JP2009537564A - １１−βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプＩの複素環阻害剤およびそれを用いる方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の発現または活性に関連する様々な疾患の治療に有用であり得る。

Description

関連出願とのクロスリフェレンス
本出願は、2006年5月17日出願の米国仮出願第60/801,326号および2006年5月26日出願の第60/808,703号からの優先権を主張し、それらそれぞれの開示はその全体を引用により本明細書に含める。
技術分野
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
背景
糖質コルチコイドは、脂肪代謝、機能および分布を調節するステロイドホルモンである。脊椎動物において、糖質コルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝およびプログラム細胞死に対する顕著かつ多様な生理効果も有する。ヒトにおいて、主要な内因的に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持し、日内最高（diurnal maximum）にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
アルドステロンは副腎皮質によって産生されるもう一つのホルモンである;アルドステロンは、ナトリウムおよびカリウムの恒常性を調節する。５０年前、ヒト疾患におけるアルドステロン過剰の役割が、原発性アルドステロン症症候群の説明において報告された(Conn、(1955)、J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17)。現在では、アルドステロンのレベル上昇が心臓および腎臓に対する有害な効果に関連しており、心不全と高血圧との両方における罹患率と死亡率とに対する主な寄与因子であることが明らかになっている。
核内ホルモン受容体スーパーファミリーの２つのメンバー、即ち糖質コルチコイド受容体 (GR)および鉱質コルチコイド受容体 (MR)が、コルチゾール機能をインビボで媒介している一方、アルドステロンの主な細胞内受容体はMRである。これらの受容体は「リガンド依存的転写因子」とも称される。というのは、それらの機能性は、そのリガンド(例えば、コルチゾール)に結合している受容体に依存するからである;リガンドが結合すると、これらの受容体は、DNA-結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して直接的に転写を調節する。
歴史的には、糖質コルチコイド作用の主な決定因子は３つの主な因子に起因するとされていた: 1) (主にHPA 軸によって駆動される)糖質コルチコイドの循環レベル、2)循環中の糖質コルチコイドのタンパク質結合、および3) 標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第四の決定因子が同定された:それは糖質コルチコイド-活性化および不活性化酵素による組織特異的プレ受容体代謝である。これらの11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11-β-HSD) 酵素は、糖質コルチコイドホルモンの調節によりGRおよびMRの活性化を調節するプレ受容体制御酵素として作用する。現在までに、２つの異なる11-ベータ-HSDのアイソザイムがクローニングされ、特徴決定されている: 11βHSD1 (11-ベータ-HSD タイプ1、11ベータHSD1、HSD11B1、HDL、およびHSD11Lとも称される)および11βHSD2である。11βHSD1および11βHSD2はホルモン的に活性のコルチゾール(げっ歯類におけるコルチコステロン)と不活性のコルチゾン(げっ歯類における11-デヒドロコルチコステロン)との相互変換を触媒する。11βHSD1はラットおよびヒト組織において広範に分布している; この酵素と対応するmRNAの発現は、肺、精巣において検出され、肝臓および脂肪組織においてもっとも豊富に検出されている。11βHSD1はインタクトな細胞および組織においては主にNADPH-依存的 オキソレダクターゼとして作用して、不活性コルチゾンからのコルチゾールの活性化を触媒し(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174)、糖質コルチコイドの GRへのアクセスを調節することが報告されているが、11βHSD1は11-ベータ-脱水素および逆の11-オキソレダクション反応の両方を触媒する。逆に、11βHSD2 発現は主に腎臓、胎盤、結腸および唾液腺といった鉱質コルチコイド標的組織において見られ、コルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するNAD-依存的デヒドロゲナーゼとして作用し(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17)、高レベルの受容体-活性コルチゾールなどの糖質コルチコイド過剰からMR を保護することが見いだされている(Blum、et al.、(2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216)。
インビトロでは、MRは同じ親和性にてコルチゾールおよびアルドステロンに結合する。しかしアルドステロン活性の組織特異性は、11βHSD2 の発現によって与えられる(Funder et al. (1988)、Science 242: 583-585)。コルチゾールからコルチゾンへの11βHSD2によるMRの部位での不活性化により、アルドステロンがこの受容体にインビボで結合することが可能となる。アルドステロンのMRへの結合の結果、リガンドにより活性化されたMRがシャペロンタンパク質を含む複数タンパク質複合体から解離し、MRが核内に移行し、そしてそれは標的遺伝子プロモーターの調節領域におけるホルモン 応答要素に結合する。腎臓の遠位ネフロン内において、血清および糖質コルチコイド誘導性キナーゼ-1 (sgk-1) 発現の誘導により、上皮 ナトリウムチャンネルを介したNa+イオンおよび水の吸収、およびカリウム排出が導かれ、次いで、体液量過剰および高血圧がもたらされる(Bhargava et al.、(2001)、Endo 142: 1587-1594)。
ヒトにおいて、アルドステロン濃度の上昇は、内皮機能不全、心筋梗塞、左心室萎縮、および死亡に関係する。これらの悪影響を調節する試みにおいて、多数の処置戦略がアルドステロン過敏性の制御およびその結果として起こる高血圧およびそれに関連する心血管への影響の減弱に用いられている。アンジオテンシン-変換酵素 (ACE)の阻害およびアンジオテンシンタイプ1受容体 (AT1R)の遮断は、レンニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)に直接に影響する２つの戦略である。しかし、ACE 阻害およびAT1R アンタゴニズムは最初にアルドステロン濃度を低下させるが、長期治療ではこのホルモンの循環濃度はベースラインレベルに戻ってしまう(「アルドステロンエスケープ」として知られる)。重要なことに、MR アンタゴニストであるスピロノラクトンまたはエプレレノンの共投与は直接的にこのエスケープ機構の有害効果を阻止し、劇的に患者の死亡率を低下させる(Pitt et al.、New England J. Med. (1999)、341: 709-719; Pitt et al.、New England J. Med. (2003)、348: 1309-1321)。それゆえ、MR アンタゴニズムは、高血圧および心血管疾患の多くの患者、特に、標的器官損傷の危険がある高血圧の患者の重要な治療戦略であり得る。
11-ベータ-HSD 酵素をコードする遺伝子のいずれかにおける突然変異は、ヒトの病理と関係している。例えば、11βHSD2は、そのコルチゾールデヒドロゲナーゼ活性が、コルチゾールによる間違った占有から本質的に非選択性のMRを保護する役割をする、アルドステロン-感受性組織、例えば、遠位ネフロン、唾液腺、および結腸粘膜において発現している(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989)。11βHSD2に突然変異を有する個体は、このコルチゾール-不活性化活性に欠損があり、その結果、高血圧、低カリウム血症、およびナトリウム貯留を特徴とする明らかな鉱質コルチコイド過剰 (「SAME」とも称される）の症候を示す (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同様に、組織特異的糖質コルチコイドバイオアベイラビリティの主要な調節因子である11βHSD1、および共に局在する NADPH-産生酵素、ヘキソース 6-ホスファートデヒドロゲナーゼ (H6PD) をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾン還元酵素欠乏症 (CRD)を導き得、ここで、コルチゾンのコルチゾールへの活性化は起こらず、その結果、副腎皮質刺激ホルモン-媒介性アンドロゲン過剰が起こる。CRD 患者は実質的にすべての糖質コルチコイドをコルチゾン代謝産物 (テトラヒドロコルチゾン) として排出し、この中にはコルチゾール代謝産物(テトラヒドロコルチゾール)は少ないかまたは存在しない。経口コルチゾンにより攻撃されると、CRD 患者は異常に低い血漿コルチゾール濃度を示す。これら個体はACTH-媒介性アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)という、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と類似した表現型を示す(Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439)。
糖質コルチコイド可動域（excursions)の制御におけるHPA 軸の重要性は、分泌または作用の過剰または欠損によるHPA 軸における恒常性の破壊の結果、それぞれ、クッシング症候群またはアジソン病となるという事実から明らかである(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。クッシング症候群(副腎または下垂体腫瘍から起こる全身的な糖質コルチコイド過剰を特徴とする希な疾患) 患者または糖質コルチコイド治療を受ける患者は可逆的内臓脂肪型肥満を発症する。興味深いことに、クッシング症候群患者の表現型はリーブン(Reaven’s)メタボリック症候群(シンドロームXまたはインスリン抵抗性症候群としても知られる)と非常に類似しており、その症状としては、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、2型糖尿病および高脂血症が挙げられる(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし、ヒト肥満に多い形態における糖質コルチコイドの役割は未だに明らかではない。というのは、循環糖質コルチコイド濃度はメタボリック症候群患者の多くにおいて上昇していないからである。実際、標的組織に対する糖質コルチコイド作用は、循環レベルのみならず、細胞内濃度にも依存し、脂肪組織および骨格筋において局所的に増強した糖質コルチコイドの作用がメタボリック症候群において証明されている。活性糖質コルチコイドを不活性形態から再生し、細胞内糖質コルチコイド濃度の調節において中心的な役割を果たす11βHSD1の酵素活性が、肥満個体からの蓄積脂肪において一般的に上昇していることを示す証拠が蓄積されてきている。これは肥満およびメタボリック症候群における局所糖質コルチコイド再活性化のための役割を示唆する。
不活性循環コルチゾンからコルチゾールを再生する能力を11βHSD1が有しているため、糖質コルチコイド機能の増幅におけるその役割についてかなりの注目が集まっている。11βHSD1は多くの重要なGRに富む組織、例えば、代謝に非常に重要な組織、例えば、肝臓、脂肪、および骨格筋において発現しており、それ自体、インスリン機能の糖質コルチコイド-媒介性アンタゴニズムの組織特異的増強を補助すると考えられている。a)糖質コルチコイド過剰(クッシング 症候群)とメタボリック症候群との表現型が類似しており、後者においては正常な循環糖質コルチコイドであること、およびb) 組織特異的に不活性コルチゾンから活性コルチゾールを11βHSD1が作ることが出来ることを考慮すると、中心性肥満および脂肪組織における11βHSD1の活性上昇に起因するシンドロームXにおける関連する代謝合併症の結果、「網の(omentum)クッシング疾患」が起こることが示唆される(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213)。実際、11βHSD1は肥満げっ歯類およびヒトの脂肪組織において上方制御されることが示されている(Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。
この知見のさらなる支持がマウストランスジェニックモデルにおける研究から得られた。マウスにおける11βHSD1のaP2 プロモーターの制御下での脂肪-特異的過剰発現によって、ヒトメタボリック症候群を顕著に想起させる表現型が生じる(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。 重要なことに、この表現型は、総循環コルチコステロンの上昇なしに起こり、むしろ蓄積脂肪内のコルチコステロンの局所的産生によって引き起こされる。これらマウスにおける11βHSD1の活性上昇(2-3倍)は、ヒト肥満において観察されるものと非常に類似している (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。これは、不活性糖質コルチコイドから活性糖質コルチコイドへの局所的な11βHSD1-媒介性変換が全身インスリン 感受性に顕著な影響をもたらしうることを示唆する。
