JP2008540396A - 癌およびc型肝炎などのウイルス感染を治療するためのトール様受容体調節薬としての2−アミド−6−アミノ−8−オキソプリン誘導体 - Google Patents
癌およびc型肝炎などのウイルス感染を治療するためのトール様受容体調節薬としての2−アミド−6−アミノ−8−オキソプリン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、プリン誘導体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。本発明は、式(I)の化合物[式中、R1、R2、R3、R9、R9aおよびYは、説明中で定義されている]を提供する。より詳細には、本発明は、トール様受容体(TLR)の調節、特にアゴニズムが関係するものを含む様々なウイルス感染および免疫または炎症性障害の治療におけるプリン誘導体の使用に関する。したがって、本発明の化合物は、肝炎(例えば、HCV、HBV)、遺伝的に関連のあるウイルス感染などの感染性疾患、喘息および関節炎などの炎症性疾患、ならびに癌の治療に有用である。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、プリン誘導体、それらを調製するための方法、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。
より詳細には、本発明は、トール様受容体(TLR)の調節、特にアゴニズムが関係するものを含む様々なウイルス感染および免疫障害または炎症性障害の治療におけるプリン誘導体の使用に関する。したがって、本発明の化合物は、肝炎(例えば、HCV、HBV)、遺伝的に関連のあるウイルス感染などの感染性疾患、喘息および関節炎などの炎症性疾患、ならびに癌の治療に有用である。
トール様受容体は、細胞外のロイシンに富んだドメインおよびトール/IL−1受容体(TIR)ドメインと名付けられた保存領域を含む細胞質尾部を特徴とする主要な膜貫通タンパク質である。それらは、主に免疫細胞(例えば、樹状細胞、Tリンパ球、マクロファージ、単球およびナチュラルキラー細胞)上で発現され、先天性免疫系の重要な部分としての役割を果たす。それらは、病原体関連分子パターンと結合する一群のパターン認識受容体である[総説については、例えば、Ulevitch,R.J.、Nature Reviews:Immunology、4、512〜520、2004およびAkira,S、Takeda,K.、およびKaisho,T.、Annual Rev.Immunol.、21、335〜376、2003を参照]。それらの名前は、キイロショウジョウバエ(Drosophila melanogaster)遺伝子Tollとの配列相同性に由来し、この遺伝子は、ミバエにおいて真菌感染からハエを守るという重要な役割を果たすことが判明した[Hoffmann,J.A.、Nature、426、33〜38、2003]。哺乳類系において同定された11種のTLRが存在し、他の非哺乳類TLRが他の脊椎動物において見いだされている。すべてのTLRは、細菌の細胞表面リポ多糖、リポタンパク質、細菌のフラジェリン、細菌およびウイルス由来のDNAならびにウイルスRNAを含む病原生物上に存在する特異的分子決定因子、または一連の特異的分子決定因子の認識においてホモ二量体か、またはヘテロ二量体として機能するようである。TLR活性化に対する細胞応答は、1つまたは複数の転写因子の活性化を含み、病原性侵襲の死滅および除去に寄与するインターフェロン、TNF−α、インターロイキン、MIP−1およびMCP−1などのサイトカインおよび共刺激分子の産生および分泌をもたらす。小分子作動薬でTLRを活性化することにより、免疫細胞を誘発または刺激し、免疫応答を高めることを可能にするべきである。
プリン誘導体は、EP−A−0882727、EP−A−1035123、EP−A−1043021、EP−A−1386923およびWO2004/029054に開示されている。WO2004/087049およびUS2005/054590は、TLR7の調節薬を開示している。
TLR7受容体の活性の他の調節薬、特に作動薬、好ましくは、より選択的であり、作用のより速やかな発現を有し、より強力であり、より良く吸収され、より安定であり、代謝に対してより抵抗性であり、「食事の影響」が低く、改善された安全性プロファイルを有し、または従来技術の化合物よりも望ましい他の特性(例えば、溶解性または吸湿性に関して)を有する作動薬が必要である。
今回、C2−アミドプリン誘導体が、TLR7受容体の調節、特にアゴニズムを介して選択的に作用する強力な免疫応答修飾剤であることが判明した。したがって、本発明は、式(I)の化合物、
R1およびR2は、各々独立して、H;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C3〜7シクロアルキル1〜3個、フェニル、ナフチルもしくは複素環によって置換されているC1〜6アルキル;C1〜6アルキルによって置換されているC3〜7シクロアルキル;S(O)nR8;または複素環であるか;あるいはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R3は、C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;フェニル;ナフチル;または複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々独立して、H;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C2〜6アルケニル;またはC2〜6アルキニルであるか;あるいはR4およびR5は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し;前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、フェニル、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7およびNR6COR7から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R6およびR7は、独立して、H;C1〜6アルキル;またはC3〜7シクロアルキルによって置換されているC1〜6アルキルであるか;あるいはR6およびR7は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し、
R8は、H;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;フェニル;ナフチル;または複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、フェニル、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R9は、R10、COR10、CO2R10、もしくはCONR10R11であり、かつR9aは、存在しないか、または
R9aは、R10、COR10、CO2R10、もしくはCONR10R11であり、かつR9は、存在せず、
R10およびR11は、各々独立して、H;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C3〜7シクロアルキル1〜3個、フェニル、ナフチルもしくは複素環によって置換されているC1〜6アルキル;C1〜6アルキルによって置換されているC3〜7シクロアルキル;フェニル;ナフチル;または複素環であるか;あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13およびNR12COR13から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R12およびR13は、独立して、H;C1〜6アルキル;またはC3〜7シクロアルキルによって置換されているC1〜6アルキルであるか;あるいはR12およびR13は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し、
Yは、直接結合またはC1〜4アルキレンであり、
nは、0、1または2であり、
pは、0、1または2であるが、
ただし、Yがメチレンであり、R3がフェニルである場合、R1およびR2は、同時にメチルではない。
用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソアミル、n−ヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
用語「アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素二重結合からなる上記で定義したようなアルキルを指す。
用語「アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素−炭素三重結合からなる上記で定義したようなアルキルを指す。
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を含有する炭素環式環を指す。炭素環式環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
用語「複素環」は、(i)1〜3個の炭素原子が、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、基が、単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)であり、場合により縮合、架橋しているか、またはスピランである4〜12員の飽和または部分不飽和複素環基、ならびに(ii)N、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、基が、単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)であり、場合により縮合、架橋しているか、またはスピランであり、基が、単環式の場合にベンゾ縮合していてもよい5〜12員の芳香族複素環基を指す。複素環が、1個または複数の窒素原子を含有する場合、N−オキシドは、本発明の範囲内に含まれる。
飽和または部分不飽和複素環基の例には、アゼチジン、ピロリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジオキサン、ジオキソール、ジアゼピン、ジアゼパン、アザビシクロヘプタン、ジアゾビシクロヘプタン、アザビシクロヘプテン、アザビシクロオクタン、ジアゾビシクロオクタン、オキサアザビシクロオクタン、アザアダマンタン、ジヒドロイソインドール、オクタヒドロピロロピラジン、オクタヒドロピロロピロール、デカヒドロピロロピロリジン、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン、テトラヒドロイソオキサゾロピリジン、テトラヒドロイミダゾピリジン、テトラヒドロピラゾロピリジンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
芳香族複素環基の例には、チオフェン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアジアジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イソインドール、ピロロピラジン、イソオキサゾロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
一実施形態において、R1は、H;C1〜4アルキル;C4〜6シクロアルキル;C3〜7シクロアルキル1〜3個、フェニル、もしくは複素環によって置換されているC1〜4アルキル;C1〜4アルキルによって置換されているC4〜6シクロアルキル;S(O)nR8;または複素環であり;各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。
他の実施形態において、R1は、H;C1〜4アルキル;C4〜6シクロアルキル;C3〜7シクロアルキル1〜3個によって置換されているC1〜3アルキル;フェニルによって置換されているC1〜2アルキル;複素環によって置換されているC1〜4アルキル;C1〜4アルキルによって置換されているC4〜6シクロアルキル;S(O)2R8;または複素環であり;各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。
他の実施形態において、R1は、H;C1〜4アルキル;C4〜6シクロアルキル;1〜2個のC3〜5シクロアルキルによって置換されているC1〜2アルキル;フェニルによって置換されているC1アルキル;複素環によって置換されているC1〜4アルキル;C1〜3アルキルによって置換されているC4〜6シクロアルキル;S(O)2R8;または複素環であり;各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく;各場合、前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される。
一実施形態において、R1は、H;C1〜4アルキル;OR4またはC3〜7シクロアルキルによって置換されているC1〜4アルキルである。他の実施形態において、R1は、H、メチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシプロピル、シクロプロピルメチルである。
一実施形態において、R1は、1〜2個のC3〜5シクロアルキルによって置換されているC1〜2アルキル;フェニルによって置換されているC1アルキル;SO2R8;または複素環であり;各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。
他の実施形態において、R1は、1〜2個のC3〜5シクロアルキルによって置換されているC1〜2アルキルであり;前記アルキルおよびシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。さらに他の実施形態において、R1は、1〜2個のC3〜5シクロアルキルによって置換されているC1〜2アルキルである。
他の実施形態において、R1は、フェニルによって置換されているC1アルキルである。
他の実施形態において、R1は、SO2R8である。
他の実施形態において、R1は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい複素環である。さらに他の実施形態において、R1は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい複素環であり;前記複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される。
一実施形態において、R2は、H、またはOR4によって置換されていてもよいC1〜4アルキルである。他の実施形態において、R2は、HまたはC1〜4アルキルである。さらに他の実施形態において、R2は、Hである。
