JP2007527414A - Method for producing clopidogrel composition - Google Patents

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Abstract

本発明は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、前記組成物がポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコールから選択されるポリマーコーティングと、水素化植物油を含む疎水性成分を含み、前記塩がメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩から選択され、前記クロピドグレルが被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態である組成物を提供する。別の側面において、本発明は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する錠剤の製造方法であって、前記方法がａ）クロピドグレルを無水又は実質的無水成分と共に圧縮し、凝集体を形成する段階と、ｂ）凝集体を粉砕し、顆粒又は粒子を形成する段階と、ｃ）場合により顆粒又は粒子を少なくとも１種の別の成分と混合する段階と、ｄ）こうして形成された顆粒又は粒子を錠剤に圧縮する段階を含み、前記クロピドグレルがメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩形態で使用され、前記方法が更に脱水剤を凝集体、顆粒又は粒子と混合する段階を含む方法を提供する。段階ｂ）の後又は段階ｃ）を実施する場合にはその後で段階ｄ）の前に顆粒又は粒子コーティング段階を加えてもよい。  The present invention is a composition suitable for oral administration containing a pharmaceutically acceptable salt form of clopidogrel, said composition comprising a polymer coating selected from polyvinyl acetate or polyvinyl alcohol and hydrogenated vegetable oil Providing a composition comprising a hydrophobic component, wherein the salt is selected from mesylate, hydrobromide, hydroiodide and hydrochloride and the clopidogrel is in the form of coated particles, granules or aggregates . In another aspect, the present invention is a method of making a tablet containing clopidogrel in pharmaceutically acceptable salt form, said method comprising: a) compressing clopidogrel with an anhydrous or substantially anhydrous component to form an aggregate B) grinding the agglomerates to form granules or particles, c) optionally mixing the granules or particles with at least one other component, and d) the granules thus formed or Compressing the particles into tablets, wherein the clopidogrel is used in mesylate, hydrobromide, hydroiodide and hydrochloride forms, the method further comprising a dehydrating agent in the form of aggregates, granules or particles A method is provided that includes mixing. If step b) or step c) is carried out, a granule or particle coating step may then be added before step d).

Description

本発明はクロピドグレルを含有する医薬組成物と前記組成物の製造方法に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical composition containing clopidogrel and a method for producing the composition.

クロピドグレルは血小板凝集を抑制する公知抗血栓薬である。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｎｔｒｙ ２４５７参照。クロピドグレルは現在フィルムコート錠として二リン酸塩形態で投与されている。   Clopidogrel is a known antithrombotic drug that suppresses platelet aggregation. See Merck Index, 12th Edition, entry 2457. Clopidogrel is currently administered in diphosphate form as a film-coated tablet.

クロピドグレル塩には製剤化しにくいものがあることが知られている。本発明者らは塩基又は塩形態（例えばメシル酸塩又は塩酸塩）のクロピドグレルを例えば錠剤として製剤化するには問題があるが、その主因は吸湿性にあることを見いだした。更に、本発明者らはクロピドグレル錠剤が保存中に分解することを見いだした。   It is known that some clopidogrel salts are difficult to formulate. The inventors have found that there is a problem in formulating clopidogrel in base or salt form (eg mesylate or hydrochloride) as a tablet, for example, the main cause being hygroscopicity. In addition, the inventors have found that clopidogrel tablets degrade during storage.

本発明者らは従来公知のクロピドグレル組成物の問題を解決しようとした。   The present inventors have sought to solve the problems of conventionally known clopidogrel compositions.

従って、１側面において、本発明は塩基又は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、ポリマーコーティングを含む組成物を提供する。   Accordingly, in one aspect, the present invention provides a composition suitable for oral administration containing a base or a pharmaceutically acceptable salt form of clopidogrel comprising a polymer coating.

ポリマーコーティングはポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコールを含むことができる。   The polymer coating can include polyvinyl acetate or polyvinyl alcohol.

本発明のこの側面及び以下に記載する他の側面において、塩形態の場合にはクロピドグレルはメシル酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩から選択することができる。   In this aspect of the invention and other aspects described below, in the salt form, clopidogrel can be selected from mesylate, hydroiodide, hydrobromide and hydrochloride.

別の側面において、本発明は塩基又は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、疎水性成分を含む組成物を提供する。   In another aspect, the present invention provides a composition suitable for oral administration containing clopidogrel in base or pharmaceutically acceptable salt form, comprising a hydrophobic component.