このデータに基づくと、11βHSD1の欠失は活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性の上昇および耐糖性を導きうると予測される。これは、実際、相同的組換えにより作られた11βHSD1-欠損マウスを用いた研究において示された通りである(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。これらマウスは完全に11-ケトレダクターゼ活性を欠いており、11βHSD1は、不活性11-デヒドロコルチコステロンから活性コルチコステロンを作成することが出来る唯一の活性をコードしているということが確認される。11βHSD1-欠損マウスは食餌およびストレス誘導性高血糖に耐性であり、肝臓糖新生酵素(PEPCK、G6P)の誘導の減弱を示し、脂肪内におけるインスリン感受性の上昇を示し、脂質プロファイルが改善されている(トリグリセリドの低下および心保護的 HDLの上昇)。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す。さらに、細胞内コルチコステロンを不活性化して11-デヒドロコルチコステロンとする11-ベータデヒドロゲナーゼ酵素、11bHSD2の脂肪組織過剰発現は、同様に高脂肪食での体重増加を減弱し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を高める。これらから、これらトランスジェニックマウス研究により、肝臓および末梢インスリン感受性の制御における糖質コルチコイドの局所的再活性化のための役割が確認され、11βHSD1 活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド-関連障害、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、および高脂血症の治療における利益を有しうることが示唆される。
この仮説を支持するデータが公表された。最近、11βHSD1がヒトにおける中心性肥満の発病およびメタボリック症候群の出現における役割を果たしているということが報告された。11βHSD1遺伝子の発現の上昇は肥満女性における代謝異常に関連しており、この遺伝子の発現上昇は肥満個体の脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の上昇に寄与していると考えられる(Engeli、et al.、(2004) Obes. Res. 12: 9-17)。
新規クラスの11βHSD1 阻害剤である、アリールスルホンアミドチアゾールは、マウス高血糖性株において、肝臓インスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることが示された(Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762)。さらに最近、これらの11βHSD1の選択的阻害剤は遺伝的に糖尿病の肥満マウスにおける重篤な高血糖を寛解させることができることが報告された。構造的に異なる一連の 化合物、アダマンチルトリアゾール類を用いるデータはまた(Hermanowski-Vosatka et al. (2005) J. Exp. Med. 202: 517-527)、インスリン抵抗性および糖尿病のげっ歯類モデルにおいて有効性を示し、そしてアテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおいてさらに有効性を示し、おそらくげっ歯類血管壁におけるコルチコステロンの局所作用を示唆している。したがって、11βHSD1はメタボリック症候群の治療のための有望な医薬標的である(Masuzaki、et al.、(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。
A.肥満およびメタボリック症候群
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、 高脂血症、および/またはアテローム性動脈硬化症/冠動脈心疾患との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。複数の化学骨格によるインビボ薬理研究は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、異脂肪血症、高血圧、およびアテローム性動脈硬化症の制御における11bHSD1の中心的役割を確認した。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、骨格筋および心臓において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群、肥満、および/または冠動脈心疾患の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
B.膵臓機能
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果および膵ベータ細胞代償不全の減弱可能性を有すると予測される。
C.認知および痴呆症(認知症)
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には痴呆症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。初代(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。２つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、痴呆症(認知症)、および/または欝病に対して保護を与えると予測される。
D.眼圧
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の７日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
E.高血圧
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織において産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著に上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消した(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
F.骨疾患
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はヒト初代造骨細胞およびおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物である成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
11βHSD1の低分子阻害剤が、現在、例えば上記のような11βHSD1-関連疾患の治療または予防のために開発されつつある。例えば、特定のアミドに基づく阻害剤がWO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745、およびWO 2004/065351において報告されている。11βHSD1の特定のアンタゴニストがヒト臨床試験において評価された(Kurukulasuriya 、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。糖質コルチコイド-関連障害、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)における11βHSD1の役割を示す実験データを考慮すると、11βHSD1レベルでの糖質コルチコイドシグナル伝達を調節することによるこれら代謝経路の増強または抑制を目的とする治療薬が望ましい。
さらに、MRは同じ親和性にてアルドステロン(その天然のリガンド)およびコルチゾールに結合するため、11βHSD1の(コルチゾン/コルチゾールに結合する) 活性部位と相互作用するよう設計される化合物は、MRとも相互作用し得、そしてアンタゴニストとして作用しうる。MRは心不全、高血圧、および関連病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、および脳卒中に関係するため、MR アンタゴニストが望ましく、そしてそれは複合性の、心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、脂質代謝障害、例えば、異脂肪血症または高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびに1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、およびインスリン抵抗性、および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関連する病状の治療に有用であり得る。
上記に示したように、11βHSD1を標的とする新規かつ改良された薬剤が未だに必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこの要求およびその他の要求を満たすことを助ける。
概要
本発明は、とりわけ式Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:
Figure 2009537564
 ［式中、構成メンバーは明細書中に定義する］。
本発明はさらに、単離化合物としての式Iの化合物を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1 と本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることによる、11βHSD1を調節する方法を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1 と本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることによる、11βHSD1を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることによる、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることによる、細胞におけるコルチゾールの産生を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、11βHSD1の活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。
本発明の１以上の態様の詳細を、以下の記載において示す。本発明のその他の特徴、目的および利点は明細書の記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
詳細な説明
本発明は、とりわけ式Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:
Figure 2009537564
 ［式中:
Aは、CHまたはN;
Eは、OまたはC(ORE1)RE2;
RE1およびRE2は独立に、 H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールであるRE1は、OH、NH2、ハロゲン、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
Qは、O、S、N、NR1、CR1またはCR1aR1b;
Tは、CまたはN;
Uは、O、S、N、NR1cまたはCR1d;
Vは、O、S、N、NR1eまたはCR1f;
Figure 2009537564
 は、単結合または二重結合;
R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1eおよびR1fは独立に、H、(C1-6)アルキルおよび(C1-6)シクロアルキルから選択される; ここで、 (C1-6)アルキルまたは(C3-6)シクロアルキルであるR1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1eまたはR1fは、ハロゲン、CF3、OH、(C1-6)アルコキシ、(C3-6)シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Lは、(CR2R3)m または(CR2R3)n-J-(CR2R3)p;
R2およびR3は独立に、Hおよび(C1-6)アルキルから選択される;ここで(C1-6)アルキルであるR2およびR3は、ハロゲン、CN、およびOR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、それぞれ、ハロゲン、CN、およびOR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい 3-、4-、5-、6-または7-員環 シクロアルキル環または 3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル環を形成する;
n、mおよびpは独立に、0、1、2、3および4から選択される;
Jは、O、S、SOv、C(=O)、NR4、NR4C(=O)、NR4SO2、NR4C(=O)NR4、C(=O)O、および OC(=O) から選択される;
vは、1または2;
R4 は独立に、 H、(C1-6)アルキル、(C1-6)シクロアルキル、および(C1-6)シクロアルキル(C1-4)アルキルから選択される;
Cyは、それぞれ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C1-4)ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(=O)ORa、(O)uC(=O)Rb、(O)uC(=O)NRcRd、NRcRd、NRcC(=O)Rb、NRcC(=O)ORa、SOvRb、およびSOvNRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはシクロアルキレン;
