JP2008534530A - 活性成分放出に関して調節作用を有する物質を有するペレットを含有している多粒子薬剤形 - Google Patents
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Abstract
本発明は、a)調節作用を有する物質を含有しているコア層、b)調節作用を有する物質の放出に影響する、薬剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又は蛋白質から成っている内部コントロール層、c)薬剤学的活性成分及び適宜、調節作用を有する物質を含有している活性成分層、d)(メタ)アクリレートコポリマーの1種又は複数の混合物少なくとも60質量%を含有している外部コントロール層を含有している、コントロールされた活性成分放出のための多層構造を有するペレットを含有している多粒子薬剤形であって、この際、これらの層は、付加的にかつ自体公知のように、薬剤学的に慣用の賦形剤を含有していてよく、ここで、外部コントロール層d)は、20〜55μmの厚さを有し、かつグリセロールモノステアレート0.1〜10質量%を含有しており、この際、この多粒子薬剤形は、セルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%と場合による更なる薬剤学的賦形剤0〜50質量%とから成っている外側相80〜40質量%と混合して圧縮されているペレット20〜60質量%を含有している、多粒子薬剤形に関する。
Description
本発明は、活性成分放出に関して調節作用を有する物質を有するペレットを含有している多粒子薬剤形に関する。
先行文献
EP−A0463877は、撥水性塩及びアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライドの水不溶性コポリマー含有する単層コーティング膜としての薬剤活性成分を有するコアを有している、遅延された活性成分放出性を有する薬剤組成物を記載している。この撥水性塩は、例えばステアリン酸Ca又はステアリン酸Mgであることができる。S字形放出プロットが得られている。
EP−A0463877は、撥水性塩及びアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライドの水不溶性コポリマー含有する単層コーティング膜としての薬剤活性成分を有するコアを有している、遅延された活性成分放出性を有する薬剤組成物を記載している。この撥水性塩は、例えばステアリン酸Ca又はステアリン酸Mgであることができる。S字形放出プロットが得られている。
EP−A0225085、EP−A0122077及びEP−A0123470は、有機溶液からの種々のコーティングを有している医薬品コア中での有機酸の使用を記載している。本質的にS字形放出特性が生じている。
EP−A0436370は、薬剤活性成分及び有機酸を有するコア及び水性スプレーによって適用されており、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライドのコポリマーである外部コーティング膜を有している、遅延された活性成分放出性を有する薬剤組成物を記載している。この場合にも同様に、S字形放出プロットが得られている。
WO 00/19984は、(a)活性成分、適宜、担持剤及び慣用の薬剤添加剤及び有機酸の塩を含有しているコア(このコアの質量割合は2.5〜97.5質量%である)及び(b)1種以上の(メタ)アクリレートコポリマー及び適宜、慣用の薬剤賦形剤を有する外部コーティング膜から成っている薬剤学的製剤を記載しており、ここで、(メタ)アクリレートコポリマーの40〜100質量%は、アクリル酸及びメタクリル酸のラジカル重合されたC1〜C4−アルキルエステル93〜98質量%及びアルキル基中に1個の4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートモノマー7〜2質量%から成っており、かつ、適宜、他の(メタ)アクリレートコポリマー(これは最初に記載の(メタ)アクリレートコポリマーとは異なり、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたC1〜C4−アルキルエステル85〜100質量%及び適宜、アルキル基中に塩基性基及び酸性基を有する他の(メタ)アクリレートモノマー15質量%までから成っている)1種以上1〜60質量%と混合して存在することができる。
WO 00/74655は、三層構造によってもたらされる二重放出パルスでの活性成分放出系を記載している。このコアは、1活性成分及び水の存在下に膨潤する1物質、例えば架橋ポリアクリル酸を含有している。内部コーティングは、水不溶性担持物質、例えばカチオン性(メタ)アクリレート−コポリマーを有し、かつ水溶性粒子物質、例えばペクチンを含有しており、この際に、気孔形成が達成できる。外部コーティングは、同じ又は異なる活性成分を含有している。胃腸管内で、最初に外側上に配置されている活性成分が放出されるが、コアの中に存在する活性成分は、中間層中の気孔を通る時間のずれの後に放出される。この三層薬剤形は、場合により、例えばカルボキシル基含有(メタ)アクリレートコポリマーを有するもう1つのコーティングを有することができる。
US 5508040は、結合剤中に一緒に保留されている多数のペレットを有している多粒子薬剤形を記載している。これらのペレットは活性成分及び浸透活性の調節剤、例えばNaCl又は有機酸をそのコア中に有している。これらのペレットコアは、例えば4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーを含む種々異なる厚さのコーティングを有している。浸透性を低めるために、このコーティングは疎水性物質、例えば脂肪酸をも25質量%又はそれ以上の量で含有している。この多粒子薬剤形は、含有活性成分を異なる厚さのコーティングを有するペレット母集団(population)の数に相応する多数のパルスで貫通放出される。
EP 1064938A1は、そのコア内に活性成分及び界面活性物質(界面活性剤)を有する薬剤形を記載している。このコアは、付加的に有機酸を含有し、かつ4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートコポリマーでコーティングされていてもよい。「パルス状」放出プロットが得られている。薬剤形中に異なるコーティングを有するペレットを混合することによって、段階的放出プロットを得ることができる。
WO 01/13895は、鎮静催眠効果を有する活性成分の二方式放出系を記載している。この放出プロフィルは、異なるペレット母集団の混合によって達成されている。
WO 01/37815は、活性成分のコントロールされたパルス状放出を得るための多層放出系を記載している。この場合には、コア中に存在する活性成分処方によって溶解されうる内膜が存在している。付加的に気孔−形成物質を有する外膜も存在している。
WO 01/58433は、活性成分のコントロールされたパルス状放出のための多層放出系を記載している。この場合には、活性成分がそのコア中に存在し、かつ、腸液中で可溶であるポリマー膜によって包囲されている。外膜は、腸液中に可溶であるポリマーと水に不溶のポリマーとの特定の量範囲での混合物から成っている。この内膜と外膜との間に有機酸を含有する中間層が存在することができる。
US 5292522は、固体医薬品用の水性膜コーティング剤に関する。生じる薬剤投与形が他のものに粘着することを阻止する目的で、3.5〜7の親水性−親油性バランス(HLB)を有する水に可溶の親油性乳化剤が、滑沢剤及び離型剤として、メタクリルタイプのポリマーを含有しているポリマー分散液に添加されている。
WO 02/060415A1は、少なくとも2種の異なるコートされた形のペレットを含有している医薬品の多粒子形に関する。グリセロールモノステアレート及びタルクが特に離型剤として一般的に挙げられている。その例中では、タルクが、このペレットの外部コーティング膜中で離型剤として使用されている。
課題及び解決
本発明の1課題は、生体内での認容しうる薬剤吸収を達成するために、8時間以内に薬剤活性成分の少なくとも50%を放出する、多粒子薬剤形を開発することであった。本発明の他の目的は、EP−A 0436370及びWO 00/19984から出発して、膜コーティングの透過性が固有調節によって影響されることを可能として、零次、1次の放出プロフィル、最初に促進された相を伴う1次の放出プロフィル、遅速−急速、急速−遅速プロフィルを活性成分及び治療要求に応じて個々に調節することができるような、多粒子薬剤形のためのペレット形を開発することを意図していた。
本発明の1課題は、生体内での認容しうる薬剤吸収を達成するために、8時間以内に薬剤活性成分の少なくとも50%を放出する、多粒子薬剤形を開発することであった。本発明の他の目的は、EP−A 0436370及びWO 00/19984から出発して、膜コーティングの透過性が固有調節によって影響されることを可能として、零次、1次の放出プロフィル、最初に促進された相を伴う1次の放出プロフィル、遅速−急速、急速−遅速プロフィルを活性成分及び治療要求に応じて個々に調節することができるような、多粒子薬剤形のためのペレット形を開発することを意図していた。
この課題は、
a)活性成分放出に関して調節作用を有する物質、適宜、中性コア及び/又は活性成分を含有しているコア層、
b)コア層からの調節作用を有する物質及び適宜存在する活性成分の放出に影響する、薬剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又は蛋白質から成る内部コントロール層、
c)薬剤学的活性成分及び適宜、調節作用を有する物質を含有している活性成分層、
d)(メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に1個の4級アミノ基を有するメタクリレートモノマー2〜15質量%とから成っている(メタ)アクリレートコポリマーの1種又は複数の混合物少なくとも60質量%及び適宜、更なる薬剤学的に使用可能なポリマー40質量%までを含有している外部コントロール層
を含有していて、ここで、これらの層は、付加的にかつ、自体公知のように薬剤学的に慣用の賦形剤を含有してよく、ここで外部コントロール層は、20μmから55μm未満の厚さを有し、グリセロールモノステアレート0.1〜10質量%を含有している、コントロールされた活性成分放出を得るための多層構造を有するペレットを含有している、多粒子薬剤形(この際、この多粒子薬剤形は、セルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%及び場合により更なる薬剤賦形剤0〜50質量%から成る外側相80〜40質量%と混合して圧縮されているペレット20〜60質量%を含有している)によって解決された。
a)活性成分放出に関して調節作用を有する物質、適宜、中性コア及び/又は活性成分を含有しているコア層、
b)コア層からの調節作用を有する物質及び適宜存在する活性成分の放出に影響する、薬剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又は蛋白質から成る内部コントロール層、
c)薬剤学的活性成分及び適宜、調節作用を有する物質を含有している活性成分層、
d)(メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に1個の4級アミノ基を有するメタクリレートモノマー2〜15質量%とから成っている(メタ)アクリレートコポリマーの1種又は複数の混合物少なくとも60質量%及び適宜、更なる薬剤学的に使用可能なポリマー40質量%までを含有している外部コントロール層
を含有していて、ここで、これらの層は、付加的にかつ、自体公知のように薬剤学的に慣用の賦形剤を含有してよく、ここで外部コントロール層は、20μmから55μm未満の厚さを有し、グリセロールモノステアレート0.1〜10質量%を含有している、コントロールされた活性成分放出を得るための多層構造を有するペレットを含有している、多粒子薬剤形(この際、この多粒子薬剤形は、セルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%及び場合により更なる薬剤賦形剤0〜50質量%から成る外側相80〜40質量%と混合して圧縮されているペレット20〜60質量%を含有している)によって解決された。
本発明の実施
本発明は、本質的にコア層a)及び層b)、c)及びd)を含有している、コントロールされた活性成分放出を得るための多層構造を有するペレットを含有している、多粒子薬剤形に関する。加えて、例えば着色されていてよい慣用のトップコート層が存在することも可能である。
本発明は、本質的にコア層a)及び層b)、c)及びd)を含有している、コントロールされた活性成分放出を得るための多層構造を有するペレットを含有している、多粒子薬剤形に関する。加えて、例えば着色されていてよい慣用のトップコート層が存在することも可能である。
コア層a)
この多層薬剤形は、活性成分放出に関して調節作用を有する物質、適宜、中性コア(ノンパレイル;nonpareilles)及び/又は活性成分を含有しているコア層a)を有している。
この多層薬剤形は、活性成分放出に関して調節作用を有する物質、適宜、中性コア(ノンパレイル;nonpareilles)及び/又は活性成分を含有しているコア層a)を有している。
このコア層a)を製造するために好適な方法は、直接圧縮、乾燥、湿潤又は焼結顆粒の圧縮、押出し及び引き続く丸み付け、湿式又は乾式造粒又は直接ペレット化(例えばプレート上で)であるか又は活性成分不含ビーズ又はコア(ノンパレイル)又は活性成分含有粒子上への粉末の結合(粉末塗布)による。
活性成分、活性成分放出に関して調節作用を有する物質及び適宜存在する中性コア(ノンパレイル)以外にも、このコア層a)は、更に薬剤学的賦形剤:セルロース及びその誘導体のような結合剤、ポリビニルピロリドン(PVP)、湿潤化剤、崩壊促進剤、滑沢剤、崩壊剤、澱粉及びその誘導体、糖可溶化剤又はその他を含有することができる。
コア層a)の構造の選択
このコア層は、選択的に、本質的に次の成分を含有することもできる:
I. 調節作用を有する、例えば結晶、顆粒又は共沈物形での物質。顆粒又は結晶の寸法は、例えば0.01〜2.5mmであってよい。
II. 後続の層中に任意の順序で又は混合して存在することができる、調節作用を有する物質及び活性成分、
III. 調節作用を有する物質でコートされた中性コア(ノンパレイル)、
IV. 後続の層中に任意の順序で又は混合して存在することができる、調節作用を有する物質及び活性成分でコートされた中性コア(ノンパレイル)。
このコア層は、選択的に、本質的に次の成分を含有することもできる:
I. 調節作用を有する、例えば結晶、顆粒又は共沈物形での物質。顆粒又は結晶の寸法は、例えば0.01〜2.5mmであってよい。
II. 後続の層中に任意の順序で又は混合して存在することができる、調節作用を有する物質及び活性成分、
III. 調節作用を有する物質でコートされた中性コア(ノンパレイル)、
IV. 後続の層中に任意の順序で又は混合して存在することができる、調節作用を有する物質及び活性成分でコートされた中性コア(ノンパレイル)。
調節作用を有する物質
本発明の方法で使用されるべき調節作用を有する物質は、500を下回る分子量を有し、固体形及びイオン性であることができる。
本発明の方法で使用されるべき調節作用を有する物質は、500を下回る分子量を有し、固体形及びイオン性であることができる。
この調節作用を有する物質は、水溶性であるのが有利である。
この調節作用を有する物質は、例えば有機酸又は有機又は無機酸の塩であることができる。
この調節作用を有する物質は、例えば次のものであることができる:コハク酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、これらの酸の塩又は次のアニオン類の塩:タウロコレート及び他のコレート、クロリド、アセテート、ラクテート、ホスフェート及び/又はスルフェート。
人又は動物の胃腸管内で、イオンの濃度は、特定の範囲で変動することがあり、従って、調節物質の活性に影響することがありうる。再現可能な生体内(in-vivo)結果を得るために、変動するイオン濃度により影響されないか又は僅かにのみ影響される調節作用を有する物質が有利である。意外にも、塩化ナトリウム、クエン酸及びコハク酸ナトリウムは、生体外(in-vitro)で、精製水中及び燐酸塩緩衝液pH6.8(Pharm.Eur.)中で殆ど同じ活性を有することが判明した。従って、塩化ナトリウム、クエン酸及びコハク酸ナトリウムは、再現可能な生体内結果を達成するために最も好適な調節物質である。
他のものでのこれら成分の機能化の方式
多層薬剤形中の調節作用を有する物質の機能化の方式は、ほぼ次のように記載することができる:
コハク酸Na(コハク酸)、酢酸Na及びクエン酸は、活性成分放出の速度を増加させる。NaCl及びクエン酸Naは、活性成分放出の速度を低減させる。
多層薬剤形中の調節作用を有する物質の機能化の方式は、ほぼ次のように記載することができる:
コハク酸Na(コハク酸)、酢酸Na及びクエン酸は、活性成分放出の速度を増加させる。NaCl及びクエン酸Naは、活性成分放出の速度を低減させる。
内部コア層a)に加えて活性成分層c)が調節作用を有する物質を含有する場合には、活性成分放出は、先ず外側の層、即ち活性成分層c)中に存在する調節作用を有する物質によって決定される。この物質が実質的に消費されると、内側の層、即ち内部コア層a)中の調節作用を有する物質の作用が開始し、更に活性成分放出を決定する。
種々の活性成分放出プロフィルは、2つの層の中の調節作用を有する1種及び/又は種々の物質の異なる量を一緒にすることによって、活性成分及び治療目的に適合させることができる。加えて、それ自体、コア層a)からの調節作用を有する物質の放出をコントロールする、内部コントロール層b)の作用がある。
放出される活性成分の量は、本質的に外部コントロール層d)によってコントロールされる。内部コントロール層が付加的に1活性成分を含有する場合には、この層を、活性成分放出プロフィルを活性成分放出の終点の方向に適合させるために使用することができる。
活性成分それ自体がイオン性基を含有し、塩の形で存在する場合には、この活性物質それ自体は、調節作用を有する物質の作用に影響して、後者作用を減少させるか又は増加させることができる。この相互作用は、更なるコントロール要素として利用することができる。
これは、例えば活性成分コハク酸メトプロロール及び硫酸テルブタリンを用いる場合の例である。
内部コントロール層b)
内部コントロール層b)は、コア層からの調節作用を有する物質及び適宜存在する活性成分の放出に影響する。この内部コントロール層は、本質的に薬剤学的に使用可能なポリマー、ワックス及び/又は蛋白質を含有している。処方を補助するために、更なる薬剤学的に慣用の賦形剤、例えばセルロース及びその誘導体のような結合剤、可塑剤、ポリビニルピロリドン(PVP)、湿潤剤、崩壊促進剤、滑沢剤、崩壊剤、澱粉及びその誘導体、糖及び/又は可溶化剤を混合することができる。
