JP2009539988A - イオンチャネルの調節因子として有用なチエノピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する製薬学的に許容し得る組成物及びこの組成物を種々の疾患の治療において使用する方法を提供する。
Naチャネルは、ニューロン及び筋細胞などの全ての興奮性細胞において活動電位の発生の中核をなす。Naチャネルは、興奮性組織、例えば脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄及び気道において重要な役割を果たす。Naチャネルは、それ自体、種々様々な疾患、例えば、てんかん(Moulard,B.and D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channel blockers”Expert Opin.Ther.Patents 12(1):85−91)参照)、疼痛(Waxman,S.G.,S.Dib−Hajjら(1999)“Sodium channels and pain”Proc Natl Acad Sci USA 96(14):7635−9及びWaxman,S.G.,T.R.Cumminsら(2000)“Voltage−gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain:a review”J Rehabil Res Dev 37(5):517−28参照)、筋緊張症(Meola,G.and V.Sansone(2000)“Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies”Neurol Sci 21(5):S953−61及びMankodi,A.and C.A.Thornton(2002)“Myotonic syndromes”Curr Opin Neurol 15(5):545−52参照)、運動失調症(Meisler,M.H.、J.A.Kearneyら(2002)“Mutations of voltage−gated sodium channels in movement disorders and epilepsy”Novartis Found Symp 241:72−81参照)、多発性硬化症(Black,J.A.,S.Dib−Hajjら(2000)“Sensory neuron−specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis”Proc Natl Acad Sci USA 97(21):11598−602、及びRenganathan,M.,M.Gelderblomら(2003)“Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells”Brain Res 959(2):235−42参照)、過敏性腸症候群(Su,X.,R.E.Wachtelら(1999)“Capsaicin sensitivity and voltage−gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia”Am J Physiol 277(6 Pt 1):G1180−8、及びLaird,J.M.,V.Souslovaら(2002)“Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)−null mice”J Neurosci 22(19):8352−6参照)、尿失禁及び内臓痛(Yoshimura,N.,S.Sekiら(2001)“The involvement of the tetrodotoxin−resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain”J Neurosci 21(21):8690−6参照)、並びに多数の精神障害、例えば不安及びうつ病(Hurley,S.C.(2002)“Lamotrigine update and its use in mood disorders”Ann Pharmacother 36(5):860−73参照)において重要な役割を果たしている。
今や本発明の化合物及びその製薬学的に許容し得る組成物が電位依存性ナトリウムチャネル及び/又はカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることが知見された。これらの化合物は、式I:
I.本発明の化合物の概要
一つの実施形態において、本発明は、式I:
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族基である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明の化合物、上記で一般的に記載された化合物を包含し、本明細書に開示されるクラス、サブクラス及び種によってさらに例証される。本明細書において使用されるように、特に明示しない限りは、以下の定義が適用される。本発明の目的に、化学元素は、元素周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って確認される。さらに、有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999及び“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されており、その全内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
一つの実施形態において、本発明は、式I:
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族基である;
但し:
A. R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換ピペラジン環を形成し、環Aが環A1であり、R3A及びR3Bがそれぞれ水素であり、Wがハロであり且つyが1〜4である場合には、R5がニトロ、ハロ、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシでないこと;
B. 環Aが環A1であり、R3Aが水素、CO2H又はCONH2であり且つR3Bが水素又はメチルであり、R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここでR1及びR2が一緒になって形成する環が、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zが0〜5であり、Wがフルオロであり、yが1〜2であり、並びにQが結合である場合には、RXがハロゲンでないこと;
C. R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換アゼパニル環を形成し、環Aが環A1であり且つR3A及びR3Bがそれぞれ水素である場合には、WがNMe2、OMe又はFでないこと;
D. 環Aが環A1であり、R3Aが水素であり且つR3Bがメチルであり、R1及びR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素から選択される0〜1個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい6員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここでR1及びR2が一緒になって形成する環が、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zが0〜5であり、yが2であり、Qが結合であり、並びにRXがハロゲンである場合には、WがN(R’)2でないこと;
E. R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここでR1及びR2が一緒になって形成する環が、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zが0〜5であり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXであり、環Aが環A2であり並びにR3BがQ−RXである場合には、R3Aがシアノでないこと;
F. R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により及び独立して、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン又はチアゼパン環を形成し、zが0〜5であり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXであり、環Aが環A1又は環A2であり、R3A及びR3Bのいずれか一つ又はその両方がQ−RXであり、並びにQがC1アルキリデン鎖である場合には、RXが−N(R’)2でないこと;並びに
G. 環Aが環A2であり、R3A及びR3BがそれぞれQ−RXであり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXである場合には、R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4−置換ピペリジン環を形成せず、ここでzが1であり、−R4がQ−RXであり、Qが結合であり且つRXが−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−NR’SO2R’であるか、あるいはzが1であり且つ−R4が1−メトキシメチル、1−メトキシプロパン−2−オール又は1−エトキシプロパン−2−オールであること;
を条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族基である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を提供する。
別の実施形態において、環Aは環A4:
G1は、−N−、−CH−NH−又は−CH−CH2−NH−であり;
m1及びn1のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m1+n1が2〜6であることを条件とする);
p1は0〜2であり;
zは0〜4であり;
それぞれのRXXは、水素であるか、C1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり;ここでRXXは、w1個の独立して存在する−R11で場合により置換されていてもよく、w1は0〜3であり(但し、両方のRXXが同時に水素でないことを条件とする);
RYYは、水素、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’又は−PO(R’)であり;並びに
それぞれ存在するR11は、独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでR’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
G3は、−N−又はCHであり;
m2及びn2のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m2+n2が2〜6であることを条件とする);
p2は0〜2であり(但し、G3がNである場合には、p2が0でないことを条件とする);
q2は0又は1であり;
zは0〜4であり;
Spは、結合であるか又はC1−C6アルキリデンリンカーであり、ここで最大2個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−又は−NR’SO2NR’−で置換されていてもよく;
環Bは、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Bは、w2個の独立して存在する−R12で場合により置換されていてもよく、w2は0〜4であり;