uは、0または1;
Ra は独立に、 H、(C1-10)ヒドロカルビル、C(=O)(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルから選択される;ここで (C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルであるRaは、OH、NH2、ハロゲン、CN、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
Rb は独立に、H、(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルから選択される; ここで、 (C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルであるRbは、OH、NH2、ハロゲン、CN、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは独立に、H、(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルから選択される;ここで(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルであるRcおよびRdは、OH、NH2、ハロゲン、CN、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル環を形成する;
Wは、(C1-6)ヒドロカルビレン、O、SOv、NRe、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRe、SOvNReおよびNReC(=O)NReから選択される; ここで(C1-6)ヒドロカルビレンであるWは、 ハロゲン、ORfおよびNRf 2から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Re は独立に、 H、(C1-10)ヒドロカルビル、C(=O)(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル-(C1-3)アルキルから選択される; ここで、(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルであるReは、OH、NH2、ハロゲン、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
Rf は独立に、 H、(C1-4)アルキル、および(C1-4)ハロアルキルから選択される;
Xは、(C1-6)ヒドロカルビレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択される; ここで(C1-6)ヒドロカルビレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンであるXは、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-4)ハロアルキル、CN、NO2、ORf、および NRf 2から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Yは、(C1-6)ヒドロカルビレン、O、SOv、NRe、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRe、SOvNRe、またはNReC(=O)NReから選択される; ここで(C1-6)ヒドロカルビレンであるYは、ハロゲン、ORf、および NRf 2から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
Zは、H、ハロゲン、CN、NO2、ORf、NRf 2、(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで、(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるZは、ハロゲン、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、(O)uC(=O)Rb、(O)uC(=O)NRcRd、(O)uC(=O)(O)uRa、NRcRd、NRcC(=O)Rb、NRcC(=O)ORa、NRcSO2Rb、SOvRb、およびSOvNRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; および、
a、b、c および d は独立に、0 および1から選択される］。
ある態様において、式Iの化合物は、1-(4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-4-オール; 4-(4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)モルホリン;または3-(1-アダマンチル)-4-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール以外である。
ある態様において、UおよびVは共にN; TはC;およびQはN-R1である。
ある態様において、UはN; VはO; TはC;およびQはC-R1である。
ある態様において、UはO; VはN; TはC; およびQはC-R1である。
ある態様において、UはN; VはO; TはC; およびQは CR1aR1bである。
ある態様において、T、UおよびVは N; およびQは C-R1である。
ある態様において、UはO; VおよびQは N;およびTはCである。
ある態様において、VはO; UおよびQは N;およびTはCである。
ある態様において、UおよびVは共に N; TはC; およびQは C-R1である。
ある態様において、UはN; TおよびVは C; およびQは NR1である。
ある態様において、UはN; VおよびTは C; およびQはOである。
ある態様において、UはO; VおよびTは C; およびQは Nである。
ある態様において、UはN、VおよびTは C; およびQは Sである。
ある態様において、UおよびVは共に N; TはC;およびQはOである。
ある態様において、UおよびVは共に N; TはC; およびQは Sである。
ある態様において、Uおよび Vの少なくとも１つはNである。
ある態様において、U、V、T およびQを含む環は５員環芳香環である。ある態様において、U、V、T およびQを含む環は１つの二重結合を含む５員環である。ある態様において、U、V、T およびQを含む環は 1,2,4-トリアゾール環、イソキサゾール環、1,2,3-トリアゾール環、1,2,4-トリアゾール環、1,2,4-オキサジアゾール環、ピラゾール環、1H-イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、1,3,4-オキサジアゾール環、および1,3,4-チアジアゾール環から選択される。
ある態様において、AはCHである。ある態様において、Aは Nである。
ある態様において、EはOである。ある態様において、Eは C(OH)RE1である。ある態様において、EはC(ORE1)RE2である。ある態様において、RE1はHである。ある態様において、RE1およびRE2はともにHである。ある態様において、EはC(OH)Hである。
ある態様において、Qは、O、S、N、NR1または CR1である。ある態様において、Qは、O、N、NR1またはCR1である。ある態様において、Qは、O、NR1またはCR1である。ある態様において、QはNR1またはCR1である。ある態様において、QはNR1である。
ある態様において、TはCである。ある態様において、TはNである。
ある態様において、UはOである。ある態様において、UはSである。ある態様において、UはNである。ある態様において、UはNR1cである。ある態様において、Uは CR1dである。
ある態様において、VはOである。ある態様において、VはSである。ある態様において、VはNである。ある態様において、VはNR1cである。ある態様において、Vは CR1dである。
ある態様において、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1eおよびR1fは独立に、 Hおよび(C1-6)アルキルから選択される; ここで (C1-6)アルキルであるR1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1eまたはR1fはハロゲン、CF3、OH、(C1-6)アルコキシ、(C1-6)シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
ある態様において、Lは、(CR2R3)mである。
ある態様において、Lは、(CR2R3) である。
ある態様において、Lは、(CR2R3)であり、 R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、それぞれ、ハロゲン、CN、およびOR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環 シクロアルキル環または 3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル環を形成する。
ある態様において、Lは、(CR2R3)であり、R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロゲン、CN、およびOR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいシクロプロピルを形成する。
ある態様において、Lは、(CR2R3)であり、 R2 および R3は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピルを形成する。
ある態様において、Lは、(CR2R3)n-J-(CR2R3)pである。
ある態様において、mは0である。ある態様において、mは1である。ある態様において、mは2である。ある態様において、mは3である。
ある態様において、nは0である。ある態様において、nは1である。ある態様において、nは2である。ある態様において、nは3である。
ある態様において、pは0である。ある態様において、pは1である。ある態様において、pは2である。ある態様において、pは3である。
ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、3-員環シクロアルキル環を形成する。 ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、4-員環シクロアルキル環を形成する。ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、5-員環シクロアルキル環を形成する。ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、6-員環シクロアルキル環を形成する。ある態様において R2および R3は、それらが結合している炭素原子と共に、7-員環シクロアルキル環を形成する。ある態様において、シクロアルキル環はハロゲンおよび OR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。ある態様において、シクロアルキル環はハロゲンから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロゲン、CN、およびOR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換された4-、5-または6-員環シクロアルキル環を形成する。ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロゲンおよびOR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換された4-、5-または6-員環シクロアルキル環を形成する。ある態様において R2 およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2、または 3のハロゲン原子により置換された4-、5-または6-員環シクロアルキル環 を形成する。 ある態様において R2 およびR3はそれらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のフッ素原子により置換された 4-、5-または6-員環シクロアルキル環を形成する。ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、フッ素原子により置換された4-員環シクロアルキル環を形成する。
ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、 3-員環ヘテロシクロアルキル環を形成する。 ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、4-員環ヘテロシクロアルキル環を形成する。ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、5-員環ヘテロシクロアルキル環を形成する。ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、6-員環ヘテロシクロアルキル環を形成する。ある態様において R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、7-員環ヘテロシクロアルキル環を形成する。
ある態様において、R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する; Cyはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである; b、cおよびd は0である;そしてZ は H、ハロゲン、CN、ORf および(C1-6)ヒドロカルビルから選択される。