適切な疎水性成分としては水素化植物油が挙げられる。   Suitable hydrophobic components include hydrogenated vegetable oils.

本発明の疎水性成分含有組成物はポリマーコーティング（例えばポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコール）を含むことができる。１好適側面において、疎水性成分は存在する場合にコーティングされていない。   The hydrophobic component-containing composition of the present invention can include a polymer coating (eg, polyvinyl acetate or polyvinyl alcohol). In one preferred aspect, the hydrophobic component is not coated when present.

別の側面において、本発明は被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態のクロピドグレルを提供する。   In another aspect, the present invention provides clopidogrel in the form of coated particles, granules or aggregates.

別の側面において、本発明は塩基又は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、クロピドグレルが被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態である組成物を提供する。   In another aspect, the present invention provides a composition suitable for oral administration containing clopidogrel in base or pharmaceutically acceptable salt form, wherein clopidogrel is in the form of coated particles, granules or aggregates. provide.

１好適側面において、本発明は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、前記組成物がポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコールから選択されるポリマーコーティングと、水素化植物油を含む疎水性成分を含み、前記塩がメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩から選択され、前記クロピドグレルが被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態である組成物を提供する。   In one preferred aspect, the present invention is a composition suitable for oral administration comprising pharmaceutically acceptable salt form of clopidogrel, wherein the composition is selected from polyvinyl acetate or polyvinyl alcohol; A hydrophobic component comprising hydrogenated vegetable oil, wherein the salt is selected from mesylate, hydrobromide, hydroiodide and hydrochloride, and the clopidogrel is in the form of coated particles, granules or aggregates A composition is provided.

粒子、顆粒、又は凝集体コーティングは疎水性ポリマー（例えばポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコール）、水素化植物油又はシクロデキストリンを含むことができる。   The particle, granule, or aggregate coating can include a hydrophobic polymer (eg, polyvinyl acetate or polyvinyl alcohol), hydrogenated vegetable oil, or cyclodextrin.

本発明の組成物で使用される好適ポリマーコーティングは酢酸セルロース、ポリメタクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ又はＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０ Ｄ）、及びエチルセルロースから選択される。   The preferred polymer coating used in the composition of the present invention is selected from cellulose acetate, polymethacrylate (eg Eudragit E or Eudragit NE 30 D), and ethyl cellulose.

適切な植物油としては水素化綿実油（例えばＬｕｂｒｉｔａｂ又はＳｔｅｒｏｔｅｘとして市販されているもの）、水素化パーム油（例えばＳｏｆｔｉｓａｎ １５４又はＤｙｎａｓａｎ Ｐ６０として市販されているもの）、水素化大豆油（例えばＳｔｅｒｏｔｅｘ ＨＭとして市販されているもの）が挙げられる。   Suitable vegetable oils include hydrogenated cottonseed oil (eg, commercially available as Lubritab or Sterotex), hydrogenated palm oil (eg, commercially available as Softisan 154 or Dynasan P60), hydrogenated soybean oil (eg, commercially available as Sterotex HM). Are listed).

疎水性成分はセチルアルコール、ケトステアリルアルコール、コレステロール、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル及びステアリン酸から選択することができる。   The hydrophobic component can be selected from cetyl alcohol, ketostearyl alcohol, cholesterol, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, glyceryl palmitostearate and stearic acid.

シクロデキストリンはα−、β−又はγ−シクロデキストリンを含むことができる。   Cyclodextrins can include α-, β-, or γ-cyclodextrins.

本明細書に記載する組成物は錠剤、サシェ剤、又はハードもしくはソフトゼラチンカプセル剤の形態で投与することができる。コート錠が好ましい。   The compositions described herein can be administered in the form of tablets, sachets, or hard or soft gelatin capsules. Coated tablets are preferred.

本発明の組成物において、クロピドグレルは組成物の総重量を基にして５０重量％まで、例えば１０〜４５％、例えば２０〜４０％、例えば２５〜３５重量％の量で存在することができる。   In the composition of the present invention, clopidogrel can be present in an amount of up to 50% by weight, for example 10-45%, for example 20-40%, for example 25-35% by weight, based on the total weight of the composition.

