JP2007536290A - ヘキセン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、
O、NおよびSから選択された1個または複数のヘテロ原子を場合によって含む、飽和もしくは不飽和の単環もしくは多環の5〜8員核により場合によって置換された、かつ/またはその核に場合によって縮合した(C6〜C18)アリール基であって、前記核それ自体が場合によって置換されているものと、
場合によって、置換され、かつO、NおよびSから選択された1個または複数のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族単環式の5〜8員複素環基と、から選択され;
R2およびR3は、それぞれ水素原子を表し、または一緒になってC3〜C7アルキレン鎖を形成し;
Rは、水素原子およびC1〜C10アルキル基から選択される;
その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩、
に関する。
トリフルオロメチル;スチリル;ハロゲン原子;O、NおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、かつ下記において定義する1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環基;基Het−CO−、但し、Hetは、上記において定義した芳香族複素環基を表し、1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;C1〜C6アルキレンジイル鎖;C1〜C6アルキレンジオキシ鎖;ニトロ;シアノ;(C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルキルカルボニル;(C1〜C10)アルコキシカルボニル−A−、但し、Aは(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレンまたは結合を表す;(C3〜C10)シクロアルキル;トリフルオロメトキシ;ジ−(C1〜C10)アルキルアミノ;(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)アルキル;(C1〜C10)アルコキシ;1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている(C6〜C18)アリール;(C6〜C18)アリール(C1〜C10)アルコキシ−(CO)n−、但し、nは0または1であり、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリールオキシ−(CO)n−、但し、nは0または1であり、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリールチオ、但し、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリールオキシ(C1〜C10)アルキル(CO)n−、但し、nは0または1であり、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;O、NおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている飽和もしくは不飽和の単環式5〜8員複素環;1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている(C6〜C18)アリールカルボニル;(C6〜C18)アリールカルボニル−B−(CO)n−、但し、nは0または1であり、Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンを表し、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリール−C−(CO)n−、但し、nは0または1であり、Cは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンを表し、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている、上記において定義した飽和もしくは不飽和複素環と縮合した(C6〜C18)アリール;(C2〜C10)アルキニル;Tはハロゲン原子、(C6〜C18)アリール、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C6〜C18)アリール、ニトロ、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボキシルから選択され、Tは、それが飽和もしくは不飽和複素環を置換する場合、オキソを表してもよく、あるいはTは(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、またはnが0または1である(C1〜C6)アルキルカルボニル((C1〜C6)アルキル)n−を表す。
R1が、O、NおよびSから選択された0〜4個のヘテロ原子を含む、単環式の炭素環もしくは複素環5〜8員核により場合によって置換された、かつ/またはその核に縮合した(C6〜C18)アリール基、好ましくは(C6〜C10)アリールであって、その核はそれ自体場合によって置換されているものを表し、
R2およびR3が、それぞれ水素原子を表し、または一緒になってC3〜C7アルキレン鎖を形成し、
Rが、水素原子およびC1〜C10アルキル基から選択される、
化合物からなる。
トリフルオロメチル;ハロゲン原子;スチリル;O、NおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、かつ1つまたは複数の、下記において定義する基Tにより場合によって置換されている単環式、二環式もしくは三環式芳香族複素環基;基Het−CO−、但し、Hetは、1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている、上記において定義した芳香族複素環基を表す;C1〜C6アルキレンジイル鎖;C1〜C6アルキレンジオキシ鎖;アミノ;ニトロ;シアノ;(C1〜C10)アルキル基;(C2〜C6)アルキニル基;(C1〜C10)アルキルカルボニル基;(C1〜C10)アルコキシカルボニル−A−基、但し、Aは(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン基または結合を表す;(C3〜C10)シクロアルキル基;トリフルオロメトキシ基;ジ(C1〜C10)アルキルアミノ基;(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)アルキル基;(C1〜C10)アルコキシ基;1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている(C6〜C18)アリール基;(C