ある態様において、R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する; Cyはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである; b、cおよびd は0である;そしてZはハロゲンである。
ある態様において、R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する; Cyは ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである; b、cおよびdは 0である;そしてZはC(=O)NRcRdにより置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する; Cyはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである; b、c およびdは0である; そしてZはC(=O)NRcRdにより置換されていてもよいピリジニルである。
ある態様において、R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する; Cyはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである; b、cおよびd は 0である; そしてZはC(=O)NRcRdにより置換されていてもよいピラゾリルである。
ある態様において、R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する; Cyはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである; b、cおよびd は0である; そしてZは C(=O)ORaにより置換されていてもよいピペラジニルである。
ある態様において、R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する; Cyはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである; Wは Oである; cおよびdは0である; そしてZはハロゲン、CN、ORa、SRa、(C1-6)ヒドロカルビル または(C1-4)ハロアルキルにより置換されていてもよいヘテロアリール である。
ある態様において、aは0である; Cyはビシクロ[2,2,2]オクタネニルである; bは0である; Xはヘテロアリールである、dは0である; そしてZは、ハロゲン、CN、ORa、SRa、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキルにより置換されていてもよいアリールである。
ある態様において、aは0である; Cyは二環式[2,2,2]オクタネニルである; bは 0である; Xは 1,2,4-オキサジゾリルである、dは0である; そしてZはハロゲン、CN、ORa、SRa、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである。
ある態様において、Jは Oである。ある態様において、JはSである。ある態様において、JはSOvである。ある態様において、Jは C(=O)である。ある態様において、JはNR4である。 ある態様において、Jは NR4C(=O)である。ある態様において、JはNR4SO2である。ある態様において、Jは NR4C(=O)NR4である。ある態様において、JはC(=O)Oである。ある態様において、JはOC(=O)である。
ある態様において、vは 1である。ある態様において、v は2である。
ある態様において、R4はHである。ある態様において、R4は(C1-6)アルキルである。ある態様において、R4は(C3-6)シクロアルキルである。ある態様において、R4 は(C3-6)シクロアルキル(C1-4)アルキルである。
ある態様において、Cyは、それぞれ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C1-4)ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(=O)ORa、(O)uC(=O)Rb、(O)uC(=O)NRcRd、NRcRd、NRcC(=O)Rb、NRcC(=O)ORa、SOvRb、およびSOvNRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいアリーレン、またはヘテロアリーレンである。
ある態様において、Cyは、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C1-4)ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(=O)ORa、(O)uC(=O)Rb、(O)uC(=O)NRcRd、NRcRd、NRcC(=O)Rb、NRcC(=O)ORa、SOvRb、およびSOvNRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいアリーレンである。
ある態様において、Cy は、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C1-4)ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(=O)ORa、(O)uC(=O)Rb、(O)uC(=O)NRcRd、NRcRd、NRcC(=O)Rb、NRcC(=O)ORa、SOvRb、およびSOvNRcRd から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
ある態様において、Cyは、アリーレンである。ある態様において、Cyはフェニルである。
ある態様において、Cyはヘテロアリーレンである。ある態様において、Cyは5-員環ヘテロアリーレンである。ある態様において、Cyはピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される5-員環ヘテロアリーレンである。
ある態様において、Cyは6-員環ヘテロアリーレンである。ある態様において、Cyはピリジン、ピラジン、トリアジン、ピペラジンおよびピリミジンから選択される5-員環ヘテロアリーレンである。
ある態様において、Cyは二環式 ヘテロアリーレンである。ある態様において、Cyはインドール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、シンノリン、キノリジジン、およびピロリジジンから選択される二環式 ヘテロアリーレン である。
ある態様において、Cyはヘテロシクロアルキレンである。ある態様において、Cyはモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、イソキサゾリジン、イソチアゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンおよびイミダゾリジンから選択されるヘテロシクロアルキレンである。
ある態様において、Cyは、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、CNおよびORaから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいシクロアルキレンである。 ある態様において、Cyは、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、CNおよびORa から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいビシクロ[2,2,2]オクタネニルである。
ある態様において、Cyは、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、CN、ORaから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいアリーレンである。
ある態様において、aは0である。ある態様において、bは0である。ある態様において、cは0である。ある態様において、dは 0である。
ある態様において、a、b、cおよびdはすべて0である。ある態様において、a、b、cおよび dの和は0より大きい。ある態様において、a、b、cおよびdの和は1である。ある態様において、a、b、c およびdの和は1より大きい。ある態様において、a、b、cおよびdの和は2である。ある態様において、a、b、cおよびdの和は2より大きい。ある態様において、a、b、c およびdの和は3である。ある態様において、a、b、cおよびdの和は3より大きい。
ある態様において、b、c、およびdはすべて0である; そしてZは H、ハロゲン、CN、ORf、(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される。そのある亜態様において、 Zは H、ハロゲン、CNまたは(C1-14)ヒドロカルビルである。ある態様において、 (C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるZは、ハロゲン、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、ORa、C(O)u(NRcRd)および(O)uC(=O)(O)uから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、Zは、それぞれハロゲン、(C1-4)ハロアルキル、CN、ORa、C(O)u(NRcRd)および(O)uC(=O)(O)uから選択される1または2の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
ある態様において、Wは Oである; cおよびdは0である; そして Zは (C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される;ここで各(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルはハロゲン、CN、ORa、C(O)u(NRcRd)および(O)uC(=O)(O)uから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい 。 そのある亜態様において、aは0である。
ある態様において、Wは (C1-6)ヒドロカルビレン、O、SOv、C(=O)、C(=O)NRe、SOvNRe、またはNReC(=O)NReから選択される;ここで、 (C1-6)ヒドロカルビレンであるWは、ORfである1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、Xはハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、CNおよびORfから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい (C1-6)ヒドロカルビレンである。
ある態様において、Xはそれぞれ、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、CN およびORfから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいアリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択される。
ある態様において、Xはアリーレンである。ある態様において、Xはフェニル、ナフチルおよびアントリルから選択されるアリーレンである。ある態様において、Xはフェニレンである。
ある態様において、Xはヘテロアリーレンである。ある態様において、Xは５員環ヘテロアリーレンである。ある態様において、X は５員環ヘテロアリーレンであり、ここでヘテロアリール環はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される。ある態様において、X は1,2,4-オキサジゾールである。
ある態様において、Yは(C1-6)ヒドロカルビレン、O、SOv、C(=O)、C(=O)NRe およびSOvNReから選択される; ここで(C1-6)ヒドロカルビレンであるYは、ハロゲンおよびORf から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。
ある態様において、ZはH、ハロゲン、CN、ORfおよび(C1-14)ヒドロカルビルから選択される。
ある態様において、Zはハロゲン、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキル、CN およびORa から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい(C1-14)ヒドロカルビルから選択される。ある態様において、Z はハロゲン、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキル、CNおよびORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい アリールである。 ある態様において、Zはハロゲン、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキル、CN および ORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
ある態様において、Zは、ハロゲン、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキル、CNおよび ORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
