JP2009508832A - グルコキナーゼ活性化剤としてのヘテロ二環式化合物 - Google Patents
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Abstract
式(I)(式中、R1〜R11、AおよびX1〜X3は、本明細書中に記載の通りである)を有する化合物およびそれらの塩は、グルコキナーゼ(GLK)の活性化剤であり、それによって、例えば、2型糖尿病の処置に有用である。式(I)の化合物を製造する方法も記載する。
Description
本発明は、インスリン分泌について減少したグルコース閾値をもたらす、グルコキナーゼ(GLKまたはGK)によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用である一群の縮合イミダゾ含有二環式化合物に関する。更に、それら化合物は、肝内グルコース取込みを増加させることによって血中グルコースを低下させると考えられる。このような化合物は、2型糖尿病および肥満症の処置に有用性がありうる。本発明は、更に、それら化合物を含む医薬組成物、およびGLKで媒介される疾患のそれら化合物を用いた処置方法に関する。
膵臓β細胞および肝実質細胞において、主な原形質膜グルコース輸送体は、GLUT2である。生理的グルコース濃度下において、GLUT2が膜を越えてグルコースを輸送する速度は、これら細胞中の全グルコース取込み速度を律速することはない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ(GLK)によって触媒されるグルコース−6−リン酸(G−6−P)へのグルコースのリン酸化速度によって制限される[1]。GLKは、グルコースについて高い(6〜10mM)Kmを有し、G−6−Pの生理的濃度によって阻害されない[1]。GLK発現は、数種類の組織および細胞タイプ、最も顕著には、膵臓β細胞および肝臓細胞(肝細胞)に限られている[1]。これら細胞において、GLK活性は、グルコース利用について律速しているので、グルコースに誘発されるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これら過程は、全身グルコース恒常性の維持に不可欠であり、そして双方とも、糖尿病において機能不全性である[2]。
一つの糖尿病サブタイプ、すなわち、若年者の成人発症型2型糖尿病(Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 2)(MODY−2)の場合、糖尿病は、GLK機能喪失突然変異によって引き起こされる[3,4]。MODY−2患者の高血糖症は、膵臓および肝臓双方におけるグルコース利用欠損によって生じる[5]。MODY−2患者の膵臓におけるグルコース利用欠損は、グルコースに刺激されるインスリン分泌について上昇した閾値をもたらす。逆に、希なGLK活性化突然変異は、この閾値を減少させて、家族性高インスリン血症を引き起こす[6,6a,7]。MODY−2糖尿病患者において認められる減少したGLK活性に加えて、2型糖尿病患者では、肝グルコキナーゼ活性も減少する[8]。重要なことは、全般的または肝選択的なGLK過発現は、その疾患の食事性および遺伝性双方のモデルにおける糖尿病表現型の発生を妨げるまたは逆行させる[9〜12]。更に、2型糖尿病患者のフルクトースでの急性処置は、肝グルコース利用の刺激によってグルコース耐性を改善する[13]。この作用は、下記の機構により、肝細胞におけるサイトゾルGLK活性のフルクトースに誘発される増加によって媒介されると考えられる[13]。
肝GLK活性は、GLK調節タンパク質(GLKRP)との会合によって阻害される。GLK/GLKRP複合体は、GLKRPへのフルクトース−6−リン酸(F6P)結合によって安定化するが、この糖リン酸のフルクトース−1−リン酸(F1P)での置換によって脱安定化する。F1Pは、食事性フルクトースのフルクトキナーゼに媒介されるリン酸化によって生じる。結果として、GLK/GLKRP複合体完全さおよび肝GLK活性は、F6Pが、吸収後状態で優勢であるのに、F1Pは、食後状態で優勢であるような、栄養依存方式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、GLKRPの不存在下でGLKを発現する。したがって、β細胞GLK活性は、その基質であるグルコースの利用可能性によって十分に調節される。低分子は、直接的にかまたは、GLK/GLKRP複合体を脱安定化することによって、GLKを活性化することができる。前者のクラスの化合物は、肝臓および膵臓双方におけるグルコース利用を刺激すると考えられるが、後者は、肝臓において選択的に働くと考えられる。しかしながら、どちらのプロフィールを有する化合物も、2型糖尿病を処置する場合、この疾患が、双方の組織におけるグルコース利用欠損を特徴とするので、治療的利点を有すると考えられる。
GLK、GLKRPおよびKATPチャンネルは、エネルギー平衡の調節および食物摂取の制御において重要な脳の領域である視床下部のニューロン中で発現される[14〜18]。これらニューロンは、食欲および食欲不振の神経ペプチドを発現することが分かっており[15,19,20]、周囲グルコース濃度の変化によって阻害されるかまたは励起される視床下部内のグルコース感知ニューロンであると考えられた[17,19,21,22]。グルコースレベルの変化を感知するこれらニューロンの能力は、いろいろな遺伝性のおよび実験的に誘発される肥満症モデルにおいて欠損している[23〜28]。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内(icv)注入は、痩身ラットの食物摂取を刺激する[29,30]。対照的に、グルコースのicv注入は、摂食を抑制する[31]。したがって、GLKの低分子活性化剤は、GLKへの中枢性作用によって、食物摂取および体重増加を減少させることができる。したがって、GLK活性化剤は、糖尿病に加えて、肥満症を含めた摂食障害を処置する場合に治療的に使用することができる。視床下部作用は、2型糖尿病の処置について、グルコース恒常性を正常化する場合に肝臓および/または膵臓中で働く同化合物の作用に相加的または相乗的であろう。したがって、GLK/GLKRP系は、(糖尿病(Diabetes)および肥満症(Obesity)双方に利点を有する)可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。
GLKは、更に、特定の腸内分泌細胞中で発現されるが、その場合、それは、腸管K細胞およびL細胞それぞれによるインクレチンペプチドGIP(グルコース依存性インスリン向性ポリペプチド)およびGLP−1(グルカゴン様ペプチド−1(Glucagon-Like Peptide-1))のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる(32,33,34)。したがって、GLKの低分子活性化剤は、これら腸内分泌細胞によるGIPおよびGLP−1分泌を刺激する結果として、インスリン分泌、b細胞の機能および生存、および体重への追加の有益な作用を有することがありうる。
WO00/58293号およびWO01/44216号(Roche)には、一連のベンジルカルバモイル化合物が、グルコキナーゼ活性化剤として記載されている。このような化合物がGLKを活性化する機構は、GLK活性をNADH生産に関連させ、それを順次、光学的に測定する検定においてこのような化合物の直接作用を測定することによって評価される。以下に記載の in vitro 検定の詳細を参照されたい。本発明の化合物は、GLKを直接的に活性化することができるし、またはGLKRPとGLKとの相互作用を阻害することによってGLKを活性化することができる。
更に別のGLK活性化剤は、WO03/095438号(置換フェニルアセトアミド、Roche)、WO03/055482号(カルボキサミド誘導体およびスルホンアミド誘導体、Novo Nordisk)、WO2004/002481号(アリールカルボニル誘導体、Novo Nordisk)に、およびWO03/080585号(アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環、Banyu)に記載された。
本発明者の国際出願WO03/000267号は、酵素グルコキナーゼ(GLK)の活性化剤である一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を記載している。
本発明者の国際出願WO03/015774号は、式(A):
本発明者の国際出願WO03/015774号は、式(A):
(式中、R3は、カルボン酸で置換されたピリジル以外の置換複素環である)
を有する化合物を記載している。R3を二環式複素環(ベンゾチアゾリル)として有する一例が包含された。
を有する化合物を記載している。R3を二環式複素環(ベンゾチアゾリル)として有する一例が包含された。
アミド官能基は、上述の化合物全てに共通の特徴である。
国際出願WO2004/016611号は、誘導性T細胞キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン化合物の使用を記載している。このような化合物は、他の使用については知られていたが(特に、EP209707号、US3,985,891号およびWO01/96336号を参照されたい)、グルコキナーゼの活性化剤としては知られていなかった。国際出願WO2005/63738号(Banyu)は、グルコキナーゼ活性化剤である2−ヘテロアリール置換縮合イミダゾール誘導体(2−ヘテロアリール置換ベンゾイミダゾール化合物など)を記載している。本発明者の同時係属出願PCT/GB2006/001842号は、縮合イミダゾール含有二環式化合物を記載している。
国際出願WO2004/016611号は、誘導性T細胞キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン化合物の使用を記載している。このような化合物は、他の使用については知られていたが(特に、EP209707号、US3,985,891号およびWO01/96336号を参照されたい)、グルコキナーゼの活性化剤としては知られていなかった。国際出願WO2005/63738号(Banyu)は、グルコキナーゼ活性化剤である2−ヘテロアリール置換縮合イミダゾール誘導体(2−ヘテロアリール置換ベンゾイミダゾール化合物など)を記載している。本発明者の同時係属出願PCT/GB2006/001842号は、縮合イミダゾール含有二環式化合物を記載している。
本発明者は、驚くべきことに、ピロロピリジンおよびピロロピラジンのような、中心アミド官能基不含の縮合ピロール含有二環式化合物が、GLK活性化剤であるということを発見した。本発明の化合物は、概して、GLK酵素に十分な効力を有し、そしてGLKによって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に用いるのに、それらを特に好適にすることができる好都合な毒物学的および/または物理的性質(例えば、より高い水性溶解性、より高い透過性、および/またはより低い血漿タンパク質結合を含めた)を有することができる。
したがって、本発明の第一の側面により、式(I):
{式中、環Aは、フェニルおよびHET−1より選択され;
X1、X2およびX3は、各々独立して、CHまたはNであり、但し、X1、X2およびX3の内の一つだけが、Nであってよいという条件付きであり;
Lは、−O−および−(1−3C)アルキルO−(式中、酸素は、−OR1で置換されている中心のフェニル環に直接結合している)より選択されるリンカーであり;
R1は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(1−6C)アルキル、アリール(1−6C)アルキル、HET−1aおよびHET−1a−(1−6C)アルキルより選択され;ここにおいて、
R1のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはHET−1a基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、1個またはそれを超えるハロ、および/またはヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、(CqH2q+2−aFa)−O−(式中、q=1〜4およびa=1〜3)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、(1−6C)アルキルスルホニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニルアミノ、(1−6C)アルキルカルボニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノカルボニル、ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよく;および/または利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−6C)アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよく;
HET−1およびHET−1aは、独立して、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;
R2は、−C(O)NR4R5、−SO2NR4R5、−S(O)pR4およびHET−2より選択され;
HET−2は、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、R6より選択される置換基で、および/または利用可能な炭素原子上に、R7より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、(1−4C)アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され;
R4は、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)、シアノ、−NR4’R5’および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)、(2−4C)アルケニル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)、(2−4C)アルキニル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R5は、(各々の場合に独立して)水素、(1−4C)アルキルおよび(3−6C)シクロアルキルより選択され;または
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく;
R4’およびR5’は、独立して、水素および(1−4C)アルキルより選択され;または
R4’およびR5’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員飽和環を形成してよく;
R6は、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R7は、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
HET−3は、N−連結した4〜7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、(連結しているN原子に加えて)O、NおよびSより独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてよい環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、R8より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R8が、炭素上の置換基である場合、それは、ハロ、−OR5、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、トリフルオロメチル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルキルアミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノ、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R8が、窒素上の置換基である場合、それは、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、ヒドロキシ(2−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9は、(1−4C)アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、ジヒドロキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルキルS(O)p(1−4C)アルキル、アミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルカルボニル−N−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−4C)アルキルアミノカルボニルより選択され;
R10は、メトキシ、メチルおよびハロより選択され;
R11は、水素および(1−4C)アルキルより選択され;
pは、(各々の場合に独立して)0、1または2であり;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2である}
を有する化合物;またはその塩を提供する。
X1、X2およびX3は、各々独立して、CHまたはNであり、但し、X1、X2およびX3の内の一つだけが、Nであってよいという条件付きであり;
Lは、−O−および−(1−3C)アルキルO−(式中、酸素は、−OR1で置換されている中心のフェニル環に直接結合している)より選択されるリンカーであり;
R1は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(1−6C)アルキル、アリール(1−6C)アルキル、HET−1aおよびHET−1a−(1−6C)アルキルより選択され;ここにおいて、
R1のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはHET−1a基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、1個またはそれを超えるハロ、および/またはヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、(CqH2q+2−aFa)−O−(式中、q=1〜4およびa=1〜3)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、(1−6C)アルキルスルホニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニルアミノ、(1−6C)アルキルカルボニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノカルボニル、ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよく;および/または利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−6C)アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよく;
HET−1およびHET−1aは、独立して、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;
R2は、−C(O)NR4R5、−SO2NR4R5、−S(O)pR4およびHET−2より選択され;
HET−2は、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、R6より選択される置換基で、および/または利用可能な炭素原子上に、R7より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、(1−4C)アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され;
R4は、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)、シアノ、−NR4’R5’および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)、(2−4C)アルケニル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)、(2−4C)アルキニル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R5は、(各々の場合に独立して)水素、(1−4C)アルキルおよび(3−6C)シクロアルキルより選択され;または
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく;
R4’およびR5’は、独立して、水素および(1−4C)アルキルより選択され;または
R4’およびR5’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員飽和環を形成してよく;
R6は、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R7は、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
HET−3は、N−連結した4〜7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、(連結しているN原子に加えて)O、NおよびSより独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてよい環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、R8より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R8が、炭素上の置換基である場合、それは、ハロ、−OR5、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、トリフルオロメチル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルキルアミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノ、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R8が、窒素上の置換基である場合、それは、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、ヒドロキシ(2−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9は、(1−4C)アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、ジヒドロキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルキルS(O)p(1−4C)アルキル、アミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルカルボニル−N−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−4C)アルキルアミノカルボニルより選択され;
