JP2009178523A - Adsorbent, adsorbing method and adsorbing device for soluble tumor necrosis factor receptor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は体液より可溶性腫瘍壊死因子受容体を吸着するための吸着材、これを用いた可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着方法および可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着器に関する。 The present invention relates to an adsorbent for adsorbing a soluble tumor necrosis factor receptor from a body fluid, a method for adsorbing a soluble tumor necrosis factor receptor using the adsorbent, and an adsorber for the soluble tumor necrosis factor receptor.
腫瘍壊死因子は、体液中に存在するサイトカインの1種であり、細胞障害、抗ウイルス活性等の免疫上重要な役割を果たす物質である。腫瘍壊死因子に対するレセプターである腫瘍壊死因子受容体は通常細胞膜中に存在するが、この腫瘍壊死因子受容体における細胞外領域が切断され、ｓＴＮＦＲ１、ｓＴＮＦＲ２等の可溶性腫瘍壊死因子受容体が遊離する。可溶性腫瘍壊死因子受容体は腫瘍壊死因子と結合しその活性を抑制することが知られているが、血中における可溶性腫瘍壊死因子受容体を除去することが可能であれば体液の免疫力を向上させることに繋がる可能性がある（非特許文献１）。
本発明の目的は、体液中の可溶性腫瘍壊死因子受容体を効率よく選択的に吸着しうる吸着材、前記吸着材を用いた溶液中の可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着方法および可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着器を提供することである。 An object of the present invention is to provide an adsorbent capable of efficiently and selectively adsorbing a soluble tumor necrosis factor receptor in a body fluid, a method for adsorbing a soluble tumor necrosis factor receptor in a solution using the adsorbent, and a soluble tumor necrosis factor It is to provide a receptor adsorber.
本発明者らは、体液中の可溶性腫瘍壊死因子受容体を効率よく吸着しうる吸着材について鋭意検討した。その結果、水不溶性担体にｌｏｇＰ値が２．５以上の化合物を固定してなる吸着材が体液中の可溶性腫瘍壊死因子受容体を効率よく吸着しうることを見いだし、本発明を完成した。 The present inventors diligently studied an adsorbent capable of efficiently adsorbing a soluble tumor necrosis factor receptor in a body fluid. As a result, the present inventors have found that an adsorbent obtained by immobilizing a compound having a log P value of 2.5 or more on a water-insoluble carrier can efficiently adsorb soluble tumor necrosis factor receptors in body fluids.
すなわち、本発明は水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系の分配係数）値が２．５以上の化合物を固定してなる可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着材に関する。 That is, the present invention relates to a soluble tumor necrosis factor receptor adsorbent obtained by immobilizing a compound having a log P (P is an octanol-water partition coefficient) value of 2.5 or more on a water-insoluble carrier.
好適な実施態様においては、前記水不溶性担体は水不溶性多孔質担体である。 In a preferred embodiment, the water-insoluble carrier is a water-insoluble porous carrier.
また本発明は、水不溶性担体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配係数）値が２．５以上の化合物を固定してなる、可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着材に体液を接触させることを特徴とする、体液中の可溶性腫瘍壊死因子受容体の除去方法に関する。 The present invention also provides a method for bringing a bodily fluid into contact with an adsorbent for soluble tumor necrosis factor receptor, wherein a compound having a log P (P is a partition coefficient in an octanol-water system) value of 2.5 or more is immobilized on a water-insoluble carrier. It is related with the removal method of the soluble tumor necrosis factor receptor in a bodily fluid characterized by these.
また本発明は、液の入口および出口を有しかつ、吸着材の容器外への流出防止手段を備えた容器内に、水不溶性体にｌｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配係数）値が２．５以上の化合物を固定してなる、可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着材を充填してなる可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着器に関する。 Further, the present invention provides a water-insoluble material having a logP (P is a partition coefficient in an octanol-water system) value in a container having a liquid inlet and outlet and a means for preventing the adsorbent from flowing out of the container. The present invention relates to an adsorber for soluble tumor necrosis factor receptor filled with an adsorbent for soluble tumor necrosis factor receptor, wherein 2.5 or more compounds are immobilized.
本発明の水不溶性担体にｌｏｇＰ値２．５以上の化合物を固定化した吸着材により、可溶性腫瘍壊死因子受容体を効率よく選択的に吸着することができる。 A soluble tumor necrosis factor receptor can be efficiently and selectively adsorbed by the adsorbent obtained by immobilizing a compound having a log P value of 2.5 or more on the water-insoluble carrier of the present invention.
本発明における体液とは、血液、血漿、血清、腹水、リンパ液、関節内液およびこれらからえられた分画成分、ならびにそのほかの生体由来の液体成分をいう。 The body fluid in the present invention refers to blood, plasma, serum, ascites, lymph, intra-articular fluid, fractional components obtained from these, and other biological fluid components.
