JP2008501628A - インドール誘導体およびがんの治療用途 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、および該化合物またはそのプロドラッグを含有してなるキナーゼ(リン酸化酵素)阻害剤に関する。
【効果】本発明の化合物は、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)などのキナーゼ阻害活性を有し、がんなどの予防・治療薬として有用である。
【選択図】なし
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、および該化合物またはそのプロドラッグを含有してなるキナーゼ(リン酸化酵素)阻害剤に関する。
【効果】本発明の化合物は、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)などのキナーゼ阻害活性を有し、がんなどの予防・治療薬として有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、優れたキナーゼ阻害作用を有するインドール誘導体およびその用途に関する。
腫瘍が大きくなるためには、酸素と栄養が必要であり、その補給を行うための血管新生は、腫瘍の成長にとって不可欠であることが知られている(例えば、非特許文献1参照)。腫瘍への血管新生は、分子レベルでは、血管内皮増殖因子が血管内皮増殖因子受容体に結合し、リン酸化が起こり、増殖シグナルが伝達されて誘導されると考えられている(例えば、非特許文献2参照)。
ピラゾール環が環を介してインドール環と縮環したピラゾロインドールとしては、特許文献1に、式
で表される8−メトキシ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドールが抗真菌剤として記載されている。
また、非特許文献3に、式
で表される7−メチル−3−フェニル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール塩酸塩が記載されている。
非特許文献4に、式
で表される7−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾールが抗菌剤として記載されている。
非特許文献5に、式
で表される1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−ブロモ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−シクロヘキシル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾールが抗菌剤および抗真菌剤として記載されている。
さらに、非特許文献6に、式
で表される1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、8−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−ブロモ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾールが抗マラリア剤および抗菌剤として記載されている。
一方、ピラゾリルインドールとしては、特許文献2に、式
で表される化合物が骨粗しょう症治療薬として記載されている。ただし、式中、AはCHまたはNを表し、Yはピラゾール等のヘテロアリール等であるが、インドールの3位の置換基は置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基と置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基に限定されている。R7は水素原子、ハロゲン原子、C1−6低級アルキル基またはC1−6低級アルコキシ基である。
非特許文献7、8に、式
で表される2,3−ジヒドロ−5−[3−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1H−インドール−2−イル]−3−オキソ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルが記載されている。
特許文献3に、
〔式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシ、C1−8アルキル基、ヘテロシクリルカルボニル基、C1−6アルキルオキシカルボニル基、C1−6アルキルアミノカルボニル基、C1−6ジアルキルアミノカルボニル基など;Y=−(CH2)n−(n=1〜3)または−CH=CH−;R3は水素原子、C1−8アルキル基など〕で表される四環性ピラゾール誘導体がプロテインキナーゼ阻害活性を有し、癌などの治療に有用であることが記載されている。
血管の増殖シグナルの伝達過程を阻害することができれば、腫瘍へ酸素と栄養をもたらす血管の増殖を抑えることができ、結果的に腫瘍の増殖を抑えることができると考えられる。さらに、腫瘍周辺の血管の伸張を抑えることができれば、腫瘍細胞が血流にのって他の組織に運ばれて増殖する転移も抑えることができると考えられる。
キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたキナーゼ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、キナーゼに対する親和性に優れ、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、優れたキナーゼ阻害活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
本発明者らは、種々検討した結果、式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。ただし、R2はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。R1とR2はXを介して環を形成してもよく、R1とR2がXを介して環を形成するとき、R1およびR2はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2およびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩(ただし、7−メチル−3−フェニル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール塩酸塩、7−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、8−メトキシ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−ブロモ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−シクロヘキシル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、8−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾールおよび7−ブロモ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール(特許文献1および非特許文献3〜6)を除く)〔以下、化合物(I)と略記〕、より好ましくは、式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。ただし、R2はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。R1とR2はXを介して環を形成してもよく、R1とR2がXを介して環を形成するとき、R1およびR2はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2がXを介して形成する環は7員以上である。]で表される化合物またはその塩(ただし、8−メトキシ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール(特許文献1)、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミド(以上、特許文献3)を除く)〔以下、化合物(Ia)と略記〕の創製に初めて成功し、さらにこの化合物(I)および化合物(Ia)が予想外にもキナーゼ阻害薬としての優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔1〕式
〔1〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。ただし、R2はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。R1とR2はXを介して環を形成してもよく、R1とR2がXを介して環を形成するとき、R1およびR2はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2およびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩(ただし、7−メチル−3−フェニル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール塩酸塩、7−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、8−メトキシ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−ブロモ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−シクロヘキシル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、8−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾールおよび7−ブロモ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾールを除く)、
〔2〕式
〔2〕式
[式中、R1’およびR2’はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、A、R3およびXは上記〔1〕記載と同意義を示す。ただし、R1’、R2’およびXがともに結合手である場合を除く。]で表される上記〔1〕記載の化合物、
〔3〕式
〔3〕式
[式中、R1’’およびR2’’はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、AおよびR3は上記〔1〕記載と同意義を示す。ただし、R2’’はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。]で表される上記〔1〕記載の化合物、
〔4〕式
〔4〕式
[式中、A’は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Y1およびY2はそれぞれ結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換基を有していてもよいイミノ基またはカルボニル基を、Zは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、R1’’、R2’’およびR3は上記〔3〕記載と同意義を示す。]で表される上記〔3〕記載の化合物、
〔5〕Aで示されるベンゼン環の置換基が置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換されていてもよい複素環−カルボニル基である上記〔1〕記載の化合物、
〔6〕R1’が置換基を有していてもよい−CH2CH2CH2−基、R2’およびXが結合手である上記〔2〕記載の化合物、
〔7〕Xが結合手で、R1とR2がXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する複素環−カルボニル基である上記〔1〕記載の化合物、
〔8〕Xが結合手で、R1とR2がXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する1−ピペリジニルカルボニル基である上記〔1〕記載の化合物、
〔9〕式
〔5〕Aで示されるベンゼン環の置換基が置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換されていてもよい複素環−カルボニル基である上記〔1〕記載の化合物、
〔6〕R1’が置換基を有していてもよい−CH2CH2CH2−基、R2’およびXが結合手である上記〔2〕記載の化合物、
〔7〕Xが結合手で、R1とR2がXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する複素環−カルボニル基である上記〔1〕記載の化合物、
〔8〕Xが結合手で、R1とR2がXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する1−ピペリジニルカルボニル基である上記〔1〕記載の化合物、
〔9〕式
〔式中、Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)またはエチニレン(CC)を、Z2は置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環基を、A’’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Qは−Z1−Z2以外の置換基をさらに有していてもよいピペリジン環を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔10〕化合物が、式
〔10〕化合物が、式
〔式中の各記号は上記〔9〕記載と同意義を示す。〕で表されるものである上記〔9〕記載の化合物、
〔11〕Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい1−ピペリジニルである上記〔4〕記載の化合物、
〔12〕R2が置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基である上記〔1〕記載の化合物、
〔13〕式
〔11〕Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい1−ピペリジニルである上記〔4〕記載の化合物、
〔12〕R2が置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基である上記〔1〕記載の化合物、
〔13〕式
〔式中、A1は以下の(i)〜(vii)から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
(i)C1−6アルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル;
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル、
(c)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ;
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノで置換されたC1−6アルキル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基で置換されたC1−6アルキル;
(vi)ハロゲン原子;
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ。〕で表される上記〔1〕記載の化合物、
〔14〕式
(i)C1−6アルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル;
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル、
(c)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ;
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノで置換されたC1−6アルキル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基で置換されたC1−6アルキル;
(vi)ハロゲン原子;
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ。〕で表される上記〔1〕記載の化合物、
〔14〕式
〔式中、A2は(i)カルボキシル基、(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基および(iii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニルから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される上記〔1〕記載の化合物、
〔15〕式
〔15〕式
〔式中、R2’’’はC1−6アルキル基を、A3は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニルを有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される上記〔1〕記載の化合物、
〔16〕式
〔16〕式
〔式中、A4はハロゲン原子および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される上記〔1〕記載の化合物、
〔17〕(i)4−(4−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(ii)4−(3−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(iii)4−(2−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(iv)4−(4−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(v)4−(3−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(vi)4−(2−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(vii)1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール、
(viii)1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール、
(ix)1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール、またはその塩である上記〔1〕記載の化合物、
〔18〕式
〔17〕(i)4−(4−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(ii)4−(3−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(iii)4−(2−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(iv)4−(4−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(v)4−(3−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(vi)4−(2−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(vii)1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール、
(viii)1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール、
(ix)1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール、またはその塩である上記〔1〕記載の化合物、
〔18〕式
〔式中、A’’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいはその反応性誘導体、
〔19〕(i)4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸エチル、
(ii)4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸、またはその塩である上記〔18〕記載の化合物、
〔20〕上記〔1〕または〔9〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔21〕上記〔1〕または〔9〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔22〕式
〔19〕(i)4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸エチル、
(ii)4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸、またはその塩である上記〔18〕記載の化合物、
〔20〕上記〔1〕または〔9〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔21〕上記〔1〕または〔9〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔22〕式
〔式中、Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)またはエチニレン(CC)を、Z2は置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Qは−Z1−Z2以外の置換基をさらに有していてもよいピペリジン環を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
〔式中、A’’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする、式
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の製造法、
〔23〕式
〔23〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなるキナーゼ(リン酸化酵素)阻害剤、
〔24〕キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)である上記〔23〕記載の剤、
〔25〕キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)2である上記〔23〕記載の剤、
〔26〕キナーゼが繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)1である上記〔23〕記載の剤、
〔27〕式
〔24〕キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)である上記〔23〕記載の剤、
〔25〕キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)2である上記〔23〕記載の剤、
〔26〕キナーゼが繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)1である上記〔23〕記載の剤、
〔27〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなる血管新生阻害剤、
〔28〕式
〔28〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなるがんの予防・治療剤、
〔29〕式
〔29〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなるがんの増殖阻害剤、
〔30〕式
〔30〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなるがんの転移抑制剤、
〔31〕哺乳動物に対して、式
〔31〕哺乳動物に対して、式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする哺乳動物におけるがんの予防・治療方法、および
〔32〕がんの予防・治療剤を製造するための式
〔32〕がんの予防・治療剤を製造するための式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用を提供する。
さらに、本発明は、
〔33〕式
さらに、本発明は、
〔33〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R2bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
ただし、R2bはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。
R1とR2bはXを介して環を形成してもよく、R1とR2bがXを介して環を形成するとき、R1およびR2bはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2bがXを介して形成する環は7員以上である。]
で表される化合物またはその塩(ただし、8−メトキシ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)、
〔34〕化合物が、式
ただし、R2bはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。
R1とR2bはXを介して環を形成してもよく、R1とR2bがXを介して環を形成するとき、R1およびR2bはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2bがXを介して形成する環は7員以上である。]
で表される化合物またはその塩(ただし、8−メトキシ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)、
〔34〕化合物が、式
[式中、R1’およびR2b’はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、A、R3およびXは上記〔33〕記載と同意義を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1’とR2b’がXを介して形成する環は7員以上である。]で表されるものである上記〔33〕記載の化合物、
〔35〕化合物が、式
〔35〕化合物が、式
[式中、R1’’は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、R2b’’は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、AおよびR3は上記〔33〕記載と同意義を示す。ただし、R2b’’はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。]で表されるものである上記〔33〕記載の化合物、
〔36〕化合物が、式
〔36〕化合物が、式
[式中、A’は置換基を有していてもよいベンゼン環を、Y1およびY2はそれぞれ結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換基を有していてもよいイミノ基またはカルボニル基を、Zは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、R1’’、R2b’’およびR3は上記〔35〕記載と同意義を示す。]で表されるものである上記〔35〕記載の化合物、
〔37〕Aで示されるベンゼン環の置換基が置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換されていてもよい複素環−カルボニル基である上記〔33〕記載の化合物、
〔38〕R1’が置換基を有していてもよい−CH2CH2CH2−基、R2b’およびXが結合手である上記〔34〕記載の化合物、
〔39〕Xが結合手で、R1とR2bがXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する複素環−カルボニル基である上記〔33〕記載の化合物、
〔40〕Xが結合手で、R1とR2bがXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する1−ピペリジニルカルボニル基である上記〔33〕記載の化合物、
〔41〕式
〔37〕Aで示されるベンゼン環の置換基が置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換されていてもよい複素環−カルボニル基である上記〔33〕記載の化合物、
〔38〕R1’が置換基を有していてもよい−CH2CH2CH2−基、R2b’およびXが結合手である上記〔34〕記載の化合物、
〔39〕Xが結合手で、R1とR2bがXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する複素環−カルボニル基である上記〔33〕記載の化合物、
〔40〕Xが結合手で、R1とR2bがXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する1−ピペリジニルカルボニル基である上記〔33〕記載の化合物、
〔41〕式
〔式中、Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)またはエチニレン(CC)を、Z2は置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環基を、A’’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Qは−Z1−Z2以外の置換基をさらに有していてもよいピペリジン環を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔42〕化合物が、式
〔42〕化合物が、式
〔式中の各記号は上記〔41〕記載と同意義を示す。〕で表されるものである上記〔41〕記載の化合物、
〔43〕Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい1−ピペリジニルである上記〔36〕記載の化合物、
〔44〕上記〔33〕または〔41〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔45〕上記〔33〕もしくは〔41〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔46〕式
〔43〕Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい1−ピペリジニルである上記〔36〕記載の化合物、
〔44〕上記〔33〕または〔41〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔45〕上記〔33〕もしくは〔41〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔46〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aaはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aaがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aaはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2aaがXを介して形成する環は7員以上である。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ(ただし、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)を含有してなるキナーゼ(リン酸化酵素)阻害剤、
〔47〕式
〔47〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなる血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤、
〔48〕式
〔48〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなる血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)2阻害剤、
〔49〕式
〔49〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなる繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)1阻害剤、
〔50〕式
〔50〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aaはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aaがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aaはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2aaがXを介して形成する環は7員以上である。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ(ただし、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)を含有してなる血管新生阻害剤、
〔51〕式
〔51〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aaはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aaがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aaはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2aaがXを介して形成する環は7員以上である。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ(ただし、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)を含有してなるがん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)の予防・治療剤、
〔52〕式
〔52〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aaはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aaがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aaはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2aaがXを介して形成する環は7員以上である。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ(ただし、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)を含有してなるがん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)の増殖阻害剤、
〔53〕式
〔53〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aaはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aaがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aaはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2aaがXを介して形成する環は7員以上である。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ(ただし、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)を含有してなるがん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)の転移抑制剤、
〔54〕式
〔54〕式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aaはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aaがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aaはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2aaがXを介して形成する環は7員以上である。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ(ただし、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)を含有してなる、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)または(および)繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)1を発現しているがん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)患者に対するがんの予防・治療剤、
〔55〕哺乳動物に対して、式
〔55〕哺乳動物に対して、式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aaはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aaがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aaはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2aaがXを介して形成する環は7員以上である。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ(ただし、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)を有効量投与することを特徴とする哺乳動物におけるがん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)の予防・治療方法、
〔56〕がん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)の予防・治療剤を製造するための式
〔56〕がん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)の予防・治療剤を製造するための式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aaはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aaがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aaはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、Xが結合手のとき、R1とR2aaがXを介して形成する環は7員以上である。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグ(ただし、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドを除く)の使用、
〔57〕Aは置換基A群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を、
置換基A群が以下の(i)〜(xxxxvi)からなる置換基群である、
(i)ハロゲン原子;
(ii)C1−3アルキレンジオキシ;
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)(a)カルボキシル、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニルおよび
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル
から選ばれるエステル化されていてもよいカルボキシル;
(vi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(vii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(viii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(ix)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(x)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;
(xi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(xii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル;
(xiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;
(xiv)ヒドロキシ;
(xv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(xvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(xvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(xviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ;
(xix)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ;
(xx)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいモノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ;
(xxiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ;
(xxiv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−オキシ(好ましくは、置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員芳香族複素環−オキシ);
(xxv)メルカプト;
(xxvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルチオ;
(xxvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ;
(xxviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ;
(xxix)ホルミル;
(xxx)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(xxxi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xxxii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(xxxiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(xxxiv)以下の(a)〜(d)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(a)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、および
(d)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(xxxv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(xxxvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルフィニル;
(xxxviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル;
(xxxix)スルホ;
(xxxx)スルファモイル;
(xxxxi)スルフィナモイル;
(xxxxii)スルフェナモイル;
(xxxxiii)チオカルバモイル;
(xxxxiv)以下の(a)〜(p)からなる群から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基または5ないし7員の環状カルバモイル基;
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」または「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基」で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル)、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、
(h)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(i)ホルミル、
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(l)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(m)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(n)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、および、
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、および
(p)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxxv)以下の(a)〜(q)からなる群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(h)ホルミル、
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(l)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(m)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(n)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、
(p)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル、および
(q)以下の(aa)〜(pp)からなる群から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基または5ないし7員の環状カルバモイル基;
(aa)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(dd)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(ee)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(ff)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(gg)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、
(hh)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(ii)ホルミル、
(jj)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(kk)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(ll)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(mm)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(nn)以下の(aaa)〜(ddd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aaa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bbb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(ccc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、および
(ddd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(oo)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、および
(pp)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;および
(xxxxvi)これら(i)〜(xxxxv)の置換基が2個以上(例、2〜3個)結合した基。
置換基B群は以下の(i)〜(xxxii)からなる置換基群である、
(i)ハロゲン原子;
(ii)ヒドロキシ;
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)C1−6アルキル(該C1−6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(vi)C2−6アルケニル(該C2−6アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(vii)C2−6アルキニル(該C2−6アルキニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(viii)C6−14アリール(該C6−14アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(ix)C6−14アリールオキシ(該C6−14アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(x)C7−16アラルキルオキシ(該C7−16アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−C1−6アルキルから成る群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−C1−6アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい。);
(xiii)C3−8シクロアルキル;
(xiv)C1−6アルコキシ(該C1−6アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xv)ホルミル;
(xvi)C1−6アルキル−カルボニル;
(xvii)C3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xviii)C6−14アリール−カルボニル;
(xix)C7−16アラルキル−カルボニル;
(xx)C1−6アルコキシ−カルボニル;
(xxi)C6−14アリールオキシ−カルボニル;
(xxii)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル;
(xxiii)C1−6アルキルチオ;
(xxiv)C1−6アルキルスルフィニル;
(xxv)C1−6アルキルスルホニル;
(xxvi)カルバモイル;
(xxvii)チオカルバモイル;
(xxviii)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(xxix)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(xxx)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル;
(xxxi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル、および
(xxxii)スルファモイル。
R1、R2およびR3はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を示す。
ただし、R2はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。
R1とR2はXを介して5ないし8員の環を形成してもよく、
R1とR2がXを介して環を形成するとき、R1およびR2はそれぞれ
(i)結合手または
(ii)置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、
Xは
(i)結合手、
(ii)酸素原子、
(iii)酸化されていてもよい硫黄原子、または
(iv)以下の(a)〜(o)からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(h)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(l)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(m)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(n)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;および
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基。
ただし、R1、R2およびXがともに結合手である場合は除かれる上記〔1〕記載の化合物、
置換基A群が以下の(i)〜(xxxxvi)からなる置換基群である、
(i)ハロゲン原子;
(ii)C1−3アルキレンジオキシ;
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)(a)カルボキシル、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニルおよび
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル
から選ばれるエステル化されていてもよいカルボキシル;
(vi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(vii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(viii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(ix)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(x)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;
(xi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(xii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル;
(xiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;
(xiv)ヒドロキシ;
(xv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(xvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(xvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(xviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ;
(xix)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ;
(xx)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいモノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ;
(xxiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ;
(xxiv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−オキシ(好ましくは、置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員芳香族複素環−オキシ);
(xxv)メルカプト;
(xxvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルチオ;
(xxvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ;
(xxviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ;
(xxix)ホルミル;
(xxx)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(xxxi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xxxii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(xxxiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(xxxiv)以下の(a)〜(d)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(a)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、および
(d)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(xxxv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(xxxvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルフィニル;
(xxxviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル;
(xxxix)スルホ;
(xxxx)スルファモイル;
(xxxxi)スルフィナモイル;
(xxxxii)スルフェナモイル;
(xxxxiii)チオカルバモイル;
(xxxxiv)以下の(a)〜(p)からなる群から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基または5ないし7員の環状カルバモイル基;
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」または「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基」で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル)、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、
(h)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(i)ホルミル、
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(l)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(m)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(n)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、および、
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、および
(p)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxxv)以下の(a)〜(q)からなる群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(h)ホルミル、
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(l)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(m)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(n)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、
(p)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル、および
(q)以下の(aa)〜(pp)からなる群から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基または5ないし7員の環状カルバモイル基;
(aa)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(dd)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(ee)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(ff)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(gg)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、
(hh)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(ii)ホルミル、
(jj)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(kk)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(ll)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(mm)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(nn)以下の(aaa)〜(ddd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aaa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bbb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(ccc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、および