R10は、メトキシ、メチルおよびハロより選択され;
R11は、水素および(1−4C)アルキルより選択され;
pは、(各々の場合に独立して)0、1または2であり;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2である}
を有する化合物;またはその塩を提供する。
本発明の別の側面により、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
X1、X2およびX3が、各々独立して、CHまたはNであり、但し、X1、X2およびX3の内の一つだけが、Nであってよいという条件付きであり;
Lが、−O−および−(1−3C)アルキルO−(式中、酸素は、中心のフェニル環に直接結合している)より選択されるリンカーであり;
R1が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(1−6C)アルキル、アリール(1−6C)アルキル、HET−1aおよびHET−1a−(1−6C)アルキルより選択され;ここにおいて、
R1のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはHET−1a基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、1個またはそれを超えるハロ、および/またはヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、(CqH2q+2−aFa)−O−(式中、q=1〜4およびa=1〜3)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、(1−6C)アルキルスルホニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニルアミノ、(1−6C)アルキルカルボニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノカルボニル、ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよく;および/または利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−6C)アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよく;
HET−1およびHET−1aが、独立して、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;
R2が、−C(O)NR4R5、−SO2NR4R5、−S(O)pR4およびHET−2より選択され;
HET−2が、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、R6より選択される置換基で、および/または利用可能な炭素原子上に、R7より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R3が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、(1−4C)アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され;
R4が、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R5が、各々の場合に独立して、水素または(1−4C)アルキルであり;または
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく;
R6が、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
HET−3が、N−連結した4〜7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、(連結しているN原子に加えて)O、NおよびSより独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてよい環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、R8より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R8が、炭素上の置換基である場合、それは、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルキルアミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノ、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R8が、窒素上の置換基である場合、それは、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、ヒドロキシ(2−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、(1−4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、ジヒドロキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルキルS(O)p(1−4C)アルキル、アミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルカルボニル−N−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−4C)アルキルアミノカルボニルより選択され;
R10が、メトキシ、メチルおよびハロより選択され;
R11が、水素および(1−4C)アルキルより選択され;
pが、(各々の場合に独立して)0、1または2であり;
mが、0または1であり;
nが、0、1または2である、
本明細書中の前に定義の式(I)を有する化合物;またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
X1、X2およびX3が、各々独立して、CHまたはNであり、但し、X1、X2およびX3の内の一つだけが、Nであってよいという条件付きであり;
Lが、−O−および−(1−3C)アルキルO−(式中、酸素は、中心のフェニル環に直接結合している)より選択されるリンカーであり;
R1が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(1−6C)アルキル、アリール(1−6C)アルキル、HET−1aおよびHET−1a−(1−6C)アルキルより選択され;ここにおいて、
R1のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはHET−1a基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、1個またはそれを超えるハロ、および/またはヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、(CqH2q+2−aFa)−O−(式中、q=1〜4およびa=1〜3)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、(1−6C)アルキルスルホニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニルアミノ、(1−6C)アルキルカルボニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノカルボニル、ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよく;および/または利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−6C)アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよく;
HET−1およびHET−1aが、独立して、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;
R2が、−C(O)NR4R5、−SO2NR4R5、−S(O)pR4およびHET−2より選択され;
HET−2が、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、R6より選択される置換基で、および/または利用可能な炭素原子上に、R7より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R3が、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、(1−4C)アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され;
R4が、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R5が、各々の場合に独立して、水素または(1−4C)アルキルであり;または
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく;
R6が、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
HET−3が、N−連結した4〜7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、(連結しているN原子に加えて)O、NおよびSより独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてよい環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、R8より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R8が、炭素上の置換基である場合、それは、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルキルアミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノ、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R8が、窒素上の置換基である場合、それは、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、ヒドロキシ(2−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、(1−4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、ジヒドロキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルキルS(O)p(1−4C)アルキル、アミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルカルボニル−N−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−4C)アルキルアミノカルボニルより選択され;
R10が、メトキシ、メチルおよびハロより選択され;
R11が、水素および(1−4C)アルキルより選択され;
pが、(各々の場合に独立して)0、1または2であり;
mが、0または1であり;
nが、0、1または2である、
本明細書中の前に定義の式(I)を有する化合物;またはその塩を提供する。
Lが、−(1−3C)アルキルO−である場合、そのアルキル鎖は、直鎖状であってよいしまたは分岐状であってよく;したがって、Lのこの定義は、例えば、−CH2−CH2−O−および−CH2−CH(Me)−O−を包含するということは理解されるであろう。
R1のいずれの定義においても、(1−6C)アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖は、直鎖状であってよいしまたは分岐状であってよいということは理解されるであろう。
R4が、−C(O)NR5R5である場合、R5は、各々独立して、水素および(1−4C)アルキルより選択され、したがって、R4のこの定義には、−CONH2、−CONHMe、−CONMe2および−CONMeEtが含まれる(が、これに制限されるわけではない)ということは理解されるであろう。
式(I)の化合物が、2個以上のHET−2環を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式(I)の化合物が、2個以上のHET−3環を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式(I)の化合物が、2個以上のHET−3環を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式(I)の化合物が、2個以上の基R4を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式(I)の化合物が、2個以上の基R5を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式(I)の化合物が、2個以上の基R5を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式(I)の化合物が、2個以上の基R7を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式(I)の化合物が、2個以上の基R8を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式(I)の化合物が、2個以上の基R8を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
類似の慣例は、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物上の他の基および置換基全てに当てはまる。
R1が、2個以上の利用可能な炭素および/または窒素原子上に、同じであってよいしまたは異なっていてよい挙げられた任意の置換基で置換されていてよいということは理解されるであろう。
R1が、2個以上の利用可能な炭素および/または窒素原子上に、同じであってよいしまたは異なっていてよい挙げられた任意の置換基で置換されていてよいということは理解されるであろう。
HET−2が、2個以上の利用可能な炭素および/または窒素原子上に、同じであってよいしまたは異なっていてよい挙げられた任意の置換基で置換されていてよいということは理解されるであろう。
HET−3が、2個以上の利用可能な炭素および/または窒素原子上に、同じであってよいしまたは異なっていてよい挙げられた任意の置換基で置換されていてよいということは理解されるであろう。
R9およびR10は、環炭素原子上の置換基でありうるにすぎない(すなわち、X=Cの場合)ということは理解されるであろう。
AがHET−1である場合、R2および/またはR3による環Aの置換は、不安定な構造をもたらすものではないということは理解されるであろう。
AがHET−1である場合、R2および/またはR3による環Aの置換は、不安定な構造をもたらすものではないということは理解されるであろう。
概して、いずれか特定の基上の置換は、不安定な構造、例えば、2個のヘテロ原子(O、NおよびSなど)が同じ炭素原子に結合している構造を包含するものではないということは理解されるであろう。窒素原子上の置換は、この窒素原子の第四級化をもたらすものではないと理解されるであろう。
式(I)の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成してよい。薬学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、例えば、化合物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
疑わしさを免れるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義される」によって限定されている場合、この基は、最初に存在するおよび最も広範な定義、更には、その基についての各々のおよび全ての具体的な定義を包含するということは理解されるはずである。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式(I)の化合物または薬学的に許容しうる塩に関する。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式(I)の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式(I)の化合物のプロドラッグの適する例は、式(I)の化合物の in-vivo 加水分解性エステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式(I)の化合物またはそれらの in-vivo 加水分解性エステルに関する。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式(I)の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式(I)の化合物のプロドラッグの適する例は、式(I)の化合物の in-vivo 加水分解性エステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式(I)の化合物またはそれらの in-vivo 加水分解性エステルに関する。
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そしてt−ブチルなどの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「(1−4C)アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルを包含する。類似の慣例は、他の包括的用語に当てはまる。
ヘテロシクリル基HET−1、HET−1a、HET−2および/またはHET−3の定義が、窒素上に置換されていてよいヘテロアリール環を包含する場合、このような置換は、荷電した第四級窒素原子を生じなくてよいということは理解されるであろう。HET−1〜HET−3の定義は、O−O結合、O−S結合またはS−S結合をいずれも包含するものではないということは理解されるであろう。HET−1〜HET−3の定義は、不安定な構造を包含するものではないということは理解されるであろう。
他のどこにも述べられていない場合、特定の基に適する任意の置換基は、類似の基について本明細書中に述べられているものである。