本発明の吸着材は、ｌｏｇＰ値が２．５以上の化合物を水不溶性担体に固定化してなる。ｌｏｇＰ値は、以下のように求められる。まず、化合物をオクタノール（もしくは水）に溶解し、これに等量の水（もしくはオクタノール）を加え、グリッフィン・フラスク・シェイカー（Ｇｒｉｆｆｉｎ ｆｌａｓｋ ｓｈａｋｅｒ）（グリッフィン・アンド・ジョージ・リミテッド（Ｇｒｉｆｆｉｎ ＆ Ｇｅｏｒｇｅ Ｌｔｄ．）製）で３０分間振盪する。そののち２０００ｒｐｍで１〜２時間遠心分離し、オクタノール層および水層中の化合物の各濃度を、室温、大気圧下において分光学的またはＧＬＣなどの種々の方法で測定することにより次式から求められる。
Ｐ＝Ｃｏｃｔ／Ｃｗ
Ｃｏｃｔ：オクタノール層中の化合物濃度
Ｃｗ ：水層中の化合物濃度
これまでに多くの研究者らにより種々の化合物のｌｏｇＰ値が実測されているが、それらの実測値はシー・ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）らによって整理されている（「パーティション・コーフィシエンツ・アンド・ゼア・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩＯＮ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＵＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７１巻、５２５頁、１９７１年」参照）。
The adsorbent of the present invention is formed by immobilizing a compound having a log P value of 2.5 or more on a water-insoluble carrier. The logP value is obtained as follows. First, a compound is dissolved in octanol (or water), and an equal amount of water (or octanol) is added thereto, and then Griffin flak shaker (Griffin & George Ltd. (Griffin & George Ltd.)). )) For 30 minutes. Thereafter, the mixture is centrifuged at 2000 rpm for 1 to 2 hours, and each concentration of the compound in the octanol layer and the aqueous layer is obtained from the following formula by measuring various concentrations such as spectroscopic or GLC at room temperature and atmospheric pressure. It is done.
P = Coct / Cw
Coct: Compound concentration in the octanol layer Cw: Compound concentration in the aqueous layer Until now, logP values of various compounds have been measured by many researchers, but these measured values are measured by C. Hansch (C. Hansch). (See “Partition COEFFICIENTS AND THEIR USES; Chemical Reviews, 71, 525, 1971”).
また実測値の知られていない化合物についてはアール・エフ・レッカー（Ｒ．Ｆ．Ｒｅｋｋｅｒ）がその著書「ザ・ハイドロフォビック・フラグメンタル・コンスタント（ＴＨＥ ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣ ＦＲＡＧＭＥＮＴＡＬ ＣＯＮＳＴＡＮＴ）」，エルセビア・サイエンティフィック・パブリッシング・カンパニー・アムステルダム（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｕｂ．Ｃｏｍ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）（１９７７）中に示している疎水性フラグメント定数ｆを用いて計算した値（Σｆ）が参考となる。疎水性フラグメント定数は数多くのｌｏｇＰ実測値をもとに、統計学的処理を行い決定された種々のフラグメントの疎水性を示す値であり、化合物を構成するおのおののフラグメントのｆ値の和はｌｏｇＰ値とほぼ一致すると報告されている。 For compounds for which measured values are not known, R. F. Rekker wrote the book "THE HYDROPHOBIC FRAGMENTAL CONSTANT", Elsevier Scientific. Reference is made to the value (Σf) calculated using the hydrophobic fragment constant f shown in Publishing Company Amsterdam (Elsevier Sci. Pub. Com., Amsterdam) (1977). The hydrophobic fragment constant is a value indicating the hydrophobicity of various fragments determined by statistical processing based on a large number of actually measured logP values. The sum of the f values of the respective fragments constituting the compound is logP. It is reported that the values are almost the same.
可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着に有効な化合物の探索にあたり、２．５以上のｌｏｇＰ値を有する化合物を水不溶性担体に固定した結果、化合物としてヘキサデシルアミン（Σｆ＝７．２２）を水不溶性担体に固定した場合、吸着能は非常に高いことがわかった。この結果より、本発明の吸着材による可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着は、ｌｏｇＰ値が２．５以上の化合物の固定により担体上に導入された原子団と可溶性腫瘍壊死因子受容体とのあいだの疎水性相互作用によるものと考えられる。固定化された化合物のＬｏｇＰ値が高値である程良好な可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着能を示すことから、固定化する化合物のＬｏｇＰ値は５．０以上であることが好ましく、より好ましくは７．０以上である。 In searching for an effective compound for adsorbing soluble tumor necrosis factor receptor, a compound having a log P value of 2.5 or more was immobilized on a water-insoluble carrier. As a result, hexadecylamine (Σf = 7.22) was dissolved in water as a compound. It was found that the adsorption capacity was very high when immobilized on a carrier. From this result, the adsorption of the soluble tumor necrosis factor receptor by the adsorbent of the present invention is between the atomic group introduced on the carrier by the fixation of the compound having a log P value of 2.5 or more and the soluble tumor necrosis factor receptor. This is thought to be due to hydrophobic interactions. Since the higher the LogP value of the immobilized compound is, the better the soluble tumor necrosis factor receptor adsorption ability is, the LogP value of the compound to be immobilized is preferably 5.0 or more, more preferably 7 0.0 or more.
