JP2006519162A - ビシファジン塩酸塩の多形 - Google Patents
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Abstract
Description
ビシファジン塩酸塩(bicifadine hydrochloride)、その化学名は、(±)−1−(4−メチルフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン塩酸塩であり、その同義語は、ラセミ体1−(p−トリル)−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン塩酸塩であり、淡黄褐色プレート状(pale tan plates shaped)結晶として特許文献1の実施例36に記載の通りに製造される。この製品は、1−(p−トリル)−1,2−シクロプロパンジカルボキシミドから生産されていた。1−(p−トリル)−1,2−シクロプロパンジカルボキシミドを有機溶媒に溶かし、アミンに還元して塩酸塩に変換することで、粗ビシファジン塩酸塩の沈殿を生じさせる。粗ビシファジン塩酸塩を濾過によって反応媒体から回収した。次に、粗ビシファジン塩酸塩をアセトニトリル/メタノール混合物から再結晶化して黄褐色プレート形状の結晶を得る。
300ガロンのリアクターに水(150L)と水酸化ナトリウム(100kg)とを充填し、その溶液を10±5℃に冷却した。第2の300ガロン・リアクターにクロロホルム(203kg)、ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリド(8.2kg)、および4−トルアルデヒド(99kg)を充填した。反応混合物を加熱して穏やかに還流し、水酸化ナトリウム溶液を還流が維持する率で加えた。添加は、約6時間かかったが、その後、還流を少なくともさらに3時間連続しておこなった。熱い反応溶液を500Lの冷水(5℃)に添加し、混合物を約15分間にわたって撹拌した。相分離が可能となった。下側の有機層を保持タンクに移した。水層を、未反応の4−トルアルデヒドいっさいを取り除くために、クロロホルム(1x72kg、続いて4x20kg)で洗った。後での再処理用に、混合有機相を保存した。水層を、濃HCl(48kg)でpH2まで酸性化し、4−メチル・マンデル酸を黄色粒状固形分として沈殿させた。スラリーを一晩撹拌した後、産物を濾過によって単離し、水(150L)で洗浄し、60℃で少なくとも24時間真空(in vacuno)乾燥した。このプロセスによって、約80kgの4−メチル・マンデル酸が得られた。上からのクロロホルム抽出物に対して塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(約4.5kg)を添加し、混合物を還流させながら加熱する。反応混合物に対して、水酸化ナトリウム(50kg)を含んだ水(75L)からなる溶液を加えた。添加が完了(少なくとも1.5時間)した後、反応混合物を一晩還流させながら加熱した。熱い反応混合物を、250kgの水を含有するリアクターに、5±5℃で添加した。層を分離することが可能であり、下側の有機層を放棄した。水層をクロロホルム(1x36kg、続いて4x10kg)で洗浄した。水層のpHを濃塩酸で0.5ないし1.5に調整した。スラリーを25±5℃で一晩撹拌した。産物を濾過により単離し、水(50L)で洗浄し、少なくとも24時間、真空(in vacuno)中で乾燥させた。このことは、さらに34kgの4−メチルマンデル酸の生産をもたらした。
精製された1−(4−メチルフェニル)−1,2−シクロプロパンジカルボキシル酸(58kg)、トルエン(465kg)、および尿素(23.8kg)の混合物を加熱して還流して、反応が完了するまで混合物を還流させながら保持した。反応時間が完了すると、溶液を80−90℃に冷やし、水(69L)で洗浄した。下側の水層を破棄した。このようにして、(±)−1−(4−メチルフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオンを、トルエン中溶液として得た。