従って、本発明の組成物の成分は以下のものを含むことができる。
−添加する場合には組成物の総重量を基にして６０重量％まで、例えば２０〜５０％、例えば２５〜４０重量％の糖（例えばラクトース）。本発明の組成物ではラクトースＤＣＬ １１が適切なグレードである；
−添加する場合には組成物の総重量を基にして４０重量％まで、例えば５〜３５％、例えば８〜２５％、例えば１０〜２０重量％の微結晶セルロース。Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １１２が本発明の組成物で使用するのに適したグレードである；
−添加する場合には組成物の総重量を基にして４０重量％まで、例えば５〜３５％、例えば８〜２０％、例えば１０〜１７重量％の澱粉。澱粉１５００ ＬＭが本発明の組成物で使用するのに適したグレードである；
−乾燥剤（例えば商標名Ｓｙｌｏｉｄ ＡＬで市販されている粉末無水シリカ）。この成分を添加する場合には組成物の８重量％まで、例えば０．５〜６％、例えば１〜４重量％とすることができる；
−添加する場合には組成物の重量を基にして約１５重量％まで、例えば１〜１０％、例えば２〜７重量％の水素化植物油。水素化植物油は例えば商標名Ｓｔｅｒｏｔｅｘで市販されている；
−添加する場合には組成物の重量を基にして約１０重量％まで、例えば２〜８％、例えば４〜６重量％のポリマーコーティング。このようなコーティングは例えば商標名Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢで市販されている；
−添加する場合には組成物の総重量を基にして８０重量％まで、例えば５〜７５％、例えば１０〜６５％、例えば１５〜５０重量％の充填剤。マンニトールとキシリトールが本発明の組成物で適切な充填剤の例である。 Accordingly, the components of the composition of the present invention can include:
If added, up to 60% by weight of sugar (eg lactose), for example 20-50%, for example 25-40% by weight, based on the total weight of the composition. Lactose DCL 11 is a suitable grade in the composition of the present invention;
-Microcrystalline cellulose up to 40% by weight, for example 5 to 35%, for example 8 to 25%, for example 10 to 20% by weight, based on the total weight of the composition. Avicel PH 112 is a suitable grade for use in the composition of the present invention;
If added, up to 40% by weight of starch, for example 5-35%, for example 8-20%, for example 10-17% by weight, based on the total weight of the composition. Starch 1500 LM is a suitable grade for use in the composition of the present invention;
A desiccant (eg powdered anhydrous silica marketed under the trade name Syloid AL). When this component is added, it can be up to 8% by weight of the composition, for example 0.5-6%, for example 1-4% by weight;
Hydrogenated vegetable oil, if added, up to about 15%, eg 1-10%, eg 2-7% by weight, based on the weight of the composition. Hydrogenated vegetable oils are commercially available, for example under the trade name Sterotex;
-If added, up to about 10% by weight of polymer coating, for example 2-8%, for example 4-6% by weight, based on the weight of the composition. Such coatings are commercially available, for example under the trade name Opadry AMB;
-When added, up to 80% by weight, for example 5-75%, for example 10-65%, for example 15-50% by weight of filler, based on the total weight of the composition. Mannitol and xylitol are examples of suitable fillers in the compositions of the present invention.

他の成分としては二酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びプロピレングリコールが挙げられる。   Other components include titanium dioxide, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose and propylene glycol.

本発明の組成物は従来公知の組成物よりも製剤化が簡単である。本発明者らは固体クロピドグレル組成物の公知製造方法よりも容易に成分を加工して例えば錠剤を形成できることを見いだした。   The composition of the present invention is easier to formulate than conventionally known compositions. The present inventors have found that the ingredients can be processed more easily, for example to form tablets, than known methods for producing solid clopidogrel compositions.

本発明の組成物は貯蔵安定性である。従って、周囲条件で数日間、数週間及び数カ月間保存しても分解は全く又は殆ど観察されない。   The composition of the present invention is storage stable. Therefore, no or little degradation is observed upon storage for several days, weeks and months at ambient conditions.

本発明の組成物及び方法で使用されるクロピドグレルはラセミ化合物形態でもよいし、一部又は全体が高純度のジアステレオマー形態でもよい。従って、クロピドグレルは純粋又は実質的な純粋なジアステレオマー形態とすることができ、公知方法を使用して測定した場合に例えば＞９０％、例えば９３％、９４％、９５％又は＞９５％、例えば９６％、９７％以上のジアステレオマーを含む。   The clopidogrel used in the compositions and methods of the present invention may be in the form of a racemate or in part or in whole in a highly pure diastereomeric form. Thus, clopidogrel can be in pure or substantially pure diastereomeric form, for example> 90%, eg 93%, 94%, 95% or> 95% when measured using known methods, For example, 96%, 97% or more diastereomers are included.