一実施形態において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;前記複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4によって置換されていてもよい複素環を形成する。
他の実施形態において、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;前記複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく;前記複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、チアゾリジン、ジアゾビシクロオクタン、ジアゾビシクロヘプタン、オクタヒドロピロロピロール、デカヒドロピロロピロリジン、オクタヒドロピロロピラジン、およびテトラヒドロイソオキサゾロピリジンから選択される。
他の実施形態において、R1およびR2は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成し、前記環は、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシC1〜4アルキルによって置換されていてもよい。
一実施形態において、R3は、C1〜4アルキルまたはフェニルであり;前記アルキルおよびフェニルは、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、R3は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよいフェニルである。さらに他の実施形態において、R3はハロゲン、またはCF3によって置換されているフェニルである。さらに他の実施形態において、R3は、フェニルである。他の実施形態において、R3は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよいC1〜4アルキルである。さらに他の実施形態において、R3は、OR4によって置換されていてもよいC1〜3アルキルである。さらに他の実施形態において、R3は、メトキシメチルである。
一実施形態において、R4は、H;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;またはC2〜4アルキニルであり;前記アルキルおよびシクロアルキルは、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7およびNR6COR7から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、R4は、H;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;またはC2〜4アルキニルであり;前記アルキルは、OR6から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。さらに他の実施形態において、R4は、HまたはC1〜4アルキルである。さらに他の実施形態において、R4は、Hまたはメチルである。
一実施形態において、R5は、HまたはC1〜4アルキルである。
一実施形態において、R4およびR5は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し;前記複素環は、フェニル、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7およびNR6COR7から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、R4およびR5は、同じ窒素原子に結合している場合、ピロリジンまたはピラゾールを形成し;前記ピロリジンまたはピラゾールは、フェニル、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7およびNR6COR7から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。
一実施形態において、R6は、HまたはC1〜4アルキルである。他の実施形態において、R6は、Hまたはメチルである。
一実施形態において、R7は、HまたはC1〜4アルキルである。他の実施形態において、R7は、Hである。
一実施形態において、R8は、C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;またはフェニルであり;前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、フェニル、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、R8は、C1〜4アルキル;C4〜6シクロアルキル;またはフェニルであり;前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、フェニル、またはR4から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。
一実施形態において、本発明は、式(IA)の化合物、
R1、R2、R3、およびYは、すべての実施形態、およびそれらの特定の実施形態の組合せを含む式(I)の化合物に関して本明細書で上記に定義した通りである。
別の実施形態において、本発明は、式(IB)の化合物、
R1、R2、R3、およびYは、すべての実施形態、およびそれらの特定の実施形態の組合せを含む式(I)の化合物に関して本明細書で上記に定義した通りである。
一実施形態において、R9は、Hである。
他の一実施形態において、R9aは、Hである。
一実施形態において、R10は、C1〜6アルキル;フェニルによって置換されているC1〜3アルキル;フェニル;または複素環であり;各場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13およびNR12COR13から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。
他の実施形態において、R10は、C1〜4アルキル;フェニルによって置換されているC1アルキル;フェニル;または複素環であり;各場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環は、オキソ、R12およびOR12から選択される1〜2個の原子または基によって置換されていてもよい。
一実施形態において、R11は、HまたはC1〜4アルキルである。
一実施形態において、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;前記複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13およびNR12COR13から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。
一実施形態において、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンを形成し;前記ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンは、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13およびNR12COR13から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい。
一実施形態において、R12は、HまたはC1〜4アルキルである。他の実施形態において、R12は、Hまたはメチルである。
一実施形態において、R13は、HまたはC1〜4アルキルである。
一実施形態において、Yは、C1〜4アルキレンである。他の実施形態において、Yは、メチレンである。
当然のことながら、本発明は、式(I)の化合物の定義と一致する本明細書で上記に記載されているような本発明の特定の実施形態のすべての組合せを包含している。
本発明の化合物には、式(I)の化合物およびそれらの互変異性体、ならびに薬学的に許容できる前記化合物または互変異性体の塩、溶媒和物または多形体が含まれる。他の実施形態において、本発明の化合物は、式(I)の化合物およびそれらの互変異性体、ならびに薬学的に許容できる前記化合物または互変異性体の塩および溶媒和物、特に式(I)の化合物である。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素塩/臭化物、ヨウ化水素塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩(xinofoate)が含まれる。
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することもできる。
適当な塩の総説については、参照により本明細書に組み込まれているStahlおよびWermuthによるHandbook of Phamaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley−VCH、2002)を参照されたい。
本発明の化合物は、完全な非晶性から完全な結晶性までの一連の固体状態で存在することがある。用語「非晶性の」は、その材料が、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことがある状態を指す。通常、そのような材料は、特有のX線回折パターンを与えず、固体の特性を示すものの、より正式には液体として記述される。加熱すると、通常は二次の状態変化(「ガラス転移」)を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる。用語「結晶性の」は、その材料が、分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、ピークが明確な特有のX線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱された場合、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相変化(「融点」)を特徴とする。
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在することがある。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
有機水和物について現在受け入れられている分類システムは、孤立部位(isolated site)、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、参照により本明細書に組み込まれているK.R.MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids(H.G.Brittain編、Marcel Dekker、1995)を参照されたい。孤立部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によってお互いとの直接的接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物において、水分子は、それらが他の水分子に隣接している格子チャネル中に位置する。金属イオン配位水和物において、水分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が強固に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有するであろう。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水/溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されるであろう。そのような場合には、非化学量論が普通であろう。
本発明の化合物は、薬物および少なくとも1つの他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分錯体(塩および溶媒和物以外)でも存在することがある。このタイプの錯体には、クラスレート(薬物−ホスト包接錯体)および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合性相互作用を介して結合しているが、中性分子と塩の錯体でもあり得る中性分子成分の結晶性錯体と定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができ、参照により本明細書に組み込まれているO.AlmarssonおよびM.J.ZaworotkoによるChem Commun、17、1889〜1896(2004)を参照されたい。多成分錯体の一般総説については、参照により本明細書に組み込まれているHaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)を参照されたい。
本発明の化合物は、適当な条件にさらされた場合、中間状態(中間相または液晶)で存在することがある。中間状態は、真の結晶性状態と真の液体状態(融液か、または溶液)の中間である。温度変化の結果として起こる液晶性(mesomorphism)は、「サーモトロピックな」と称され、水または別の溶媒などの第二の成分の添加に起因する液晶性は、「リオトロピックな」と称される。リオトロピックな中間相を形成する潜在力を有している化合物は、「両親媒性の」と称され、イオン性(−COO−Na+、−COO−K+、または−SO3 −Na+など)または非イオン性(−N−N+(CH3)3など)極性頭部基を有する分子からなる。詳細な情報については、参照により本明細書に組み込まれているN.H.HartshorneおよびA.StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope(Edward Arnold、1970)を参照されたい。
示すように、式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さないことがある式(I)の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式(I)の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、両方とも参照により本明細書に組み込まれているPro−drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design、Pergamon Press、1987(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)中に見いだすことができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、参照により本明細書に組み込まれているH.BundgaardによるDesign of Prodrugs(Elsevier、1985)に記載されているような「プロモイエティ(pro−moieties)」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基を含む場合は、そのエステル、例えば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が、(C1〜C8)アルキルによって置き換えられている化合物、