内部コントロール層b)は、コア層からの調節作用を有する物質及び適宜存在する活性成分の放出に影響する。この内部コントロール層は、本質的に薬剤学的に使用可能なポリマー、ワックス及び/又は蛋白質を含有している。処方を補助するために、更なる薬剤学的に慣用の賦形剤、例えばセルロース及びその誘導体のような結合剤、可塑剤、ポリビニルピロリドン(PVP)、湿潤剤、崩壊促進剤、滑沢剤、崩壊剤、澱粉及びその誘導体、糖及び/又は可溶化剤を混合することができる。
内部コントロール層b)は、例えば水中に不溶であるか又は水中で膨潤可能であるだけのポリマーを有することができる。
好適なポリマーの例は、次のものである:
メタクリル酸メチル及び/又はアクリル酸エチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルエチルのコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルのコポリマー、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVPs)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、澱粉及びその誘導体、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、Coateric(R))、ポリビニルアセテート(PVAc、Kollicoat)、酢酸ビニル/ビニルピロリドンコポリマー(Kollidon(R) VA64)、酢酸ビニル:クロトン酸9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R) VAC)、1000(g/モル)を上回る分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メタクリル酸メチル20〜40質量%とメタクリル酸60〜80質量%とからなる(メタ)アクリレートコポリマー、架橋及び/又は非架橋ポリアクリル酸、アルギン酸Na及び/又はペクチン、
セルロース、例えばアニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC、Na−CMC、Ca−CMC、Blanose、Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC、Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、Pharmacoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC、Ethocel(R)、Aquacoat(R)、Surelease(R))、メチルセルロース(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコレート、セルロースアセテートフタレート(CAP、Cellulosi acetas、PhEur、cellulose acetate phthalate、NF、Aquateric(R))、セルロースアセテートスクシネート(CAS)、セルロースアセテートトリメリエート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP、HP50、HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−LF、−MF、−HF)。
メタクリル酸メチル及び/又はアクリル酸エチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルエチルのコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルのコポリマー、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVPs)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、澱粉及びその誘導体、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、Coateric(R))、ポリビニルアセテート(PVAc、Kollicoat)、酢酸ビニル/ビニルピロリドンコポリマー(Kollidon(R) VA64)、酢酸ビニル:クロトン酸9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R) VAC)、1000(g/モル)を上回る分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メタクリル酸メチル20〜40質量%とメタクリル酸60〜80質量%とからなる(メタ)アクリレートコポリマー、架橋及び/又は非架橋ポリアクリル酸、アルギン酸Na及び/又はペクチン、
セルロース、例えばアニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC、Na−CMC、Ca−CMC、Blanose、Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC、Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、Pharmacoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC、Ethocel(R)、Aquacoat(R)、Surelease(R))、メチルセルロース(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコレート、セルロースアセテートフタレート(CAP、Cellulosi acetas、PhEur、cellulose acetate phthalate、NF、Aquateric(R))、セルロースアセテートスクシネート(CAS)、セルロースアセテートトリメリエート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP、HP50、HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−LF、−MF、−HF)。
内部コントロール層は、ワックス、例えばカルナウバ鑞及び/又は蜜鑞から成るか又は後者を含有することができる。
内部コントロール層は、樹脂シェラックを含有するか又はそれから成ることができる。
内部コントロール層は、蛋白質、例えばアルブミン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、コラーゲン及び/又はレクチンを含有するか又はそれらから成ることができる。この内部コントロール層の蛋白質は、有利には、蛋白質又はペプチド活性成分を有する場合のような治療機能を有すべきではなく、従って、一方で、この内部コントロール層b)の工業的作用効果及び他方で、活性成分層c)又はコア層a)の工業的作用効果(後者が活性成分を含有する場合)は、可能な場所で重ならない。
活性成分層c)
活性成分層c)は、コア層の活性成分と同じ又はそれとは異なるものであってよい薬剤学的活性成分及び適宜、調節作用を有する物質(これはコア層の調節作用を有する物質と同じ又はそれとは異なるものであってよい)を含有する。
活性成分層c)は、コア層の活性成分と同じ又はそれとは異なるものであってよい薬剤学的活性成分及び適宜、調節作用を有する物質(これはコア層の調節作用を有する物質と同じ又はそれとは異なるものであってよい)を含有する。
活性成分
本発明の多層薬剤形は、原則的に任意の活性成分のために好適である。使用される薬物は、参考文献、例えばRote Liste 又はMerck Index中に見出すことができる。
本発明の多層薬剤形は、原則的に任意の活性成分のために好適である。使用される薬物は、参考文献、例えばRote Liste 又はMerck Index中に見出すことができる。
本発明の目的のために使用される薬物は、次の目的で人体又は動物体上又は体内で使用されることが意図される:
1.障害、状態、身体損傷又は病理学的症状を治療、緩和、予防又は診断するため、
2.身体又は精神の状態、現症又は機能を明らかにするため、
3.人体又は動物体により形成された活性物質又は体液を交換するため、
4.病原体、寄生動植物又は外因性物質を撃退、除去又は無害化するため、又は
5.身体又は精神の状態、現症又は機能に影響するため。
1.障害、状態、身体損傷又は病理学的症状を治療、緩和、予防又は診断するため、
2.身体又は精神の状態、現症又は機能を明らかにするため、
3.人体又は動物体により形成された活性物質又は体液を交換するため、
4.病原体、寄生動植物又は外因性物質を撃退、除去又は無害化するため、又は
5.身体又は精神の状態、現症又は機能に影響するため。
本発明の処方物は、原則的に、多粒子薬剤形、ペレット−含有錠剤、ミニ錠剤、カプセル、小袋、沸騰錠又は再構成用粉末の成分として有利に適用することのできる、任意の薬剤学的活性成分又は生物学的活性物質の適用のために好適である。
治療剤分類
これらの薬剤学的活性物質には、次の活性成分群の1種以上がこれに属する:ACE阻害剤、アドレナリン作動薬、アドレノコルチコステロイド、ニキビ治療剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロン拮抗剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルファ1拮抗剤、アルコール依存症治療剤、アミノ酸、殺アメーバ剤、同化作用剤、興奮剤、麻酔添加剤、麻酔剤(非−吸入性)、麻酔剤(局所)、鎮痛剤、アンドロゲン、狭心症治療剤、拮抗剤、抗アレルギー剤、PED阻害剤のような抗アレルギー剤、喘息治療用抗アレルギー剤、他の抗アレルギー剤(例えばロイコトリエン拮抗剤、抗貧血剤、抗アンドロゲン、抗不安解消剤、関節炎治療剤、抗不整脈剤、抗アテローム硬化症剤、抗生物質、抗コリン作動薬、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗下痢剤、抗利尿剤、解毒薬、抗嘔吐剤、抗癲癇剤、抗フィブリン溶解剤、抗癲癇剤、駆虫薬、抗ヒスタミン剤、抗低血圧剤、項低血圧剤、抗高血圧剤、抗縮瞳薬、抗エストロゲン、抗エストロゲン(非−ステロイド)、抗パーキンソン病剤、抗炎症剤、抗細胞増殖活性成分、抗原生動物活性成分、抗リューマチ薬、抗住血吸虫症薬、抗鎮痙薬、抗血栓症薬、鎮咳剤、食欲抑制剤、細動脈硬化治療薬、静細菌剤、β−遮断薬、β−受容器遮断薬、気管支拡張剤、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、化学療法剤、胆汁分泌促進剤、コリン作動薬、コリン作動拮抗薬、コリンエステラーゼ阻害剤、潰瘍性結腸炎の治療剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、利尿剤、外寄生虫駆除薬、催吐薬、酵素、酵素阻害剤、酵素阻害剤、嘔吐に抵抗する活性成分、フィブリン溶解薬、抗真菌剤、味覚治療薬、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心配当体、ヒスタミンH2拮抗剤、ホルモン及びそれらの阻害剤、免疫治療薬、強心薬、静コクチジオ薬、緩下薬、脂質低下剤、胃腸治療薬、マラリア治療薬、片頭痛治療薬、抗細菌剤、クローン病抑制剤、転移阻害剤、片頭痛治療薬、ミネラルプレパレーシヨン、運動機能増加活性成分、筋肉弛緩薬、神経発作薬、エストロゲン、骨多孔症、耳鼻科の治療のための活性成分、抗パーキンソン薬、植物薬剤、プロトンポンプ阻害剤、プロスタグランジン、良性前立腺肥大治療用の活性成分、かゆみ症治療用の活性成分、乾せん活性成分、精神活性薬剤、フリーラジカルスカベンジャー、レニン拮抗薬、甲状腺治療薬、脂漏症治療用の活性成分、船酔いに対向する活性成分、鎮痙薬、α−及びβ−交感神経疑似薬、テナトプラゾール、血小板凝集阻害剤、トランキライザー、潰瘍治療剤、他の潰瘍治療剤、尿石症の治療薬、静ウイルス剤、ビタミン、サイトカイン、静細胞剤を用いる組み合わせ治療用の活性成分、静細胞剤。
これらの薬剤学的活性物質には、次の活性成分群の1種以上がこれに属する:ACE阻害剤、アドレナリン作動薬、アドレノコルチコステロイド、ニキビ治療剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロン拮抗剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、アルファ1拮抗剤、アルコール依存症治療剤、アミノ酸、殺アメーバ剤、同化作用剤、興奮剤、麻酔添加剤、麻酔剤(非−吸入性)、麻酔剤(局所)、鎮痛剤、アンドロゲン、狭心症治療剤、拮抗剤、抗アレルギー剤、PED阻害剤のような抗アレルギー剤、喘息治療用抗アレルギー剤、他の抗アレルギー剤(例えばロイコトリエン拮抗剤、抗貧血剤、抗アンドロゲン、抗不安解消剤、関節炎治療剤、抗不整脈剤、抗アテローム硬化症剤、抗生物質、抗コリン作動薬、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗下痢剤、抗利尿剤、解毒薬、抗嘔吐剤、抗癲癇剤、抗フィブリン溶解剤、抗癲癇剤、駆虫薬、抗ヒスタミン剤、抗低血圧剤、項低血圧剤、抗高血圧剤、抗縮瞳薬、抗エストロゲン、抗エストロゲン(非−ステロイド)、抗パーキンソン病剤、抗炎症剤、抗細胞増殖活性成分、抗原生動物活性成分、抗リューマチ薬、抗住血吸虫症薬、抗鎮痙薬、抗血栓症薬、鎮咳剤、食欲抑制剤、細動脈硬化治療薬、静細菌剤、β−遮断薬、β−受容器遮断薬、気管支拡張剤、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、化学療法剤、胆汁分泌促進剤、コリン作動薬、コリン作動拮抗薬、コリンエステラーゼ阻害剤、潰瘍性結腸炎の治療剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、利尿剤、外寄生虫駆除薬、催吐薬、酵素、酵素阻害剤、酵素阻害剤、嘔吐に抵抗する活性成分、フィブリン溶解薬、抗真菌剤、味覚治療薬、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心配当体、ヒスタミンH2拮抗剤、ホルモン及びそれらの阻害剤、免疫治療薬、強心薬、静コクチジオ薬、緩下薬、脂質低下剤、胃腸治療薬、マラリア治療薬、片頭痛治療薬、抗細菌剤、クローン病抑制剤、転移阻害剤、片頭痛治療薬、ミネラルプレパレーシヨン、運動機能増加活性成分、筋肉弛緩薬、神経発作薬、エストロゲン、骨多孔症、耳鼻科の治療のための活性成分、抗パーキンソン薬、植物薬剤、プロトンポンプ阻害剤、プロスタグランジン、良性前立腺肥大治療用の活性成分、かゆみ症治療用の活性成分、乾せん活性成分、精神活性薬剤、フリーラジカルスカベンジャー、レニン拮抗薬、甲状腺治療薬、脂漏症治療用の活性成分、船酔いに対向する活性成分、鎮痙薬、α−及びβ−交感神経疑似薬、テナトプラゾール、血小板凝集阻害剤、トランキライザー、潰瘍治療剤、他の潰瘍治療剤、尿石症の治療薬、静ウイルス剤、ビタミン、サイトカイン、静細胞剤を用いる組み合わせ治療用の活性成分、静細胞剤。
活性成分
好適な活性成分の例は次のものである:アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカヴィア、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロヴィア、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォヴィル、アデフォヴィルジピヴォキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、5−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナヴィル、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピピラゾール、三酸化ヒ素、アルテメテル、アテノロール、アトロヴァスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサルアジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベタヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマック、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウムアンタゴニスト、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カリフェナシン、カルベジロール、カスポフンギン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチム、セチリジン、セトロレリックス、セツキシマブ、ケノデオキシコリック酸、コリオニック ゴナドオロピン、シクロスポリン、シドフォヴィル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラヴラニック酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリシック酸、コトリモキサゾール、クマリン及びクマリン誘導体、ダルベポエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロフォスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルフォプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェプリポン、デシプラミン、デシルジン、デスロアラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デキシケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジメチルスルフォキシド、ジメチコン、ジピヴォキシル、ジピリダルノイ、ドラセトロン、ドムペリドン及びドムペリダン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシルアミン、ジクロフェナク、ジヴァルプロエックス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロトレコギン アルファ、ジュタステリド、エバスチン、エコナゾール、エファヴィレンツ、エレトリパン、エミダスチン、エムトリチタビン、エナラプリル、エンセプル、エンタカポン、エンフルヴィルチド、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン、エポエチン及びエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブレート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポサイド、エキセメスタン、エキセチミブ、ファムシクロヴィル、ファモチジン、ファロペナン ダロキセート、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フルフィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルヴァスタチン、フォリトロピン、フォミヴィルセン、フォンダパリヌックス、フォルモテロール、フォスフォミシン、フロヴァトリプタン、フロセミド、フシジック酸、ガドベネート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロヴィル、ガニレリックス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、プロゲストゲン及びプロゲストゲン誘導体、ギンクゴ、グラチラメル、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトール及びグルシトール誘導体、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グリコシド 抗生物質、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、ハイポタラムス ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ギラーゼ阻害剤、グアネチジン、ギラーゼインヒビター、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、ヘパリン及びヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキソメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イフリキシマブ、イフォスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミクイモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イヴァブラジン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、St.John’s wort、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニン、レトロゾール、レヴァセチルメタドール、レヴェチラセタム、レヴォセトリジン、レヴォドーパ、レヴォドロプロピシン、レヴォメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナヴィル、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナヴィル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルミファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マンガフォジピル、マプロチリン、メベンダゾール、メベヴェリン、メクロジン、メフェナミック酸、メフロキン、
メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトフォルミン、メサドン、メソトレキセート、メチル 5−アミノ−4−オキソペンタノエート、メチルナロキソン、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタド、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナンス、モルフィン及びモルフィン誘導体、モキシフェロキサシン、エルゴット アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビヴォロール、ネファゾドン、ネルフィナヴィル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネヴィラピン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミック酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノヴァミン スルフォン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトリド、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミヴィル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタート、オセルタミヴィル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバセピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリヴィズマブ、パラノセトロン、パントパラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペガスパルガーゼ、ペギンテルフェロン、ペグフィルグラストリム、ペンシクロヴィル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド 抗生物質、ペルインドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物エキス、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンチド、プラヴァスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピヴェリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリレート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパクリニデス、レプロテロール、レセルピン、レヴォフロキサシン、リバヴィリン、リファムピシン、リルゾールス、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナヴィル、リツキサマブ、リヴァスチメン、リサトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピヴァカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ロスヴァスタチン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サリチレート、サルメトロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セヴァラメール、シブトラミン、シルデナフィル、珪酸塩、シンヴァスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルミック酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタヴジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スフェンタニル、スルバクタム、スルフォンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スクサメトニウム クロリド、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テガセロド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォヴィル、テノキシカム、テリパラタイド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラタイド、テルリプレッシン、テルタトロール、テストステロン及びテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテーパ、thr.成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、トロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラヴォプロスト、トラゾドン、トレポスチニル、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリン、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロヴァフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロスリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコリック酸、テオフィリンウルソデオキシコリック酸、ヴァラシクロヴィル、ヴァルデコキシブ、ヴァルガンシクロヴィル、ヴァルプロイック酸、ヴァルサルタン、ヴァンコマイシン、ヴァルデナフィル、塩化ヴェクロニウム、ヴェンラファキシン、ヴェラパミル、ヴェルテポルフィン、ヴィダラビン、ヴィガバトリン、ヴィロキサジン、ヴィンブラスチン、ヴィンカミン、ヴィンクリスチン、ヴィンデシン、ヴィノレルビン、ヴィンポセチン、ヴィクイジル、ビタミンD及びビタミンDの誘導体、ヴォリコナゾール、バルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルーカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミヴィル、ジドヴジン、ジプラシドン、ゾレドロニック酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピリコン、ゾテピン及び類似物。
好適な活性成分の例は次のものである:アカルボース、アセチルサリチル酸、アバカヴィア、アセクロフェナク、アクラルビシン、アシクロヴィア、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデフォヴィル、アデフォヴィルジピヴォキシル、アデノシルメチオニン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、アガルシダーゼアルファ、アガルシダーゼベータ、アレムツズマブ、アルモトリプタン、アルファセプト、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アミスルプリド、アムロジピン、アモキシシリン、5−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンプレナヴィル、アナキンラ、アナストロゾール、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、アポモルフィン、アリピピラゾール、三酸化ヒ素、アルテメテル、アテノロール、アトロヴァスタチン、アトシバン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサルアジド、バシリキシマブ、ベクラペルミン、ベクロメタゾン、ベミパリン、ベンゾジアゼピン、ベタヒスチン、ベキサロテン、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ボセンタン、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ブデソニド、ブジピン、ブフェキサマック、ブメタニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシトニン、カルシウムアンタゴニスト、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カリフェナシン、カルベジロール、カスポフンギン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セレコキシブ、セペシタビン、セリバスタチム、セチリジン、セトロレリックス、セツキシマブ、ケノデオキシコリック酸、コリオニック ゴナドオロピン、シクロスポリン、シドフォヴィル、シメチジン、シプロフロキサシン、シスプラチン、クラドリビン、クラリスロマイシン、クラヴラニック酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、クロピドグレル、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリシック酸、コトリモキサゾール、クマリン及びクマリン誘導体、ダルベポエチン、システアミン、システイン、シタラビン、シクロフォスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダクリズマブ、ダルフォプリスチン、ダナパロイド、ダピプラゾール、ダルベポエチン、デフェプリポン、デシプラミン、デシルジン、デスロアラタジン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デキシブプロフェン、デキシケトプロフェン、ジソプロキシル、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジメチルスルフォキシド、ジメチコン、ジピヴォキシル、ジピリダルノイ、ドラセトロン、ドムペリドン及びドムペリダン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシルアミン、ジクロフェナク、ジヴァルプロエックス、ドロナビノール、ドロスピレノン、ドロトレコギン アルファ、ジュタステリド、エバスチン、エコナゾール、エファヴィレンツ、エレトリパン、エミダスチン、エムトリチタビン、エナラプリル、エンセプル、エンタカポン、エンフルヴィルチド、エフェドリン、エピネフリン、エプレレノン、エポエチン及びエポエチン誘導体、エプロサルタン、エプチフィバチド、エルタペネム、エソメプラゾール、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、エタネルセプト、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブレート、エトフィリン、エトノゲストレル、エトポサイド、エキセメスタン、エキセチミブ、ファムシクロヴィル、ファモチジン、ファロペナン ダロキセート、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フルフィナステリド、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルヴァスタチン、フォリトロピン、フォミヴィルセン、フォンダパリヌックス、フォルモテロール、フォスフォミシン、フロヴァトリプタン、フロセミド、フシジック酸、ガドベネート、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロヴィル、ガニレリックス、ガチフロキサシン、ゲフィチニブ、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲピロン、プロゲストゲン及びプロゲストゲン誘導体、ギンクゴ、グラチラメル、グリベンクラミド、グリピジド、グルカゴン、グルシトール及びグルシトール誘導体、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グリコシド 抗生物質、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、ハイポタラムス ホルモン、ゴセレリン、グレパフロキサシン、ギラーゼ阻害剤、グアネチジン、ギラーゼインヒビター、ヘミン、ハロファントリン、ハロペリドール、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、ヘパリン及びヘパリン誘導体、強心配糖体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキソメプラゾール、ヒドロキシジン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イフリキシマブ、イフォスファミド、イロプロスト、イマチニブ、イミダプリル、イミグルセラーゼ、イミプラミン、イミクイモド、イミダプリル、インドメタシン、インドラミン、インフリキシマブ、インスリン、インスリングラルギン、インターフェロン、イルベサルタン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イヴァブラジン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、St.John’s wort、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、ラロニダーゼ、ラタノプロスト、レフルノミド、レピルジン、レルカニジピン、レテプリニン、レトロゾール、レヴァセチルメタドール、レヴェチラセタム、レヴォセトリジン、レヴォドーパ、レヴォドロプロピシン、レヴォメタドン、リコフェロン、リネゾリド、リピナヴィル、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロドキサミド、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロピナヴィル、ロラタジン、ロルノキシカム、ロサルタン、ルミファントリン、ルトロピン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マンガフォジピル、マプロチリン、メベンダゾール、メベヴェリン、メクロジン、メフェナミック酸、メフロキン、