別の側面において、本発明は塩基又は医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する錠剤の製造方法であって、
ａ）クロピドグレルを無水又は実質的無水成分と共に圧縮し、凝集体を形成する段階と、
ｂ）凝集体を粉砕し、顆粒又は粒子を形成する段階と、
ｃ）場合により顆粒又は粒子を少なくとも１種の別の成分と混合する段階と、
ｄ）こうして形成された顆粒又は粒子を錠剤に圧縮する段階を含む方法を提供する。 In another aspect, the present invention is a method for producing a tablet containing clopidogrel in base or pharmaceutically acceptable salt form, comprising:
a) compressing clopidogrel with an anhydrous or substantially anhydrous component to form an aggregate;
b) grinding the agglomerates to form granules or particles;
c) optionally mixing the granules or particles with at least one other component;
d) providing a method comprising compressing the granules or particles thus formed into tablets.

圧縮は例えばローラー圧縮機を使用して実施することができる。   The compression can be performed using, for example, a roller compressor.

本発明者らはローラー圧縮とは高圧凝集の１形態であると理解している。即ち、ローラープレスは例えば２個以上の逆方向に回転するローラー間で加圧しながら粉末又は他の乾燥バルク材料に機械的圧力を加える。ローラー圧縮機内の条件は一般に材料を圧縮物に圧縮した後にミルに通して顆粒を生成するように選択する。   We understand that roller compaction is a form of high pressure aggregation. That is, a roller press applies mechanical pressure to a powder or other dry bulk material while pressing between, for example, two or more counter-rotating rollers. The conditions in the roller compressor are generally selected so that the material is compressed into a compact and then passed through a mill to produce granules.

本発明者らはＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ圧縮機がローラー圧縮に適した市販圧縮機であることを見いだした。従って、ローラー速度は１〜１０ｒｐｍ、例えば２〜８、例えば３、４又は５ｒ．ｐ．ｍ．とすることができる。材料に加えるローラー圧は３００〜８００ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、例えば３５０（２４．６０ｋｇ／ｃｍ２）〜７００（４９．２１ｋｇ／ｃｍ２）、例えば５００（３５．１３ｋｇ／ｃｍ２）、５５０又は６００ｐｓｉとすることができる。 The inventors have found that the Fitzpatrick Chilsonator compressor is a commercial compressor suitable for roller compression. Accordingly, the roller speed is 1-10 rpm, such as 2-8, such as 3, 4 or 5 r. p. m. It can be. The roller pressure applied to the material is 300 to 800 pounds per square inch (psi), such as 350 (24.60 kg / cm 2 ) to 700 (49.21 kg / cm 2 ), such as 500 (35.13 kg / cm 2 ), 550 Or 600 psi.

乾燥剤（例えば無水シリカ）を凝集体又は顆粒と混合してもよい。この結果、加工後の混合物の安定性と流動性が改善する。   A desiccant (eg, anhydrous silica) may be mixed with the agglomerates or granules. As a result, the stability and fluidity of the processed mixture is improved.

疎水性滑沢剤（例えば水素化植物油）を加えてもよい。この結果、従来の滑沢剤を使用して観察されるよりも安定性が改善する。   Hydrophobic lubricants (eg hydrogenated vegetable oils) may be added. This results in improved stability than observed using conventional lubricants.

方法は低湿又は超低湿環境で実施することができる。   The method can be carried out in a low or ultra-low humidity environment.

本発明者らは方法段階ａ）から得られた圧縮ブレンドを微粉砕ミル（例えば振動式造粒機、ｑｕａｄｒｏｃｏｍｉｌｌ又はハンマーミル）に通すことにより顆粒又は粒子状に粉砕できることを見いだした。従って、段階ｂ）は凝集体を粉砕してサイズを低減することができる。   The inventors have found that the compressed blend obtained from process step a) can be ground into granules or particles by passing it through a fine grinding mill (for example a vibratory granulator, quadrocomill or hammer mill). Thus, step b) can reduce the size by grinding the aggregates.

１好適側面において、方法段階ｂ）は粒子比率が低いか又は僅少である顆粒を形成するように実施することができる。従って、段階ｂ）の生成物は顆粒／粒子混合物中の顆粒を８０％以上、例えば８５％、９０％、９５％以上、例えば９８％、９９％又は１００％にすることができる。   In one preferred aspect, process step b) can be carried out so as to form granules with a low or low particle ratio. Therefore, the product of step b) can make the granules in the granule / particle mixture 80% or more, such as 85%, 90%, 95% or more, such as 98%, 99% or 100%.