本発明において、水不溶性担体に固定化される化合物としては、ｌｏｇＰ値が２．５以上の化合物であれば特別な制限なしに用いることができる。ただし、担体上に化合物を共有結合によって結合する場合には化合物の一部が脱離することが多いが、この脱離基が化合物の疎水性に大きく寄与している場合、すなわち脱離により担体上に固定される原子団の疎水性がΣｆ＝２．５より小さくなるような場合には本発明の主旨から考えて、本発明に用いる化合物としては不適当である。このように、担体上に固定化されることにより化合物の疎水性が大きく低減する例を一つあげると、安息香酸イソペンチルエステル（Σｆ＝４．１５）をエステル交換により水酸基を有する担体上に固定する場合があげられる。この場合実際に担体上に固定される原子団はＣ６Ｈ５ＣＯ−であり、この原子団のΣｆは１以下である。このような化合物が本発明で用いる化合物として適当かどうかは、脱離基の部分を水素に置き換えた化合物のｌｏｇＰ値が２．５以上かどうか、または、脱離により担体上に固定される原子団の疎水性がΣｆ＝２．５以上であるかにより判断すれば良い。 In the present invention, the compound immobilized on the water-insoluble carrier can be used without particular limitation as long as it has a log P value of 2.5 or more. However, when a compound is bound to a carrier by a covalent bond, a part of the compound is often eliminated, but when this leaving group contributes greatly to the hydrophobicity of the compound, that is, the carrier is eliminated by elimination. In the case where the hydrophobicity of the atomic group fixed above is smaller than Σf = 2.5, it is not suitable as the compound used in the present invention in view of the gist of the present invention. Thus, one example in which the hydrophobicity of a compound is greatly reduced by immobilization on a carrier is as follows. Isopentyl benzoate (Σf = 4.15) is exchanged on a carrier having a hydroxyl group by transesterification. The case where it fixes is mention | raise | lifted. In this case, the atomic group actually fixed on the carrier is C 6 H 5 CO—, and Σf of this atomic group is 1 or less. Whether such a compound is suitable as a compound to be used in the present invention depends on whether the logP value of the compound in which the leaving group is replaced with hydrogen is 2.5 or more, or the atom fixed on the carrier by elimination. The determination may be made based on whether the hydrophobicity of the group is Σf = 2.5 or more.
ｌｏｇＰ値が２．５以上の化合物の中でも、不飽和炭化水素、アルコール、アミン、チオール、カルボン酸およびその誘導体、ハロゲン化物、アルデヒド、ヒドラジド、イソシアナート、グリシジルエーテルなどのオキシラン環含有化合物、ならびにハロゲン化シランなどのように担体への結合に利用できる官能基を有する化合物が好ましい。このような化合物の代表例としては、たとえばドデシルアミン、セチルアミン、オクタデシルアミン、２−アミノオクテン、ナフチルアミンなどのアミン類、ｎ−ドデシルアルコール、ヘキサデシルアルコール、１−オクテン−３−オールなどのアルコール類およびこれらのアルコールのグリシジルエーテル類、ドデカン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、などのカルボン酸類およびこれらの酸ハロゲン化物、エステル、アミドなどのカルボン酸誘導体、塩化デシル、塩化ドデシルなどのハロゲン化物、ドデカンチオールなどのチオール類、ｎ−オクチルトリクロロシラン、オクタデシルトリクロロシランなどのハロゲン化シラン類などがあげられる。 Among compounds having a log P value of 2.5 or more, compounds containing oxirane rings such as unsaturated hydrocarbons, alcohols, amines, thiols, carboxylic acids and derivatives thereof, halides, aldehydes, hydrazides, isocyanates, glycidyl ethers, and halogens A compound having a functional group that can be used for bonding to a carrier, such as silane fluoride, is preferable. Representative examples of such compounds include amines such as dodecylamine, cetylamine, octadecylamine, 2-aminooctene and naphthylamine, and alcohols such as n-dodecyl alcohol, hexadecyl alcohol and 1-octen-3-ol. And glycidyl ethers of these alcohols, carboxylic acids such as dodecanoic acid, stearic acid, arachidonic acid, oleic acid, and their acid halides, carboxylic acid derivatives such as esters and amides, halides such as decyl chloride and dodecyl chloride And thiols such as dodecanethiol and halogenated silanes such as n-octyltrichlorosilane and octadecyltrichlorosilane.
これらの他にも、前記の例示化合物の炭化水素部分の水素原子がハロゲン、窒素、酸素、イオウなどのヘテロ原子を含有する置換基、他のアルキル基などで置換された化合物のうち、ｌｏｇＰ値が２．５以上の化合物、前述のシー・ハンシュ（Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ）らの総説「パーティション・コーフィシエンツ・アンド・ゼア・ユージズ；ケミカル・レビューズ（ＰＡＲＴＩＴＩＯＮ ＣＯＥＦＦＩＣＩＥＮＴＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＵＳＥＳ；Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７１巻、５２５頁、１９７１年」中の５５５ページから６１３ページの表に示されているｌｏｇＰ値が２．５以上の化合物などを用いることができるが、本発明においてはこれらのみに限定されるものではない。 In addition to these, the log P value of the compounds in which the hydrogen atom of the hydrocarbon portion of the above exemplary compound is substituted with a substituent containing a hetero atom such as halogen, nitrogen, oxygen, sulfur, or other alkyl group , Compounds described above by C. Hansch, et al., “Partition COEFFICIENTS AND THEIR USES; Chemical Reviews,” Vol. 71, 525 page, 1971 ", the compounds having log P values of 2.5 or more shown in the table on pages 555 to 613 can be used, but the present invention is not limited to these. .
なお、これらの化合物はそれぞれ単独で用いてもよいし、任意の２種類以上を組み合わせてもよく、さらにはｌｏｇＰ値が２．５未満の化合物との組み合わせで用いてもよい。 Each of these compounds may be used alone, or any two or more of them may be combined, and may be used in combination with a compound having a log P value of less than 2.5.
