JP2006169199A

JP2006169199A - Lipase inhibitor

Info

Publication number: JP2006169199A
Application number: JP2004366955A
Authority: JP
Inventors: Toshiharu Arishima; 俊治有島; Nobuhiko Tachibana; 伸彦橘
Original assignee: Fuji Oil Co Ltd
Current assignee: Fuji Oil Co Ltd
Priority date: 2004-12-20
Filing date: 2004-12-20
Publication date: 2006-06-29

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an oil-soluble lipase inhibitor contributing to the prevention and treatment of obesity due to excessive fat intake and diseases caused by obesity and mildly inhibiting hydrolysis by lipase by adding to any kind of oil-and-fat. <P>SOLUTION: The lipase inhibitor of the invention contains a glyceryl ether lipid having a long-chain alkyl group or alkenyl group at the 1 or 3-position of glycerol through an ether bond as an active component. The invention further provides a lipid absorption inhibitor, an antiobesic agent, a remedy for hyperlipemia, a food containing the agents and a medicine containing the agents. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、リパーゼ阻害剤及びそれを含有する食品に関する。さらに詳しくは、生体内での脂質の消化吸収をにない、肥満症、高脂血症の鍵となる膵臓リパーゼを有効に阻害してこれらの疾病の抑制や予防に寄与し得る安全性の高い油溶性のリパーゼ阻害剤に関する。 The present invention relates to a lipase inhibitor and a food containing the same. More specifically, it is highly safe to digest and absorb lipids in vivo and effectively inhibit pancreatic lipase, which is the key to obesity and hyperlipidemia, and contribute to the suppression and prevention of these diseases. The present invention relates to an oil-soluble lipase inhibitor.

近年、食事からの脂肪摂取の過剰による肥満と糖尿病・高脂血症・循環器疾患といった生活習慣病の関係が取り上げられ、問題とされている。これを改善する方法として、１．食品中の油脂含量の低下、２．油脂そのものの低カロリー化、３．油脂代替物での置換、４．代謝の促進、５．リパーゼ阻害剤などが提案されている。
食品中の油脂含量を低下させることは低カロリー化には最短の方法ではあるが、食品の食感・風味・物性を損なうため限界がある。また油脂そのものを低カロリー化する観点から構造脂質の検討も広くなされてきたが、これは構造脂質そのものを大量に摂取することで低カロリー化を図ることが前提であり、構造そのものが特定されてしまうためその物性も画一化されてしまい、実際の食品に利用する段階において食感・風味・物性等において汎用性がない。油脂代替物の検討も蔗糖ポリエステルや微粒化蛋白質等で検討が行われてきたが、風味や機能の面で油脂を代替できるレベルにまでは至っていない。さらに摂取した油脂が体内で蓄積するのを防ぐ目的で脂質代謝、特に燃焼を促進させる物質の研究も行われているが、明確な効果が出ているとは言い難く、生体に対する負荷もあると考えられる。
一方、リパーゼ阻害剤については、摂取した脂質の十二指腸での膵臓リパーゼによる分解を一部阻害して消化吸収を低減させることにより、脂質の過剰摂取による肥満を抑制・予防する薬剤の開発が近年試みられている。このコンセプトでは食品に含まれる油脂の種類や量に特に制限がないため既存の食品の風味レベルを損なうことなく、低カロリー化が図れるものと期待されている。例えば、特許文献１では、紅景天、イワベンケイ、サボンソウ、ボルド、パスチャカ、トルメンチラ、エルカンプリ、ウコンイソマツ、チュチュウアシ、キャッツクロー、シナモン、山椒、センダングサ、ウコギ、ストロベリー、モージェ、バラ、柿、セイヨウオトギリソウ、杜仲及び白茶からなる植物の群より選ばれる少なくとも１種を含有するリパーゼ阻害剤が提案されている。 In recent years, the relationship between obesity due to excessive intake of fat from the diet and lifestyle-related diseases such as diabetes, hyperlipidemia, and cardiovascular disease has been taken up and has become a problem. As a method of improving this, 1. Reduction of fat content in foods 2. Reduce the calories of the oil itself; 3. Replacement with oil substitutes 4. Promotion of metabolism, Lipase inhibitors have been proposed.
Reducing the fat content in foods is the shortest method for reducing calories, but has a limit because it impairs the texture, flavor and physical properties of foods. In addition, structural lipids have been widely studied from the viewpoint of reducing the calories of fats and oils themselves, but this is based on the premise of reducing the calories by ingesting large amounts of the structured lipids themselves. Therefore, the physical properties are standardized, and there is no versatility in texture, flavor, physical properties, etc. at the stage of use in actual foods. Oil and fat substitutes have also been studied with sucrose polyester and micronized protein, but have not yet reached a level where oils and fats can be substituted in terms of flavor and function. In addition, research has been conducted on substances that promote lipid metabolism, especially combustion, in order to prevent the ingestion of fats and oils in the body, but it is difficult to say that there is a clear effect and there is a burden on the living body. Conceivable.
On the other hand, with regard to lipase inhibitors, a recent attempt has been made to develop a drug that suppresses and prevents obesity due to excessive intake of lipids by partially inhibiting the degradation of ingested lipids by pancreatic lipase in the duodenum and reducing digestion and absorption. It has been. In this concept, there is no particular restriction on the type and amount of fats and oils contained in foods, so it is expected that calorie reduction can be achieved without impairing the flavor level of existing foods. For example, in Patent Document 1, Red Scenic Sky, Iwabenkei, Savonsou, Bold, Paschaca, Tormentilla, El Campuri, Turmeric islet, Chuchueashi, Cat's Claw, Cinnamon, Yam, Sendangsa, Ukogi, Strawberry, Mauger, Rose, Camellia, Hypericum perforatum, Lipase inhibitors containing at least one selected from the group of plants consisting of Tochu and white tea have been proposed.