別の側面において、本発明は被覆クロピドグレル粒子又は顆粒の製造方法として、適切な溶媒中でクロピドグレルとポリマー、水素化植物油、又はシクロデキストリンの溶液を調製する段階と、溶液を噴霧乾燥する段階を含む方法を提供する。   In another aspect, the present invention provides a method of producing coated clopidogrel particles or granules comprising preparing a solution of clopidogrel and polymer, hydrogenated vegetable oil, or cyclodextrin in a suitable solvent and spray drying the solution. Provide a method.

溶媒は水性もしくは有機溶媒又は有機溶媒混合物を含むことができる。水性溶媒を使用する場合には、１００重量％まで、例えば５〜８０％、例えば１０〜６０重量％の水分を含有することができる。   The solvent can include aqueous or organic solvents or organic solvent mixtures. If an aqueous solvent is used, it can contain up to 100% by weight of water, for example 5-80%, for example 10-60% by weight.

こうしてコーティング又は封入された粒子又は顆粒を更に加工し、例えば圧縮を使用して錠剤にすることができる。   The particles or granules thus coated or encapsulated can be further processed and tableted, for example using compression.

クロピドグレル粒子のコーティングは例えば流動層（例えばＷｕｒｓｔｅｒ）を使用するか、又は油中水もしくは水中油相分離又はコアセルベーション封入法により実施することができる。   The coating of clopidogrel particles can be performed, for example, using a fluidized bed (eg Wurster) or by water-in-oil or oil-in-water phase separation or coacervation encapsulation.

従って、別の側面において、クロピドグレル顆粒又は粒子のコーティングは方法段階ｂ）の後又は段階ｃ）を実施する場合にはその後で段階ｄ）の前に実施することができる。   Thus, in another aspect, the coating of clopidogrel granules or particles can be carried out after method step b) or, if step c) is carried out thereafter, before step d).

特定の理論的作用メカニズムに結び付けるものではないが、本発明者らは疎水性ポリマーが粒子又は錠剤の周囲に有効な水分バリヤーを形成することができると考える。   Without being bound to a specific theoretical mechanism of action, we believe that the hydrophobic polymer can form an effective moisture barrier around the particles or tablets.

本発明で使用する粒子の典型的寸法は公知方法を使用して観察した場合に５０ミクロン〜１５０ミクロンである。本発明の顆粒の７５％は１００ミクロン〜５００ミクロンとすることができ、本発明の凝集体の７５％は５００ミクロン〜２０００ミクロンの粒度範囲とすることができる。   Typical dimensions for the particles used in the present invention are from 50 microns to 150 microns when observed using known methods. 75% of the granules of the present invention can be 100 microns to 500 microns and 75% of the aggregates of the present invention can be in the particle size range of 500 microns to 2000 microns.

本発明の１好適側面は被覆粒子、顆粒、凝集体又は錠剤の形態の本明細書に記載するクロピドグレル組成物であり、コーティングはＨＰＭＣを含まないか又は実質的に含まない。   One preferred aspect of the present invention is the clopidogrel composition described herein in the form of coated particles, granules, aggregates or tablets, wherein the coating is free or substantially free of HPMC.

クロピドグレルは患者の体重と他の状況に応じてクロピドグレル塩基として薬剤物質１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの用量で投与することができる。この用量を毎日投与することができる。錠剤形態で投与する場合には、錠剤重量は例えば合計５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇとすることができる。   Clopidogrel can be administered at a dose of 10 mg, 25 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg or 100 mg of the drug substance as clopidogrel base, depending on the patient's weight and other circumstances. This dose can be administered daily. When administered in tablet form, the tablet weight can be, for example, a total of 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg or 300 mg.

クロピドグレル塩基、メシル酸塩及びヨウ化水素酸塩はＴｏｒｒｅｎｔ社から市販されている。   Clopidogrel base, mesylate and hydroiodide are commercially available from Torrent.

塩酸クロピドグレルは公開特許出願ＥＰ ０ ２８１ ４５９及びＷＯ９８／５１６８２に開示されている方法と同様の方法により製造することができる。   Clopidogrel hydrochloride can be prepared by methods similar to those disclosed in published patent applications EP 0 281 459 and WO 98/51682.