6〜C18)アリール(C1〜C10)アルコキシ−(CO)n−基、但し、nは0または1であり、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリールオキシ(CO)n−基、但し、nは0または1であり、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;nが0または1である(C6〜C18)アリールオキシ(CO)n−(C2〜C6)アルケニル基:(C6〜C18)アリールチオ基、但し、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリールオキシ(C1〜C10)アルキル(CO)n−、但し、nは0または1であり、かつアリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;O、NおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている飽和もしくは不飽和の単環式5〜8員複素環;1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている(C6〜C18)アリールカルボニル基;(C6〜C18)アリールカルボニル−B−(CO)n−基、但し、nは0または1であり、Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンを表し、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリール−C−(CO)n−基、但し、nは0または1であり、Cは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンを表し、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている、上記において定義した飽和もしくは不飽和複素環に縮合した(C6〜C18)アリール基;(C2〜C10)アルキニル基;Tはハロゲン原子、(C6〜C18)アリール、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボキシルから選択され、Tは、それが飽和もしくは不飽和複素環を置換する場合、オキソを表すことができ、あるいは別法としてTは(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、またはnが0もしくは1である(C1〜C6)アルキルカルボニル((C1〜C6)アルキル)n−を表す。
・2−(4’−メトキシビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸(enoic acid)
・2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(4’−フェノキシフェノキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・4−シクロヘキサ−1−エニル−2−[4−(2−メチルチアゾール−4−イル)フェノキシ]ブタン酸;
・4−シクロヘキサ−1−エニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸;
・4−シクロヘキサ−1−エニル−2−(4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イルオキシ)ブタン酸;
・2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェノキシ]−4−シクロヘキサ−1−エニルブタン酸;
・2−(4−クロロフェノキシ)−4−シクロヘキサ−1−エニルブタン酸;
・2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルフェノキシ)−4−シクロヘキサ−1−エニルブタン酸;
・2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルフェノキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(3’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−[4−(2−メチルチアゾール−4−イル)フェノキシ]ヘキサ−5−エン酸;
・2−(2’,5’−ジメチルビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(4’−クロロビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;および
・2−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)フェノキシ]ヘキサ−5−エン酸
から選択される。
XがOHを表す場合、本発明による一般的な調製方法の好ましい実施形態は、下記の反応スキームに従う:
本発明による方法の1つの実施形態により、R1が上記において定義した基Gにより置換されたアリール基を表す式(I)の化合物の特別な場合である式(IG)の化合物は、有利には、下記の反応スキームにより調製することができる:
− R2およびR3は、式(I)について上記において定義した通りであり、
− R’は、水素を除く、上記において定義したRを表し、
− R11は、式(IV)の誘導体と反応性であり、かつ特に臭素もしくはヨウ素原子およびCF3SO3−基から選択され、臭素およびヨウ素が好ましい反応性基である基を有する、上記において定義したR1を表し、
− R12は、式(IV)の誘導体と反応性である基が、基Gにより置換されているR11を表す。
化合物であって、GがO、NおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、かつ場合により上記において定義した1つまたは複数の基Tにより置換されている単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環基を表しており、その場合、最終化合物においてR1は、このような複素環基により置換されたアリールを表す、あるいは別法として、Gが1つまたは複数の基Tにより、場合によって置換されているアリールを表しており、その場合、最終化合物においてR1は、それ自体1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されているアリール基により置換されたアリールを表す、化合物と反応させることにより調製することができる。
上記において定義した式(II)の出発化合物において、Xがハロゲン、例えば塩素原子を表す場合、本発明による方法の好ましい一実施形態は、下記の反応スキームを採用する:
式(I)の化合物は、Wangブロモタイプの樹脂上にグラフトした化合物を使用する合成経路によって、下記の反応スキームにより調製することもできる:
1.1g(0.0071モル)の4−トリフルオロメチルフェノールと、1.5g(0.0071モル)の4−シクロヘキシ−1−エン−1−イル−2−ヒドロキシブタン酸エチル(B.B.Snider、J.Org.Chem.、(1984)、1688〜1691)とを70mlのテトラヒドロフラン(THF)中における2.8g(0.0071モル+50%)のトリフェニルホスフィンの溶液に添加し、また0℃で7mlのTHF中の1.8g(0.0071モル+50%)のアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)の溶液を添加する。この溶液を撹拌しながら、そのまま室温にもどし、かつ1晩中反応させる。この反応媒質を濃縮し、1N水酸化ナトリウム(NaOH)溶液に溶解し、かつ酢酸エチル(EtOAc)で抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム(NaCl)溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥する。濃縮した後、得られた油を150mlのエーテル/へキサン混合物中に溶解する。白色沈殿(O=PPh3)が生成し、吸引濾過によりそれを除去する。
収率=80%
1H NMR(CDCl3,300MHz):1.45(3H,t,J=7Hz);1.71〜1.87(4H,m);2.15〜2.35(8H,m);4.39〜4.46(2H,q,J=7Hz);4.84(1H,t,J=6Hz);5.61(1H,s);7.14(2H,d,J=8Hz);7.74(2H,d,J=8Hz)。
上記において得られたエステル(1.8g;0.005モル)を20mlのエタノール中に溶解する。1.7gの85%水酸化カリウム(KOH)(5当量)を添加した後、この溶液を30分間還流させる。10mlの水を添加した後.還流を4時間継続する。この反応媒質を濃縮する。得られた油を水に溶解し、エーテルで洗浄する。水性相を1N塩酸(HCl)で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出液をNa2SO4上で乾燥し、次いで濃縮する。得られた固体を50mlのヘプタンから再結晶させ、1.1gの白色固体が得られる。
収率=75%
m.p.:109〜111℃
1H NMR(CDCl3,300MHz):1.36〜1.76(4H,m);1.76〜2.02(4H,m);4.02〜2.29(4H,m);4.68(1H,m);5.39(1H,s);6.94(2H,d,J=8.3Hz);7.54(2H,d,J=8.3Hz)。
質量分析:(ES)M−H=327.2
0.18g(0.04当量)のPd(PPh3)4と、次いで1.2g(0.0084モル)の5−クロロ−2−チオフェンホウ素酸とを20mlのジメトキシエタン中の1.4g(0.0038モル)の2−[(4−ブロモフェニル)オキシ]−4−シクロヘキシ−1−エン−1−イルブタン酸エチルの溶液に添加する。室温で、4.2mlの2M炭酸ナトリウム溶液を添加する。この反応混合物を1晩中撹拌し、次いで2時間還流させる。室温まで冷却した後、この混合物を水中に溶解し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、最後にNa2SO4上で乾燥する。濃縮した後、得られた黒色油をフラッシュクロマトグラフィー(95/5ヘプタン/酢酸エチル)により精製する。1.1gの濃厚な油が得られる。
収率=73%
1H NMR(CDCl3,300MHz):1.48(3H,t,J=7Hz);1.78〜1.88(4H,m);2.18〜2.38(8H,m);4.42〜4.49(2H,q,J=7Hz);4.83(1H,t,J=6Hz);5.56(1H,s);7.07〜7.18(4H,m);7.61(2H,d,J=8Hz)。
上記の実施例3で得られたエステル(1.1g、0.0027モル)を25mlのエタノールに溶解する。0.5g(0.0081モル)の85%水酸化カリウムを添加し、混合物を30分間還流させる。12.5mlの水を添加し、さらに4時間還流を継続する。室温まで冷却した後、反応媒質を濃縮し、水に溶解し、かつエーテルで洗浄する。水性相を1N HClで酸性にする。生成した白色沈殿をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4上で乾燥する。136〜138℃で融解する0.9gのクリーム色固体が得られる。
収率=90%
1H NMR(CDCl3,300MHz):1.40〜1.73(4H,m);1.81〜2.03(4H,m);2.03〜2.28(4H,m);4.66(1H,m);5.41(1H,s);6.76〜7.02(4H,m);7.34〜7.51(2H,m)。
1.9g(0.0138モル)の炭酸カリウムを30mlの3−メチル−2−ペンタノン(MIBK)中の1.4g(0.0069モル)の4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−オールの溶液に添加する。この混合物を30分間還流させ、次いで10mlの3−メチル−2−ペンタノン中の1.5g(0.0069モル)の2−クロロ−4−シクロヘキシ−1−エン−1−イルブタン酸メチルの溶液を添加する。還流をさらに6時間継続する。室温まで冷却した後、反応媒質を濃縮し、水に溶解し、かつ酢酸エチルで抽出する。抽出液を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。濃縮した後、濃厚な油が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー(95/5ヘプタン/酢酸エチル)により精製する。1.1gの油性生成物が、このようにして得られる。
収率=42%
1H NMR(CDCl3,300MHz):1.43〜1.47(4H,m);1.88〜2.10,8H,m);3.66(3H,s);3.75(3H,s);4.57(1H,t,J=6Hz);5.36(1H,s);6.83〜6.89(4H,m);7.36〜7.41(4H,m)。
上記の実施例5において得られたエステル(1.0g、0.0026モル)を20mlのメタノールに溶解する。室温で26mlの1M LiOH・H2Oの溶液を添加する。この乳状懸濁液を1時間還流させる。反応媒質を濃縮した後、得られた白色固体を1/2HClに溶解する。この懸濁液を30分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。濃縮した後、152〜154℃の融点を有する0.6gの白色固体が得られる。
収率=63%
1H NMR(CDCl3,300MHz):1.42〜1.74(4H,m);1.82〜2.04(4H,m);2.04〜2.36(4H,m);3.83(3H,s);4.68(1H,m);5.42(1H,s);6.95(4H,m);7.46(4H,m)。