それぞれ存在するR12は独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでR’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
i)Spは結合、O又は−O−CH2−であり;
ii)p2は1であり;
iii)Rは水素であり;並びに
iv)m2及びn2は両方同時に1又は2である。
m3及びn3のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m3+n3が2〜6であることを条件とする);
zは0〜4であり;
Sp3は、−O−、−S−、−NR’−、又はC1−C6アルキリデンリンカーであり、ここで最大2個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−又は−NR’SO2NR’−で置換されていてもよく(但し、Sp3は、カルボニル基に、炭素原子以外の原子を介して結合されることを条件とする);
環B3は、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環B3は、w3個の独立して存在する−R13で場合により置換されていてもよく、w3は0〜4であり;
それぞれ存在するR13は独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでR’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
m4及びn4のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m4+n4が2〜6であることを条件とする);
p4は1〜2であり;
RYZは、場合によりw4個の独立して存在する−R14で置換されていてもよいC1−C6脂肪族基であり、ここでw4は0〜3であり;
それぞれ存在する−R14は独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでR’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
m4及びn4のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m4+n4が2〜6であることを条件とする);
p4は0〜2であり;
RYZは、場合によりw4個の独立して存在する−R14で置換されていてもよいC1−C6脂肪族基であり、ここでw4は0〜3であり;
ここで、RYZの最大2個までのメチレン単位は、場合により−NR−、−O−、−CO2−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−CO−、−SO2NR−又は−NRSO2−で置換されていてもよく;
それぞれ存在する−R14は独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでR’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
別の実施形態において、R1及びR2は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−1−イル(cc)であり、zは1又は2であり並びに少なくとも1個の存在するR4はCl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’又は−CH2OR’、−NRSO2R’、−NRCOOR’あるいは−OCON(R’)2である。別の実施形態において、R1及びR2は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−1−イル(cc)であり、zは1であり並びにR4はF、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、又は−CH2OR’である。別の実施形態において、R1及びR2は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−1−イル(cc)であり、zは1であり並びにR4は−NRSO2R’である。別の実施形態において、R1及びR2は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−1−イル(cc)であり、zは1であり並びにR4は−NRCOOR’である。
環Aは、環A1又は環A2:
であり;
R1及びR2は、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジニル環:
環Aは、環A1又は環A2:
であり;
R1及びR2は、一緒になって環(mm):
m4及びn4のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m4+n4が2〜6であることを条件とする);
p4は1〜2であり;
RYZは、場合によりw4個の独立して存在する−R14で置換されていてもよいC1−C6脂肪族基であり、ここでw4は0〜3であり;
それぞれ存在するR14は、独立してQ−RXである〕
を形成する。
環Aは、環A3:
であり;
R1及びR2は、一緒になって、非置換ピロリジニル環:
表2
WがOHである場合の式I−Aの化合物は、以下のスキーム9に例示するように調製し得る。
式I−Aの化合物はまた、以下のスキーム10に例示するように調製し得る。
製薬学的に許容し得る組成物
上記で論じたように、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャネル及び/又はカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、従って本発明の化合物は、疾患、障害及び状態、例えば以下に限定されないが、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、及び失禁の治療に有用である。従って、本発明の別の態様において、製薬上許容される組成物であって、本明細書に記載の化合物のいずれかを含有してなり、場合により製薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルを含有する製薬上許容される組成物が提供される。ある実施形態において、これらの組成物は、場合により1種又はそれ以上の追加の治療薬を含有する。
さらに別の態様において、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛あるいは癌性疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の化合物、又は該化合物を含有する製薬学的に許容し得る組成物を投与することからなる前記の治療又は軽減する方法が提供される。ある実施形態において、急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の化合物又は製薬学的に許容し得る組成物を投与することからなる急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法が提供される。ある別の実施形態において、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の化合物又は製薬学的に許容し得る組成物を投与することからなる神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法が提供される。さらに別の実施形態において、激痛又は難治性疼痛、急性痛、手術後疼痛、背痛、耳鳴又は癌性疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の化合物又は製薬学的に許容し得る組成物を投与することからなる激痛又は難治性疼痛、急性痛、手術後疼痛、背痛、耳鳴又は癌性疼痛を治療又はそれらの重症度を軽減する方法が提供される。
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族基である;
但し:
G. 環Aが環A2であり、R3A及びR3BがそれぞれQ−RXであり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXである場合には、R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4−置換ピペリジン環を形成せず、ここでzが1であり、−R4がQ−RXであり、Qが結合であり且つRXが−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−NR’SO2R’であるか、あるいはzが1であり且つ−R4が1−メトキシメチル、1−メトキシプロパン−2−オール又は1−エトキシプロパン−2−オールであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を投与する工程からなる前記の疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法を提供する。
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族基である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を投与する工程からなる前記の疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、
(a)患者;又は
(b)生物学的試料
のNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV、1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9又はCaV2.2活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法であって、式I:
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族基である;
但し:
G. 環Aが環A2であり、R3A及びR3BがそれぞれQ−RXであり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXである場合には、R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4−置換ピペリジン環を形成せず、ここでzが1であり、−R4がQ−RXであり、Qが結合であり且つRXが−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−NR’SO2R’であるか、あるいはzが1であり且つ−R4が1−メトキシメチル、1−メトキシプロパン−2−オール又は1−エトキシプロパン−2−オールであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与するか又は前記生物学的試料と接触させることからなる、(a)患者;又は(b)生物学的試料のNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV、1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9又はCaV2.2活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法を提供する。
(a)患者;又は
(b)生物学的試料
のNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV、1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9又はCaV2.2活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法であって、式I:
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族基である〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与するか又は前記生物学的試料と接触させることからなる、(a)患者;又は(b)生物学的試料のNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV、1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9又はCaV2.2活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法を提供する。
G1は、−N−、−CH−NH−又は−CH−CH2−NH−であり;
m1及びn1のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m1+n1が2〜6であることを条件とする);
p1は0〜2であり;
zは0〜4であり;
それぞれのRXXは、水素であるか、C1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり;ここでRXXは、w1個の独立して存在する−R11で場合により置換されていてもよく、w1は0〜3であり(但し、両方のRXXが同時に水素でないことを条件とする);
RYYは、水素、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’又は−PO(R’)であり;並びに
それぞれ存在するR11は、独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、R’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
G3は、−N−又はCHであり;
m2及びn2のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m2+n2が2〜6であることを条件とする);
p2は0〜2であり(但し、G3がNである場合には、p2が0でないことを条件とする);
q2は0又は1であり;
zは0〜4であり;
Spは、結合であるか又はC1−C6アルキリデンリンカーであり、ここで最大2個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−又は−NR’SO2NR’−で置換されていてもよく;
環Bは、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Bは、w2個の独立して存在する−R12で場合により置換されていてもよく、w2は0〜4であり;
それぞれ存在するR12は独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでR’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
i)Spは結合、O又は−O−CH2−であり;
ii)p2は1であり;
iii)Rは水素であり;並びに
iv)m2及びn2は両方同時に1又は2である。
m3及びn3のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m3+n3が2〜6であることを条件とする);
zは0〜4であり;
Sp3は、−O−、−S−、−NR’−、又はC1−C6アルキリデンリンカーであり、ここで最大2個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−又は−NR’SO2NR’−で置換されていてもよく(但し、Sp3は、カルボニル基に、炭素原子以外の原子を介して結合されることを条件とする);
環B3は、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環B3は、w3個の独立して存在する−R13で場合により置換されていてもよく、w3は0〜4であり;
それぞれ存在するR13は独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでR’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
m4及びn4のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m4+n4が2〜6であることを条件とする);
p4は1〜2であり;
RYZは、場合によりw4個の独立して存在する−R14で置換されていてもよいC1−C6脂肪族基であり、ここでw4は0〜3であり;
それぞれ存在する−R14は独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでR’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
m4及びn4のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m4+n4が2〜6であることを条件とする);
p4は0〜2であり;
RYZは、場合によりw4個の独立して存在する−R14で置換されていてもよいC1−C6脂肪族基であり、ここでw4は0〜3であり;
ここで、RYZの最大2個までのメチレン単位は、場合により−NR−、−O−、−CO2−、−OCO−、−NRCO−、−CONR−、−CO−、−SO2NR−又は−NRSO2−で置換されていてもよく;
それぞれ存在する−R14は独立してQ−RXであり;ここでQは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、=O、=NR’、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;並びに
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は最大3個までの置換基を有するC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するR’は、独立して、水素又はC1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、R’は最大4個までの置換基を有し;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成する〕
を形成する。
環Aが、環A1又は環A2:
であり;
R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジニル環:
環Aが、環A1又は環A2:
であり;
R1及びR2が、一緒になって環(mm):
m4及びn4のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m4+n4が2〜6であることを条件とする);
p4は1〜2であり;
RYZは、場合によりw4個の独立して存在する−R14で置換されていてもよいC1−C6脂肪族基であり、ここでw4は0〜3であり;
それぞれ存在するR14は、独立してQ−RXである〕
を形成する、式IA又は式IA−iの化合物を提供する。
環Aが、環A3:
であり;
R1及びR2が、一緒になって、非置換ピロリジニル環:
3−アミノチオフェン−2−カルボキサミド(0.90g、6.3ミリモル)、Et3N(0.97mL、7.0ミリモル)、及びジメチルアミノピリジン(0.15g、1.3ミリモル)をCH2Cl2(21mL)に溶解した溶液を、氷浴中で冷却し、2−メトキシベンゾイルクロリド(1.1g、6.3ミリモル)を滴加した。反応物を1時間攪拌し、水(20mL)を加えた。固形物を濾過し、水洗し、真空下で乾燥して、3−(2−メトキシベンズアミド)チオフェン−2−カルボキサミド(1.4g、収率79%)を得た。LC/MS:2.61分(10%−99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA))でm/z 277.3(M+H)+。
本発明の化合物について、代表的な分析データを以下の表3に示す。
化合物のNaV阻害特性をアッセイするための光学的方法:
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下の通りに評価した。関心のNaVを発現する細胞を、マイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション期間の後に、細胞を、膜電位に感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物を、マイクロタイタープレートに加えた。細胞を、化学的手段又は電気的手段のいずれかで刺激して、遮断されていないチャネルからのNaV依存性膜電位変化を誘起し、これを膜電位感受性色素を用いて検出し、測定した。アンタゴニストは、刺激に対する膜電位応答の減少として検出した。光学的膜電位アッセイでは、GonzalezとTsienによって記載された電位感受性FRETセンサー(Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells”Biophys J 69(4):1272−80及びGonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)“Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer”Chem Biol 4(4):269−77参照)を、蛍光変化を測定するための計測機器、例えばVoltage/Ion Probe Reader(VIPR(登録商標))(Gonzalez,.J.E.,K.Oadesら(1999)“Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets”Drug Discov Today 4(9):431−439参照)と組合せて利用した。
細胞操作及び色素添加
VIPRでのアッセイの24時間前に、NaV1.2型電位依存性NaVを内因的に発現するCHO細胞を、96ウェルポリリジン被覆プレートにウェル当たり60,000個の細胞で接種した。その他のサブタイプは、関心のNaVを発現する細胞株において同様の方式で行う。
データを分析し、460nm及び580nmのチャネルにおいて測定されたバックグラウンドを差し引いた発光強度の標準比として報告する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同じように処理したアッセイウェルから、同じ時間の間の発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答を、次式を使用して得られる比として報告する:
溶液[mM]
Bath Solution#1:NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10(NaOHでpH7.4)
Bath Solution#2 TMA−Cl 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10(KOHでpH7.4)(最終K濃度〜5mM)
CC2−DMPE:DMSOに溶解した5mMの保存溶液として調製し、−20℃で保存した。
DiSBAC2(3):DMSOに溶解した12mMの保存溶液として調製し、−20℃で保存した。
ABSC1:蒸留H2Oに溶解した200mMの保存溶液として調製し、室温で保存した。
細胞培養。
C)電気刺激を用いるVIPR(登録商標)光学的膜電位アッセイ法
以下は、光学的膜電位法#2を使用してNaV1.3阻害活性がどのように測定されるかについての例である。その他のサブタイプは、関心のNaVを発現する細胞系において同様の様式で行う。
試薬:
100mg/mLの無水DMSOに溶解したプルロニックF−127(Sigma#P2443)
無水DMSOに溶解した10mMのDiSBAC2(3)(Aurora#00−100−010)