(ii)式(I)の化合物が一級または二級アミノ官能基を含む場合は、そのアミド、例えば、式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイルによって置き換えられている化合物が含まれる。
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基を含む場合は、そのエステル、例えば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が、(C1〜C8)アルキルによって置き換えられている化合物、
(ii)式(I)の化合物が一級または二級アミノ官能基を含む場合は、そのアミド、例えば、式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイルによって置き換えられている化合物が含まれる。
上記の例および他のプロドラッグのタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。さらに、式(I)の特定の化合物は、それら自体で式(I)の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
具体的に、R9が、H以外の本明細書で定義した通りであり、R9aが存在しない式(I)の本発明の化合物(すなわち、式(IA)の化合物)は、代謝作用または加溶媒分解を介して、R9がHであり、R9aが存在しない式(I)の化合物に変換されることがある。さらに、R9が存在せず、R9aが、H以外の本明細書で定義した通りである式(I)の本発明の化合物(すなわち、式(IB)の化合物)は、代謝作用または加溶媒分解を介して、R9が存在せず、R9aがHである式(I)の化合物に変換されることがある。
式(1)の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与によってin vivoで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、
(i)式(I)の化合物がメチル基を含む場合は、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH);
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含む場合は、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH);
(iii)式(I)の化合物が三級アミノ基を含む場合は、その二級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1または−NHR2);
(iv)式(I)の化合物が二級アミノ基を含む場合は、その一級誘導体(−NHR1→−NH2);
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含む場合は、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH);および
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含む場合は、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→−COOH)が含まれる。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含む場合は、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH);
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含む場合は、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH);
(iii)式(I)の化合物が三級アミノ基を含む場合は、その二級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1または−NHR2);
(iv)式(I)の化合物が二級アミノ基を含む場合は、その一級誘導体(−NHR1→−NH2);
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含む場合は、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH);および
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含む場合は、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→−COOH)が含まれる。
1個または複数の不斉炭素原子を含む式(1)の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することがある。式(1)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス/トランス(すなわちZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性の異性(「互変異性」)が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式(I)の化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形をとることがある。その結果、単一の化合物が2種以上のタイプの異性を示すことがある。
特に、R9がHである式(IA)の化合物は、R9aがHである式(IB)の化合物の互変異性体である。
2種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの1個または複数の混合物を含む式(I)の化合物および薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物または誘導体(本明細書で上記に定義したような)のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、d−乳酸塩もしくはl−リシンであるか、またはラセミである、例えば、dl−酒石酸塩もしくはdl−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製/分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いるラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割が含まれる。
本発明には、1個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然で優位を占める原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている薬学的に許容できる式(I)の同位体標識化合物すべてが含まれる。
式(I)の代表的化合物には、実施例1、2、4、5、6、33、132、142、222、226、227、229、244、250の化合物;および薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物または誘導体が含まれる。
続く一般プロセス、およびスキームにおいて、AcOHは、酢酸であり;DCMは、ジクロロメタンであり;THFは、テトラヒドロフランであり;DEADは、アゾジカルボン酸ジエチルであり;DIADは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり;DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり;HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールであり;HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり;HBTUは、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムであり;PyBrOPは、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムであり;BOPは、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムであり;CDIは、1,1’−カルボニルジイミダゾールであり;T3Pは、チミジン−3’−リン酸である。
式(I)の化合物は、類似の化合物を調製するために使用される任意のプロセスによって調製することができる。
R9がHであり、かつR9aが存在しないか、またはR9aがHであり、かつR9が存在しない、式(I)の化合物は、R3がフェニル、ナフチルまたは複素環である場合にはYが単結合以外であることを除いては、R1〜R3およびYが上記で定義した通りであるスキーム1に示すように調製することができる。
中間体クロロプリン(VI)の上記合成[ステップa)〜e)]は、参照により本明細書に組み込まれているBioOrg.Med.Chem.Letts.、2003、11、5501〜5508に記載されている経路の改変に基づいている。
a)市販されているジクロロプリン(II)を、適切な脱離基(例えば、ハロゲンまたはスルホン酸エステル)を有するアルキル基でアルキル化すると、通常はN7アルキル化プリン(IIIa)とN9アルキル化プリン(IIIb)の混合物を得ることができる。これらは、エタノールもしくはメタノールなどの適当な溶媒からの再結晶により、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。あるいは、Tetrahedron、2000、56、7099〜7108およびTetrahedron、2002、58、9889〜9895(両方とも参照により本明細書に組み込まれている)の方法を用いる適当な溶媒(例えば、THF)中の適当なアゾジカルボン酸エステル(DEADまたはDIAD)およびアルキルまたはアリールホスフィン(例えば、PPh3またはPBu3)存在下での(II)と一級または二級アルコールとの反応は、アルキル化N9プリン(IIIa)を優先的に与えるであろう。
b)〜c)加圧スチール反応容器中の水またはエタノールなどの適当な溶媒中でのアンモニアガスによる(IIIa)の処理は、アミノプリン(IV)を提供することができ、それを、AcOH、四塩化炭素またはDCMなどの適当な溶媒中で適当なハロゲン源、通常はBr2でハロゲン化すると、8−ブロモプリン(V)を得ることができる。
d)次いで、ブロモプリン(V)を、ブタノールなどの適当な溶媒中、通常は塩酸で、酸性または塩基性条件下で加水分解すると、8−オキソプリン(VI)を得ることができる。
e)次いで、8−オキソプリン(VI)を、PdCl2、Pd(PPh3)4またはPd(dppf)2Cl2などの適当なパラジウム触媒、および炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適当な溶媒、例えば、エタノールなどのアルコールZOH中、通常は50〜200psi(345〜1379kPa)のCO雰囲気下でカルボニル化すると、プリンエステル(VII)を得ることができる。
f)エステル(VII)は、場合により加圧反応容器中、ニートで、または低級アルコール(例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール)などの適当な溶媒中で、適切なアミンHNR1R2と一緒に加熱することによりアミド(I)を合成するための出発材料として使用する。減圧下での過剰のアミンおよび/または溶媒の蒸発により、アミド(I)が得られ、それを、適当な溶媒からの再結晶により、またはクロマトグラフ精製により場合によりさらに精製することができる。このステップで使用されるアミンは、市販されているか、または当業者に知られている方法によって調製することができる。
あるいは、R9がHであり、かつR9aが存在しないか、またはR9aがHであり、かつR9が存在しない本発明の化合物は、以下の通り調製することもできる。
g)市販されている2,6−ジアミノ−8−プリノール(purinol)(VIII)を、様々な条件下(例えば、Hal=Iの場合は、THFなどの適当な溶媒中、銅(I)源の存在下でジヨードメタンおよび亜硝酸イソアミル)でハロゲン化すると、ハロゲン化プリノール(IX)を得ることができる。この変換を行うための方法は、参照により本明細書に組み込まれているBioOrg.Med.Chem.、2001、9、2709〜2726およびBioOrg.Med.Chem.、2002、10、3555〜3564に記載されている。
h)〜i)次いで、化合物(IX)を、スキーム1、ステップe)に記載されているようにカルボニル化すると、(X)を得ることができ、次いで、それを、スキーム1、ステップa)に記載されているようにアルキル化すると、エステル(VII)を得ることができる。あるいは、これらのステップを入れ換えると、(XII)、次いで(VII)を得ることができる。
j)次いで、エステル(VII)を、スキーム1、ステップf)に記載されているようにアミド(I)に変換する。
(XII)の代替合成を、以下のスキーム3に示す。
k)(XIII)(参照により本明細書に組み込まれているJ.Org.Chem.、1975、40(21)、3141〜3142に従って調製した)に、場合により加圧反応容器中、ニートで、または低級アルコール(例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール)などの適当な溶媒中で適当なアミンR3YNH2による塩素置換を行う。減圧下での過剰なアミンおよび/または溶媒の蒸発により、アミン(XIV)が得られ、それを、適当な溶媒からの再結晶により、またはクロマトグラフ精製により場合によりさらに精製することができる。この変換を行うための方法は、BioOrg.Med.Chem.、2001、9、2709〜2726に記載されている。
l)〜m)次いで、(XIV)のニトロ基を、通常は50〜200psi(345〜1379kPa)の水素雰囲気下、低級アルコール(例えば、エタノール、プロパノール、ブタノール)などの適当な溶媒中、例えばRa−Niを用いて還元すると、ジアミノピリミジン(XV)を得ることができ、次いで、それを、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲンまたは炭酸ジエチルなどの適当な活性化CO源によりプリノール(XVI)に変換することができる。
n)〜p)(XVI)のアセトアミド官能基の加水分解により、2−アミノプリノール(XVII)が得られ、次いで、それを、スキーム2、ステップg)に記載されているようにハロゲン化することができ、スキーム1、ステップb)に記載されているようにアンモニアによって6−Cl基を置き換えると、(XII)が得られる。
(XII)の他の合成を以下のスキーム4に示す。