また、特許文献２では、ユッカ、高麗人参、ジャスミン茶、山査子、黄杞茶、ルイボス茶、大豆胚芽、生姜、および杜仲茶よりなる群から選択される少なくとも1種以上の素材からの抽出エキスを有効成分とするリパーゼ阻害剤が提案されている。
しかしながら、抽出物が殆ど水溶性のものであり油脂に混ぜることが出来なかったり、喫食時に服用させるしか方法がなく煩雑であったり、また抽出物の効果が不充分であったりしてその殆どが市場に出ていない。
一方、油脂に溶解できる油溶性の物質としては、特許文献３において、テトラヒドロリプスタチンを胃腸リパーゼ阻害剤として使用することが提案されている。この阻害剤はリパーゼそのものと直接共有結合して失活させるといわれており、その効果はかなり強力で一部には下痢症状も観られ、食品としては安全性の面での懸念が残り、よりマイルドに効果を発揮するような油溶性のリパーゼ阻害剤が望まれる。 Further, in Patent Document 2, an active ingredient is an extract extracted from at least one material selected from the group consisting of yucca, ginseng, jasmine tea, yamazuko, yellow ginger tea, rooibos tea, soybean germ, ginger and tochu tea. A lipase inhibitor has been proposed.
However, the extract is almost water-soluble and cannot be mixed with fats and oils. Not on the market.
On the other hand, as an oil-soluble substance that can be dissolved in fats and oils, Patent Document 3 proposes the use of tetrahydrolipstatin as a gastrointestinal lipase inhibitor. This inhibitor is said to inactivate by covalent bonding directly with the lipase itself, its effect is quite strong, some diarrhea symptoms are also seen, food safety concerns remain, Oil-soluble lipase inhibitors that are mildly effective are desired.

特開２００２−１７９５８６号公報JP 2002-179586 A 特開２００２−２７５０７７号公報JP 2002-275077 A 米国特許第４５９８０８９号明細書US Pat. No. 4,598,089

本発明の目的は、脂肪の過剰摂取による肥満や肥満が原因で発生する疾病の予防や治療に寄与し得て、且つあらゆる油脂に添加してリパーゼによる加水分解をマイルドに阻害し得る油溶性のリパーゼ阻害剤を提供することにある。 It is an object of the present invention to contribute to the prevention and treatment of obesity due to excessive intake of fat and diseases caused by obesity, and can be added to all fats and oils to mildly inhibit lipase hydrolysis. It is to provide a lipase inhibitor.