無水DMSOに溶解した10mMのCC2−DMPE(Aurora#00−100−008)
H2Oに溶解した200mMのABSC1
10mMのHEPES(Gibco#15630−080)を補足したハンクス平衡塩溶液(Hyclone#SH30268.02)。
2×CC2−DMPE=20μMのCC2−DMPE:10mMのCC2−DMPEを、等容量の10%プルロニックと共にボルテックスし、次いで10mMのHEPESを含有する所定量のHBSS中でボルテックスする。各細胞プレートは、5mLの2×CC2−DMPEを必要とするであろう。50μLの2×CC2−DMPEを、洗浄細胞を含むウェルに加え、10μMの最終染色濃度を得る。細胞を、暗所で、室温で30分間染色する。
アッセイ緩衝液#1
140mMのNaCl、4.5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、10mMのHEPES、10mMグルコース、pH7.40、330mOsm
プルロニック保存溶液(1000×):100mg/mLの無水DMSO溶解プルロニック127
オキソノール保存溶液(3333×):無水DMSOに溶解した10mMのDiSBAC2(3)
クマリン保存溶液(1000×):無水DMSOに溶解した10mMのCC2−DMPE
ABSC1保存溶液(400×):水に溶解した200mMのABSC1。
1.アッセイされる各ウェルに電極を挿入又は使用する。
2.刺激パルス波を3秒間送達するために電流制御型増幅器を使用する。2秒の刺激前記録を行って未刺激強度を得る。5秒の刺激後記録を行って静止状態への緩和(relaxation)を調べる。
データを分析し、460nm及び580nmのチャネルにおいて測定されたバックグラウンドを差し引いた発光強度の標準比として報告する。次いで、バックグラウンド強度を各アッセイチャネルから差し引く。バックグラウンド強度は、細胞が存在しない同じように処理されたアッセイウェルから、同じ時間の間の発光強度を測定することによって得られる。次いで、時間の関数としての応答を、次式を使用して得られる比として報告する:
パッチクランプ電気生理学を用いて、脊髄後根神経節ニューロンにおいてナトリウムチャネル遮断薬の有効性及び選択性を評価した。ラットニューロンを、脊髄後根神経節から単離し、NGF(50ng/ml)の存在下に培養物中で2〜10日間保持した(B27、グルタミン及び抗生物質を補足したNeurobasal Aからなる培養培地)。小径ニューロン(侵害受容器、直径8〜12μm)を視覚的に同定し、増幅器(Axon Instruments)に連結された先の細いガラス電極を用いて探索した。“電圧クランプ”モードを使用して、細胞を−60mVで保持しながら化合物のIC50を評価した。さらに、“電流クランプ”モードを用いて、電流注入に応じた活動電位発生の遮断における化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールの定義に寄与した。
TTX耐性ナトリウム電流を、DRG細胞体から、パッチクランプ法のホールセル変法を使用して記録した。記録は、Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments)を使用して厚肉ホウケイ酸ガラス電極(WPI;抵抗3〜4MΩ)を用いて室温(約22℃)で行った。ホールセル記録を確立した後に、約15分間、ピペット溶液を細胞内で平衡化させ、その後に記録を開始した。電流は、2〜5kHzの間で低域フィルタリングし、10kHzでデジタルサンプリングした。直列抵抗は、60〜70%補償され、実験を通じて連続的に監視した。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位(−7mV)は、データ分析において考慮に入れなかった。重力駆動高速灌流装置(SF−77;Warner Instruments)を用いて、試験溶液を細胞に加えた。
細胞内溶液(mMで):Cs−F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、グルコース(2)、pH=7.42、290mOsm。
化合物のNaVチャネル阻害活性についての電流固定アッセイ
細胞を、Multiplamp 700A増幅器(Axon Inst)を用いてホールセル記録において電流固定した。ホウケイ酸塩ピペット(4〜5Mオーム)を、(mMで)150グルコン酸K、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2(KOHを用いてpH7.34に緩衝)で満たした。細胞を(mMで)140 NaCl、3 KCl、1 MgCl、1 CaCl及び10 Hepes)に入れた。ピペット電位をゼロにし、その後にシール形成した。液間電位は、獲得の間は補正しなかった。記録は室温で行った。
“+++”は、<5μMを意味し;“++”は、5μM〜20μMの間を意味し;“+”は>20μMを意味する。“ND”は、データがないことを意味する。
Claims (238)
- 式I:
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族である;
但し:
A.R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換ピペラジン環を形成し、環Aが環A1であり、R3A及びR3Bがそれぞれ水素であり、Wがハロであり且つyが1〜4である場合には、R5がニトロ、ハロ、C1−3アルキル又はC1−3アルコキシでないこと;
B.環Aが環A1であり、R3Aが水素、CO2H又はCONH2であり且つR3Bが水素又はメチルであり、R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成する(ここでR1及びR2が一緒になって形成する環が、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zが0〜5であり、Wがフルオロであり、yが1〜2であり、並びにQが結合である)場合には、RXがハロゲンでないこと;
C.R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換アゼパニル環を形成し、環Aが環A1であり且つR3A及びR3Bがそれぞれ水素である場合には、WがNMe2、OMe又はFでないこと;
D.環Aが環A1であり、R3Aが水素であり且つR3Bがメチルであり、R1及びR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素から選択される0〜1個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい6員単環式飽和又は部分不飽和環を形成する(ここでR1及びR2が一緒になって形成する環が、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zが0〜5であり、yが2であり、Qが結合であり、並びにRXがハロゲンである)場合には、WがN(R’)2でないこと;
E.R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成する(ここでR1及びR2が一緒になって形成する環が、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zが0〜5であり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXであり、環Aが環A2であり並びにR3BがQ−RXである)場合には、R3Aがシアノでないこと;
F.R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により及び独立して、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパン又はチアゼパン環を形成し、zが0〜5であり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXであり、環Aが環A1又は環A2であり、R3A及びR3Bのいずれか一つ又はその両方がQ−RXであり、並びにQがC1アルキリデン鎖である場合には、RXが−N(R’)2でないこと;並びに
G.環Aが環A2であり、R3A及びR3BがそれぞれQ−RXであり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXである場合には、R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4−置換ピペリジン環を形成せず、ここでzが1であり、−R4がQ−RXであり、Qが結合であり且つRXが−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−NR’SO2R’であるか、あるいはzが1であり且つ−R4が1−メトキシメチル、1−メトキシプロパン−2−オール又は1−エトキシプロパン−2−オールであること;
を条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - R3A及びR3BがQ−RXであり、Qが結合であり並びにRXが−R’である、請求項2又は3に記載の化合物。
- R3A及びR3BがQ−RXであり、Qが結合であり、RXが−R’であり並びに−R’が、水素、0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有し、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよい3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環から選択される、請求項4に記載の化合物。
- R3A及びR3BがQ−RXであり、Qが結合であり、RXが−R’であり並びに−R’が水素、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有し、0〜3個の存在するRUで場合により置換されていてもよい5〜6員完全不飽和単環式環から選択される、請求項5に記載の化合物。
- Z1がNであり、uが1〜3であり、R5がQ−RXであり、Qが結合であり、RXが−R’であり及び−R’が水素、又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基から選択される、請求項7に記載の化合物。
- Z1がNであり、uが1〜3であり、R5がQ−RXであり、Qが結合であり、RXが−R’であり及び−R’が非置換C1−6脂肪族基から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R1及びR2が一緒になって以下に示す環(ii)又は(jj):
G1は、−N−、−CH−NH−又は−CH−CH2−NH−であり;
m1及びn1のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m1+n1が2〜6であることを条件とする);
p1は0〜2であり;
zは0〜4であり;
それぞれのRXXは、水素であるか、C1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり;ここでRXXは、w1個の独立して存在する−R11で場合により置換されていてもよく、w1は0〜3であり(但し、両方のRXXが同時に水素でないことを条件とする);
RYYは、水素、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’又は−PO(R’)であり;並びに
それぞれ存在するR11は、独立してQ−RXである〕
を形成する、請求項1に記載の化合物。 - 一方のRXXが水素であり且つ他方のRXXが水素でない、請求項19に記載の化合物。
- 両方のRXXが水素でない、請求項19に記載の化合物。
- p1が0である、請求項19に記載の化合物。
- p1が1である、請求項19に記載の化合物。