q)(XIX)(参照により本明細書に組み込まれているOrg.BioMol.Chem.、2003、1、1354〜1365に従って調製した)を、グアニジンなどの適当な試薬を用いてジアミノプリノール(XX)に変換する。
r)次いで、(XX)を、スキーム2、ステップg)に記載されている方法を用いて(XII)にハロゲン化する。
あるいは、R9がHであり、かつR9aが存在しないか、またはR9aがHであり、かつR9が存在しない本発明の化合物は、以下の通りスキーム5に従って調製することができる。
s)、t)、u)(XXIV)(参照により本明細書に組み込まれているOrg.BioMol.Chem.、2003、1、1354〜1365に従って調製した)を、3ステップでマロノニトリルから調製する。ステップt)において、一連のY−R3を導入すると、化合物XXIIIが得られ、次いで、例えば、臭素源として臭素水か、またはN−ブロモスクシンイミドを用い、2位においてブロム化すると、XXIVが得られる。
v)次いで、XXIVを、C2置換トリクロロメチルプリン誘導体XXVを生じる適当な試薬と反応させる。適当な試薬には、トリクロロメチルアセトイミデート、トリクロロアセトニトリルまたはトリクロロメチルアセトアミジンが含まれる。マスクされたエステルとしてのトリクロロメチル基の使用の例については、Madding他、J.Heterocyclic Chem.、1987、581を参照されたい。
w)次いで、XXVを、高温にてアルコキシドで処理し、トリクロロメチル基をオルトエステルに、臭素原子をアルコキシ基に同時に変換すると、XXVIが得られる。適当なアルコキシドには、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシドが含まれる。
x)次いで、XXVIを、強酸で処理し、オルトエステルをカルボン酸エステルに、およびXXVIのメトキシ基をヒドロキシ基に同時に変換する。生成物XXVIIのエステル基は、出発材料XXVI内に含まれるオルトエステル基と同じである。適当な酸には、鉱酸HCl、HBr、H2SO4およびHNO3が含まれる。
y)次いで、XXVIIを、加水分解すると、カルボン酸XXVIIIが生じる。適当な加水分解条件には、強アルカリNaOH、KOH、LiOHまたは当業者に知られているその他の適当なエステル加水分解方法が含まれる。例えば、参照により本明細書に組み込まれており、そのような基を加水分解するための方法についても記載しているTheodora W GreenおよびPeter G M Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、(John Wiley and Sons、1999)、特に第7章、494〜653ページ(「Protection for the Amino Group」)に記載されている方法を参照されたい。
z)次いで、XXVIIIを、アミンR1R2NHとアミド形成条件下でカップリングさせる、生成物アミドIが得られる。適当なアミド形成条件には、生成物アミドを得るためのアミンR1R2NHと反応する活性化されたアシル機能の形成が含まれる。活性化されたアシル機能は、例えば、CDI、DCC、BOP、WSCDI、HBTU、T3P、PyBrOP、または当業者に知られているその他の活性化試薬で酸XXVIIIからin situで直接発生させることができる。
R9がHであり、かつR9aが存在しないか、またはR9aがHであり、かつR9が存在しない式(I)の他の化合物のプロドラッグである式(I)の化合物を調製する方法を、以下のスキーム6に示す。
適当な塩基の存在下での適当な脱離基に結合している基R9またはR9aを特徴とする試薬との式(I)の活性な親化合物の反応により、式(I)のプロドラッグ誘導体が得られる。適当な試薬には、以下に示すハロゲン化アルキル、酸塩化物、クロロギ酸エステルおよび塩化カルバモイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムおよびn−ブチルリチウムが含まれる。THF、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルを含むがこれらに限定されない一連の溶媒を使用し、この変換を行うことができる。溶媒と塩基の両方の具体的な選択は、アルキル化/アシル化反応の位置選択性、すなわち、反応基がO原子(R9a)に付くか、またはN原子(R9)に付くかどうかに影響を与えることがある。例えば、DCM中のトリエチルアミン存在下での親分子とクロロギ酸エチルの反応は、主にOアシル化を与えるであろう。
当業者には当然のことながら、式(I)の化合物またはそれらへの中間体の調製についてスキームに記載されている特定の手順は、可能な置換基の一部に対して適用できないことがある。
さらに、当業者には当然のことながら、式(I)の望ましい化合物を提供するために、記載されている順序と異なる順序でスキームに記載されている変換を行うこと、または変換のうちの1つまたは複数を改変することが必要であるか、または望ましいことがある。
さらに、当業者には当然のことながら、式(I)の化合物の合成における任意の段階において、望ましくない副反応を防ぐために分子中の1つまたは複数の感受性基を保護することが必要であるか、または望ましいことがある。特に、アミノ基を保護することが必要であるか、または望ましいことがある。式(I)の化合物の調製において使用される保護基は、従来の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれており、そのような基を除去するための方法も記載しているTheodora W GreenおよびPeter G M Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、(John Wiley and Sons、1999)、特に第7章、494〜653ページ(「Protection for the Amino Group」)に記載されている保護基を参照されたい。
式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体が有用であるのは、それらが、ヒトを含む動物において薬理学的活性を有するためである。より詳細には、それらは、TLR7の調節、特にアゴニズムが関係する障害の治療に有用である。
一態様において、本発明の化合物は、アデノウイルス、ヘルペスウイルス(例えば、HSV−I、HSV−II、CMV、またはVZV)、ポックスウイルス(例えば、痘瘡もしくは痘疹などのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫)、ピコルナウイルス(例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス)、オルソミクソウイルス(例えば、インフルエンザウイルス)、パラミクソウイルス(例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、または呼吸器合胞体ウイルス(RSV))、コロナウイルス(例えば、SARS)、パポバウイルス(例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすものなどのパピローマウイルス)、ヘパドナウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス)、フラビウイルス(例えば、C型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス)、レトロウイルス(例えば、HIVなどのレンチウイルス)またはフィロウイルス(例えば、エボラウイルスまたはマールブルグウイルス)によって引き起こされる感染の治療に有用である。
別の態様において、本発明の化合物は、癌腫、肉腫、および白血病、例えば、扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫、腎細胞癌、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫を含むがこれらに限定されない腫瘍または癌を治療するのに有用である。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、エシェリキア(Escherichia)属、エンテロバクター(Enterobacter)属、サルモネラ(Salmonella)属、スタヒロコッカス(Staphylococcus)属、クレブシエラ(Klebsiella)属、プロテウス(Proteus)属、シュードモナス(Pseudomonas)属、ストレプトコッカス(Streptococcus)属、クラミジア(Chlamydia)属の細菌によって引き起こされる感染;またはカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎などの真菌感染を含むがこれらに限定されない細菌、真菌、および原虫感染を治療するのに有用である。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎または湿疹などのアトピー性疾患、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されないTh2媒介性疾患(例えば、参照により本明細書に組み込まれているDabbagh他、Curr Opin Infect Dis 2003、16:199〜204を参照)を治療するのに有用である。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療に有用である。
したがって、本発明は、医薬品として使用するための式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
本発明は、TLR7受容体の調節が関係する障害を治療するための式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体をさらに提供する。
本発明は、ウイルス感染、腫瘍もしくは癌、またはTh2媒介性疾患を治療するための式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体をさらに提供する。
本発明は、TLR7受容体の調節が関係する障害を治療するための医薬品の製造における式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用をさらに提供する。
本発明は、TLR7受容体の調節が関係する障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている対象(例えば、ヒトを含む動物)に、治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を投与することを含む方法をさらに提供する。
本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤(solid plug)、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
それらは、単独で、または1種または複数の本発明の他の薬物との組合せで、または1種または複数の他の薬物との組合せで(または、それらの任意の組合せとして)投与することができる。一般的に、それらは、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共同した製剤として投与されるであろう。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の1種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、第19版(Mack Publishing Company、1995)中に見いだすことができる。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下すること、および/または化合物が口から直接血流に入る口腔内、舌もしくは舌下投与を含むことができる。
経口投与に適している製剤には、錠剤;多粒子剤もしくはナノ粒子剤、液剤、または散剤を含有する軟質もしくは硬質カプセル剤;ロゼンジ剤(液体入りを含む);咀嚼剤(chews);ゲル剤;高速分散性剤形;フィルム剤;膣坐剤;噴霧剤;および口腔/粘膜付着性パッチ剤などの固体、半固体および液体システムが含まれる。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
本発明の化合物は、参照により本明細書に組み込まれているLiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981〜986(2001)に記載されている剤形などの速溶性、速崩性剤形においても使用することができる。
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の1重量%〜80重量%、より典型的には剤形の5重量%〜60重量%を占めることができる。一般的に、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の1重量%〜25重量%、好ましくは5重量%〜20重量%を占めるであろう。
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など)、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量%〜5重量%を占め、流動促進剤は、錠剤の0.2重量%〜1重量%を占めることがある。
また、錠剤は一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般的に、錠剤の0.25重量%〜10重量%、好ましくは0.5重量%〜3重量%を占める。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
例示的錠剤は、薬物約80%まで、結合剤約10重量%〜約90重量%、希釈剤約0重量%〜約85重量%、崩壊剤約2重量%〜約10重量%、および滑沢剤約0.25重量%〜約10重量%を含有する。
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒する、融解式凝結させる、または押し出すことができる。最終製剤は、1つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
錠剤の製剤化については、参照により本明細書に組み込まれているH.LiebermanおよびL.LachmanによるPharmaceutical Dosage Forms:Tablets、第1巻(Marcel Dekker、New York、1980)中で論じられている。
ヒトまたは動物使用のために消費できる経口フィルム剤は、通常、速溶性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、通常、式(I)の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は、2つ以上の機能を果たすことがある。