2本の50Lフラスコの各々に、12Lのトルエン、3000gのメチル−α−クロロ−p−トリルアセテート、および1300gのメチルアクリレートを充填した。鉱油中60%の水酸化ナトリウム(725g)を、各々のフラスコに加えた、結果として得られたスラリーを約30分間、室温で撹拌した。反応混合物を−10℃に冷やした。温度を約−10℃に保つ一方で、636mlのメタノールを1.2Lのメチル−t−ブチルエーテルとともに各フラスコに添加した。反応混合物を室温で最低12時間撹拌した。反応混合物が灰色のスラリーから澄んだオレンジ色の溶液となることを観察し、出発原料が5%以下だったことを確認した後に、1.6Lの水を各々のフラスコに加えた。混合物を、さらに10分間撹拌した。両方の反応混合物を一つの40L分液ロートで混合し、水層および有機層を分離した。各々の層を、2つの5ガロン・バケツのうちの1つに排出した。水層を分液ロートに注ぎ戻し、酢酸エチルエステル(2X2 L及び1X1 L)で抽出した。水層を捨てた。複数の有機層を混合し、分液ロートに戻して1Lの水で洗った。有機層を2つの5ガロン・バケツに等量排出した。各々のバケツに、250gの炭と250gの硫酸マグネシウムとを加え、混合物が十分に混ざり合うまで撹拌した。材料を濾過し、酢酸エチルエステル(2x500mL)で洗浄した。反応混合物を、60℃、ブチ・ロタバポア(Buchi Rotavapor)で淡黄色の油に濃縮した。油性溶液を22Lのフラスコに移して、冷浴に入れた。撹拌している間、10Lのエーテルを添加し、固形分が沈殿し始めるまで溶液を0℃に冷やした。つぎに、溶液を−20℃未満に冷やして約1.5時間撹拌した。ポリプロピレン・フイルター・パッドを用い、固形分を18”クロック・フィルター上で濾過し、エチルエーテル(3x2L)で洗浄し、パイレックス乾燥トレイに移した。ジメチル−1−(4−メチルフェニル)−1,2−シクロプロパンジカルボキシレートを真空中(in vacuo)25℃で乾燥させた。
シファジン塩酸塩をパイレックス乾燥トレイに移し、最低2時間乾燥させた。
多形相Aと多形相Bとの混合物としてのラセミ体ビシファジン塩酸塩を、スラリーを形成するのに十分な量でイソプロピル・アルコールに添加した。スラリーを30℃未満の温度で混合等のアジテーションにかけた。1日後、生成物を濾過によって単離し、乾燥減量が1%未満まで達成されるまで、真空中50℃で乾燥した。生産された材料はビシファジン塩酸塩多形相Bであった。
多形相AおよびBの混合物としての20グラムのラセミ体ビシファジン塩酸塩を、60mlのイソプロピルアルコールに加えてスラリーにした。このスラリーを約30℃の温度で24時間撹拌した。生成物を濾過して単離し、真空中(in vacuo)乾燥した。生産された材料は、検出可能な多形相Aの存在が認められないビシファジン塩酸塩多形相Bであった。
以下の容量−容量混合物のアセトニトリル−メタノールを調製した。すなわち、9:1、2:1、1:1、1:2,および1:9.透明な溶液が生ずるまで、計量された量のA形ビシファジン塩酸塩(約90mg)を溶媒混合物の一定分量で処理した。各溶液を0.2ミクロン・ナイロン・シリンジで濾過してきれいなバイアルに入れた。ピンホールによる穿孔が形成されたアルミホイルでバイアルを覆い、ヒューム・フードの下に置いて蒸発を可能にした。溶媒が完全に蒸発すると、固形分が回収された。
実施例2で調製したように、ビシファジン塩酸塩(20.1g)を加熱してイソプロピルアルコール(365mL)に撹拌し、80℃で澄んだ溶液が得られた。溶液を55℃で冷やすことで、スラリーが得られた。製品を濾過して回収し、周囲温度で乾燥させることで、A形ビシファジン塩酸塩が得られた。
一定量のエタノール(1mL)をビシファジン塩酸塩(97mg)(実施例1での固晶として生産される)で飽和し、80℃に設定した加熱撹拌プレート上に置かれたバイアルに入れた。溶液を濾過して、−20℃に冷やされた1mLトルエン含有のバイアルに、直接入れた。混合物を15分間、−20℃フリーザーに入れることで、沈殿が生じた。製品を濾過して回収し、周囲温度で減圧下、乾燥することで、A形ビシファジン塩酸塩が得られた。
実施例1で固晶として生産される、A形ビシファジン塩酸塩(3.99g)を加熱して、イソプロピルアルコール(50mL)で撹拌することで、82℃で澄んだ溶液が得られた。溶液を周囲温度に冷やすことで、厚いスラリーが得られた。撹拌機構をシャット・オフし、混合物を2日間、周囲温度に設定した。固形分(白色から灰色かかったブレード)を回収し、空気乾燥することで、B形ビシファジン塩酸塩が得られた。
実施例1で固晶として生産される、A形ビシファジン塩酸塩(約1g)を小さなステンレス・スチール・シリンダーに充填した。ステンレス・スチール棒を加えてシリンダーをキャッピングした。シリンダーを液体窒素が充填されたSPEX/Centriprep 6750型フリーザー・ミルに取り付けた。6分間のグラインディング時間について、試料を一度に2分間挽いて2分間の休憩時間をとった。タンクに液体窒素を満たし、上記周期を繰り返し、グラインディング合計時間を12分とした。プロセスは、A形ビシファジン塩酸塩がまったく検出されることなくB形ビシファジン塩酸塩に対する完全な転換に帰着した。