- p1が2である、請求項19に記載の化合物。
- m1及びn1がそれぞれ1である、請求項19に記載の化合物。
- m1及びn1がそれぞれ2である、請求項19に記載の化合物。
- m1及びn1がそれぞれ3である、請求項19に記載の化合物。
- RXXがC1−6脂肪族基であり、ここでRXXがw1個の独立して存在する−R11で場合により置換されていてもよく、w1が0〜3である、請求項19〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- RXXがw1個の独立して存在する−R11で場合により置換されていてもよいC1−C6アルキルであり、w1が0〜3である、請求項19〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- RXXがC1−C6アルキルである、請求項19〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- RXXが、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでRXXがw1個の独立して存在する−R11で場合により置換されていてもよく、w1が0〜3である、請求項19に記載の化合物。
- RXXが、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であり、ここでRXXがw1個の独立して存在する−R11で場合により置換されていてもよく、w1が0〜3である、請求項19に記載の化合物。
- RXXが、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、ここでRXXがw1個の独立して存在する−R11で場合により置換されていてもよく、w1が0〜3である、請求項32に記載の化合物。
- RYYが、水素、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’又は−PO(R’)である、請求項19〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- RYYが水素である、請求項34に記載の化合物。
- RYYが、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’又は−PO(R’)である、請求項34に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項19〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- RがC1−C6アルキルである、請求項19〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- Rがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項19〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- RYYが水素であり、一方のRXXが水素であり且つ他方のRXXがC1−C6アルキルである、請求項19に記載の化合物。
- p1が0であり、RYYが水素であり、一方のRXXが水素であり且つ他方のRXXがC1−C6アルキルである、請求項19に記載の化合物。
- RYYが水素であり、一方のRXXが水素であり且つ他方のRXXがC1−C6アルキルである、請求項19に記載の化合物。
- p1が0であり、RYYが水素であり、一方のRXXが水素であり且つ他方のRXXがC1−C6アルキルである、請求項19に記載の化合物。
- RXXがC1−C6アルキルである、請求項44に記載の化合物。
- RXXがメチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又はt−ブチルである、請求項45に記載の化合物。
- R1及びR2が一緒になって以下に示す環(kk):
G3は、−N−又はCHであり;
m2及びn2のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m2+n2が2〜6であることを条件とする);
p2は0〜2であり(但し、G3がNである場合には、p2が0でないことを条件とする);
q2は0又は1であり;
zは0〜4であり;
Spは、結合であるか又はC1−C6アルキリデンリンカーであり、ここで最大2個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−C(=N−CN)、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−又は−NR’SO2NR’−で置換されていてもよく;
環Bは、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Bは、w2個の独立して存在する−R12で場合により置換されていてもよく、w2は0〜4であり;それぞれ存在するR12は独立してQ−RXである〕
を形成する、請求項1に記載の化合物。 - G3がNである、請求項47に記載の化合物。
- G3がCHである、請求項47に記載の化合物。
- p2が0である、請求項47〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- p2が1である、請求項47〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- p2が2である、請求項47〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- q2が0である、請求項47〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- q2が1である、請求項47〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- p2が1であり、及びq2が1である、請求項47に記載の化合物。
- G3がCHであり、p2が0であり、及びq2が1である、請求項47に記載の化合物。
- m2及びn2がそれぞれ1である、請求項47〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- m2及びn2がそれぞれ2である、請求項47〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが−O−、−S−又は−NR’−から選択される、請求項47〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが−O−である、請求項47〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが−NR’−である、請求項47〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが−NH−である、請求項47〜59のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bが、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環Bがw2個の独立して存在する−R12で場合により置換されていてもよく、w2が0〜4である、請求項47〜62のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bが、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和単環式複素環であり、ここで環Bがw2個の独立して存在する−R12で場合により置換されていてもよく、w2が0〜4である、請求項47〜63のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bが、O、S又はNから選択される1〜2個の異種原子を有する5〜6員飽和単環式複素環であり、ここで環Bがw2個の独立して存在する−R12で場合により置換されていてもよく、w2が0〜4である、請求項47〜64のいずれか1項に記載の化合物。
- w2が0である、請求項47〜65のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Bがテトラヒドロフラニルである、請求項47〜66のいずれか1項に記載の化合物。
- Spが結合、O又は−O−CH2−であり;p2が1であり;Rが水素であり;且つm2及びn2が両方同時に1又は2である、請求項47に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項47〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- RがC1−C6アルキルである、請求項69に記載の化合物。
- Rがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項70に記載の化合物。
- 環Bが、O、S又はNから選択される1〜2個の異種原子を有する5〜6員飽和単環式複素環であり、ここで環Bがw2個の独立して存在する−R12で場合により置換されていてもよく、w2が0〜4である、請求項72に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項72〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- Rが水素であり及び環Bがテトラヒドロフラニルである、請求項74に記載の化合物。
- Spが結合、−O−又は−O−CH2−である、請求項72〜75のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2が一緒になって環(II):
m3及びn3のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m3+n3が2〜6であることを条件とする);
zは0〜4であり;
Sp3は、−O−、−S−、−NR’−、又はC1−C6アルキリデンリンカーであり、ここで最大2個までのメチレン単位は、場合により及び独立して、−O−、−S−、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−又は−NR’SO2NR’−で置換されていてもよく(但し、Sp3は、カルボニル基に、炭素原子以外の原子を介して結合されることを条件とする);
環B3は、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環B3は、w3個の独立して存在する−R13で場合により置換されていてもよく、w3は0〜4であり;
それぞれ存在するR13は独立してQ−RXである〕
を形成する、請求項1に記載の化合物。 - Sp3が−O−、−S−又は−NR’−から選択される、請求項77に記載の化合物。
- Sp3が−O−である、請求項77〜78のいずれか1項に記載の化合物。
- Sp3が−O−CH2−である、請求項77に記載の化合物。
- Sp3が−NR’−である、請求項78に記載の化合物。
- Sp3が−NH−である、請求項78に記載の化合物。
- Sp3が−NH−CH2−である、請求項78に記載の化合物。
- m3及びn3のそれぞれが1である、請求項77〜83のいずれか1項に記載の化合物。
- m3及びn3が2である、請求項77〜83のいずれか1項に記載の化合物。
- 環B3が、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和、部分不飽和又は芳香族単環式複素環であり、ここで環B3がw3個の独立して存在する−R13で場合により置換されていてもよく、w3が0〜4である、請求項77〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- 環B3が、O、S又はNから選択される1〜4個の異種原子を有する4〜8員飽和単環式複素環であり、ここで環B3がw3個の独立して存在する−R13で場合により置換されていてもよく、w3が0〜4である、請求項86に記載の化合物。