(1−4C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび tert−ブチルが含まれ;(1−6C)アルキルの例には、(1−4C)アルキル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ;(2−4C)アルケニルおよび(2−6C)アルケニルの例には、ビニル、プロパ−2−エニル、プロパ−1−エニル、ブタ−2−エニルおよびイソブテニルが含まれ;(2−4C)アルキニルおよび(2−6C)アルキニルの例には、エチニル、プロパ−1ピニル(pynyl)、プロパ−2−イニルおよびブタ−2−イニルが含まれ;(3−6C)シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ;(3−6C)シクロアルキル(1−6C)アルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピルおよびシクロヘキシルメチルが含まれ;ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ;ヒドロキシ(1−4C)アルキルの例には、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシイソプロピルおよび4−ヒドロキシブチルが含まれ;ジヒドロキシ(2−4C)アルキルの例には、1,2−ジヒドロキシエチル、1,2−ジヒドロキシプロピル、1,3−ジヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1,2−ジヒドロキシブチル、1,3−ジヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3−4ジヒドロキシブチルおよび2,4−ジヒドロキシブチルが含まれ;(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、tert−ブトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、メトキシプロピル、2−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ;ジ(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキルの例には、1,2−ジメトキシエチル、1−メトキシ−2−エトキシエチル、1,2−ジメトキシプロピル、1,3−ジメトキシプロピル、2,3−ジメトキシプロピル、1,2−ジメトキシブチル、2,3−ジメトキシブチル、2,4−ジメトキシブチルおよび3,4−ジメトキシブチル(diemthoxybutyl)が含まれ;(1−4C)アルキルS(O)p(1−4C)アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれ;アミノ(1−4C)アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、2−アミノプロピル、3−アミノプロピル、1−アミノイソプロピルおよび4−アミノブチルが含まれ;(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルの例には、(N−メチル)アミノメチル、(N−エチル)アミノメチル、1−((N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル)アミノ)エチル、(N−エチル)アミノエチル、(N−メチル)アミノプロピルおよび4−((N−メチル)アミノ)ブチルが含まれ;ジ(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル(エチル)アミノメチル、メチル(エチル)アミノエチル、(N,N−ジエチル)アミノエチル、(N,N−ジメチル)アミノプロピルおよび(N,N−ジメチル)アミノブチルが含まれ;(1−4C)アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよび tert−ブチルアミノが含まれ;ジ(1−4C)アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれ;−C(O)(1−4C)アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび tert−ブチルカルボニルが含まれ;(1−6C)アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよび tert−ブチルスルホニルが含まれ;(1−6C)アルキルスルホニルアミノの例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよび tert−ブチルスルホニルアミノが含まれ;(1−6C)アルキルスルホニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノの例には、メチルスルホニル−N−(メチル)アミノ、エチルスルホニル−N−(メチル)アミノ、プロピルスルホニル−N−(メチル)アミノ、イソプロピルスルホニル−N−(メチル)アミノおよび tert−ブチルスルホニル−N−(メチル)アミノが含まれ;(1−6C)アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルおよび tert−ブチルアミノスルホニルが含まれ;ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メチル(プロピル)アミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニルおよび tert−ブチル(メチル)アミノスルホニルが含まれ;(1−6C)アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルおよび tert−ブチルアミノカルボニルなどの(1−4C)アルキルアミノカルボニルが含まれ;ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチル(プロピル)アミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニルおよび tert−ブチル(メチル)アミノカルボニルなどのジ(1−4C)アルキルアミノカルボニルが含まれ;(1−6C)アルキルカルボニルアミノの例には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノおよび tert−ブチルカルボニルアミノなどの(1−4C)アルキルカルボニルアミノが含まれ;(1−6C)アルキルカルボニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノの例には、(1−4C)アルキルカルボニル−N−[(1−4C)アルキル]アミノ、メチルカルボニル−N−(メチル)アミノ、エチルカルボニル−N−(メチル)アミノ、プロピルカルボニル−N−(メチル)アミノ、イソプロピルカルボニル−N−(メチル)アミノおよび tert−ブチルカルボニル−N−(メチル)アミノが含まれる。
(1−4C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび tert−ブチルが含まれ;(1−6C)アルキルの例には、(1−4C)アルキル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ;(2−4C)アルケニルおよび(2−6C)アルケニルの例には、ビニル、プロパ−2−エニル、プロパ−1−エニル、ブタ−2−エニルおよびイソブテニルが含まれ;(2−4C)アルキニルおよび(2−6C)アルキニルの例には、エチニル、プロパ−1ピニル(pynyl)、プロパ−2−イニルおよびブタ−2−イニルが含まれ;(3−6C)シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ;(3−6C)シクロアルキル(1−6C)アルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピルおよびシクロヘキシルメチルが含まれ;ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ;ヒドロキシ(1−4C)アルキルの例には、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシイソプロピルおよび4−ヒドロキシブチルが含まれ;ジヒドロキシ(2−4C)アルキルの例には、1,2−ジヒドロキシエチル、1,2−ジヒドロキシプロピル、1,3−ジヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1,2−ジヒドロキシブチル、1,3−ジヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3−4ジヒドロキシブチルおよび2,4−ジヒドロキシブチルが含まれ;(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、tert−ブトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル、メトキシプロピル、2−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ;ジ(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキルの例には、1,2−ジメトキシエチル、1−メトキシ−2−エトキシエチル、1,2−ジメトキシプロピル、1,3−ジメトキシプロピル、2,3−ジメトキシプロピル、1,2−ジメトキシブチル、2,3−ジメトキシブチル、2,4−ジメトキシブチルおよび3,4−ジメトキシブチル(diemthoxybutyl)が含まれ;(1−4C)アルキルS(O)p(1−4C)アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれ;アミノ(1−4C)アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、2−アミノプロピル、3−アミノプロピル、1−アミノイソプロピルおよび4−アミノブチルが含まれ;(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルの例には、(N−メチル)アミノメチル、(N−エチル)アミノメチル、1−((N−メチル)アミノ)エチル、2−((N−メチル)アミノ)エチル、(N−エチル)アミノエチル、(N−メチル)アミノプロピルおよび4−((N−メチル)アミノ)ブチルが含まれ;ジ(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル(エチル)アミノメチル、メチル(エチル)アミノエチル、(N,N−ジエチル)アミノエチル、(N,N−ジメチル)アミノプロピルおよび(N,N−ジメチル)アミノブチルが含まれ;(1−4C)アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよび tert−ブチルアミノが含まれ;ジ(1−4C)アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれ;−C(O)(1−4C)アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび tert−ブチルカルボニルが含まれ;(1−6C)アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよび tert−ブチルスルホニルが含まれ;(1−6C)アルキルスルホニルアミノの例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよび tert−ブチルスルホニルアミノが含まれ;(1−6C)アルキルスルホニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノの例には、メチルスルホニル−N−(メチル)アミノ、エチルスルホニル−N−(メチル)アミノ、プロピルスルホニル−N−(メチル)アミノ、イソプロピルスルホニル−N−(メチル)アミノおよび tert−ブチルスルホニル−N−(メチル)アミノが含まれ;(1−6C)アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルおよび tert−ブチルアミノスルホニルが含まれ;ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メチル(プロピル)アミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニルおよび tert−ブチル(メチル)アミノスルホニルが含まれ;(1−6C)アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルおよび tert−ブチルアミノカルボニルなどの(1−4C)アルキルアミノカルボニルが含まれ;ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチル(プロピル)アミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニルおよび tert−ブチル(メチル)アミノカルボニルなどのジ(1−4C)アルキルアミノカルボニルが含まれ;(1−6C)アルキルカルボニルアミノの例には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノおよび tert−ブチルカルボニルアミノなどの(1−4C)アルキルカルボニルアミノが含まれ;(1−6C)アルキルカルボニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノの例には、(1−4C)アルキルカルボニル−N−[(1−4C)アルキル]アミノ、メチルカルボニル−N−(メチル)アミノ、エチルカルボニル−N−(メチル)アミノ、プロピルカルボニル−N−(メチル)アミノ、イソプロピルカルボニル−N−(メチル)アミノおよび tert−ブチルカルボニル−N−(メチル)アミノが含まれる。
アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
アリール(1−6C)アルキルの例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
アリール(1−6C)アルキルの例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
本明細書中の前に定義の5員または6員のC連結したヘテロアリール環としてのHET−1およびHET−1aの適する例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
AがHET−1である場合、更に適する意味には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが含まれる。
AがHET−1である場合、更に適する意味は、ピリミジニルである。
AがHET−1である場合、更に適する意味は、ピリミジニルである。
HET−1−(1−6C)アルキルおよびHET−1a−(1−6C)アルキルの適する例には、(1−6C)アルキルについての上の意味のいずれかとの組合せでの、HET−1およびHET−1aについての上の意味のいずれかが含まれる。
HET−2は、飽和環、または部分または完全不飽和の環でありうるということは理解されるであろう。
HET−2の適する例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、1−オキソテトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、2−オキソイミダゾリジニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、2−オキソ−1,3,4−(4−トリアゾリニル)、2−オキサゾリジノニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソチオモルホリノ、1,3−ジオキソラニル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、ピラニルおよび4−ピリドニルが含まれる。
HET−2の適する例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、2,5−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、1−オキソテトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、2−オキソイミダゾリジニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、2−オキソ−1,3,4−(4−トリアゾリニル)、2−オキサゾリジノニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,1−ジオキソチオモルホリノ、1,3−ジオキソラニル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、ピラニルおよび4−ピリドニルが含まれる。
HET−2は、いずれか適当な利用可能なCまたはN原子によって連結していてよく、したがって、例えば、「イミダゾリル」としてのHET−2には、1−、2−、4−および5−イミダゾリルが含まれるということは理解されるであろう。
4〜6員の飽和または部分不飽和の複素環式環としてのHET−3の適する例は、モルホリノ、チオモルホリノ(およびその変型であって、硫黄が、SO基またはS(O)2基へと酸化されているもの)、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルである。7員の飽和または部分不飽和の複素環式環としてのHET−3の適する例は、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ(およびその変型であって、硫黄が、SO基またはS(O)2基へと酸化されているもの)およびホモピペリジニルである。
上に定義のある種の式(I)の化合物が、1個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、GLKを直接的に刺激するまたはGLK/GLKRP相互作用を阻害する性質を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。ある種の化合物は、互変異性体で存在しうるということ、および本発明が、更に、GLKを活性化する本発明の化合物の互変異性体のいずれかおよび全てに関するということも理解されるはずである。
ある種の式(I)の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、例えば、水和した形などの非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、GLKを活性化する全てのこのような溶媒和の形を包含するということは理解されるはずである。
一つの側面において、式(IA)
(式中、R1、R2、R3、R9、R10、R11、m、n、AおよびLは、式(I)について定義の通りである)
を有する化合物またはその塩を提供する。式(IA)の化合物は、X1、X2およびX3が、全てCHである式(I)の化合物であるということは理解されるであろう。
を有する化合物またはその塩を提供する。式(IA)の化合物は、X1、X2およびX3が、全てCHである式(I)の化合物であるということは理解されるであろう。
別の側面において、式(IB);
(式中、R1、R2、R3、R9、R10、R11、m、n、AおよびLは、式(I)について定義の通りである)
を有する化合物またはその塩を提供する。式(IB)の化合物は、X1およびX3が、双方ともCHであり、そしてX2がNである式(I)の化合物であるということは理解されるであろう。
を有する化合物またはその塩を提供する。式(IB)の化合物は、X1およびX3が、双方ともCHであり、そしてX2がNである式(I)の化合物であるということは理解されるであろう。
別の側面において、式(IC);
(式中、R1、R2、R3、R9、R10、R11、m、n、AおよびLは、式(I)について定義の通りである)
を有する化合物またはその塩を提供する。式(IB)の化合物は、X1およびX2が、双方ともCHであり、そしてX3がNである式(I)の化合物であるということは理解されるであろう。
を有する化合物またはその塩を提供する。式(IB)の化合物は、X1およびX2が、双方ともCHであり、そしてX3がNである式(I)の化合物であるということは理解されるであろう。
本明細書中の前または後の、式(I)の化合物に関するいずれかの側面または態様は、特に明記されていない場合でも、式(IA)の化合物または式(IB)の化合物または式(IC)の化合物に等しく当てはまるものであるということは理解されるであろう。
本発明の一つの態様において、式(I)の化合物を提供し、別の態様において、式(I)、式(IA)、式(IB)および式(IC)の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、更に別の態様において、式(I)、式(IA)、式(IB)および式(IC)の化合物の in-vivo 加水分解性エステルを提供し、そして更に別の態様において、式(I)、式(IA)、式(IB)および式(IC)の化合物の in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
各々の可変基の好ましい意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの意味、定義、請求の範囲、側面または態様について適所で用いることができる。具体的には、式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)の最も広い定義への個々の制限として、各々用いることができる。更に、次の各々の意味は、式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)の最も広い定義を制限するために、次の一つまたはそれを超える他の意味との組合せで用いることができる。
(1)R1は、置換されていてよい(1−6C)アルキル、好ましくは、置換されていてよい分岐状(1−6C)アルキルである。
(2)R1は、置換されていてよい(2−6C)アルケニルである。
(2)R1は、置換されていてよい(2−6C)アルケニルである。
(3)R1は、置換されていてよい(2−6C)アルキニルである。
(4)R1は、置換されていてよい(3−6C)シクロアルキルである。
(5)R1は、置換されていてよい(3−6C)シクロアルキル(1−6C)アルキルである。
(4)R1は、置換されていてよい(3−6C)シクロアルキルである。
(5)R1は、置換されていてよい(3−6C)シクロアルキル(1−6C)アルキルである。
(6)R1は、置換されていてよいアリール(1−6C)アルキルである。
(7)R1は、置換されていてよいHET−1aである。
(8)R1は、置換されていてよいHET−1a−(1−6C)アルキルである。
(7)R1は、置換されていてよいHET−1aである。
(8)R1は、置換されていてよいHET−1a−(1−6C)アルキルである。
(9)R1は、ヒドロキシで置換されていてよい。
(10)R1は、(1−4C)アルコキシで置換されていてよい。
(11)R1は、1個またはそれを超えるハロで、または(CnH2n+2−aFa)−O−(式中、n=1〜4およびa=1〜3)で置換されていてよい、具体的には、R1は、1個またはそれを超えるハロでまたは(CnH2n+2−aFa)−O−で置換されていてよい(1−4C)アルキルである。
(10)R1は、(1−4C)アルコキシで置換されていてよい。
(11)R1は、1個またはそれを超えるハロで、または(CnH2n+2−aFa)−O−(式中、n=1〜4およびa=1〜3)で置換されていてよい、具体的には、R1は、1個またはそれを超えるハロでまたは(CnH2n+2−aFa)−O−で置換されていてよい(1−4C)アルキルである。
(12)R1は、(1−6C)アルキルアミノまたはジ(1−6C)アルキルアミノで置換されていてよい。
(13)R1は、カルボキシまたはシアノで置換されていてよい。
(13)R1は、カルボキシまたはシアノで置換されていてよい。
(14)R1は、炭素原子上に、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、(1−6C)アルキルスルホニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニルアミノ、(1−6C)アルキルカルボニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アミノカルボニルおよびジ(1−6C)アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよい。
(15)R1は、ヒドロキシイソプロピルであり、そしてその立体配置は、好ましくは、(S)である、すなわち、−O−R1は、基:
である。
(16)R1は、メトキシイソプロピルであり、そしてその立体配置は、好ましくは、(S)である、すなわち、−O−R1は、基:
(16)R1は、メトキシイソプロピルであり、そしてその立体配置は、好ましくは、(S)である、すなわち、−O−R1は、基:
である。
(17)R1は、イソプロピルである。
(18)環Aは、フェニルである。
(17)R1は、イソプロピルである。
(18)環Aは、フェニルである。
(19)環Aは、HET−1である。
(20)環Aは、HET−1であり、そしてHET−1は、完全不飽和(芳香族)複素環式環である。
(20)環Aは、HET−1であり、そしてHET−1は、完全不飽和(芳香族)複素環式環である。
(21)環Aは、フェニルまたはHET−1であり、そしてHET−1は、完全不飽和(芳香族)複素環式環である。