A形ビシファジン塩酸塩(207mg)を小さなステンレス・スチール・シリンダーに充填した。ステンレス・スチール・ボールを加え、シリンダーをキャッピングし、全体で20分間にわたり周期30/sで5分間の間隔で、レッシュ・ミキサー・ミル(Retsch Mixer Mill)(MM200型)上で上記ユニットを振とうさせた。挽いた材料を除去し、XRPDで分析した。プロセスは、B形ビシファジン塩酸塩への部分的転換をもたらした。
B形ビシファジン塩酸塩(111mg)を小さなステンレス・スチール・シリンダーに充填した。ステンレス・スチール・ボールを加え、シリンダーをキャッピングし、全体で20分間にわたり周期30/sで5分間の間隔で、レッシュ・ミキサー・ミル(Retsch Mixer Mill)(MM200型)上で上記ユニットを振とうさせた。挽いた材料を除去し、XRPDで分析した。挽かれた固形分は、B形のままだった。
Claims (23)
- 多形相Bを持つ固晶としてのビシファジン塩酸塩。
- ビシファジン塩酸塩多形相Bであって、前記多形の固晶の主赤外線スペクトラム・ピークが波数(cm-1)で、2108、891、856、719、および660である、ビシファジン塩酸塩多形相B。
- ビシファジン塩酸塩多形相Bであって、前記多形の固晶は、2θ(度)が5.08、 10.07、20.16、25.17、および 30.43で、CuKα線を用いた粉末X線回折法によって測定される主ピークを持つことによって特徴づけられる、ビシファジン塩酸塩多形相B。
- 多形相B固晶としてビシファジン塩酸塩を生産する方法であって、
有機溶媒にビシファジン塩酸塩を含み、沸点が少なくとも約50℃のスラリーを提供するステップと、
前記スラリーが透明な溶液になる温度で、前記スラリーを加熱するステップと、
前記溶液を最大で約35℃の温度まで冷やすステップと、
前記冷却された溶液を、十分な時間、前記最大で約35℃の温度に保ち、前記多形相Bを前記溶液から結晶の形状に結晶化させる、方法。 - 前記冷却は、前記溶液をアジテーションしている間に実施される、請求項6に記載の方法。
- 前記冷却された溶液は、アジテーションされる一方で最大で35℃の温度に保たれる、請求項6に記載の方法。
- 前記加熱された溶液を、約−200℃ないし0℃の温度に冷やす、請求項6に記載の方法。
- ビシファジンを多形相B固晶として生産する方法であって、
ビシファジン塩酸塩の多形相A固晶を提供するステップと、
約−200℃ないし50℃の温度で前記結晶をアジテーションすることで、前記多形相A固晶を多形相B結晶に変換するステップと、を含む方法。 - 前記アジテーションをグラインディングによって実行する、請求項10の方法。
- 前記アジテーションは、約−200℃ないし約35℃の温度で実行される、請求項10に記載の方法。
- 前記アジテーションは、約−200℃ないし0℃の温度で実行される、請求項12に記載の方法。
- 経口単位投薬形態である医薬組成物であって、ビシファジン塩酸塩の多形相B固晶と、医薬的に許容される不活性の担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 多形相B結晶状態の前記ビシファジン塩酸塩が25mgないし約600mgの量で前記経口単位投薬形態で存在する、請求項14の経口単位投薬形態。
- 前記経口単位投薬形態は、約25mgないし600mgの前記多形相B結晶を含有する、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記経口単位投薬形態は、錠剤またはカプセルである、請求項15に記載の組成物。
- 前記処置を必要としている患者の痛みを抑える方法であって、
前記患者に対して、多形相Bの結晶構造を持つビシファジン塩酸塩と不活性担体または希釈剤とを含む組成物を投与するステップを含み、前記組成物は前記痛みを緩和するのに有効な量で投与される、方法。 - 多形相Bの結晶形態を持つ前記ビシファジン塩酸塩は、1日あたり0.5mg/kgないし約20mg/kgの量で投与される、請求項18に記載の組成物。
- 前記ビシファジンは、約25ないし600mg含む全ての単位投薬形態で投与される、請求項19に記載の方法。
- 多形相Aまたは多形相AからBまでの混合物のいずれかに含まれるビシファジン塩酸塩から純粋な多形相B結晶を生産する方法であって、
多形相Aまたは多形相AからBまでの混合物のいずれかに含まれるビシファジン塩酸塩を、有機溶媒に添加してスラリーを形成するステップと、
最大で約35℃の温度で、またはビシファジン塩酸塩の多形相B結晶を形成するのに十分な時間を少なくとも時間として、前記スラリーに運動エネルギーを与える、方法。 - 前記運動エネルギーは、アジテーションによって与えられる請求項21に記載の方法。
- 前記アジテーションは、撹拌によって実行される、請求項22に記載の方法。
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