本発明の吸着材における水不溶性担体とは、常温常圧で固体であり水不溶性であることを意味する。また、本発明における水不溶性担体は粒状、板状、繊維状、中空糸状等があるが形状は問わず、その大きさもとくに限定されない。 The water-insoluble carrier in the adsorbent of the present invention means a solid at room temperature and normal pressure and water-insoluble. Further, the water-insoluble carrier in the present invention may be granular, plate-like, fiber-like, hollow fiber-like, etc., but the shape is not limited and the size is not particularly limited.
たとえば、本発明の吸着材が粒状である場合、平均粒子径は５μｍ以上、１０００μｍ以下であることが好ましい。平均粒子径が５μｍより小さいと、体液に細胞が含まれる場合に充分に通過し得る間隔を得られない傾向にある。平均粒子径が１０００μｍをこえると、体積あたりの吸着能が充分得られない傾向にある。細胞がスムーズに通過できる点から平均粒径は２５μｍ以上、１０００μｍ以下がさらに好ましく、より細胞が通過しやすくまた吸着能が得られる点から４０μｍ以上、６００μｍ以下が特に好ましい。特に、体液が血液である場合には、血球が通過しやすい点から平均粒径は２００μｍ以上、１０００μｍ以下であることが好ましく、吸着能が得られる点から２００μｍ以上、６００μｍ以下がさらに好ましい。また、圧力損失の増大を引き起こさないなどの理由から、粒径分布は狭い方が好ましい。 For example, when the adsorbent of the present invention is granular, the average particle diameter is preferably 5 μm or more and 1000 μm or less. When the average particle diameter is smaller than 5 μm, there is a tendency that a sufficient interval cannot be obtained when cells are contained in the body fluid. When the average particle diameter exceeds 1000 μm, the adsorption capacity per volume tends to be insufficient. The average particle size is more preferably 25 μm or more and 1000 μm or less from the point that cells can pass smoothly, and 40 μm or more and 600 μm or less is particularly preferable from the point that cells can pass more easily and the adsorbability can be obtained. In particular, when the body fluid is blood, the average particle diameter is preferably 200 μm or more and 1000 μm or less from the viewpoint of easy passage of blood cells, and more preferably 200 μm or more and 600 μm or less from the viewpoint of obtaining adsorption ability. In addition, it is preferable that the particle size distribution is narrow for reasons such as not causing an increase in pressure loss.
また、本発明の吸着材が繊維状でかつ中空である場合、その内径は１μｍ以上、５００μｍ以下であることが好ましい。内径が１μｍより小さいと、体液に細胞が含まれる場合に充分に通過しない傾向にある。内径が５００μｍをこえると、体積あたりの吸着能が充分得られない傾向にある。細胞がスムーズに通過できる点から内径が２μｍ以上、５００μｍ以下がさらに好ましく、より細胞が通過しやすくまた吸着能が得られる点から５μｍ以上、２００μｍ以下が最も好ましい。 Moreover, when the adsorbent of the present invention is fibrous and hollow, the inner diameter is preferably 1 μm or more and 500 μm or less. If the inner diameter is smaller than 1 μm, the cells tend not to pass sufficiently when cells are contained in the body fluid. When the inner diameter exceeds 500 μm, sufficient adsorption capacity per volume tends to be not obtained. The inner diameter is more preferably 2 μm or more and 500 μm or less from the point that cells can pass smoothly, and the most preferable is 5 μm or more and 200 μm or less from the point that cells can pass more easily and the adsorbing ability is obtained.
本発明の吸着材における水不溶性担体としては、ガラスビーズ、シリカゲルなどの無機担体、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリアクリレート、架橋ポリアクリルアミド、架橋ポリスチレンなどの合成高分子や結晶性セルロース、架橋セルロース、架橋アガロース、架橋デキストリンなどの多糖類からなる有機担体、さらにはこれらの組み合わせによってえられる有機−有機、有機−無機などの複合担体などが代表例としてあげられる。 Examples of water-insoluble carriers in the adsorbent of the present invention include glass beads, inorganic carriers such as silica gel, synthetic polymers such as crosslinked polyvinyl alcohol, crosslinked polyacrylate, crosslinked polyacrylamide, and crosslinked polystyrene, crystalline cellulose, crosslinked cellulose, and crosslinked agarose. Representative examples include organic carriers composed of polysaccharides such as cross-linked dextrin, and organic-organic, organic-inorganic, etc. composite carriers obtained by combinations thereof.
なかでも、親水性担体が非特異吸着が比較的少なく可溶性腫瘍壊死因子受容体の吸着選択性が良好であるため好ましい。ここでいう親水性担体とは、担体を構成する化合物を平板状にしたときの水の接触角が６０度以下の担体を指す。水の接触角の測定方法は種々知られているが、たとえば池田がその著書（実験化学選書・コロイド化学，第４章，界面の熱力学，７５頁から１０４頁，裳華房（１９８６））に示しているごとく、化合物の平板上に水滴を置き測定する方法が最も一般的である。上記の方法で測定した水の接触角が６０度以下である化合物としては、セルロース、ポリビニルアルコール、エチレン−酢酸ビニル共重合体けん化物、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリル酸グラフト化ポリエチレン、ポリアクリルアミドグラフト化ポリエチレン、ガラスなどからなる担体が代表例としてあげられる。
Of these, a hydrophilic carrier is preferable because non-specific adsorption is relatively small and the adsorption selectivity of the soluble tumor necrosis factor receptor is good. The hydrophilic carrier here refers to a carrier having a contact angle of water of 60 degrees or less when the compound constituting the carrier is formed into a flat plate shape. There are various known methods for measuring the contact angle of water. For example, Ikeda has written (Experimental Chemistry Selection, Colloid Chemistry,
これらの水不溶性担体は、適当な大きさの細孔を多数有する、すなわち多孔構造を有する担体であることがより好ましい。多孔構造を有する担体とは、基礎高分子母体が微小球の凝集により１個の球状粒子を形成する際に微小球の集塊によって形成される空間（マクロポアー）を有する担体のばあいは当然であるが、基礎高分子母体を構成する１個の微小球内の核と核との集塊の間に形成される細孔を有する担体のばあい、あるいは三次元構造（高分子網目）を有する共重合体が親和性のある有機溶媒で膨潤された状態の時に存在する細孔（ミクロポアー）を有する担体のばあいも含まれる。 These water-insoluble carriers are more preferably carriers having a large number of appropriately sized pores, that is, carriers having a porous structure. A carrier having a porous structure is naturally a carrier having a space (macropore) formed by agglomeration of microspheres when the base polymer matrix forms one spherical particle by agglomeration of microspheres. In the case of a carrier having pores formed between agglomerates of nuclei in one microsphere constituting the basic polymer matrix, or having a three-dimensional structure (polymer network) In the case of a carrier having pores (micropores) present when the copolymer is swollen with an affinity organic solvent.