(22)環Aは、HET−1であり、そしてHET−1は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される。
(22)環Aは、HET−1であり、そしてHET−1は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される。
(23)環Aは、HET−1であり、そしてHET−1は、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルより選択される。
(24)環Aは、HET−1であり、そしてHET−1は、ピリジルおよびピラジニルより選択される。
(24)環Aは、HET−1であり、そしてHET−1は、ピリジルおよびピラジニルより選択される。
(25)環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルより選択される。
(26)環Aは、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択される。
(26)環Aは、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択される。
(27)環Aは、フェニルまたはピリミジニルである。
(28)Lは、−O−である。
(29)Lは、−O−CH2−である。
(28)Lは、−O−である。
(29)Lは、−O−CH2−である。
(30)Lは、−O−CH2−CH2−である。
(31)Lは、−O−CH2−CH2−CH2−である。
(32)HET−1は、4員ヘテロシクリル環である。
(31)Lは、−O−CH2−CH2−CH2−である。
(32)HET−1は、4員ヘテロシクリル環である。
(33)HET−1は、5員または6員のヘテロシクリル環である。
(34)HET−1は、5員ヘテロシクリル環である。
(35)HET−1は、6員ヘテロシクリル環である。
(34)HET−1は、5員ヘテロシクリル環である。
(35)HET−1は、6員ヘテロシクリル環である。
(36)HET−1は、N連結している。
(37)HET−1は、C連結している。
(38)HET−1aは、4員ヘテロシクリル環である。
(37)HET−1は、C連結している。
(38)HET−1aは、4員ヘテロシクリル環である。
(39)HET−1aは、5員または6員のヘテロシクリル環である。
(40)HET−1aは、5員ヘテロシクリル環である。
(41)HET−1aは、6員ヘテロシクリル環である。
(40)HET−1aは、5員ヘテロシクリル環である。
(41)HET−1aは、6員ヘテロシクリル環である。
(42)HET−1aは、N連結している。
(43)HET−1aは、C連結している。
(44)R2は、−C(O)NR4R5である。
(43)HET−1aは、C連結している。
(44)R2は、−C(O)NR4R5である。
(45)R2は、−SO2NR4R5である。
(46)R2は、−S(O)pR4である。
(47)R2は、HET−2である。
(46)R2は、−S(O)pR4である。
(47)R2は、HET−2である。
(48)R2は、−C(O)NR4R5であり、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ(およびその変型であって、硫黄が、SO基またはS(O)2基へと酸化されているもの)、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
(49)R2は、−SO2Meまたは−C(O)NR4R5であり、ここにおいて、−C(O)NR4R5は、HET−3環、具体的には、アゼチジニル環である。
(50)HET−2は、4員ヘテロシクリル環である。
(50)HET−2は、4員ヘテロシクリル環である。
(51)HET−2は、5員または6員のヘテロシクリル環である。
(52)HET−2は、5員ヘテロシクリル環である。
(53)HET−2は、6員ヘテロシクリル環である。
(52)HET−2は、5員ヘテロシクリル環である。
(53)HET−2は、6員ヘテロシクリル環である。
(54)HET−2は、N連結している。
(55)HET−2は、C連結している。
(56)HET−2は、未置換である。
(55)HET−2は、C連結している。
(56)HET−2は、未置換である。
(57)HET−2は、炭素原子上に、R7より選択される1個の置換基で置換されている。
(58)HET−2は、窒素原子上に、R6より選択される1個の置換基で置換されている。
(58)HET−2は、窒素原子上に、R6より選択される1個の置換基で置換されている。
(59)R3は、ハロ、(1−4C)アルコキシ(メトキシなど)およびメチルより選択される。
(60)R3は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルより選択される。
(60)R3は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルより選択される。
(61)R3は、カルボキシおよびシアノより選択される。
(62)R4は、水素である。
(63)R4は、置換されていてよい(1−4C)アルキルである。
(62)R4は、水素である。
(63)R4は、置換されていてよい(1−4C)アルキルである。
(64)R4は、HET−2で置換された(1−4C)アルキルである。
(65)R4は、−OR5、具体的には、ヒドロキシまたはメトキシで置換された(1−4C)アルキルである。
(65)R4は、−OR5、具体的には、ヒドロキシまたはメトキシで置換された(1−4C)アルキルである。
(66)R4は、−SO2R5で置換された(1−4C)アルキルである。
(67)R4は、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)で置換された(1−4C)アルキルである。
(67)R4は、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)で置換された(1−4C)アルキルである。
(68)R4は、−C(O)NR5R5で置換された(1−4C)アルキルである。
(69)R4は、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)である。
(69)R4は、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)である。
(70)R4は、HET−2である。
(71)R5は、水素である。
(72)R5は、(1−4C)アルキルである。
(71)R5は、水素である。
(72)R5は、(1−4C)アルキルである。
(73)R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成する。
(74)R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ(およびその変型であって、硫黄が、SO基またはS(O)2基へと酸化されているもの)、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ(およびその変型であって、硫黄が、SO基またはS(O)2基へと酸化されているもの)およびホモピペリジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
(74)R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ(およびその変型であって、硫黄が、SO基またはS(O)2基へと酸化されているもの)、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ(およびその変型であって、硫黄が、SO基またはS(O)2基へと酸化されているもの)およびホモピペリジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
(75)R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ(およびその変型であって、硫黄が、SO基またはS(O)2基へと酸化されているもの)、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
(76)R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるような、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
(77)R4は、−NR4’R5’で置換された(1−4C)アルキルである。
(78)R4は、−NR4’R5’で置換された(1−4C)アルキルであり、そしてR4’およびR5’は、各々独立して、水素または(1−4C)アルキル、具体的には、水素またはメチルである。
(78)R4は、−NR4’R5’で置換された(1−4C)アルキルであり、そしてR4’およびR5’は、各々独立して、水素または(1−4C)アルキル、具体的には、水素またはメチルである。
(79)R4は、シアノで置換された(1−4C)アルキルである。
(80)R4は、(2−4C)アルケニルである。
(81)R4は、(2−4C)アルキニルである。
(80)R4は、(2−4C)アルケニルである。
(81)R4は、(2−4C)アルキニルである。
(82)R6は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルおよびヒドロキシ(1−4C)アルキルより選択される。
(83)R6は、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5および−S(O)pR5より選択される。
(83)R6は、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5および−S(O)pR5より選択される。
(84)R7は、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルおよびヒドロキシ(1−4C)アルキルより選択される。
(85)R7は、−OR5、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5および−S(O)pR5より選択される。
(85)R7は、−OR5、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5および−S(O)pR5より選択される。
(86)R7は、−OR5(式中、R5は、水素または(1−4C)アルキルである)およびヒドロキシ(1−4C)アルキルより選択される。
(87)HET−3は、4員環である。
(87)HET−3は、4員環である。
(88)HET−3は、5員環である。
(89)HET−3は、6員環である。
(90)HET−3は、7員環である。
(89)HET−3は、6員環である。
(90)HET−3は、7員環である。
(91)HET−3は、未置換である。
(92)HET−3は、(好ましくは、炭素原子上に)1個の置換基R8で置換されている。
(92)HET−3は、(好ましくは、炭素原子上に)1個の置換基R8で置換されている。
(93)R8は、炭素上の置換基であり、−OR5、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルおよびヒドロキシ(1−4C)アルキルより選択される。
(94)R8は、炭素上の置換基であり、ハロ、−OR5、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルおよびヒドロキシ(1−4C)アルキルより選択される。
(95)R8は、炭素上の置換基であり、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルキルアミノおよびジ(1−4C)アルキルアミノより選択される。
(96)R8は、窒素上の置換基であり、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキルおよび−C(O)NR4R5より選択される。
(97)R8は、窒素上の置換基であり、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、ヒドロキシ(2−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択される。
(97)R8は、窒素上の置換基であり、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、ヒドロキシ(2−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択される。
(98)R8は、HET−3(ここにおいて、この環は、未置換である)より選択される。
(99)R8は、−S(O)pR5である。
(99)R8は、−S(O)pR5である。
(100)R8は、メトキシおよびメチルより選択される。
(101)R9は、(1−4C)アルキルおよびハロより選択される。
(102)R9は、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、ジヒドロキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルおよびジ(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキルより選択される。
(101)R9は、(1−4C)アルキルおよびハロより選択される。
(102)R9は、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、ジヒドロキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキルおよびジ(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキルより選択される。
(103)R9は、(1−4C)アルキルS(O)p(1−4C)アルキルより選択される。
(104)R9は、アミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルおよびジ(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルより選択される。
(104)R9は、アミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルおよびジ(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルより選択される。
(105)R9は、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルカルボニル−N−[(1−4C)アルキル]アミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノカルボニルおよび(1−4C)アルキルアミノカルボニルより選択される。
(106)R10は、メトキシである。
(107)R10は、メチルである。
(108)R10は、ハロである。
(107)R10は、メチルである。
(108)R10は、ハロである。
(109)一方のR9またはR10は、ハロであり、そしてもう一方は、不存在である。
(110)mは、0である。
(110)mは、0である。
(111)mは、1である。
(112)nは、0である。
(113)nは、1である。
(112)nは、0である。
(113)nは、1である。
(114)nは、2である。
(115)mは1であり、そしてnは0である。
(116)R11は、水素である。
(115)mは1であり、そしてnは0である。
(116)R11は、水素である。
(117)R11は、メチルなどの(1−4C)アルキルである。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−C(O)NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R5が、水素または(1−4C)アルキルであり;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−C(O)NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R5が、水素または(1−4C)アルキルであり;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−C(O)NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、(1−4C)アルキルより選択され;
R5が、水素または(1−4C)アルキルであり;
R9が、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−C(O)NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、(1−4C)アルキルより選択され;
R5が、水素または(1−4C)アルキルであり;
R9が、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−C(O)NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく;
HET−3が、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環であり、そしてメトキシ、ヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−C(O)NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく;
HET−3が、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環であり、そしてメトキシ、ヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−SO2NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R5が、水素または(1−4C)アルキルであり;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1およびHET−2が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−SO2NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R5が、水素または(1−4C)アルキルであり;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1およびHET−2が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−SO2NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、(1−4C)アルキルより選択され;
R5が、水素または(1−4C)アルキルであり;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−SO2NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、(1−4C)アルキルより選択され;
R5が、水素または(1−4C)アルキルであり;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−SO2NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく;
HET−3が、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環であり、そしてメトキシ、ヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく;
R9が、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−SO2NR4R5であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく;
HET−3が、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環であり、そしてメトキシ、ヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく;
R9が、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−S(O)pR4であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
pが、各々の場合に独立して、0、1または2であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1およびHET−2が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−S(O)pR4であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
pが、各々の場合に独立して、0、1または2であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1およびHET−2が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−S(O)pR4であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、(1−4C)アルキルであり;
R9が、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
pが、各々の場合に独立して、0、1または2であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−CH2O−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、−S(O)pR4であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
R4が、(1−4C)アルキルであり;
R9が、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
pが、各々の場合に独立して、0、1または2であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−(1−3C)アルキルO−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、HET−2であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