臭化水素酸クロピドグレルは周囲温度でクロピドグレル塩基の有機溶液（例えばトルエン溶液）にＨＢｒガスをに通すことにより製造することができる。臭化水素酸クロピドグレル塩が沈殿したら、濾過し、例えばトルエン等の有機溶媒で洗浄すればよい。塩の湿潤ケーキを高温（例えば５０〜８０℃、例えば７０〜７５℃）で減圧乾燥すると、クロピドグレルＨＢｒがオフホワイト固体として得られる。   Clopidogrel hydrobromide can be produced by passing HBr gas through an organic solution of clopidogrel base (eg, a toluene solution) at ambient temperature. When clopidogrel hydrobromide precipitates, it may be filtered and washed with an organic solvent such as toluene. When the salt wet cake is dried under reduced pressure at high temperature (eg 50-80 ° C., eg 70-75 ° C.), clopidogrel HBr is obtained as an off-white solid.

１側面において、本発明は実施例に関して本明細書に実質的に記載する組成物又は方法を提供する。別の側面において、本発明は本発明の方法を使用して製造された組成物を提供する。本発明の方法により製造された組成物（例えば錠剤）はＨＰＭＣを含まないか又は実質的に含まないようにすることができる。   In one aspect, the present invention provides a composition or method substantially as described herein with respect to the Examples. In another aspect, the present invention provides a composition made using the method of the present invention. Compositions (eg, tablets) produced by the methods of the present invention can be free or substantially free of HPMC.

以下、本発明の組成物と方法を単に例示として記載する。   Hereinafter, the compositions and methods of the present invention will be described by way of example only.

Figure 2007527414
Figure 2007527414

成分（全て無水）を混合し、乾燥ローラー圧縮を使用して凝集体に加工し、顆粒に圧縮し、錠剤に成形した。加工は低湿環境で実施した。１０００錠を製造し、１００錠ずつ１０ロットに分割した。全１０ロットを周囲条件で保存し、毎日検査した。   Ingredients (all anhydrous) were mixed, processed into aggregates using dry roller compression, compressed into granules, and formed into tablets. Processing was performed in a low humidity environment. 1000 tablets were manufactured, and 100 tablets were divided into 10 lots. All 10 lots were stored at ambient conditions and examined daily.

１０日後に目視検査により分解は検出されなかった。２カ月後に極僅かな分解が観察された。   No degradation was detected by visual inspection after 10 days. Minimal degradation was observed after 2 months.

メシル酸塩の代わりにヨウ化水素酸クロピドグレルを、クロピドグレル塩基７５ｍｇに等価のモル量使用して実施例１を繰返した。安定な錠剤が製造された。   Example 1 was repeated using clopidogrel hydroiodide instead of mesylate in a molar amount equivalent to 75 mg of clopidogrel base. Stable tablets were produced.

メシル酸塩の代わりに塩酸クロピドグレルを、クロピドグレル塩基７５ｍｇに等価のモル量使用して実施例１を繰返した。安定な錠剤が製造された。   Example 1 was repeated using clopidogrel hydrochloride instead of mesylate and a molar amount equivalent to 75 mg of clopidogrel base. Stable tablets were produced.

Figure 2007527414
Figure 2007527414

無水成分を混合し、実施例１と同様に加工し、錠剤に成形した。Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢを使用して錠剤にコーティングした。   Anhydrous components were mixed, processed in the same manner as in Example 1, and formed into tablets. Tablets were coated using Opadry AMB.

１０００錠を製造し、１００錠ずつ１０ロットに分割した。全１０ロットを周囲条件で保存し、毎日検査した。１０日後に目視検査により分解は検出されなかった。１カ月後に極僅かな分解が観察された。   1000 tablets were manufactured, and 100 tablets were divided into 10 lots. All 10 lots were stored at ambient conditions and examined daily. No degradation was detected by visual inspection after 10 days. Minimal degradation was observed after one month.

メシル酸塩の代わりにヨウ化水素酸クロピドグレルを使用して実施例４を繰返した。クロピドグレル塩基７５ｍｇに等価のモル量を使用した。安定な錠剤が製造された。   Example 4 was repeated using clopidogrel hydroiodide instead of mesylate. A molar amount equivalent to 75 mg of clopidogrel base was used. Stable tablets were produced.

メシル酸塩の代わりに塩酸クロピドグレル（塩基７５ｍｇに等価のモル量）を使用して実施例４を繰返した。安定な錠剤が製造された。   Example 4 was repeated using clopidogrel hydrochloride (molar amount equivalent to 75 mg base) instead of mesylate. Stable tablets were produced.

以下の実施例７及び９〜１２では充填剤としてマンニトールを含有する組成物を製造した。   In Examples 7 and 9-12 below, compositions containing mannitol as a filler were prepared.