また吸着材の単位体積あたりの吸着能から考えて、多孔構造を有する水不溶性担体は、表面多孔性よりも全多孔性が好ましく、また空孔容積および比表面積は、吸着性が損なわれない程度に大きいことが好ましい。 In view of the adsorptive capacity per unit volume of the adsorbent, the water-insoluble carrier having a porous structure preferably has total porosity rather than surface porosity, and the pore volume and specific surface area are such that the adsorptivity is not impaired. Is preferably large.
これらの好ましい要件を満たす担体として、多孔質セルロース担体があげられる。多孔質セルロース担体は、（１）機械的強度が比較的高く、強靭であるため撹拌などの操作により破壊されたり微粉を生じたりすることが少なく、カラムに充填した場合体液を高速で流しても圧密化したりしないので高流速で流すことが可能となり、また多孔質構造が高圧蒸気滅菌などによって変化を受けにくい、（２）ゲルがセルロースで構成されているため親水性であり、リガンドの結合に利用しうる水酸基が多数存在し、非特異的吸着も少ない、（３）空孔容積を大きくしても比較的強度が高いため軟質ゲルに劣らない吸着容量がえられる、（４）安全性が合成高分子ゲル等に比べて高いなどの優れた点を有しており、本発明に用いる最も適した担体の１つである。しかしながら本発明においてはこれらのみに限定されるものではなく、さらに上述の担体はそれぞれ単独で用いてもよいし、任意の２種類以上を混合して用いてもよい。 Examples of the carrier that satisfies these preferable requirements include a porous cellulose carrier. The porous cellulose carrier (1) has a relatively high mechanical strength and is tough, so it is less likely to be broken or produce fine powder by an operation such as stirring. Since it does not become compacted, it can flow at a high flow rate, and the porous structure is not easily changed by high-pressure steam sterilization, etc. (2) It is hydrophilic because the gel is composed of cellulose, and it can bind ligands. There are many hydroxyl groups that can be used, and there is little non-specific adsorption. (3) Even if the pore volume is increased, the strength is relatively high, so an adsorption capacity comparable to that of a soft gel can be obtained. (4) Safety is high. It has excellent points such as high compared to synthetic polymer gels and the like, and is one of the most suitable carriers used in the present invention. However, the present invention is not limited to these, and the above-mentioned carriers may be used alone or in admixture of two or more.
またこのような多孔質構造を有する水不溶性担体は、吸着対象の物質はある程度大きな確率で細孔内に侵入できるが、他の蛋白質の侵入はできる限り起こらない特徴を有することがより好ましい。すなわち本発明の吸着材の吸着対象である可溶性腫瘍壊死因子受容体は分子量約２００００Ｄａの蛋白質であるため、これらの蛋白質を効率よく吸着するためには可溶性腫瘍壊死因子受容体はある程度大きな確率で細孔内に侵入できるが、他の蛋白質の侵入はできる限り起こらないことがより好ましい。多孔質内に侵入可能な物質の分子量の目安としては、排除限界分子量が一般に用いられている。排除限界分子量とは成書（たとえば、波多野博行、花井俊彦著、実験高速液体クロマトグラフ、化学同人）などに述べられているごとく、ゲル浸透クロマトグラフィーにおいて細孔内に侵入できない（排除される）分子の内最も小さい分子量をもつものの分子量をいう。排除限界分子量は一般に球状蛋白質、デキストラン、ポリエチレングリコールなどについてよく調べられているが、本発明に用いる担体の場合、球状蛋白質を用いてえられた値を用いるのが適当である。本発明に用いる水不溶性多孔質担体の排除限界分子量は可溶性腫瘍壊死因子受容体の細孔内への侵入しやすさのから２００００Ｄａ以上が好ましく、可溶性腫瘍壊死因子受容体以外の蛋白の侵入を防ぐことを考慮すれば、より好ましくは２００００Ｄａ以上１０００００Ｄａ未満である。 Further, the water-insoluble carrier having such a porous structure preferably has a characteristic that the substance to be adsorbed can enter the pores with a certain degree of probability, but other proteins do not enter as much as possible. That is, since the soluble tumor necrosis factor receptor to be adsorbed by the adsorbent of the present invention is a protein having a molecular weight of about 20000 Da, the soluble tumor necrosis factor receptor has a certain degree of probability in order to adsorb these proteins efficiently. More preferably, it can penetrate into the pores, but other proteins do not enter as much as possible. The exclusion limit molecular weight is generally used as a measure of the molecular weight of a substance that can enter the porous material. Exclusion limit molecular weight is not able to penetrate into pores in gel permeation chromatography (excluded) as described in the books (for example, Hiroyuki Hatano, Toshihiko Hanai, experimental high performance liquid chromatograph, chemical coterie) The molecular weight of the molecule with the smallest molecular weight. The exclusion limit molecular weight is generally well examined for globular proteins, dextran, polyethylene glycol, and the like, but in the case of the carrier used in the present invention, it is appropriate to use values obtained using globular proteins. The exclusion molecular weight of the water-insoluble porous carrier used in the present invention is preferably 20000 Da or more because it allows the soluble tumor necrosis factor receptor to enter the pores, and prevents the entry of proteins other than the soluble tumor necrosis factor receptor. Considering this, it is more preferably 20000 Da or more and less than 100,000 Da.