HET−2が、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に、R6より選択される置換基で、および/または利用可能な炭素原子上に、R7より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R6が、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
pが、各々の場合に独立して、0、1または2であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルおよびHET−1より選択され;
Lが、−O−または−(1−3C)アルキルO−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、HET−2であり;
R3が、ハロ、メトキシまたはシアノであり;
HET−2が、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に、R6より選択される置換基で、および/または利用可能な炭素原子上に、R7より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R6が、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R7が、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
pが、各々の場合に独立して、0、1または2であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1であり;
HET−1が、本明細書中の前に定義の通りである、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルであり;
Lが、−O−または−(1−3C)アルキルO−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルメチル、ジメチルアミノカルボニルおよびオキサジアゾリルより選択され;
R3が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルであり;
Lが、−O−または−(1−3C)アルキルO−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルメチル、ジメチルアミノカルボニルおよびオキサジアゾリルより選択され;
R3が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明のもう一つの側面において、
環Aが、フェニルまたはピリミジニル、具体的には、フェニルであり;
Lが、−O−または−(1−3C)アルキルO−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、メチルスルホニルおよびアゼチジニルカルボニルより選択され;
R3が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
環Aが、フェニルまたはピリミジニル、具体的には、フェニルであり;
Lが、−O−または−(1−3C)アルキルO−であり;
R1が、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい(1−6C)アルキルであり;
R2が、メチルスルホニルおよびアゼチジニルカルボニルより選択され;
R3が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、
本明細書中の前に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)および/または式(IC)を有する化合物、またはその塩を提供する。
本発明の更に好ましい化合物は、各々の実施例であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。追加の側面において、本発明は、更に、実施例のいずれか二つまたはそれを超える化合物を含む。
一つの側面において、本発明の具体的な化合物は、
2−{3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−{3−{[2−(アゼチジン−1−イルカルボニル)ピリミジン−5−イル]オキシ}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;および/または
8−[3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシフェニル]−2,5,7−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,8,10−テトラエン
のいずれか一つまたはそれを超えるもの;またはその塩を含む。
2−{3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−{3−{[2−(アゼチジン−1−イルカルボニル)ピリミジン−5−イル]オキシ}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;および/または
8−[3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシフェニル]−2,5,7−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,8,10−テトラエン
のいずれか一つまたはそれを超えるもの;またはその塩を含む。
本発明の化合物は、プロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物(本発明の化合物のエステルまたはアミド、具体的には、in-vivo 加水分解性エステルなどの)を生じるように体内で分解可能であるバイオプリカーサー(bioprecursor)または薬学的に許容しうる化合物である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
(a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
(b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;
(c)H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(e)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);および
(f)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
上に引用された文書の内容は、本明細書中に援用される。
(b)A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;
(c)H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(d)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(e)H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);および
(f)N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
上に引用された文書の内容は、本明細書中に援用される。
プロドラッグの例は、次の通りである。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、C1〜C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル;C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル;フタリジルエステル;C3〜C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1〜C6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;および(1−6C)アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル(アミドリン酸環状エステルを含めた)などの無機エステル;およびα−アシルオキシアルキルエーテル;およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として1個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩;アンモニウム塩;または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本発明のもう一つの特徴は、医薬組成物であって、上に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
本発明の別の側面により、薬剤として用いるための、上に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の別の側面により、糖尿病および/または肥満症、具体的には、2型糖尿病の処置または予防、特に、処置のための薬剤として用いるための、上に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の別の側面により、糖尿病および/または肥満症、具体的には、2型糖尿病の処置または予防、特に、処置のための薬剤として用いるための、上に定義の式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の別の側面により、糖尿病および/または肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
更に、本発明により、GLKによって媒介される疾患、具体的には、2型糖尿病の処置用の薬剤の製造において用いるための、式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
その化合物は、好適には、この方法で用いるための医薬組成物として製剤化される。
本発明の別の側面により、GLKで媒介される疾患、特に、糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
本発明の別の側面により、GLKで媒介される疾患、特に、糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
本発明の化合物または組成物で処置することができる具体的な疾患には、低血糖症の重篤な危険を伴わない2型真性糖尿病における血中グルコース低下(および1型を処置する可能性)、異常脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、代謝症候群X、グルコース寛容減損が含まれる。
上に論じられたように、GLK/GLKRP系は、したがって、(糖尿病および肥満症双方に利点を有する)可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。したがって、本発明の別の側面により、糖尿病および肥満症の組合せ処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、肥満症および糖尿病の組合せ処置の方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、肥満症の処置方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法を提供する。
本発明の組成物は、経口使用に(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として)、吸入による投与用に(例えば、微粉または液状エアゾルとして)、吹入による投与用に(例えば、微粉として)または非経口投与用に(例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として)適する形であってよい。経口使用に適する剤形が好適である。
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および/または保存剤を含有してよい。
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸(algenic acid)などの造粒剤および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤;p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤;およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および/または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの;分散助剤または湿潤剤であって、レシチン;または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアラート);または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール;またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物;または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤(p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど)、酸化防止剤(アスコルビン酸など)、着色剤、着香剤および/または甘味剤(スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど)を含有してよい。
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油(ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など)中にまたは鉱油(流動パラフィンなど)中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム;ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド;脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレアート);およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および/または着色剤を含有してよい。
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約5〜約98重量%であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された0.5mg〜2gの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約1mg〜約500mgの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例により、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
治療または予防目的に式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、0.5mg〜75mg/kg体重の範囲内の1日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、0.5mg〜30mg/kg体重の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、0.5mg〜25mg/kg体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与が好適である。
本明細書中に記載のGLK活性の上昇は、処置されている適応症について、単独療法として、または一つまたはそれを超える他の物質および/または処置との組合せで適用することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤であってよいし、または別々の錠剤であってよい。例えば、真性糖尿病の処置の場合、化学療法には、次の主な種類の処置が含まれてよい。
(1)インスリンおよびインスリン類似体;
(2)インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素(例えば、グリベンクラミド、グリピジド)、食事性グルコース調節薬(例えば、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide))を含めたもの;
(3)インクレチン作用を改善する物質(例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびGLP−1アゴニスト);
(4)インスリン増感性薬であって、PPARγアゴニスト(例えば、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone))を含めたもの、および組合せのPPARαおよびγ活性を有する物質;
(5)肝グルコース平衡をモジュレーションする物質(例えば、メトホルミン、フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤);
(6)腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質(例えば、アカルボース(acarbose));
(7)腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質(SGLT阻害剤);
(8)持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質(例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤);
(9)抗肥満薬(例えば、シブトラミン(sibutramine)およびオルリスタト(orlistat));
(10)抗異常脂肪血症薬であって、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、スタチン);PPARαアゴニスト(フィブラート(fibrates)、例えば、ゲムフィブロジル);胆汁酸金属イオン封鎖剤(コレスチラミン);コレステロール吸収阻害剤(植物スタノール(stanols)、合成阻害剤);胆汁酸吸収阻害剤(IBATi)およびニコチン酸および類似体(ナイアシンおよび徐放性製剤)などのもの;
(11)抗高血圧症薬であって、β遮断薬(例えば、アテノロール、インデラル);ACE阻害剤(例えば、リシノプリル);カルシウムアンタゴニスト(例えば、ニフェジピン);アンギオテンシン受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン(candesartan));αアンタゴニストおよび利尿薬(例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド)などのもの;
(12)止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬;トロンビンアンタゴニスト;第Xa因子阻害剤;第VIIa因子阻害剤);抗血小板薬(例えば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel));抗凝固薬(ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン)およびワルファリンなどのもの;
(13)グルカゴンの作用に拮抗する物質;および
(14)抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン)およびステロイド性抗炎症薬(例えば、コルチゾン)などのもの。
(2)インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素(例えば、グリベンクラミド、グリピジド)、食事性グルコース調節薬(例えば、レパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide))を含めたもの;
(3)インクレチン作用を改善する物質(例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびGLP−1アゴニスト);
(4)インスリン増感性薬であって、PPARγアゴニスト(例えば、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone))を含めたもの、および組合せのPPARαおよびγ活性を有する物質;
(5)肝グルコース平衡をモジュレーションする物質(例えば、メトホルミン、フルクトース1,6−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤);
(6)腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された物質(例えば、アカルボース(acarbose));
(7)腎によるグルコースの再吸収を妨げる物質(SGLT阻害剤);
(8)持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された物質(例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤);
(9)抗肥満薬(例えば、シブトラミン(sibutramine)およびオルリスタト(orlistat));
(10)抗異常脂肪血症薬であって、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、スタチン);PPARαアゴニスト(フィブラート(fibrates)、例えば、ゲムフィブロジル);胆汁酸金属イオン封鎖剤(コレスチラミン);コレステロール吸収阻害剤(植物スタノール(stanols)、合成阻害剤);胆汁酸吸収阻害剤(IBATi)およびニコチン酸および類似体(ナイアシンおよび徐放性製剤)などのもの;
(11)抗高血圧症薬であって、β遮断薬(例えば、アテノロール、インデラル);ACE阻害剤(例えば、リシノプリル);カルシウムアンタゴニスト(例えば、ニフェジピン);アンギオテンシン受容体アンタゴニスト(例えば、カンデサルタン(candesartan));αアンタゴニストおよび利尿薬(例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド)などのもの;