ある態様において、化合物は式IIを有する:
Figure 2009537564
ある態様において、化合物は式IIIaまたはIIIbを有する:
Figure 2009537564
Figure 2009537564
ある態様において、化合物は式IVaまたはIVbを有する:
Figure 2009537564
Figure 2009537564
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
nが整数である「n-員環」という用語は、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環 シクロアルキル基の例である。
可変部が２回以上現れる本発明の化合物について、各可変部は可変部を規定するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、ある構造が同じ化合物に同時に存在する２つのR基を有すると記載される場合; その２つのR基はRについて定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を表しうる。
本発明の化合物は安定であることがさらに意図される。本明細書において用いる場合、「安定」とは、ラセミ混合物から有用な程度の純度までの単離に耐えうるのに十分に堅固である化合物をいい、好ましくは有効な治療薬への製剤が可能なものである。
本明細書において用いる場合、「ヒドロカルビル」という用語は、水素および炭素原子のみを含むあらゆる部分であり、例えばこれらに限定されないが、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル基など、および、シクロアルキル、アリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のあらゆる組合せを含む炭化水素基が挙げられる。例示的なヒドロカルビル基としては、アルキル基、例えば、 メチル、イソプロピルおよびn-ヘプチル; アルケニル基、例えば、 プロペニルおよび1,3-ペンタジエニル; アルキニル基、例えば、 プロパルギル; アリール基、例えば、 フェニル、ナフチルおよび アントリル; アリールアルキル基、例えば、 ベンジル、フェネチル、メシチルおよび2-フェニルプロピル; シクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル、ノルボニルおよびシクロプロピル;およびシクロアルキルアルキル基、例えば、 シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルエチルが挙げられる。ヒドロカルビル基は、例えば、(C1-20)ヒドロカルビル、(C1-14)ヒドロカルビル、(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-7)ヒドロカルビルでありうる。「ヒドロカルビレン」という用語は二価の ヒドロカルビル基をいう。
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。「アルキレン」という語は、二価のアルキル結合基をいう。
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレン」の語は、二価の結合アルケニル基をいう。
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレン」の語は、二価の結合アルキニル基をいう。
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、CF2Cl、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、等が挙げられる。
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。結合アリール基は本明細書において「アリーレン」と称される。
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)環系でもよく、スピロ環系でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体なども含まれる。縮合芳香族を含むシクロアルキル基は芳香族または非芳香族部分のいずれを介して結合していてもよい。結合シクロアルキル基は本明細書において「シクロアルキレン」と称する。
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。結合ヘテロアリール基は本明細書において「ヘテロアリーレン」と称する。
本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」とは、環形成原子の１以上がヘテロ原子、例えば、 O、NまたはS原子である非芳香族ヘテロ環をいう。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は芳香族または非芳香族部分のいずれを介して結合していてもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。結合ヘテロシクロアルキル基は本明細書において「ヘテロシクロアルキレン」と称する。
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。
オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したクロマトグラフィーカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
本発明の化合物は互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド- イミド酸対、ラクタム- ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および 3H-イミダゾール、1H-、2H-および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および2H- イソインドール、および1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。
本明細書において用いる場合、「化合物」という用語は、示された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む意図である。
すべての化合物およびその医薬上許容される塩は、溶媒和または水和形態も含む意味である。
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも 約 50重量%、少なくとも 約 60重量%、少なくとも 約 70重量%、少なくとも 約 80重量%、少なくとも 約 90重量%、少なくとも 約 95重量%、少なくとも 約 97重量%、または少なくとも 約 99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含みうる。
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1Hまたは13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
本発明の化合物は、例えば、以下に示すような反応経路および技術を用いて調製することが出来る。
本発明の式Iの化合物の調製は、逐次的または収束的合成経路にて行うことが出来る。本発明の合成を以下のスキームにおいて示す。
スキーム1に示すように、UおよびVがN; TがC およびQが NR1である式I(式I1)の化合物は、1-1 (AがCHの場合チオイミデートまたは AがNの場合イソチオウレア) とアシルヒドラジド 1-2との混合物を好適な溶媒中、1-2が塩である場合は好適な塩基、例えば、酢酸ナトリウムの存在下で加熱することにより合成できる。好適な溶媒としては、例えば、ジオキサンと水との混合物が挙げられる。式I1の生成物をさらに所望により常套の方法により官能化するとその他の式Iの化合物が得られる。
Figure 2009537564
AがNである場合、式I1の化合物はまた、スキーム 2に示すように、イミノエーテル 2-1とアシルヒドラジド 2-2との沸騰中の不活性溶媒、例えば、トルエン中の、三級アミン、例えば、 トリエチルアミンの存在下での反応により調製することが出来る。
Figure 2009537564
あるいはスキーム 3に示すように、Aが炭素である式I1のトリアゾール化合物は、チオイミデートまたはイソチオウレア 3-1のアシルヒドラジド 3-2による、スキーム 1に記載する条件下での処理により調製することが出来る。
Figure 2009537564
チオイミデートおよびイソチオウレア中間体、例えば、 3-1および1-2は、公知の方法により合成することが出来る。例えば、チオイミデートおよびイソチオウレア 1-2の１つの調製を以下のスキーム 4に示す。スキーム 4によると、適当に保護された カルボン酸 4-1は酸とアミン R1NH2との、好適なカップリング試薬、例えば、 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド (EDC)またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロ-ホスファート (BOP)の存在下での直接的カップリングにより対応するアミド 4-2 (ここでAはC) に変換することが出来る。あるいは、カルボン酸 4-1は対応する酸クロリドに変換することが出来る。酸クロリドはさらに、アミン R1NH2で塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で処理すると、アミド 4-2が得られる。Lawesson試薬での4-2の処理によりチオアミド 4-3 (ここでAは C)が得られる。あるいは、アミン 4-4はアミン 4-4をイソチオシアナート R1NCSで処理することによりチオウレア 4-3 (ここでAはN)に変換できる。4-3のメチル化剤、例えば、 ヨードメタン、メチル トリフルオロスルホナート、またはメチル スルファートとの塩基の非存在下または存在下での反応により1-2またはその対応する塩が得られる。
Figure 2009537564
スキーム 5に示すように、イミノエーテル 2-2 (ここでAはC)は二級アミド 5-1 (ここでAはC)を無水のメチルトリフラートまたはその他の好適なメチル化試薬、例えば、 ヨウ化メチルまたはメチル スルファートとともに加熱することにより得ることが出来る。
Figure 2009537564
アシルヒドラジド、例えば、 1-1または3-2は、対応するカルボン酸を、カップリング剤、例えば、N,N,N’N’-テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスファート、およびヒドラジンで、好適な塩基、例えば、 トリエチルアミンの存在下で処理することにより調製することが出来る。
スキーム 6に示すように、中間体 1-1は、カルボン酸 6-1をカップリング試薬およびヒドラジンにより好適な塩基 (例えば、トリエチルアミン)の存在下で処理することにより調製することが出来る。
あるいはアシルヒドラジド、例えば、 1-1または3-2は、対応するカルボン酸エステルをヒドラジンとともに加熱することにより調製することが出来る。スキーム 6に示すように、アシルヒドラジド 1-1はあるいはカルボン酸エステル 6-2をヒドラジンで処理することによって調製することが出来る。
Figure 2009537564
カルボン酸 7-3 (式 6-1の化合物、ここでLはCR2R3、およびR2およびR3は それらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキル環を形成する)は、一般にスキーム 7に示すようにして調製することが出来る。スキーム 7によると、ニトリル 化合物 7-1の好適なジハライド (ハロ-R2-R3-ハロ)による好適な塩基、例えば、 水酸化カリウムの存在下での処理により、ニトリル 化合物 7-2が得られる。化合物 7-2のニトリル官能基の塩基、例えば、 水酸化カリウムの存在下での、沸騰中の極性溶媒、例えば、 エチレングリコール中での加水分解により、カルボン酸 7-3が得られる。カルボン酸 7-3をさらに誘導体化すると本発明の化合物に組み込まれうるその他のカルボン酸が得られる。
Figure 2009537564
式Iの化合物上の官能基の提供は、式Iの化合物の合成における様々な点において達成できる。スキーム 8は合成の初期の時点での官能基の導入の例を示す。スキーム 8によると、カルボン酸 8-4 (式 6-1の化合物、ここでaは0、Cyはビシクロ[2,2,2]オクタネニル)は、ビシクロ[2,2,2]オクチル-1-カルボン酸 8-1とアミドキシム、例えば、 化合物 8-2との脱水剤、例えば、 ジイソプロピルカルボジイミド (DIC)、またはペプチドカップリング試薬、例えば、 カルボニルジイミダゾール (CDI)の存在下での縮合、次いでその結果得られるエステル 8-3の加水分解により調製することが出来る。
Figure 2009537564
スキーム 9に示すように、UはN; VはO; TはC およびQは C-R1である式I(式I2)の化合物は、ニトリルオキシド 9-1 とアルキン化合物 9-2（これら両方は公知の方法により調製できる）との間の双極性付加反応を介して合成できる。式I2の生成物はさらに所望により公知の方法を用いて官能化することができ本発明のその他の化合物が得られる。
Figure 2009537564
スキーム 10に示すように、UはN; VはO; TはC; QはC(R1aR1b)およびAは Cである式I(式I3)の化合物は、ニトリル オキシド 10-1とアルケン化合物 10-2（これら両方は公知の方法により調製できる）との間の双極性付加反応を介して合成できる。式I3の生成物はさらに所望により常套の方法を用いて官能化することができ本発明のその他の化合物が得られる。
Figure 2009537564