(ddd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(oo)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、および
(pp)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;および
(xxxxvi)これら(i)〜(xxxxv)の置換基が2個以上(例、2〜3個)結合した基。
置換基B群は以下の(i)〜(xxxii)からなる置換基群である、
(i)ハロゲン原子;
(ii)ヒドロキシ;
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)C1−6アルキル(該C1−6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(vi)C2−6アルケニル(該C2−6アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(vii)C2−6アルキニル(該C2−6アルキニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(viii)C6−14アリール(該C6−14アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(ix)C6−14アリールオキシ(該C6−14アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(x)C7−16アラルキルオキシ(該C7−16アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−C1−6アルキルから成る群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−C1−6アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい。);
(xiii)C3−8シクロアルキル;
(xiv)C1−6アルコキシ(該C1−6アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xv)ホルミル;
(xvi)C1−6アルキル−カルボニル;
(xvii)C3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xviii)C6−14アリール−カルボニル;
(xix)C7−16アラルキル−カルボニル;
(xx)C1−6アルコキシ−カルボニル;
(xxi)C6−14アリールオキシ−カルボニル;
(xxii)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル;
(xxiii)C1−6アルキルチオ;
(xxiv)C1−6アルキルスルフィニル;
(xxv)C1−6アルキルスルホニル;
(xxvi)カルバモイル;
(xxvii)チオカルバモイル;
(xxviii)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(xxix)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(xxx)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル;
(xxxi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル、および
(xxxii)スルファモイル。
R1、R2およびR3はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を示す。
ただし、R2はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。
R1とR2はXを介して5ないし8員の環を形成してもよく、
R1とR2がXを介して環を形成するとき、R1およびR2はそれぞれ
(i)結合手または
(ii)置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、
Xは
(i)結合手、
(ii)酸素原子、
(iii)酸化されていてもよい硫黄原子、または
(iv)以下の(a)〜(o)からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(h)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(l)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(m)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(n)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;および
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基。
ただし、R1、R2およびXがともに結合手である場合は除かれる上記〔1〕記載の化合物、
〔58〕R1’およびR2’はそれぞれ
(i)結合手または
(ii)置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、
A、R3およびXは上記〔57〕記載と同意義を示す。ただし、R1’、R2’およびXがともに結合手である場合は除かれる上記〔2〕記載の化合物、
〔59〕R1’’およびR2’’はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
AおよびR3は上記〔57〕記載と同意義を示す。
ただし、R2’’はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない上記〔3〕記載の化合物、
(i)結合手または
(ii)置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、
A、R3およびXは上記〔57〕記載と同意義を示す。ただし、R1’、R2’およびXがともに結合手である場合は除かれる上記〔2〕記載の化合物、
〔59〕R1’’およびR2’’はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
AおよびR3は上記〔57〕記載と同意義を示す。
ただし、R2’’はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない上記〔3〕記載の化合物、
〔60〕A’は上記〔57〕に記載の置換基を有していてもよいベンゼン環を、
Y1およびY2はそれぞれ
(i)結合手、
(ii)酸素原子、
(iii)酸化されていてもよい硫黄原子、
(iv)上記〔57〕に記載の置換基を有していてもよいイミノ基、または
(v)カルボニル基を示し、
Zは
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
R1’’、R2’’およびR3は上記〔59〕記載と同意義を示す上記〔4〕記載の化合物、
〔61〕Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)またはエチニレン(CC)を、
Z2は
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいフェニル基または
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
A’’はさらに置換基A群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を、
R3は
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
Qは−Z1−Z2以外に、置換基A群から選ばれる置換基をさらに有していてもよいピペリジン環を示す上記〔9〕記載の化合物、
Y1およびY2はそれぞれ
(i)結合手、
(ii)酸素原子、
(iii)酸化されていてもよい硫黄原子、
(iv)上記〔57〕に記載の置換基を有していてもよいイミノ基、または
(v)カルボニル基を示し、
Zは
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
R1’’、R2’’およびR3は上記〔59〕記載と同意義を示す上記〔4〕記載の化合物、
〔61〕Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)またはエチニレン(CC)を、
Z2は
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいフェニル基または
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
A’’はさらに置換基A群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を、
R3は
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
Qは−Z1−Z2以外に、置換基A群から選ばれる置換基をさらに有していてもよいピペリジン環を示す上記〔9〕記載の化合物、
〔62〕Aは置換基A群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を、
置換基A群が以下の(i)〜(xxxxvi)からなる置換基群である、
(i)ハロゲン原子;
(ii)C1−3アルキレンジオキシ;
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)(a)カルボキシル、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニルおよび
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル
から選ばれるエステル化されていてもよいカルボキシル;
(vi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(vii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(viii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(ix)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(x)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;
(xi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(xii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル;
(xiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;
(xiv)ヒドロキシ;
(xv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(xvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(xvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(xviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ;
(xix)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ;
(xx)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいモノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ;
(xxiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ;
(xxiv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−オキシ(好ましくは、置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員芳香族複素環−オキシ);
(xxv)メルカプト;
(xxvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルチオ;
(xxvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ;
(xxviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ;
(xxix)ホルミル;
(xxx)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(xxxi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xxxii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(xxxiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(xxxiv)以下の(a)〜(d)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(a)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(d)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(xxxv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(xxxvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルフィニル;
(xxxviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル;
(xxxix)スルホ;
(xxxx)スルファモイル;
(xxxxi)スルフィナモイル;
(xxxxii)スルフェナモイル;
(xxxxiii)チオカルバモイル;
(xxxxiv)以下の(a)〜(p)からなる群から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基または5ないし7員の環状カルバモイル基;
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」または「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基」で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル)、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、
(h)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(i)ホルミル、
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(l)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(m)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(n)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、および
(p)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxxv)以下の(a)〜(q)からなる群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(h)ホルミル、
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(l)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(m)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(n)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、
(p)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル、および
(q)以下の(aa)〜(pp)からなる群から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基または5ないし7員の環状カルバモイル基;
(aa)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(dd)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(ee)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(ff)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(gg)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、
(hh)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(ii)ホルミル、
(jj)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(kk)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(ll)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(mm)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(nn)以下の(aaa)〜(ddd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aaa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bbb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(ccc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(ddd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(oo)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、および
(pp)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;および
(xxxxvi)これら(i)〜(xxxxv)の置換基が2個以上(例、2〜3個)結合した基。
置換基B群は以下の(i)〜(xxxii)からなる置換基群である、
(i)ハロゲン原子;
(ii)ヒドロキシ;
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)C1−6アルキル(該C1−6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(vi)C2−6アルケニル(該C2−6アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(vii)C2−6アルキニル(該C2−6アルキニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(viii)C6−14アリール(該C6−14アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(ix)C6−14アリールオキシ(該C6−14アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(x)C7−16アラルキルオキシ(該C7−16アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−C1−6アルキルから成る群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−C1−6アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい。);
(xiii)C3−8シクロアルキル;
(xiv)C1−6アルコキシ(該C1−6アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xv)ホルミル;
(xvi)C1−6アルキル−カルボニル;
(xvii)C3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xviii)C6−14アリール−カルボニル;
(xix)C7−16アラルキル−カルボニル;
(xx)C1−6アルコキシ−カルボニル;
(xxi)C6−14アリールオキシ−カルボニル;
(xxii)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル;
(xxiii)C1−6アルキルチオ;
(xxiv)C1−6アルキルスルフィニル;
(xxv)C1−6アルキルスルホニル;
(xxvi)カルバモイル;
(xxvii)チオカルバモイル;
(xxviii)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(xxix)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(xxx)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル;
(xxxi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル、および
(xxxii)スルファモイル。
R1およびR3はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を示す。
R2bは
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を示す。
ただし、R2bはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。
R1とR2bはXを介して7または8員の環を形成してもよく、
R1とR2bがXを介して環を形成するとき、R1およびR2bはそれぞれ
(i)結合手または
(ii)置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、
Xは
(i)結合手、
(ii)酸素原子、
(iii)酸化されていてもよい硫黄原子、または
(iv)以下の(a)〜(o)からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(h)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(l)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(m)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(n)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;および
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい,炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基。
ただし、Xが結合手のとき、R1とR2bがXを介して形成する環は7員以上である上記〔33〕記載の化合物、
置換基A群が以下の(i)〜(xxxxvi)からなる置換基群である、
(i)ハロゲン原子;
(ii)C1−3アルキレンジオキシ;
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)(a)カルボキシル、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニルおよび
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル
から選ばれるエステル化されていてもよいカルボキシル;
(vi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(vii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(viii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(ix)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(x)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;
(xi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(xii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル;
(xiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;
(xiv)ヒドロキシ;
(xv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(xvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(xvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(xviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ;
(xix)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ;
(xx)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいモノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ;
(xxiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ;
(xxiv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−オキシ(好ましくは、置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員芳香族複素環−オキシ);
(xxv)メルカプト;
(xxvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルチオ;
(xxvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールチオ;
(xxviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ;
(xxix)ホルミル;
(xxx)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(xxxi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xxxii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(xxxiii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(xxxiv)以下の(a)〜(d)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(a)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(d)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(xxxv)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(xxxvi)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxvii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルフィニル;
(xxxviii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル;
(xxxix)スルホ;
(xxxx)スルファモイル;
(xxxxi)スルフィナモイル;
(xxxxii)スルフェナモイル;
(xxxxiii)チオカルバモイル;
(xxxxiv)以下の(a)〜(p)からなる群から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基または5ないし7員の環状カルバモイル基;
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」または「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基」で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル)、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、
(h)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(i)ホルミル、
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(l)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(m)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(n)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、および
(p)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxxv)以下の(a)〜(q)からなる群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル、
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(h)ホルミル、
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(l)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(m)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(n)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、
(p)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル、および
(q)以下の(aa)〜(pp)からなる群から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基または5ないし7員の環状カルバモイル基;
(aa)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、
(dd)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
(ee)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール、
(ff)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル、
(gg)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、
(hh)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、
(ii)ホルミル、
(jj)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、
(kk)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(ll)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、
(mm)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、
(nn)以下の(aaa)〜(ddd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aaa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bbb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(ccc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(ddd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(oo)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、および
(pp)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;および
(xxxxvi)これら(i)〜(xxxxv)の置換基が2個以上(例、2〜3個)結合した基。
置換基B群は以下の(i)〜(xxxii)からなる置換基群である、
(i)ハロゲン原子;
(ii)ヒドロキシ;
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)C1−6アルキル(該C1−6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(vi)C2−6アルケニル(該C2−6アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(vii)C2−6アルキニル(該C2−6アルキニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(viii)C6−14アリール(該C6−14アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(ix)C6−14アリールオキシ(該C6−14アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(x)C7−16アラルキルオキシ(該C7−16アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−C1−6アルキルから成る群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−C1−6アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい。);
(xiii)C3−8シクロアルキル;
(xiv)C1−6アルコキシ(該C1−6アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
(xv)ホルミル;
(xvi)C1−6アルキル−カルボニル;
(xvii)C3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xviii)C6−14アリール−カルボニル;
(xix)C7−16アラルキル−カルボニル;
(xx)C1−6アルコキシ−カルボニル;
(xxi)C6−14アリールオキシ−カルボニル;
(xxii)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル;
(xxiii)C1−6アルキルチオ;
(xxiv)C1−6アルキルスルフィニル;
(xxv)C1−6アルキルスルホニル;
(xxvi)カルバモイル;
(xxvii)チオカルバモイル;
(xxviii)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(xxix)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル;
(xxx)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル;
(xxxi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル、および
(xxxii)スルファモイル。
R1およびR3はそれぞれ
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を示す。
R2bは
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を示す。
ただし、R2bはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。
R1とR2bはXを介して7または8員の環を形成してもよく、
R1とR2bがXを介して環を形成するとき、R1およびR2bはそれぞれ
(i)結合手または
(ii)置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、
Xは
(i)結合手、
(ii)酸素原子、
(iii)酸化されていてもよい硫黄原子、または
(iv)以下の(a)〜(o)からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
(a)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(b)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(c)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(d)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(e)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール;
(f)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(g)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(h)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(j)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(k)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(l)以下の(aa)〜(dd)からなる群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環−カルボニル;
(aa)置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、
(bb)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、
(cc)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基;および
(dd)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基;
(m)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(n)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;および
(o)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい,炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基。
ただし、Xが結合手のとき、R1とR2bがXを介して形成する環は7員以上である上記〔33〕記載の化合物、
〔63〕R1’およびR2b’はそれぞれ
(i)結合手または
(ii)置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、
A、R3およびXは上記〔62〕記載と同意義を示す。
ただし、Xが結合手のとき、R1’とR2b’がXを介して形成する環は7員以上である上記〔34〕記載の化合物、
〔64〕R1’’は
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
R2b’’は
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
AおよびR3は上記〔62〕記載と同意義を示す。
ただし、R2b’’はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない上記〔35〕記載の化合物、
(i)結合手または
(ii)置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、
A、R3およびXは上記〔62〕記載と同意義を示す。
ただし、Xが結合手のとき、R1’とR2b’がXを介して形成する環は7員以上である上記〔34〕記載の化合物、
〔64〕R1’’は
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
R2b’’は
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
AおよびR3は上記〔62〕記載と同意義を示す。
ただし、R2b’’はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない上記〔35〕記載の化合物、
〔65〕A’は置換基A群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を、
Y1およびY2はそれぞれ
(i)結合手、
(ii)酸素原子、
(iii)酸化されていてもよい硫黄原子、
(iv)上記〔62〕に記載の置換基を有していてもよいイミノ基、または
(v)カルボニル基を、
Zは
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
R1’’、R2b’’およびR3は上記〔64〕記載と同意義を示す上記〔36〕記載の化合物、
〔66〕Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)またはエチニレン(CC)を、
Z2は
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいフェニル基または
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
A’’はさらに置換基A群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を、
R3は
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
Qは−Z1−Z2以外に、置換基A群から選ばれる置換基をさらに有していてもよいピペリジン環を示す上記〔41〕記載の化合物を提供する。
Y1およびY2はそれぞれ
(i)結合手、
(ii)酸素原子、
(iii)酸化されていてもよい硫黄原子、
(iv)上記〔62〕に記載の置換基を有していてもよいイミノ基、または
(v)カルボニル基を、
Zは
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
R1’’、R2b’’およびR3は上記〔64〕記載と同意義を示す上記〔36〕記載の化合物、
〔66〕Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)またはエチニレン(CC)を、
Z2は
(i)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよいフェニル基または
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
A’’はさらに置換基A群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を、
R3は
(i)水素原子、
(ii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ有していてもよい、直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−18アルケニル基、C3−10シクロアルケニル基、C2−8アルキニル基、C6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基またはC7−16アラルキル基、または
(iii)置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基を、
Qは−Z1−Z2以外に、置換基A群から選ばれる置換基をさらに有していてもよいピペリジン環を示す上記〔41〕記載の化合物を提供する。
〔化合物(I)〕
上記式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
上記式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
環Aで示されるベンゼン環の置換基としては、例えば、
(i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等);
(ii)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等);
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)エステル化されていてもよいカルボキシル〔例、カルボキシル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニルなど〕;
(vi)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(vii)置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(viii)置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(ix)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(x)置換されていてもよいC6−14アリール;
(xi)置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(xii)置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル;
(xiii)置換基を有していてもよい複素環基;
(xiv)ヒドロキシ;
(xv)置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(xvi)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(xvii)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(xviii)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ;
(xix)置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ;
(xx)置換されていてもよいモノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxi)置換されていてもよいジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxii)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ;
(xxiii)置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ;
(xxiv)置換されていてもよい複素環−オキシ(好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ);
(xxv)メルカプト;
(xxvi)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルチオ;
(xxvii)置換されていてもよいC6−14アリールチオ;
(xxviii)置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ;
(xxix)ホルミル;
(xxx)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(xxxi)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xxxii)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(xxxiii)置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(xxxiv)置換されていてもよい複素環−カルボニル;
(xxxv)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(xxxvi)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxvii)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルフィニル;
(xxxviii)置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル;
(xxxix)スルホ;
(xxxx)スルファモイル;
(xxxxi)スルフィナモイル;
(xxxxii)スルフェナモイル;
(xxxxiii)チオカルバモイル;
(xxxxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基〔特に、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルバモイル等〕;
(xxxxv)置換されていてもよいアミノ基[例、アミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ、置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ、置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ基、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)];など;およびこれらの置換基が2個以上(例、2〜3個)結合した基;などから選ばれる置換基(以下、置換基A群と略記する)が用いられる。
(i)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等);
(ii)C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等);
(iii)ニトロ;
(iv)シアノ;
(v)エステル化されていてもよいカルボキシル〔例、カルボキシル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニルなど〕;
(vi)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル;
(vii)置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル;
(viii)置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル;
(ix)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル;
(x)置換されていてもよいC6−14アリール;
(xi)置換されていてもよいC7−16アラルキル;
(xii)置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル;
(xiii)置換基を有していてもよい複素環基;
(xiv)ヒドロキシ;
(xv)置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ;
(xvi)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ;
(xvii)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ;
(xviii)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ;
(xix)置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ;
(xx)置換されていてもよいモノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxi)置換されていてもよいジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ;
(xxii)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ;
(xxiii)置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ;
(xxiv)置換されていてもよい複素環−オキシ(好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ);
(xxv)メルカプト;
(xxvi)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルチオ;
(xxvii)置換されていてもよいC6−14アリールチオ;
(xxviii)置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ;
(xxix)ホルミル;
(xxx)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル;
(xxxi)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル;
(xxxii)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル;
(xxxiii)置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル;
(xxxiv)置換されていてもよい複素環−カルボニル;
(xxxv)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル;
(xxxvi)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル;
(xxxvii)置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルフィニル;
(xxxviii)置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル;
(xxxix)スルホ;
(xxxx)スルファモイル;
(xxxxi)スルフィナモイル;
(xxxxii)スルフェナモイル;
(xxxxiii)チオカルバモイル;
(xxxxiv)置換基を有していてもよいカルバモイル基〔特に、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルバモイル等〕;
(xxxxv)置換されていてもよいアミノ基[例、アミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ、置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ、置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ、置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ基、置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ(例、フェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノ等)];など;およびこれらの置換基が2個以上(例、2〜3個)結合した基;などから選ばれる置換基(以下、置換基A群と略記する)が用いられる。
環Aは上記した置換基を、置換可能な位置に1ないし4個、好ましくは1ないし3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
環Aの置換基の位置としては、下記の構造式の4位、5位、6位、7位の何れであっても良いが、なかでも4位、5位または7位が好ましく、特に5位が好ましい。環Aに置換基が2個ある場合は、4位および5位、4位および7位の組み合わせが好ましい。なお、R1とR2がXを介して環を形成するとき、番号付けがそのつど変化するので、インドール環の番号付けで表現した。
置換基A群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としての「置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル」の「C1−6アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどが用いられる。
置換基A群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としての「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル」の「C6−14アリールオキシ−カルボニル」としては、例えばフェノキシカルボニルなどが用いられる。
置換基A群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としての「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル」の「C7−16アラルキルオキシ−カルボニル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル」の「低級(C1−6)アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル」の「低級(C2−6)アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル」の「低級(C2−6)アルキニル」としては、例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル」の「C3−8シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリール」の「C6−14アリール」としては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなどが用いられる。該C6−14アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたC6−14アリールとしては、例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7−16アラルキル」の「C7−16アラルキル」としては、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、2−ビフェニリルメチル、3−ビフェニリルメチル、4−ビフェニリルメチル)などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル」の「C6−14アリール−C2−6アルケニル」としては、例えばスチリルなどが用いられる。