本発明者らは、上記の問題を解決するため鋭意研究をおこなった結果、グリセリルエーテル脂質が膵臓リパーゼの活性を阻害することを発見し、このグリセリルエーテル脂質をベース油脂中に少量含むことにより油脂全体の分解速度が緩和されることを見出したのである。
即ち本発明の第１は、グリセリンの１位、あるいは３位に長鎖のアルキル鎖、またはアルケニル鎖がエーテル結合したグリセリルエーテル脂質を有効成分とするリパーゼ阻害剤である。第２は、第１記載のグリセリルエーテル脂質を有効成分とする脂質吸収阻害剤である。第３は、第１記載のグリセリルエーテル脂質を有効成分とする抗肥満剤である。第４は、第１記載のグリセリルエーテル脂質を有効成分とする高脂血症改善剤である。第５は、第１乃至第４何れか1に記載の剤を含有する食品である。第６は、第１乃至第４何れか1に記載の剤を含有する医薬である。 As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have found that glyceryl ether lipid inhibits the activity of pancreatic lipase, and by containing a small amount of this glyceryl ether lipid in the base fat, They found that the overall degradation rate was reduced.
That is, the first of the present invention is a lipase inhibitor comprising, as an active ingredient, a glyceryl ether lipid in which a long alkyl chain or alkenyl chain is ether-bonded at the 1-position or 3-position of glycerin. The second is a lipid absorption inhibitor containing the glyceryl ether lipid described in the first as an active ingredient. The third is an antiobesity agent containing the glyceryl ether lipid described in the first as an active ingredient. The fourth is a hyperlipidemia improving agent comprising the glyceryl ether lipid described in the first as an active ingredient. 5th is the foodstuff containing the agent in any one of 1st thru | or 4th. The sixth is a medicine containing the agent according to any one of the first to fourth.

本発明のグリセリルエーテル脂質はリパーゼ活性を強力に阻害し、かつ油溶性でありあらゆる油脂に添加でき、脂肪の過剰摂取による肥満や肥満が原因で発生する疾病の予防や治療に有効である。 The glyceryl ether lipid of the present invention strongly inhibits lipase activity, is oil-soluble and can be added to any oil and fat, and is effective in preventing or treating obesity caused by excessive intake of fat or diseases caused by obesity.

本発明におけるグリセリルエーテル脂質は、そのグリセロールの１位、もしくは３位に長鎖のアルキル鎖、または長鎖アルケニル鎖がエーテル結合した脂質より構成され、リパーゼに基質として認識され易い構造であるが、１位、もしくは３位にエーテル結合が存在するため、リパーゼによる加水分解を遅延させる。アルキル、及びアルケニル鎖長は特に制限はないがＣ１４からＣ２２までのものが現実的である。またグリセロールの２位は特に制限はないが、融点の上昇を抑える意味では不飽和脂肪酸がエステル結合したものが好ましい。このグリセリルエーテル脂質の一部例を挙げると、トリグリセリルエーテル、モノアシルジグリセリルエーテル、ジアシルモノグリセリルエーテル等が例示できる。 The glyceryl ether lipid in the present invention is composed of a lipid in which a long alkyl chain or a long alkenyl chain is ether-bonded at the 1- or 3-position of glycerol, and has a structure that is easily recognized as a substrate by lipase. Since an ether bond is present at the 1-position or the 3-position, hydrolysis by lipase is delayed. Alkyl and alkenyl chain lengths are not particularly limited, but C14 to C22 are practical. The 2nd position of glycerol is not particularly limited, but an unsaturated fatty acid ester-bonded is preferable in order to suppress an increase in melting point. As some examples of the glyceryl ether lipid, triglyceryl ether, monoacyl diglyceryl ether, diacyl monoglyceryl ether and the like can be exemplified.