水中における炭酸セシウムの20%溶液(23ml、14.4ミリモル)をメタノール(200ml)中の4−シクロヘキシ−1−エニル−2−ヒドロキシ酪酸(7g、38ミリモル)の溶液に添加する。10分間撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、残渣をトルエン中に溶解し、次いでトルエンを蒸発除去する。この残渣をジメチルホルムアミド(DMF)(125ml)中に溶解し、次いでDMF(125ml)中のWangブロモ樹脂(23.7g、18ミリモル)の懸濁液を添加する。この混合物を60℃で18時間撹拌する。次いでこの樹脂をTHF(3×150ml、2分)、1/1THF/H2O(3×150ml、2分)、メタノール(MeOH)(3×150ml、2分)、ジクロロメタン(3×150ml、2分)およびMeOH(3×150ml、2分)で数回洗浄する。この樹脂を50℃において真空下で乾燥する。
質量分析=M〜H:343.3
上述の実施例1〜7の化合物を得るために記述したものと同様のプロトコルにより、以下の表1に示している化合物が得られた。
下記の試験を行うことにより、脂質低下および血糖降下効果に導く本発明の化合物の活性を生体外および生体内において実証した:
PPAR活性化の測定は、Lehmannら(J.Biol.Chem.、270、(1995)、12953〜12956)により記述される技術によって実施した。
D15(COBAS)における血清について血糖(グルコースオキシダーゼ)の検定および次の脂質パラメータの検定:トリグリセリド、全コレステロール(CHOL)、HDLコレステロール(HDL−C)および遊離脂肪酸(FFA)(BioMerieux and Waco Chemicals検定キット)。
Claims (16)
- 式(I)の化合物:
R1は、
O、NおよびSから選択された1個または複数のヘテロ原子を場合によって含む、飽和もしくは不飽和の単環もしくは多環の5〜8員核により場合によって置換された、かつ/またはその核に場合によって縮合した(C6〜C18)アリール基であって、前記核それ自体が場合によって置換されているものと、
場合によって、置換され、かつO、NおよびSから選択された1個または複数のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和もしくは芳香族単環式の5〜8員複素環基と、
から選択され;
R2およびR3は、それぞれ水素原子を表し、または一緒になってC3〜C7アルキレン鎖を形成し;
Rは、水素原子およびC1〜C10アルキル基から選択される;
その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩。 - R1が、O、NおよびSから選択された0〜4個のヘテロ原子を含有する単環式の炭素環もしくは複素環5〜8員核により場合によって置換された、かつ/またはその核に縮合した(C6〜C18)アリール基、好ましくは(C6〜C10)アリール基であって、前記核それ自体が場合によって置換されているものを表し、
R2およびR3が、それぞれ水素を表し、または一緒になってC3〜C7アルキレン鎖を形成し、
Rが、水素原子およびC1〜C10アルキル基から選択される、請求項1に記載の化合物、
その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩。 - R1が、置換された(C6〜C10)アリール基を表す場合、前記アリール核が、以下から選択される1つまたは複数の基G:
トリフルオロメチル;ハロゲン原子;スチリル;O、NおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、かつ場合によって1つまたは複数の下記において定義する基Tにより置換されている単環式、二環式もしくは三環式芳香族複素環基;基Het−CO−、但し、Hetは、1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている上記において定義した芳香族複素環基を表す;C1〜C6アルキレンジイル鎖;C1〜C6アルキレンジオキシ鎖;アミノ;ニトロ;シアノ;(C1〜C10)アルキル基;(C2〜C6)アルキニル基;(C1〜C10)アルキルカルボニル基;(C1〜C10)アルコキシカルボニル−A−基、但し、Aは(C1〜C6)アルキレン、(C2〜C6)アルケニレン基または結合を表す;(C3〜C10)シクロアルキル基;トリフルオロメトキシ基;ジ(C1〜C10)アルキルアミノ基;(C1〜C10)アルコキシ(C1〜C10)アルキル基;(C1〜C10)アルコキシ基;1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている(C6〜C18)アリール基;(C6〜C18)アリール(C1〜C10)アルコキシ−(CO)n−基、但し、nは0または1であり、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリールオキシ(CO)n−基、但し、nは0または1であり、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリールオキシ(CO)n(C2〜C6)アルケニル基、但し、nは0または1である;(C6〜C18)アリールチオ基、但し、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリールオキシ(C1〜C10)アルキル−(CO)n−、但し、nは0または1であり、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;O、NおよびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含み、かつ場合によって1つまたは複数の基Tにより置換されている飽和もしくは不飽和の単環式5〜8員複素環;1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている(C6〜C18)アリールカルボニル基;(C6〜C18)アリールカルボニル−B−(CO)n−基、但し、nは0または1であり、Bは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンを表し、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;(C6〜C18)アリール−C−(CO)n−基、但し、nは0または1であり、Cは(C1〜C6)アルキレンまたは(C2〜C6)アルケニレンを表し、アリールは1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている;1つまたは複数の基Tにより場合によって置換されている、上記において定義した飽和もしくは不飽和複素環と縮合した(C6〜C18)アリール基;(C2〜C10)アルキニル基;Tはハロゲン原子、(C6〜C18)アリール、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ニトロ、カルボキシル、(C1〜C6)アルコキシカルボキシルから選択され、Tは、それが飽和もしくは不飽和複素環を置換する場合、オキソを表してもよく、あるいはTは(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキルまたは、nが0または1である(C1〜C6)アルキルカルボニル((C1〜C6)アルキル)n−を表す、