置換基A群の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、好ましくは(i)5ないし14員(好ましくは5ないし10員、さらに好ましくは5ないし7員)の(単環、2環又は3環式)芳香族複素環基、(ii)5ないし10員(好ましくは5ないし7員)非芳香族複素環基又は(iii)7ないし10員複素架橋環から任意の1個の水素原子を除いてできる1価の基などが用いられ、なかでも5員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニル、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、2−ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの芳香族複素環基;例えばオキサゾリジニル(例、2−オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、アジリジニル(例、1−アジリジニル、2−アジリジニル)、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、アゾカニル(例、1−アゾカニル、2−アゾカニル、3−アゾカニル、4−アゾカニル)、アゾナニル(例、1−アゾナニル、2−アゾナニル、3−アゾナニル、4−アゾナニル、5−アゾナニル)、ピペラジニル(例、1,4−ピペラジン−1−イル、1,4−ピペラジン−2−イル)、ジアゼパニル(例、1,4−ジアゼパン−1−イル、1,4−ジアゼパン−2−イル、1,4−ジアゼパン−5−イル、1,4−ジアゼパン−6−イル)、ジアゾカニル(例、1,4−ジアゾカン−1−イル、1,4−ジアゾカン−2−イル、1,4−ジアゾカン−5−イル、1,4−ジアゾカン−6−イル、1,5−ジアゾカン−1−イル、1,5−ジアゾカン−2−イル、1,5−ジアゾカン−3−イル)、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、テトラヒドロキノリニル(例、3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)などの非芳香族複素環基などが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ」の「低級(C1−6)アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ」の「C6−14アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ」の「C7−16アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ」の「低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ」としては、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ」の「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ」としては、例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいモノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」の「モノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」としては、例えばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」の「ジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」としては、例えばジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ」の「C6−14アリール−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ」の「モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい複素環−オキシ」の「複素環−オキシ」の複素環部分としては、前述の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。具体的には、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環−オキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ」の「芳香族複素環−オキシ」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員芳香族複素環−オキシなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルチオ」の「低級(C1−6)アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリールチオ」の「C6−14アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ」の「C7−16アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル」の「低級(C1−6)アルキル−カルボニル」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ピバロイルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル」の「C3−8シクロアルキル−カルボニル」としては、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル」の「C6−14アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル」の「C7−16アラルキル−カルボニル」としては、例えば、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい複素環−カルボニル」の複素環部分としては、前述した「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。具体的には、「置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む3ないし8員複素環−カルボニル」が用いられ、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、4−モルホリニルカルボニル、4−チオモルホリニルカルボニル、アジリジン−1−イルカルボニル、アジリジン−2−イルカルボニル、アゼチジン−1−イルカルボニル、アゼチジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、ピロリジン−2−イルカルボニル、ピロリジン−3−イルカルボニル、ピペリジン−1−イルカルボニル、ピペリジン−2−イルカルボニル、ピペリジン−3−イルカルボニル、アゼパン−1−イルカルボニル、アゼパン−2−イルカルボニル、アゼパン−3−イルカルボニル、アゼパン−4−イルカルボニル、アゾカン−1−イルカルボニル、アゾカン−2−イルカルボニル、アゾカン−3−イルカルボニル、アゾカン−4−イルカルボニル、1,4−ピペラジン−1−イルカルボニル、1,4−ピペラジン−2−イルカルボニル、1,4−ジアゼパン−1−イルカルボニル、1,4−ジアゼパン−2−イルカルボニル、1,4−ジアゼパン−5−イルカルボニル、1,4−ジアゼパン−6−イルカルボニル、1,4−ジアゾカン−1−イルカルボニル、1,4−ジアゾカン−2−イルカルボニル、1,4−ジアゾカン−5−イルカルボニル、1,4−ジアゾカン−6−イルカルボニル、1,5−ジアゾカン−1−イルカルボニル、1,5−ジアゾカン−2−イルカルボニル、1,5−ジアゾカン−3−イルカルボニルなどが用いられ、なかでも「置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル」が好ましく用いられ、特にピペリジン−1−イルカルボニル、1,4−ピペラジン−1−イルカルボニルなどの6員の非芳香族の含窒素複素環−カルボニルが好ましく用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル」の「C6−14アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルフィニル」としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル」の「C6−14アリールスルフィニル」としては、例えば、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルバモイル」の「低級(C1−6)アルキル−カルバモイル」としては、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイルなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ」の「モノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ」としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ」の「低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ」としては、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ」の「複素環−カルボニルアミノ」の「複素環−カルボニル」としては、上記した「置換されていてもよい複素環−カルボニル」の「複素環−カルボニル」と同様のものが用いられ、例えばピリジル−カルボニルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ」の「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ」としては、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ」の「低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ」としては、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ」の「モノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ」としては、例えばシクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ」の「C3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ」としては、例えばシクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリールアミノ」の「モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ」としては、例えばフェニルアミノ、ジフェニルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ」の「モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ」としては、例えばベンジルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ」の「C6−14アリール−カルボニルアミノ」としては、例えばベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなどが用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ」の「C6−14アリールスルホニルアミノ」としては、例えばフェニルスルホニルアミノ、2−ナフチルスルホニルアミノ、1−ナフチルスルホニルアミノなどが用いられる。
これら「C1−6アルコキシ−カルボニル」、「C6−14アリールオキシ−カルボニル」、「C7−16アラルキルオキシ−カルボニル」、「低級(C1−6)アルキル」、「低級(C2−6)アルケニル」、「低級(C2−6)アルキニル」、「C3−8シクロアルキル」、「C6−14アリール」、「C7−16アラルキル」、「C6−14アリール−C2−6アルケニル」、「複素環基」、「低級(C1−6)アルコキシ」、「C6−14アリールオキシ」、「C7−16アラルキルオキシ」、「低級(C1−6)アルキル−カルボニルオキシ」、「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」、「ジ−低級(C1−6)アルキル−カルバモイルオキシ」、「C6−14アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ」、「複素環−オキシ」、「芳香族複素環−オキシ」、「低級(C1−6)アルキルチオ」、「C6−14アリールチオ」、「C7−16アラルキルチオ」、「低級(C1−6)アルキル−カルボニル」、「C3−8シクロアルキル−カルボニル」、「C6−14アリール−カルボニル」、「C7−16アラルキル−カルボニル」、「低級(C1−6)アルキルスルホニル」、「C6−14アリールスルホニル」、「低級(C1−6)アルキルスルフィニル」、「C6−14アリールスルフィニル」、「低級(C1−6)アルキル−カルバモイル」、「モノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ」、「低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ」、「低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ」、「低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ」、「モノ−又はジ−C3−8シクロアルキルアミノ」、「C3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「複素環−カルボニルアミノ」、「モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ」、「モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ」、「C6−14アリール−カルボニルアミノ」、「C6−14アリールスルホニルアミノ」は、例えば、
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子);
ヒドロキシ;
ニトロ;
シアノ;
C1−6アルキル(該C1−6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C2−6アルケニル(該C2−6アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C2−6アルキニル(該C2−6アルキニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C6−14アリール(該C6−14アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C6−14アリールオキシ(該C6−14アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C7−16アラルキルオキシ(該C7−16アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−ピペリジニル、ピペラジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル等)(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
置換されていてもよいアミノ基〔例えば、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−C1−6アルキルから成る群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−C1−6アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい。なお、「複素環」および「複素環−C1−6アルキル」の「複素環」は前述の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。);
C3−8シクロアルキル;
C1−6アルコキシ(該C1−6アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
ホルミル;
C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル);
C3−8シクロアルキル−カルボニル;
C6−14アリール−カルボニル;
C7−16アラルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
C6−14アリールオキシ−カルボニル;
C7−16アラルキルオキシ−カルボニル;
C1−6アルキルチオ;
C1−6アルキルスルフィニル;
C1−6アルキルスルホニル;
カルバモイル;
チオカルバモイル;
モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等);
ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等);
モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等);
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等);
スルファモイル;
など(以下、置換基B群と略記する)から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい。
ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子);
ヒドロキシ;
ニトロ;
シアノ;
C1−6アルキル(該C1−6アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C2−6アルケニル(該C2−6アルケニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C2−6アルキニル(該C2−6アルキニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C6−14アリール(該C6−14アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C6−14アリールオキシ(該C6−14アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
C7−16アラルキルオキシ(該C7−16アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−ピペリジニル、ピペラジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル等)(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
置換されていてもよいアミノ基〔例えば、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−C1−6アルキルから成る群から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基および複素環−C1−6アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい。なお、「複素環」および「複素環−C1−6アルキル」の「複素環」は前述の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。);
C3−8シクロアルキル;
C1−6アルコキシ(該C1−6アルコキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい);
ホルミル;
C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル);
C3−8シクロアルキル−カルボニル;
C6−14アリール−カルボニル;
C7−16アラルキル−カルボニル;
C1−6アルコキシ−カルボニル;
C6−14アリールオキシ−カルボニル;
C7−16アラルキルオキシ−カルボニル;
C1−6アルキルチオ;
C1−6アルキルスルフィニル;
C1−6アルキルスルホニル;
カルバモイル;
チオカルバモイル;
モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等);
ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等);
モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等);
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等);
スルファモイル;
など(以下、置換基B群と略記する)から選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい。
また、置換基A群の「置換されていてもよい複素環−カルボニル」の「複素環−カルボニル」は、(i)上記した置換基B群から選ばれる置換基(ただし、フェニル基と、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、モノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−8シクロアルキル、C1−6アルコキシ、ホルミル、C1−6アルキル−カルボニル、C3−8シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい)を除く)、(ii)上記した置換基B群から選ばれる1ないし5個の置換基などをそれぞれ有していてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、フェニルエチニル基またはフェノキシメチル基、(iii)前述した「置換基を有していてもよい複素環基」、(iv)式−Z1−Z2(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、Z2は置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す)で表される基などから選ばれる1ないし5個の置換基を置換可能な位置に有していてもよい。Z2としては、(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基などが好ましい。
置換基A群の「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」で置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル)、上記した置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、上記した置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6−14アリール、上記した置換されていてもよいC7−16アラルキル、上記した置換基を有していてもよい複素環基、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、上記した複素環−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルなどから選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルバモイルが好ましく、例えばカルバモイル、モノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル等)、ジ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)−カルバモイル(例、エチル(チエニルメチル)カルバモイル等)、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル−カルバモイル(例、ジメチルアミノ−エチルカルバモイル、ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル、ジメチルアミノ−ブチルカルバモイル等)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし7員複素環−C1−6アルキル−カルバモイル(例、1−ピペリジニルエチル−カルバモイル、4−モルホリニルエチル−カルバモイル、4−モルホリニルプロピル−カルバモイル、ピリジルメチル−カルバモイル等)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−5ないし7員複素環カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等)などが用いられる。また、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、同様の置換基を有していてもよい5ないし7員の環状カルバモイル(例、1−ピロリジニルカルボニル、1−ピペリジニルカルボニル、1−ピペラジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル)なども用いられる。
置換基A群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル、上記した置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル、上記した置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、上記した置換されていてもよいC6−14アリール、上記した置換されていてもよいC7−16アラルキル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ、ホルミル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル、上記した置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよい複素環−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル、上記した置換基を有していてもよいカルバモイルなどから選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノが用いられ、なかでもアミノ、上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−低級(C1−6)アルキルアミノ、上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリールアミノ、上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、上記した置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルアミノ、上記した置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニルアミノ、上記した置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノなどが好ましく用いられる。
また、Aで示されるベンゼン環の置換基としては、式 Z−Y2−Y1−(式中、Y1およびY2はそれぞれ結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、置換基を有していてもよいイミノ基またはカルボニル基を示し、Zは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す)で示される基なども用いられる。
Y1またはY2で示される「酸化されていてもよい硫黄原子」としては、S、SO、SO2が用いられる。
Y1またはY2で示される「置換基を有していてもよいイミノ基」の置換基としては、置換基A群の「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル」、「置換されていてもよい低級(C2−6)アルケニル」、「置換されていてもよい低級(C2−6)アルキニル」、「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル」、「置換されていてもよいC6−14アリール」、「置換されていてもよいC7−16アラルキル」、「置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシ」、「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル−カルボニル」、「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル」、「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル」、「置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル」、「置換されていてもよい複素環−カルボニル」、「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキルスルホニル」、「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル」、「置換基を有していてもよい複素環基」などが用いられ、なかでも「置換されていてもよい低級(C1−6)アルキル」が好ましく、特にメチル、エチルなどのC1−6アルキル基が好ましい。
Zで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、後述するR1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Zで示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記の置換基A群の「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
Y1としては、酸素原子、−NH−、カルボニル基などが好ましく、特にカルボニル基が好ましい。
Y2としては、結合手、置換基を有していてもよいイミノ基、カルボニル基などが好ましく、なかでも結合手または置換基を有していてもよいイミノ基などが好ましい。置換基を有していてもよいイミノ基としては、−NR4−(R4は水素原子またはC1−6アルキル基を示す)などが好ましい。Y2としては、特に結合手、−NH−またはカルボニル基が好ましく、なかでも結合手または−NH−が好ましい。
Zとしては、水素原子、上記した置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、上記した置換基を有していてもよいC6−14アリール基(特に、フェニル基)、上記した置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基(特に、ベンジル基)、上記した置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。
該置換基を有していてもよいC1−6アルキル基としては、例えば、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)などから選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチルなどが用いられる。
該置換基を有していてもよいC6−14アリール基としては、例えば、ハロゲン原子、C1−6アルキル、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノなどから選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基などが用いられる。
該置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基としては、例えば、ハロゲン原子、C1−6アルキル、アミノ、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノなどから選ばれる置換基を有していてもよいベンジル基などが用いられる。
該置換基を有していてもよい複素環基の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(特に、複素環の窒素原子上の水素原子を除いた基)が用いられ、なかでも1−ピペリジニル、1−ピペラジニルなどの5ないし7員、好ましくは6員の非芳香族の含窒素複素環基が好ましく、特に1−ピペリジニルが好適である。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(例、ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル)、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ)などが好ましく用いられる。
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(例、ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル)、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ)などが好ましく用いられる。
Y1、Y2およびZの好ましい組み合わせとしては、
(1)Y1がカルボニル基、Y2が置換基を有していてもよいイミノ基、Zが置換基を有していてもよい炭化水素基(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」などの置換基を有していてもよいC1−6アルキル基);
(2)Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい複素環基;
(3)Y1が−NH−、Y2がカルボニル基、Zが置換基を有していてもよい炭化水素基(特に、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6−14アリール基);
(4)Y1が酸素原子、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基などが挙げられる。
(1)Y1がカルボニル基、Y2が置換基を有していてもよいイミノ基、Zが置換基を有していてもよい炭化水素基(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」などの置換基を有していてもよいC1−6アルキル基);
(2)Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい複素環基;
(3)Y1が−NH−、Y2がカルボニル基、Zが置換基を有していてもよい炭化水素基(特に、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC6−14アリール基);
(4)Y1が酸素原子、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC7−16アラルキル基などが挙げられる。
Aで示されるベンゼン環の置換基としては、上記した置換基A群の中でも、例えば、置換されていてもよいC1−6アルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい複素環−カルボニル(特に、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル)、置換基を有していてもよいカルバモイル基が好ましく、なかでも置換されていてもよい複素環−カルボニル(特に、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル)、置換基を有していてもよいカルバモイル基が好ましく、特に置換基を有していてもよい1−ピペリジニルカルボニル基が好ましい。
また、Aで示されるベンゼン環の置換基としては、上記の式 Z−Y2−Y1−で示される基も好ましい。
特に、Aで示されるベンゼン環の置換基としては、
(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル);
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ);
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、具体的にはチエニルメチル、ピリジルメチル、1−ピペリジニルエチル、4−モルホリニルエチル、4−モルホリニルプロピル;
(vi)ハロゲン原子(例、塩素);
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ(例、ピリジルカルボニルアミノ);
などが好ましく用いられる。
(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル);
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ);
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、具体的にはチエニルメチル、ピリジルメチル、1−ピペリジニルエチル、4−モルホリニルエチル、4−モルホリニルプロピル;
(vi)ハロゲン原子(例、塩素);
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ(例、ピリジルカルボニルアミノ);
などが好ましく用いられる。
R1、R2およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
R2としては、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。
R1、R2およびR3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基などが挙げられる。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの「直鎖状または分枝状のC1−15アルキル基」などが用いられ、好ましくはC1−8アルキル基が用いられ、より好ましくはC1−6アルキル基が用いられ、さらに好ましくはC1−4アルキル基が用いられる。
該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどの「C3−10シクロアルキル基」などが用いられ、より好ましくはC3−8シクロアルキル基が用いられ、さらに好ましくはC5−7シクロアルキル基が用いられる。
該「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、3−ブテニル、3−オクテニル、9−オクタデセニルなどの「C2−18アルケニル基」などが用いられ、より好ましくはC2−6アルケニル基が用いられ、さらに好ましくはC2−4アルケニル基が用いられる。
該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどの「C3−10シクロアルケニル基」などが用いられ、より好ましくはC3−8シクロアルケニル基が用いられ、さらに好ましくはC5−7シクロアルケニル基が用いられる。
該「アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、プロパルギル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニルなどの「C2−8アルキニル基」などが用いられ、より好ましくはC2−6アルキニル基が用いられ、さらに好ましくはC2−4アルキニル基が用いられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、フェナントリル、アントリル(anthryl)などの芳香族単環式、2環式または3環式のC6−14アリール基、ビフェニル基、トリル基などが用いられ、好ましくは、フェニル、ナフチルなどのC6−10アリール基、より好ましくはフェニルが用いられる。
該「アラルキル基」としては、C7−16アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えばベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチルなどのフェニル−C1−6アルキル基および、例えば(1−ナフチル)メチル、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチルなどのナフチル−C1−6アルキル基などが用いられる。
これら「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、「アラルキル基」または「アリール基」の炭化水素基の置換基としては、前記の置換基B群と同様の置換基が用いられる。
R1、R2およびR3で示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記の置換基A群の「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
ただし、R2はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。
R1としては、水素原子が好ましい。
R2としては、水素原子、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)などが好ましく、特にC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)が好ましい。
R3としては、水素原子が好ましい。
〔化合物(II)〕
R1とR2はXを介して環を形成してもよく、R1とR2がXを介して環を形成するとき、R1およびR2はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。このとき、本発明の化合物は上記の式(II)で示される。
R1とR2はXを介して環を形成してもよく、R1とR2がXを介して環を形成するとき、R1およびR2はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。このとき、本発明の化合物は上記の式(II)で示される。
式(II)中、R1’およびR2’はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を示す。
R1、R2、R1’およびR2’で示される「置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基」の「2価のC1−5鎖状炭化水素基」としては、例えば、C1−5アルキレン基(例、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−など)、C2−5アルケニレン基(例、ビニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、2−ブテン−1−イレン、4−ペンテン−1−イレン、5−ヘキセン−1−イレン)などが用いられ、なかでもC1−5アルキレン基(例、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−)が好ましい。
R1、R2、R1’またはR2’で示される「2価のC1−5鎖状炭化水素基」の置換基としては、前記の置換基B群と同様の置換基が用いられ、なかでもC1−6アルキル基などが好ましい。
Xで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」および「置換基を有していてもよいイミノ基」は、それぞれ前記したZで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」および「置換基を有していてもよいイミノ基」と同様のものが用いられる。
Xとしては、結合手または酸素原子が好ましく、特に結合手が好ましい。
ただし、R1、R2およびXがともに結合手である場合、およびR1’、R2’およびXがともに結合手である場合を除く。すなわち、本発明の化合物(I)は、式
で表される構造を有しない。
R1とR2がXを介して環を形成する場合の環としては、例えば、5ないし8員の環が用いられる。具体的には、
で示される構造式を有する化合物などが用いられ、なかでも
で示される構造式を有する化合物などが好ましく、特に化合物(II)において、R1’が置換基B群の置換基などを有していてもよい−CH2CH2CH2−基、R2’およびXが結合手である式
で示される構造式を有する化合物が好ましい。
さらに、Xが結合手のとき、R1とR2がXを介して形成する環およびR1’とR2’がXを介して形成する環は7員以上である場合が好ましい。この場合、本発明の化合物(I)は、式
で表される構造式を有しない。
この場合、R1とR2がXを介して環を形成する場合の環としては、例えば、7または8員の炭素環または5ないし8員の複素環が用いられる。具体的には、
で示される構造式を有する化合物などが用いられ、なかでも
で示される構造式を有する化合物などが好ましく、特に化合物(II)において、R1’が置換基B群の置換基などを有していてもよい−CH2CH2CH2−基、R2’およびXが結合手である式
で示される構造式を有する化合物が好ましい。
X1〜X10はそれぞれ酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。
環B1〜環B14はそれぞれ置換可能な位置に置換基を有していてもよい。
X1〜X10で示される「酸化されていてもよい硫黄原子」および「置換基を有していてもよいイミノ基」は、それぞれ前記したZで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」および「置換基を有していてもよいイミノ基」と同様のものが用いられる。
X1〜X10としては、酸素原子、C1−6アルキルを有していてもよいイミノ基などが好ましく、特に酸素原子が好ましい。
環B1〜環B14の置換基としては、R1、R2、R1’またはR2’で示される「2価のC1−5鎖状炭化水素基」の置換基と同様のもの、すなわち前記の置換基B群と同様の置換基が用いられ、なかでもC1−6アルキル基などが好ましい。
AおよびR3は前記と同意義を示す。
本発明の化合物(I)は、Xが結合手で、R1とR2がXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する複素環−カルボニル基である化合物または置換基を有する1−ピペリジニルカルボニル基である化合物が好ましい。
式(II)において、Aで示されるベンゼン環の置換基としては、
(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル);
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ);
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、具体的にはチエニルメチル、ピリジルメチル、1−ピペリジニルエチル、4−モルホリニルエチル、4−モルホリニルプロピル;
(vi)ハロゲン原子(例、塩素);
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ(例、ピリジルカルボニルアミノ);
などが好ましく用いられる。
(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル);
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ);
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、具体的にはチエニルメチル、ピリジルメチル、1−ピペリジニルエチル、4−モルホリニルエチル、4−モルホリニルプロピル;
(vi)ハロゲン原子(例、塩素);
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ(例、ピリジルカルボニルアミノ);
などが好ましく用いられる。
また、式(II)において、Aで示されるベンゼン環の置換基としては、置換基を有する複素環−カルボニルなども好ましく、特に以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基を有する、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(特に1−ピペリジニルカルボニル)が好ましい:
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ)。
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ)。
特に、Xが結合手で、R1とR2がXを介して7員以上の環(特に、7員環)を形成するとき、またはXが結合手で、R1’とR2’がXを介して7員以上の環(特に、7員環)を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基としては、置換基を有する複素環−カルボニルが好ましく、例えば、上記の(a)〜(g)から選ばれる置換基を有する、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(特に1−ピペリジニルカルボニル)が好ましい。
式(II)において、R3としては、水素原子が好ましい。
〔化合物(I−1)および化合物(I−2)〕
化合物(II)としては、化合物(I−1)または化合物(I−2)が好ましく、特に化合物(I−2)が好ましい。
化合物(II)としては、化合物(I−1)または化合物(I−2)が好ましく、特に化合物(I−2)が好ましい。
Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を示す。
Z2は置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Z2で示される置換基を有していてもよいフェニル基としては、例えば、置換基B群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基が用いられ、なかでも、(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基などが好ましく用いられ、特に(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)などからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基などが好ましく用いられる。
Z2で示される置換基を有していてもよい複素環基としては、例えば、置換基A群の「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられ、なかでも、(a)ハロゲン原子(例、フッ素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が好ましく用いられ、特に(a)ハロゲン原子(例、フッ素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(例えば、芳香族複素環基または非芳香族複素環基、特に、芳香族複素環基)などが好ましく用いられる。
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基としては、例えば、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などが好ましい。
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基としては、例えば、インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などが好ましい。
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどが好ましい。
Qで示される環はさらに置換基を有していてもよい。置換基としては、例えば、Aで示されるベンゼン環が有していてもよい置換基と同様のものが用いられるが、なかでもヒドロキシが好ましい。
A’’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。A’’で示されるベンゼン環が有していてもよい置換基としては、Aで示されるベンゼン環が有していてもよい置換基と同様のものが用いられるが、無置換が好ましい。
R3は前記と同意義であり、例えば、水素原子などが好ましい。
〔化合物(III)〕
R1とR2がXを介して環を形成しない場合、本発明の化合物は上記の式(III)で示される。
R1とR2がXを介して環を形成しない場合、本発明の化合物は上記の式(III)で示される。
式(III)中、R1’’およびR2’’はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
R1’’またはR2’’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、それぞれ前記のR1またはR2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが好ましく用いられる。
ただし、R2’’はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。
R1’’としては、水素原子が好ましい。
R2’’としては、水素原子、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)などが好ましい。
AおよびR3は前記と同意義を示す。
化合物(III)としては、R2’’が置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基であるR2b’’を示す化合物(IIIa)が好ましい。
R2b’’としては、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)などが好ましい。
式(III)において、Aで示されるベンゼン環の置換基としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(例、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル)などで置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル)などが好ましい。
式(III)において、R3としては、水素原子が好ましい。
〔化合物(IV)〕
上記式(IV)において、A’は式 Z−Y2−Y1−で示される基以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
上記式(IV)において、A’は式 Z−Y2−Y1−で示される基以外に、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
A’で示されるベンゼン環が式 Z−Y2−Y1−で示される基以外に、さらに有していてもよい置換基としては、前記のAで示されるベンゼン環が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
R1’’、R2’’、R3、Y1、Y2およびZは前記と同意義を示す。
式(IV)において、R1’’としては、水素原子が好ましい。
式(IV)において、R2’’としては、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)などが好ましい。
式(IV)において、R3としては、水素原子が好ましい。
Y1としては、カルボニル基などが好ましい。
Y2としては、結合手または置換基を有していてもよいイミノ基(例、−NH−)などが好ましく、なかでも置換基を有していてもよいイミノ基が好ましい。特に、Y2としては、結合手または−NR4−(R4は水素原子またはC1−6アルキル基を示す)などが好ましく、なかでも特に結合手または−NH−が好ましい。
Zとしては、水素原子、上記した置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、上記した置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。
該置換基を有していてもよいC1−6アルキル基としては、例えば、モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)などから選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチルが用いられる。
該置換基を有していてもよい複素環基の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基が用いられ、なかでも1−ピペリジニル、1−ピペラジニルなどの5ないし7員の非芳香族の含窒素複素環基が好ましく、特に1−ピペリジニルが好適である。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ)などが好ましく用いられる。
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ)などが好ましく用いられる。
また、Zとしては、置換基を有していてもよい1−ピペリジニルなども好ましい。該1−ピペリジニルの置換基としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(例、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル)などが好ましい。
Y1、Y2およびZの好ましい組み合わせとしては、
(1)Y1がカルボニル基、Y2が置換基を有していてもよいイミノ基、Zが置換基を有していてもよい炭化水素基(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」などの置換基を有していてもよいC1−6アルキル基);
(2)Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられ、特に、Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい複素環基の組み合わせが好ましい。
(1)Y1がカルボニル基、Y2が置換基を有していてもよいイミノ基、Zが置換基を有していてもよい炭化水素基(特に、置換基B群の「置換されていてもよいアミノ基」などの置換基を有していてもよいC1−6アルキル基);
(2)Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられ、特に、Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい複素環基の組み合わせが好ましい。
化合物(IV)としては、R2’’が置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基であるR2b’’を示す化合物(IVa)が好ましい。
R2b’’としては、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)などが好ましい。
〔化合物(I’)〕
上記式(I’)において、R2aは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
上記式(I’)において、R2aは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
R2aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、R2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
A、R1、R3、Xとしては、上記式(I)と同様のものが用いられる。
R1とR2aがXを介して形成する環は、R1とR2がXを介して形成する環と同様のものが用いられる。
ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。
〔化合物(Ia)〕
上記式(Ia)において、R2bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
上記式(Ia)において、R2bは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
R2bで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、R2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
A、R1、R3、Xとしては、上記式(I)と同様のものが用いられる。
R1とR2bがXを介して形成する環は、R1とR2がXを介して形成する環と同様のものが用いられる。
ただし、Xが結合手のとき、R1とR2bがXを介して形成する環は7員以上である。
〔化合物(I’a)〕
上記式(I’a)において、R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
上記式(I’a)において、R2aaは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
R2aaで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、R2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
A、R1、R3、Xとしては、上記式(I)と同様のものが用いられる。
R1とR2aaがXを介して形成する環は、R1とR2がXを介して形成する環と同様のものが用いられる。
ただし、Xが結合手のとき、R1とR2aaがXを介して形成する環は7員以上である。
より好ましくは、化合物(I’)(化合物(I’a)を含む)が後述する血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)阻害剤、血管内皮増殖因子受容体1(VEGFR1、Flt−1)阻害剤、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)阻害剤、血管内皮増殖因子受容体3(VEGFR3,Flt−4)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)阻害剤、血管内皮細胞増殖阻害剤、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、COPD、痛み、炎症、高血圧の予防・治療剤として使用される場合、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除き、
化合物(I’)が後述するキナーゼ(リン酸化酵素)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)阻害剤、血管新生阻害剤、がん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)の予防・治療剤、がんの増殖阻害剤、がんの転移抑制剤として使用される場合、Xが結合手のとき、R1とR2aがXを介して形成する環は7員以上である場合(すなわち化合物(I’a))が好ましい。
化合物(I’)が後述するキナーゼ(リン酸化酵素)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)阻害剤、血管新生阻害剤、がん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)の予防・治療剤、がんの増殖阻害剤、がんの転移抑制剤として使用される場合、Xが結合手のとき、R1とR2aがXを介して形成する環は7員以上である場合(すなわち化合物(I’a))が好ましい。
上記した中でも、本発明の化合物(I)としては、
(1)式
(1)式
〔式中、A1は以下の(i)〜(vii)から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル);
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ)、エチル(チエニルメチル)アミノ;
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、具体的にはチエニルメチル、ピリジルメチル、1−ピペリジニルエチル、4−モルホリニルエチル、4−モルホリニルプロピル;
(vi)ハロゲン原子(例、塩素);
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ(例、ピリジルカルボニルアミノ)。
(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル);
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)式−Z1−Z2(Z1およびZ2は後記と同意義を示し、Z2としては(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または(ii)(a)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、(e)カルバモイル、(f)スルファモイルなどからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基(特に、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピラジニルなどが挙げられ、特にフリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性の芳香族複素環基;インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)などが挙げられ、特に、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、6−イソキノリル、7−イソキノリル、8−イソキノリル)などの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の二環性の芳香族複素環基;ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の非芳香族複素環基)などが好ましい。)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ)、エチル(チエニルメチル)アミノ;
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、具体的にはチエニルメチル、ピリジルメチル、1−ピペリジニルエチル、4−モルホリニルエチル、4−モルホリニルプロピル;
(vi)ハロゲン原子(例、塩素);
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ(例、ピリジルカルボニルアミノ)。
より好ましくは、A1は以下の(i)〜(vii)から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル);
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(例、ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル)、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ);