このグリセリルエーテル脂質は１位、または３位がエーテル結合であるため、リパーゼによる加水分解を受け難い性質を有し、このグリセリルエーテル脂質をベース油脂中に０．５〜３０重量％、好ましくは１〜１５重量％、最も好ましくは１〜１０重量％含むことで、リパーゼによる加水分解が緩和・遅延されるというものである。
油脂に対するリパーゼ阻害剤による加水分解の緩和・遅延程度としては、マイルドな阻害効果が好ましく、具体的には摂取油脂の1〜３割程度、好ましくは１〜２割程度が分解されにくい状態を理想とする。 Since this glyceryl ether lipid has an ether bond at the 1-position or the 3-position, it has a property that it is difficult to be hydrolyzed by lipase. The glyceryl ether lipid is 0.5 to 30% by weight, preferably 1 By containing -15% by weight, most preferably 1-10% by weight, hydrolysis by lipase is moderated / retarded.
Mild inhibitory effect is preferable as the degree of hydrolysis and delay by lipase inhibitors for fats and oils. Specifically, about 10 to 30%, preferably 10 to 20% of ingested fats and oils are ideally resistant to degradation. And

このグリセリルエーテル脂質は一般的には海産動物やサメ肝油中に多く含まれ、それらから圧搾、あるいは溶剤で抽出したものを蒸留、分別等の処理により得られる。海産動物としてはエビ、イカ、カタクチイワシなどが挙げられ、サメ類としてはギンザメ等が挙げられる。また、ボラなどの硬骨魚類にも含まれる。得られたグリセリルエーテル脂質は用途に応じて、酵素によるエステル部分の加水分解や水素添加などの加工処理を施しても良い。 This glyceryl ether lipid is generally contained in a large amount in marine animals and shark liver oil, and it is obtained by processing such as distillation, fractionation, etc. obtained by pressing or extracting them with a solvent. Examples of marine animals include shrimp, squid and anchovy, and examples of sharks include sharks. It is also included in teleosts such as mullet. The obtained glyceryl ether lipid may be subjected to processing such as hydrolysis of the ester moiety by an enzyme or hydrogenation depending on the application.

本発明のグリセリルエーテル脂質はそのまま使用してもよいし、また任意に他のベース油脂にブレンドして使用してもよい。ブレンドされる比率は期待する効果や使用する系によって異なるが、ベース油脂は食用の動・植物油脂であればなんら制限はない。 The glyceryl ether lipid of the present invention may be used as it is, or may optionally be blended with other base oils. The blend ratio varies depending on the expected effect and the system to be used, but the base fat is not limited as long as it is an edible animal / vegetable fat.

本発明のグリセリルエーテル脂質は、通常油脂を含有する食品に広く使用することができる。例えばクリーム・マーガリン・マヨネーズ・ドレッシング・乳製品といった乳化食品、チョコレートに代表される菓子類、パン類、ハム・ソーセージ等の食肉加工品、かまぼこ・ちくわ等の水産加工食品などに添加して風味・食感を損なうことなく使用できる。また、油脂を含まなくても上記食品と同時に摂取するような水、果汁、牛乳、お茶、清涼飲料に添加して使用することもできる。 The glyceryl ether lipid of the present invention can be widely used for foods usually containing fats and oils. For example, emulsified foods such as cream, margarine, mayonnaise, dressing, dairy products, confectionery represented by chocolate, processed meat products such as bread, ham and sausage, fishery processed foods such as kamaboko and chikuwa, etc. Can be used without impairing the texture. Moreover, even if it does not contain fats and oils, it can be used by adding to water, fruit juice, milk, tea, and soft drinks that are ingested at the same time as the food.

本発明のリパーゼ阻害剤、脂質吸収阻害剤、抗肥満剤、高脂血症改善剤及びこれらを含有する医薬の投与方法は、経口投与または非経口投与のどちらでよい。投与に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体または液体の医薬用担体と混合して、製剤の形態で投与することができる。 The lipase inhibitor, lipid absorption inhibitor, anti-obesity agent, hyperlipidemia ameliorating agent of the present invention, and the method of administering a medicine containing these may be either oral or parenteral. In administration, the active ingredient can be mixed with a solid or liquid pharmaceutical carrier suitable for administration methods such as oral administration, rectal administration, and injection, and administered in the form of a preparation.