によって置換されていることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の化合物、その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩。 - R1が、C6〜C10アリールである場合、R1がフェニルであることを特徴とする、前記請求項に記載の化合物、
その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩。 - R2およびR3が、一緒になってC3〜C7アルキレン鎖を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩。 - R2およびR3が、一緒になってアルキレン鎖−(CH2)3−または−(CH2)4−を表すことを特徴とする、前記請求項に記載の化合物、
その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩。 - R1が、置換された、かつ/または縮合した(C6〜C10)アリール基であり、R2およびR3が一緒になってC3〜C7アルキレン鎖を表し、Rが水素原子であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩。 - R2およびR3が、それぞれ水素原子を表すことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩。 - ・2−(4’−メトキシビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(4’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(4’−フェノキシフェノキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・4−シクロヘキサ−1−エニル−2−[4−(2−メチルチアゾール−4−イル)フェノキシ]ブタン酸;
・4−シクロヘキサ−1−エニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸;
・4−シクロヘキサ−1−エニル−2−(4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イルオキシ)ブタン酸;
・2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)フェノキシ]−4−シクロヘキサ−1−エニルブタン酸;
・2−(4−クロロフェノキシ)−4−シクロヘキサ−1−エニルブタン酸;
・2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルフェノキシ)−4−シクロヘキサ−1−エニルブタン酸;
・2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルフェノキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(3’−フルオロビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−[4−(2−メチルチアゾール−4−イル)フェノキシ]ヘキサ−5−エン酸;
・2−(2’,5’−ジメチルビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;
・2−(4’−クロロビフェニル−4−イルオキシ)ヘキサ−5−エン酸;および
・2−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)フェノキシ]ヘキサ−5−エン酸、
から選択される、請求項1に記載の化合物、
その光学異性体、ならびに医薬的に許容できるその酸または塩基との付加塩。 - 下記の反応スキームによる請求項10に記載の方法であって:
前記方法が、溶媒中における式R1−OHのアルコールの溶液に無機塩基を添加することにあり、かつ、Xが塩素原子である請求項11において定義した式(II)の化合物の溶液を添加して式(I)の化合物を得ることにあり、最終ステップが随意的な鹸化反応である方法。 - R1が、請求項1において定義した基Gにより置換されたアリール基を表す、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、下記の反応スキーム:
R2およびR3は、請求項1において定義した通りであり、
R’は、水素を除く、請求項1において定義したRを表し、
R11は、式(IV)の誘導体と反応性であり、臭素もしくはヨウ素原子およびCF3SO3−基から選択される基を有する、請求項1において定義したR1を表し、
R12は、式(IV)の誘導体と反応性である基が、前記基Gにより置換されているR11を表す。)による、
ステップ(Ba)が、パラジウム0錯体および塩基の存在下で極性非プロトン性溶媒中において行われ;第2のステップが随意的な鹸化反応である方法。 - 樹脂上にグラフトした化合物を使用する、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、下記の反応スキーム:
極性非プロトン性溶媒中のα−ヒドロキシ酸および炭酸セシウムの混合物を樹脂で処理するステップと、次いで、ホスフィンの存在下で、R1が請求項1において定義したものである式R1−OHのアルコールと接触させるステップとを含み、反応が室温で、できれば1〜数時間の範囲にある時間の間行われ、次いで前記化合物を前記樹脂から脱離させて、Rが水素を表す式(I)の化合物を得、その化合物は、随意的に、Rが水素を除く請求項1において定義したものである式(I)の化合物に変換することができる方法。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載の、または請求項10から14のいずれか一項に記載の方法により得られた、医薬的に有効な量の式(I)の化合物を、1種または複数の医薬的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の、または請求項11から14のいずれか一項に記載の方法により得られた、式(I)の化合物の使用であって、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防および/または治療用の薬物を調製するための使用。
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