メロキシカム、メマンチン、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトフォルミン、メサドン、メソトレキセート、メチル 5−アミノ−4−オキソペンタノエート、メチルナロキソン、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミベフラジル、ミコナゾール、ミフェプリストン、ミグリトール、ミグルスタド、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエキシプリル、モンテルカスト、モロクトコグ、モルフィナンス、モルフィン及びモルフィン誘導体、モキシフェロキサシン、エルゴット アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ナルコチン、ナタマイシン、ナテグリニド、ネビヴォロール、ネファゾドン、ネルフィナヴィル、ネオスチグミン、ネラメキサン、ネヴィラピン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミック酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノヴァミン スルフォン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オクトトリド、オランザピン、オルメサルタン、オルサラジン、オセルタミヴィル、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタート、オセルタミヴィル、オキサセプロール、オキサシリン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキシカルバセピン、オキシコドン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パリヴィズマブ、パラノセトロン、パントパラゾール、パラセタモール、パレコキシブ、パロキセチン、ペガスパルガーゼ、ペギンテルフェロン、ペグフィルグラストリム、ペンシクロヴィル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド 抗生物質、ペルインドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物エキス、フェナゾン、フェニラミン、フェニル酪酸、フェニトイン、フェノチアジン、フェンセリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピメクロリムス、ピモジド、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピルリンドール、ピロキシカム、プラミペキソール、プラムリンチド、プラヴァスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピヴェリン、プロプラノロール、プロピオン酸誘導体、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリレート、キヌプリスチン、ラミプリル、ラニチジン、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラノラジン、ラスブリカーゼ、レボキセチン、レパクリニデス、レプロテロール、レセルピン、レヴォフロキサシン、リバヴィリン、リファムピシン、リルゾールス、リメキソロン、リセドロネート、リスペリドン、リトナヴィル、リツキサマブ、リヴァスチメン、リサトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロピヴァカイン、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ロスヴァスタチン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サリチレート、サルメトロール、サペルコナゾール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セヴァラメール、シブトラミン、シルデナフィル、珪酸塩、シンヴァスタチン、シロリムス、シトステロール、ソタロール、スパグルミック酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタヴジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スフェンタニル、スルバクタム、スルフォンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スクサメトニウム クロリド、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テガセロド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモポルフィン、テモゾロミド、テナトプラゾール、テネクテプラーゼ、テニポシド、テノフォヴィル、テノキシカム、テリパラタイド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テリパラタイド、テルリプレッシン、テルタトロール、テストステロン及びテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テゾセンタン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、チアマゾール、チオテーパ、thr.成長因子、チアガビン、チアプリド、チボロン、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオトロピウム、チオキソロン、チラゼタム、チロプラミド、トロフィバン、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラスツズマブ、トラヴォプロスト、トラゾドン、トレポスチニル、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリン、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロヴァフロキサシン、トロキセルチン、ツロブテロール、トリプシン、チラミン、チロスリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコリック酸、テオフィリンウルソデオキシコリック酸、ヴァラシクロヴィル、ヴァルデコキシブ、ヴァルガンシクロヴィル、ヴァルプロイック酸、ヴァルサルタン、ヴァンコマイシン、ヴァルデナフィル、塩化ヴェクロニウム、ヴェンラファキシン、ヴェラパミル、ヴェルテポルフィン、ヴィダラビン、ヴィガバトリン、ヴィロキサジン、ヴィンブラスチン、ヴィンカミン、ヴィンクリスチン、ヴィンデシン、ヴィノレルビン、ヴィンポセチン、ヴィクイジル、ビタミンD及びビタミンDの誘導体、ヴォリコナゾール、バルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシメラガトラン、キシパミド、ザフィルルーカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザナミヴィル、ジドヴジン、ジプラシドン、ゾレドロニック酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピリコン、ゾテピン及び類似物。
特に有利な活性成分
特に有利な活性成分の例は、コハク酸メトプロロール及び硫酸テルブタリンである。
特に有利な活性成分の例は、コハク酸メトプロロール及び硫酸テルブタリンである。
これら活性成分は、所望の場合にはそれらの薬剤学的に認容しうる塩又は誘導体の形でも使用でき、かつキラル活性成分の場合には、双方の光学活性異性体及びラセミ体又はジアステロマーの混合物を使用することができる。所望の場合には、本発明の組成物は、2種以上の薬剤学的活性成分を含有することもできる。
外部コントロール層d)
外部コントロール層d)は、(メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に1個の4級アミノ基を有するメタクリレートモノマー2〜15質量%とから成る(メタ)アクリレートコポリマーの1種又は複数の混合物少なくとも60質量%、好ましくは少なくとも80質量%、特に好ましくは90〜100質量%及びここで適切に、他の薬剤学的に使用可能なポリマー40質量%まで、好ましくは20質量%まで、特に0〜10質量%を含有している。しかしながら、更なる薬剤学的に使用可能なポリマーは存在しないのが特に有利である。更に、外部コントロール層d)中の前記のポリマーの質量%でのデータは、付加的に存在する薬剤学的に慣用の賦形剤を計上せずに計算されている。
外部コントロール層d)は、(メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に1個の4級アミノ基を有するメタクリレートモノマー2〜15質量%とから成る(メタ)アクリレートコポリマーの1種又は複数の混合物少なくとも60質量%、好ましくは少なくとも80質量%、特に好ましくは90〜100質量%及びここで適切に、他の薬剤学的に使用可能なポリマー40質量%まで、好ましくは20質量%まで、特に0〜10質量%を含有している。しかしながら、更なる薬剤学的に使用可能なポリマーは存在しないのが特に有利である。更に、外部コントロール層d)中の前記のポリマーの質量%でのデータは、付加的に存在する薬剤学的に慣用の賦形剤を計上せずに計算されている。
8時間を下回る時間内に薬剤学的活性成分の少なくとも50%を放出する多粒子薬剤形を開発することが本発明の1課題であった。この課題を達成するために、外部コントロール層d)を、比較的薄くすべきであることが判明した。この層厚は、20〜55μm、特に25〜50、特に好ましくは30〜45μmの範囲内にあるべきである。この層厚は、例えばこのペレット構造の電子顕微鏡検査によって測定することができる。
外部コントロール層d)は、グリセロールモノステアレート0.1〜10質量%、好ましくは1〜6質量%を含有する。グリセロールモノステアレート0.1〜10質量%のこの含有率は、20〜55μmの外部コントロール層d)の比較的低い厚さ及びその圧縮プロセスの間の充分な安定性を得るために重要である。意外にも、他の離型剤、例えばタルクがこの厚さの範囲内の外部コントロール層d)中で使用される場合には、ペレットのこの外側相成分との圧縮プロセスの間に、コーティングは漏るようになるか又は部分的に損傷されることが判明した。圧縮されたペレットの活性成分放出プロフィルを圧縮されていないものと比較する場合に、損傷された又は漏れるコーティングが検知できる。ペレットが圧縮の間に漏れなくなっていれば、その放出プロフィルは殆ど同様であるか又は同じである。ペレットが漏れる場合には、それらの放出プロフィルは圧縮されていないペレットのそれらよりも15%以上も速い。このペレットが損傷されているか又は漏れるコーティングを有する場合には、生じる多粒子薬剤形によるコントロールされた放出をもはや期待することはできない。
グリセロールモノステアレート
市場のグリセロールモノステアレート製品の化学構成は、屡々、命名されている化学品名に正確には一致しない。即ちグリセロールモノステアレート製品は、純粋グリセロールモノステアレート少なくとも40、50、75、90、95又は99又は99.9質量%を含有することができるが、多少のモノ−又はジグリセリド又は脂肪酸並びにグリセリン又は遊離脂肪酸等を含有することもできる。好適なグリセロールモノステアレート製品は、例えば3.5〜3.8の範囲内の親水性−親油性バランス(HLB)を有することができる。しかしながら、グリセロールモノステアレートの請求されている含有率は、多粒子薬剤形のペレット中の外部コントロール層d)中に存在し、かつ、例えば気相クロマトグラフィ(GPC)、HPLC又はNMR又は他の適当な分析法で検出される純粋なグリセロールモノステアレートに関する。
市場のグリセロールモノステアレート製品の化学構成は、屡々、命名されている化学品名に正確には一致しない。即ちグリセロールモノステアレート製品は、純粋グリセロールモノステアレート少なくとも40、50、75、90、95又は99又は99.9質量%を含有することができるが、多少のモノ−又はジグリセリド又は脂肪酸並びにグリセリン又は遊離脂肪酸等を含有することもできる。好適なグリセロールモノステアレート製品は、例えば3.5〜3.8の範囲内の親水性−親油性バランス(HLB)を有することができる。しかしながら、グリセロールモノステアレートの請求されている含有率は、多粒子薬剤形のペレット中の外部コントロール層d)中に存在し、かつ、例えば気相クロマトグラフィ(GPC)、HPLC又はNMR又は他の適当な分析法で検出される純粋なグリセロールモノステアレートに関する。
親水性−親油性バランス(HLB)は、グリフィン(Griffin)により1950年に紹介された非−イオン界面活性剤の親水性及び親油性それぞれの尺度である。これは、実験的にマルスツアル(Marszall)による滴定法によって測定することができる[Parfuemerie Kosmetik,Vol.60, 1979, 1979頁、付加的文献として、例えばRoempps Chemie-Lexikon, 8th ed., vol.3(1983)参照]。
適切な(メタ)アクリレートコポリマーは、例えばEP−A181515又はDE特許1617751中に記載されている。これらは、pHに関係なく可溶性又は膨潤性であり、医薬品コーティングに好適であるポリマーである。記載されるべき可能な製造法は、遊離ラジカルを形成し、モノマー混合物中に溶かされている開始剤の存在下での塊状重合である。このポリマーは、同様に溶液又は沈殿重合を用いて製造することができる。この方法でこのポリマーは、塊状重合の場合には粉砕によって、かつ溶液重合及び沈殿重合の場合には例えばスプレー乾燥によって達成可能である微細粉末の形で得ることができる。
(メタ)アクリレートコポリマーは、ラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル85〜98質量%及びアルキル基中に1個の4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートモノマー15〜2質量%から成っている。
好適なアクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルは、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルである。
特に好ましい4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートモノマーは、2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライドである。
適切なコポリマーは、例えば、メタクリル酸メチル50〜70質量%、アクリル酸エチル20〜40質量%及び2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライド7〜2質量%から成っていてよい。
特に好適なコポリマーは、メタクリル酸メチル65質量%、アクリル酸エチル30質量%及び2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライド5質量%から成っている[EUDRAGIT(R)RS]。
もう一つの好適な(メタ)アクリレートコポリマーは、例えばアクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル85〜93質量%及びアルキル基中に1個の4級アミノ基を有する(メタ)アクリレートモノマー7〜15質量%から成っていることができる。このような(メタ)アクリレートモノマーは市場で入手可能であり、放出−遅延化コーティングとして従来から使用されている。
特に好適なコポリマーは、例えばメタクリル酸メチル60質量%、アクリル酸エチル30質量%及び2−トリメチル−アンモニウムメチルメタクリレートクロライド10質量%から成っている(EUDRAGIT(R)RL]。
ここで適切には、40まで、好ましくは20まで、特に0〜10質量%の更なる薬剤学的に使用可能なポリマーが、外部コントロール層d)中に存在することが可能である。好適なポリマーの例は次のものである:
メタクリル酸メチル及び/又はアクリル酸エチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルエチルのコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルのコポリマー、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVPs)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、澱粉及びその誘導体、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、Coateric(R) )、ポリビニルアセテート(PVAs、Kollicoat)、ビニルアセテート/ビニルピロリドン コポリマー(Kollidone(R)VA64)、ビニルアセテート:クロトン酸9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R)VAC)、約1000(g/モル)を上回る分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メタクリル酸メチル20〜40質量%及びメタクリル酸60〜80質量%から成る(メタ)アクリレートコポリマー、架橋及び/又は非架橋ポリアクリル酸、アルギン酸Na及び/又はペクチン、セルロース、例えばアニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC、Na−CMC、Ca−CMC、Blanose、Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC、Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、Phar-macoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC、Ethocel(R)、Aquacoat(R)、Surelease(R))、メチルセルロース(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコレート、セルロースアセテートフタレート(CAP、Cellulosi acetas、PhEur、cellulose acetate phthalate、NF、Aquateric(R))、セルロースアセテートスクシネート(CAS)、セルロースアセテートトリメリエート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP、HP50、HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS-LF、-MF、-HF)。
メタクリル酸メチル及び/又はアクリル酸エチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルエチルのコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルのコポリマー、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVPs)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、澱粉及びその誘導体、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、Coateric(R) )、ポリビニルアセテート(PVAs、Kollicoat)、ビニルアセテート/ビニルピロリドン コポリマー(Kollidone(R)VA64)、ビニルアセテート:クロトン酸9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R)VAC)、約1000(g/モル)を上回る分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メタクリル酸メチル20〜40質量%及びメタクリル酸60〜80質量%から成る(メタ)アクリレートコポリマー、架橋及び/又は非架橋ポリアクリル酸、アルギン酸Na及び/又はペクチン、セルロース、例えばアニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC、Na−CMC、Ca−CMC、Blanose、Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC、Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、Phar-macoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC、Ethocel(R)、Aquacoat(R)、Surelease(R))、メチルセルロース(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコレート、セルロースアセテートフタレート(CAP、Cellulosi acetas、PhEur、cellulose acetate phthalate、NF、Aquateric(R))、セルロースアセテートスクシネート(CAS)、セルロースアセテートトリメリエート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP、HP50、HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS-LF、-MF、-HF)。