以下に本発明の実施例を示し本発明をより詳細に説明するが、本発明の精神は以下の実施例に限定されるものではない。なお、例中、％及び部は、いずれも重量基準を意味する。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the spirit of the present invention is not limited to the following examples. In the examples, “%” and “part” mean weight basis.

製造例１
市販の深海ザメ肝油（製品名：深海鮫生肝油株式会社ミヤマ漢方製薬製、表示組成：グリセリルエーテル脂質４８％、スクアレン４５％、脂肪酸７％）１００部を２３０℃で蒸留し、スクワレン４５部と脂肪酸７部を除去し、グリセリルエーテル脂質画分４７部（組成：トリグリセリルエーテル４１％、モノアシルジグリセリルエーテル１９％、ジアシルモノグリセリルエーテル８％、トリアシルグリセロール３２％）を得た。 Production Example 1
100 parts of commercially available deep-sea shark liver oil (product name: Deep-sea shark liver oil, manufactured by Miyama Kampo Pharmaceutical Co., Ltd., display composition: glyceryl ether lipid 48%, squalene 45%, fatty acid 7%) was distilled at 230 ° C, and 45 parts of squalene 7 parts of fatty acids were removed to obtain 47 parts of a glyceryl ether lipid fraction (composition: triglyceryl ether 41%, monoacyl diglyceryl ether 19%, diacyl monoglyceryl ether 8%, triacylglycerol 32%).

薬理試験１
この得られたグリセリルエーテル脂質画分を大豆油中１部，５部，１０部それぞれ置換した系やグリセリルエーテル脂質画分そのものの系で、以下のリパーゼ活性測定を行った。各油脂８０mgをサンプリングし、ホスファチジルコリン（Sigma社）８０mg、タウロコール酸Na（和光純薬工業）5mg、０．１M NaClを含む０．１MTES緩衝液９ml（PH ７）を各加えた後、超音波発振子で１分間乳化したものを基質した。基質３００μlを採取し、ブタ膵臓リパーゼ（Sigma社）を５μl（5U）加え、３７℃で1時間反応後、３mlの抽出溶媒（クロロホルム／ヘプタン／メタノール＝４９部／４９部／２部で混合したもの）を加え良く攪拌した後、２５００rpmで５分間遠心分離を行い、上層を除去し、下層に銅試薬（トリエタノールアミン２．９８ｇ、硝酸銅２．４２ｇ、NaOH０．４８gを水２００ｍｌに溶解し、さらにNaClを６６ｇ加えたもの）を１ml加え、１０分間攪拌し、２５００rpmで１０分遠心分離し、上層１．５mlを採取し、発色試薬（バソクプロイン０．２g、ブチルヒドロキシアニソール０．１gをクロロホルム２００mlに溶解したもの）１．５mlを加えて遊離した脂肪酸をOD４８０での吸光度にて定量した。表−１に大豆油そのものの系に対する相対活性を示した。表１に示されるようにグリセリルエーテル脂質で１部を置換した系で約１２％、５部を置換した系で約２０％活性が阻害されることが判明した。 Pharmacological test 1
The following lipase activity measurement was carried out using a system in which 1 part, 5 parts and 10 parts of glyceryl ether lipid fraction thus obtained were substituted in soybean oil and a system of glyceryl ether lipid fraction itself. 80 mg of each fat and oil was sampled, phosphatidylcholine (Sigma) 80 mg, Taurocholate Na (Wako Pure Chemical Industries) 5 mg, 0.1 MTES buffer 9 ml (PH 7) containing 0.1 M NaCl were added and then ultrasonic oscillation The substrate emulsified for 1 minute was used as a substrate. 300 μl of the substrate was collected, 5 μl (5 U) of porcine pancreatic lipase (Sigma) was added, reacted at 37 ° C. for 1 hour, and then mixed with 3 ml of extraction solvent (chloroform / heptane / methanol = 49 parts / 49 parts / 2 parts). 1) and well stirred, centrifuged at 2500rpm for 5 minutes, the upper layer is removed, and copper reagent (2.98g triethanolamine, 2.42g copper nitrate, 0.48g NaOH) is dissolved in 200ml water in the lower layer. Add 1 ml of NaCl), stir for 10 minutes, centrifuge at 2500 rpm for 10 minutes, collect 1.5 ml of the upper layer, and add color reagent (0.2 g of bathocuproine, 0.1 g of butylhydroxyanisole to chloroform). The fatty acid liberated by adding 1.5 ml) was quantified by absorbance at OD480. Table 1 shows the relative activity of soybean oil itself to the system. As shown in Table 1, it was found that the activity was inhibited by about 12% in the system where 1 part was substituted with glyceryl ether lipid and about 20% in the system where 5 parts were substituted.