式(I)の化合物は、水溶性または不水溶性であってよい。通常、水溶性化合物は、溶質の1重量%〜80重量%、より典型的には、20重量%〜50重量%を占める。あまり溶けない化合物は、組成物の大部分、典型的には溶質の88重量%までを占めることがある。あるいは、式(I)の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、通常、0.01〜99重量%の範囲、より典型的には30〜80重量%の範囲で存在する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒(油を含む)、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤が含まれる。
通常、本発明によるフィルム剤は、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、通常は複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引によって行うことができる。
経口投与のための固体製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の目的に適している放出調節製剤については、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、参照により本明細書に組み込まれているVerma他によるPharmaceutical Technology On−line、25(2)、1〜14(2001)中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、参照により本明細書に組み込まれているWO00/35298に記載されている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針(極微針を含む)注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤(3〜9のpHが好ましい)などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
非経口液剤の調製において使用される式(I)の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
非経口投与のための製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、もしくはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよび半固体ならびに薬物を坦持したdl−乳酸/グリコール酸共重合体(poly(dl−lactic−coglycolic)acid)(PGLA)ミクロスフェアを含む懸濁剤が含まれる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、局所的に、皮膚(内)に((intra)dermally)、または経皮的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれているFinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)を参照されたい。
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が含まれる。
局所投与のための製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
また、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末(単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として)の形態で、1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー)、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着性試剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは延長放出に適している代替試剤、溶媒としての1種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の1種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ(通常5ミクロン未満)まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびl−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、1動作につき本発明の化合物1μg〜20mgを含有し、動作容積は、1μlから100μlまで変化することがある。典型的な製剤は、式(I)の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
吸入/鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および/または、例えば、PGLAを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は通常、本発明の化合物1μg〜10mgを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。1日総投与量は通常、1μg〜200mgの範囲であってよく、1回量で、またはより一般的には終日にわたって分割量として投与することができる。
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
直腸/膣内投与のための製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物は、通常、等張性のpH調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤ならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞システムが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
眼/耳投与のための製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および/または安定性を改善することができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、参照により本明細書に組み込まれている国際特許出願第WO91/11172号、第WO94/02518号および第WO98/55148号中に見いだすことができる。
別の治療剤と組み合わせて本発明の化合物を、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいことがあるため、少なくとも1つは本発明の化合物を含有する2つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
すなわち、本発明のキットは、少なくとも1つは式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含有する2つ以上の別々の医薬組成物および容器、分離したボトル、または分離したホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを支援するため、キットは通常、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
約65〜70kgの体重を有するヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の1日総投与量は通常、言うまでもなく投与方法、患者の年齢、状態および体重に応じて10〜1,000mgなどの1〜10,000mg、例えば、25〜500mgの範囲であり、いかなる場合でも医師の最終判断にあるであろう。1日総投与量は、1回量または分割量で投与することができる。
したがって、別の態様において、本発明は、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の有利な薬物動態は、CACO−2試験を用いることによって立証することができる。CACO−2アッセイは、所与の分子が胃腸管を通過する能力を予測するための広く受け入れられているモデルである。
試験は、以下に記載するように行われる:
細胞培養
CACO−2細胞を、4.0×104細胞/ウエルで24ウエルのFalcon Multiwell(登録商標)プレート中に播種する。細胞を、20%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、2mM L−グルタミンおよび2mMピルビン酸ナトリウムを添加した最小必須培地(Gibco21090−022)からなる培養培地中で培養する。培養培地を、週に3回交換し、細胞を、5%CO2で37℃および90%の相対湿度に維持する。透過性の研究は、単層が15〜18日齢の時に行う。23〜40継代の細胞を使用した。
CACO−2細胞を、4.0×104細胞/ウエルで24ウエルのFalcon Multiwell(登録商標)プレート中に播種する。細胞を、20%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、2mM L−グルタミンおよび2mMピルビン酸ナトリウムを添加した最小必須培地(Gibco21090−022)からなる培養培地中で培養する。培養培地を、週に3回交換し、細胞を、5%CO2で37℃および90%の相対湿度に維持する。透過性の研究は、単層が15〜18日齢の時に行う。23〜40継代の細胞を使用した。
透過性の研究
各試験化合物は、10mM DMSO溶液として調製し、次いで、この溶液62.5μlを、輸送緩衝液25mLに添加する。ナドロール(25μM)を、膜完全性のマーカーとしてすべてのウエルに添加する。次いで、輸送緩衝液と一緒にこれらの溶液を37℃まで温める。輸送緩衝液は、pH7.4またはpH6.5のHBSS(ハンクス平衡塩溶液)である。各研究を開始する前に、各単層を、HBSSで3回洗浄する。化合物を添加していない輸送緩衝液を、各アクセプターウエルのアピカル側に250μlおよびバソラテラルウエルに1mL入れる。研究は、各ドナーウエルのアピカルウエルに250μlおよびバソラテラルウエルに1mLの薬物溶液を添加することによって開始する。37℃にて2時間の2時間インキュベーション後、LC−MS−MS分析のためにすべてのウエルから試料を採取する。
各試験化合物は、10mM DMSO溶液として調製し、次いで、この溶液62.5μlを、輸送緩衝液25mLに添加する。ナドロール(25μM)を、膜完全性のマーカーとしてすべてのウエルに添加する。次いで、輸送緩衝液と一緒にこれらの溶液を37℃まで温める。輸送緩衝液は、pH7.4またはpH6.5のHBSS(ハンクス平衡塩溶液)である。各研究を開始する前に、各単層を、HBSSで3回洗浄する。化合物を添加していない輸送緩衝液を、各アクセプターウエルのアピカル側に250μlおよびバソラテラルウエルに1mL入れる。研究は、各ドナーウエルのアピカルウエルに250μlおよびバソラテラルウエルに1mLの薬物溶液を添加することによって開始する。37℃にて2時間の2時間インキュベーション後、LC−MS−MS分析のためにすべてのウエルから試料を採取する。
本発明の化合物は、高選択的であることが望ましい。特に、本発明のTL7調節薬は、キナーゼに関して選択的であることが望ましい。キナーゼは、大部分の細胞プロセスの重要なメディエーターであり、キナーゼの異常活性化は、多くの疾患状態で検出される。
式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。したがって、1種または複数の追加の治療剤の同時投与を含む実施形態、および本発明の化合物の他に1種または複数の追加の治療剤を含有する組成物は、本発明の範囲内に含まれる。
一実施形態において、本発明の組合せには、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および抗HCV活性を有する1種または複数の追加薬剤、すなわちHCV NS5Aタンパク質、HCV NS4Bタンパク質、HCVポリメラーゼ、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVヘリカーゼ、p7タンパク質などであるがこれらに限定されない標的を阻害することができる薬剤による治療が含まれる。そのような薬剤の例には、インターフェロン、ペグ化インターフェロン(例えば、ペグインターフェロンα−2aおよびペグインターフェロンα−2b)、長時間作用型インターフェロン(例えば、アルブミン−インターフェロンα)、ラミブジン、リババリン(ribavarin)、エムトリシタビン、ビラミジン(viramidine)、セルゴシビル、ヴァロピシタビン、HCV−086、HCV−796、EMZ702、BILN2061、IDN6566、NM283、SCH6およびVX−950が含まれるが、これらに限定されるものではない。
他の実施形態において、本発明の組合せには、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および、例えば、TLR7、TLR8またはTLR9受容体に対する1種または複数のTLR作動薬による治療が含まれる。
他の実施形態において、本発明の組合せには、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および、HIVプロテアーゼ阻害剤(PI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬(NRTI)、CCR5拮抗薬、gp120とCD4との相互作用を阻害する薬剤、標的細胞へのHIVの侵入を阻害する薬剤、インテグラーゼ阻害剤、プレニル化阻害剤およびRNaseH阻害剤から選択される1種または複数の追加抗ウイルス剤によるHCV−HIV同時感染の治療が含まれる。
PIの例には、インディナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、AG1859およびTMC114が含まれるが、これらに限定されるものではない。
NNRTIの例には、ネビラピン、デラビルジン、カプラビリン、エファビレンツ、リルピヴィリン、5−{[3,5−ジエチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}イソフタロニトリルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、5−{[3−シクロプロピル−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}イソフタロニトリルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、GW−8248、GW−5634およびTMC125が含まれるが、これらに限定されるものではない。