さらに、担体にはリガンドの固定化反応に用いうる官能基を有していることが好ましい。これらの官能基の代表例としては水酸基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシル基、チオール基、シラノール基、アミド基、エポキシ基、ハロゲン基、スクシニルイミド基、酸無水物基などがあげられるが、これらに限定されるわけではない。 Further, the carrier preferably has a functional group that can be used for the ligand immobilization reaction. Representative examples of these functional groups include hydroxyl group, amino group, aldehyde group, carboxyl group, thiol group, silanol group, amide group, epoxy group, halogen group, succinimide group, acid anhydride group, etc. It is not limited to.
本発明に用いる担体としては硬質担体、軟質担体のいずれも用いることができるが、体外循環用の吸着材として使用する場合には、カラムに充填し、通液する際などに目詰まりを生じないことが重要であり、そのためには充分な機械的強度が要求される。したがって本発明に用いる担体は硬質担体であることがより好ましい。ここでいう硬質担体とは、たとえば粒状ゲルの場合、後記参考例に示すごとく、ゲルを円筒状カラムに均一に充填し、水性流体を流した際の圧力損失ΔＰと流量の関係が０．３ｋｇ／ｃｍ２までの直線関係にあるものをいう。 As the carrier used in the present invention, either a hard carrier or a soft carrier can be used. However, when used as an adsorbent for extracorporeal circulation, clogging does not occur when the column is packed and passed through. This is important, and sufficient mechanical strength is required for this purpose. Therefore, the carrier used in the present invention is more preferably a hard carrier. The hard carrier here is, for example, in the case of a granular gel, as shown in a reference example described later, the relationship between the pressure loss ΔP and the flow rate when the gel is uniformly packed in a cylindrical column and an aqueous fluid is flowed is 0.3 kg. It has a linear relationship up to / cm 2 .
本発明の吸着材はｌｏｇＰ値が２．５以上の化合物を水不溶性多孔質担体に固定してえられるが、その固定化方法としては公知の種々の方法を特別な制限なしに用いることができる。しかしながら、本発明の吸着材を体外循環治療に供する場合には、滅菌時あるいは治療時においてのリガンドの脱離溶出を極力抑えることが安全上重要であり、そのためには共有結合法により固定化することが好ましい。 The adsorbent of the present invention can be obtained by immobilizing a compound having a log P value of 2.5 or more on a water-insoluble porous carrier, and various known methods can be used for immobilization without any particular limitation. . However, when the adsorbent of the present invention is used for extracorporeal circulation treatment, it is important for safety to suppress the desorption and elution of the ligand as much as possible at the time of sterilization or treatment. For this purpose, the adsorbent is immobilized by a covalent bond method. It is preferable.
本発明による吸着材を用いて体液中より可溶性腫瘍壊死因子受容体を吸着する方法には種々の方法がある。最も簡便な方法としては体液を取り出してバッグなどに貯留し、これに吸着材を混合して可溶性腫瘍壊死因子受容体を吸着した後、吸着材を濾別して可溶性腫瘍壊死因子受容体が除去された体液をえる方法がある。この方法は、体液を原材料として医薬品（例：血液製剤、ワクチン、遺伝子組換製剤）又は医療材料を製造する際にも、適用することができる。次の方法は体液の入口と出口を有し、出口には体液は通過するが吸着材は通過しないフィルターを装着した容器に吸着材を充填し、これに体液を流す方法がある。いずれの方法も用いることができるが、後者の方法は操作も簡便であり、また体外循環回路に組み込むことにより患者の体液、とくに血液から効率よくオンラインで可溶性腫瘍壊死因子受容体を除去することが可能であり、本発明の吸着材はこの方法に適している。 There are various methods for adsorbing soluble tumor necrosis factor receptor from body fluid using the adsorbent according to the present invention. The simplest method is to remove the body fluid and store it in a bag, etc., adsorb the adsorbent and adsorb the soluble tumor necrosis factor receptor, and then filter the adsorbent to remove the soluble tumor necrosis factor receptor. There is a way to get body fluids. This method can also be applied to the manufacture of pharmaceuticals (eg, blood products, vaccines, genetically modified products) or medical materials using body fluids as raw materials. The next method has an inlet and an outlet for body fluid, and there is a method in which the outlet is filled with an adsorbent into a container equipped with a filter through which the body fluid passes but the adsorbent does not pass, and the body fluid is allowed to flow through the container. Either method can be used, but the latter method is easy to operate, and by incorporating it into an extracorporeal circuit, soluble tumor necrosis factor receptor can be efficiently removed from a patient's body fluid, particularly blood, online. It is possible and the adsorbent of the present invention is suitable for this method.