層厚及び質量割合
コア層a)
コア層a)(ノンパレイルを除く)は、約100〜800、好ましくは250〜500μmの範囲の平均直径(約60〜40メッシュに相当)を有することができる。
コア層a)
コア層a)(ノンパレイルを除く)は、約100〜800、好ましくは250〜500μmの範囲の平均直径(約60〜40メッシュに相当)を有することができる。
内部コントロール層b)
内部コントロール層b)は、コア層a)に対して、0.5〜80質量%、好ましくは2.5〜50、特に好ましくは5〜40質量%の割合を有することができる。層厚は、約1〜100、好ましくは5〜50、特に10〜40μmが有利である。
内部コントロール層b)は、コア層a)に対して、0.5〜80質量%、好ましくは2.5〜50、特に好ましくは5〜40質量%の割合を有することができる。層厚は、約1〜100、好ましくは5〜50、特に10〜40μmが有利である。
活性成分層c)
活性成分層c)は、コア層a)及び内部コントロール層b)に対して、10〜400、好ましくは50〜200質量%となることができる。
活性成分層c)は、コア層a)及び内部コントロール層b)に対して、10〜400、好ましくは50〜200質量%となることができる。
外部コントロール層d)
本発明の1課題は、8時間を下回る時間に薬剤学的活性成分の少なくとも50%を放出する多粒子薬剤形を開発することであった。この課題を達成するためには、外部コントロール層d)を比較的薄くすべきであることが判明した。この層厚は、20〜55、特に25〜50、特に好ましくは30〜45μmの範囲内にあるべきである。この層厚は、例えば、ペレット構造の走査電子顕微鏡検査(SEM)によって測定することができる。
本発明の1課題は、8時間を下回る時間に薬剤学的活性成分の少なくとも50%を放出する多粒子薬剤形を開発することであった。この課題を達成するためには、外部コントロール層d)を比較的薄くすべきであることが判明した。この層厚は、20〜55、特に25〜50、特に好ましくは30〜45μmの範囲内にあるべきである。この層厚は、例えば、ペレット構造の走査電子顕微鏡検査(SEM)によって測定することができる。
外部コントロール層d)は、コア層a)、内部コントロール層b)及び活性成分層c)に対して、2.5〜100、好ましくは10〜70、特に好ましくは20〜50質量%の割合を有することができる。
薬剤学的に慣用の賦形剤
層a)、b)、c)及びd)は、付加的にかつそれ自体公知のように、薬剤学的に慣用の賦形剤を含有することができる。
層a)、b)、c)及びd)は、付加的にかつそれ自体公知のように、薬剤学的に慣用の賦形剤を含有することができる。
薬剤学的に慣用の賦形剤は、場合によっては慣用の添加剤でもあり、好ましくは顆粒又は粉末の製造の間に、本発明の処方物に添加される。勿論、使用される全ての物質に関しては、毒物学的に認容性で、かつ、特に患者に対する危険なしに医薬品中で使用可能であることが常に必要である。
医薬品コーティング又は塗布のための薬剤学的に慣用の賦形剤の使用量及び使用は当業者には周知である。薬剤学的に可能な賦形剤及び慣用の添加剤の例は、離型剤、顔料、安定剤、酸化防止剤、気孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、賦香物質又はフレーバーである。これらは、加工助剤としての作用をし、確かなかつ再現可能な製造法及び良好な長時間貯蔵安定性を保証するためであるか、又はこれらは薬剤形中の付加的な有利な特性を達成させる。これらは、加工処理の前にポリマー調整物に添加され、コーティングの浸透性に影響することができ、これを、適宜、付加的なコントロールパラメータとして使用することができる。
離型剤:
離型剤は、通常は親油性を有し、通常はスプレー懸濁液に添加される。これらは、膜コーティングの間のコアの凝集を防止する。タルク、ステアリン酸Mg又はステアリン酸Ca、粉砕シリカ、カオリン又は3〜8のHLBを有する非イオン界面活性剤が有利に使用される。離型剤の使用される慣用量は、コアの質量に対して0.5〜100質量%である。
離型剤は、通常は親油性を有し、通常はスプレー懸濁液に添加される。これらは、膜コーティングの間のコアの凝集を防止する。タルク、ステアリン酸Mg又はステアリン酸Ca、粉砕シリカ、カオリン又は3〜8のHLBを有する非イオン界面活性剤が有利に使用される。離型剤の使用される慣用量は、コアの質量に対して0.5〜100質量%である。
顔料:
コーティング剤と非相容性の顔料は、特に、(メタ)アクリレートコポリマー分散液に、例えば、(メタ)アクリレートコポリマーの乾燥質量に対して例えば20〜400質量%の使用量で撹拌導入することによって直接添加される場合に、この分散液の不安定化、凝固をもたらして、不均一性又は類似の不所望の作用の徴候をもたらすような顔料である。更に、使用されるべき顔料は、勿論非毒性であり、薬剤学的目的のために好適である。このことに関しては、例えば次の文献も参照されたし:Deutsche Forschungs-gemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel,Harald,Boldt Verlag Kg, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p.156(1978); Arzneimittelfarbstoff-verordnung AmFarbV of 25.08.1980。
コーティング剤と非相容性の顔料は、特に、(メタ)アクリレートコポリマー分散液に、例えば、(メタ)アクリレートコポリマーの乾燥質量に対して例えば20〜400質量%の使用量で撹拌導入することによって直接添加される場合に、この分散液の不安定化、凝固をもたらして、不均一性又は類似の不所望の作用の徴候をもたらすような顔料である。更に、使用されるべき顔料は、勿論非毒性であり、薬剤学的目的のために好適である。このことに関しては、例えば次の文献も参照されたし:Deutsche Forschungs-gemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel,Harald,Boldt Verlag Kg, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p.156(1978); Arzneimittelfarbstoff-verordnung AmFarbV of 25.08.1980。
コーティング剤と非相容性の顔料は、例えばアルミナ顔料であることができる。非相容性顔料の例は、次のものである:オレンジイエロー、コチニールレッドレーキ、アルミナ又はアゾ染料をベースとする着色顔料、スルホン酸染料、オレンジイエローS(E110、C.I.15985、FD&C イエロー6)、インジゴ カルミン(E132、C.I.73015、FD&C ブルー2)、タートラジン(E102、C.I.19140、FD&C イエロー5)、ポンソウ(Ponceau) 4R(E125、C.I.16255、FD&C コチニール レッド A)、キノリン イエロー(E104、C.I.47005、FD&C イエロー10)、エリスロシン(E127、C.I.45430、FD&C レッド3)、アゾルビン(E122、C.I.14720、FD&C カルモイシン)、アマランス(E123、C.I.16185、FD&C レッド2)、アシドブリリアントグリーン(E142、C.I.44090、FD&C グリーンS)。
顔料に関して指示されているE番号は、EU番号である。これに関しては、Deutsche Forschungsgemeinschaft,Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978) ;Deutsche Lebensmittelrundschau 74,No. 4, p.156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980も参照されたし。U.S.食品及び薬品局(FDA)による食品、薬品及び化粧品の認可に関係するFD&C番号は、U.S.Food and Drug Administration,Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors:Code of Federal Regulations -Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specification :(CFR 21 Part 82)に記載されている。
可塑剤
可塑剤も更なる添加剤でありうる。慣用量は、例えば外部層d)の(メタ)アクリレートコポリマーに対して0〜50、好ましくは5〜20質量%である。
可塑剤も更なる添加剤でありうる。慣用量は、例えば外部層d)の(メタ)アクリレートコポリマーに対して0〜50、好ましくは5〜20質量%である。
可塑剤は、タイプ(親油性又は親水性)及び添加量に依存して、ポリマー層の機能に影響することができる。可塑剤は、ポリマーとの物理的相互作用によって、ガラス転移温度の低下を達成し、かつ、添加量に依存して膜形成を促進する。好適な物質は、通常、100〜20000の分子量を有し、分子中に1個以上の親水性基、例えばヒドロキシル、エステル又はアミノ基を含有している。
好適な可塑剤の例は、アルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート及びポリエチレングリコール200〜12000である。好適な可塑剤はトリエチルシトレート(TEC)、アセチルトリエチルシトレート(ATEC)及びジブチルセバケート(DBS)である。加えて、室温で通常は液体であるエステル、例えばシトレート、フタレート、セバケート又はひまし油も挙げられるべきである。クエン酸及びセバシン酸のエステルが有利に使用される。
処方物へのこれら可塑剤の添加は、公知の方法で、直接水溶液中で、又は混合物の熱的前処理の後に実施することができる。可塑剤の混合物を用いることもできる。
多粒子薬剤形
多粒子薬剤形は、多層ペレット20〜60、好ましくは40〜55質量%を含有する。この多層ペレットは、セルロース又はセルロースの誘導体50〜100、有利には70〜90質量%から成る外側相80〜40重量%、有利には60〜45質量%と混合して圧縮されている。セルロース又はセルロースの誘導体は、高い圧縮性の利点を有する。従って、これらそれぞれの成分は、外側相と混合したペレットの圧縮によって、ペレットのコーティングの損傷を起こすことなしに、多粒子薬剤形の達成のために貢献している。圧縮は5〜40、それぞれ10〜20kNの圧力を用いて実施することができる。
多粒子薬剤形は、多層ペレット20〜60、好ましくは40〜55質量%を含有する。この多層ペレットは、セルロース又はセルロースの誘導体50〜100、有利には70〜90質量%から成る外側相80〜40重量%、有利には60〜45質量%と混合して圧縮されている。セルロース又はセルロースの誘導体は、高い圧縮性の利点を有する。従って、これらそれぞれの成分は、外側相と混合したペレットの圧縮によって、ペレットのコーティングの損傷を起こすことなしに、多粒子薬剤形の達成のために貢献している。圧縮は5〜40、それぞれ10〜20kNの圧力を用いて実施することができる。
セルロースは、本質的に、分枝を有しない線状セルロース分子、例えば架橋セルロースを除く、マイクロ結晶セルロースを意味する。
セルロースの誘導体は、本質的に分枝を有しない線状セルロース分子を有するセルロースの誘導体、例えば架橋セルロースを除く、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース又はセラクトース(cellactose)を意味する。
セルロース又はセルロースの誘導体に加えて、場合により外側相中に、更なる薬剤学的賦形剤が0〜50、有利には20〜40質量%の量で存在することができる。この外側相中の更なる薬剤学的賦形剤は、本発明を限定することなく、例えば、崩壊剤として機能する分枝した又は架橋したセルロース、圧縮プロセスを補助するための滑沢剤としてのタルク等が存在することができる。
付加的な外側ポリマー膜コーティング
この多粒子薬剤形は、顔料の担体として機能することのできる付加的な外側ポリマー膜コーティングを、味覚マスキング又は胃液の影響に対する抵抗性を得るための水分バリアとして有することができる。このような外側コーティングのためのポリマーの例は、顔料の担体としてのヒドロキシプロピルセルロース又は水分バリアー及び/又は味覚マスキングとしてのジメチルアミノエチルメタクリレートモノマーの残基を有する(メタ)アクリルポリマー(EUDRAGIT(R) Eタイプポリマー)及び胃液の影響に対して抵抗するための(メタ)アクリル酸残基を有する(メタ)アクリルポリマー(EUDRAGIT(R) L、S、L100−55又はFSタイプポリマー)である。
この多粒子薬剤形は、顔料の担体として機能することのできる付加的な外側ポリマー膜コーティングを、味覚マスキング又は胃液の影響に対する抵抗性を得るための水分バリアとして有することができる。このような外側コーティングのためのポリマーの例は、顔料の担体としてのヒドロキシプロピルセルロース又は水分バリアー及び/又は味覚マスキングとしてのジメチルアミノエチルメタクリレートモノマーの残基を有する(メタ)アクリルポリマー(EUDRAGIT(R) Eタイプポリマー)及び胃液の影響に対して抵抗するための(メタ)アクリル酸残基を有する(メタ)アクリルポリマー(EUDRAGIT(R) L、S、L100−55又はFSタイプポリマー)である。
多層薬剤形(ペレット)を製造する方法
多層薬剤形は、自体公知の方法で、慣用の薬剤学的方法を用いて、例えば直接圧縮、乾燥した、湿った又は焼結した顆粒の圧縮、押出し及び引き続く丸み付け、湿式又は乾式造粒又は直接ペレット化(例えばプレート上で)を用いるか又は活性成分不含のビーズ又はコア(ノンパレイル)上又は活性成分含有粒子上への粉末の結合(粉末塗布)によって、スプレー法又は流動床造粒を用いることによって製造することができる。内部及び外部コントロール層b)及びc)の適用は、公知かつ慣用の方法を用いて、例えばポリマー溶液又はポリマー分散液のスプレー適用によって行うことができる。
多層薬剤形は、自体公知の方法で、慣用の薬剤学的方法を用いて、例えば直接圧縮、乾燥した、湿った又は焼結した顆粒の圧縮、押出し及び引き続く丸み付け、湿式又は乾式造粒又は直接ペレット化(例えばプレート上で)を用いるか又は活性成分不含のビーズ又はコア(ノンパレイル)上又は活性成分含有粒子上への粉末の結合(粉末塗布)によって、スプレー法又は流動床造粒を用いることによって製造することができる。内部及び外部コントロール層b)及びc)の適用は、公知かつ慣用の方法を用いて、例えばポリマー溶液又はポリマー分散液のスプレー適用によって行うことができる。
標準的な方法パラメータの例
次の標準的な方法パラメータは、製造法における可能な手段の例を説明するためのものである。
ステージ1:( コア層a)の処方 )
400μm〜800μmの範囲の結晶コアをこの実験のために選択する。
次の標準的な方法パラメータは、製造法における可能な手段の例を説明するためのものである。
ステージ1:( コア層a)の処方 )
400μm〜800μmの範囲の結晶コアをこの実験のために選択する。
ステージ2:( 内部コントロール層b)の適用 )
EUDRAGIT(R)NE(メタクリル酸メチル50質量%とアクリル酸エチル50質量%とのコポリマー)を有する調節層
最多数の実験のための基礎調節層として、20%w/wEUDRAGIT(R)NE 30D懸濁液を使用する。この処方は、ポリマー20%、グリセロールモノステアレート(GMS−900)5%、Tween80 2%及び顔料0.5%を有する分散液中に固体15%を含有する。
EUDRAGIT(R)NE(メタクリル酸メチル50質量%とアクリル酸エチル50質量%とのコポリマー)を有する調節層
最多数の実験のための基礎調節層として、20%w/wEUDRAGIT(R)NE 30D懸濁液を使用する。この処方は、ポリマー20%、グリセロールモノステアレート(GMS−900)5%、Tween80 2%及び顔料0.5%を有する分散液中に固体15%を含有する。
この層が、流動床装置を用いて結晶コアに適用される。
方法パラメータ:
入口空気温度: 32℃
生成物温度: 30℃
出口空気温度: 23℃
ポンプ rpm: 8〜10(5〜10g/min)
処理時間: 120〜160分
乾燥法: 対流炉中、40℃で2時間
入口空気温度: 32℃
生成物温度: 30℃
出口空気温度: 23℃
ポンプ rpm: 8〜10(5〜10g/min)
処理時間: 120〜160分
乾燥法: 対流炉中、40℃で2時間
ステージ3:( 活性成分層c)の適用 )
活性成分を、単純な結晶コアに、又は調節作用を有する物質でコートされた結晶コアに、100〜200%の質量増加が得られるまで適用することができる。活性成分適用は、ペレット中の塩濃度を高める目的の付加的な塩調整(salt integration)と共に実施することもできる。活性成分適用は、例えばコーティングパン中で、公知の「粉末塗布(powder layering)」法を用いて実施される。
活性成分を、単純な結晶コアに、又は調節作用を有する物質でコートされた結晶コアに、100〜200%の質量増加が得られるまで適用することができる。活性成分適用は、ペレット中の塩濃度を高める目的の付加的な塩調整(salt integration)と共に実施することもできる。活性成分適用は、例えばコーティングパン中で、公知の「粉末塗布(powder layering)」法を用いて実施される。
活性成分適用の一般的な方法パラメータ
スプレー時間 90分
総量 543g
質量/粉末(分割で) 15g
ノズル 1.00mm
スプレー圧 低
コーティングパン速度 24〜25rpm
ポンプ速度 12rpm(9g/min)
装置中での乾燥 5分
対流オーブン中での最終乾燥 40℃で12時間
出口空気コンディション オン
スプレー時間 90分
総量 543g
質量/粉末(分割で) 15g
ノズル 1.00mm
スプレー圧 低
コーティングパン速度 24〜25rpm
ポンプ速度 12rpm(9g/min)
装置中での乾燥 5分
対流オーブン中での最終乾燥 40℃で12時間
出口空気コンディション オン