Figure 2007527414
Figure 2007527414

メシル酸クロピドグレル９９．７ｍｇはクロピドグレル塩基７５ｍｇに等価である。   99.7 mg of clopidogrel mesylate is equivalent to 75 mg of clopidogrel base.

組成物７ａ：クロピドグレル塩をマンニトール、微結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの一部とブレンドした。Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒローラー圧縮機を使用してブレンドを圧縮した。次に圧縮物を振動式造粒機微粉砕ミルに通すことにより顆粒状に粉砕した。顆粒を微結晶セルロースの一部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ＰＥＧ ６０００及びＳｔｅｒｏｔｅｘとブレンドした。Ｋｏｒｓｃｈロータリーコンプレッサーを使用してブレンドを圧縮した。次にＨｉｃｏａｔｅｒ穴あきコーティングパンで錠剤にＯｐａｄｒｙ ＡＭＢをコーティングした。   Composition 7a: Clopidogrel salt was blended with mannitol, microcrystalline cellulose and a portion of low substituted hydroxypropylcellulose. The blend was compressed using a Fitzpatrick Chilsonator roller compressor. Next, the compressed product was pulverized into granules by passing through a vibration granulator fine grinding mill. The granules were blended with a portion of microcrystalline cellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, mannitol, PEG 6000 and Sterotex. The blend was compressed using a Korsch rotary compressor. The tablets were then coated with Opadry AMB with a Hicoater perforated coating pan.

同様の方法を使用して組成物７ｂ及び７ｃを製造した。   Similar methods were used to make compositions 7b and 7c.

臭化水素酸クロピドグレル
トルエン１０００ｍｌ中のクロピドグレル塩基１００ｇの溶液に周囲温度で臭化水素ガスを１５分間通した。クロピドグレルＨＢｒが沈殿した。沈殿したクロピドグレルＨＢｒ塩を濾過し、トルエン５００ｍｌで洗浄した。塩の湿潤ケーキを７０〜７５℃で一晩減圧乾燥すると、クロピドグレルＨＢｒがオフホワイト固体として得られた。 Clopidogrel hydrobromide Hydrogen bromide gas was passed through a solution of 100 g of clopidogrel base in 1000 ml of toluene at ambient temperature for 15 minutes. Clopidogrel HBr precipitated. The precipitated clopidogrel HBr salt was filtered and washed with 500 ml of toluene. The salt wet cake was dried in vacuo at 70-75 ° C. overnight to yield clopidogrel HBr as an off-white solid.

収量：８８．１ｇ（７０％）。   Yield: 88.1 g (70%).

Figure 2007527414
Figure 2007527414

臭化水素酸クロピドグレル９３．９ｍｇはクロピドグレル塩基７５ｍｇに等価である。組成物９ａ〜９ｃは７ａと同様に製造した。   93.9 mg of clopidogrel hydrobromide is equivalent to 75 mg of clopidogrel base. Compositions 9a-9c were prepared in the same manner as 7a.

Figure 2007527414
Figure 2007527414

ヨウ化水素酸クロピドグレル１０４．９ｍｇはクロピドグレル塩基７５ｍｇに等価である。組成物１０ａ〜１０ｃは７ａと同様に製造した。   104.9 mg of clopidogrel hydroiodide is equivalent to 75 mg of clopidogrel base. Compositions 10a-10c were prepared in the same manner as 7a.

Figure 2007527414
Figure 2007527414

塩酸クロピドグレル８３．５ｍｇはクロピドグレル塩基７５ｍｇに等価である。組成物１１ａ〜１１ｃは上記７ａと同様に製造した。   Clopidogrel hydrochloride 83.5 mg is equivalent to clopidogrel base 75 mg. Compositions 11a to 11c were produced in the same manner as 7a.

クロピドグレルＨＣｌ錠剤   Clopidogrel HCl tablets

Figure 2007527414
「ｑｓ」：所望色相又は色を得るために十分な量。
Figure 2007527414
 “Qs”: an amount sufficient to obtain the desired hue or color.

組成物は上記実施例７ａと同様に製造したが、実施例１２ｂの組成物ではＯｐａｄｒｙ ＡＭＢコーティングを省略した。実施例１２ａの錠剤組成物は実施例１２ｂの錠剤組成物よりも高い安定性を示した。   The composition was prepared in the same manner as Example 7a above, but the Opadry AMB coating was omitted from the composition of Example 12b. The tablet composition of Example 12a showed higher stability than the tablet composition of Example 12b.