- 環B3が、O、S又はNから選択される1〜2個の異種原子を有する5〜6員飽和単環式複素環であり、ここで環B3がw3個の独立して存在する−R13で場合により置換されていてもよく、w3が0〜4である、請求項77〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- w3が0である、請求項77〜88のいずれか1項に記載の化合物。
- 環B3がテトラヒドロフラニルである、請求項77〜89のいずれか1項に記載の化合物。
- Sp3が結合、O又は−O−CH2−であり;Rが水素であり;且つn3及びm3が両方同時に1又は2である、請求項77に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項77〜91のいずれか1項に記載の化合物。
- RがC1−C6アルキルである、請求項77〜92のいずれか1項に記載の化合物。
- Rがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項93に記載の化合物。
- zが0である、請求項77〜94のいずれか1項に記載の化合物。
- 環B3が、O、S又はNから選択される1〜2個の異種原子を有する5〜6員飽和単環式複素環であり、ここで環B3がw3個の独立して存在する−R13で場合により置換されていてもよく、w3が0〜4である、請求項77〜85のいずれか1項に記載の化合物。
- p4が1である、請求項97に記載の化合物。
- p4が2である、請求項98に記載の化合物。
- m4及びn4がそれぞれ1である、請求項96〜99のいずれか1項に記載の化合物。
- m4及びn4がそれぞれ2である、請求項96〜99のいずれか1項に記載の化合物。
- m4及びn4がそれぞれ3である、請求項96〜99のいずれか1項に記載の化合物。
- RYZが、w4個の独立して存在する−R14で場合により置換されていてもよいC1−C6アルキルであり、ここでw4が0〜3である、請求項97〜102のいずれか1項に記載の化合物。
- RYZが、w4個の独立して存在する−R14で場合により置換されていてもよいC1−C4アルキルであり、ここでw4が0〜3である、請求項103に記載の化合物。
- RYZがC1−C6アルキルである、請求項103に記載の化合物。
- Rが水素である、請求項96〜105のいずれか1項に記載の化合物。
- RがC1−C6アルキルである、請求項96〜105のいずれか1項に記載の化合物。
- Rがメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項107に記載の化合物。
- G1が−N−である、請求項109に記載の化合物。
- G1が−CH−NH−である、請求項109に記載の化合物。
- G1が−CH−CH2−NH−である、請求項109に記載の化合物。
- RYYが水素であり、一方のRXXが水素であり、且つ他方のRXXがC1−C6アルキルである、請求項109〜112のいずれか1項に記載の化合物。
- p4が0であり、RYYが水素であり、一方のRXXが水素であり、且つ他方のRXXがC1−C6アルキルである、請求項109〜113のいずれか1項に記載の化合物。
- RYYが水素であり、一方のRXXが水素であり、且つ他方のRXXがC1−C6アルキルである、請求項115に記載の化合物。
- p4が0であり、RYYが水素であり、一方のRXXが水素であり、且つ他方のRXXがC1−C6アルキルである、請求項109〜116のいずれか1項に記載の化合物。
- WがOR’である、請求項1〜117のいずれか1項に記載の化合物。
- WがOHである、請求項118に記載の化合物。
- WがSR’である、請求項1〜119のいずれか1項に記載の化合物。
- WがSHである、請求項120に記載の化合物。
- WがN(R’)2である、請求項1〜119のいずれか1項に記載の化合物。
- WがNHR’である、請求項122に記載の化合物。
- WがNH2である、請求項123に記載の化合物。
- WがCHF2又はCH2Fである、請求項1〜119のいずれか1項に記載の化合物。
- WがCHF2である、請求項125に記載の化合物。
- WがCH2Fである、請求項125に記載の化合物。
- zが0〜5である、請求項1〜127のいずれか1項に記載の化合物。
- zが1〜3である、請求項128に記載の化合物。
- zが1〜2である、請求項129に記載の化合物。
- zが1である、請求項130に記載の化合物。
- R4が、独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2であるか、あるいはC1−C6脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、脂環式C1−C6アルキル又はヘテロ脂環式C1−C6アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項1〜131のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、独立して、Cl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、CN、−COOH、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2(CH2)3CH3、−SO2CH(CH3)2、−SO2N(CH3)2、−SO2CH2CH3、−C(O)OCH2CH(CH3)2、−C(O)NHCH2CH(CH3)2、−NHCOOCH3、−C(O)C(CH3)3、−COO(CH2)2CH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)CH2CH3であるか、あるいは−ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、C1−4アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−CH2シクロヘキシル、ピリジル、−CH2ピリジル又は−CH2チアゾリルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項132に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−1−イル(aa)であり、zが1又は2であり並びに少なくとも1個の存在するR4が−NRSO2R’、−NRCOOR’又は−NRCOR’である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−1−イル(aa)であり、zが1であり並びにR4が−NRSO2R’である、請求項134に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−1−イル(aa)であり、zが1であり並びにR4が−NRCOOR’である、請求項134に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼチジン−1−イル(aa)であり、zが1であり並びにR4が−NRCOR’である、請求項134に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピロリジン−1−イル(bb)であり、zが1又は2であり並びにR4がCl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’又は−CH2OR’である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−1−イル(cc)であり、zが1又は2であり並びに少なくとも1個の存在するR4がCl、Br、F、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’又は−CH2OR’、−NRSO2R’、−NRCOOR’あるいは−OCON(R’)2である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−1−イル(cc)であり、zが1であり並びにR4がF、CF3、CH3、−CH2CH3、−OR’、又は−CH2OR’である、請求項139に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−1−イル(cc)であり、zが1であり並びにR4が−NRSO2R’である、請求項139に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペリジン−1−イル(cc)であり、zが1であり並びにR4が−NRCOOR’である、請求項139に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1又は2であり並びに少なくとも1個の存在するR4が−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’又は−COOR’である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり並びにR4が−SOR’である、請求項143に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり並びにR4が−COOR’である、請求項143に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり並びにR4が−CON(R’)2である、請求項143に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり並びにR4が−SO2N(R’)2である、請求項143に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいピペラジン−1−イル(dd)であり、zが1であり並びにR4が−COR’である、請求項143に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−1−イル(ee)又はチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1又は2であり並びに少なくとも1個の存在するR4が−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’又は−COOR’である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−1−イル(ee)又はチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり並びにR4が−SOR’である、請求項149に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−1−イル(ee)又はチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり並びにR4が−COOR’である、請求項149に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−1−イル(ee)又はチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり並びにR4が−CON(R’)2である、請求項149に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−1−イル(ee)又はチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり並びにR4が−SO2N(R’)2である、請求項149に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいモルホリン−1−イル(ee)又はチオモルホリン−1−イル(ff)であり、zが1