ここでいう体外循環回路では本発明の吸着材を単独で用いることもできるが、他の体外循環治療システムとの併用も可能である。併用の例としては、人工透析回路などがあげられ、透析療法との組み合わせに用いることもできる。 In this extracorporeal circuit, the adsorbent of the present invention can be used alone, but can also be used in combination with other extracorporeal circulation treatment systems. Examples of the combination include an artificial dialysis circuit and the like, and can also be used in combination with dialysis therapy.
つぎに、可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着材を用いた本発明の可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着器を、一実施例の概略断面図である図１に基づき説明する。図１中、１は液体の流入口、２は液体の流出口、３は本発明の可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着材、４および５は液体および液体に含まれる成分は通過できるが可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着材は通過できないフィルター、６はカラム、７は可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着器である。しかしながら、可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着器はこのような具体例に限定されるものではなく、液の入口、出口を有し、かつ可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着材の容器外への流出防止具を備えた容器内に前記吸着材を充填したものであれば、どのようなものでもよい。 Next, the soluble tumor necrosis factor receptor adsorber of the present invention using the soluble tumor necrosis factor receptor adsorbent will be described with reference to FIG. 1 which is a schematic sectional view of one embodiment. In FIG. 1, 1 is a liquid inlet, 2 is a liquid outlet, 3 is a soluble tumor necrosis factor receptor adsorbent of the present invention, and 4 and 5 are soluble tumor necrosis that can pass through the liquid and components contained in the liquid. A filter through which the factor receptor adsorbent cannot pass, 6 is a column, and 7 is a soluble tumor necrosis factor receptor adsorber. However, the soluble tumor necrosis factor receptor adsorber is not limited to such a specific example, and has a liquid inlet and outlet, and a device for preventing the soluble tumor necrosis factor receptor adsorbent from flowing out of the container. As long as the adsorbent is filled in a container having
前記流出防止具には、メッシュ、不織布、綿栓などのフィルターがあげられる。また、容器の形状、材質、大きさにはとくに限定はないが、形状としては筒状容器が好ましい。容器の材質として好ましいのは耐滅菌性を有する素材であるが、具体的にはシリコンコートされたガラス、ポリプロピレン、塩化ビニール、ポリカーボネート、ポリサルフォン、ポリメチルペンテンなどがあげられる。容器の容量は５０ｍｌ以上、１５００ｍｌ以下で、直径は２ｃｍ以上、２０ｃｍ以下が好ましい。容器の容量が５０ｍｌより小さいと吸着量が充分でなく、１５００ｍｌより大きいと体外循環量が多くなるので好ましくない。容器の直径が２ｃｍより小さいと線速が大きくなるため圧力損失が大きくなり好ましくない。２０ｃｍより大きいと取り扱いにくくなるうえ線速が小さくなるため凝固の危険性があり好ましくない。効果的な吸着量があり、安全性に優れているという点から容量は１００ｍｌ以上、８００ｍｌ以下で、直径は３ｃｍ以上、１５ｃｍ以下がさらに好ましく、容量は１５０ｍｌ以上、４００ｍｌ以下で、直径は４ｃｍ以上、１０ｃｍ以下が特に好ましい。 Examples of the anti-spill tool include filters such as mesh, non-woven fabric, and cotton plug. The shape, material, and size of the container are not particularly limited, but a cylindrical container is preferable as the shape. Preferred materials for the container are materials having sterilization resistance, and specific examples include silicon-coated glass, polypropylene, vinyl chloride, polycarbonate, polysulfone, and polymethylpentene. The capacity of the container is preferably 50 ml or more and 1500 ml or less, and the diameter is preferably 2 cm or more and 20 cm or less. If the capacity of the container is smaller than 50 ml, the adsorption amount is not sufficient, and if it is larger than 1500 ml, the extracorporeal circulation amount is increased, which is not preferable. If the diameter of the container is smaller than 2 cm, the linear velocity increases, so that the pressure loss increases, which is not preferable. If it is larger than 20 cm, it becomes difficult to handle and the linear velocity becomes small, which is not preferable because there is a risk of solidification. From the viewpoint of having an effective adsorption amount and excellent safety, the volume is 100 ml or more and 800 ml or less, the diameter is more preferably 3 cm or more and 15 cm or less, the volume is 150 ml or more and 400 ml or less, and the diameter is 4 cm or more. 10 cm or less is particularly preferable.
以下、実施例において本発明についてさらに詳細に述べるが、本発明は以下の実施例
のみに限定されるものではない。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited only to a following example.