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、具体的にはチエニルメチル、ピリジルメチル、1−ピペリジニルエチル、4−モルホリニルエチル、4−モルホリニルプロピル;
(vi)ハロゲン原子(例、塩素);
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ(例、ピリジルカルボニルアミノ)。〕で表される化合物、
(2)式
(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル)、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル);
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル(例、tert−ブトキシ−カルボニル)、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(例、ピロリジノ(1−ピロリジニル)、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル)、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジエチルアミノ)、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ(例、ベンジルアミノ)、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ(例、エチル(チエニルメチル)アミノ)、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ(例、メチル(ベンジル)アミノ、エチル(ベンジル)アミノ、2−ヒドロキシエチル(ベンジル)アミノ);
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、具体的にはジメチルアミノ−エチル、ジメチルアミノ−プロピル、ジメチルアミノ−ブチル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、チエニル、ピリジル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル)で置換されたC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、具体的にはチエニルメチル、ピリジルメチル、1−ピペリジニルエチル、4−モルホリニルエチル、4−モルホリニルプロピル;
(vi)ハロゲン原子(例、塩素);
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ(例、ピリジルカルボニルアミノ)。〕で表される化合物、
(2)式
〔式中、A2は(i)カルボキシル基、(ii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)および(iii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基(例、1−ピロリジニル)で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル)などから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物、
(3)式
(3)式
〔式中、R2’’’はC1−6アルキル基(例、メチル、プロピル)を、A3は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員複素環基(例、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イル)で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル(例、1−ピペリジニルカルボニル)などの置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物、
(4)式
(4)式
〔式中、A4はハロゲン原子(例、塩素)および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ(例、ピリジルカルボニルアミノ)などから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物、
(5)実施例1〜69、好ましくは実施例1〜68の化合物、さらに好ましくは実施例1〜39の化合物、
(6)実施例1〜38および40〜69の化合物、特に実施例1〜38の化合物、または
(7)実施例41〜49の化合物などが好ましい。
(5)実施例1〜69、好ましくは実施例1〜68の化合物、さらに好ましくは実施例1〜39の化合物、
(6)実施例1〜38および40〜69の化合物、特に実施例1〜38の化合物、または
(7)実施例41〜49の化合物などが好ましい。
ただし、本発明の化合物(I)の範囲から、7−メチル−3−フェニル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール塩酸塩、7−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、8−メトキシ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−ブロモ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−シクロヘキシル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、8−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾールおよび7−ブロモ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール(以上、特許文献1および非特許文献3〜6)は除かれる。
また、本発明の新規な化合物(Ia)の範囲から、8−メトキシ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール(特許文献1)、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、3−メチル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)ブタンアミド、8−クロロ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、N−ベンジル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、N−イソブチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−3−カルボン酸エチル、N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミドおよび2−フェニル−N−(4,5,6,11−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イル)アセトアミド(以上、特許文献3)は除かれる。
化合物(I)または化合物(I’)の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物(I)の製造法について以下に述べる。本発明の化合物(I’)も同様にして製造できる。
本発明の化合物(I)は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。
なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物(I)の塩と同様のものなどが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
インドール環を構築した後にピラゾール環を構築することにより、化合物(I)を製造することができる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
式
式
すなわち、R1、R2、R3、Xは式(I)と同意義であり、R5、R6はそれぞれ低級(C1−6)アルキル基であり、好ましくはメチル基である。
インドール環の構築は、Ber.1883年,17巻,559頁等に記載されているフィッシャー(Fischer)のインドール合成、またはそれに準じた方法で行うことができる。また、Ber.1912年,45巻,1128頁、Ber.1908年,41巻,3925頁等に記載されているフィッシャー(Fischer)のインドール合成以外のインドール合成、またはそれに準じた方法でも合成することができる。フィッシャー(Fischer)のインドール合成の中では、J.Chem.Soc.1927年,1頁等に記載されているヤッペ−クリンゲマン(Jappe−Klingemann)らの方法が中でも好ましい。すなわち、アニリン(V)をジアゾ化して、反応系内でジアゾニウム塩(VI)を発生させ、1,3−ジカルボニル化合物(VII)と縮合して得られるヒドラゾン(VIII)を酸処理して製造することができる[工程A,B,C]。
アニリン(V)は、それ自体公知、例えば、新実験化学講座、日本化学会編、丸善株式会社、第14巻、有機化合物の合成と反応III、1333−1399頁等に記載の方法、または、これらに準ずる方法で製造することができる。
1,3−ジカルボニル化合物(VII)は、それ自体公知、例えば、Helv.Chim.Acta.1947年,30巻,1883頁、Org.Lett.2001年,3巻,6号,861頁、J.Am.Chem.Soc.1953年,75巻,2050頁等に記載の方法、または、これらに準ずる方法で製造することができる。
[工程A]
アニリン(V)からジアゾニウム塩(VI)を発生させる方法としては、アニリン(V)を反応剤として亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩を用いて、塩酸等の酸の存在下、水等の極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることによりジアゾニウム塩(VI)を発生させる方法が挙げられる。アニリン(V)1モルに対し亜硝酸ナトリウムを約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。反応温度は通常約−20〜25℃、好ましくは約0℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜2時間、好ましくは約10分〜1時間である。
アニリン(V)からジアゾニウム塩(VI)を発生させる方法としては、アニリン(V)を反応剤として亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩を用いて、塩酸等の酸の存在下、水等の極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることによりジアゾニウム塩(VI)を発生させる方法が挙げられる。アニリン(V)1モルに対し亜硝酸ナトリウムを約1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いる。反応温度は通常約−20〜25℃、好ましくは約0℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜2時間、好ましくは約10分〜1時間である。
[工程B]
発生したジアゾニウム塩(VI)と1,3−ジカルボニル化合物(VII)の反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物を代表とする無機塩や炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどの炭酸塩を用いることができる。溶媒としては、水やメタノール、エタノール等のアルコール類等の極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。1,3−ジカルボニル化合物(VII)1モルに対し塩基を約1〜10モル、好ましくは約1〜1.2モル用いる。反応温度は通常約−20〜50℃、好ましくは約0〜25℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜24時間、好ましくは約30分〜2時間である。
発生したジアゾニウム塩(VI)と1,3−ジカルボニル化合物(VII)の反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物を代表とする無機塩や炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどの炭酸塩を用いることができる。溶媒としては、水やメタノール、エタノール等のアルコール類等の極性溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。1,3−ジカルボニル化合物(VII)1モルに対し塩基を約1〜10モル、好ましくは約1〜1.2モル用いる。反応温度は通常約−20〜50℃、好ましくは約0〜25℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜24時間、好ましくは約30分〜2時間である。
[工程C]
インドール環の構築は、ヒドラゾン(VIII)を酸処理することにより行うことができる。酸としては、塩酸、硫酸、ポリリン酸のような鉱酸もしくはぎ酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸を用いることができる。溶媒は用いても用いなくても良いが、水やトルエン等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることもできる。ヒドラゾン(VIII)1モルに対し酸を約1〜1000モル、好ましくは約10〜100モル用いる。反応温度は通常約−20〜200℃、好ましくは約25〜100℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜24時間、好ましくは約30分〜2時間である。
インドール環の構築は、ヒドラゾン(VIII)を酸処理することにより行うことができる。酸としては、塩酸、硫酸、ポリリン酸のような鉱酸もしくはぎ酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸を用いることができる。溶媒は用いても用いなくても良いが、水やトルエン等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることもできる。ヒドラゾン(VIII)1モルに対し酸を約1〜1000モル、好ましくは約10〜100モル用いる。反応温度は通常約−20〜200℃、好ましくは約25〜100℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜24時間、好ましくは約30分〜2時間である。
[工程D]
ケトン(IX)のアシル化反応は、塩基の存在下、エステルや無水物等との反応により行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。ケトン(IX)1モルに対し塩基を約1〜10モル、好ましくは約1〜1.2モル用いる。反応温度は通常約−75〜50℃、好ましくは約0〜25℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜24時間、好ましくは約10分〜2時間である。
ケトン(IX)のアシル化反応は、塩基の存在下、エステルや無水物等との反応により行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。ケトン(IX)1モルに対し塩基を約1〜10モル、好ましくは約1〜1.2モル用いる。反応温度は通常約−75〜50℃、好ましくは約0〜25℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜24時間、好ましくは約10分〜2時間である。
[工程E]
アシル体(X)、あるいはアシル体(X)より得られるアシル体(X)と等価の反応性を有する化合物(Xa)または化合物(Xb)等をヒドラジンと反応させることにより、目的の化合物(I)を得ることができる。溶媒としては水、エタノール、メタノール等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。アシル体(X)あるいはそれと等価の反応性を有する化合物(Xa)または化合物(Xb)等1モルに対しヒドラジンまたはその水和物を約1〜10モル、好ましくは約1〜1.2モル用いる。反応温度は通常約0〜200℃、好ましくは約25〜100℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜24時間、好ましくは約10分〜2時間である。
アシル体(X)、あるいはアシル体(X)より得られるアシル体(X)と等価の反応性を有する化合物(Xa)または化合物(Xb)等をヒドラジンと反応させることにより、目的の化合物(I)を得ることができる。溶媒としては水、エタノール、メタノール等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。アシル体(X)あるいはそれと等価の反応性を有する化合物(Xa)または化合物(Xb)等1モルに対しヒドラジンまたはその水和物を約1〜10モル、好ましくは約1〜1.2モル用いる。反応温度は通常約0〜200℃、好ましくは約25〜100℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜24時間、好ましくは約10分〜2時間である。
化合物(I)はピラゾール環を構築した後にインドール環を構築することによっても製造可能であり、インドール環とピラゾール環を直接結合させる方法でも製造可能である。
本発明の化合物(I−1)は、式
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいはその反応性誘導体とを反応させることによっても製造することができる。
カルボン酸(B)またはその塩の反応性誘導体としては、カルボン酸(B)と等価の反応性を有するものであれば特に限定されないが、例えばカルボン酸(B)のエステル体などが用いられる。カルボン酸(B)のエステル体としては、C1−6アルキル基(例、メチル、エチルなど)などのアルキル基でエステル化されたカルボン酸(B)が用いられ、なかでも実施例2、4、32の化合物などが好ましく用いられる。
アミン(A)は、それ自体公知、例えば、J.Med.Chem.1992年,35巻,4020頁等に記載されているような方法あるいはこれらに準ずる方法で製造することができる。
カルボン酸(B)またはその塩あるいはその反応性誘導体は、前述の本発明の化合物(I)の製造法に従って製造することができる。
また、カルボン酸(B)は、対応するエステルの加水分解反応により製造することができる。エステルの加水分解反応は、塩基の存在下、水と有機溶媒の混合溶媒を用いることにより行うことができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常、エステル1モルに対して、塩基を約1〜10モル、好ましくは約1〜3モル用いる。反応温度は通常約−25〜100℃、好ましくは約0〜25℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜24時間、好ましくは約10分〜2時間である。
アミン(A)とカルボン酸(B)またはその塩あるいはその反応性誘導体との反応は、アミド化やペプチド合成に通常用いられる縮合剤を用いて行うことができる。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1−エチル−3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDC)及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬;シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬;カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート;1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オールとN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩との組み合わせ;N,N’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類;N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤;2−クロロメチルピリジニウムヨージド、2−フルオロ−1−クロロメチルピリジニウムヨージド等の2−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられ、なかでも、シアノリン酸ジエチル、または1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オールとN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩との組み合わせが好ましく用いられる。
縮合剤を用いる反応に用いられる溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;アセトン、2−ブタノンなどのケトン類;水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
縮合剤として、カルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤(例、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシこはく酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミド)を用いることにより反応効率を向上させることができる。
また、縮合剤として、りん酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加して、水や有機溶媒もしくはそれらの混合溶媒を用いることにより反応効率を向上させることができる。
カルボン酸(B)またはその塩あるいはその反応性誘導体は、通常、アミン(A)1モルに対して、約0.1〜10モル、好ましくは約0.5〜2モル用いられる。
縮合剤は、アミン(A)1モルに対し、約0.1〜10モル、好ましくは約1〜2モル用いられる。
反応温度は、通常約−20〜50℃、好ましくは約0〜25℃である。反応時間は用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常約5分〜100時間、好ましくは1時間〜24時間である。
さらに、反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハロゲン化物(例、酸塩化物、酸臭化物)、イミダゾリド、混合酸無水物(例、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物)、エステル(4−ニトロフェノールエステル)などを用いることもでき、これら反応性誘導体はカルボン酸(B)より製造することができる。
例えば、反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合、反応性誘導体としての酸ハロゲン化物は、カルボン酸(B)に例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リンなどのハロゲン化剤を反応させて製造することができる。ハロゲン化剤の使用量は、カルボン酸(B)またはその塩に対して、通常、0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。また、該ハロゲン化剤を用いる反応では、触媒としてN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類を用いてもよい。該触媒の使用量は、カルボン酸(B)に対して、通常、0.0001〜10モル当量、好ましくは0.001〜3モル当量である。また、場合によってはこれら触媒を溶媒として用いてもよい。酸ハロゲン化の溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類;酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;アセトン、2−ブタノンなどのケトン類などが用いられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常約−30℃〜150℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常0.5〜24時間である。
化合物(I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);化合物(I)のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また化合物(I’)もプロドラッグとして用いることができる。化合物(I’)のプロドラッグとしては、化合物(I)のプロドラッグと同様のものが挙げられる。
化合物(I)が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、式
で表される化合物(I)とその互変異性体(Ic)も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など)によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、3H,14C,35S,125Iなど)などで標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
本発明の化合物(I)を含む化合物(I’)またはそのプロドラッグ(以下、本発明化合物と略記することがある)は、例えば、キナーゼ(リン酸化酵素)阻害作用を有する。キナーゼとしては、例えば、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR、Flt−1)、繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)などが挙げられる。血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)としては、血管内皮増殖因子受容体1(VEGFR1)、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)、血管内皮増殖因子受容体3(VEGFR3、Flt−4)などが挙げられ、なかでも血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)が好ましい。繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)としては、繊維芽細胞増殖因子受容体1(FGFR1)、繊維芽細胞増殖因子受容体2(FGFR2)、繊維芽細胞増殖因子受容体3(FGFR3)、繊維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)などが挙げられ、なかでも繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)1が好ましい。特に、キナーゼとしては、血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)が好ましい。その他、キナーゼとしては、血小板由来成長因子受容体α(PDGFRα)、血小板由来成長因子受容体β(PDGFRβ)、アンジオポエチン−1受容体(TIE2)、幹細胞因子受容体(c−Kit)、Aurora A、Aurora B、CDK、MEK1、MEK2、A−Raf、B−Raf、C−Raf、Akt、ERK、MAPK、Src、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)、上皮細胞増殖因子受容体2(HER2)、上皮細胞増殖因子受容体4(HER4)なども挙げられる。
例えば、本発明化合物の血管内皮増殖因子受容体2阻害活性は試験例1に準じて、血管内皮細胞の増殖阻害活性は試験例2に準じて、抗腫瘍活性は試験例3に準じて測定することができる。
本発明化合物は、特に血管内皮増殖因子受容体(VEGFR、Flt−1)に対し高い親和性を示し、なかでも血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)に対する選択性が高い。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態(吸収性、分布、代謝、排泄等)、溶解性(水溶性等)、他の医薬品との相互作用、安全性(急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等)、安定性(化学的安定性、酵素に対する安定性等)の点でも優れているので、医薬として有用である。
したがって、本発明化合物は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、キナーゼ阻害剤、好ましくは血管内皮増殖因子受容体(VEGFR、Flt−1)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害剤、さらに好ましくは血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)阻害剤、繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)1阻害剤、特に好ましくは血管内皮増殖因子受容体2(VEGFR2)阻害剤として有用であり、血管新生阻害剤、血管内皮細胞増殖阻害剤、血管内皮増殖因子により影響される可能性のある疾患、例えば、がん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、COPD、痛み、炎症、高血圧の予防・治療剤、がんの増殖阻害剤、がんの転移抑制剤などの医薬として用いられる。特に、本発明化合物は、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR、Flt−1)または(および)繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)1を発現ないしは高発現しているがん(例えば、大腸がん、肺がん、膵臓がん、胃がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝臓がん、甲状腺がん、腎臓がん、脳腫瘍、黒色腫(メラノーマ)、膀胱がんなど)患者に対して有効である。
本発明化合物はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤などが挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などの添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、本発明化合物を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤などを含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤などを含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤などを、シロップ剤に製する場合には甘味剤などを、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤などを含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンなどが挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクなどが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップなどが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40などが挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトなどが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80などが挙げられる。
更に、本発明化合物(I)を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤などを適量、適量添加することができる。
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。
かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例えば、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウムなど)などが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール(例えばエタノール)、ポリアルコール(例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例えばポリソルベート80、HCO−50)などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などが挙げられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど)などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約2ないし85重量%、さらに好ましくは約5ないし70重量%である。
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約1ないし99.9重量%、好ましくは約10ないし90重量%である。
本発明化合物は安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人(体重約60kg)1日当りの投与量は有効成分(本発明化合物)として約1ないし1000mg、好ましくは約3ないし300mg、さらに好ましくは約10ないし200mgであり、これらを1回または2ないし3回に分けて投与することができる。
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤(例えば注射剤)の形で投与する。その1回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にして、通常体重1kgあたり約0.01〜約100mg、好ましくは約0.01〜約50mg、より好ましくは約0.01〜約20mgを静脈注射により投与するのが好都合である。
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン(例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど)、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチミド、LH−RHアゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど)、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬(例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど)、抗アンドロゲン(例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど)、5α−レダクターゼ阻害薬(例、フィナステリド、エプリステリドなど)、副腎皮質ホルモン系薬剤(例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど)、アンドロゲン合成阻害薬(例、アビラテロンなど)、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤(例、リアロゾールなど)などが用いられる。
該「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが用いられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−N−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが用いられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5−FU系薬剤(例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど)、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが用いられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが用いられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンなどが用いられる。
該「免疫療法剤(BRM)」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾールなどが用いられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が20,000以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、(1)EGF(epidermal growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、EGF、ハーレギュリン(HER2リガンド)など〕、(2)インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IGF(insulin−like growth factor)−1、IGF−2など〕、(3)FGF(fibroblast growth factor)またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性FGF、塩基性FGF、KGF(keratinocyte growth factor)、FGF−10など〕、(4)その他の細胞増殖因子〔例、CSF(colony stimulating factor)、EPO(erythropoietin)、IL−2(interleukin−2)、NGF(nerve growth factor)、PDGF(platelet−derived growth factor)、TGFβ(transforming growth factor β)、HGF(hepatocyte growth factor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)など〕などが用いられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、EGF受容体、ハーレギュリン受容体(HER2)、インシュリン受容体−1、インシュリン受容体−2、IGF受容体、FGF受容体−1またはFGF受容体−2などが用いられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、アバスチン(VEGF抗体)、ハーセプチン(HER2抗体)などが用いられる。
上記の薬剤の他に、L−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬(例、イリノテカン、トポテカンなど)、トポイソメラーゼII阻害薬(例えば、ソブゾキサンなど)、分化誘導剤(例、レチノイド、ビタミンD類など)、他の血管新生阻害薬(例えば、フマギリン、さめ抽出物、COX-2阻害薬など)、α−ブロッカー(例、塩酸タムスロシンなど)なども用いることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、(1)本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いればよい。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または(および)上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとした後に、経口的または非経口的(例、局所、直腸、静脈投与など)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものがあげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加剤を適宜、適量用いることもできる。
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO 60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴールなど)、可溶剤(例、グリセリン、エタノールなど)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩など)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールなど)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミンなど)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖など)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど)などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤(例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤(例、デンプン、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど)または滑沢剤(例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など)などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット(ローム社製、ドイツ,メタアクリル酸・アクリル酸共重合)および色素(例、ベンガラ、二酸化チタンなど)などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類(ダイナマイトノーベル社製,ドイツ)など〕、あるいは植物油(例、ゴマ油、大豆油、綿実油など)などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔2〕に示す方法にしたがって製造される。
本発明化合物は、固形製剤(例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤)などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、〔1〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔2〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔3〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔1〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム,カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム,マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機塩基との塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%程度である。また安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の濃度は0.5〜50w/v%、好ましくは3〜20w/v%程度である。
また、本注射剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴールなど)、可溶剤(例、グリセリン、エタノールなど)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩など)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど)、分散剤(例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウムなど)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸など)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミンなど)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖など)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコールなど)などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤は、pH調節剤の添加により、pH2〜12好ましくはpH2.5〜8.0に調整するのがよい。
注射剤は本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌,高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば100〜121℃の条件で5〜30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔2〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸/メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート/シンナモエチルメタクリレート/アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ(メタクリル酸アンヒドリド)、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットRS−100,RL−100,RS−30D,RL−30D,RL−PO,RS−PO(アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体)、オイドラギットNE−30D(メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体)などのオイドラギット類(ローム・ファーマ社)などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油(例、ラブリワックス(フロイント産業)など)などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し,pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342など、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカボーフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約30ないし約90%(w/w)、好ましくは約35ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約40ないし75%(w/w)、膨潤性ポリマーの含有率は約3ないし約30%(w/w)、好ましくは約3ないし約15%(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約50%(w/w)以下、好ましくは約5〜約40%(w/w)、さらに好ましくは約5〜約35%(w/w)である。ここで上記%(w/w)は被膜剤液から溶媒(例、水、メタノール、エタノールなどの低級アルコールなど)を除いた被膜剤組成物に対する重量%を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I.薬物を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤などを混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックF68、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール(例、メタノール、エタノールなど)などの適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約100μmないし約1,500μmであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質などが用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約1ないし約15%(w/w)、好ましくは約1ないし約10%(w/w)、さらに好ましくは約2ないし約8%(w/w)である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
II.核の被膜剤による被覆
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比(水/有機溶媒:重量比)は、1ないし100%の範囲で変化させることができ、好ましくは1ないし約30%である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法などにより核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤など)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤などの非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤(以下、賦形剤と略称することがある)を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース(旭化成(株)製、アビセルPH101など)、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、L−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約4.5〜約99.4w/w%、好ましくは約20〜約98.5w/w%、さらに好ましくは約30〜約97w/w%である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約0.5〜約95w/w%、好ましくは約1〜約60w/w%の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(五徳薬品製、ECG−505)、クロスカルメロースナトリウム(例えば、旭化成(株)製、アクジゾル)、クロスポビドン(例えば、BASF社製、コリドンCL)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学(株))、カルボキシメチルスターチ(松谷化学(株))、カルボキシメチルスターチナトリウム(木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン(旭化成(株)製、PCS)などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約0.05〜約30w/w%、好ましくは約0.5〜約15w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤(例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤(例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸(例えば、アエロジル(日本アエロジル))、界面活性剤(例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤など)、着色剤(例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤(例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機(畑鉄工所製)、流動層造粒機FD−5S(パウレック社製)などを用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤などと共に一つの経口投与製剤(例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセルなど)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセルなどに充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔3〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど)などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース(例、微結晶セルロースなど)が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム(例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム)、アルギン酸塩(例、アルギン酸ナトリウム)、セルロース誘導体(例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸(例、カーボマー)、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠(フィルム)に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー(好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー(例、ポリカルボフィル、カルボポール)を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ(好ましくは10〜1000ミクロン程度)にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦およびオオバコ(psyllium)種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類;アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質;多糖類;アルギン酸類;カルボキシメチルセルロース類;カラゲナン類;デキストラン類;ペクチン類;ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類;ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類;シクロデキストリンなどの環状糖類;リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類;グリシン、L−アラニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒドロシキプロリン、L−イソロイシン、L−ロイシンならびにL−フェニルアラニンなどの炭素原子数が2から12までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その1種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、pH調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色および黄色酸化鉄類ならびにエリス・アンド・エベラールド社のFD&Cブルー2号ならびにFD&Cレッド40号などのFD&C染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーおよびグレープフレーバーならびにこれらを組合せたものが含まれる。適当なpH調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームKならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約0.1〜約50重量%、好ましくは約0.1〜約30重量%の本発明化合物または併用薬物を含み、約1分〜約60分の間、好ましくは約1分〜約15分の間、より好ましくは約2分〜約5分の間に(水に)本発明化合物または併用薬物の90%以上を溶解させることが可能な製剤(上記、舌下錠、バッカルなど)や、口腔内に入れられて1ないし60秒以内に、好ましくは1ないし30秒以内に、さらに好ましくは1ないし10秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約10〜約99重量%、好ましくは約30〜約90重量%である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は0〜約30重量%である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約0.01〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約90重量%、好ましくは、約10〜約70重量%である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約0.1〜約50重量%、好ましくは約10〜約30重量%である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約0.1〜約30重量%、好ましくは約10〜約25重量%である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約0.1〜約10重量%、好ましくは約1〜約5重量%である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、がん患者(成人、体重約60kg)一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ1日約0.01〜約1000mg/kg、好ましくは約0.01〜約100mg/kg、より好ましくは約0.1〜約100mg/kg、とりわけ約0.1〜約50mg/kgを、なかでも約1.5〜約30mg/kgを1日1回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分〜1日以内、好ましくは10分〜6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約0.001〜200mg/kgを経口投与し、約15分後に経口投与製剤に製形された本発明化合物約0.005〜100mg/kgを1日量として経口投与する。
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば(1)手術、(2)アンジオテンシンIIなどを用いる昇圧化学療法、(3)遺伝子療法、(4)温熱療法、(5)凍結療法、(6)レーザー焼灼法、(7)放射線療法などの非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら2、3種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期(Disease-Free Survival)の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命などの効果が得られる。
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗生物質(例えば、パンスポリンなどのβ−ラクタム系、クラリスロマイシンなどのマクロライド系など)の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、DIC、発熱などのような副作用を改善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与など〕を組み合わせることもできる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与(徐放性を含む)、静脈内投与(bolus、infusion、包接体を含む)、皮下および筋注(bolus、infusion、徐放性を含む)、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約30分〜24時間前に1回投与することもできるし、あるいは手術等の約3ヶ月〜6ヶ月前に1〜3サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約30分〜24時間後に、例えば数週間〜3ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
本発明の化合物(I)および(I’)またはその塩あるいはプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体などのキナーゼに対して優れた阻害活性を示すので、生体内における血管内皮増殖因子の作用と関連した疾患(例えば、がんなど)の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物(I)および(I’)またはその塩あるいはプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
以下に参考例、実施例、製剤例、実験例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。「%」は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、m : マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、J:カップリング定数(coupling constant)
s:シングレット(singlet)、d:ダブレット(doublet)、t:トリプレット(triplet)、q:カルテット(quartet)、m : マルチプレット(multiplet)、br:ブロード(broad)、J:カップリング定数(coupling constant)
以下の実験例に記載の遺伝子操作法は、成書(Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年)に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
参考例1
2−(ヒドロキシメチレン)シクロヘプタノン
2−(ヒドロキシメチレン)シクロヘプタノン
シクロヘプタノン(1.18ml)とジエチルエーテル(10ml)とナトリウムメトキシド(1.08g)の混合物にぎ酸エチル(1.089ml)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物(1.32g)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.85(6H,m),2.20−2.30(2H,m),2.50−2.60(2H,m),7.62(1H,d,J=8.7Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.85(6H,m),2.20−2.30(2H,m),2.50−2.60(2H,m),7.62(1H,d,J=8.7Hz).