(12)止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬;トロンビンアンタゴニスト;第Xa因子阻害剤;第VIIa因子阻害剤);抗血小板薬(例えば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel));抗凝固薬(ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン)およびワルファリンなどのもの;
(13)グルカゴンの作用に拮抗する物質;および
(14)抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、アスピリン)およびステロイド性抗炎症薬(例えば、コルチゾン)などのもの。
本発明の別の側面により、下記の実施例において最終生成物として製造される個々の化合物およびそれらの塩を提供する。
本発明の化合物またはその塩は、このような化合物または構造的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの方法によっても製造することができる。官能基は、慣用法を用いて保護し且つ脱保護することができる。アミノ保護基およびカルボン酸保護基などの保護基(並びに形成および最後の脱保護の手段)の例については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
本発明の化合物またはその塩は、このような化合物または構造的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの方法によっても製造することができる。官能基は、慣用法を用いて保護し且つ脱保護することができる。アミノ保護基およびカルボン酸保護基などの保護基(並びに形成および最後の脱保護の手段)の例については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
式(I)、式(IA)、式(IB)または式(IC)の化合物の合成方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。したがって、本発明のもう一つの側面により、式(I)の化合物の製造方法であって、次の方法(a)〜(h)(ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、式(I)の化合物について本明細書中の前に定義の通りである):
(a)式(III)の化合物と式(IV)の化合物との反応
(a)式(III)の化合物と式(IV)の化合物との反応
(式中、Xaは、脱離基または有機金属試薬であり、Xbは、ヒドロキシル基であり、またはXaは、ヒドロキシル基であり、Xbは、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、R1は、式(I)の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である);または
(b)式(V)の化合物と、式(VI)との反応
(b)式(V)の化合物と、式(VI)との反応
(式中、Xcは、脱離基または有機金属試薬であり、Xdは、ヒドロキシル基であり、またはXcは、ヒドロキシル基であり、Xdは、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、R1は、式(I)の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である);または
(c)式(VII)の化合物と、式(VIII)の化合物との反応
(c)式(VII)の化合物と、式(VIII)の化合物との反応
(式中、X5は、脱離基であり、X6は、金属であり、またはX6は、脱離基であり、X5は、金属であり;そしてここにおいて、R1は、式(I)の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である);または
(d)式(IX)の化合物と、式(X)の化合物との反応、および一段または二段反応での環化
(d)式(IX)の化合物と、式(X)の化合物との反応、および一段または二段反応での環化
(式中、R1およびR11は、式(I)の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である);または
(e)式(XI)の化合物と、式(XII)の化合物との反応後、環化
(e)式(XI)の化合物と、式(XII)の化合物との反応後、環化
[式中、X7は、ハロゲン、または−OR(ここにおいて、−ORは、エステルまたは活性エステルである)などの他の脱離基であり、そしてここにおいて、R1は、式(I)の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である];または
(f)式(XIII)の化合物と、式(XIV)の化合物との反応後、環化
(f)式(XIII)の化合物と、式(XIV)の化合物との反応後、環化
(式中、R1は、式(I)の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である);または
(g)式(XV)の化合物と、式(XVI)の化合物との、強塩基の存在下における反応
(g)式(XV)の化合物と、式(XVI)の化合物との、強塩基の存在下における反応
;または
(h)式(XVII)の化合物と、式(XVIII)の化合物との、強塩基の存在下における反応
(h)式(XVII)の化合物と、式(XVIII)の化合物との、強塩基の存在下における反応
[式中、X8は、ハロゲンまたは他の適する脱離基であり、X9は、トリメチルシリルまたはR11(この場合のR11は、式(I)の化合物について定義の通りである)であり、そしてR1は、式(I)の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変型である];
そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へと変換すること;
(ii)任意の保護基を除去すること;および/または
(iii)その塩を形成すること
を含む方法を提供する。
そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へと変換すること;
(ii)任意の保護基を除去すること;および/または
(iii)その塩を形成すること
を含む方法を提供する。
方法(a)〜(h)について適する脱離基Xa〜XdおよびX5〜X8は、これらタイプの反応について当該技術分野において知られているいずれかの脱離基、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシまたは有機金属部分;または現場で脱離基(オキシトリフェニルホスホニウム基など)へと変換することができる基(ヒドロキシ基など)である。
式(III)〜(XVIII)の化合物は、商業的に入手可能である、または当該技術分野において知られている、または例えば、添付の実施例に示されるように、当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。このような化合物を製造する方法に関する追加に情報について、本発明者は、本発明者のPCT公開WO03/000267号、WO03/015774号、WO03/000262号、WO2005/080359号およびWO2005/080360号、およびそれらの参考文献を参照する。
当業者に周知の、式(I)の化合物の式(I)の別の化合物への変換例には、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元などの官能基相互変換、および/またはアミドまたは金属触媒カップリングまたは求核置換反応などの標準的な反応による更なる官能化が含まれる。
上の反応に具体的な反応条件は、次の通りである。
方法(a)および(b)−アルコールまたはフェノール(または好ましくは、それらの陰イオンの形)と適する求電子試薬との求核置換反応は、当該技術分野において周知である。例えば、
(i)アルコキシドとアリールハライドまたはトリフラートとのような、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルスルホキシド(DMSO)などの適する溶媒中において、0〜200℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用い、そして場合により、パラジウム(II)、パラジウム(0)、銅(II)または銅(I)などの金属触媒を用いた、適当な置換反応を用いること;または
(ii)フェノキシドとアルキルハライドまたはトリフラートとのような、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルスルホキシド(DMSO)などの適する溶媒中において、0〜200℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用い、そして場合により、パラジウム(II)、パラジウム(0)、銅(II)または銅(I)などの金属触媒を用いた、適当な置換反応を用いること;または
方法(c)−適する金属は、ホウ素、スズ、亜鉛およびマグネシウムである。適する脱離基は、ハロおよびトリフルオロメタンスルホネートである;式(VII)および式(VIII)の化合物は、互いに、DMF、THFまたはトルエンなどの適する溶媒中において、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、0〜200℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、またはパラジウム(II)、パラジウム(0)、銅(II)または銅(I)などの金属触媒を用いて反応させることができる;
方法(d)−式(IX)および式(X)の化合物は、互いに、エタノール、トルエンまたは酢酸などの適する溶媒中において、塩化亜鉛、リン酸、p−トルエンスルホン酸または硫酸などの酸触媒と、0〜200℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用いて、一段または二段の反応で反応させることができる。その反応は、更に、触媒を加えることなく、場合により、マイクロ波加熱を用いて熱的に行うことができる。
方法(a)および(b)−アルコールまたはフェノール(または好ましくは、それらの陰イオンの形)と適する求電子試薬との求核置換反応は、当該技術分野において周知である。例えば、
(i)アルコキシドとアリールハライドまたはトリフラートとのような、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルスルホキシド(DMSO)などの適する溶媒中において、0〜200℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用い、そして場合により、パラジウム(II)、パラジウム(0)、銅(II)または銅(I)などの金属触媒を用いた、適当な置換反応を用いること;または
(ii)フェノキシドとアルキルハライドまたはトリフラートとのような、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチルピロリドン(NMP)またはジメチルスルホキシド(DMSO)などの適する溶媒中において、0〜200℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用い、そして場合により、パラジウム(II)、パラジウム(0)、銅(II)または銅(I)などの金属触媒を用いた、適当な置換反応を用いること;または
方法(c)−適する金属は、ホウ素、スズ、亜鉛およびマグネシウムである。適する脱離基は、ハロおよびトリフルオロメタンスルホネートである;式(VII)および式(VIII)の化合物は、互いに、DMF、THFまたはトルエンなどの適する溶媒中において、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、0〜200℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、またはパラジウム(II)、パラジウム(0)、銅(II)または銅(I)などの金属触媒を用いて反応させることができる;
方法(d)−式(IX)および式(X)の化合物は、互いに、エタノール、トルエンまたは酢酸などの適する溶媒中において、塩化亜鉛、リン酸、p−トルエンスルホン酸または硫酸などの酸触媒と、0〜200℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用いて、一段または二段の反応で反応させることができる。その反応は、更に、触媒を加えることなく、場合により、マイクロ波加熱を用いて熱的に行うことができる。
方法(d)は、当該技術分野において、Fischer Indole Synthesis(例えば、‘The Fischer Indole Synthesis’, Robinson, B, John Wiley and Sons, Chichester, New York, 1982 を参照されたい)として周知である。
方法(e)−式(XI)の化合物と、式(XII)の化合物との反応は、n−ブチルリチウム、t−ブチルリチウムまたは別の適する塩基を用いて行われる。得られた中間体の脱水は、トリフルオロ酢酸(TFA)または塩酸などの適当な酸を用いて、場合により、適する溶媒の存在下、0〜200℃の温度で行われる。
方法(f)−式(XIII)の化合物と、式(XIV)の化合物との反応は、n−ブチルリチウムまたは別の適する塩基を用いて行われる。得られた中間体の脱水は、トリフルオロ酢酸(TFA)または塩酸などの適当な酸を用いて、場合により、適する溶媒の存在下、0〜200℃の温度で、Synthesis 1996, p877 に記載のように行われる。
方法(g)−式(XV)の化合物と、式(XVI)の化合物との反応は、n−ブチルリチウムまたは別の適する塩基を用いて、テトラヒドロフラン(THF)などの溶媒中において−78℃〜70℃の温度で、EP1388541号およびWO03/000688号に記載のように行われる。
方法(h)−適する脱離基は、ハロおよびトリフルオロメタンスルホネートである;式(XVII)および式(XVIII)の化合物は、互いに、DMF、THFまたはトルエンなどの適する溶媒中において、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、0〜200℃の範囲内の温度で、パラジウム(II)、パラジウム(0)、銅(II)または銅(I)などの金属触媒を用いて、場合により、マイクロ波加熱を用いて、Tetrahedron Letters, 38(7) pp627 - 630 (1998) およびWO03/000688号99頁に記載のように反応させることができる。
式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)および/または式(XVIII)を有するある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成している。
製造過程中に、分子内の官能基に保護基を用いることは好都合でありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載されているまたは熟練した化学者に知られているようないずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子内の他の場所の基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、「低級」は、それが用いられている基が、好ましくは、1〜4個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、全てを網羅するものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、全てを網羅するものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい(このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、1〜20個の炭素原子を含有する)。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖(1〜12C)アルキル基(例えば、イソプロピル、t−ブチル);低級アルコキシ低級アルキル基(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル;低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基(例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル);低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基(例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチル);アリール低級アルキル基(例えば、p−メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル);トリ(低級アルキル)シリル基(例えば、トリメチルシリルおよびt−ブチルジメチルシリル);トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(例えば、トリメチルシリルエチル);および(2〜6C)アルケニル基(例えば、アリルおよびビニルエチル)が含まれる。
カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、t−ブチル、低級アルケニル基(例えば、アリル);低級アルカノイル基(例えば、アセチル);低級アルコキシカルボニル基(例えば、t−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル基(例えば、アリルオキシカルボニル);アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル);トリ低級アルキル/アリールシリル基(例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル);テトラヒドロピラン−2−イル;アリール低級アルキル基(例えば、ベンジル)基;およびトリアリール低級アルキル基(例えば、トリフェニルメチル)が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、t−ブチル、低級アルケニル基(例えば、アリル);低級アルカノイル基(例えば、アセチル);低級アルコキシカルボニル基(例えば、t−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル基(例えば、アリルオキシカルボニル);アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル);トリ低級アルキル/アリールシリル基(例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル);テトラヒドロピラン−2−イル;アリール低級アルキル基(例えば、ベンジル)基;およびトリアリール低級アルキル基(例えば、トリフェニルメチル)が含まれる。
アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基(例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、p−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび2,4−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル);ジ−p−アニシルメチル基およびフリルメチル基;低級アルコキシカルボニル(例えば、t−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル(例えば、アリルオキシカルボニル);アリール低級アルコキシカルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル;トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリルおよびt−ブチルジメチルシリル);アルキリデン(例えば、メチリデン);ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、求核置換、酸で、塩基で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解、またはo−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての光分解による、またはシリル基についてのフッ化物イオンでの方法が含まれる。例えば、ヒドロキシ基についてのメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドによって除去することができる。ヒドロキシ基についての tert−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって、例えば、メタノール中の塩酸の使用によって除去することができる。
アミド基についての保護基の例には、アラルコキシメチル(例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル);アルコキシメチル(例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル);トリアルキル/アリールシリル(例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル(butyldimethylsily)、t−ブチルジフェニルシリル);トリアルキル/アリールシリルオキシメチル(例えば、t−ブチルジメチルシリルオキシメチル、t−ブチルジフェニルシリルオキシメチル);4−アルコキシフェニル(例えば、4−メトキシフェニル);2,4−ジ(アルコキシ)フェニル(例えば、2,4−ジメトキシフェニル);4−アルコキシベンジル(例えば、4−メトキシベンジル);2,4−ジ(アルコキシ)ベンジル(例えば、2,4−ジ(メトキシ)ベンジル);およびアルカ−1−エニル(例えば、アリル、ブタ−1−エニルおよび置換ビニル、例えば、2−フェニルビニル)が含まれる。