スキーム 11に示すように、U、VおよびTは N; Qは C-R1および AはCである式I(式I4)の化合物は、 アジド 11-1 とアルキン 化合物 11-2（これら両方は公知の方法により調製できる）との間の双極性付加反応を介して合成できる。式I4の生成物はさらに所望により公知の方法を用いて官能化することができ本発明のその他の化合物が得られる。
Figure 2009537564
ニトリル オキシド 10-1は 公知の方法を介して得ることが出来る。例えば、スキーム 12に示すように、オキシム 12-2 をN-クロロスクシンイミドにより処理するとカルボキシイミドイルクロリド中間体が得られ、これを次いで好適な塩基、例えば、 トリエチルアミンと反応させるとニトリル オキシド 10-1が得られる。スキーム 12に示すように、オキシム 12-2は、カルボン酸 6-1を対応する アルデヒド 12-1に還元すること、およびアルデヒド 12-1をヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応によりアルドキシム 12-2に変換することにより調製することが出来る。カルボン酸 6-1のアルデヒド 12-1への還元は、公知の方法、例えば、酸 6-1の対応するアルコールへの還元剤、例えば、 ボラン-THF錯体を用いた還元、次いでその結果得られたアルコールの酸化剤、例えば、 Jones 試薬による酸化を介して達成することが出来る。そうして調製されたニトリル オキシド 12-4は典型的にはスキーム10および11に示すように親双極子(dipolarphile)10-2または11-2との反応においてインサイチュで用いられる。
Figure 2009537564
スキーム 13に示すように、UはO; VおよびQは N;およびTはCである式I(式I5)の化合物は、カルボン酸 6-1 と、公知の方法により調製できるアミドキシム (13-1)との脱水剤、例えば、DIC、またはペプチドカップリング試薬、例えば、CDIの存在下での縮合により合成できる。式I5の生成物はさらに所望により常套の方法を用いて官能化すると本発明のその他の化合物が得られる。
Figure 2009537564
スキーム 14に示すように、UおよびVは NまたはNR1; QはCR1;およびTはCである式I(式I6)の化合物は、公知の方法により調製できるジケトン 14-1とヒドラジンとの縮合により合成できる。式I6の生成物はさらに所望により公知の方法を用いて官能化すると本発明のその他の化合物が得られる。
Figure 2009537564
方法
本発明の化合物は、11βHSD1の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1を、該酵素を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1の阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする個体において、11βHSD1の活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1の活性の調節にも利用できる。
本発明はさらに細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法または細胞におけるコルチゾール産生の阻害方法を提供し、ここで、コルチゾールへの変換またはコルチゾールの産生は、少なくとも部分的には、11βHSD1 活性により媒介される。コルチゾンからコルチゾールおよびその逆の変換速度の測定方法、ならびにコルチゾンおよびコルチゾールの細胞中レベルの測定方法は当該技術分野において常套的である。
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞のインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。インスリン感受性の測定方法は当該技術分野において常套的である。
本発明はさらに個体(例えば、患者)における11βHSD1の活性または発現、例えば、異常な活性および過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、該酵素または受容体の発現または活性に直接的または間接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 11βHSD1-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
11βHSD1-関連疾患の例としては、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、欝病 (例えば、精神病性欝病)、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、および炎症が挙げられる。さらなる11βHSD1-関連疾患の例としては、メタボリック症候群、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) が挙げられる。
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。ある態様において、細胞は、脂肪細胞、膵臓細胞、肝細胞、神経細胞、または眼を構成する細胞である。
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、11βHSD1 酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 11βHSD1を有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、11βHSD1 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいう。
本明細書において用いる場合、「治療する」または「治療」という語は以下の１以上をいう： (1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防; (2) 疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下。
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、式Iの化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
本発明の化合物を公知の製粉手順、例えば、湿式製粉を用いて製粉して錠剤形成およびその他の剤形のタイプに適当な粒径を得ることが出来る。微粉化した (ナノ粒子状の)本発明の化合物の調製物は当該技術分野において知られている方法によって調製することが出来、例えば、国際特許出願WO 2002/000196を参照されたい。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸へと通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆のために使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
「放射標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は、3H、14C、125I、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
ある態様において、本発明の標識化合物は蛍光標識を含む。
放射性同位体および蛍光標識を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知である。
本発明の標識(放射標識、蛍光標識等)化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、その11βHSD1と接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによって11βHSD1へのその結合能力について評価することが出来る。別の例として、(標識)被験化合物は、11βHSD1に結合することが知られている別の化合物(即ち、標準化合物)の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、11βHSD1に対する結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、被験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。
キット
本発明はまた、例えば、11βHSD1-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供するアッセイの１以上にしたがって11βHSD1の阻害剤であることが判明した。
実施例 1: 4-{5-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}シクロヘキサノール
Figure 2009537564
工程 1. 4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボヒドラジド:
メタノール (20 mL)中のエチル 4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート (2.0 g、12 mmol)およびヒドラジン (1.5 g、46 mmol)の混合物を55℃で4時間撹拌し、次いで室温 (約 25℃)まで冷却した。冷却後、溶媒および過剰のヒドラジンを減圧下での蒸留によって除き、残渣を得た。残渣をメタノール (2x)と共蒸発させ、次いで高減圧下で乾燥して粗生成物 4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボヒドラジドを得、これをさらに精製せずに次の合成工程に用いた。
LCMS: (M+H)+ = 155.2。
工程 2. 1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル クロリド
触媒量の N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)(10 μL)を、塩化メチレン (5 mL)中の1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸 (1.0 g、5.1 mmol)および塩化オキサリル (2.2 mL、25 mmol) の混合物に0℃で添加した。その結果得られた混合物を室温 (約 25℃)で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、その結果得られた 残渣 をトルエン (2x)と共蒸発させ、粗生成物、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル クロリドを得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程 3. 1-(4-クロロフェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド:
テトラヒドロフラン (THF) (2.0 M、3.5 mL)中のメチルアミンの溶液をトリエチルアミン (2.1 mL、15 mmol)と混合した。その結果得られた 混合物を塩化メチレン (15.0 mL)中の1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル クロリドの溶液に0℃で添加した。その結果得られた 混合物を室温 (約 25℃)で30分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム (25 mL)でクエンチした。クエンチした混合物を酢酸エチル (3x40 mL)で抽出した。 合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。 ろ液を減圧下で濃縮して生成物、1-(4-クロロフェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミドを得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
工程 4. 4-{5-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}シクロヘキサノール
Figure 2009537564
メチル トリフルオロメタンスルホナート (53.9 μL、0.491 mmol)を1-(4-クロロフェニル)-N-メチルシクロプロパンカルボキサミド (100.0 mg、0.48 mmol)に添加した。その結果得られた 反応混合物を60℃で30分間撹拌した。反応混合物に次いでトルエン (2.0 mL)、トリエチルアミン (68.6 μL、0.492 mmol)および4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボヒドラジド (38 mg、0.24 mmol)を添加した。その結果得られた 混合物を3時間60℃で、およびさらに1時間 110℃で撹拌した。混合物を次いで室温 (約25℃)に冷却した。冷却後、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取-HPLCで精製して所望の生成物(シス- およびトランス-２つの異性体)を得た。
異性体I: LCMS: (M+H)+ = 332.2/334.2; 異性体II: LCMS: (M+H)+ = 332.1/334.1。
実施例 2: 3-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール
Figure 2009537564
この化合物は実施例1と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 318.1/320.1。
実施例 A