参考例2
シクロヘプタン−1,2−ジオン フェニルヒドラゾン
シクロヘプタン−1,2−ジオン フェニルヒドラゾン
アニリン(0.913ml)と濃塩酸(2.06g)と水(6ml)と亜硝酸ナトリウム(690mg)の混合物を0℃で20分間攪拌した。この混合物を2−(ヒドロキシメチレン)シクロヘプタノン(1.40g)のエタノール(16ml)溶液と水酸化カリウム(561mg)の水(0.6ml)溶液の混合溶液に0℃で加え、0℃で10分間、室温で1時間攪拌し、水に加えた。析出物をろ取し、水で洗い、表題化合物(2.03g)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.90(6H,m),2.50−2.75(4H,m),6.90−7.05(1H,m),7.15−7.40(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.90(6H,m),2.50−2.75(4H,m),6.90−7.05(1H,m),7.15−7.40(4H,m).
参考例3
7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オン
7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オン
シクロヘプタン−1,2−ジオン フェニルヒドラゾン(1.90g)とぎ酸(20ml)の混合物を100℃で30分間攪拌し、放冷した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶液で洗い、表題化合物(0.98g)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.95−2.20(4H,m),2.84(2H,t,J=5.7Hz),3.16(2H,t,J=6.3Hz),7.05−7.70(4H,m),8.87(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.95−2.20(4H,m),2.84(2H,t,J=5.7Hz),3.16(2H,t,J=6.3Hz),7.05−7.70(4H,m),8.87(1H,brs).
参考例4
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オン
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オン
7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オン(200mg)とトリス(ジメチルアミノ)メタン(436mg)とジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を70℃で3時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物(195mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.00−2.15(2H,m),2.70−2.85(2H,m),3.00−3.20(2H,m),3.13(6H,s),7.00−7.65(4H,m),7.66(1H,s),9.17(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.00−2.15(2H,m),2.70−2.85(2H,m),3.00−3.20(2H,m),3.13(6H,s),7.00−7.65(4H,m),7.66(1H,s),9.17(1H,brs).
参考例5
4−[2−(2−オキソシクロヘプチリデン)ヒドラジノ]安息香酸エチル
4−[2−(2−オキソシクロヘプチリデン)ヒドラジノ]安息香酸エチル
アニリンの代わりに4−アミノ安息香酸エチルを用いて、参考例2と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.2Hz),1.70−1.90(6H,m),2.50−2.80(4H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),7.15−7.30(2H,m),7.90(1H,brs),7.90−8.00(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.2Hz),1.70−1.90(6H,m),2.50−2.80(4H,m),4.34(2H,q,J=7.2Hz),7.15−7.30(2H,m),7.90(1H,brs),7.90−8.00(2H,m).
参考例6
6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−2−カルボン酸エチル
6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−2−カルボン酸エチル
シクロヘプタン−1,2−ジオン フェニルヒドラゾンの代わりに4−[2−(2−オキソシクロヘプチリデン)ヒドラジノ]安息香酸エチルを用いて、参考例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.0Hz),1.90−2.20(4H,m),2.86(2H,t,J=5.2Hz),3.20(2H,t,J=6.6Hz),4.41(2H,q,J=7.0Hz),7.30−7.45(1H,m),8.00−8.10(1H,m),8.46(1H,m),9.13(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.0Hz),1.90−2.20(4H,m),2.86(2H,t,J=5.2Hz),3.20(2H,t,J=6.6Hz),4.41(2H,q,J=7.0Hz),7.30−7.45(1H,m),8.00−8.10(1H,m),8.46(1H,m),9.13(1H,brs).
参考例7
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−2−カルボン酸エチル
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−2−カルボン酸エチル
7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オンの代わりに6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−2−カルボン酸エチルを用いて、参考例4と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.00−2.20(2H,m),2.70−2.85(2H,m),3.10−3.20(2H,m),3.16(6H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.70(1H,s),7.97(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.40(1H,d,J=1.5Hz),9.35(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.00−2.20(2H,m),2.70−2.85(2H,m),3.10−3.20(2H,m),3.16(6H,s),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.70(1H,s),7.97(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),8.40(1H,d,J=1.5Hz),9.35(1H,brs).
参考例8
4−メチル−3−[2−(2−オキソシクロヘプチリデン)ヒドラジノ]安息香酸メチル
4−メチル−3−[2−(2−オキソシクロヘプチリデン)ヒドラジノ]安息香酸メチル
アニリンの代わりに3−アミノ−4−メチル安息香酸メチルを用いて、参考例2と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70−1.85(6H,m),2.33(3H,s),2.60−2.90(4H,m),3.92(3H,s),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.26(1H,s),7.58(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),8.30(1H,d,J=1.7Hz),13.73(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.70−1.85(6H,m),2.33(3H,s),2.60−2.90(4H,m),3.92(3H,s),7.18(1H,d,J=7.8Hz),7.26(1H,s),7.58(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),8.30(1H,d,J=1.7Hz),13.73(1H,s).
参考例9
4−メチル−6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−1−カルボン酸メチル
4−メチル−6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−1−カルボン酸メチル
シクロヘプタン−1,2−ジオン フェニルヒドラゾンの代わりに4−メチル−3−[2−(2−オキソシクロヘプチリデン)ヒドラジノ]安息香酸メチルを用いて、参考例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.90−2.10(4H,m),2.52(3H,s),2.80−2.90(2H,m),3.15−3.25(2H,m),3.96(3H,s),7.13(1H,d,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=7.5Hz),9.05(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.90−2.10(4H,m),2.52(3H,s),2.80−2.90(2H,m),3.15−3.25(2H,m),3.96(3H,s),7.13(1H,d,J=7.5Hz),7.49(1H,d,J=7.5Hz),9.05(1H,brs).
参考例10
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−メチル−6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−1−カルボン酸メチル
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−メチル−6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−1−カルボン酸メチル
7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オンの代わりに4−メチル−6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−1−カルボン酸メチルを用いて、参考例4と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.95−2.10(2H,m),2.52(3H,s),2.65−2.75(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.16(6H,s),3.94(3H,s),7.04(1H,d,J=7.2Hz),7.47(1H,d,J=7.2Hz),7.69(1H,s),9.29(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.95−2.10(2H,m),2.52(3H,s),2.65−2.75(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.16(6H,s),3.94(3H,s),7.04(1H,d,J=7.2Hz),7.47(1H,d,J=7.2Hz),7.69(1H,s),9.29(1H,brs).
参考例11
2−(ヒドロキシメチレン)シクロオクタノン
2−(ヒドロキシメチレン)シクロオクタノン
シクロヘプタノンの代わりにシクロオクタノンを用いて、参考例1と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.70(6H,m),1.70−1.85(2H,m),2.33(2H,t,J=6.6Hz),2.48(2H,t,J=6.6Hz),8.15−8.25(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.70(6H,m),1.70−1.85(2H,m),2.33(2H,t,J=6.6Hz),2.48(2H,t,J=6.6Hz),8.15−8.25(1H,m).
参考例12
4−[2−(2−オキソシクロオクチリデン)ヒドラジノ]安息香酸エチル
4−[2−(2−オキソシクロオクチリデン)ヒドラジノ]安息香酸エチル
アニリンの代わりに4−アミノ安息香酸エチルを用い、2−(ヒドロキシメチレン)シクロヘプタノンの代わりに2−(ヒドロキシメチレン)シクロオクタノンを用いて、参考例2と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),1.50−1.90(8H,m),2.70(2H,t,J=6.6Hz),2.76(2H,t,J=6.0Hz),4.35(2H,q,J=7.2Hz),7.20−7.30(2H,m),7.90−8.10(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),1.50−1.90(8H,m),2.70(2H,t,J=6.6Hz),2.76(2H,t,J=6.0Hz),4.35(2H,q,J=7.2Hz),7.20−7.30(2H,m),7.90−8.10(2H,m).
参考例13
6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−シクロオクタ[b]インドール−2−カルボン酸エチル
6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−シクロオクタ[b]インドール−2−カルボン酸エチル
シクロヘプタン−1,2−ジオン フェニルヒドラゾンの代わりに4−[2−(2−オキソシクロオクチリデン)ヒドラジノ]安息香酸エチルを用いて、参考例3と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),1.35−1.55(2H,m),1.75−1.95(4H,m),3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.35(2H,t,J=7.2Hz),4.42(2H,q,J=7.2Hz),7.40(1H,d,J=7.8Hz),8.04(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),8.50(1H,d,J=1.5Hz),9.21(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz),1.35−1.55(2H,m),1.75−1.95(4H,m),3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.35(2H,t,J=7.2Hz),4.42(2H,q,J=7.2Hz),7.40(1H,d,J=7.8Hz),8.04(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),8.50(1H,d,J=1.5Hz),9.21(1H,brs).
参考例14
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−シクロオクタ[b]インドール−2−カルボン酸エチル
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−シクロオクタ[b]インドール−2−カルボン酸エチル
7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オンの代わりに6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−シクロオクタ[b]インドール−2−カルボン酸エチルを用いて、参考例4と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.70−1.90(2H,m),2.00−2.15(2H,m),2.75−2.85(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.20(6H,s),4.00(2H,q,J=7.2Hz),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.76(1H,s),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,s),9.05(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.70−1.90(2H,m),2.00−2.15(2H,m),2.75−2.85(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.20(6H,s),4.00(2H,q,J=7.2Hz),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.76(1H,s),7.95(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,s),9.05(1H,s).
参考例15
2−アセチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
2−アセチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
2−エチルアセト酢酸エチル(28.8g)のエタノール(52.6ml)溶液に水酸化ナトリウム(8.75g)の水(26.3ml)溶液と水(400ml)を加え、室温で6時間攪拌し、ジエチルエーテルで洗った。4−アミノ安息香酸(25g)に2N塩酸(250ml)、36%塩酸(50ml)、亜硝酸ナトリウム(13.2g)の水(25ml)溶液を0℃で加え、0℃で30分攪拌し、上記の反応混合物に加えた。さらに、酢酸ナトリウム(75g)を加え、室温で12時間攪拌した。析出物をろ取し、水で洗い、4−[2−(1−エチル−2−オキソプロピリデン)ヒドラジノ]安息香酸(45g)を得た。
4−[2−(1−エチル−2−オキソプロピリデン)ヒドラジノ]安息香酸(45g)に塩酸(135ml)を加え、2時間加熱還流した。放冷後、水(810ml)を加え、析出物をろ取した。析出物にメタノール(180ml)、硫酸(9.0ml)を加え、16時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶液で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとメタノールの混合溶液で洗い、表題化合物(4.2g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.60(3H,s),2.61(3H,s),3.86(3H,s),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.87(1H,d,J=8.7Hz),8.39(1H,s),11.83(1H,s).
4−[2−(1−エチル−2−オキソプロピリデン)ヒドラジノ]安息香酸(45g)に塩酸(135ml)を加え、2時間加熱還流した。放冷後、水(810ml)を加え、析出物をろ取した。析出物にメタノール(180ml)、硫酸(9.0ml)を加え、16時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶液で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとメタノールの混合溶液で洗い、表題化合物(4.2g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.60(3H,s),2.61(3H,s),3.86(3H,s),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.87(1H,d,J=8.7Hz),8.39(1H,s),11.83(1H,s).
参考例16
2−アセチル−3−プロピル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
2−アセチル−3−プロピル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
2−エチルアセト酢酸エチルの代わりに2−ブチルアセト酢酸エチルを用いて、参考例15と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J=7.5Hz),1.70−1.84(2H,m),2.67(3H,s),3.08−3.14(2H,m),3.95(3H,s),7.38(1H,d,J=9.0Hz),8.01(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),8.48(1H,s),9.18(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(3H,t,J=7.5Hz),1.70−1.84(2H,m),2.67(3H,s),3.08−3.14(2H,m),3.95(3H,s),7.38(1H,d,J=9.0Hz),8.01(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),8.48(1H,s),9.18(1H,brs).
参考例17
6−クロロ−5−ニトロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン
6−クロロ−5−ニトロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン
硝酸(比重1.42、4ml)に6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン(100mg)を−20℃で加え、0℃に昇温した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶液で洗い、表題化合物(103mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.11−2.17(2H,m),2.51−2.72(4H,m),7.53(1H,d,J=9.2Hz),7.67(1H,d,J=9.2Hz).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.11−2.17(2H,m),2.51−2.72(4H,m),7.53(1H,d,J=9.2Hz),7.67(1H,d,J=9.2Hz).
参考例18
5−アミノ−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン
5−アミノ−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン
亜鉛(21g)の78%含水エタノール(80ml)懸濁液に67%塩化カルシウム水溶液(1.2ml)を加え、5分間加熱還流し、6−クロロ−5−ニトロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン(940mg)のエタノール(10ml)溶液を加え、さらに、1時間加熱還流した。放冷後、反応液をろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶液で洗い、表題化合物(730mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.05−2.18(2H,m),2.41−2.55(2H,m),3.16−3.23(2H,m),6.62(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,d,J=8.8Hz),11.50(1H,brs).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.05−2.18(2H,m),2.41−2.55(2H,m),3.16−3.23(2H,m),6.62(1H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,d,J=8.8Hz),11.50(1H,brs).
参考例19
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
マグネシウム(486.8mg)とヨウ素(9.6mg)と1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(3.50g)とテトラヒドロフラン(20ml)の混合物を70℃で1時間攪拌した。反応液に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.00g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を0℃で加え、0℃で30分間、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。この反応とは別に、マグネシウム(2.43g)とヨウ素(22.8mg)と1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(17.50g)、テトラヒドロフラン(100ml)の混合物を70℃で1.5時間攪拌した。反応液に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10.03g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を0℃で加え、0℃で1時間、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を上記の残留物と共に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が19対1から2対1のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出)で精製し、表題化合物(16.40g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.57(1H,s),1.67−1.77(2H,m),1.88−2.06(2H,m),3.15−3.31(2H,m),3.92−4.12(2H,m),7.00−7.08(2H,m),7.40−7.48(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.57(1H,s),1.67−1.77(2H,m),1.88−2.06(2H,m),3.15−3.31(2H,m),3.92−4.12(2H,m),7.00−7.08(2H,m),7.40−7.48(2H,m).
参考例20
4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(16.40g)のメタノール(60ml)溶液に4N塩化水素の酢酸エチル溶液(70ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃ に冷却し、4N水酸化ナトリウム水溶液(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を結晶化(酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒)し、表題化合物(8.21g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68−1.83(2H,m),2.00−2.20(2H,m),2.61−2.85(2H,m),2.97−3.27(3H,m),6.97−7.10(2H,m),7.41−7.54(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.68−1.83(2H,m),2.00−2.20(2H,m),2.61−2.85(2H,m),2.97−3.27(3H,m),6.97−7.10(2H,m),7.41−7.54(2H,m).
参考例21
4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
マグネシウム(1.62g)とヨウ素(2.16mg)と1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(15.0g)とテトラヒドロフラン(230ml)の混合物を70℃で1時間攪拌した。反応液に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.70g)を0℃で加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が5対1のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出)で精製し、表題化合物(3.74g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.83−1.88(2H,m),1.95(1H,s),2.04−2.21(2H,m),3.16−3.24(2H,m),4.01−4.16(2H,m),7.35−7.41(1H,m),7.51−7.53(2H,m),7.78−7.80(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.83−1.88(2H,m),1.95(1H,s),2.04−2.21(2H,m),3.16−3.24(2H,m),4.01−4.16(2H,m),7.35−7.41(1H,m),7.51−7.53(2H,m),7.78−7.80(1H,m).
参考例22
4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−ブロモ−3−メトキシベンゼンを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.67−1.73(3H,m),1.80−2.14(2H,m),3.12−3.32(2H,m),3.76(3H,s),3.92−4.16(2H,m),7.09−7.52(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.67−1.73(3H,m),1.80−2.14(2H,m),3.12−3.32(2H,m),3.76(3H,s),3.92−4.16(2H,m),7.09−7.52(4H,m).
参考例23
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼンを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.68−1.74(2H,m),1.87−1.97(2H,m),2.04(1H,s),3.16−3.24(2H,m),3.73−4.08(2H,m),7.08−7.19(2H,m),7.27−7.36(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.68−1.74(2H,m),1.87−1.97(2H,m),2.04(1H,s),3.16−3.24(2H,m),3.73−4.08(2H,m),7.08−7.19(2H,m),7.27−7.36(1H,m).
参考例24
4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−ブロモ−2−クロロベンゼン(5.00g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に臭化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン(1M,26ml)溶液を0℃で加え、1時間攪拌した。反応混合物に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.12g)を0℃で加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンと酢酸エチルの5対1混合溶液で溶出)で精製して表題化合物(270mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.61−1.91(3H,m),1.80−2.16(2H,m),3.08−3.36(2H,m),3.91−4.22(2H,m),7.02−7.52(3H,m),7.61−7.85(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.61−1.91(3H,m),1.80−2.16(2H,m),3.08−3.36(2H,m),3.91−4.22(2H,m),7.02−7.52(3H,m),7.61−7.85(1H,m).
参考例25
4−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−ブロモ−2−クロロベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−フルオロベンゼンを用いて、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.78−1.83(2H,m),2.11−2.24(3H,m),3.18−3.32(2H,m),4.01−4.15(2H,m),7.01−7.29(3H,m),7.43−7.49(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.78−1.83(2H,m),2.11−2.24(3H,m),3.18−3.32(2H,m),4.01−4.15(2H,m),7.01−7.29(3H,m),7.43−7.49(1H,m).
参考例26
4−(3−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(3−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−ブロモ−2−クロロベンゼンの代わりに1−ブロモ−3−クロロベンゼンを用いて、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.67−1.73(3H,m),1.80−2.14(2H,m),3.12−3.32(2H,m),3.92−4.16(2H,m),7.24−7.35(3H,m),7.48(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.67−1.73(3H,m),1.80−2.14(2H,m),3.12−3.32(2H,m),3.92−4.16(2H,m),7.24−7.35(3H,m),7.48(1H,s).
参考例27
4−(3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−ブロモ−2−クロロベンゼンの代わりに3−ブロモベンゾニトリルを用いて、参考例24と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.64−1.75(2H,m),1.88(1H,s),1.83−2.14(2H,m),3.16−3.29(2H,m),4.03−4.18(2H,m),7.21−7.48(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.64−1.75(2H,m),1.88(1H,s),1.83−2.14(2H,m),3.16−3.29(2H,m),4.03−4.18(2H,m),7.21−7.48(4H,m).
参考例28
4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ブロモベンゾニトリル(10.0g)のテトラヒドロフラン(260ml)とn−ヘキサン(70ml)の混合溶液にn−ブチルリチウムのへキサン溶液(1.6M,34ml)を−100℃で滴下し、−100℃で1時間攪拌した。反応液に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.65g)を−100℃で加え、−100℃で1時間攪拌し、5時間かけて−100℃から0℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が5対1のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出)により精製し、表題化合物(4.20g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.67−1.72(2H,m),1.86(1H,s),1.93−2.04(2H,m),3.17−3.25(2H,m),4.06−4.15(2H,m),7.57−7.66(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),1.67−1.72(2H,m),1.86(1H,s),1.93−2.04(2H,m),3.17−3.25(2H,m),4.06−4.15(2H,m),7.57−7.66(4H,m).
参考例29
1−ベンジル−4−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オール
1−ベンジル−4−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オール
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−ブロモ−3−フルオロベンゼンを用い、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに1−ベンジルピペリジン−4−オンを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.80(2H,m),2.05−2.25(2H,m),2.40−2.55(2H,m),2.75−2.90(2H,m),3.58(2H,s),6.90−7.40(9H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.80(2H,m),2.05−2.25(2H,m),2.40−2.55(2H,m),2.75−2.90(2H,m),3.58(2H,s),6.90−7.40(9H,m).
参考例30
4−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オール
4−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オール
1−ベンジル−4−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オール(3.00g)と水酸化パラジウム炭素(1g)とメタノール(30ml)の混合物を水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、表題化合物(1.27g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.80(2H,m),1.85−2.10(2H,m),2.85−3.20(4H,m),6.85−7.40(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.80(2H,m),1.85−2.10(2H,m),2.85−3.20(4H,m),6.85−7.40(4H,m).
参考例31
1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用い、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに1−ベンジルピペリジン−4−オンを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.80(2H,m),2.05−2.25(2H,m),2.40−2.60(2H,m),2.75−2.90(2H,m),3.58(2H,s),7.15−7.60(9H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.80(2H,m),2.05−2.25(2H,m),2.40−2.60(2H,m),2.75−2.90(2H,m),3.58(2H,s),7.15−7.60(9H,m).
参考例32
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
1−ベンジル−4−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オールの代わりに1−ベンジル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オールを用いて、参考例30と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.80(2H,m),1.85−2.10(2H,m),2.85−3.20(4H,m),7.10−7.60(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60−1.80(2H,m),1.85−2.10(2H,m),2.85−3.20(4H,m),7.10−7.60(4H,m).
参考例33
4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=6.9Hz),1.65−1.80(2H,m),1.90−2.10(2H,m),3.20−3.40(2H,m),4.00−4.20(2H,m),4.13(2H,q,J=6.9Hz),7.50−7.65(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=6.9Hz),1.65−1.80(2H,m),1.90−2.10(2H,m),3.20−3.40(2H,m),4.00−4.20(2H,m),4.13(2H,q,J=6.9Hz),7.50−7.65(4H,m).
参考例34
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル(9.51g)のエタノール(150ml)溶液に水酸化カリウム(11.78g)の水(45ml)溶液を室温で加え、90時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N塩酸で抽出し、抽出液をジエチルエーテルで洗い、1N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物(3.50g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.80(2H,m),1.90−2.10(2H,m),2.90−3.20(4H,m),7.50−7.70(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.65−1.80(2H,m),1.90−2.10(2H,m),2.90−3.20(4H,m),7.50−7.70(4H,m).
参考例35
4−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−(クロロメチル)−4−フルオロベンゼンを用い、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=6.9Hz),1.40−1.70(4H,m),2.73(2H,s),3.05−3.20(2H,m),3.80−4.00(2H,m),4.12(2H,q,J=6.9Hz),6.90−7.20(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=6.9Hz),1.40−1.70(4H,m),2.73(2H,s),3.05−3.20(2H,m),3.80−4.00(2H,m),4.12(2H,q,J=6.9Hz),6.90−7.20(4H,m).
参考例36
4−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸エチルの代わりに4−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例34と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.70(4H,m),2.73(2H,s),2.80−3.00(4H,m),6.90−7.10(2H,m),7.10−7.20(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.70(4H,m),2.73(2H,s),2.80−3.00(4H,m),6.90−7.10(2H,m),7.10−7.20(2H,m).