NRTIの例には、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビルジピボキシル、テノフォビル、エムトリシタビンおよびアロブジンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
CCR5拮抗薬の例には、マラビロック、1−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、3−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、N−{(1S)−3−[3−エンド−(5−イソブチリル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−(3−フルオロフェニル)プロピル}アセトアミドまたはその誘導体、SCH D、ONO4128、GW873140、AMD−887およびCMPD−167が含まれるが、これらに限定されるものではない。
gp120とCD4との相互作用を阻害する薬剤の例には、BMS806、BMS−488043、5−{(1S)−2−[(2R)−4−ベンゾイル−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エトキシ}−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボン酸メチルアミドおよび4−{(1S)−2−[(2R)−4−ベンゾイル−2−メチル−ピペラジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エトキシ}−3−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。
標的細胞へのHIVの侵入を阻害する薬剤の例には、エンフビリチド(enfuviritide)、T1249、PRO542およびPRO140が含まれるが、これらに限定されるものではなく、インテグラーゼ阻害剤の例は、L−870,810であり、ペニル化阻害剤の例には、スタチン(例えば、アトルバスタチン)などのHMG CoA還元酵素阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
さらに他の実施形態において、本発明の組合せには、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、および、抗真菌薬、例えば、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾールまたはボリコナゾール;抗菌薬、例えば、アジスロマイシンまたはクラリスロマイシン;AIDSに関連するカポジ肉腫を治療するためのインターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびパクリタキセル;ならびにサイトメガロウイルス(CMV)網膜炎を治療するためのシドホビル、ホミビルセン、フォスカルネット、ガンシクロビルおよびバルサイトなどであるがこれらに限定されない1種または複数の追加薬剤による治療が含まれる。
さらに他の実施形態において、本発明の組合せには、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、ならびに、低用量シクロホスファミド、サイモスチムリン、ビタミンおよび栄養補給剤(例えば、ビタミンA、C、E、βカロチン、亜鉛、セレン、グルタチオン、補酵素Q−10およびエキナシアを含む抗酸化剤)、および五価の抗原とアジュバントを合わせたワクチン製剤を含むワクチン、例えば、免疫刺激複合体(ISCOM)を含む、身体の免疫系を増強する1種または複数の追加の治療剤による治療が含まれる。
本発明に従って使用するための他の組合せには、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と、BX−471などのCCR1拮抗薬;サルメテロールなどのβアドレナリン受容体作動薬;プロピオン酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド作動薬;モンテルカストなどのLTD4拮抗薬;臭化チオトロピウムなどのムスカリン性拮抗薬;シロミラストまたはロフルミラストなどのPDE4阻害剤;セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブなどのCOX−2阻害剤;ガバペンチンまたはプレガバリンなどのα−2−δリガンド;TNF−α阻害剤(例えば、アダリムマブ)などのTNF受容体調節薬;または、シクロスポリンもしくはタクロリムスなどのマクロライドなどの免疫抑制薬との組合せが含まれる。
本発明の化合物の代謝速度を遅くし、それによって患者における暴露の増加につなげる1種または複数の追加の治療剤と一緒の、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体の組合せも本発明の範囲内に含まれる。そのようにして暴露を増加させることは、ブースティング(boosting)として知られている。これは、本発明の化合物の有効性を高めるか、またはブーストしない(unboosted)投与量と同じ有効性を得るのに必要とされる投与量を低減する利点を有する。本発明の化合物の代謝には、P450(CYP450)酵素、特にCYP3A4によって行われる酸化プロセスならびにUDPグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。したがって、患者の本発明の化合物への暴露を増加させるのに使用することができる薬剤の中には、チトクロームP450(CYP450)酵素のうちの少なくとも1種のアイソフォームの阻害剤としての役割を果たすことができる薬剤がある。有利に阻害することができるCYP450のアイソフォームには、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4が含まれるが、これらに限定されるものではない。CYP3A4を阻害するのに使用することができる適当な薬剤には、リトナビル、サキナビルまたはケトコナゾールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
上述の組合せにおいて、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および他の1種または複数の治療剤は、剤形に関して、別々に、またはお互いと併せて;および、それらの投与時期に関して、同時に、または順次に投与することができる。したがって、一方の成分薬剤の投与は、他方の1種または複数の成分薬剤の投与前、投与時、または投与後であってよい。
したがって、他の態様において、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体および1種または複数の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
当然のことながら、本明細書における治療へのすべての言及には、治癒的、姑息的および予防的治療が含まれる。
本発明を、以下の略語をさらに使用することがある以下の実施例および調製によって例示する:
nBuOH=1−ブタノール
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
MeOH=メタノール
Me=メチル
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
c−Hx=シクロヘキシル
p−=パラ
0.88NH3=濃水酸化アンモニウム溶液、0.88SG
dppf=ジフェニルホスフィノフェロセニル
NMR=核磁気共鳴
HRMS=高分解能質量分析
LRMS=低分解能質量分析
ES=エレクトロスプレー
ESI=エレクトロスプレーイオン化
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
rt=室温
h=時間
*は、窒素が結合している炭素原子を示す
nBuOH=1−ブタノール
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOH=エタノール
EtOAc=酢酸エチル
MeOH=メタノール
Me=メチル
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
c−Hx=シクロヘキシル
p−=パラ
0.88NH3=濃水酸化アンモニウム溶液、0.88SG
dppf=ジフェニルホスフィノフェロセニル
NMR=核磁気共鳴
HRMS=高分解能質量分析
LRMS=低分解能質量分析
ES=エレクトロスプレー
ESI=エレクトロスプレーイオン化
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析
rt=室温
h=時間
*は、窒素が結合している炭素原子を示す
(実施例1)
方法A:6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
方法A:6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
1H NMR(d6−DMSO,400MHz):8.34(br.s,1H)、7.10〜7.36(m,5H)、6.88(br.s,2H)、4.98(br.s,2H)、3.03〜3.19(m,2H)、0.92〜1.05(m,1H)、0.30〜0.47(m,2H)、0.16〜0.28(m,2H)。
(実施例1)
方法B:6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
方法B:6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
(実施例2〜11)
以下の化合物は、対応するアミンを用い、実施例1、方法Aで上記に記載した手順に従って得た。
以下の化合物は、対応するアミンを用い、実施例1、方法Aで上記に記載した手順に従って得た。
(実施例12〜32)
以下の化合物は、対応するアミンを用い、実施例1、方法Aで上記に記載した手順に従って得た。
以下の化合物は、対応するアミンを用い、実施例1、方法Aで上記に記載した手順に従って得た。
(実施例33〜39)
以下の化合物は、調製13の生成物および対応するアミンを用い、実施例1、方法Aで上記に記載した手順に従って得た。
以下の化合物は、調製13の生成物および対応するアミンを用い、実施例1、方法Aで上記に記載した手順に従って得た。
(実施例40〜220)
保持時間は、75℃および1.2bar(120kPa)のガス流にてPolymerlabs ELSD検出キットを介して行ったELSD検出を引用する。自動サンプリングは、5μlの注入量を用いるGilson Quad Zオートサンプラーを介して行う。MS分析は、160〜1000Daの走査範囲でWaters ZQ2000 4方向MUX機器を介して行った。
(実施例221)
6−アミノ−9−ベンジル−N−(トルイルスルホニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミド
6−アミノ−9−ベンジル−N−(トルイルスルホニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミド
1H−NMR(DMSO,400MHz):δ019(s,3H)、4.99(s,2H)、6.70(s,2H)、7.19〜7.30(m,5H)、7.40(d,2H)、7.82(d,2H)、10.51(s,1H)、11.75(br s,1H)。LRMS m/z(ESI)439[MH]+。
(実施例222〜228)
以下の化合物は、対応するスルホンアミドを用い、実施例221で上記に記載した手順に従って得た。
以下の化合物は、対応するスルホンアミドを用い、実施例221で上記に記載した手順に従って得た。
実施例1のプロドラッグ
溶解性および/または透過性、したがって経口吸収を高める可能性を有する誘導体は、本出願内に開示されている任意の化合物から調製することができる。代表的実施例の調製を以下に示す。
溶解性および/または透過性、したがって経口吸収を高める可能性を有する誘導体は、本出願内に開示されている任意の化合物から調製することができる。代表的実施例の調製を以下に示す。
(実施例229)
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミドエチルカーボネート
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミドエチルカーボネート
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.24〜0.27(m,2H)、0.53〜0.58(m,2H)、1.00〜1.12(m,1H)、1.42(t,3H)、3.30(dd,2H)、4.48(q,2H)、5.07(s,2H)、7.21〜7.33(m,3H)、7.40〜7.44(m,2H)、7.78(brs,1H)。LRMS m/z(ESI)411[MH]+。
(実施例230〜235)
以下の化合物は、対応するクロロギ酸エステルを用い、実施例229で上記に記載した手順に従って得た。
以下の化合物は、対応するクロロギ酸エステルを用い、実施例229で上記に記載した手順に従って得た。
(実施例236)
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミドプロピオン酸エステル
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミドプロピオン酸エステル
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.19〜0.21(m,2H)、0.39〜0.41(m,2H)、0.96〜1.01(m,1H)、1.08(t,3H)、3.10(3,4H)、5.01(s,2H)、7.21〜7.39(m,5H)、8.42(brs,1H)。LRMS m/z(ESI)395[MH]+。
(実施例237〜238)
以下の化合物は、対応する酸塩化物を用い、実施例236で上記に記載した手順に従って得た。
以下の化合物は、対応する酸塩化物を用い、実施例236で上記に記載した手順に従って得た。
(実施例239)
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミドエチルカルバメート
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミドエチルカルバメート
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.24〜0.27(m,2H)、0.53〜0.58(m,2H)、1.00〜1.12(m,1H)、1.20(t,3H)、3.30(m,4H)、5.07(s,2H)、7.21〜7.33(m,3H)、7.40〜7.44(m,2H)、7.78(brs,1H)、8.86(brs,1H)。LRMS m/z(ESI)410[MH]+。
(実施例240〜244)
以下の化合物は、イソシアネート成分を変えることにより、またはイソシアネートを適切な塩化カルバモイルで置き換えることにより、実施例239で上記に記載した手順に従って得た。