であり並びにR4が−COR’である、請求項149に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1又は2であり並びに少なくとも1個の存在するR4が−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’又は−COOR’である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり並びにR4が−SOR’である、請求項155に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり並びにR4が−COOR’である、請求項155に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり並びにR4が−CON(R’)2である、請求項155に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり並びにR4が−SO2N(R’)2である、請求項155に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゼパン−1−イル(gg)であり、zが1であり並びにR4が−COR’である、請求項155に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1又は2であり並びに少なくとも1個の存在するR4が−SOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−COR’又は−COOR’である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり並びにR4が−SOR’である、請求項161に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり並びにR4が−COOR’である、請求項161に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり並びにR4が−CON(R’)2である、請求項161に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり並びにR4が−SO2N(R’)2である、請求項161に記載の化合物。
- R1及びR2が、一緒になって、場合により置換されていてもよいアゾカン−1−イル(hh)であり、zが1であり並びにR4が−COR’である、請求項161に記載の化合物。
- yが0〜4である、請求項133〜166のいずれか1項に記載の化合物。
- yが0である、請求項167に記載の化合物。
- yが1〜3である、請求項167に記載の化合物。
- yが1〜2である、請求項169に記載の化合物。
- yが1である、請求項170に記載の化合物。
- それぞれのR5が、独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−S(O)2N(R’)2、−OCOR’、−COR’、−CO2R’、−OCON(R’)2、−NR’SO2R’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、−OPO(R’)2であるか、あるいはC1−C6脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、脂環式C1−C6アルキル又はヘテロ脂環式C1−C6アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項133〜171のいずれか1項に記載の化合物。
- それぞれのR5が、独立して、Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、−COOH、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2NHC(CH3)2、−OCOC(CH3)3、−OCOCH2C(CH3)3、−O(CH2)2N(CH3)2、4−CH3−ピペラジン−1−イル、−OCOCH(CH3)2、−OCO(シクロペンチル)、−COCH3、場合により置換されていてもよいフェノキシ又は場合により置換されていてもよいベンジルオキシである、請求項172に記載の化合物。
- R5がFである、請求項173に記載の化合物。
- R5がOR’である、請求項172に記載の化合物。
- R5がOHである、請求項175に記載の化合物。
- 環Aが環A1又は環A2であり、R3A及びR3Bの一つが水素であるか又はR3A及びR3Bの両方が水素である、請求項177に記載の化合物。
- 環Aが環A1又は環A2であり、R3A又はR3Bのそれぞれが独立してQ−RXである、請求項178に記載の化合物。
- QがC1−C6アルキリデンである、請求項179に記載の化合物。
- QがC1−C4アルキリデンである、請求項179に記載の化合物。
- Qが−CH2−である、請求項179に記載の化合物。
- Qが結合であり及びそれぞれのRXが、独立して、−R’、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択される、請求項179に記載の化合物。
- Qが結合であり及びそれぞれのRXが、独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2であるか、あるいはC1−C6脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、脂環式C1−C6アルキル又はヘテロ脂環式C1−C6アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項179に記載の化合物。
- それぞれのRXが独立してR’である、請求項183に記載の化合物。
- 環Aが環A3又はA4であり及びそれぞれのR5が水素である、請求項177に記載の化合物。
- 環Aが環A3又はA4であり、uが1〜3であり及びそれぞれのR5が独立してQ−RXである、請求項177に記載の化合物。
- QがC1−C6アルキリデンである、請求項187に記載の化合物。
- QがC1−C4アルキリデンである、請求項187に記載の化合物。
- Qが−CH2−である、請求項187に記載の化合物。
- Qが結合であり及びRXが、独立して、−R’、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択される、請求項187に記載の化合物。
- RXがR’である、請求項191に記載の化合物。
- Qが結合であり及びそれぞれのRXが、独立して、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NRCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、COR’、−NHCOOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2であるか、あるいはC1−C6脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールC1−C6アルキル、脂環式C1−C6アルキル又はヘテロ脂環式C1−C6アルキルから選択される場合により置換されていてもよい基である、請求項187に記載の化合物。
- 請求項1〜195のいずれか1項に記載の化合物と製薬学的に許容し得る補助剤又は担体とを含有する医薬組成物。
- 急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛あるいは癌性疼痛から選択される疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、前記患者に有効量の請求項196に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
- 前記疾患、状態又は障害が電位依存性ナトリウムチャネルの活性化又は過活動に関連している、請求項197に記載の方法。
- 前記疾患、状態又は障害が急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛である、請求項197に記載の方法。
- 前記疾患、状態又は障害が神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛である、請求項197に記載の方法。
- 前記疾患、状態又は障害が激痛又は難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛あるいは癌性疼痛である、請求項197に記載の方法。
- 急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛、てんかん又はてんかん状態、神経変性障害、精神障害、例えば不安及び鬱病、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、変形性関節症痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛、激痛又は難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛あるいは癌性疼痛から選択される疾患、障害又は状態を治療又はそれらの重症度を軽減する方法であって、患者に、有効量の式I:
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよいC1−C6アルキリデン鎖であり;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族基である;
但し:
G.環Aが環A2であり、R3A及びR3BがそれぞれQ−RXであり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXである場合には、R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4−置換ピペリジン環を形成せず、ここでzが1であり、−R4がQ−RXであり、Qが結合であり且つRXが−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−NR’SO2R’であるか、あるいはzが1であり且つ−R4が1−メトキシメチル、1−メトキシプロパン−2−オール又は1−エトキシプロパン−2−オールであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を投与する工程を含む方法。 - 前記疾患、状態又は障害が電位依存性ナトリウムチャネルの活性化又は過活動に関係している、請求項202に記載の方法。
- 前記疾患、状態又は障害が急性、慢性、神経障害性又は炎症性の疼痛である、請求項202に記載の方法。
- 前記疾患、状態又は障害が神経根痛、坐骨神経痛、背痛、頭痛又は頸痛である、請求項202に記載の方法。
- 前記疾患、状態又は障害が激痛又は難治性疼痛、急性痛、術後疼痛、背痛又は癌性疼痛である、請求項202に記載の方法。
- 前記疾患が、大腿骨癌性疼痛;非悪性慢性骨痛;関節リウマチ;変形性関節症;脊柱管狭窄症;神経障害性腰痛;神経障害性腰痛;筋筋膜痛症候群;線維筋痛症;顎関節痛;慢性内臓痛、例えば腹痛;膵臓痛;IBS痛;慢性頭痛;片頭痛;緊張性頭痛、例えば群発性頭痛;慢性神経障害性疼痛、例えば帯状疱疹後神経痛;糖尿病性神経障害;HIV関連神経障害;三叉神経痛;シャルコー・マリー・トゥース神経障害;遺伝性感覚性ニューロパシー;末梢神経損傷;有痛性神経腫;異所性近位及び遠位発射;神経根障害;化学療法誘発性神経障害性疼痛;放射線治療誘発性神経障害性疼痛;乳房切除術後疼痛;中枢痛;脊髄損傷疼痛;脳卒中後疼痛;視床痛;複合性局所疼痛症候群;幻痛;難治性疼痛;急性痛、急性術後疼痛;急性筋骨格痛;関節痛;機械的腰痛;頸痛;腱炎;外傷/運動痛;急性内臓痛、例えば腹痛;腎盂腎炎;虫垂炎;胆嚢炎;腸閉塞;ヘルニア、など;胸痛、例えば心臓痛;骨盤痛、腎仙痛、急性分娩痛、例えば陣痛;帝王切開痛;急性炎症性、熱傷及び外傷痛;急性間欠痛、例えば子宮内膜症;急性帯状疱疹疼痛;鎌状赤血球貧血;急性膵炎;突出痛;口腔顔面痛、例えば副鼻腔炎疼痛、歯痛;多発性硬化症(MS)痛;鬱病での疼痛;ハンセン病痛;ベーチェット病痛;有痛脂肪症;静脈炎痛;ギラン・バレー疼痛;痛む脚と動く足趾症候群;ハグランド症候群;先端紅痛症痛;ファブリー病痛;膀胱及び泌尿器疾患、例えば尿失禁;機能亢進膀胱;疼痛性膀胱症候群;間質性膀胱炎(IC);又は前立腺炎から選択される、請求項202に記載の方法。