この方法で得られた活性成分−コートされたペレットは、600〜1200μmの範囲内の寸法を有し、EUDRAGIT(R)RS(メタクリル酸メチル65質量%、アクリル酸エチル30質量%及び2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド5質量%のコポリマー)での更なるコーティングのために使用することができる。
ステージ4:( EUDRAGIT (R) RSを有する放出−遅延化コーティングから成る外部コントロール層d)の適用 )
活性成分コートされたペレットを、例えばEUDRAGIT(R)RSでコートすることができ、その際、流動床装置中で種々の量(10〜50%)で適用する。処方物は、例えば、タルク50%、クエン酸トリエチル20%、顔料0.5%を有するEUDRAGIT(R)RS分散液中に、固体20%を含有することができる。
活性成分コートされたペレットを、例えばEUDRAGIT(R)RSでコートすることができ、その際、流動床装置中で種々の量(10〜50%)で適用する。処方物は、例えば、タルク50%、クエン酸トリエチル20%、顔料0.5%を有するEUDRAGIT(R)RS分散液中に、固体20%を含有することができる。
方法パラメータ:
入口空気温度: 35℃
生成物温度: 32℃
出口空気温度: 24℃
ポンプ rpm: 8〜16(4〜8g/min)
処理時間: 120〜180分
乾燥法: 対流炉中、40℃で2時間
入口空気温度: 35℃
生成物温度: 32℃
出口空気温度: 24℃
ポンプ rpm: 8〜16(4〜8g/min)
処理時間: 120〜180分
乾燥法: 対流炉中、40℃で2時間
多粒子薬剤形を製造する方法
本発明による多粒子薬剤形は、最初に、自体公知の方法で、製剤学的に慣用の方法を用いて、例えば直接圧縮、乾燥した、湿った又は焼結した顆粒の圧縮、押出し及び引き続く丸み付け、湿式又は乾式造粒又は直接ペレット化によるか、又は活性成分不含ビーズ上又は中性コア(ノンパレイル)上又は活性成分含有粒子上への粉末の結合(粉末成層)によるか、又はスプレー法又は流動床造粒を用いて、多層構造を有するペレットを製造し、次いで、多層構造を有するペレット20〜60質量%を、セルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%と場合による他の薬剤学的賦形剤0〜50質量%とからなる外側相80〜40質量%と混合して圧縮することにより多粒子薬剤形を製造することによって、製造することができる。
本発明による多粒子薬剤形は、最初に、自体公知の方法で、製剤学的に慣用の方法を用いて、例えば直接圧縮、乾燥した、湿った又は焼結した顆粒の圧縮、押出し及び引き続く丸み付け、湿式又は乾式造粒又は直接ペレット化によるか、又は活性成分不含ビーズ上又は中性コア(ノンパレイル)上又は活性成分含有粒子上への粉末の結合(粉末成層)によるか、又はスプレー法又は流動床造粒を用いて、多層構造を有するペレットを製造し、次いで、多層構造を有するペレット20〜60質量%を、セルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%と場合による他の薬剤学的賦形剤0〜50質量%とからなる外側相80〜40質量%と混合して圧縮することにより多粒子薬剤形を製造することによって、製造することができる。
セルロースとは、本質的に分枝を有しない線状セルロース分子から成っているセルロース、例えば架橋されたセルロースを除くマイクロ結晶セルロースを意味する。
セルロースの誘導体とは、本質的に分枝を有しない線状セルロース分子から成っているセルロースの誘導体、例えば架橋されたセルロースを除く、ヒドロキシルプロピルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース又はセラクトースを意味する。
セルロース又はセルロースの誘導体に加えて、場合により更なる薬剤賦形剤が外側相中に0〜50、有利には20〜40質量%の量で存在することができる。この外側相中の更なる薬剤学的賦形剤は、本発明を限定するものではなく、例えば崩壊剤としての機能を有する分枝した又は架橋されたセルロース、圧縮プロセスを支えるための滑沢剤としてのタルクであってよい。
この圧縮法は、1回パンチ圧縮で、又は異なる形のパンチ及び5〜40、それぞれ10〜20kNの圧力を用いるロータリー圧縮で実施することができる。
詳細な実施例:
例I
10%w/wまで調節された層濃度:
クエン酸三ナトリウム結晶をEUDRAGUT(R)NE30D 10%w/wでコーティングした。この層に、質量増加が200%に達するまでテオフィリンを適用する。このコートされたコアを、更にEUDRAGIT(R)RS30D 20〜40%w/wでコーティングする。
例I
10%w/wまで調節された層濃度:
クエン酸三ナトリウム結晶をEUDRAGUT(R)NE30D 10%w/wでコーティングした。この層に、質量増加が200%に達するまでテオフィリンを適用する。このコートされたコアを、更にEUDRAGIT(R)RS30D 20〜40%w/wでコーティングする。
例II
20%w/wまで調節された層濃度:
クエン酸三ナトリウム結晶をEUDRAGUT(R)NE30D 20%w/wでコーティングする。この層に、質量増加が200%に達するまでテオフィリンを適用する。このコートされたコアを、更にEUDRAGIT(R)RS30D 20〜40%w/wでコーティングする。
20%w/wまで調節された層濃度:
クエン酸三ナトリウム結晶をEUDRAGUT(R)NE30D 20%w/wでコーティングする。この層に、質量増加が200%に達するまでテオフィリンを適用する。このコートされたコアを、更にEUDRAGIT(R)RS30D 20〜40%w/wでコーティングする。
例III
最終ペレット中の塩濃度を増加する:
塩化ナトリウムコアを、先ずEUDRAGIT(R)NE30Dの調節層で20%w/wまでコーティングした。この層にテオフィリン及び粉砕塩化ナトリウム結晶を、質量増加が200%に達するまで適用した。このコートされたペレットを、更にEUDRAGIT(R)RS30D 20〜40%w/wでコーティングした。
最終ペレット中の塩濃度を増加する:
塩化ナトリウムコアを、先ずEUDRAGIT(R)NE30Dの調節層で20%w/wまでコーティングした。この層にテオフィリン及び粉砕塩化ナトリウム結晶を、質量増加が200%に達するまで適用した。このコートされたペレットを、更にEUDRAGIT(R)RS30D 20〜40%w/wでコーティングした。
例IV
種々の塩の作用:
塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウム結晶を、先ずEUDRAGIT(R)NE30Dで20%w/wまでコーティングする。この層に、質量増加が200%に達するまでテオフィリンを適用する。このコートされたペレットを、更にEUDRAGIT(R)RS30D 20〜40%w/wでコーティングする。
種々の塩の作用:
塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウム結晶を、先ずEUDRAGIT(R)NE30Dで20%w/wまでコーティングする。この層に、質量増加が200%に達するまでテオフィリンを適用する。このコートされたペレットを、更にEUDRAGIT(R)RS30D 20〜40%w/wでコーティングする。
可能な放出特性
多層薬剤形は、特異活性成分放出特性を達成するために特別好適である。零次(線状)、1次(促進された)、急速−遅速、遅速−急速放出特性の活性成分放出特性が挙げられる。
多層薬剤形は、特異活性成分放出特性を達成するために特別好適である。零次(線状)、1次(促進された)、急速−遅速、遅速−急速放出特性の活性成分放出特性が挙げられる。
活性成分コハク酸メトプロロールの薬剤形
高血圧及びアンギーナの治療のために使用できる活性成分コハク酸メトプロロールは、就寝前に服用でき、当初に活性成分を直線状で放出するが、4〜6時間後には促進された活性成分放出をするように変る薬剤形に処方されているのが有利である。従って、高血圧及び心筋梗塞の危険(これは特に早朝に高い)に逆らうことができる。
高血圧及びアンギーナの治療のために使用できる活性成分コハク酸メトプロロールは、就寝前に服用でき、当初に活性成分を直線状で放出するが、4〜6時間後には促進された活性成分放出をするように変る薬剤形に処方されているのが有利である。従って、高血圧及び心筋梗塞の危険(これは特に早朝に高い)に逆らうことができる。
それを用いて活性成分コハク酸メトプロロールの望ましい放出特性が達成できる可能な4変形が、本発明によって明らかにされた。
EUDRAGIT(R)RS=メタクリル酸メチル65質量%、アクリル酸エチル30質量%及び2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライド5質量%のコポリマー。
EUDRAGIT(R)NE=メタクリル酸メチル50質量%とアクリル酸エチル50質量%とのコポリマー。
例M4からのペレットの放出特性は、USP<711>溶解試験によって、装置1中、pH6.8の燐酸塩バッファーで試験した。この場合に、各々の場合に、2時間目まで及び2時間目から4時間目までに含有活性成分の約11%が放出されたことが認められた。4時間目から6時間目までには約15%の促進された成分放出が、かつ6時間目から8時間目まで及び8時間目から10時間目までには20%の促進された成分放出が観察された。10時間目から先には再び活性成分放出は遅らされた。
活性成分硫酸テルブタリンの薬剤形
活性成分硫酸テルブタリンは、喘息の治療のために使用することができるベータ2アゴニストである。ほぼ一定の割合で活性成分を放出する処方物が本発明に従って製造されている。この際、この薬剤形の摂取の直後に急性喘息症状を緩和することができる。その後、この活性成分の均一量が放出されて、更なる症状の再発症を抑制する。従って、1回投与量を、大抵の従来の薬剤形を用いる場合のように多かれ少なかれ時間を厳守して一日数回も繰り返して適用する必要はない。このことは、全体的により便利で、より満足しうること(患者コンプライアンス)であり、かつ多くの場合に患者にとってより認容可能である。
活性成分硫酸テルブタリンは、喘息の治療のために使用することができるベータ2アゴニストである。ほぼ一定の割合で活性成分を放出する処方物が本発明に従って製造されている。この際、この薬剤形の摂取の直後に急性喘息症状を緩和することができる。その後、この活性成分の均一量が放出されて、更なる症状の再発症を抑制する。従って、1回投与量を、大抵の従来の薬剤形を用いる場合のように多かれ少なかれ時間を厳守して一日数回も繰り返して適用する必要はない。このことは、全体的により便利で、より満足しうること(患者コンプライアンス)であり、かつ多くの場合に患者にとってより認容可能である。
それを用いて活性成分硫酸テルブタリンの所望の放出特性が達成できる可能な2変形が、本発明により明らかにされた。
EUDRAGIT(R)RS=メタクリル酸メチル65質量%、アクリル酸エチル30質量%及び2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライド5質量%のコポリマー。
EUDRAGIT(R)NE=メタクリル酸メチル50質量%及びアクリル酸エチル50質量%のコポリマー。
例T2からのペレットの放出特性を、USP<711>溶解試験によって、装置1中、pH6.8の燐酸塩緩衝液で試験した。この場合に、活性成分のほぼ一定の量が、2時間間隔で放出されることが判明した。
治療の観点から、8時間目までの殆ど一定の放出プロフィルは重要である。
投与形/使用
本発明の多層薬剤形は、当初は錠剤又はペレットの形である。これらそれ自体は、多粒子薬剤形、ペレット含有錠剤、ミニ錠剤、カプセル、小袋、沸騰錠剤又は再構成用粉末の成分として使用することもできる。本発明によれば、多粒子薬剤形に、特に異なる活性成分を含有する処方されたペレットの混合物を包含することもできる。もう一つの可能性は、本発明の多粒子薬剤形を得るために、1種の同じ活性成分で負荷されているが、異なって処方されていて、異なる放出プロフィルを示すペレット母集団を有することである。この方法で1種以上の活性成分の混合放出プロフィルが達成され、かつ所望の治療のためのより厳正な適合がこの混合物を介して実施することが可能である。
本発明の多層薬剤形は、当初は錠剤又はペレットの形である。これらそれ自体は、多粒子薬剤形、ペレット含有錠剤、ミニ錠剤、カプセル、小袋、沸騰錠剤又は再構成用粉末の成分として使用することもできる。本発明によれば、多粒子薬剤形に、特に異なる活性成分を含有する処方されたペレットの混合物を包含することもできる。もう一つの可能性は、本発明の多粒子薬剤形を得るために、1種の同じ活性成分で負荷されているが、異なって処方されていて、異なる放出プロフィルを示すペレット母集団を有することである。この方法で1種以上の活性成分の混合放出プロフィルが達成され、かつ所望の治療のためのより厳正な適合がこの混合物を介して実施することが可能である。
実施例
EUDRAGIT(R)RS=メタクリル酸メチル65質量%、アクリル酸エチル30質量%及び2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライド5質量%のコポリマー。
EUDRAGIT(R)RS=メタクリル酸メチル65質量%、アクリル酸エチル30質量%及び2−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロライド5質量%のコポリマー。
EUDRAGIT(R)NE=メタクリル酸メチル50質量%とアクリル酸エチル50質量%とのコポリマー。
例1〜5(本発明によらない)
調節作用を有する種々の物質の外部コントロール層d)上への影響を試験するために、内部コントロール層b)を有しないペレットを製造した。調節作用を有する物質を有しないがマイクロ結晶セルロースを有するペレット(例5)を比較のために使用した。この方法で、内部コントロール層に関係のない促進された又は遅延された活性成分放出等の作用を確かめることが可能である。
調節作用を有する種々の物質の外部コントロール層d)上への影響を試験するために、内部コントロール層b)を有しないペレットを製造した。調節作用を有する物質を有しないがマイクロ結晶セルロースを有するペレット(例5)を比較のために使用した。この方法で、内部コントロール層に関係のない促進された又は遅延された活性成分放出等の作用を確かめることが可能である。
テオフィリン粉末1290g、コリドン25 65g及び エーロジル200 6.5gの混合物を、コーティングパン中でコア物質700g上に散紛し、脱イオン水500g中のテオフィリン33g及びコリドン25 10gの溶液の同時スプレーによって、このコア物質に結合させた。EUDRAGIT(R)RS30D 400g(ポリマー120gに相当)、タルク60g、クエン酸トリエチル24g、黄色酸化鉄0.6g及び脱イオン水538.3gのスプレー懸濁液を、流動床系中で、この方法で製造された非−遅延放出調節コアを有して製造されたテオフィリンペレット600gに適用する。従ってポリマーの適用量は、出発物質の20%に相当する。
これらの放出値は、拡散プロセスの一次プロフィル特性を示している。従って、調節剤放出のコントロールなしに、このコートされたペレット中で非常に迅速に平衡が生じ、これが、放出の開始時の最終コーティングの浸透性を明確に調節している。
マイクロ結晶セルロースを有するこのペレットの放出プロフィル(例5)は、酢酸ナトリウムを有するそれと塩化ナトリウムを有するそれとの間にある。従って、酢酸ナトリウム、クエン酸及びコハク酸ナトリウムに関しては促進作用を生じ、塩化ナトリウムに関しては減速作用を生じている。
例6〜10
(本発明による、「線状」の零次放出特性)。
(本発明による、「線状」の零次放出特性)。
コア物質1000gを、流動床系中で、EUDRAGIT NE 30D 666g(ポリマー200gに相当)、ポリソルベート80 4g、グリセロールモノステアレート10g、黄色酸化鉄1g及び脱イオン水720gのスプレー懸濁液でコーティングする。従って、ポリマーの適用量は出発物質の20%に相当する。
テオフィリン粉末1290g、コリドン25 65g及びエーロジル200 6.5gの混合物を、この方法で製造された遅速−放出調節剤放出を示すコア700g上に、コーティングパン中で散紛し、脱イオン水500g中のテオフィリン33g及びコリドン25 10gの溶液の同時スプレーによってこのコア物質に結合させた。
EUDRAGIT(R)RS 30D 400g(ポリマー120gに相当)、タルク60g、クエン酸トリエチル24g、黄色酸化鉄0.6g及び脱イオン水538.3gのスプレー懸濁液を、この方法で製造された遅速−放出調節剤含有コアを有するテオフィリンペレット600gに、流動床系中で適用する。従ってポリマーの適用量は、出発物質の20%に相当した。
放出値は、零次プロフィルを示しており、即ちこれらは、実質的に直線状である。従って、コア層a)からの調節剤放出は、コハク酸ナトリウム及びクエン酸の場合には系からの早期活性成分放出を阻止し、従って、長時間にわたり促進作用が保持されている。クエン酸ナトリウム及び酢酸ナトリウムの場合には、EUDRAGIT(R)RSコーティングの浸透性の最大可能な増加は調節剤供給の遅延によっては決して達成されず、従って、連続的再供給が、例1及び3からのコントロールされていない調節剤と比較して長くかつ直線状放出プロットで生じている。塩化ナトリウムコアの場合には、作用減少は連続的再供給によって長く保持され、従ってより緩慢な直線状放出を達成している。
例11(本発明によらない)
発見されたコントロール可能性がイオン性コーティング物質の使用を要求する原理を検査するために、中性コーティング物質を有するペレットを、次の例で調査した:
テオフィリン粉末1290g、コリドン25 65g、エーロジル200 6.5gの混合物を、コーティングパン中で酢酸ナトリウム結晶700g上に散紛し、かつ脱イオン水500g中のテオフィリン33g及びコリドン25 10gの溶液の同時スプレーによってコア物質に結合させた。
発見されたコントロール可能性がイオン性コーティング物質の使用を要求する原理を検査するために、中性コーティング物質を有するペレットを、次の例で調査した:
テオフィリン粉末1290g、コリドン25 65g、エーロジル200 6.5gの混合物を、コーティングパン中で酢酸ナトリウム結晶700g上に散紛し、かつ脱イオン水500g中のテオフィリン33g及びコリドン25 10gの溶液の同時スプレーによってコア物質に結合させた。
EUDRAGIT(R)NE 30D 400g(ポリマー120gに相当)、ポリソルベート80 2.4g、グリセロールモノステアレート6g、黄色酸化鉄0.6g及び脱イオン水432gのスプレー懸濁液を、この方法で製造された非遅速−放出調節剤コアを有しているテオフィリンペレット600gに流動床系中で適用した。
例12(本発明によらない)
テオフィリン粉末1290g、コリドン25 65g、エーロジル200 6.5gの混合物を、コーティングパン中で塩化ナトリウム結晶700g上に散紛し、かつ、脱イオン水500g中のテオフィリン33g及びコリドン25 10gの溶液の同時スプレーによってこのコア物質に結合させた。
テオフィリン粉末1290g、コリドン25 65g、エーロジル200 6.5gの混合物を、コーティングパン中で塩化ナトリウム結晶700g上に散紛し、かつ、脱イオン水500g中のテオフィリン33g及びコリドン25 10gの溶液の同時スプレーによってこのコア物質に結合させた。