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mMスクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
被験化合物による11βHSD1の阻害をインビトロでシンチレーション近接アッセイ (SPA)により評価した。乾燥被験化合物をDMSO中に5 mMとなるように溶解した。これらをDMSOに希釈し、SPA アッセイに好適な濃度とした。0.8 μLの化合物の2-倍段階希釈をDMSO中に 384 ウェルプレート上にドットとし、3 logの化合物濃度が包含されるようにした。20 μLの清澄化した可溶化液を各ウェルに添加した。反応をアッセイバッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2)中に終濃度400μM NADPH、25 nM 3H-コルチゾンおよび0.007% Triton X-100となるように20 μLの基質-補因子混合物を添加することにより開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。反応を10μM カルベノキソロンおよびコルチゾール-特異的モノクローナル抗体とともにプレインキュベートした40 μLの抗-マウス被覆SPA ビーズの添加によりクエンチした。クエンチしたプレートをTopcount シンチレーションカウンターでの読みの前に最小30 分間室温でインキュベートした。 可溶化液を含まない対照、阻害された可溶化液を含む対照、およびmAbを含まない対照もルーチン的に行った。かかる条件下で非阻害反応において11βHSD1によりおよそ 30%の入力コルチゾンが減少する。
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満であった被験化合物を活性であるとみなした。
実施例 B: HSD活性についての細胞に基づくアッセイ
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ml 組換え ヒト IL-4 (R＆D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満である被験化合物を活性であるとみなした。
本発明の多数の態様を記載した。しかし、様々な改変を本発明の精神と範囲を逸脱することなく行うことが出来ることが理解されよう。したがって、その他の態様は添付の請求の範囲の範囲内である。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。

Claims (63)

  1. 式Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
    Figure 2009537564
     ［式中:
    Aは、CHまたはN;
    Eは、OまたはC(ORE1)RE2;
    RE1およびRE2は独立に、H、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールであるRE1は、OH、NH2、ハロゲン、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
    Qは、O、S、N、NR1、CR1またはCR1aR1b;
    Tは、CまたはN;
    Uは、O、S、N、NR1cまたはCR1d;
    Vは、O、S、N、NR1eまたはCR1f;
    Figure 2009537564
     は、単結合または二重結合;
    R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1eおよびR1fは独立に、 H、(C1-6)アルキルおよび(C1-6)シクロアルキルから選択される;ここで、(C1-6)アルキルまたは(C3-6)シクロアルキルであるR1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1eまたはR1fはハロゲン、CF3、OH、(C1-6)アルコキシ、(C3-6)シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
    Lは、(CR2R3)m または(CR2R3)n-J-(CR2R3)p;
    R2およびR3は独立に、Hおよび(C1-6)アルキルから選択される; ここで(C1-6)アルキルであるR2およびR3は、ハロゲン、CN、およびOR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
    あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、それぞれ、ハロゲン、CN、およびOR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、3-、4-、5-、6-または7-員環 シクロアルキル環または 3-、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル環を形成する;
    n、mおよびpは独立に、0、1、2、3および4 から選択される;
    Jは、O、S、SOv、C(=O)、NR4、NR4C(=O)、NR4SO2、NR4C(=O)NR4、C(=O)OおよびOC(=O) から選択される;
    vは、1または2;
    R4 は独立に、 H、(C1-6)アルキル、(C1-6)シクロアルキル、および(C1-6)シクロアルキル(C1-4)アルキルから選択される;
    Cyは、それぞれ、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C2-4)アルケニル、(C2-4)アルキニル、(C1-4)ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(=O)ORa、(O)uC(=O)Rb、(O)uC(=O)NRcRd、NRcRd、NRcC(=O)Rb、NRcC(=O)ORa、SOvRb、およびSOvNRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはシクロアルキレン;
    uは、0または1;
    Ra は独立に、H、(C1-10)ヒドロカルビル、C(=O)(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルから選択される;ここで、(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルであるRaは、OH、NH2、ハロゲン、CN、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
    Rb は独立に、 H、(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルから選択される; ここで(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルである Rbは、OH、NH2、ハロゲン、CN、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
    RcおよびRdは独立に、 H、(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルから選択される;ここで(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルであるRcおよびRdは、OH、NH2、ハロゲン、CN、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、(C1-6)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
    あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル環を形成する;
    Wは、 (C1-6)ヒドロカルビレン、O、SOv、NRe、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRe、SOvNReおよびNReC(=O)NReから選択される; ここで、(C1-6)ヒドロカルビレンである Wはハロゲン、ORf、および NRf 2 から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
    Re は独立に、H、(C1-10)ヒドロカルビル、C(=O)(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル-(C1-3)アルキルから選択される;ここで、(C1-10)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルであるReは、OH、NH2、ハロゲン、(C1-7)ヒドロカルビル、(C1-6)ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-3)アルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル(C1-3)アルキルにより置換されていてもよい;
    Rf は独立に、 H、(C1-4)アルキル、および(C1-4)ハロアルキルから選択される;
    Xは、(C1-6)ヒドロカルビレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択される; ここで(C1-6)ヒドロカルビレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクロアルキレンであるXは、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-4)ハロアルキル、CN、NO2、ORf、および NRf 2から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
    Yは、(C1-6)ヒドロカルビレン、O、SOv、NRe、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NRe、SOvNRe、またはNReC(=O)NReから選択される; ここで(C1-6)ヒドロカルビレンであるYは、ハロゲン、ORf、および NRf 2から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい;
    Zは、H、ハロゲン、CN、NO2、ORf、NRf 2、(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるZは、ハロゲン、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、(O)uC(=O)Rb、(O)uC(=O)NRcRd、(O)uC(=O)(O)uRa、NRcRd、NRcC(=O)Rb、NRcC(=O)ORa、NRcSO2Rb、SOvRb、およびSOvNRcRdから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい; および、
    a、b、cおよび d は独立に、 0 および1から選択される;
    ただし、 式Iの化合物は、1-(4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-4-オール; 4-(4-メチル-5-(1-フェニルシクロプロピル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)モルホリン; および3-(1-アダマンチル)-4-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール以外である］。
  2. UおよびVは共に N; TはC; およびQは N-R1である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. UはN; VはO; TはC; およびQは CR1である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. UはO; VはN; TはC; およびQは CR1である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. UはN; VはO; TはC; およびQは CR1aR1bである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. T、UおよびVは N; およびQは CR1である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. UはO; VおよびQは N; およびTはCである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. VはO; UおよびQは N; およびTはCである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. UおよびVは共に N、TはC、およびQは CR1である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. UはN; TおよびVは C; およびQは NR1である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. UはN; VおよびTは C; およびQはOである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. UはO; VおよびTは C; およびQは Nである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. UはN; VおよびTは C; およびQは Sである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. UおよびVは共に N; TはC;およびQはOである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  15. UおよびVは共に N、TはC、およびQは Sである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. T およびUはN; VはC、およびQは CR1である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  17. UはO; Vは N; TはC; およびQは CR1a R1bである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. AはCHである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  19. AはNである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  20. EはOである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  21. Eは C(ORE1)であり、RE1およびRE2は独立に、H および(C1-6)アルキルから選択される、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  22. REはHである、請求項 21の化合物またはその医薬上許容される塩。