- (a)患者;又は
(b)生物学的試料
におけるNaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV、1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9又はCaV2.2活性の一つ又はそれ以上を阻害する方法であって、式I:
Wは、ハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄又は酸素から独立して選択される0〜3個の追加の異種原子を有する場合により置換されていてもよい3〜8員単環式飽和又は部分不飽和環を形成し;ここで、R1及びR2が一緒になって形成する環は、1個又はそれ以上の置換可能な炭素原子、窒素原子又は硫黄原子において、z個の独立して存在する−R4で場合により及び独立して置換されていてもよく、zは0〜5であり;
環Aは、
yは0〜4であり;
uは0〜3であり;
Z1及びZ2は、独立してN又はC−R5であり;
それぞれ存在するR3A、R3B、R4及びR5は、独立してQ−RXであり;ここで、Qは、結合であるか、あるいはC1−C6アルキリデン鎖であってQの最大2個までの隣り合わないメチレン単位が、場合により及び独立して、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−C(=N−CN)、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−、−OP(O)(OR)−又は−POR−で置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRXは、独立して、−R’、ハロゲン、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2又は−OPO(R’)2から選択され;
それぞれ存在するRは、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRYで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRYは、独立して、−RV、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORV、−SRV、−N(RV)2、−NRVCORV、−NRVCON(RV)2、−NRVCO2RV、−CORV、−CO2RV、−OCORV、−CON(RV)2、−C(=N−CN)、−OCON(RV)2、−SORV、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−NRVSO2RV、−NRVSO2N(RV)2、−COCORV、−COCH2CORV、−OP(O)(ORV)2、−P(O)(ORV)2、−OP(O)2ORV、−P(O)2ORV、−PO(RV)2又は−OPO(RV)2から選択され、ここでRVは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;
それぞれ存在するR’は、独立して、水素であるか又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基であり;及びそれぞれ存在するRZは、独立して、−RT、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NRTCORT、−NRTCON(RT)2、−NRTCO2RT、−CORT、−CO2RT、−OCORT、−CON(RT)2、−C(=N−CN)、−OCON(RT)2、−SORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、−NRTSO2RT、−NRTSO2N(RT)2、−COCORT、−COCH2CORT、−OP(O)(ORT)2、−P(O)(ORT)2、−OP(O)2ORT、−P(O)2ORT、−PO(RT)2又は−OPO(RT)2から選択され、ここでRTは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であるか;窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり、前記の単環式環又は二環式環は、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよく;及びそれぞれ存在するRUは、独立して、−RQ、ハロゲン、=O、=NRQ、−NO2、−CN、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NRQCORQ、−NRQCON(RQ)2、−NRQCO2RQ、−CORQ、−CO2RQ、−OCORQ、−CON(RQ)2、−C(=N−CN)、−OCON(RQ)2、−SORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、−NRQSO2RQ、−NRQSO2N(RQ)2、−COCORQ、−COCH2CORQ、−OP(O)(ORQ)2、−P(O)(ORQ)2、−OP(O)2ORQ、−P(O)2ORQ、−PO(RQ)2又は−OPO(RQ)2から選択され、ここでRQは、水素又は非置換C1−6脂肪族基であり;あるいはR及びR’、2個の存在するR、又は2個の存在するR’は、これらが結合している原子(1個又は複数個)と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立してから選択される0〜4個の異種原子を有する3〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式又は二環式環を形成し、前記の単環式又は二環式環は、0〜5個の存在するRT1で場合により置換されていてもよく;且つそれぞれ存在するRT1は、独立して、−RS、ハロゲン、=O、=NRS、−NO2、−CN、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NRSCORS、−NRSCON(RS)2、−NRSCO2RS、−CORS、−CO2RS、−OCORS、−CON(RS)2、−C(=N−CN)、−OCON(RS)2、−SORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2、−NRSSO2RS、−NRSSO2N(RS)2、−COCORS、−COCH2CORS、−OP(O)(ORS)2、−P(O)(ORS)2、−OP(O)2ORS、−P(O)2ORS、−PO(RS)2又は−OPO(RS)2から選択され、ここでRSは、水素又は非置換C1−6脂肪族基である;
但し:
G. 環Aが環A2であり、R3A及びR3BがそれぞれQ−RXであり、Wがハロ、OR’、SR’、N(R’)2、CHF2又はCH2Fであり、yが0〜4であり、それぞれのR5が独立してQ−RXである場合には、R1及びR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4−置換ピペリジン環を形成せず、ここでzが1であり、−R4がQ−RXであり、Qが結合であり且つRXが−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−NR’SO2R’であるか、あるいはzが1であり且つ−R4が1−メトキシメチル、1−メトキシプロパン−2−オール又は1−エトキシプロパン−2−オールであることを条件とする〕
の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与するか又は前記生物学的試料と接触させることを含む、方法。 - R3A及びR3BがQ−RXであり、Qが結合であり、並びにRXが−R’である、請求項209又は210に記載の方法。
- R3A及びR3BがQ−RXであり、Qが結合であり、RXが−R’であり並びに−R’が、水素、0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有し、0〜5個の存在するRUで場合により置換されていてもよい3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環から選択される、請求項211に記載の方法。
- R3A及びR3BがQ−RXであり、Qが結合であり、RXが−R’であり並びに−R’が水素、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有し、0〜3個の存在するRUで場合により置換されていてもよい5〜6員完全不飽和単環式環から選択される、請求項212に記載の方法。
- Z1がNであり、uが1〜3であり、R5がQ−RXであり、Qが結合であり、RXが−R’であり及び−R’が水素、又は0〜5個の存在するRZで場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族基から選択される、請求項214に記載の方法。
- Z1がNであり、uが1〜3であり、R5がQ−RXであり、Qが結合であり、RXが−R’であり及び−R’が非置換C1−6脂肪族基から選択される、請求項215に記載の方法。
- R1及びR2が一緒になって以下に示す環(ii)又は(jj):
G1は、−N−、−CH−NH−又は−CH−CH2−NH−であり;
m1及びn1のそれぞれは、独立して0〜3であり(但し、m1+n1が2〜6であることを条件とする);
p1は0〜2であり;
zは0〜4であり;
それぞれのRXXは、水素であるか、C1−6脂肪族基であるか、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜3個の異種原子を有する3〜8員飽和、部分不飽和又は完全不飽和単環式環であるか、あるいは窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される0〜5個の異種原子を有する8〜12員飽和、部分不飽和又は完全不飽和二環式環系であり;ここでRXXは、w1個の独立して存在する−R11で場合により置換されていてもよく、w1は0〜3であり(但し、両方のRXXが同時に水素でないことを条件とする);
RYYは、水素、−COR’、−CO2R’、−CON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−P(O)(OR’)2、−P(O)2OR’又は−PO(R’)であり;並びに
それぞれ存在するR11は、独立してQ−RXである〕
を形成する、請求項202又は208に記載の方法。 - RXXがC1−C6アルキルである、請求項222に記載の方法。
- RYYが水素である、請求項222に記載の方法。
- RXXがC1−C6アルキルである、請求項225に記載の方法。
- RXXがメチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル又はt−ブチルである、請求項226に記載の方法。
- WがOR’である、請求項202〜230のいずれか1項に記載の方法。
- WがOHである、請求項231に記載の方法。
- yが0である、請求項202〜232のいずれか1項に記載の方法。
- yが1である、請求項202〜232のいずれか1項に記載の方法。
- R5がFである、請求項234に記載の方法。
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