マウスでの消化吸収試験
製造例１で得られたグリセリルエーテル脂質画分を使用して約２ヶ月間のマウスでの消化吸収試験を行った。使用したマウスはＣ５７ＢＬ／６Ｊで７週齢から１週間予備飼育後、食餌組成はＡＩＮ−９３Ｇ組成を一部改良した表２の配合飼料にて大豆油群をコントロールにして各群６匹で約２ヶ月間飼育し、体重変化・飼料効率・体脂肪率の測定を行った。体脂肪率の測定は、実験マウス専用エックス線骨密度測定装置、ＰＩＸＩｍｕｓ２（ＧＥＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ）を使用した。マウスでの５６日間の消化吸収試験の結果、大豆油にグリセリルエーテル脂質画分を使用した群では体重や飼料効率で約１０％の低下が認められ、また体脂肪率では約１２％の低下が観られ、脂肪の過剰摂取による肥満にグリセリルエーテル脂質の微量添加が効果的であることが示唆された。これらの結果を表３に纏めた。 Digestion / absorption test in mice Using the glyceryl ether lipid fraction obtained in Production Example 1, a digestion / absorption test in mice for about 2 months was conducted. The mice used were C57BL / 6J pre-bred from 7 weeks of age for 1 week, and the diet composition was about 6 in each group with the soybean oil group as a control in the mixed feed of Table 2 with a partially improved AIN-93G composition. Breeding for 2 months, changes in body weight, feed efficiency, and body fat percentage were measured. The body fat percentage was measured using a PIXImus2 (GE Medical Systems), an X-ray bone density measuring device dedicated to experimental mice. As a result of a 56-day digestion and absorption test in mice, about 10% decrease in body weight and feed efficiency was observed in the group using glyceryl ether lipid fraction in soybean oil, and about 12% decrease in body fat percentage. These results suggest that the addition of a small amount of glyceryl ether lipid is effective for obesity caused by excessive intake of fat. These results are summarized in Table 3.

本発明により、リパーゼ活性を緩やかに阻害し、かつ油溶性であり、あらゆる食用油脂に添加でき、脂肪の過剰摂取による肥満や肥満が原因で発生する疾病の予防や治療に有効であるリパーゼ阻害剤、およびそれを含む油脂組成物を得ることが可能となったのである。 According to the present invention, a lipase inhibitor that gently inhibits lipase activity, is oil-soluble, can be added to any edible oil and fat, and is effective in the prevention and treatment of obesity caused by excessive intake of fat and obesity caused by obesity And an oil / fat composition containing the same can be obtained.

Claims

A lipase inhibitor comprising, as an active ingredient, a glyceryl ether lipid in which a long alkyl chain or an alkenyl chain is bonded to the 1-position or 3-position of glycerol.

A lipid absorption inhibitor comprising the glyceryl ether lipid according to claim 1 as an active ingredient.

An antiobesity agent comprising the glyceryl ether lipid according to claim 1 as an active ingredient.

The hyperlipidemia improving agent which uses the glyceryl ether lipid of Claim 1 as an active ingredient.

A food containing the agent according to any one of claims 1 to 4.

A medicament comprising the agent according to any one of claims 1 to 4.