参考例37
4−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−(クロロメチル)−3−フルオロベンゼンを用い、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.44−1.68(4H,m),2.75(2H,s),3.06−3.21(2H,m),3.85−3.96(2H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),6.89−7.01(3H,m),7.21−7.34(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.44−1.68(4H,m),2.75(2H,s),3.06−3.21(2H,m),3.85−3.96(2H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),6.89−7.01(3H,m),7.21−7.34(1H,m).
参考例38
4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸エチルの代わりに4−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例34と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.71(4H,m),2.76(2H,s),2.84−3.02(4H,m),6.90−7.00(3H,m),7.21−7.32(1H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.43−1.71(4H,m),2.76(2H,s),2.84−3.02(4H,m),6.90−7.00(3H,m),7.21−7.32(1H,m).
参考例39
4−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−(クロロメチル)−2−フルオロベンゼンを用い、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.42−1.72(4H,m),2.82(2H,s),3.07−3.22(2H,m),3.77−3.95(2H,m),4.11(2H,q,J=7.0Hz),7.00−7.13(2H,m),7.18−7.29(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.42−1.72(4H,m),2.82(2H,s),3.07−3.22(2H,m),3.77−3.95(2H,m),4.11(2H,q,J=7.0Hz),7.00−7.13(2H,m),7.18−7.29(2H,m).
参考例40
4−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸エチルの代わりに4−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例34と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47−1.74(4H,m),2.82(2H,s),2.82−3.03(4H,m),7.00−7.13(2H,m),7.18−7.28(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47−1.74(4H,m),2.82(2H,s),2.82−3.03(4H,m),7.00−7.13(2H,m),7.18−7.28(2H,m).
参考例41
4−(4−クロロベンジル)―4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−(4−クロロベンジル)―4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−クロロ−4−(クロロメチル)ベンゼンを用い、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.40−1.70(4H,m),2.72(2H,s),3.00−3.20(2H,m),3.80−4.00(2H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.05−7.35(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.40−1.70(4H,m),2.72(2H,s),3.00−3.20(2H,m),3.80−4.00(2H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.05−7.35(4H,m).
参考例42
4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸エチルの代わりに4−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例34と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.70(4H,m),2.72(2H,s),2.75−3.00(4H,m),7.10−7.35(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.70(4H,m),2.72(2H,s),2.75−3.00(4H,m),7.10−7.35(4H,m).
参考例43
4−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチル
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに4−(クロロメチル)−1,2−ジフルオロベンゼンを用い、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.45−1.62(4H,m),2.71(2H,s),3.04−3.21(2H,m),3.82−3.98(2H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),6.86−6.92(1H,m),6.99−7.14(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.45−1.62(4H,m),2.71(2H,s),3.04−3.21(2H,m),3.82−3.98(2H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),6.86−6.92(1H,m),6.99−7.14(2H,m).
参考例44
4−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−オール
4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸エチルの代わりに4−(3,4−ジフルオロベンジル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例34と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.65(4H,m),2.71(2H,s),2.83−2.97(4H,m),6.88−6.93(1H,m),7.00−7.13(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45−1.65(4H,m),2.71(2H,s),2.83−2.97(4H,m),6.88−6.93(1H,m),7.00−7.13(2H,m).
参考例45
4−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
4−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル
1−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1−(クロロメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例21と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.46−1.62(4H,m),2.82(2H,s),3.08−3.18(2H,m),3.85−4.02(2H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.37−7.54(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.46−1.62(4H,m),2.82(2H,s),3.08−3.18(2H,m),3.85−4.02(2H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.37−7.54(4H,m).
参考例46
4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−オール
4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−オール
4−ヒドロキシ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸エチルの代わりに4−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−1−カルボン酸エチルを用いて、参考例34と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36−1.58(4H,m),2.79(2H,s),2.83−2.87(4H,m),4.59(1H,brs),7.47−7.58(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.36−1.58(4H,m),2.79(2H,s),2.83−2.87(4H,m),4.59(1H,brs),7.47−7.58(4H,m).
参考例47
4−ヒドロキシ−4−(フェニルエチニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−ヒドロキシ−4−(フェニルエチニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エチニルベンゼン(6.6ml)のテトラヒドロフラン(110ml)溶液にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,38ml)を−20℃で滴下し、−20℃で1時間攪拌した。反応液を−60℃ に冷却し、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10.0g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液を−60℃で滴下し、−60℃ で30分間、室温で2時間攪拌した。反応混合物に10%塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が9対1から1対1のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出)で精製し、表題化合物(14.27g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.68−1.83(2H,m),1.95−2.02(2H,m),2.44(1H,s),3.27−3.36(2H,m),3.69−3.85(2H,m),7.27−7.35(3H,m),7.38−7.45(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.68−1.83(2H,m),1.95−2.02(2H,m),2.44(1H,s),3.27−3.36(2H,m),3.69−3.85(2H,m),7.27−7.35(3H,m),7.38−7.45(2H,m).
参考例48
4−(フェニルエチニル)ピペリジン−4−オール
4−(フェニルエチニル)ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−ヒドロキシ−4−(フェニルエチニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いて、参考例20と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64−1.73(2H,m),1.86−1.93(2H,m),2.75−2.83(2H,m),2.92(2H,m),4.99(2H,m),7.35−7.44(5H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64−1.73(2H,m),1.86−1.93(2H,m),2.75−2.83(2H,m),2.92(2H,m),4.99(2H,m),7.35−7.44(5H,m).
参考例49
4−[(E)−2−フェニルビニル]ピペリジン−4−オール
4−[(E)−2−フェニルビニル]ピペリジン−4−オール
4−(フェニルエチニル)ピペリジン−4−オール(1.00g)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(290mg)を加え、室温にて2時間攪拌し、60℃で1.5時間攪拌した。さらに水素化アルミニウムリチウム(293mg)を加え、60℃にて30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、硫酸ナトリウム10水和物(4.78g)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物に硫酸マグネシウムを加え、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が1対0から7対3の酢酸エチルとメタノールの混合溶液で溶出)で精製し、表題化合物(460mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.50(2H,m),1.51−1.61(2H,m),2.62−2.67(2H,m),2.78−2.86(2H,m),4.52(1H,s),6.35(1H,d,J=15.9Hz),6.52(1H,d,J=15.9Hz),7.15−7.23(1H,m),7.26−7.34(2H,m),7.36−7.44(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.40−1.50(2H,m),1.51−1.61(2H,m),2.62−2.67(2H,m),2.78−2.86(2H,m),4.52(1H,s),6.35(1H,d,J=15.9Hz),6.52(1H,d,J=15.9Hz),7.15−7.23(1H,m),7.26−7.34(2H,m),7.36−7.44(2H,m).
参考例50
4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エチニルベンゼンの代わりに1−エチニル−4−フルオロベンゼンを用いて、参考例47と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.70−1.85(2H,m),1.90−2.05(2H,m),2.10(1H,s),3.32(2H,ddd,J=3.6,9.6,13.4Hz),3.75−3.90(2H,m),6.95−7.10(2H,m),7.35−7.45(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.70−1.85(2H,m),1.90−2.05(2H,m),2.10(1H,s),3.32(2H,ddd,J=3.6,9.6,13.4Hz),3.75−3.90(2H,m),6.95−7.10(2H,m),7.35−7.45(2H,m).
参考例51
4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ピペリジン−4−オール
4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いて、参考例20と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75(2H,ddd,J=3.7,9.6,12.9Hz),1.95−2.10(2H,m),2.91(2H,ddd,J=3.0,9.9,12.9Hz),3.09(2H,td,J=4.6,13.1Hz),6.95−7.05(2H,m),7.35−7.45(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.75(2H,ddd,J=3.7,9.6,12.9Hz),1.95−2.10(2H,m),2.91(2H,ddd,J=3.0,9.9,12.9Hz),3.09(2H,td,J=4.6,13.1Hz),6.95−7.05(2H,m),7.35−7.45(2H,m).
参考例52
4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ピペリジン−4−オール
4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ピペリジン−4−オール
4−(フェニルエチニル)ピペリジン−4−オールの代わりに4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ピペリジン−4−オールを用いて、参考例49と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55−1.70(2H,m),1.79(2H,ddd,J=4.1,10.4,14.0Hz),2.90(2H,td,J=4.3,12.5Hz),3.04(2H,ddd,J=2.8,10.1,12.8Hz),6.23(1H,d,J=16.2Hz),6.61(1H,d,J=16.2Hz),6.95−7.05(2H,m),7.30−7.40(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55−1.70(2H,m),1.79(2H,ddd,J=4.1,10.4,14.0Hz),2.90(2H,td,J=4.3,12.5Hz),3.04(2H,ddd,J=2.8,10.1,12.8Hz),6.23(1H,d,J=16.2Hz),6.61(1H,d,J=16.2Hz),6.95−7.05(2H,m),7.30−7.40(2H,m).
参考例53
4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペリジン−4−オール
4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペリジン−4−オール
4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ピペリジン−4−オール(1096mg)とメタノール(50ml)と10%パラジウム炭素(438mg)の混合物を水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が1対0から7対3の酢酸エチルとメタノールの混合溶液で溶出)で精製し、表題化合物(754mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.70(4H,m),1.70−1.80(2H,m),2.65−2.75(2H,m),2.80−3.05(4H,m),6.90−7.05(2H,m),7.10−7.20(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.70(4H,m),1.70−1.80(2H,m),2.65−2.75(2H,m),2.80−3.05(4H,m),6.90−7.05(2H,m),7.10−7.20(2H,m).
参考例54
1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル
1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル
水素化ナトリウム(60%鉱油中に懸濁,6.02g)のジメチルスルホキシド(150ml)懸濁液にヨウ化トリメチルスルホキソニウム(33.13g)を5℃から10℃で加え、室温で1時間攪拌した。反応液に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25.00g)のジメチルスルホキシド(50ml)溶液を5℃から10℃で加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が4対1から2対3のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出)で精製し、表題化合物(15.99g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.55(2H,m),1.48(9H,s),1.80(2H,ddd,J=4.4,9.3,13.7Hz),2.69(2H,s),3.43(2H,ddd,J=3.7,9.5,13.3Hz),3.65−3.80(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35−1.55(2H,m),1.48(9H,s),1.80(2H,ddd,J=4.4,9.3,13.7Hz),2.69(2H,s),3.43(2H,ddd,J=3.7,9.5,13.3Hz),3.65−3.80(2H,m).
参考例55
4−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(2.13g)と4−フルオロフェノール(1.23g)と炭酸カリウム(1.52g)とジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を80℃で15時間攪拌し、濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が9対1から1対1のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出)で精製し、表題化合物(2.94g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.50−1.80(4H,m),2.16(1H,s),3.15−3.30(2H,m),3.77(2H,s),3.80−4.00(2H,m),6.80−6.90(2H,m),6.90−7.05(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.50−1.80(4H,m),2.16(1H,s),3.15−3.30(2H,m),3.77(2H,s),3.80−4.00(2H,m),6.80−6.90(2H,m),6.90−7.05(2H,m).
参考例56
4−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン−4−オール
4−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いて、参考例20と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.85−2.10(4H,m),3.25−3.40(4H,m),3.84(2H,s),6.90−7.05(4H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.85−2.10(4H,m),3.25−3.40(4H,m),3.84(2H,s),6.90−7.05(4H,m).
参考例57
4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−ベンゾチオフェン(3.36g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M,15.6ml)を−78℃で滴下し、−78℃で10分間、0℃で40分間攪拌し、再び−78℃に冷却した。反応液に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.99g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を−78℃で滴下し、−78℃ で2時間攪拌した。反応混合物に10%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が9対1から3対1のヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で溶出)で精製し、表題化合物(6.41g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.90−2.20(4H,m),3.20−3.40(2H,m),3.80−4.10(2H,m),7.18(1H,s),7.20−7.40(2H,m),7.65−7.85(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.90−2.20(4H,m),3.20−3.40(2H,m),3.80−4.10(2H,m),7.18(1H,s),7.20−7.40(2H,m),7.65−7.85(2H,m).
参考例58
4−(1−ベンゾチエン−2−イル)ピペリジン−4−オール
4−(1−ベンゾチエン−2−イル)ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いて、参考例20と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.90−2.05(2H,m),2.05−2.20(2H,m),2.85−3.20(4H,m),7.19(1H,s),7.25−7.40(2H,m),7.65−7.85(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.90−2.05(2H,m),2.05−2.20(2H,m),2.85−3.20(4H,m),7.19(1H,s),7.25−7.40(2H,m),7.65−7.85(2H,m).
参考例59
4−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
エチニルベンゼンの代わりに1−エチニル−3−フルオロベンゼンを用いて、参考例47と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.71−1.88(2H,m),1.92−2.04(2H,m),2.20(1H,s),3.22−3.42(2H,m),3.75−3.91(2H,m),6.99−7.16(2H,m),7.16−7.34(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.71−1.88(2H,m),1.92−2.04(2H,m),2.20(1H,s),3.22−3.42(2H,m),3.75−3.91(2H,m),6.99−7.16(2H,m),7.16−7.34(2H,m).
参考例60
4−[(3−フルオロフェニル)エチニル]ピペリジン−4−オール
4−[(3−フルオロフェニル)エチニル]ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに4−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いて、参考例20と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.56−1.75(2H,m),1.79−1.95(2H,m),2.67−2.86(2H,m),2.86−3.02(2H,m),3.57−4.62(1H,m),5.29−6.19(1H,m),7.16−7.33(3H,m),7.35−7.55(1H,m).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.56−1.75(2H,m),1.79−1.95(2H,m),2.67−2.86(2H,m),2.86−3.02(2H,m),3.57−4.62(1H,m),5.29−6.19(1H,m),7.16−7.33(3H,m),7.35−7.55(1H,m).
実施例1
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オン(195mg)とヒドラジン・一水和物(0.15ml)とエタノール(5ml)の混合物を1時間、加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンで洗い、表題化合物(152mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.00−2.20(2H,m),2.92(2H,t,J=5.6Hz),3.15(2H,t,J=5.8Hz),7.00−7.60(5H,m),8.84(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.00−2.20(2H,m),2.92(2H,t,J=5.6Hz),3.15(2H,t,J=5.8Hz),7.00−7.60(5H,m),8.84(1H,brs).
実施例2
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸エチル
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸エチル
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オンの代わりに7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−2−カルボン酸エチルを用いて、実施例1と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=6.9Hz),2.05−2.20(2H,m),2.93(2H,t,J=5.7Hz),3.18(2H,t,J=5.4Hz),4.40(2H,q,J=6.9Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,s),7.88(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.29(1H,d,J=1.2Hz),9.12(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=6.9Hz),2.05−2.20(2H,m),2.93(2H,t,J=5.7Hz),3.18(2H,t,J=5.4Hz),4.40(2H,q,J=6.9Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,s),7.88(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),8.29(1H,d,J=1.2Hz),9.12(1H,s).
実施例3
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸エチル(1.47g)のメタノール(20ml)とテトラヒドロフラン(10ml)混合溶液に3N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、室温で90時間攪拌した。反応液に1N塩酸水溶液(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルとヘキサンの混合溶液で洗い、表題化合物(1.26g)を無色固体として得た。
1H−NMR(5%CD3OD含有CDCl3)δ:2.00−2.20(2H,m),2.93(2H,t,J=6.0Hz),3.18(2H,t,J=5.7Hz),7.34(1H,s),7.30−7.45(2H,m),7.85−7.95(1H,m),8.33(1H,s).
1H−NMR(5%CD3OD含有CDCl3)δ:2.00−2.20(2H,m),2.93(2H,t,J=6.0Hz),3.18(2H,t,J=5.7Hz),7.34(1H,s),7.30−7.45(2H,m),7.85−7.95(1H,m),8.33(1H,s).
実施例4
10−メチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−7−カルボン酸メチル
10−メチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−7−カルボン酸メチル
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オンの代わりに7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4―メチル−6−オキソ−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−1−カルボン酸メチルを用いて、実施例1と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.00−2.15(2H,m),2.53(3H,s),2.85−2.95(2H,m),3.15−3.25(2H,m),3.95(3H,s),6.97(1H,d,J=7.5Hz),7.36(1H,s),7.44(1H,d,J=7.5Hz),8.91(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.00−2.15(2H,m),2.53(3H,s),2.85−2.95(2H,m),3.15−3.25(2H,m),3.95(3H,s),6.97(1H,d,J=7.5Hz),7.36(1H,s),7.44(1H,d,J=7.5Hz),8.91(1H,s).
実施例5
10−メチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−7−カルボン酸
10−メチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−7−カルボン酸
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸エチルの代わりに10−メチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−7−カルボン酸メチルを用いて、実施例3と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.85−2.00(2H,m),2.54(3H,s),2.75−2.90(2H,m),3.05−3.20(2H,m),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.21(1H,d,J=7.5Hz),7.51(1H,s),10.83(1H,s),12.58(1H,brs).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.85−2.00(2H,m),2.54(3H,s),2.75−2.90(2H,m),3.05−3.20(2H,m),6.88(1H,d,J=7.5Hz),7.21(1H,d,J=7.5Hz),7.51(1H,s),10.83(1H,s),12.58(1H,brs).
実施例6
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸(400mg)とピペリジン−4−オール(180mg)とトリエチルアミン(1.04ml)とシアノリン酸ジエチル(0.34ml)とジメチルホルムアミド(4ml)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(混合比が90対10から80対20の酢酸エチルとメタノールの混合溶液で溶出)で精製し、再結晶(メタノールと酢酸エチルの混合溶液)して、表題化合物(393mg)を無色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.45(2H,m),1.65−1.85(2H,m),1.90−2.10(2H,m),2.80−3.30(8H,m),3.65−3.85(1H,m),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.46(1H,s),7.56(1H,s),11.20(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.25−1.45(2H,m),1.65−1.85(2H,m),1.90−2.10(2H,m),2.80−3.30(8H,m),3.65−3.85(1H,m),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.46(1H,s),7.56(1H,s),11.20(1H,s),12.70(1H,s).
実施例7
8−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール
8−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール
ピペリジン−4−オールの代わりにピペリジンを用い、実施例6と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.75(6H,m),2.00−2.25(2H,m),2.91(2H,t,J=5.7Hz),3.11(2H,t,J=5.7Hz),3.20−3.80(4H,m),7.15−7.40(3H,m),7.62(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50−1.75(6H,m),2.00−2.25(2H,m),2.91(2H,t,J=5.7Hz),3.11(2H,t,J=5.7Hz),3.20−3.80(4H,m),7.15−7.40(3H,m),7.62(1H,s).
実施例8
N−エチル−N−(2−チエニルメチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド
N−エチル−N−(2−チエニルメチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド
ピペリジン−4−オールの代わりにN−(2−チエニルメチル)エタンアミンを用い、実施例6と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.00−2.15(2H,m),2.85−2.95(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.35−3.55(2H,m),4.84(2H,brs),6.90−7.30(6H,m),7.67(1H,s),9.15(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=6.9Hz),2.00−2.15(2H,m),2.85−2.95(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.35−3.55(2H,m),4.84(2H,brs),6.90−7.30(6H,m),7.67(1H,s),9.15(1H,brs).
実施例9
8−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
8−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに4−ピロリジン−1−イルピペリジンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.20(10H,m),2.80−3.60(13H,m),7.10(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,d,J=1.2Hz),7.56(1H,s),10.95(1H,brs),11.29(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.20(10H,m),2.80−3.60(13H,m),7.10(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,d,J=1.2Hz),7.56(1H,s),10.95(1H,brs),11.29(1H,s).
実施例10
8−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
8−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに1,4’−ビピペリジンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.20(12H,m),2.80−3.50(13H,m),7.11(1H,dd,J=1.8,8.7Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),7.50(1H,d,J=1.8Hz),7.55(1H,s),10.43(1H,brs),11.29(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.20(12H,m),2.80−3.50(13H,m),7.11(1H,dd,J=1.8,8.7Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),7.50(1H,d,J=1.8Hz),7.55(1H,s),10.43(1H,brs),11.29(1H,s).
実施例11
8−[(4−アゼパン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
8−[(4−アゼパン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに1−ピペリジン−4−イルアゼパン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−2.40(12H,m),2.80−3.60(13H,m),7.10−7.60(4H,m),10.45(1H,brs),11.29(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−2.40(12H,m),2.80−3.60(13H,m),7.10−7.60(4H,m),10.45(1H,brs),11.29(1H,s).
実施例12
8−[(4−アゾカン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
8−[(4−アゾカン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに1−ピペリジン−4−イルアゾカン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−4.50(29H,m),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,s),7.56(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−4.50(29H,m),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,s),7.56(1H,s).
実施例13
8−[(4−アゾナン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
8−[(4−アゾナン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに1−ピペリジン−4−イルアゾナン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−2.40(18H,m),2.80−3.60(13H,m),7.13(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,s),7.56(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.40−2.40(18H,m),2.80−3.60(13H,m),7.13(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,s),7.56(1H,s).
実施例14
8−[(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
8−[(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに4−ピペリジン−4−イルモルホリン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.25(6H,m),2.80−4.50(17H,m),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,s),7.57(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.25(6H,m),2.80−4.50(17H,m),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,s),7.57(1H,s).
実施例15
8−[(4−チオモルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
8−[(4−チオモルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに4−ピペリジン−4−イルチオモルホリン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.25(6H,m),2.75−4.50(17H,m),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,s),7.55(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.25(6H,m),2.75−4.50(17H,m),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,s),7.55(1H,s).
実施例16
N,N−ジエチル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−アミンフマル酸塩
N,N−ジエチル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−アミンフマル酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりにN,N−ジエチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物をフマル酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.09(6H,t,J=6.9Hz),1.40−2.10(6H,m),2.65−4.20(11H,m),6.54(2H,s),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,s),7.54(1H,s),11.28(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.09(6H,t,J=6.9Hz),1.40−2.10(6H,m),2.65−4.20(11H,m),6.54(2H,s),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,s),7.54(1H,s),11.28(1H,s).
実施例17
N−ベンジル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
N−ベンジル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりにN−ベンジルピペリジン−4−アミン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−4.30(17H,m),7.08(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.40−7.65(7H,m),11.29(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−4.30(17H,m),7.08(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.40−7.65(7H,m),11.29(1H,s).
実施例18
N−ベンジル−N−メチル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
N−ベンジル−N−メチル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりにN−ベンジル−N−メチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−4.55(20H,m),7.05−7.70(9H,m),10.50(1H,s),11.27(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−4.55(20H,m),7.05−7.70(9H,m),10.50(1H,s),11.27(1H,s).
実施例19
N−ベンジル−N−エチル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
N−ベンジル−N−エチル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりにN−ベンジル−N−エチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.22(3H,t,J=6.9Hz),1.70−4.60(19H,m),7.14(1H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.45−7.50(3H,m),7.52(1H,s),7.56(1H,s),7.60−7.75(1H,m),10.39(1H,brs),11.29(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.22(3H,t,J=6.9Hz),1.70−4.60(19H,m),7.14(1H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.45−7.50(3H,m),7.52(1H,s),7.56(1H,s),7.60−7.75(1H,m),10.39(1H,brs),11.29(1H,s).
実施例20
2−[N−ベンジル−N−[1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]アミノ]エタノール塩酸塩
2−[N−ベンジル−N−[1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]アミノ]エタノール塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに2−[N−ベンジル−N−(ピペリジン−4−イル)アミノ]エタノール二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−4.60(21H,m),7.13(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,d,J=8.4Hz),7.40−7.50(3H,m),7.52(1H,s),7.55(1H,s),7.60−7.80(2H,m),10.19(1H,brs),11.28(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.70−4.60(21H,m),7.13(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,d,J=8.4Hz),7.40−7.50(3H,m),7.52(1H,s),7.55(1H,s),7.60−7.80(2H,m),10.19(1H,brs),11.28(1H,s).
実施例21
N−エチル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−N−(2−チエニルメチル)ピペリジン−4−アミンフマル酸塩
N−エチル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−N−(2−チエニルメチル)ピペリジン−4−アミンフマル酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりにN−エチル−N−(2−チエニルメチル)ピペリジン−4−アミン二塩酸塩を用い、実施例6と同様にして得られた化合物をフマル酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.99(3H,t,J=6.9Hz),1.35−2.10(6H,m),2.40−3.60(11H,m),3.83(2H,s),6.61(2H,s),6.90−7.00(2H,m),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.30−7.40(2H,m),7.46(1H,s),7.53(1H,s),11.18(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.99(3H,t,J=6.9Hz),1.35−2.10(6H,m),2.40−3.60(11H,m),3.83(2H,s),6.61(2H,s),6.90−7.00(2H,m),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.30−7.40(2H,m),7.46(1H,s),7.53(1H,s),11.18(1H,s).