以下の化合物は、イソシアネート成分を変えることにより、またはイソシアネートを適切な塩化カルバモイルで置き換えることにより、実施例239で上記に記載した手順に従って得た。
(実施例244)
1H NMR(400MHz,DMSO)0.19〜0.24(m,2H)、0.36〜0.45(m,2H)、0.94〜1.04(m,1H)、3.13(t,2H)、3.36〜3.78(m,8H)、5.00(s,2H)、6.64(br.s,2H)、7.10〜7.19(m,5H)、8.22(t,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)0.19〜0.24(m,2H)、0.36〜0.45(m,2H)、0.94〜1.04(m,1H)、3.13(t,2H)、3.36〜3.78(m,8H)、5.00(s,2H)、6.64(br.s,2H)、7.10〜7.19(m,5H)、8.22(t,1H)。
(実施例245)
6−アミノ−9−ベンジル−8−メトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸メチル
6−アミノ−9−ベンジル−8−メトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸メチル
1H−NMR(DMSO,400MHz):δ4.0(s,3H)、4.18(s,3H)、5.21(s,2H)、7.21(s,2H)、7.26(m,5H)。LRMS m/z(ESI)314[MH]+
(実施例246)
6−アミノ−9−ベンジル−8−メトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸
6−アミノ−9−ベンジル−8−メトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO,400MHz):δ4.08(s,3H)、5.19(s,2H)、7.10(s,2H)、7.19〜7.26(m,5H)。LRMS m/z(ESI)300[MH]+
(実施例247)
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミド
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.24〜0.27(m,2H)、0.53〜0.58(m,2H)、0.97〜1.02(m,1H)、3.10(dd,2H)、4.02(s,3H)、5.17(s,2H)、7.00(s,2H)、7.21〜7.33(m,5H)、8.38(brs,1H)。LRMS m/z(ESI)353[MH]+。
(実施例248)
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−パラ−メトキシベンジル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミド
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−パラ−メトキシベンジル−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミド
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ0.27〜0.31(m,2H)、0.56〜0.58(m,2H)、1.01〜1.10(m,1H)、3.33(dd,2H)、3.80(s,3H)、5.17(s,2H)、5.21(s,2H)、6.91(d,2H)、7.16(d,2H)、7.29〜7.39(m,3H)、7.50(m,2H)、7.85(brs,1H)。LRMS m/z(ESI)459[MH]+。
(実施例249〜250)
以下の化合物は、アルキル化剤を変えることにより、実施例248で上記に記載した手順に従って得た。
以下の化合物は、アルキル化剤を変えることにより、実施例248で上記に記載した手順に従って得た。
(実施例250)
1H NMR(400MHz,DMSO)0.00〜0.04(m,2H)、0.20〜0.24(m,2H)、0.77〜0.83(m,1H)、1.94(s,3H)、2.91〜2.94(t,2H)、4.84(s,2H)、4.94(s,2H)、6.73(br.s,2H)、7.03〜7.11(m,5H)、8.19〜8.22(t,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)0.00〜0.04(m,2H)、0.20〜0.24(m,2H)、0.77〜0.83(m,1H)、1.94(s,3H)、2.91〜2.94(t,2H)、4.84(s,2H)、4.94(s,2H)、6.73(br.s,2H)、7.03〜7.11(m,5H)、8.19〜8.22(t,1H)。
調製1:9−ベンジル−2,6−ジクロロ−9H−プリン
1H NMR(CDCl3,400MHz):8.03(s,1H)、7.37〜7.41(m,3H)、7.29〜7.32(m,2H)、5.40(s,2H)。
調製2:9−ベンジル−2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミン
1H NMR(d6−DMSO,400MHz):8.25(s,1H)、7.80(br.s,2H)、7.25〜7.36(m,5H)、5.33(s,2H)。
調製3:9−ベンジル−8−ブロモ−2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミン
1H NMR(d6−DMSO,400MHz):7.96(br.s,2H)、7.28〜7.37(m,3H)、7.18〜7.20(m,2H)、5.31(s,2H)。
調製4:6−アミノ−9−ベンジル−2クロロ−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン
1H NMR(d6−DMSO,400MHz):10.97(br.m,1H)、7.20〜7.34(m,7H)、4.88(s,2H)。
調製5:6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7Hプリン−2−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(d6−DMSO,400MHz):10.54(br.s,1H)、7.23〜7.33(m,5H)、6.76(br.s,2H)、4.95(s,2H)、4.23〜4.29(q,2H)、1.25〜1.29(t,3H)。
調製6:[(Z)−2−アミノ−1,2−ジシアノビニル]イミドギ酸エチル
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ1.37(t,3H)、4.27(q,2H)、4.64(bs,2H)、8.00(s,1H)。LRMS m/z(ESI)187[MNa]+
調製7:5−アミノ−1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
1H−NMR(DMSO,400MHz):δ5.06(s,2H)、6.27(s,2H)、7.18(d,2H)、7.28(m,2H)、7.34(m,2H)。LRMS m/z(ESI)221[MNa]+
調製8:5−アミノ−1−ベンジル−2−ブロモ−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
1H−NMR(DMSO,400MHz):δ5.10(s,2H)、6.71(s,2H)、7.09(m,2H)、7.28(m,1H)、7.36(m,2H)。LRMS m/z(ESI)277[MH]+
調製9:9−ベンジル−8−ブロモ−2−(トリクロロメチル)−9H−プリン−6−アミン
1H−NMR(DMSO,400MHz):δ5.36(s,2H)、7.24(m,5H)、7.91(brs,2H)。LRMS m/z(ESI)422[MH]+
調製10:9−ベンジル−8−メトキシ−2−(トリメトキシメチル)−9H−プリン−6−アミン
1H−NMR(DMSO,400MHz):δ3.23(s,9H)、4.12(s,3H)、5.72(brs,2H)、7.20(m,3H)、7.29(m,2H)。LRMS m/z(ESI)360[MH]+
調製11:6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸メチル
1H−NMR(DMSO,400MHz):δ3.77(s,3H)、4.92(s,2H)、6.70(brs,2H)、7.22(m,3H)、7.26(m,2H)。LRMS m/z(ESI)300[MH]+
調製12:6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸
1H−NMR(DMSO,400MHz):δ4.93(s,2H)、7.23(m,5H)、10.78(s,1H)。LRMS m/z(ESI)286[MH]+
調製13:6−アミノ−9−(2−メトキシエチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸
1H NMR(d6−DMSO)δ12.76(br s,1H)、10.41(br s,1H)、6.64(br s,2H)、3.94(t,2H)、3.65(t,2H)、3.23(s,3H);C9H12N5O4のHRMS計算値254.0884、実測値254.0882。
生物学的データ
式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体がTLR7受容体活性を調節する能力は、以下の略語を使用することがある以下に記載されているようなPBL/HCVレプリコンバイオアッセイによって立証される:
EMCV:脳心筋炎ウイルス
IRES:内部リボソーム侵入部位
Huh:Huh−7ヒトヘパトーマ細胞系7(HCVレプリコン細胞系を作成するのに使用される親細胞)
luc:ルシフェラーゼ
ubi:ユビキチン
neo:ネオマイシン
ET:グルタミン酸、スレオニン(アッセイで使用されるレプリコン中の細胞培養適応変異)
RPMI−FCS:Roswell Park Memorial Institute(PBL用細胞培養培地)−ウシ胎児血清
PBL:末梢血リンパ球
式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物および多形体がTLR7受容体活性を調節する能力は、以下の略語を使用することがある以下に記載されているようなPBL/HCVレプリコンバイオアッセイによって立証される:
EMCV:脳心筋炎ウイルス
IRES:内部リボソーム侵入部位
Huh:Huh−7ヒトヘパトーマ細胞系7(HCVレプリコン細胞系を作成するのに使用される親細胞)
luc:ルシフェラーゼ
ubi:ユビキチン
neo:ネオマイシン
ET:グルタミン酸、スレオニン(アッセイで使用されるレプリコン中の細胞培養適応変異)
RPMI−FCS:Roswell Park Memorial Institute(PBL用細胞培養培地)−ウシ胎児血清
PBL:末梢血リンパ球
PBLは、感染時に天然型インターフェロンを産生する細胞である形質細胞様樹状細胞を亜集団として含むため、インターフェロン誘起剤をプロファイルする優れたモデルである。超高感度の抗ウイルスバイオアッセイとして、PBLから採取される上清を、HCVレプリコン系における抗ウイルス活性についてアッセイした。抗ウイルスEC50値は、PBLに適用された試験化合物の、HCVレプリコン含有細胞系に対して、規定量のPBL培養培地の輸送でHCVレプリコンレベルの50%減少をもたらす濃度と定義される。HCVレプリコン含有細胞は、PBL馴化培地に十分反応するが、レシキモド(Resiquimod)およびイミキモドなどの知られているTLR作動薬に直接反応しない。
HCVレプリコン(Huh−5−2[I389luc−ubi−neo−NS3−3’/ET])は、ルシフェラーゼリポーターがHCV配列中に組み入れられ、ヒトヘパトーマ細胞系Huh−7中に安定に維持されているHCV複製のin vitroモデルである。ホタルルシフェラーゼリポーターは、宿主プロテアーゼによって切断されてルシフェラーゼを放出するルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質として発現される。このレプリコンは、細胞培養適応変異を有して高いクローニング効率を可能にする、HCV NS3−5Bポリタンパク質の翻訳を促進する、内部EMCV IRESも含んでいる。ルシフェラーゼアウトプットは、宿主細胞中に存在するHCV RNAのレベルに正比例することが分かっている。ホタルルシフェラーゼ活性は、Promega製のBright−Glo(商標)Luciferase Assay Systemを用いて検出される。
通常、試験化合物1〜3mgを100%(v/v)DMSOに溶かし、アッセイに必要とされる出発濃度に応じて、通常は1、4もしくは10mMまたはそれ以上の最終濃度とする。100%DMSO中で化合物の初期3倍系列希釈シリーズをストックから調製する。次いで、希釈シリーズを、完全RPMI−FCSでさらに100倍希釈する。したがって、アッセイにおけるDMSOの最終濃度は0.1%であり、試験化合物の最終濃度は、100%DMSO希釈シリーズで1/1000である。
PBLは、前もって調製した化合物が入ったアッセイプレート(96ウエルの透明底TC級)中に5×105/ウエル/90μlで播種し、24時間インキュベートして調製する。
LucUbiNeo HCVレプリコン細胞を、104/ウエル/90μlで播種する。これらを24時間インキュベートする。24時間後、培地10μlを、PBLアッセイプレートからHCVレプリコンプレートに移し、さらに48時間インキュベートする。
実施例1、2、4、5および6の化合物は、上記アッセイにより、それぞれ30nM、5nM、72nM、42nMおよび17nMのEC50値を有する。実施例1〜228はすべて、10μMで50%を超える阻害を示す。
Claims (51)
- 式(I)の化合物、
[式中、
R1およびR2は、各々独立して、H;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C3〜7シクロアルキル1〜3個、フェニル、ナフチルもしくは複素環によって置換されているC1〜6アルキル;C1〜6アルキルによって置換されているC3〜7シクロアルキル;S(O)nR8;または複素環であるか;あるいはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R3は、C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;フェニル;ナフチル;または複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R4およびR5は、各々独立して、H;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C2〜6アルケニル;またはC2〜6アルキニルであるか;あるいはR4およびR5は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し;前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、フェニル、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7およびNR6COR7から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R6およびR7は、独立して、H;C1〜6アルキル;またはC3〜7シクロアルキルによって置換されているC1〜6アルキルであるか;あるいはR6およびR7は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し、