  23. Cyは、それぞれハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、CNおよびORaから選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよいアリーレン、またはシクロアルキレンである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  24. Cyは、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである、請求項 23の化合物またはその医薬上許容される塩。
  25. Cyは、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、CNおよび ORa から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいビシクロ[2,2,2]オクタネニルである、請求項 23の化合物またはその医薬上許容される塩。
  26. LはCR2R3である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  27. R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロゲン およびOR4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい3-、4-、5-、6-または7-員環 シクロアルキル環を形成する、請求項 26の化合物またはその医薬上許容される塩。
  28. シクロアルキル環がハロゲンにより置換されていてもよい、請求項27の化合物またはその医薬上許容される塩。
  29. R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロゲン および OR4 から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい3-または4- 員環シクロアルキル環を形成する、請求項 26の化合物またはその医薬上許容される塩。
  30. シクロアルキル環がハロゲンにより置換されていてもよい、請求項 27の化合物またはその医薬上許容される塩。
  31. b、c およびdがすべて0であり;
    Zが、H、ハロゲン、CN、ORf、(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され;ここで(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるZは、ハロゲン、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、ORa、および C(O)(NRcRd) から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  32. Zは、H、ハロゲン、CNまたは(C1-14)ヒドロカルビルである、請求項 31の化合物またはその医薬上許容される塩。
  33. Zは、それぞれハロゲン、(C1-4)ハロアルキル、CN、ORa およびC(O)u(NRcRd) から選択される1または2の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項 31の化合物またはその医薬上許容される塩。
  34. WはO; cおよび dは0; Zは(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで各(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルはハロゲン、CN、ORa および C(O)u(NRcRd) から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  35. aは0である請求項 34の化合物またはその医薬上許容される塩。
  36. Wは(C1-6)ヒドロカルビレン、O、SOv、C(=O)、C(=O)NRe、SOvNRe、またはNReC(=O)NReから選択される; ここで、(C1-6)ヒドロカルビレンであるWは、 ORfである1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  37. Xは、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、CNおよびORfから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい(C1-6)ヒドロカルビレンである、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  38. Xは、それぞれ、ハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、CNおよびORfから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいアリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択される、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  39. Xはヘテロアリーレンである、請求項 38の化合物またはその医薬上許容される塩。
  40. Xは、1,2,4-オキサジゾレニルである、請求項 39の化合物またはその医薬上許容される塩。
  41. Yは、(C1-6)ヒドロカルビレン、O、SOv、C(=O)、C(=O)NReおよび SOvNReから選択される; ここで(C1-6)ヒドロカルビレンであるYは、ハロゲンおよびORfから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  42. Zは、H、ハロゲン、CN、ORf および (C1-14)ヒドロカルビルから選択される、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  43. Zは、(C1-14)ヒドロカルビル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される; これらはそれぞれ、ハロゲン、(C1-6)ヒドロカルビル、(C1-4)ハロアルキル、CN およびORaから独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  44. Zはアリールである、請求項 43の化合物またはその医薬上許容される塩。
  45. Zはフェニルである、請求項 44の化合物またはその医薬上許容される塩。
  46. bは0である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  47. dは0である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  48. R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する;
    Cyは、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニル;
    b、c およびdは0;および、
    Zは、H、ハロゲン、CN、ORf および (C1-6)ヒドロカルビルから選択される、
    請求項 1の化合物。
  49. Zはハロゲンである、請求項 48の化合物またはその医薬上許容される塩。
  50. R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する;
    Cyは、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニル;
    b、c およびdは 0; および、
    Zは、C(=O)NRcRdにより置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、
    である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  51. Zは、C(=O)NRcRd により置換されていてもよいピリジニルである、請求項 50の化合物またはその医薬上許容される塩。
  52. Zは、C(=O)NRcRdにより置換されていてもよいピラゾリルである、請求項 50の化合物またはその医薬上許容される塩。
  53. Zは、C(=O)ORaにより置換されていてもよいピペラジニルである、請求項 50の化合物またはその医薬上許容される塩。
  54. R2およびR3は、それらが結合している炭素と共に、シクロプロパン環を形成する;
    Cyは、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニル;
    WはO;
    cおよび dは0;および、
    Zは、ハロゲン、CN、ORa、SRa、(C1-6)ヒドロカルビルまたは(C1-4)ハロアルキルにより置換されていてもよいヘテロアリール、
    である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  55. aは0;
    Cyはビシクロ[2,2,2]オクタネニル;
    bは0;
    Xはヘテロアリール;
    dは0;および、
    Zはハロゲン、CN、ORa、SRa、(C1-6)ヒドロカルビルまたは(C1-4)ハロアルキルにより置換されていてもよいアリール、
    である、請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩。
  56. Xは、1,2,4-オキサジアゾリルであり、Zは、ハロゲン、CN、ORa、SRa、(C1-6)ヒドロカルビル、または(C1-4)ハロアルキルにより置換されていてもよいフェニルである、請求項 55の化合物またはその医薬上許容される塩。
  57. 以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
    4-{5-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}シクロヘキサノール;および、
    3-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-4-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール。
  58. 少なくとも１つの請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの 医薬上許容される担体を含む組成物。
  59. 11βHSD1と請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む、11βHSD1の活性を調節する方法。
  60. 該調節が阻害である請求項 59の方法。
  61. 治療上有効量の請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者における11βHSD1の発現または活性に関連する疾患を治療する方法。
  62. 該疾患が、 肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、抑欝、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰、および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)である請求項 61の方法。
  63. 患者に治療上許容される量の請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者における、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、抑欝、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、メタボリック症候群、アテローム性動脈硬化症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰、および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)を治療する方法。
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