, and unusual polyunsaturated fatty acid isomers is undesirable and can lead to obesity. CLA is an unusual ω-6 polyunsaturated fatty acid with a trans isomer. Dietary supplementation with CLA provides an effective treatment for weight loss, which can be used alone or in combination with other treatment regimes.
ヒトにおける体重の減少のためのCLAの経口投与の効力を測定した。この研究を、研究の目的に関する情報を受けた後、参加することを承諾した20人の健常ボランティアにおいて、ランダム化した偽薬でコントロールをとった二重盲検試験として実施した。 The efficacy of oral administration of CLA for weight loss in humans was measured. The study was conducted as a double-blind study, controlled by randomized placebo, in 20 healthy volunteers who received information about the purpose of the study and then consented to participate.
研究の期間は３ヶ月であり、そして以下のパラメーターを最初および４週間毎に記録した：体重（BW）、体脂肪％（BF）。身長を最初に記録し、そして許容性を各コントロールについて求めた。 The duration of the study was 3 months and the following parameters were recorded first and every 4 weeks: body weight (BW), body fat% (BF). Height was recorded first and tolerance was determined for each control.
研究調製物（Tonalin CLAおよび偽薬）をカプセルの形態で与えた。使用したカプセルは見かけ上同一であり、そしてこれを同様に包装した（ブリスターパック）。 Study preparations (Tonalin CLA and placebo) were given in capsule form. The capsules used were identical in appearance and were similarly packaged (blister pack).
研究投薬をランダム化して、被験体の半数はTonalin CLAカプセルを受け、そして他の半数は偽薬を受けるようにした。用量は１日当たり6500 mgカプセルであり、投薬スキームは朝に２カプセル、昼食時に２カプセル、そして夕食時に２カプセルであった。各場合において、参加者にカプセルを食物と一緒にとり、そしてカプセルを200mlの水と一緒に飲み込むように要求した。各々のTonalinカプセルは0.3ｇの純粋なCLAを含有した。 The study medication was randomized so that half of the subjects received Tonalin CLA capsules and the other half received placebo. The dose was 6500 mg capsules per day and the dosing scheme was 2 capsules in the morning, 2 capsules at lunch, and 2 capsules at dinner. In each case, participants were asked to take the capsule with food and swallow the capsule with 200 ml of water. Each Tonalin capsule contained 0.3 g of pure CLA.
被験体に、試験に参加している間、それらの食事および生活様式を全く変化させないよう要求した。身体組成測定を近赤外（NIR）技術を使用して実施した。使用した機器はFutrex5000A（Futrex, Inc., Gaithersburg MD, USA）であった。すべての測定を三連で実施し、そして平均値を統計的比較のために使用した。利き腕の二頭筋を測定部位として使用した。 Subjects were asked not to change their diet and lifestyle at all while participating in the study. Body composition measurements were performed using near infrared (NIR) technology. The instrument used was a Futrex5000A (Futrex, Inc., Gaithersburg MD, USA). All measurements were performed in triplicate and average values were used for statistical comparisons. The biceps of the dominant arm was used as the measurement site.
用量スキームに対するコンプライアンスを、返却されたカプセルを計数することによりチェックした。推奨用量の80％が受容される最低レベルであった。 Compliance with the dose scheme was checked by counting the returned capsules. 80% of the recommended dose was the lowest acceptable level.
研究には20被験体が含まれ、そして18被験体がプロトコルに従って研究を終了した。許容性の問題により２被験体を研究から除去した（許容性を参照のこと）。表１において、被験体についての人体計測データを列挙する。このデータは、２つの群が研究に入るときにこれらのパラメーターに関して比較し得ることを示す。 The study included 20 subjects and 18 subjects completed the study according to the protocol. Two subjects were removed from the study due to tolerability issues (see Tolerance). Table 1 lists the anthropometric data for the subject. This data shows that the two groups can be compared with respect to these parameters when entering the study.
単位は以下のとおりである：年齢（才）；体重（ポンド）；身長（cm）；BF（％）およびBMI（ボディマス指数）（kg/m2）。 Units are as follows: age (years); weight (pounds); height (cm); BF (%) and BMI (body mass index) (kg / m 2 ).
研究群は、両方の性からなり、そしてすべては正常体重を有した（これは、平均で十分に25より低いBMI値により反映される）。表２において、月毎に記録したパラメーターの展開を、最初の値に比較して、研究の最後における２つの群をもって示す。 The study group consisted of both genders and all had normal weight (this is reflected by a BMI value well below 25 on average). In Table 2, the evolution of the parameters recorded monthly is shown with two groups at the end of the study compared to the initial values.
表２に示すデータから理解され得るように、参加者は研究期間の間、体重が安定している。Tonalin（CLA）を受けた群においてBWの低下が存在する。BF測定値に目を向けると、CLA群においてはBFの減少が存在するが（21.3％から17.0％へのBFの低下（p＜0.05））、偽薬群においては変化は見られない。 As can be seen from the data shown in Table 2, participants are stable in weight during the study period. There is a decrease in BW in the group receiving Tonalin (CLA). Looking at BF measurements, there is a decrease in BF in the CLA group (BF decrease from 21.3% to 17.0% (p <0.05)), but no change is seen in the placebo group.
２被験体は研究期間中にカプセルの摂取を停止することを決断した。なぜなら、それらは不快な胃腸不調を経験したからである。１被験体は４週間後に摂取を停止し（Tonalin CLA）、そして他の１被験体は８週間後に停止した（偽薬）。 Two subjects decided to stop taking capsules during the study period. Because they experienced unpleasant gastrointestinal upset. One subject stopped taking after 4 weeks (Tonalin CLA) and the other one stopped after 8 weeks (placebo).
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