実施例22
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりにN,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.90−2.10(2H,m),2.83(3H,s),2.84(3H,s),2.80−2.95(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.20−3.35(2H,m),3.60−3.75(2H,m),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,s),7.67(1H,dd,J=0.9,8.7Hz),8.15(1H,d,J=0.9Hz),8.65−8.80(1H,m),10.35(1H,brs).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.90−2.10(2H,m),2.83(3H,s),2.84(3H,s),2.80−2.95(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.20−3.35(2H,m),3.60−3.75(2H,m),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,s),7.67(1H,dd,J=0.9,8.7Hz),8.15(1H,d,J=0.9Hz),8.65−8.80(1H,m),10.35(1H,brs).
実施例23
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりにN,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.85−2.10(4H,m),2.74(3H,s),2.76(3H,s),2.85−3.45(8H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,s),7.64(1H,dd,J=0.9,8.4Hz),8.50−8.65(1H,m),10.40(1H,brs).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.85−2.10(4H,m),2.74(3H,s),2.76(3H,s),2.85−3.45(8H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,s),7.64(1H,dd,J=0.9,8.4Hz),8.50−8.65(1H,m),10.40(1H,brs).
実施例24
N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりにN,N−ジメチルブタン−1,4−ジアミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(4H,m),1.90−2.10(2H,m),2.71(3H,s),2.73(3H,s),2.80−3.40(8H,m),7.34(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,s),7.63(1H,d,J=8.4Hz),8.07(1H,s),8.20−8.25(1H,m),10.45(1H,brs),11.37(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(4H,m),1.90−2.10(2H,m),2.71(3H,s),2.73(3H,s),2.80−3.40(8H,m),7.34(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,s),7.63(1H,d,J=8.4Hz),8.07(1H,s),8.20−8.25(1H,m),10.45(1H,brs),11.37(1H,s).
実施例25
N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.10(8H,m),2.80−3.80(12H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,s),7.67(1H,d,J=8.4Hz),8.16(1H,s),8.70−8.80(1H,m),10.30(1H,brs).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.10(8H,m),2.80−3.80(12H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,s),7.67(1H,d,J=8.4Hz),8.16(1H,s),8.70−8.80(1H,m),10.30(1H,brs).
実施例26
N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
N−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに(2−モルホリン−4−イルエチル)アミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.95−2.10(2H,m),2.80−4.05(16H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,s),7.68(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),8.16(1H,d,J=1.2Hz),8.70−8.80(1H,m),11.00(1H,brs).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.95−2.10(2H,m),2.80−4.05(16H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,s),7.68(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),8.16(1H,d,J=1.2Hz),8.70−8.80(1H,m),11.00(1H,brs).
実施例27
N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.90−2.10(4H,m),2.80−3.50(12H,m),3.75−4.00(4H,m),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,s),7.65(1H,d,J=8.7Hz),8.09(1H,s),8.50−8.70(1H,m),11.12(1H,brs),11.39(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.90−2.10(4H,m),2.80−3.50(12H,m),3.75−4.00(4H,m),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.61(1H,s),7.65(1H,d,J=8.7Hz),8.09(1H,s),8.50−8.70(1H,m),11.12(1H,brs),11.39(1H,s).
実施例28
N−(ピリジン−2−イルメチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
N−(ピリジン−2−イルメチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに(ピリジン−2−イルメチル)アミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.95−2.10(2H,m),2.85−2.95(2H,m),3.05−3.20(2H,m),4.83(2H,d,J=5.7Hz),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,s),7.65−8.00(3H,m),8.15−8.20(1H,m),8.40−9.40(3H,m).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.95−2.10(2H,m),2.85−2.95(2H,m),3.05−3.20(2H,m),4.83(2H,d,J=5.7Hz),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,s),7.65−8.00(3H,m),8.15−8.20(1H,m),8.40−9.40(3H,m).
実施例29
N−(ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
N−(ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに(ピリジン−3−イルメチル)アミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.95−2.10(2H,m),2.85−2.95(2H,m),3.05−3.20(2H,m),4.65(2H,d,J=5.7Hz),7.10−7.20(1H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.54(1H,s),7.85−7.95(1H,m),8.12(1H,s),8.30−8.45(1H,m),8.70−9.20(3H,m).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.95−2.10(2H,m),2.85−2.95(2H,m),3.05−3.20(2H,m),4.65(2H,d,J=5.7Hz),7.10−7.20(1H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.54(1H,s),7.85−7.95(1H,m),8.12(1H,s),8.30−8.45(1H,m),8.70−9.20(3H,m).
実施例30
N−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
N−(ピリジン−4−イルメチル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボキサミド塩酸塩
ピペリジン−4−オールの代わりに(ピリジン−4−イルメチル)アミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.95−2.10(2H,m),2.80−2.95(2H,m),3.05−3.20(2H,m),4.76(2H,d,J=5.4Hz),7.15−7.25(1H,m),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,s),8.00(2H,d,J=6.6Hz),8.18(1H,s),8.87(2H,d,J=6.6Hz),9.35−9.45(1H,m).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.95−2.10(2H,m),2.80−2.95(2H,m),3.05−3.20(2H,m),4.76(2H,d,J=5.4Hz),7.15−7.25(1H,m),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,s),8.00(2H,d,J=6.6Hz),8.18(1H,s),8.87(2H,d,J=6.6Hz),9.35−9.45(1H,m).
実施例31
10−メチル−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−7−カルボキサミドフマル酸塩
10−メチル−N−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−7−カルボキサミドフマル酸塩
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸の代わりに10−メチル−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−7−カルボン酸を用い、ピペリジン−4−オールの代わりに(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミンを用い、実施例6と同様にして得られた化合物をフマル酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−3.70(20H,m),2.41(3H,s),6.60(2H,s),6.80−6.90(2H,m),7.48(1H,s),8.20−8.30(1H,m),10.71(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−3.70(20H,m),2.41(3H,s),6.60(2H,s),6.80−6.90(2H,m),7.48(1H,s),8.20−8.30(1H,m),10.71(1H,s).
実施例32
1,4,5,6,7,12−ヘキサヒドロピラゾロ[4’,3’:7,8]シクロオクタ[1,2−b]インドール−9−カルボン酸エチル
1,4,5,6,7,12−ヘキサヒドロピラゾロ[4’,3’:7,8]シクロオクタ[1,2−b]インドール−9−カルボン酸エチル
7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−7,8,9,10−テトラヒドロシクロヘプタ[b]インドール−6(5H)−オンの代わりに7−[(ジメチルアミノ)メチレン]−6−オキソ−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−シクロオクタ[b]インドール−2−カルボン酸エチルを用い、実施例1と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.75−2.00(4H,m),2.78(2H,t,J=5.7Hz),3.07(2H,t,J=5.4Hz),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.27(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,s),7.88(1H,d,J=7.8Hz),8.33(1H,s),8.94(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.75−2.00(4H,m),2.78(2H,t,J=5.7Hz),3.07(2H,t,J=5.4Hz),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.27(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,s),7.88(1H,d,J=7.8Hz),8.33(1H,s),8.94(1H,brs).
実施例33
1,4,5,6,7,12−ヘキサヒドロピラゾロ[4’,3’:7,8]シクロオクタ[1,2−b]インドール−9−カルボン酸
1,4,5,6,7,12−ヘキサヒドロピラゾロ[4’,3’:7,8]シクロオクタ[1,2−b]インドール−9−カルボン酸
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸エチルの代わりに1,4,5,6,7,12−ヘキサヒドロピラゾロ[4’,3’:7,8]シクロオクタ[1,2−b]インドール−9−カルボン酸エチルを用い、実施例3と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(5%CD3OD含有CDCl3)δ:1.90−2.00(4H,m),2.75−2.90(2H,m),3.05−3.15(2H,m),7.45(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,s),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.38(1H,s).
1H−NMR(5%CD3OD含有CDCl3)δ:1.90−2.00(4H,m),2.75−2.90(2H,m),3.05−3.15(2H,m),7.45(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,s),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.38(1H,s).
実施例34
9−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1,4,5,6,7,12−ヘキサヒドロピラゾロ[4’,3’:7,8]シクロオクタ[1,2−b]インドール塩酸塩
9−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1,4,5,6,7,12−ヘキサヒドロピラゾロ[4’,3’:7,8]シクロオクタ[1,2−b]インドール塩酸塩
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸の代わりに1,4,5,6,7,12−ヘキサヒドロピラゾロ[4’,3’:7,8]シクロオクタ[1,2−b]インドール−9−カルボン酸を用い、ピペリジン−4−オールの代わりに4−ピロリジン−1−イルピペリジンを用いて、実施例6と同様にして得られた化合物を塩酸処理して、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−3.60(25H,m),7.12(1H,d,J=6.9Hz),7.37(1H,d,J=6.9Hz),7.54(1H,s),7.59(1H,s),11.00(1H,s),11.19(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−3.60(25H,m),7.12(1H,d,J=6.9Hz),7.37(1H,d,J=6.9Hz),7.54(1H,s),7.59(1H,s),11.00(1H,s),11.19(1H,s).
実施例35
2−[1−[[3−メチル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−イル]カルボニル]ピペリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
2−[1−[[3−メチル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−イル]カルボニル]ピペリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
2−アセチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチル(3.0g)にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15ml)を加え、80℃で16時間攪拌した。放冷後、析出物をろ取し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗った。得られた析出物にメタノール(54ml)、酢酸(0.81ml)、ヒドラジン・一水和物(0.69ml)を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶液で抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗い、3−メチル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル(2.2g)を得た。
3−メチル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル(1.05g)のテトラヒドロフラン(10.5ml)とメタノール(10.5ml)の混合溶液に、3N水酸化ナトリウム水溶液(10.5ml)を加え、50℃で6時間攪拌した。放冷後、2N塩酸でpHを約3とし、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶液で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。減圧下溶媒を除去し、残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗い、3−メチル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸(0.80g)を得た。
ピペリジン−4−オールの代わりに2−ピペリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を用い、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸の代わりに3−メチル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸を用い、実施例6と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.63(2H,m),1.76−1.91(2H,m),2.38−2.47(2H,m),2.50(3H,s),2.65−2.80(5H,m),2.83−3.06(2H,m),3.71(2H,s),6.70(1H,s),6.99−7.14(5H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,s),7.86(1H,s),11.26(1H,s),13.05(1H,brs).
3−メチル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル(1.05g)のテトラヒドロフラン(10.5ml)とメタノール(10.5ml)の混合溶液に、3N水酸化ナトリウム水溶液(10.5ml)を加え、50℃で6時間攪拌した。放冷後、2N塩酸でpHを約3とし、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶液で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。減圧下溶媒を除去し、残留物をヘキサンと酢酸エチルの混合溶液で洗い、3−メチル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸(0.80g)を得た。
ピペリジン−4−オールの代わりに2−ピペリジン−4−イル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩を用い、4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸の代わりに3−メチル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸を用い、実施例6と同様にして、表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.63(2H,m),1.76−1.91(2H,m),2.38−2.47(2H,m),2.50(3H,s),2.65−2.80(5H,m),2.83−3.06(2H,m),3.71(2H,s),6.70(1H,s),6.99−7.14(5H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,s),7.86(1H,s),11.26(1H,s),13.05(1H,brs).
実施例36
2−[1−[[3−プロピル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−イル]カルボニル]ピペリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
2−[1−[[3−プロピル−2−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−5−イル]カルボニル]ピペリジン−4−イル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
2−アセチル−3−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルの代わりに2−アセチル−3−プロピル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルを用いて実施例35と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.45−1.70(4H,m),1.77−1.92(2H,m),2.48−2.51(2H,m),2.65−2.80(5H,m),2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.71(2H,s),6.68(1H,s),7.01−7.13(5H,m),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.57(1H,s),7.85(1H,s),11.26(1H,s),13.05(1H,brs).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.45−1.70(4H,m),1.77−1.92(2H,m),2.48−2.51(2H,m),2.65−2.80(5H,m),2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.71(2H,s),6.68(1H,s),7.01−7.13(5H,m),7.36(1H,d,J=8.1Hz),7.57(1H,s),7.85(1H,s),11.26(1H,s),13.05(1H,brs).
実施例37
4−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
ピペリジン−4−オールの代わりにピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用い、実施例6と同様の方法で表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,m),2.00−2.20(2H,m),2.85−3.00(2H,m),3.05−3.20(2H,m),3.48(4H,brs),3.65(4H,brs),7.15−7.35(2H,m),7.35(1H,s),7.65(1H,s),9.02(1H,brs),10.04(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,m),2.00−2.20(2H,m),2.85−3.00(2H,m),3.05−3.20(2H,m),3.48(4H,brs),3.65(4H,brs),7.15−7.35(2H,m),7.35(1H,s),7.65(1H,s),9.02(1H,brs),10.04(1H,brs).
実施例38
8−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
8−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール塩酸塩
4−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(246mg)とメタノール(10ml)と4N塩化水素の酢酸エチル溶液(10ml)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をろ取し、酢酸エチルで洗い、表題化合物を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:2.05−2.20(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.15−3.40(6H,m),3.85−4.00(4H,m),7.37(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.75−7.80(1H,m),7.92(1H,s).
1H−NMR(CD3OD)δ:2.05−2.20(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.15−3.40(6H,m),3.85−4.00(4H,m),7.37(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.75−7.80(1H,m),7.92(1H,s).
実施例39
N−(7−クロロ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール−6−イル)ニコチンアミド
N−(7−クロロ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール−6−イル)ニコチンアミド
5−アミノ−6−クロロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン(117mg)のピリジン(4.5ml)溶液に0℃で塩化ニコチノイル塩酸塩(105mg)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物のジメチルホルムアミド(2ml)溶液にトリス(ジメチルアミノ)メタン(209mg)を加え、70℃で15時間攪拌し、濃縮した。残留物にエタノール(3ml)とヒドラジン・一水和物(72mg)を加え、2時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物を再結晶(エタノール)して表題化合物(77mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55−3.20(4H,m),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,s),7.61(1H,dd,J=8.2,4.8Hz),8.39(1H,d,J=8.2Hz),8.80(1H,d,J=4.8Hz),9.20(1H,s),10.48(1H,brs).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.55−3.20(4H,m),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.34(1H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,s),7.61(1H,dd,J=8.2,4.8Hz),8.39(1H,d,J=8.2Hz),8.80(1H,d,J=4.8Hz),9.20(1H,s),10.48(1H,brs).
実施例40
4−フェニル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸(801mg)と4−フェニルピペリジン−4−オール(532mg)とトリエチルアミン(2.1ml)と1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール(486mg)とN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(690mg)とジメチルホルムアミド(9ml)の混合物を室温で18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)で精製し、再結晶(酢酸エチルとヘキサンの混合溶液)して、表題化合物(751mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−2.20(8H,m),2.85−2.95(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.30−3.65(2H,m),7.10−7.55(8H,m),7.66(1H,s),9.34(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20−2.20(8H,m),2.85−2.95(2H,m),3.05−3.15(2H,m),3.30−3.65(2H,m),7.10−7.55(8H,m),7.66(1H,s),9.34(1H,brs).
実施例41
4−(4−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−2.10(6H,m),2.80−3.50(8H,m),7.05−7.65(8H,m),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−2.10(6H,m),2.80−3.50(8H,m),7.05−7.65(8H,m),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
実施例42
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(3−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−2.10(6H,m),2.80−3.50(8H,m),5.30(1H,s),7.00−7.60(8H,m),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−2.10(6H,m),2.80−3.50(8H,m),5.30(1H,s),7.00−7.60(8H,m),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
実施例43
4−(2−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(2−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。なお、4−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オールは4−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルより参考例20と同様の方法で合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.71(2H,m),1.81−2.07(4H,m),2.80−2.89(2H,m),3.03−3.10(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.54−4.51(2H,m),5.15(1H,s),6.78−6.82(1H,m),7.08−7.37(5H,m),7.48−7.57(2H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.71(2H,m),1.81−2.07(4H,m),2.80−2.89(2H,m),3.03−3.10(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.54−4.51(2H,m),5.15(1H,s),6.78−6.82(1H,m),7.08−7.37(5H,m),7.48−7.57(2H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
実施例44
4−(4−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(4−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−2.10(6H,m),2.80−3.50(8H,m),5.26(1H,s),7.10−7.65(8H,m),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−2.10(6H,m),2.80−3.50(8H,m),5.26(1H,s),7.10−7.65(8H,m),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
実施例45
4−(3−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(3−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(3−クロロフェニル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。なお、4−(3−クロロフェニル)ピペリジン−4−オールは4−(3−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルより参考例20と同様の方法で合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52−1.71(2H,m),1.86−2.04(4H,m),2.81−2.89(2H,m),3.03−3.10(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.54−4.51(2H,m),5.32(1H,s),7.10−7.19(1H,m),7.21−7.40(3H,m),7.48−7.62(4H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52−1.71(2H,m),1.86−2.04(4H,m),2.81−2.89(2H,m),3.03−3.10(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.54−4.51(2H,m),5.32(1H,s),7.10−7.19(1H,m),7.21−7.40(3H,m),7.48−7.62(4H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
実施例46
4−(2−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(2−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。なお、4−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−オールは4−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルより参考例20と同様の方法で合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.48−1.71(2H,m),1.60−2.07(4H,m),2.80−2.89(2H,m),3.03−3.10(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.54−4.51(2H,m),5.08(1H,s),6.78−6.82(1H,m),7.05−7.58(7H,m),11.18(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.48−1.71(2H,m),1.60−2.07(4H,m),2.80−2.89(2H,m),3.03−3.10(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.54−4.51(2H,m),5.08(1H,s),6.78−6.82(1H,m),7.05−7.58(7H,m),11.18(1H,s),12.70(1H,s).
実施例47
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.10(6H,m),2.70−3.50(8H,m),7.10−7.40(2H,m),7.50−7.85(6H,m).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.60−2.10(6H,m),2.70−3.50(8H,m),7.10−7.40(2H,m),7.50−7.85(6H,m).
実施例48
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(2H,m),1.85−2.20(4H,m),2.70−4.60(8H,m),5.42(1H,s),7.10−8.00(8H,m),11.19(1H,s),12.69(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(2H,m),1.85−2.20(4H,m),2.70−4.60(8H,m),5.42(1H,s),7.10−8.00(8H,m),11.19(1H,s),12.69(1H,s).
実施例49
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。なお、4−[(2−トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オールは4−ヒドロキシ−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルより参考例20と同様の方法で合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.67−1.90(2H,m),1.90−2.18(4H,m),2.81−2.89(2H,m),3.03−3.08(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.51−4.51(2H,m),5.22(1H,s),7.11−7.18(1H,m),7.34−7.79(5H,m),7.56−7.79(2H,m),11.19(1H,s),12.69(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.67−1.90(2H,m),1.90−2.18(4H,m),2.81−2.89(2H,m),3.03−3.08(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.51−4.51(2H,m),5.22(1H,s),7.11−7.18(1H,m),7.34−7.79(5H,m),7.56−7.79(2H,m),11.19(1H,s),12.69(1H,s).
実施例50
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.70(2H,m),1.85−2.10(4H,m),2.80−3.60(8H,m),5.30(1H,s),7.10−7.70(8H,m),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.70(2H,m),1.85−2.10(4H,m),2.80−3.60(8H,m),5.30(1H,s),7.10−7.70(8H,m),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
実施例51
4−[4−ヒドロキシ−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル
4−[4−ヒドロキシ−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。なお、4−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルは4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルより参考例20と同様の方法で合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.53−1.73(2H,m),1.88−2.08(4H,m),2.81−2.89(2H,m),3.03−3.12(2H,s),3.13−3.40(2H,m),3.53−4.54(2H,m),5.45(1H,s),7.15−7.18(1H,m),7.34−7.37(1H,m),7.53−7.58(2H,m),7.74−7.83(4H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.53−1.73(2H,m),1.88−2.08(4H,m),2.81−2.89(2H,m),3.03−3.12(2H,s),3.13−3.40(2H,m),3.53−4.54(2H,m),5.45(1H,s),7.15−7.18(1H,m),7.34−7.37(1H,m),7.53−7.58(2H,m),7.74−7.83(4H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
実施例52
3−[4−ヒドロキシ−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル
3−[4−ヒドロキシ−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに3−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。なお、3−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルは4−(3−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルより参考例20と同様の方法で合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.56(2H,m),1.85−2.11(4H,m),2.81−2.89(2H,m),3.02−3.08(2H,s),3.44−3.59(2H,m),3.53−4.54(2H,m),5.42(1H,s),7.02−7.11(1H,m),7.34−7.37(1H,m),7.52−7.63(2H,m),7.70−7.97(4H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.42−1.56(2H,m),1.85−2.11(4H,m),2.81−2.89(2H,m),3.02−3.08(2H,s),3.44−3.59(2H,m),3.53−4.54(2H,m),5.42(1H,s),7.02−7.11(1H,m),7.34−7.37(1H,m),7.52−7.63(2H,m),7.70−7.97(4H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
実施例53
4−(3−メトキシフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(3−メトキシフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。なお、4−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−4−オールは4−ヒドロキシ−4−(3−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルより参考例20と同様の方法で合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52−1.71(2H,m),1.86−2.03(4H,m),2.82−2.89(2H,m),3.03−3.08(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.76(3H,s),3.97−4.51(2H,m),5.15(1H,s),6.78−6.81(1H,m),7.07−7.37(5H,m),7.51−7.58(2H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52−1.71(2H,m),1.86−2.03(4H,m),2.82−2.89(2H,m),3.03−3.08(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.76(3H,s),3.97−4.51(2H,m),5.15(1H,s),6.78−6.81(1H,m),7.07−7.37(5H,m),7.51−7.58(2H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
実施例54
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。なお、4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−オールは4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルより参考例20と同様の方法で合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52−1.69(2H,m),1.90−2.08(4H,m),2.80−2.89(2H,m),3.01−3.10(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.67−4.51(2H,m),5.35(1H,s),7.11−7.18(1H,m),7.33−7.39(4H,m),7.53−7.62(2H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.52−1.69(2H,m),1.90−2.08(4H,m),2.80−2.89(2H,m),3.01−3.10(2H,m),3.12−3.41(2H,m),3.67−4.51(2H,m),5.35(1H,s),7.11−7.18(1H,m),7.33−7.39(4H,m),7.53−7.62(2H,m),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
実施例55
4−ベンジル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−ベンジル−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−ベンジルピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.60(4H,m),1.90−2.10(2H,m),2.72(2H,s),2.80−3.40(8H,m),4.46(1H,s),7.00−7.40(7H,m),7.44(1H,s),7.55(1H,s),11.18(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.20−1.60(4H,m),1.90−2.10(2H,m),2.72(2H,s),2.80−3.40(8H,m),4.46(1H,s),7.00−7.40(7H,m),7.44(1H,s),7.55(1H,s),11.18(1H,s).
実施例56
4−(4−フルオロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(4−フルオロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.20(6H,m),2.60−3.40(10H,m),7.00−7.40(6H,m),7.43(1H,s),7.54(1H,s),11.18(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.20(6H,m),2.60−3.40(10H,m),7.00−7.40(6H,m),7.43(1H,s),7.54(1H,s),11.18(1H,s),12.68(1H,s).
実施例57
4−(3−フルオロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(3−フルオロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(3−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.63(4H,m),1.93−2.04(2H,m),2.76(2H,s),2.82−2.87(2H,m),3.00−3.05(2H,m),3.12−3.28(2H,m),3.50−4.30(2H,m),4.56(1H,s),7.02−7.14(3H,m),7.20−7.35(3H,m),7.42(1H,s),7.54(1H,s),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.63(4H,m),1.93−2.04(2H,m),2.76(2H,s),2.82−2.87(2H,m),3.00−3.05(2H,m),3.12−3.28(2H,m),3.50−4.30(2H,m),4.56(1H,s),7.02−7.14(3H,m),7.20−7.35(3H,m),7.42(1H,s),7.54(1H,s),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
実施例58
4−(2−フルオロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(2−フルオロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(2−フルオロベンジル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.63(4H,m),1.93−2.04(2H,m),2.76(2H,s),2.82−2.87(2H,m),3.00−3.05(2H,m),3.12−3.28(2H,m),3.50−4.30(2H,m),4.56(1H,s),7.02−7.14(3H,m),7.20−7.35(3H,m),7.42(1H,s),7.54(1H,s),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.38−1.63(4H,m),1.93−2.04(2H,m),2.76(2H,s),2.82−2.87(2H,m),3.00−3.05(2H,m),3.12−3.28(2H,m),3.50−4.30(2H,m),4.56(1H,s),7.02−7.14(3H,m),7.20−7.35(3H,m),7.42(1H,s),7.54(1H,s),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
実施例59
4−(4−クロロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(4−クロロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.10(6H,m),2.65−3.40(10H,m),7.00−7.40(6H,m),7.43(1H,s),7.54(1H,s),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.30−2.10(6H,m),2.65−3.40(10H,m),7.00−7.40(6H,m),7.43(1H,s),7.54(1H,s),11.17(1H,s),12.68(1H,s).