ローラー圧縮の使用を含む本発明の方法は従来公知の組成物よりも安定で堅牢なクロピドグレル組成物を提供することができる。従って、高価なパッケージング材料が不要になる等の経済的利点がある。組成物は再現可能に簡単且つ経済的に製造することができる。特に、本発明はメシル酸クロピドグレル、ヨウ化水素酸クロピドグレル及び塩酸クロピドグレルの安定な固体経口剤形を提供する。   The process of the present invention involving the use of roller compaction can provide a clopidogrel composition that is more stable and robust than previously known compositions. Therefore, there is an economic advantage that an expensive packaging material is unnecessary. The composition can be produced reproducibly and simply and economically. In particular, the present invention provides stable solid oral dosage forms of clopidogrel mesylate, clopidogrel hydroiodate and clopidogrel hydrochloride.

Claims (11)

医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する経口投与に適した組成物であって、前記組成物が
−ポリ酢酸ビニル又はポリビニルアルコールから選択されるポリマーコーティングと、
−水素化植物油を含む疎水性成分を含み、
前記塩がメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩から選択され、前記クロピドグレルが被覆粒子、顆粒又は凝集体の形態である前記組成物。 A composition suitable for oral administration comprising a pharmaceutically acceptable salt form of clopidogrel, wherein the composition is a polymer coating selected from polyvinyl acetate or polyvinyl alcohol;
A hydrophobic component comprising hydrogenated vegetable oil,
Said composition wherein said salt is selected from mesylate, hydrobromide, hydroiodide and hydrochloride, and said clopidogrel is in the form of coated particles, granules or aggregates. 錠剤、サシェ剤又はカプセル剤の形態である請求項１に記載の組成物。   A composition according to claim 1 in the form of a tablet, sachet or capsule. 被覆粒子、顆粒又は凝集体がＨＰＭＣを含まないか又は実質的に含まない請求項１又は２に記載の組成物。   The composition according to claim 1 or 2, wherein the coated particles, granules or aggregates are free or substantially free of HPMC. 医薬的に許容可能な塩形態のクロピドグレルを含有する錠剤の製造方法であって、
ａ）クロピドグレルを無水又は実質的無水成分と共に圧縮し、凝集体を形成する段階と、
ｂ）凝集体を粉砕し、顆粒又は粒子を形成する段階と、
ｃ）場合により顆粒又は粒子を少なくとも１種の別の成分と混合する段階と、
ｄ）こうして形成された顆粒又は粒子を錠剤に圧縮する段階を含み、
前記クロピドグレルがメシル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及び塩酸塩の形態で使用され、前記方法が更に脱水剤を凝集体、顆粒又は粒子と混合する段階を含む前記方法。 A method for producing a tablet containing clopidogrel in a pharmaceutically acceptable salt form, comprising:
a) compressing clopidogrel with an anhydrous or substantially anhydrous component to form an aggregate;
b) grinding the agglomerates to form granules or particles;
c) optionally mixing the granules or particles with at least one other component;
d) compressing the granules or particles thus formed into tablets;
Said method wherein said clopidogrel is used in the form of mesylate, hydrobromide, hydroiodide and hydrochloride, said method further comprising the step of mixing a dehydrating agent with the agglomerates, granules or particles. 疎水性滑沢剤を添加する段階を更に含む請求項４に記載の方法。   The method of claim 4, further comprising the step of adding a hydrophobic lubricant. 低湿又は超低湿環境で実施される請求項４又は５に記載の方法。   The method according to claim 4 or 5, which is carried out in a low humidity or ultra-low humidity environment. ローラー圧縮を使用して段階ａ）を実施する請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。   7. A method according to any one of claims 4 to 6, wherein step a) is carried out using roller compaction. 段階ｂ）の後、又は段階ｃ）を実施する場合にはその後で、段階ｄ）の前に顆粒又は粒子のコーティング段階を更に含む請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。   8. A method according to any one of claims 4 to 7, further comprising a granule or particle coating step after step b) or after step c), before step d). 疎水性ポリマー、水素化植物油又はシクロデキストリンを使用してコーティングを実施する請求項８に記載の方法。   9. A process according to claim 8, wherein the coating is carried out using a hydrophobic polymer, hydrogenated vegetable oil or cyclodextrin. 請求項４から９のいずれか一項に記載の方法により製造された錠剤。   A tablet produced by the method according to any one of claims 4 to 9. ＨＰＭＣを含まないか又は実質的に含まない請求項１０に記載の錠剤。   The tablet according to claim 10, which is free or substantially free of HPMC.
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