アラルコキシメチル基は、アミド基上に、後者の基を適当なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによって導入され、そして接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル基、トリアルキル/アリールシリル基およびトリアルキル/シリルオキシメチル基は、アミドを適当な塩化物と反応させることによって導入され、そして酸で;またはシリル含有基の場合はフッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、好都合には、適当なハロゲン化物でのアリール化またはアルキル化によって導入され、そして硝酸第二セリウムアンモニウムでの酸化によって除去する。最後に、アルカ−1−エニル基は、アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって導入され、そして酸で除去することができる。
上の他の医薬組成物、過程、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の代わりのおよび好ましい側面および態様も当てはまる。
次の実施例は、例示の目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。例示される化合物は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。次の非制限実施例において、特に断らない限り、
(i)蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行ったし、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った;
(ii)操作は、室温で、すなわち、18〜25℃の範囲内で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った;
(iii)収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない;
(iv)式(I)の最終生成物の構造は、特に断らない限り、300MHz(概して、Varian Gemini 2000を用いる)または400MHz(概して、Bruker Avance DPX400を用いる)の磁場強度(プロトンについて)での核(概して、プロトン)磁気共鳴(NMR)と、質量スペクトル技術によって確認した;プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次の、すなわち、s,一重線;d,二重線;t,三重線;m,多重線;br,幅広;q,四重線,quin,五重線のように示されている;
(v)中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)またはNMR分析によって評価した;そして
(vi)クロマトグラフィーによる精製は、概して、特に断らない限り、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーは、概して、RedisepTM(例えば、Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK より入手可能)または Biotage(Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)などの予め充填されたシリカカートリッジ(4g〜400gまで)を用いて行い、ポンプおよびフラクションコレクターシステムを用いて溶離した;
(vii)質量スペクトル(MS)データは、LCMSシステムで作成したが、その場合のHPLC成分は、概して、Agilent 1100かまたは Waters Alliance HT(2790&2795)装置から成り、Phemonenex Gemini C18 5μm、50x2mmカラム(または類似のもの)上において、酸性溶離剤(例えば、50:50の水:アセトニトリル(v/v)混合物中の1%ギ酸を5%含む、0〜95%の勾配の水/アセトニトリルを用いる;またはアセトニトリルの代わりにメタノールを含む同等の溶媒系を用いる)かまたは塩基性溶離剤(例えば、アセトニトリル混合物中0.1%880アンモニアを5%含む、0〜95%の勾配の水/アセトニトリルを用いる)で溶離して行った;そしてMS成分は、概して、Waters ZQスペクトロメーターから成った。エレクトロスプレー(ESI)正・負ベースピーク強度のクロマトグラムおよび220〜300nmのUV全吸収クロマトグラムを作成し、m/zの値を与えている;概して、親質量を示すイオンのみを報告し、そして特に断らない限り、引用される値は、正イオンモードに(M+H)+、および負イオンモードに(M−H)−である;
(viii)適するマイクロ波反応器には、「Smith Creator」、「CEM Explorer」、「Biotage Initiator 60」および「Biotage Initiator 8」が含まれる。
次の実施例は、例示の目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。例示される化合物は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。次の非制限実施例において、特に断らない限り、
(i)蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行ったし、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った;
(ii)操作は、室温で、すなわち、18〜25℃の範囲内で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った;
(iii)収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない;
(iv)式(I)の最終生成物の構造は、特に断らない限り、300MHz(概して、Varian Gemini 2000を用いる)または400MHz(概して、Bruker Avance DPX400を用いる)の磁場強度(プロトンについて)での核(概して、プロトン)磁気共鳴(NMR)と、質量スペクトル技術によって確認した;プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次の、すなわち、s,一重線;d,二重線;t,三重線;m,多重線;br,幅広;q,四重線,quin,五重線のように示されている;
(v)中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外(IR)またはNMR分析によって評価した;そして
(vi)クロマトグラフィーによる精製は、概して、特に断らない限り、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーは、概して、RedisepTM(例えば、Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK より入手可能)または Biotage(Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)などの予め充填されたシリカカートリッジ(4g〜400gまで)を用いて行い、ポンプおよびフラクションコレクターシステムを用いて溶離した;
(vii)質量スペクトル(MS)データは、LCMSシステムで作成したが、その場合のHPLC成分は、概して、Agilent 1100かまたは Waters Alliance HT(2790&2795)装置から成り、Phemonenex Gemini C18 5μm、50x2mmカラム(または類似のもの)上において、酸性溶離剤(例えば、50:50の水:アセトニトリル(v/v)混合物中の1%ギ酸を5%含む、0〜95%の勾配の水/アセトニトリルを用いる;またはアセトニトリルの代わりにメタノールを含む同等の溶媒系を用いる)かまたは塩基性溶離剤(例えば、アセトニトリル混合物中0.1%880アンモニアを5%含む、0〜95%の勾配の水/アセトニトリルを用いる)で溶離して行った;そしてMS成分は、概して、Waters ZQスペクトロメーターから成った。エレクトロスプレー(ESI)正・負ベースピーク強度のクロマトグラムおよび220〜300nmのUV全吸収クロマトグラムを作成し、m/zの値を与えている;概して、親質量を示すイオンのみを報告し、そして特に断らない限り、引用される値は、正イオンモードに(M+H)+、および負イオンモードに(M−H)−である;
(viii)適するマイクロ波反応器には、「Smith Creator」、「CEM Explorer」、「Biotage Initiator 60」および「Biotage Initiator 8」が含まれる。
(ix)分取HPLC分離は、標準的な GilsonTMHPLC装置で、150x21.2mmの Phenomenex Luna 10ミクロンC18(2)100Aカラムを用いて行い、そして標準的な勾配溶離法(補助溶媒としての水および改質剤としての0.2%トリフルオロ酢酸を含む5〜95%アセトニトリル勾配、95%アセトニトリルで2.5分の保持を含む12.5分勾配)を、Unipoint ソフトウェアで行った。
略語
DCM ジクロロメタン
DMA ジメチルアセトアミド
MgSO4 硫酸マグネシウム
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
MeOH メタノール
MeOD ペルデュテロメタノール
DMF ジメチルホルムアミド
TFA トリフルオロ酢酸
LDA リチウムジイソプロピルアミド
EDAC N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
EtOAc 酢酸エチル
最終化合物名は全て、ACD NAMEコンピューターパッケージを用いて得た。
DCM ジクロロメタン
DMA ジメチルアセトアミド
MgSO4 硫酸マグネシウム
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
MeOH メタノール
MeOD ペルデュテロメタノール
DMF ジメチルホルムアミド
TFA トリフルオロ酢酸
LDA リチウムジイソプロピルアミド
EDAC N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
EtOAc 酢酸エチル
最終化合物名は全て、ACD NAMEコンピューターパッケージを用いて得た。
実施例1:2−{3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
n−ブチルリチウム(2.6mLのヘキサン中1.6M溶液,4.2mmol)を、THF中の(3−メチルピリジン−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチル(290mg,1.39mmol)のアルゴン下、0〜−5℃溶液に滴加した;その溶液は、深赤色になり、それを約20分間撹拌させた。その Weinreb アミド(3−(ベンジルオキシ)−N−メトキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−N−メチルベンズアミド,500mg,1.39mmol)を、THF中の溶液(1mL)として滴加した。次に、反応混合物を、約1.5時間にわたって室温に達しさせた。反応混合物を、0℃において水で急冷し、室温に達しさせた後、酢酸エチル(x3)で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン(x2)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮して、粗製中間体を黄色油状物(725mg)として生じ、それを、精製することも特性決定もすることなく反応させた。
TFA(10mL)を、DCM中の前工程による粗製中間体の周囲温度溶液(15mL)に加え、その反応混合物を、一晩撹拌させた。反応混合物を真空中で濃縮し、そして分取HPLCによって精製して、標題化合物(150mg)を黄色固体として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (d, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.95 (s,1H), 7.12 (d, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 14.94 (s, 1H)。
m/z 389,(M+H)+。
必要な(3−(ベンジルオキシ)−N−メトキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−N−メチルベンズアミド出発物質は、次のように製造した。
必要な(3−(ベンジルオキシ)−N−メトキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−N−メチルベンズアミド出発物質は、次のように製造した。
(3−(ベンジルオキシ)−N−メトキシ−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−N−メチルベンズアミド
DMF(100mL)中の3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]安息香酸(10.0g,31.6mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.63g,47.5mmol)およびDMAP(7.73g,63.3mmol)の溶液を、EDAC(9.07g,47.5mmol)で処理し、得られた溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。次に、それを、EtOAcで希釈し、逐次的に、水(2回)、1Mクエン酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を油状物(約10g)として生じた。これを、クロマトグラフィー(330gシリカカラム,CombiFlashTM,増加量のEtOAc[25%,37.5%,50%]を含有するヘキサンで溶離する)によって精製して、標題化合物を無色油状物(8.5g)として生じた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.19 (d, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.39 - 3.51 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.59 - 4.69 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.65 - 6.71 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.29 - 7.48 (m, 5H)。
m/z 358(M−H)−,360(M+H)+。
必要な3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]安息香酸出発物質は、WO2005/121110号に記載のように製造した。
必要な3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]安息香酸出発物質は、WO2005/121110号に記載のように製造した。
実施例2:2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
DMA(1mL)中の3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノール(21mg,0.07mmol)の溶液を、炭酸セシウム(46mg,0.14mmol)およびメチル4−フルオロフェニルスルホン(24mg,0.14mmol)で処理し、反応混合物を115℃で約3時間加熱した。その反応混合物を、室温に冷却させ、真空中で蒸発させ、そして分取HPLCによって精製して、標題化合物(12.4mg)を黄色油状物として生じた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.36 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (d, 1H)。
m/z 453(M+H)+。
必要なフェノール出発物質は、次のように製造した。
3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノール
必要なフェノール出発物質は、次のように製造した。
3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノール
エタノール(53mL)中の2−{3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.3g,3.46mmol)およびギ酸アンモニウム(0.437g,6.93mmol)の溶液を、30%炭素上パラジウム触媒で処理し、その混合物を、80℃で撹拌しながら約2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾過によって除去した。濾液を、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物(0.87g)として生じた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H)。
m/z 299(M+H)+。
これを、更に精製することなく用いた。
必要な2−{3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン出発物質は、実施例1に記載のように製造した。
これを、更に精製することなく用いた。
必要な2−{3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン出発物質は、実施例1に記載のように製造した。
実施例3:2−{3−{[2−(アゼチジン−1−イルカルボニル)ピリミジン−5−イル]オキシ}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
これは、本質的には、実施例2に記載されたのと同様に、3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェノールおよびアゼチジン−1−イル−(5−ブロモピリミジン−2−イル)メタノンから出発して製造した;その反応は、マイクロ波加熱(200℃,2時間)およびブロモトリス(トリフェニルホスフィン)銅(I)触媒の添加を伴って行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (d, 3H), 2.33 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 9.05 (s, 1H), 15.17 (s, 1H)。
m/z 460(M+H)+。
実施例4:8−[3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシフェニル]−2,5,7−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,8,10−テトラエン
実施例4:8−[3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシフェニル]−2,5,7−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,8,10−テトラエン
n−ブチルリチウム溶液(1.99mLの1.6M溶液,3.19mmol)を、THF(10.5mL)中のジイソプロピルアミン(0.447mL,3.19mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下において−16℃〜−11℃の温度を維持しながら滴加した。得られた溶液を、この温度で約30分間撹拌させた。次に、メチルピラジン(0.194mL,2.12mmol)を、予め形成されたLDA溶液(−15℃で保持される)に滴加したところ、それは、直ちに、深褐色になった。その溶液を、−15℃〜−10℃の温度を維持しながら更に1時間撹拌させた。THF(4mL)中の3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシベンゾニトリル(631mg,2.12mmol)の溶液を、反応混合物を−15℃で保持しながら滴加した。添加後、反応混合物を、数時間にわたって周囲温度に暖めた後、一晩放置した。その反応混合物に水を加え、THFを真空中で除去し、そして残留物を、4x10mLずつの酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、粗生成物を生じた。これを、クロマトグラフィー(CompanionTM,12gシリカカラムを用い且つ0〜10%勾配のMeOH含有DCMで溶離する)によって精製し、そして更に、分取HPLCによって精製して、標題化合物を鮮黄色固体(106mg)として生じた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.33 (d, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.33 (d, 2H)。
m/z 390(M+H)+。
必要な3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシベンゾニトリル出発物質は、次のように製造した。
必要な3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシベンゾニトリル出発物質は、次のように製造した。
3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシベンゾニトリル
ジオキサン中の3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシベンズアミド(6.9g,21.9mmol)およびピリジン(7.1mL,87.6mmol)の溶液を、氷浴中で冷却し、凝固点直上を保持した;無水トリフルオロ酢酸(TFAA,7.4mL,52.6mmol)を、約5分間にわたって加え、そして反応混合物を更に15分間撹拌後、周囲温度に暖めた。撹拌を更に4時間続けた後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物をEtOAc(約200mL)中に溶解させた;得られた溶液を、逐次的に、各1回ずつの水、希(1M)クエン酸溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を無色油状物(7.3g)として生じた。これを、クロマトグラフィーで分離して(120gのSiカラム,Combi-flash GraduateTM,0〜20%EtOAcを含有するイソヘキサンで溶離する)、標題化合物を無色油状物(4.3g)として生じた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.20 (d, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 7.11 (m, 1H), 7.31 - 7.49 (m, 5H)。