実施例60
4−(3,4−ジフルオロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(3,4−ジフルオロベンジル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(3,4−ジフルオロベンジル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.61(4H,m),1.96−2.03(2H,m),2.71(2H,s),2.83−2.88(2H,m),3.02−3.07(2H,m),3.16−3.31(2H,m),3.60−4.20(2H,m),4.53(1H,s),7.05−7.09(2H,m),7.23−7.36(3H,m),7.45(1H,s),7.55(1H,s),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.35−1.61(4H,m),1.96−2.03(2H,m),2.71(2H,s),2.83−2.88(2H,m),3.02−3.07(2H,m),3.16−3.31(2H,m),3.60−4.20(2H,m),4.53(1H,s),7.05−7.09(2H,m),7.23−7.36(3H,m),7.45(1H,s),7.55(1H,s),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
実施例61
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−オール
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28−1.44(2H,m),1.48−1.59(2H,m),1.96−2.03(2H,m),2.82(2H,s),2.82−2.88(2H,m),3.01−3.04(2H,m),3.11−3.31(2H,m),3.60−4.20(2H,m),4.59(1H,s),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.44−7.60(6H,m),11.18(1H,s),12.69(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.28−1.44(2H,m),1.48−1.59(2H,m),1.96−2.03(2H,m),2.82(2H,s),2.82−2.88(2H,m),3.01−3.04(2H,m),3.11−3.31(2H,m),3.60−4.20(2H,m),4.59(1H,s),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.33(1H,d,J=8.1Hz),7.44−7.60(6H,m),11.18(1H,s),12.69(1H,s).
実施例62
4−(フェニルエチニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(フェニルエチニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(フェニルエチニル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.62−1.82(2H,m),1.83−2.04(4H,m),2.76−2.93(2H,m),3.00−3.13(2H,m),3.40−3.60(2H,m),3.65−3.95(2H,m),5.81(1H,s),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.25−7.64(8H,m),11.20(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.62−1.82(2H,m),1.83−2.04(4H,m),2.76−2.93(2H,m),3.00−3.13(2H,m),3.40−3.60(2H,m),3.65−3.95(2H,m),5.81(1H,s),7.11(1H,d,J=8.2Hz),7.25−7.64(8H,m),11.20(1H,s),12.68(1H,s).
実施例63
4−[(E)−2−フェニルビニル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−[(E)−2−フェニルビニル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[(E)−2−フェニルビニル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44−1.83(4H,m),1.90−2.04(2H,m),2.78−2.93(2H,m),2.99−3.13(2H,m),3.21−3.46(2H,m),3.52−4.56(2H,m),4.89(1H,s),6.44(1H,d,J=16.2Hz),6.60(1H,d,J=16.2Hz),7.02−7.65(9H,m),11.19(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.44−1.83(4H,m),1.90−2.04(2H,m),2.78−2.93(2H,m),2.99−3.13(2H,m),3.21−3.46(2H,m),3.52−4.56(2H,m),4.89(1H,s),6.44(1H,d,J=16.2Hz),6.60(1H,d,J=16.2Hz),7.02−7.65(9H,m),11.19(1H,s),12.68(1H,s).
実施例64
4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−2.05(6H,m),2.80−2.90(2H,m),3.00−3.10(2H,m),3.40−3.55(2H,m),3.65−3.95(2H,m),5.81(1H,s),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.15−7.30(2H,m),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.45−7.60(4H,m),11.21(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.65−2.05(6H,m),2.80−2.90(2H,m),3.00−3.10(2H,m),3.40−3.55(2H,m),3.65−3.95(2H,m),5.81(1H,s),7.11(1H,d,J=8.1Hz),7.15−7.30(2H,m),7.35(1H,d,J=8.1Hz),7.45−7.60(4H,m),11.21(1H,s),12.70(1H,s).
実施例65
4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.85(4H,m),1.90−2.05(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.00−3.10(2H,m),3.20−3.50(2H,m),3.50−4.50(2H,m),4.89(1H,s),6.40(1H,d,J=16.2Hz),6.61(1H,d,J=16.2Hz),7.05−7.20(3H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.40−7.60(4H,m),11.20(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.85(4H,m),1.90−2.05(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.00−3.10(2H,m),3.20−3.50(2H,m),3.50−4.50(2H,m),4.89(1H,s),6.40(1H,d,J=16.2Hz),6.61(1H,d,J=16.2Hz),7.05−7.20(3H,m),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.40−7.60(4H,m),11.20(1H,s),12.70(1H,s).
実施例66
4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(4H,m),1.60−1.75(2H,m),1.90−2.05(2H,m),2.60−2.70(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.00−3.10(2H,m),3.20−3.40(2H,m),3.40−4.50(2H,m),4.43(1H,s),7.00−7.15(3H,m),7.15−7.30(2H,m),7.34(1H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,s),7.55(1H,s),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.45−1.60(4H,m),1.60−1.75(2H,m),1.90−2.05(2H,m),2.60−2.70(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.00−3.10(2H,m),3.20−3.40(2H,m),3.40−4.50(2H,m),4.43(1H,s),7.00−7.15(3H,m),7.15−7.30(2H,m),7.34(1H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,s),7.55(1H,s),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
実施例67
4−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(4H,m),1.90−2.05(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.00−3.10(2H,m),3.10−3.40(2H,m),3.40−4.50(2H,m),3.79(2H,s),4.83(1H,s),6.90−7.05(2H,m),7.05−7.20(3H,m),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.48(1H,s),7.55(1H,s),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(4H,m),1.90−2.05(2H,m),2.80−2.90(2H,m),3.00−3.10(2H,m),3.10−3.40(2H,m),3.40−4.50(2H,m),3.79(2H,s),4.83(1H,s),6.90−7.05(2H,m),7.05−7.20(3H,m),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.48(1H,s),7.55(1H,s),11.19(1H,s),12.70(1H,s).
実施例68
4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−(1−ベンゾチエン−2−イル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−(1−ベンゾチエン−2−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80−2.15(6H,m),2.80−3.50(8H,m),5.86(1H,s),7.10−7.95(9H,m),11.19(1H,s),12.68(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.80−2.15(6H,m),2.80−3.50(8H,m),5.86(1H,s),7.10−7.95(9H,m),11.19(1H,s),12.68(1H,s).
実施例69
4−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール
4−フェニルピペリジン−4−オールの代わりに4−[(3−フルオロフェニル)エチニル]−ピペリジン−4−オールを用いて、実施例40と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.63−1.83(2H,m),1.83−2.07(4H,m),2.79−2.93(2H,m),3.00−3.14(2H,m),3.40−3.55(2H,m),3.67−3.95(2H,m),5.85(1H,s),7.12(1H,d,J=8.3 Hz),7.18−7.63(7H,m),11.21(1H,s),12.70(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.63−1.83(2H,m),1.83−2.07(4H,m),2.79−2.93(2H,m),3.00−3.14(2H,m),3.40−3.55(2H,m),3.67−3.95(2H,m),5.85(1H,s),7.12(1H,d,J=8.3 Hz),7.18−7.63(7H,m),11.21(1H,s),12.70(1H,s).
実施例70
4−(4−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール メタンスルホン酸塩
4−(4−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール メタンスルホン酸塩
4−(4−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール(222mg)のメタノール(10ml)溶液にメタンスルホン酸(0.032ml)のメタノール(0.5ml)溶液を加え、濃縮した。残留物をメタノール(2ml)に溶解させ、ジエチルエーテル(4ml)を加え、析出物をろ取し、表題化合物(210mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.75(2H,m),1.85−2.10(4H,m),2.41(3H,s),2.80−4.60(2H,m),7.05−7.65(8H,m),11.18(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.75(2H,m),1.85−2.10(4H,m),2.41(3H,s),2.80−4.60(2H,m),7.05−7.65(8H,m),11.18(1H,s).
実施例71
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール メタンスルホン酸塩
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール メタンスルホン酸塩
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(4.95g)のメタノール(100ml)溶液にメタンスルホン酸(961mg)のメタノール(10ml)溶液を加え、濃縮した。残留物をメタノール(20ml)に溶解させ、析出物をろ取した(5.12g)。得られた析出物(4.00g)を酢酸エチル(60ml)に懸濁させ、24時間加熱還流した。析出物をろ取し、表題化合物(3.65g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(2H,m),1.90−2.25(4H,m),2.37(3H,s),2.80−4.40(2H,m),7.10−8.00(8H,m),11.17(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.50−1.80(2H,m),1.90−2.25(4H,m),2.37(3H,s),2.80−4.40(2H,m),7.10−8.00(8H,m),11.17(1H,s).
実施例72
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール 1/2硫酸塩
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール 1/2硫酸塩
1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール(6.0g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、硫酸(0.74ml)を加え、濃縮した。残留物にヘキサンと酢酸エチルの混合溶液を加え、析出物をろ取した。得られた析出物をエタノールで結晶化させ、表題化合物(2.9g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.76(2H,m),1.92−2.11(4H,m),2.78−2.89(2H,m),3.02−3.10(2H,m),3.33(2H,m),3.61−4.58(2H,m),7.19(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.54−7.61(4H,m),7.84−7.91(2H,m),11.18(1H,s).
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.55−1.76(2H,m),1.92−2.11(4H,m),2.78−2.89(2H,m),3.02−3.10(2H,m),3.33(2H,m),3.61−4.58(2H,m),7.19(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.54−7.61(4H,m),7.84−7.91(2H,m),11.18(1H,s).
製剤例1
本発明化合物を有効成分として含有するキナーゼ阻害剤は、例えば次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2.錠剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
本発明化合物を有効成分として含有するキナーゼ阻害剤は、例えば次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2.錠剤
(1)実施例1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
製剤例2
日局注射用蒸留水50mlに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
日局注射用蒸留水50mlに実施例1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mlとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mlずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
実験例1 ヒトVEGFレセプター2(VEGFR2)遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトVEGFレセプター2(以下VEGFR2と略する)遺伝子のクローニングは、cDNA Libraries Human Placenta(Clontech社)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに使用したプライマーは、VEGFR2遺伝子の塩基配列(Genbank Accession AF035121)情報より、VEGFR2細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列(Genbank Accession AF035121における2671−4374)に、タンパクのN末にflag tagが付加するように、flagペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
VEGFR2−U:
5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAGGATGACGATGACAAGAAGCGGGCCAATGGAGGGGAACTGAAGACA-3’(配列番号:1)
および
VEGFR2−L:
5'-AATTAAGCATGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAGTGTGGTCCC-3'(配列番号:2)
ヒトVEGFレセプター2(以下VEGFR2と略する)遺伝子のクローニングは、cDNA Libraries Human Placenta(Clontech社)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに使用したプライマーは、VEGFR2遺伝子の塩基配列(Genbank Accession AF035121)情報より、VEGFR2細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列(Genbank Accession AF035121における2671−4374)に、タンパクのN末にflag tagが付加するように、flagペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に示す。
VEGFR2−U:
5'-AATTAAGTCGACATGGACTACAAGGATGACGATGACAAGAAGCGGGCCAATGGAGGGGAACTGAAGACA-3’(配列番号:1)
および
VEGFR2−L:
5'-AATTAAGCATGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAGTGTGGTCCC-3'(配列番号:2)
PCR反応はKOD−plusキット(TOYOBO)を用いて実施した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素Sal IおよびSph Iで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収し、制限酵素Sal IおよびSph Iで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB−VEGFR2を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、VEGFR2細胞内ドメインの塩基配列(Genbank Accession AF035121における2671−4374)と一致した。さらに、BAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−VEGFR2を調製した。
実験例2 VEGFレセプター2(VEGFR2)細胞内ドメインタンパクの調製
SF−21細胞を10%ウシ胎児血清(トレース)、50mg/L Gentamicin(インビトロジェン)、0.1% Pluronic F−68(インビトロジェン)を含むSf−900IISFM培地(インビトロジェン)1Lに1×106 cells/mlで播種し、2L容エルレンマイヤーフラスコを用いて27℃、100rpmで振盪培養を行った。培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC−VEGFR2を13.4mL添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を2,000rpmで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン)で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−80℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor(ベーリンガー)を添加した緩衝液A(20% Glycerol、0.15M NaClを含む50mM トリス緩衝液(pH7.4))30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー(キネマティカ)を用いて20,000rpm、30秒の条件で3回破砕を行った。破砕液を40,000rpm、30分間の遠心分離により清澄化し、さらに0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ社)4mLを詰めたカラムに流速約0.5mL/minで通した。カラムを緩衝液Aで洗浄した後、100μg/mLのFLAGペプチドを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス)で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Aで平衡化したNAPTM 25 カラム(アマシャムバイオサイエンス)により緩衝液交換を行った。VEGFR2細胞内ドメインタンパクを含むフラクションを集め、終濃度50%になるようにグリセロールを添加し−80℃で凍結保存した。
SF−21細胞を10%ウシ胎児血清(トレース)、50mg/L Gentamicin(インビトロジェン)、0.1% Pluronic F−68(インビトロジェン)を含むSf−900IISFM培地(インビトロジェン)1Lに1×106 cells/mlで播種し、2L容エルレンマイヤーフラスコを用いて27℃、100rpmで振盪培養を行った。培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC−VEGFR2を13.4mL添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を2,000rpmで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン)で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−80℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor(ベーリンガー)を添加した緩衝液A(20% Glycerol、0.15M NaClを含む50mM トリス緩衝液(pH7.4))30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー(キネマティカ)を用いて20,000rpm、30秒の条件で3回破砕を行った。破砕液を40,000rpm、30分間の遠心分離により清澄化し、さらに0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ社)4mLを詰めたカラムに流速約0.5mL/minで通した。カラムを緩衝液Aで洗浄した後、100μg/mLのFLAGペプチドを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20(ビバサイエンス)で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Aで平衡化したNAPTM 25 カラム(アマシャムバイオサイエンス)により緩衝液交換を行った。VEGFR2細胞内ドメインタンパクを含むフラクションを集め、終濃度50%になるようにグリセロールを添加し−80℃で凍結保存した。
試験例1 VEGFレセプター2キナーゼ(VEGFR2)阻害活性の測定
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% Tween−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに50ng/mlのVEGFR2細胞内ドメインタンパクと250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。得られた混合液に25μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で5分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads:パーキンエルマー)、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗チロシンリン酸化認識抗体PY−100結合アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−100) Acceptor beads:パーキンエルマー))を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を緩衝液(50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、5mM MnCl2、2mM ジチオスレイトール(Dithiothreitol)、0.01% Tween−20)で希釈した。この化合物溶液5μlに50ng/mlのVEGFR2細胞内ドメインタンパクと250ng/mlのビオチン標識ポリペプチドbiotinyl−poly−Glu:Tyr(4:1)(CIS bio International)を含む緩衝液を10μl加えた。得られた混合液に25μM ATPを含む緩衝液を10μl添加し、25℃で5分間反応させた後、25μlの停止液(100mM EDTA・2ナトリウム塩、62.5mM HEPES緩衝液(pH7.4)、250mM NaCl、0.1% 牛血清アルブミン、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用ストレプトアビジンドナービーズ(Streptavidin Donor beads:パーキンエルマー)、10μg/ml アルファスクリーンアッセイ用抗チロシンリン酸化認識抗体PY−100結合アクセプタービーズ(Anti−phosphotyrosine(P−Tyr−100) Acceptor beads:パーキンエルマー))を加え、反応を停止させた。反応溶液を25℃で16時間放置した後、プレートリーダー・フュージョン(FusionTM)(パーキンエルマー(PerkinElmer)製)を使用してカウントを測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とATPを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
実施例11、15、17の化合物の1μMにおける阻害率は90%以上であった。実施例41、42、43、44、45、46、47、48、49の化合物の1μMにおける阻害率は80%以上であった。
試験例2 血管内皮細胞の増殖阻害試験
ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞(HUVEC、クラボウより購入)は37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において、5%ウシ胎仔血清および2.5ng/mL塩基性繊維芽細胞増殖因子を含む血管内皮細胞用培地(インビトロジェン)で培養する。詳細には、前記5%ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に懸濁したHUVECを、96ウエル平底プレートに各ウエル50μL(3000個)播種する。一晩培養後、種々の濃度の被験物質ならびに最終濃度120ng/mLの血管内皮増殖因子(VEGF)を、5%ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に溶解し、各ウエル50μL添加する。5日間培養後、XTT試薬(和光純薬)を各ウエル10μL添加し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において2−3時間反応させる。450nmの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーにより測定し、細胞増殖阻害活性を測定する。
ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞(HUVEC、クラボウより購入)は37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において、5%ウシ胎仔血清および2.5ng/mL塩基性繊維芽細胞増殖因子を含む血管内皮細胞用培地(インビトロジェン)で培養する。詳細には、前記5%ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に懸濁したHUVECを、96ウエル平底プレートに各ウエル50μL(3000個)播種する。一晩培養後、種々の濃度の被験物質ならびに最終濃度120ng/mLの血管内皮増殖因子(VEGF)を、5%ウシ胎仔血清を含む血管内皮細胞用培地に溶解し、各ウエル50μL添加する。5日間培養後、XTT試薬(和光純薬)を各ウエル10μL添加し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において2−3時間反応させる。450nmの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーにより測定し、細胞増殖阻害活性を測定する。
試験例3 抗腫瘍試験
癌細胞は37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において、10% ウシ胎仔血清を含む培養液で培養する。細胞をトリプシン処理して単離し、HBSS(HANK’s Balanced Saline Solution)で洗浄後、HBSSで1x108 cells/mLの細胞密度に調整する。本細胞懸濁液0.1mL(1x107 cells)を6週齢の雌性ヌードマウス(BALB/c nu/nu,日本クレア)の腹部皮下に注射して移植する。腫瘍体積が100−200mm3に達した時点で群分けを行い、翌日より種々の用量の被験物質を経口で連日14日間投与する。腫瘍体積は腫瘍の長径および短径を経時的に測定することにより、腫瘍体積=長径×短径×短径×0.5により算出する。
癌細胞は37℃、5%炭酸ガスインキュベーター内において、10% ウシ胎仔血清を含む培養液で培養する。細胞をトリプシン処理して単離し、HBSS(HANK’s Balanced Saline Solution)で洗浄後、HBSSで1x108 cells/mLの細胞密度に調整する。本細胞懸濁液0.1mL(1x107 cells)を6週齢の雌性ヌードマウス(BALB/c nu/nu,日本クレア)の腹部皮下に注射して移植する。腫瘍体積が100−200mm3に達した時点で群分けを行い、翌日より種々の用量の被験物質を経口で連日14日間投与する。腫瘍体積は腫瘍の長径および短径を経時的に測定することにより、腫瘍体積=長径×短径×短径×0.5により算出する。
本発明の化合物(I’)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、血管内皮増殖因子受容体などのキナーゼに対して優れた阻害作用を示すので、生体内における血管内皮増殖因子の作用と関連した疾患(例えば、がんなど)の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物(I’)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願2004−165012および特願2004−355947を基礎としており、それらの内容は本明細書に包含されるものである。
Claims (32)
- 式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2およびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。ただし、R2はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。R1とR2はXを介して環を形成してもよく、R1とR2がXを介して環を形成するとき、R1およびR2はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2およびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩(ただし、7−メチル−3−フェニル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール塩酸塩、7−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メトキシ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、8−メトキシ−4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール、1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−ブロモ−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−シクロヘキシル−1,4,5,10−テトラヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、9−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、8−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−メチル−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾール、7−クロロ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾールおよび7−ブロモ−1,10−ジヒドロピラゾロ[3,4−a]カルバゾールを除く)。 - 式
[式中、R1’’およびR2’’はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、AおよびR3は請求項1記載と同意義を示す。ただし、R2’’はハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−ヒドロキシフェニル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい4−メトキシフェニル基;またはハロゲン原子、C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい6−ヒドロキシピリジン−3−イル基でない。]で表される請求項1記載の化合物。 - Aで示されるベンゼン環の置換基が置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換されていてもよい複素環−カルボニル基である請求項1記載の化合物。
- R1’が置換基を有していてもよい−CH2CH2CH2−基、R2’およびXが結合手である請求項2記載の化合物。
- Xが結合手で、R1とR2がXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する複素環−カルボニル基である請求項1記載の化合物。
- Xが結合手で、R1とR2がXを介して7員以上の環を形成するとき、Aで示されるベンゼン環の置換基が、置換基を有する1−ピペリジニルカルボニル基である請求項1記載の化合物。
- Y1がカルボニル基、Y2が結合手、Zが置換基を有していてもよい1−ピペリジニルである請求項4記載の化合物。
- R2が置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基である請求項1記載の化合物。
- 式
〔式中、A1は以下の(i)〜(vii)から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
(i)C1−6アルキル基、
(ii)カルボキシル基、
(iii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(iv)以下の(a)〜(g)から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル;
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル、
(c)式−Z1−Z2
(Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)、エチニレン(CC)またはメチレンオキシ(CH2O)を、
Z2は(i)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、または
(ii)(a)ハロゲン原子、(b)シアノ、(c)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、(e)カルバモイルおよび(f)スルファモイルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10員の単環性または二環性の複素環基を示す)で表される基、
(d)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノ、
(e)モノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ、
(f)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−C1−6アルキル(C1−6アルキル)アミノ、
(g)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(C7−16アラルキル)アミノ;
(v)以下の(a)〜(c)から選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいカルバモイル基;
(a)C1−6アルキル、
(b)モノ−又はジ−C1−6アルキルアミノで置換されたC1−6アルキル、
(c)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環基で置換されたC1−6アルキル;
(vi)ハロゲン原子;
(vii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員複素環−カルボニル−アミノ。〕で表される請求項1記載の化合物。 - (i)4−(4−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(ii)4−(3−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(iii)4−(2−フルオロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(iv)4−(4−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(v)4−(3−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(vi)4−(2−クロロフェニル)−1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)ピペリジン−4−オール、
(vii)1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール、
(viii)1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール、
(ix)1−(4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−イルカルボニル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン−4−オール、またはその塩である請求項1記載の化合物。 - (i)4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸エチル、
(ii)4,5,6,11−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4’,3’:6,7]シクロヘプタ[1,2−b]インドール−8−カルボン酸、またはその塩である請求項18記載の化合物。 - 請求項1または9記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1または9記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- 式
〔式中、Z1は結合手、メチレン(CH2)、エチレン(CH2CH2)、ビニレン(CHCH)またはエチニレン(CC)を、Z2は置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Qは−Z1−Z2以外の置換基をさらに有していてもよいピペリジン環を示す。〕で表される化合物またはその塩と、式
〔式中、A’’はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。〕で表される化合物またはその塩あるいはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とする、式
〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の製造法。 - 式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなるキナーゼ(リン酸化酵素)阻害剤。 - キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)である請求項23記載の剤。
- キナーゼが血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)2である請求項23記載の剤。
- キナーゼが繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)1である請求項23記載の剤。
- 式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなるがんの予防・治療剤。 - 式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなるがんの増殖阻害剤。 - 式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを含有してなるがんの転移抑制剤。 - 哺乳動物に対して、式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする哺乳動物におけるがんの予防・治療方法。 - がんの予防・治療剤を製造するための式
[式中、Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を、R1、R2aおよびR3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。R1とR2aはXを介して環を形成してもよく、R1とR2aがXを介して環を形成するとき、R1およびR2aはそれぞれ結合手または置換基を有していてもよい2価のC1−5鎖状炭化水素基を、Xは結合手、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換基を有していてもよいイミノ基を示す。ただし、R1、R2aおよびXがともに結合手である場合を除く。]で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
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