（参考例）
両端に孔径１５μｍのフィルターを装着したガラス製円筒カラム（内径９ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ）にアガロース材料（バイオラッド（Ｂｉｏ−ｒａｄ）社製のＢｉｏｇｅｌＡ−５ｍ、粒径５０〜１００メッシュ）、ビニル系高分子材料（東ソー（株）製のトヨパールＨＷ−６５、粒径５０〜１００μｍ）およびセルロース材料（チッソ（株）製のセルロファインＧＣ−７００ｍ、粒径４５〜１０５μｍ）をそれぞれ均一に充
填し、ペリスタティックポンプにより水を流し、流量と圧力損失ΔＰとの関係を求めた。その結果を図２に示す。図２に示すごとく、トヨパールＨＷ−６５およびセルロファインＧＣ−７００ｍが圧力の増加にほぼ比例して流量が増加するのに対し、ＢｉｏｇｅｌＡ−５ｍは圧密化を引き起こし、圧力を増加させても流量が増加しないことがわかる。本発明においては前者のごとく、圧力損失ΔＰと流量の関係が０．３ｋｇ／ｃｍ2までの直線関係にあるものを硬質担体という。
(Reference example)
Agarose material (Biogel A-5m manufactured by Bio-rad, particle size 50-100 mesh) on a glass cylindrical column (inner diameter 9 mm, column length 150 mm) equipped with a filter with a pore size of 15 μm at both ends, vinyl-based high Molecular materials (Toyopearl HW-65 manufactured by Tosoh Corporation, particle size 50-100 μm) and cellulose materials (Cellulofine GC-700 m, particle size 45-105 μm manufactured by Chisso Corporation) were uniformly filled, respectively. Water was flowed by a static pump, and the relationship between the flow rate and the pressure loss ΔP was determined. The result is shown in FIG. As shown in FIG. 2, Toyopearl HW-65 and Cellulofine GC-700m increase in flow rate almost in proportion to the increase in pressure, whereas Biogel A-5m causes compaction, and even if the pressure is increased, the flow rate is increased. It turns out that it does not increase. In the present invention, as in the former case, a carrier in which the relationship between the pressure loss ΔP and the flow rate is linear up to 0.3 kg /
（実施例１）
酢酸セルロースをジメチルスルホキシドとプロピレングリコールの混合溶剤に溶解し、この溶液を特開昭６３−１１７０３９号公報に記載された方法（振動法）により液滴化し、凝固させて、酢酸セルロースの球形のヒドロゲル粒子を得た。このヒドロゲル粒子を水酸化ナトリウム水溶液と混和し、加水分解反応を行い、セルロースのヒドロゲル粒子（平均粒子径４６０μｍ、球状蛋白質の排除限界分子量５万）を得た。この粒子１７０ｍｌに水を加えて全量３４０ｍｌとしたのち、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９０ｍｌを加え４０℃とした。これにエピクロルヒドリン３１ｍｌを加え、４０℃で攪拌下２時間反応させた。反応終了後、充分に水洗し、エポキシ化ゲルを得た。
(Example 1)
Cellulose acetate is dissolved in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and propylene glycol, and this solution is formed into droplets by the method (vibration method) described in JP-A-63-117039, and then solidified to form a spherical hydrogel of cellulose acetate. Particles were obtained. The hydrogel particles were mixed with an aqueous sodium hydroxide solution and subjected to a hydrolysis reaction to obtain cellulose hydrogel particles (average particle diameter of 460 μm, exclusion protein molecular weight of spherical protein of 50,000). Water was added to 170 ml of these particles to make a total amount of 340 ml, and then 90 ml of 2M aqueous sodium hydroxide solution was added to reach 40 ° C. To this, 31 ml of epichlorohydrin was added and reacted at 40 ° C. with stirring for 2 hours. After completion of the reaction, it was washed thoroughly with water to obtain an epoxidized gel.
このエポキシ化ゲル１０ｍｌにｎ−ヘキサデシルアミン（Σｆ＝７．２２）２００ｍｇを加え、エタノール中、４５℃で静置下、６日間反応させ、固定化した。反応終了後、エタノール、水の順に充分洗浄し、ｎ−ヘキサデシルアミン固定化ゲルを得た。 200 mg of n-hexadecylamine (Σf = 7.22) was added to 10 ml of this epoxidized gel, and the mixture was allowed to react at 45 ° C. in ethanol for 6 days for immobilization. After the reaction, ethanol and water were sufficiently washed in this order to obtain an n-hexadecylamine immobilized gel.
この固定化ゲルを湿潤状態で１ｍｌ計量し、これに対してヒト血清６ｍｌを加え、３７℃で２時間インキュベートし、上清のｓＴＮＦＲ１濃度をそれぞれＥＬＩＳＡ法により測定したところ２４１０ｐｇ／ｍｌであった。一方、吸着体の代わりに生理食塩液１ｍｌを用いた生食コントロールにおいてはｓＴＮＦＲ１の濃度は４６４０ｐｇ／ｍｌであり、固定化ゲルによるｓＴＮＦＲ１の吸着率は４８％であった。なおここでｓＴＮＦＲ１の吸着率は以下の式で求める。 1 ml of this immobilized gel was weighed, 6 ml of human serum was added thereto, incubated at 37 ° C. for 2 hours, and the sTNFR1 concentration of the supernatant was measured by the ELISA method to be 2410 pg / ml. On the other hand, in the saline control using 1 ml of physiological saline instead of the adsorbent, the concentration of sTNFR1 was 4640 pg / ml, and the adsorption rate of sTNFR1 by the immobilized gel was 48%. In addition, the adsorption rate of sTNFR1 is calculated | required with the following formula | equation here.
吸着率（％）＝｛１−吸着後の濃度／生食コントロールにおける濃度｝×１００ Adsorption rate (%) = {1−concentration after adsorption / concentration in saline control} × 100
１ 液体の流入口
２ 液体の流出口
３ 可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着材
４ 液体および液体に含まれる成分は通過できるが前記可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着材は通過できないフィルター
５ 液体および液体に含まれる成分は通過できるが前記可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着材は通過できないフィルター
６ カラム
７ 可溶性腫瘍壊死因子受容体吸着器
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