R8は、H;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;フェニル;ナフチル;または複素環であり;前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、フェニル、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R9は、R10、COR10、CO2R10、もしくはCONR10R11であり、かつR9aは、存在しないか、または
R9aは、R10、COR10、CO2R10、もしくはCONR10R11であり、かつR9は、存在せず、
R10およびR11は、各々独立して、H;C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;C3〜7シクロアルキル1〜3個、フェニル、ナフチルもしくは複素環によって置換されているC1〜6アルキル;C1〜6アルキルによって置換されているC3〜7シクロアルキル;フェニル;ナフチル;または複素環であるか;あるいはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチルおよび複素環は、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13およびNR12COR13から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよく、
R12およびR13は、独立して、H;C1〜6アルキル;またはC3〜7シクロアルキルによって置換されているC1〜6アルキルであるか;あるいはR12およびR13は、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し、
Yは、直接結合またはC1〜4アルキレンであり、
nは、0、1または2であり、
pは、0、1または2であるが、
ただし、Yがメチレンであり、R3がフェニルである場合、R1およびR2は、同時にメチルではない]。 - R1が、1〜2個のC3〜5シクロアルキルによって置換されているC1〜2アルキル;フェニルによって置換されているC1アルキル;SO2R8;または複素環であり;各場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、および複素環が、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい請求項1に記載の化合物。
- R1が、1〜2個のC3〜5シクロアルキルによって置換されているC1〜2アルキルであり;前記アルキルおよびシクロアルキルが、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい請求項2に記載の化合物。
- R1が、1〜2個のC3〜5シクロアルキルによって置換されているC1〜2アルキルである請求項3に記載の化合物。
- R1が、フェニルによって置換されているC1アルキルである請求項2に記載の化合物。
- R1が、SO2R8である請求項2に記載の化合物。
- R1が、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい複素環である請求項2に記載の化合物。
- 前記複素環が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾールおよびチアゾールから選択される請求項2または7に記載の化合物。
- R2が、H、またはOR4によって置換されていてもよいC1〜4アルキルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
- R2が、HまたはC1〜4アルキルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
- R2が、Hである請求項10に記載の化合物。
- R3が、C1〜4アルキルまたはフェニルであり;前記アルキルおよびフェニルが、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい前記いずれかの請求項に記載の化合物。
- R3が、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよいフェニルである請求項12に記載の化合物。
- R3が、フェニルである請求項13に記載の化合物。
- R3が、OR4によって置換されていてもよいC1〜3アルキルである請求項12に記載の化合物。
- R4が、H;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;またはC2〜4アルキニルであり;前記アルキルおよびシクロアルキルが、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7およびNR6COR7から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい前記いずれかの請求項に記載の化合物。
- R4が、H;C1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;またはC2〜4アルキニルであり;前記アルキルが、OR6から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい請求項16に記載の化合物。
- R4が、HまたはC1〜4アルキルである請求項17に記載の化合物。
- R4が、Hまたはメチルである請求項18に記載の化合物。
- R5が、HまたはC1〜4アルキルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
- R4およびR5が、同じ窒素原子に結合している場合、複素環を形成し;前記複素環が、フェニル、OR6、NR6R7、S(O)nR6、S(O)nNR6R7およびNR6COR7から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7が、独立して、HおよびC1〜4アルキルから選択される前記いずれかの請求項に記載の化合物。
- R8が、C1〜6アルキル;C3〜7シクロアルキル;またはフェニルであり;前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルが、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、フェニル、R4、OR4、NR4R5、COR4、CO2R4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、CONR4R5およびNR4COR5から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい前記いずれかの請求項に記載の化合物。
- R8が、C1〜4アルキル;C4〜6シクロアルキル;またはフェニルであり;前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルが、ハロゲン、フェニル、またはR4から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい請求項23に記載の化合物。
- R9が、Hである請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物。
- R9aが、Hである請求項1から24または26のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、C1〜6アルキル;フェニルによって置換されているC1〜3アルキル;フェニル;または複素環であり;各場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環が、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13およびNR12COR13から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、C1〜4アルキル;フェニルによって置換されているC1アルキル;フェニル;または複素環であり;各場合、前記アルキル、フェニルおよび複素環が、オキソ、R12およびOR12から選択される1〜2個の原子または基によって置換されていてもよい請求項29に記載の化合物。
- R11が、HまたはC1〜4アルキルである請求項1から26または29から30のいずれか一項に記載の化合物。
- R10およびR11が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;前記複素環が、オキソ、ハロゲン、CF3、CN、R12、OR12、NR12R13、COR12、CO2R12、S(O)pR12、S(O)pNR12R13、CONR12R13およびNR12COR13から選択される1〜3個の原子または基によって置換されていてもよい請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R12およびR13が、各々独立して、HまたはC1〜4アルキルである請求項1から26または29から32のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、C1〜4アルキレンである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
- Yが、メチレンである請求項34に記載の化合物。
- 6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド;
6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸(2−メトキシエチル)−アミド;
6−アミノ−2−(アゼチジン−1−カルボニル)−9−ベンジル−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン;
6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸メチルアミド;
6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸エチルアミド;
6−アミノ−9−(2−メトキシエチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸ベンジルアミド;
6−アミノ−9−ベンジル−2−(チオモルホリン−4−カルボニル)−7,9−ジヒドロ−プリン−8−オン;
6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−アミド);
N−(6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボニル)−ベンゼンスルホンアミド;
ブタン−1−スルホン酸(6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボニル)−アミド;
シクロヘキサンスルホン酸(6−アミノ−9−ベンジル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボニル)−アミド;
6−アミノ−9−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボキサミドエチルカーボネート;
モルホリン−4−カルボン酸−6−アミノ−9−ベンジル−2−(シクロプロピルメチル−カルバモイル)−9H−プリン−8−イルエステル;
6−アミノ−9−ベンジル−7−(5−メチル−2−オキソ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−8−オキソ8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボン酸シクロプロピルメチルアミド;
またはその互変異性体および薬学的に許容できる前記化合物および互変異性体の塩、溶媒和物もしくは多形体からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、請求項1から36の一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。
- 1種または複数の追加の治療剤を含む請求項37に記載の医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から36の一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項37または38に記載の医薬組成物。
- TLR7受容体の調節が関係する障害の治療において使用するための、請求項1から36の一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項37または38に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染、腫瘍もしくは癌、またはTh2媒介性疾患の治療において使用するための、請求項1から36の一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項37または38に記載の医薬組成物。
- TLR7受容体の調節が関係する障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1から36の一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項37または38に記載の医薬組成物の使用。
- 障害が、ウイルス感染、腫瘍もしくは癌、またはTh2媒介性疾患である請求項42に記載の使用。
- ウイルス感染が、C型肝炎である請求項43に記載の使用。
- TLR7受容体の調節が関係する障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の請求項1から36の一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項37または38に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 障害が、ウイルス感染、腫瘍もしくは癌、またはTh2媒介性疾患である請求項45に記載の方法。
- ウイルス感染が、C型肝炎である請求項46に記載の方法。
- 請求項48で定義された式(VII)の化合物。
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