m/z 296(M−H)−。
必要な3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシベンズアミド出発物質は、次のように製造した。
必要な3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシベンズアミド出発物質は、次のように製造した。
3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシベンズアミド
塩化オキサリル(3.4ml,37.9mmol)を、DMF(1mL)を含有する無水DCM(80mL)中の3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]安息香酸(10.0g,31.6mmol)の溶液に滴加した。その溶液を、アルゴン下において周囲温度で30分間撹拌後、濃縮して、黄色油状物とした。その油状物を、無水DCM(80mL)中に再溶解させ、約10〜15℃に冷却した。アンモニア(10mLのメタノール中7M溶液,69.5mmol)を滴加し、得られた白色懸濁液を、周囲温度で1時間撹拌後、真空中で濃縮した。DCM(100mL)を加え、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、黄色油状物(10.95g)とした。これを、クロマトグラフィー(120gシリカカートリッジ,Combiflash GraduateTM,25%〜75%EtOAcを含有するヘキサンから成る勾配で溶離する)によって精製して、標題化合物を無色油状物(8.3g)として生じた。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.21 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.40 - 3.53 (m, 2H), 4.58 - 4.71 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.33 - 7.50 (m, 5H), 7.89 (br s, 1H);スペクトルは、溶媒(酢酸エチル)によるピークも含有した。
m/z 316(M+H)+。
必要な3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]安息香酸出発物質は、実施例1に与えられた参考文献にしたがって製造した。
必要な3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]安息香酸出発物質は、実施例1に与えられた参考文献にしたがって製造した。
生物製剤
試験:
式(I)の化合物の生物学的作用は、次の方法で調べることができる。
試験:
式(I)の化合物の生物学的作用は、次の方法で調べることができる。
(1)酵素活性
ヒト膵臓リコンビナントGLKの酵素活性は、GLK、ATPおよびグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。生産物形成速度は、その検定を、G−6−PデヒドロゲナーゼであるNADP/NADPH系にカップリングさせ、そして340nmでの光学濃度の経時直線増加を測定することによって決定することができる(Matschinsky et al 1993)。化合物によるGLKの活性化は、Brocklehurst et al(Diabetes 2004, 53, 535-541)に記載のように、GLKRPの存在下または不存在下においてこの検定を用いて評価することができる。
ヒト膵臓リコンビナントGLKの酵素活性は、GLK、ATPおよびグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。生産物形成速度は、その検定を、G−6−PデヒドロゲナーゼであるNADP/NADPH系にカップリングさせ、そして340nmでの光学濃度の経時直線増加を測定することによって決定することができる(Matschinsky et al 1993)。化合物によるGLKの活性化は、Brocklehurst et al(Diabetes 2004, 53, 535-541)に記載のように、GLKRPの存在下または不存在下においてこの検定を用いて評価することができる。
リコンビナントGLKおよびGLKRPの生産:
ヒトGLKおよびGLKRPのcDNAは、それぞれ、ヒト膵臓および肝のmRNAから、PCRにより、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989 に記載の確立された技法を用いて入手した。PCRプライマーは、Tanizawa et al 1991 および Bonthron, D.T. et al 1994(後に、Warner, J.P. 1995 に補正される)に示されたGLKおよびGLKRPのcDNA配列にしたがって設計した。
ヒトGLKおよびGLKRPのcDNAは、それぞれ、ヒト膵臓および肝のmRNAから、PCRにより、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989 に記載の確立された技法を用いて入手した。PCRプライマーは、Tanizawa et al 1991 および Bonthron, D.T. et al 1994(後に、Warner, J.P. 1995 に補正される)に示されたGLKおよびGLKRPのcDNA配列にしたがって設計した。
Bluescript II ベクター中のクローニング
GLKおよびGLKRPのcDNAを、Yanisch-Perron C et al (1985) によって用いられたのと同様の、バクテリオファージT3およびT7プロモーター配列に隣接した多数の独特の制限部位を含有するポリリンカーDNAフラグメントを有するcolEI基材レプリコン;線状ファージ複製起点およびアンピシリン薬耐性マーカー遺伝子を含むリコンビナントクローニングベクター系であるpBluescript II(Short et al 1998)を用いて大腸菌(E. coli)中にクローン化した。
GLKおよびGLKRPのcDNAを、Yanisch-Perron C et al (1985) によって用いられたのと同様の、バクテリオファージT3およびT7プロモーター配列に隣接した多数の独特の制限部位を含有するポリリンカーDNAフラグメントを有するcolEI基材レプリコン;線状ファージ複製起点およびアンピシリン薬耐性マーカー遺伝子を含むリコンビナントクローニングベクター系であるpBluescript II(Short et al 1998)を用いて大腸菌(E. coli)中にクローン化した。
形質転換
E.Coli 形質転換は、概して、エレクトロポレーションによって行った。400mLのDH5aまたはBL21(DE3)菌株培養物を、L−ブイヨン中で0.5のOD600へと増殖させ、そして2,000gでの遠心分離によって採集した。それら細胞を、氷冷脱イオン水中で2回洗浄し、1mLの10%グリセロール中に再懸濁させ、そして小分けして−70℃で貯蔵した。連結反応配合物を、Millipore V系列TMメンブラン(0.0025mm)細孔度)を用いて脱塩した。40mLの細胞を、0.2cmエレクトロポレーションキュベット中において、1mLの連結反応配合物またはプラスミドDNAと一緒に、氷上で10分間インキュベート後、Gene PulserTM装置(BioRad)を0.5kVcm−1,250mFで用いてパルス処理した。形質転換細胞は、10mg/mLのテトラサイクリンまたは100mg/mLのアンピシリンを補足したL−寒天上で選択した。
E.Coli 形質転換は、概して、エレクトロポレーションによって行った。400mLのDH5aまたはBL21(DE3)菌株培養物を、L−ブイヨン中で0.5のOD600へと増殖させ、そして2,000gでの遠心分離によって採集した。それら細胞を、氷冷脱イオン水中で2回洗浄し、1mLの10%グリセロール中に再懸濁させ、そして小分けして−70℃で貯蔵した。連結反応配合物を、Millipore V系列TMメンブラン(0.0025mm)細孔度)を用いて脱塩した。40mLの細胞を、0.2cmエレクトロポレーションキュベット中において、1mLの連結反応配合物またはプラスミドDNAと一緒に、氷上で10分間インキュベート後、Gene PulserTM装置(BioRad)を0.5kVcm−1,250mFで用いてパルス処理した。形質転換細胞は、10mg/mLのテトラサイクリンまたは100mg/mLのアンピシリンを補足したL−寒天上で選択した。
発現
GLKを、E.coli BL21細胞中においてベクターpTB375NBSEから発現させて、N末端メチオニンに直に隣接した6−His標識を含有するリコンビナントタンパク質を生じた。或いは、別の適するベクターは、Novagen Cat 番号697703のpET21(+)DNAである。6−His標識を用いて、Qiagen(カタログ番号30250)より購入したニッケル−ニトリロ三酢酸アガロースを充填したカラム上でのリコンビナントタンパク質の精製を可能にした。
GLKを、E.coli BL21細胞中においてベクターpTB375NBSEから発現させて、N末端メチオニンに直に隣接した6−His標識を含有するリコンビナントタンパク質を生じた。或いは、別の適するベクターは、Novagen Cat 番号697703のpET21(+)DNAである。6−His標識を用いて、Qiagen(カタログ番号30250)より購入したニッケル−ニトリロ三酢酸アガロースを充填したカラム上でのリコンビナントタンパク質の精製を可能にした。
GLKRPを、E.coli BL21細胞中においてベクターpFLAG CTC(IBI Kodak)から発現させて、C末端FLAG標識を含有するリコンビナントタンパク質を生じた。そのタンパク質は、最初に、DEAEセファロースイオン交換で精製後、Sigma-Aldrich(カタログ番号A1205)より購入したM2抗FLAGイムノアフィニティーカラム上の最後の精製のためにFLAG標識を利用した。
本発明の化合物は、概して、グルコキナーゼについて活性化する活性を約30μM未満、具体的には、約10μM未満、好ましくは、約1μM未満、より好ましくは、約0.1μM未満のEC50で有する。例えば、実施例1は、0.12μMのEC50を有する。
参考文献
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Claims (15)
- 式(I):
X1、X2およびX3は、各々独立して、CHまたはNであり、但し、X1、X2およびX3の内の一つだけが、Nであってよいという条件付きであり;
Lは、−O−および−(1−3C)アルキルO−(式中、酸素は、−OR1で置換されている中心のフェニル環に直接結合している)より選択されるリンカーであり;
R1は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(1−6C)アルキル、アリール(1−6C)アルキル、HET−1aおよびHET−1a−(1−6C)アルキルより選択され;ここにおいて、
R1のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはHET−1a基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、1個またはそれを超えるハロ、および/またはヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ(1−6C)アルキルアミノ、(CqH2q+2−aFa)−O−(式中、q=1〜4およびa=1〜3)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルスルホニルアミノ、(1−6C)アルキルスルホニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルカルボニルアミノ、(1−6C)アルキルカルボニル−N−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルキルアミノカルボニル、ジ(1−6C)アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよく;および/または利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノスルホニル、ジ(1−6C)アルキルアミノスルホニル、(1−6C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−6C)アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよく;
HET−1およびHET−1aは、独立して、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;
R2は、−C(O)NR4R5、−SO2NR4R5、−S(O)pR4およびHET−2より選択され;
HET−2は、O、NおよびSより独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC−またはN−連結した飽和、部分または完全不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく、この環は、利用可能な窒素原子上に(但し、窒素が、それによって第四級化されないという条件付きである)、R6より選択される置換基で、および/または利用可能な炭素原子上に、R7より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R3は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、(1−4C)アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され;
R4は、水素、(1−4C)アルキル[HET−2、−OR5、−SO2R5、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)、シアノ、−NR4’R5’および−C(O)NR5R5より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよい]、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(3−6C)シクロアルキル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)、(2−4C)アルケニル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)、(2−4C)アルキニル(R7より選択される1個の基で置換されていてよい)およびHET−2より選択され;
R5は、(各々の場合に独立して)水素、(1−4C)アルキルおよび(3−6C)シクロアルキルより選択され;または
R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、HET−3で定義されるヘテロシクリル環系を形成してよく;
R4’およびR5’は、独立して、水素および(1−4C)アルキルより選択され;または
R4’およびR5’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜6員飽和環を形成してよく;
R6は、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R7は、−OR5、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
HET−3は、N−連結した4〜7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であって、(連結しているN原子に加えて)O、NおよびSより独立して選択される1個または2個の追加のヘテロ原子を含有していてよい環であり、ここにおいて、−CH2−基は、−C(O)−で置き換えられることもありうるし、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、S(O)基またはS(O)2基へと酸化されていてもよく;この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、R8より独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R8が、炭素上の置換基である場合、それは、ハロ、−OR5、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、トリフルオロメチル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、(1−4C)アルキルアミノ、ジ(1−4C)アルキルアミノ、HET−3(ここにおいて、該環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ヒドロキシ(1−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R8が、窒素上の置換基である場合、それは、(1−4C)アルキル、−C(O)(1−4C)アルキル、−C(O)NR4R5、HET−3(ここにおいて、該環は、未置換である)、(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、ヒドロキシ(2−4C)アルキルおよび−S(O)pR5より選択され;
R9は、(1−4C)アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ(1−4C)アルキル、ジヒドロキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、(1−4C)アルキルS(O)p(1−4C)アルキル、アミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、ジ(1−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルカルボニルアミノ、(1−4C)アルキルカルボニル−N−[(1−4C)アルキル]アミノ、(1−4C)アルキルアミノカルボニルおよびジ(1−4C)アルキルアミノカルボニルより選択され;
R10は、メトキシ、メチルおよびハロより選択され;
R11は、水素および(1−4C)アルキルより選択され;
pは、(各々の場合に独立して)0、1または2であり;
mは、0または1であり;
nは、0、1または2である}
を有する化合物;またはその塩。 - R11が、水素である、請求項1に記載の化合物、またはその塩。
- 環Aが、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルより選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその塩。
- 環Aが、フェニルまたはピリミジニル、具体的には、フェニルであり;
Lが、−O−または−(1−3C)アルキルO−であり;
R1が、(1−6C)アルキルであって、ヒドロキシおよび(1−4C)アルコキシより選択される置換基で置換されていてよいものであり;
R2が、メチルスルホニルおよびアゼチジニルカルボニルより選択され;
R3が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され;
R9が、存在する場合、ハロ、メチルまたはメトキシであり;
R10が、不存在であり;
R11が、水素であり;
mが、0または1であり;
nが、0または1である、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその塩。 - 次のいずれか一つまたはそれを超えるもの:
2−{3−(ベンジルオキシ)−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−{3−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]−5−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
2−{3−{[2−(アゼチジン−1−イルカルボニル)ピリミジン−5−イル]オキシ}−5−[(1S)−2−メトキシ−1−メチルエトキシ]フェニル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび/または
8−[3−[(2S)−1−メトキシプロパン−2−イル]オキシ−5−フェニルメトキシフェニル]−2,5,7−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,4,8,10−テトラエン
である、請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - 医薬組成物であって、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- GLKによって媒介される疾患の処置用の薬剤の製造において用いるための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
- 2型糖尿病の処置用の薬剤の製造における、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
- GLKに媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することによる方法。
- GLKに媒介される疾患が、2型糖尿病である、請求項13に記載の方法。
- 式(I)の化合物の製造方法であって、方法(a)〜(h)(ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、請求項1に定義の通りである):
(a)式(III)の化合物と、式(IV)との反応
(b)式(V)の化合物と、式(VI)との反応
(c)式(VII)の化合物と、式(VIII)の化合物との反応
(d)式(IX)の化合物と、式(X)の化合物との反応、および一段または二段反応での環化
(e)式(XI)の化合物と、式(XII)の化合物との反応後、環化
(f)式(XIII)の化合物と、式(XIV)の化合物との反応後、環化
(g)式(XV)の化合物と、式(XVI)の化合物との、強塩基の存在下における反応
(h)式(XVII)の化合物と、式(XVIII)の化合物との、強塩基の存在下における反応
そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へと変換すること;
(ii)任意の保護基を除去すること;および/または
(iii)その塩を形成すること
を含む方法。
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