EUDRAGIT(R)NE 30D 400g(ポリマー120gに相当)、ポリソルベート80 2.4g、グリセロールモノステアレート6g、黄色酸化鉄0.6g及び脱イオン水432gのスプレー懸濁液を、この方法で製造された非−遅速−放出調節剤コアを有するテオフィリンペレット600gに流動床系中で適用した。
・ 例1と例と6の比較で、内部コントロール層b)の作用が明らかである。
・ 例1と例11との比較で、例1における本発明の外部コントロール層d)の作用が明らかである。
・ 例11と例12との比較で、内部コントロール層b)の存在に関係なく、本発明の外部コントロール層d)の不存在の作用が明らかである。
・ 例1と例11との比較で、例1における本発明の外部コントロール層d)の作用が明らかである。
・ 例11と例12との比較で、内部コントロール層b)の存在に関係なく、本発明の外部コントロール層d)の不存在の作用が明らかである。
例13(促進されている)
流動床系中で酢酸ナトリウム結晶1000gに、EUDRAGIT(R)NE30D 666g(ポリマー200gに相当)、ポリソルベート80 4g、グリセロールモノステアレート10g、黄色酸化鉄1g及び脱イオン水720gのスプレー懸濁液をコーティングする。従ってポリマーの適用量は、出発物質の20%に相当した。
流動床系中で酢酸ナトリウム結晶1000gに、EUDRAGIT(R)NE30D 666g(ポリマー200gに相当)、ポリソルベート80 4g、グリセロールモノステアレート10g、黄色酸化鉄1g及び脱イオン水720gのスプレー懸濁液をコーティングする。従ってポリマーの適用量は、出発物質の20%に相当した。
テオフィリン粉末760g、塩化ナトリウム560g、コリドン25 65g及びエーロジル200 6.5gの混合物を、この方法で製造された遅速−放出調節剤放出を示すコア700g上に、コーティングパン中で散紛し、かつ、脱イオン水500g中のコリドン25 10gの溶液の同時スプレーによってこのコア物質に結合させた。
EUDRAGIT(R)RS 30D 400g(ポリマー120gに相当)、タルク60g、クエン酸トリエチル24g、黄色酸化鉄0.6g及び脱イオン水538.3gのスプレー懸濁液を、この方法で製造された、コア層a)中に遅速−放出調節剤を有するテオフィリンペレット600gに、流動床系中で適用する。従ってポリマーの適用量は、出発物質の20%に相当した。
例13で製造されたペレットは、pH6.8のPhEur燐酸塩緩衝液中の活性成分放出に関して、USP溶解テスターで調査することができる。 この方法で、次の遅速−放出原理を確認することができる:
活性成分は、当初放出が非常に僅かで、10時間の期間内に放出される。放出の連続的促進が、この調査期間にわたり観察されうる。
活性成分は、当初放出が非常に僅かで、10時間の期間内に放出される。放出の連続的促進が、この調査期間にわたり観察されうる。
標準的方法パラメータの例
次の標準的方法パラメータは、この製造法で可能な手段の例を説明するためのものである。
次の標準的方法パラメータは、この製造法で可能な手段の例を説明するためのものである。
ステージ1:( コア層a)の処方 )
この実験のために、400μm〜800μmの範囲の塩化ナトリウム結晶コアを選択する。
この実験のために、400μm〜800μmの範囲の塩化ナトリウム結晶コアを選択する。
ステージ2:( 内部コントロール層b)の適用 )
EUDRAGIT(R)NE(メタクリル酸メチル50質量%とアクリル酸エチル50質量%とのコポリマー)を有する調節層
この実験のための基礎調節層として、EUDRAGIT(R)NE 30Dコーティング懸濁液を使用する。この処方は、水性分散液中にポリマー14%、グリセロールモノステアレート(=グリセリンモノステアレート約45%を含有するIMWITORTM-900 0.7%)0.3%及びポリソルベート80 0.3%を含有している。コア(ステージ1)に適用されるポリマーの量は、20質量%である。
EUDRAGIT(R)NE(メタクリル酸メチル50質量%とアクリル酸エチル50質量%とのコポリマー)を有する調節層
この実験のための基礎調節層として、EUDRAGIT(R)NE 30Dコーティング懸濁液を使用する。この処方は、水性分散液中にポリマー14%、グリセロールモノステアレート(=グリセリンモノステアレート約45%を含有するIMWITORTM-900 0.7%)0.3%及びポリソルベート80 0.3%を含有している。コア(ステージ1)に適用されるポリマーの量は、20質量%である。
65℃〜70℃の加熱水中にポリソルベート80及びグリセロールモノステアレートを分散させ、このエマルジヨンを室温まで冷却し、これをEUDRAGIT(R)NE30D中にゆっくり撹拌しながら注ぐことによってコーティング懸濁液を製造した。貯蔵及びスプレーの間中、撹拌を継続する。
流動床装置(GLATT 3.1、トップスプレー)を用いて、この層を結晶コアに適用する。
方法パラメータ(近似的):
入口温度: 30〜32℃
生成物温度: 24〜27℃
出口空気温度: 25〜30℃
スプレー速度: 2〜4g/kg*min
乾燥法: 対流オーブン中、40℃で2時間
入口温度: 30〜32℃
生成物温度: 24〜27℃
出口空気温度: 25〜30℃
スプレー速度: 2〜4g/kg*min
乾燥法: 対流オーブン中、40℃で2時間
ステージ3( 活性成分層c)の適用 )
ステージ2に記載のコーとされたものの中で用いられた水性懸濁液からの400〜1000μmの粒度を有するステージ2からのコートされた塩化ナトリウムコア上に活性成分を塗布した。コハク酸メトプロロール33質量%、ポピドンK−30 1.6質量%及びAEROSILTM200 0.2質量%を含有する水性懸濁液から、100%質量増加が達成された。活性成分適用は、GLATT3.1 中、ボトムスプレー方式で実施し、引き続き、公知の「懸濁液塗布(suspension layering)」法を行う。
ステージ2に記載のコーとされたものの中で用いられた水性懸濁液からの400〜1000μmの粒度を有するステージ2からのコートされた塩化ナトリウムコア上に活性成分を塗布した。コハク酸メトプロロール33質量%、ポピドンK−30 1.6質量%及びAEROSILTM200 0.2質量%を含有する水性懸濁液から、100%質量増加が達成された。活性成分適用は、GLATT3.1 中、ボトムスプレー方式で実施し、引き続き、公知の「懸濁液塗布(suspension layering)」法を行う。
活性成分適用のための近似的方法パラメータ
ノズル 1.5mm
スプレー圧 3バール
スプレー速度 1〜15g/kg*min
入口空気温度 40〜60℃
生成物温度 35〜45℃
出口空気温度 50〜55℃
装置中での乾燥 5分
最終乾燥 対流オーブン中、40℃で12時間
出口空気コンディシヨン オン
ノズル 1.5mm
スプレー圧 3バール
スプレー速度 1〜15g/kg*min
入口空気温度 40〜60℃
生成物温度 35〜45℃
出口空気温度 50〜55℃
装置中での乾燥 5分
最終乾燥 対流オーブン中、40℃で12時間
出口空気コンディシヨン オン
こうして得られた活性成分コートされたペレットは、600〜1700μmの粒度範囲を有し、EUDRAGIT(R)RS(メタクリル酸メチル65質量%、アクリル酸エチル30質量%及び2−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド30質量%のコポリマー)での更なるコーティングのために使用することができる。
ステージ4( EUDRAGIT (R) RSでの放出−遅延化コーティングを有する外部コントロール層d)の適用 )
ステージ3からの活性成分−コートされたペレットを、流動床装置(GLATT3.1、トップスプレー)中でEUDRAGIT(R)RS 30Dでコーティングして、種々の量のポリマーを適用して種々の厚さ(20〜80μ)のコーティングを供給し、SEMで調査した。2種の処方物を適用した:
調製物 4A:
分散して含有している水性コーティング懸濁液処方物:固体ポリマー8.5質量%、タルク4.2質量%、クエン酸トリエチル1.7質量%。
ステージ3からの活性成分−コートされたペレットを、流動床装置(GLATT3.1、トップスプレー)中でEUDRAGIT(R)RS 30Dでコーティングして、種々の量のポリマーを適用して種々の厚さ(20〜80μ)のコーティングを供給し、SEMで調査した。2種の処方物を適用した:
調製物 4A:
分散して含有している水性コーティング懸濁液処方物:固体ポリマー8.5質量%、タルク4.2質量%、クエン酸トリエチル1.7質量%。
このコーティング懸濁液は、クエン酸トリエチル及びタルクを水中に別々に分散させ、これをEUDRAGIT(R)RS 30D中に注ぎ入れ、ゆっくり撹拌することによって製造された。貯蔵及びスプレーの間中、撹拌を継続する。
調製物 4B:
分散して含有している水性コーティング懸濁液処方物:固体ポリマー8.5質量%、グリセロールモノステアレート0.21質量%(=グリセロールモノステアレート約45%を含有しているIMVITOTTM900 0.43%)及びクエン酸トリエチル1.7質量%。
分散して含有している水性コーティング懸濁液処方物:固体ポリマー8.5質量%、グリセロールモノステアレート0.21質量%(=グリセロールモノステアレート約45%を含有しているIMVITOTTM900 0.43%)及びクエン酸トリエチル1.7質量%。
このコーティング懸濁液は、クエン酸トリエチル及びグリセロールモノステアレートを65℃〜70℃の加熱水中に分散させ、このエマルジョンを室温まで冷却させ、これをEUDRAGIT(R)RS 30D中に注ぎ入れ、ゆっくり撹拌することにより製造された。
近似的方法パラメータ
入口空気温度 30〜40℃
生成物温度: 24〜27℃
出口空気温度: 24〜30℃
スプレー速度: 10g/kg*min
乾燥法: 40℃で60分間流動化及び対流オーブン中、40℃で
24時間
入口空気温度 30〜40℃
生成物温度: 24〜27℃
出口空気温度: 24〜30℃
スプレー速度: 10g/kg*min
乾燥法: 40℃で60分間流動化及び対流オーブン中、40℃で
24時間
ステージ5:崩壊する多粒子錠剤の調製:
ステージ4からのコートされたペレット50質量%、マイクロ結晶セルロース(VivapurTM102)43.5質量%、Ac−Di−Sol 5質量%、AEROSILTM200 0.5質量%、タルク2質量%及びステアリン酸マグネシウム0.5質量%を含有している混合物1kgは、成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を20分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、かつ更に1分間混合することによって製造された。
ステージ4からのコートされたペレット50質量%、マイクロ結晶セルロース(VivapurTM102)43.5質量%、Ac−Di−Sol 5質量%、AEROSILTM200 0.5質量%、タルク2質量%及びステアリン酸マグネシウム0.5質量%を含有している混合物1kgは、成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を20分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、かつ更に1分間混合することによって製造された。
この混合物を、ロータリープレス上で2本の長円形パンチ(9×12mm、標準彎曲)を用い、16rpmで圧縮した。100Nより大きい硬度及び1%より低い脆性を有する415mg〜450mgの錠剤が得られた。
溶解方法論
試験媒体としてEP燐酸塩緩衝液6.8(European Pharmacopoia)を用いて、バスケット装置(USP タイプ I)、100rpmで、溶解調査を実施した。サンプルを種々の期間の後に取り出し、275nmでのUVスペクトルフォトメータ又はHPLCによって、溶解メトロプロロールを検査した。
試験媒体としてEP燐酸塩緩衝液6.8(European Pharmacopoia)を用いて、バスケット装置(USP タイプ I)、100rpmで、溶解調査を実施した。サンプルを種々の期間の後に取り出し、275nmでのUVスペクトルフォトメータ又はHPLCによって、溶解メトロプロロールを検査した。
詳細な例:
例I(本発明によらない)
ステージ1〜ステージ4に従って、厚さ75〜80μmの外部コーティング調製物4Aを適用してペレットを製造した。ステージ5に従って錠剤を製造した。
例I(本発明によらない)
ステージ1〜ステージ4に従って、厚さ75〜80μmの外部コーティング調製物4Aを適用してペレットを製造した。ステージ5に従って錠剤を製造した。
例II(本発明によらない)
ステージ1〜4に従って、厚さ55〜60μmの外部コーティング調製物4Aを適用してペレットを製造した。ステージ5に従って錠剤を製造した。
ステージ1〜4に従って、厚さ55〜60μmの外部コーティング調製物4Aを適用してペレットを製造した。ステージ5に従って錠剤を製造した。
例III(本発明によらない)
ステージ1〜4に従って、厚さ30〜35μmの外部コーティング調製物4Aを適用してペレットを製造した。ステージ5に従って錠剤を製造した。ペレット(ステージ4)及び錠剤(ステージ5)から次の溶解データが得られた。
ステージ1〜4に従って、厚さ30〜35μmの外部コーティング調製物4Aを適用してペレットを製造した。ステージ5に従って錠剤を製造した。ペレット(ステージ4)及び錠剤(ステージ5)から次の溶解データが得られた。
例IV(本発明による)
ステージ1〜4に従って、厚さ20〜25μmの外部コーティング調製物4Bを適用してペレットを製造した。ステージ5に従って錠剤を製造した。
ステージ1〜4に従って、厚さ20〜25μmの外部コーティング調製物4Bを適用してペレットを製造した。ステージ5に従って錠剤を製造した。
ペレット(ステージ4)及び錠剤(ステージ5)から、次の溶解データが得られた。
例V(本発明による)
ステージ1〜4に従って、厚さ30〜35μmの外部コーティング調製物4Bを適用してペレットを製造した。錠剤をステージ5に従って製造した。
ステージ1〜4に従って、厚さ30〜35μmの外部コーティング調製物4Bを適用してペレットを製造した。錠剤をステージ5に従って製造した。
例VI(本発明による)
ステージ1〜4に従って、厚さ45〜50μmの外部コーティング調製物4Bを適用してペレットを製造した。錠剤をステージ5に従って製造した。
ステージ1〜4に従って、厚さ45〜50μmの外部コーティング調製物4Bを適用してペレットを製造した。錠剤をステージ5に従って製造した。
Claims (15)
- a)活性成分放出に関して調節作用を有する物質、適宜、コア及び/又は活性成分を含有しているコア層、
b)コア層からの調節作用を有する物質及び適宜存在する活性成分の放出に影響する、薬剤学的に使用可能なポリマー、ワックス、樹脂及び/又は蛋白質から成る内部コントロール層、
c)薬剤学的活性成分及び適宜、調節作用を有する物質を含有している、活性成分層、
d)(メタ)アクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル98〜85質量%とアルキル基中に1個の4級アミノ基を有するメタクリレートモノマー2〜15質量%とから構成されている(メタ)アクリレートコポリマーの1種又は複数の混合物少なくとも60質量%及び適宜、更なる薬剤学的に使用可能なポリマー40質量%までを含有している、外部コントロール層
を含有している、コントロールされた活性成分放出のための多層構造を有するペレットを含有している多粒子薬剤形であって、
この際、これらの層は、付加的にかつ自体公知のように、薬剤学的に慣用の賦形剤を含有してよく、ここで、外部コントロール層d)は、20μmから55μm未満の厚さを有し、かつグリセロールモノステアレート0.1〜10質量%を含有しており、
この際、この多粒子薬剤形は、セルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%と場合による更なる薬剤賦形剤0〜50質量%とから成る外側相80〜40質量%と混合して圧縮されているペレット20〜60質量%を含有している、多粒子薬剤形。 - 請求項1に記載の多粒子薬剤形であって、コア層a)は、選択的及び本質的に、次の成分:
I.例えば結晶、顆粒又は共沈物の形の、調節作用を有する物質、
II.連続層中に任意の順序で又は混合して存在していてよい、調節作用を有する物質及び活性成分、
III.調節作用を有する物質でコートされた中性コア(ノンパレイル)、
IV.連続層中に任意の順序で又は混合して存在していてよい、調節作用を有する物質及び活性成分でコートされた中性コア(ノンパレイル)
を含有していることを特徴とする、多粒子薬剤形。 - 請求項1又は2に記載の多粒子薬剤形であって、内部コントロール層b)は、水中に不溶であるか又は水中で膨潤可能であるだけのポリマーから成っていることを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項3に記載の多粒子薬剤形であって、この中で、ポリマーは、
メタクリル酸メチル及び/又はアクリル酸エチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルエチルのコポリマー、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸メチル及びアクリル酸エチルのコポリマー、アクリル酸エチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸のコポリマー、
ポリビニルピロリドン(PVP類)、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー(Kollicoat(R))、澱粉及びその誘導体、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、Coateric(R))、ポリ酢酸ビニル(PVAc、Kollicoat)、酢酸ビニル/ビニルピロリドンコポリマー(Kollidon(R)VA64)、酢酸ビニル:クロトン酸9:1コポリマー(VAC:CRA、Kollicoat(R)VAC)、1000(g/モル)を上回る分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、メタクリル酸メチル20〜40質量%とメタクリル酸60〜80質量%とから成る(メタ)アクリレートコポリマー、架橋及び/又は非架橋ポリアクリル酸、アルギン酸Na及び/又はペクチン、セルロース、例えばアニオン性カルボキシメチルセルロース及びその塩(CMC、Na−CMC、Ca−CMC、Blanose、Tylopur)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、Duodcell(R))、ヒドロキシエチルセルロース(HEC、Klucel)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC、Pharmacoat、Methocel、Sepifilm、Viscontran、Opadry)、ヒドロキシメチルエチルセルロース(HEMC)、エチルセルロース(EC、Ethocel(R)、Aquacoat(R)、Surelease(R))、メチルセルロース(MC、Viscontran、Tylopur、Methocel)、セルロースエステル、セルロースグリコレート、セルロースアセテートフタレート(CAP、Cellulosi acetas、PhEur、cellulose acetate phthalate、NF、Aquateric(R))、セルロースアセテートスクシネート(CAS)、セルロースアセテートトリメリエート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP、HP50、HP55)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS−LF、−MF、−HF)から選択されていることを特徴とする、多粒子薬剤形。 - 請求項1又は2に記載の多粒子薬剤形であって、内部コントロール層b)は、ワックス、例えばカルナウバ鑞及び/又は蜜鑞から成っていることを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項1又は2に記載の多粒子薬剤形であって、内部コントロール層b)のマトリックスは、セラック樹脂を含有していることを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項1又は2に記載の多粒子薬剤形であって、内部コントロール層b)は、蛋白質、例えばアルブミン、ゼラチン、グルテン、コラーゲン及び/又はゼインから成っていることを特徴とする、請求項1又は2に記載の多粒子薬剤形。
- 請求項1から7までのいずれか1項に記載の多粒子薬剤形であって、調節作用を有する物質は、500を下回る分子量を有し、固体形で、かつ無機物であることを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項8に記載の多粒子薬剤形であって、調節作用を有する物質は、水中に可溶であることを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項8又は9に記載の多粒子薬剤形であって、調節作用を有する物質は、有機酸であるか又は有機又は無機酸の塩であることを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項10に記載の多粒子薬剤形であって、調節作用を有する物質は、コハク酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、ラウリル硫酸、これらの酸の塩又は次のアニオン:タウロコレート及び他のコレート、クロリド、アセテート、ラクテート、ホスフェート及び/又はスルフェートの塩であることを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の多粒子薬剤形であって、活性成分層c)は、コハク酸メトプロロールを含有しており、かつ、USPに従い、100rpm、pH6.8で測定された活性成分放出は、2時間間隔で4時間目までにおいて、2時間間隔で4時間目から10時間目までにおけるよりも、より遅いことを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項1から11までのいずれか1項に記載の多粒子薬剤形であって、活性成分層c)は、硫酸テルブタリンを含有しており、かつ、USPに従い、100rpm、pH6.8で測定された活性成分放出は、2時間間隔で8時間まではほぼ一定であることを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項1から13までのいずれか1項に記載の多粒子薬剤形であって、前記多粒子薬剤形は、顔料の担体として、味覚マスキングのため又は胃液の影響に対する抵抗性を生じるための水分バリアとして機能することのできる、付加的な外側ポリマー膜コーティングを有していることを特徴とする、多粒子薬剤形。
- 請求項1から14までのいずれか1項に記載の多粒子薬剤形を製造する方法において、最初に、自体公知の方法で、薬剤学的に慣用の方法を用いて、例えば直接圧縮、乾燥した、湿った又は焼結した顆粒の圧縮、押出し及び引き続く丸み付け、湿式又は乾式造粒又は直接ペレット化によって、又は活性成分不含のビーズ又は中性コア(ノンパレイル)又は活性成分含有粒子上への粉末の結合(粉末塗布)によって又はスプレー法又は流動床造粒を用いて、多層構造を有するペレットを製造し、次いで、この多層構造を有するペレット20〜60質量%を、セルロース又はセルロースの誘導体50〜100質量%と場合による更なる薬剤賦形剤0〜50質量%とから成っている外側相80〜40質量%と混合して圧縮することによって行う、多粒子薬剤形を製造する方法。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012509356A (ja) * | 2008-11-18 | 2012-04-19 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 2−オキソ−1−ピロリジン誘導体を含む持続放出製剤 |
JP2012509357A (ja) * | 2008-11-18 | 2012-04-19 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 2−オキソ−1−ピロリジン誘導体を含む持続放出製剤 |
WO2013047795A1 (ja) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | アステラス製薬株式会社 | 粒子状医薬組成物 |
JP2018020968A (ja) * | 2016-08-02 | 2018-02-08 | 日本化薬株式会社 | ゲフィチニブを有効成分とする医薬組成物 |
JP2019529467A (ja) * | 2016-10-06 | 2019-10-17 | スキャンポ・アーゲーSucampo AG | 医薬品用途のための多層ビーズ |
JP2020534290A (ja) * | 2017-09-20 | 2020-11-26 | ティロッツ ファーマ アーゲーTillotts Pharma Ag | 溶液/懸濁液層状化による抗体を含む固形剤形の調製 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11116728B2 (en) | 2006-11-30 | 2021-09-14 | Bend Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
US10357462B2 (en) | 2006-11-30 | 2019-07-23 | Ben Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
WO2008070072A2 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof |
WO2008068778A2 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Alembic Limited | Extended release pharmaceutical composition of pramipexole |
HU227881B1 (en) * | 2007-02-23 | 2012-05-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Sustained release pharmaceutical preparation containing carvedilol |
EP1970056A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Polichem S.A. | Time-specific delayed/pulsatile release dosage forms |
CA2696341C (en) * | 2007-08-13 | 2016-05-17 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Abuse resistant drugs, method of use and method of making |
MX2010007579A (es) * | 2008-01-10 | 2010-08-03 | Evonik Roehm Gmbh | Preparacion nutriceutica o farmaceutica revestida con una liberacion de sustancia activa de impulsion mejorada. |
DE102008004893A1 (de) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Add Technologies Ltd. | Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
KR101449785B1 (ko) | 2008-04-21 | 2014-10-14 | 오토노미, 인코포레이티드 | 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물 |
RU2469726C2 (ru) | 2008-05-14 | 2012-12-20 | Отономи, Инк. | Композиции с контролируемым высвобождением на основе кортикостероидов для лечения ушных болезней |
US8318817B2 (en) | 2008-07-21 | 2012-11-27 | Otonomy, Inc. | Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders |
KR101004205B1 (ko) * | 2008-12-17 | 2010-12-24 | 동아제약주식회사 | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 |
WO2011082426A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Eurand, Inc. | Controlled release compositions comprising meclizine or related piperazine derivatives |
US9492394B2 (en) * | 2010-08-18 | 2016-11-15 | Evonik Roehm Gmbh | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical formulation comprising one or more salts of alginic acid |
CN102727452B (zh) * | 2011-04-01 | 2014-12-24 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种含右佐匹克隆的颗粒及其制备方法 |
US10624847B2 (en) * | 2011-08-02 | 2020-04-21 | AnPac BioMedical Science Co., Ltd. | Decomposable apparatus and methods for fabricating same |
TWI643613B (zh) * | 2012-08-03 | 2018-12-11 | 安派科生物醫學科技有限公司 | 可降解器械 |
MX2016002408A (es) | 2013-08-27 | 2016-10-28 | Otonomy Inc | Metodos para el tratamiento de trastornos oticos pediatricos. |
WO2016042565A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Suresh Pareek | Extended release 'formulation of metoprolol |
GB201607548D0 (en) * | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Univ Central Lancashire | Solid dosage form |
CN114376983B (zh) * | 2021-12-16 | 2023-08-29 | 中科清风康健医学研究(北京)有限公司 | 一种适用于高尿酸人群的天然提取物复合颗粒剂 |
CN114796155B (zh) * | 2022-03-31 | 2023-06-27 | 诺丁汉大学卓越灯塔计划(宁波)创新研究院 | 天然活性物质-玉米蛋白纳米颗粒及其制备方法和用途 |
CN116686827B (zh) * | 2023-08-04 | 2023-10-31 | 山东科大创业生物有限公司 | 多膜多释放延长药效持效期的颗粒结构及制备方法、应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59219219A (ja) * | 1983-04-06 | 1984-12-10 | エラン・コ−ポレ−シヨン・ピ−・エル・シ− | 持続吸収性の薬剤組成物 |
JPH0710745A (ja) * | 1993-06-22 | 1995-01-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤 |
JP2005505589A (ja) * | 2001-10-09 | 2005-02-24 | アポゲフア・アルツナイミツテル・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 活性薬剤の長期放出を行うプロピベリンまたはその製薬上許容される塩の経口製剤 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
US6322819B1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-11-27 | Shire Laboratories, Inc. | Oral pulsed dose drug delivery system |
RU2236847C2 (ru) * | 1998-11-02 | 2004-09-27 | Илан Корпорейшн, Плк. | Композиции в виде множества частиц с модифицированным высвобождением |
DE19956486A1 (de) * | 1999-11-24 | 2001-06-21 | Lohmann Therapie Syst Lts | Mehrschichtige Zubereitung zur gesteuerten, pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen |
JP5502254B2 (ja) * | 2001-01-31 | 2014-05-28 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 少なくとも2種類の異なる被覆ペレット形から成る多粒子剤形 |
DE10353186A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz |
DE10353196A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix |
-
2006
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2007
- 2007-09-25 IL IL186269A patent/IL186269A0/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59219219A (ja) * | 1983-04-06 | 1984-12-10 | エラン・コ−ポレ−シヨン・ピ−・エル・シ− | 持続吸収性の薬剤組成物 |
JPH0710745A (ja) * | 1993-06-22 | 1995-01-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤 |
JP2005505589A (ja) * | 2001-10-09 | 2005-02-24 | アポゲフア・アルツナイミツテル・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 活性薬剤の長期放出を行うプロピベリンまたはその製薬上許容される塩の経口製剤 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012509356A (ja) * | 2008-11-18 | 2012-04-19 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 2−オキソ−1−ピロリジン誘導体を含む持続放出製剤 |
JP2012509357A (ja) * | 2008-11-18 | 2012-04-19 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 2−オキソ−1−ピロリジン誘導体を含む持続放出製剤 |
WO2013047795A1 (ja) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | アステラス製薬株式会社 | 粒子状医薬組成物 |
JP5553132B2 (ja) * | 2011-09-30 | 2014-07-16 | アステラス製薬株式会社 | 粒子状医薬組成物 |
JP2014159480A (ja) * | 2011-09-30 | 2014-09-04 | Astellas Pharma Inc | 粒子状医薬組成物 |
JP2018020968A (ja) * | 2016-08-02 | 2018-02-08 | 日本化薬株式会社 | ゲフィチニブを有効成分とする医薬組成物 |
JP2019529467A (ja) * | 2016-10-06 | 2019-10-17 | スキャンポ・アーゲーSucampo AG | 医薬品用途のための多層ビーズ |
JP2020534290A (ja) * | 2017-09-20 | 2020-11-26 | ティロッツ ファーマ アーゲーTillotts Pharma Ag | 溶液/懸濁液層状化による抗体を含む固形剤形の調製 |
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Also Published As
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