JP2005529933A

JP2005529933A - キサンチンホスホジエステラーゼｖインヒビター多形体

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Publication number: JP2005529933A
Application number: JP2004509682A
Authority: JP
Inventors: ビラスエイチ．ダハヌカー，; ホアエヌ．ニュエン，; セシリアエー．オール，; フーチェンチャン，; イリアエー．ザビアロブ，; ケビンクロップファー，; ジェフリーエム．スケル，; アルバートダブリュー．ジュニアブッチョルツ，; ボイル，　クレイグ　ディー．
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-30
Publication date: 2005-10-06
Also published as: ATE390425T1; US7192962B2; DE60319980D1; EP1509524B1; ES2299720T3; DE60319980T2; US20030232845A1; AU2003249658A1; CA2486174A1; TW200404802A; CN1656097A; CN100384844C; WO2003101991A1; EP1509524A1; ZA200409644B; AR040233A1; HK1068140A1; PE20040538A1; MXPA04011865A

Abstract

形態１および形態２の１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ，２Ｒ）−（ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの結晶多形相であって、これらは、図５および図６にそれぞれ示される粉末ｘ線回折像プロファイルと実質的に同一である粉末ｘ線回折像プロファイルを示し、図２および図４にそれぞれ示される示差走査型熱量測定像と実質的に同一である示差走査型熱量測定像を示し、そして、式（Ｉ）によって表される。化合物１３の多形相１または多形相２および少なくとも一つの賦形剤またはキャリアを含有する薬学的組成物、および化合物１３の多形相１または多形相２を使用して、種々の生理学的障害（例えば、勃起障害）を処置する方法。

Description

（関連する特許出願の引用）
本出願は、２００２年５月３１日に出願された、米国特許法第１１９条第（ｅ）項で下の米国特許仮出願番号第６０／３８４，４８４号への優先権を主張し、これは、あたかも完全公開されるかのように参考として本明細書に援用される。

（本発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、多環キサンチンホスホジエステラーゼ（「ＰＤＥ」）Ｖインヒビターの結晶性多形体に関連する。

（２．背景）
ＷＯ０２／２４６９８（これは、その全体が参考として本明細書にて援用される）は、不能症の処置に有用な一つのクラスのキサンチンＰＤＥＶインヒビター化合物を教示する。化学式（Ｉ）を有するキサンチンＰＤＥＶインヒビター化合物の調製についてこれの中（７５ページ６行目〜８０ページ２行目）に示される一般的なプロセスは、以下の通りである：

（ｉ）化学式（ＩＩＩ）を有する化合物を、塩基（Ｒ^２または保護された形態のＲ^２の導入）の存在下でハロゲン化アルキルと反応させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）から生ずる化合物を、ハロゲン化アルキル、ＸＣＨ_２Ｒ^３により、（ａ）脱ベンジル化して次に（ｂ）アルキル化する工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）から生ずる化合物を、（ａ）脱プロトンして次に（ｂ）ハロゲン化する工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）から生ずる化合物を、化学式Ｒ^４ＮＨ_２を有するアミンと反応させる工程；ならびに、
（ｖ）工程（ｉｖ）から生ずる化合物上のＲ^２の保護部分（存在する場合に）を、化学式（Ｉ）を有する化合物を形成するように除去する工程。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は各々ＷＯ０２／２４６９８の中で定義される。

ＷＯ０２／２４６９８（４４ページおよび６８〜７３ページ）はさらに、これの中で化合物１３または表ＩＩの化合物１１４として識別される特定のキサンチンＰＤＥＶインヒビター化合物についての合成法を教示する。化合物１３は、１−エチル−３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ，２Ｒ）−（ヒドロキシシクロペンチル）アミノ］−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−［（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとして名付けられ得る：

化合物１３は、良好なＰＤＥＶインヒビター活性（効力）および選択性を示し、勃起機能障害を処置するために有用である。しかしながら、ＷＯ０２／２４６９８に記載のプロセスに従って作製された場合、化合物１３は、熱力学的安定性に関するいくつかの望ましくない特性を示し得る。

多形性は、同じ化学式を維持しつつ、化合物が異なる結晶形態に結晶化する能力として特徴付けられ得る。所定の薬物の多形体は、同じ方法で互いに結合した同じ原子を含有することにおいて化学的に同一であるが、それらの結晶形態（これらは、溶解度、融点、容積密度、流動性などのような１つ以上の物理的特性に影響し得る）において異なる。

化合物１３の熱力学的特性を改良することは、有益となり得た。化合物１３を安定な結晶形態（これは、矛盾しない物理的性質を有する）で産生することは、さらに有益となり得た。本発明は、これらおよび他の有益性（これらは、説明が進行するにつれて明白となり得る）を提供するように努める。

（本発明の要旨）
本発明は、化合物１３の２つの結晶性多形体を提供する。結晶性多形体は、「２θ角（°）」に関して表現されるそれのＸ線粉末回折パターンにより識別され得る。

本発明の一つの局面は、結晶性多形体である形態２の化合物１３：

（これは、８．１°，１１．３°，１７．２°および２２．２°±０．５°（２θ）の、特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す）を提供する。

本発明の別の局面は、結晶性多形体である形態２の化合物１３（これは、８．１°，１１．３°，１３．１°，１５．３°，１６．１°，１７．２°，１７．６°，１８．９°，２０．９°，２１．８°，２２．２°，２３．４°，２４．１°，２５．８°および３０．６°±０．５°（２θ）の、特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す）を提供する。

本発明の別の局面は、結晶性多形体である形態２の化合物１３（これは、図５に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す）を提供する。

本発明の別の局面は、結晶性多形体である形態２の化合物１３（これは、図２に示される示差走査型熱量測定パターンと実質的に同じ示差走査型熱量測定パターンを示す）を提供する。

本発明は、多形体である形態２の化合物１３ならびに、これの任意の異性体、例えば、光学異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体を含む。

本発明の別の局面は、結晶性多形体である形態１の化合物１３（これは、７．３°，９．２°および２０．２°±０．５°（２θ）の、特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す）を提供する。

本発明の別の局面は、結晶性多形体である形態１の化合物１３（これは、７．３°，８．４°，９．２°，１２．７°，１４．３°，１５．０°，１５．４°，１６．５°，１８．８°，２０．２°，２０．９°，２４．０°，２５．８°，２６．４°，２７．２°，２７．６°，２９．３°，３１．９°および３４．６°±０．５°（２θ）の、特徴的なピーク位置を有するＸ線粉末回折パターンを示す）を提供する。

本発明の別の局面は、結晶性多形体である形態１の化合物１３（これは、図６に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを示す）を提供する。

本発明の別の局面は、結晶性多形体である形態１の化合物１３（これは、図４に示される示差走査型熱量測定パターンと実質的に同じ示差走査型熱量測定パターンを示す）を提供する。

本発明は、多形体である形態１の化合物１３ならびに、これの任意の異性体、例えば、光学異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体を含む。

本発明の他の局面は、本発明の多形体から調製される薬学的に受容可能な組成を含む。本発明の化合物は、性機能障害（すなわち、不能症）のような、種々の疾患、症状および生理的不調を処置するために有用であり得る。

本発明のさらなる理解は、以下の図面、説明および以上の請求の範囲から得られ得る。

（詳細な説明）
上記および本明細書の全体で使用される場合、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである：
「患者」とは、ヒトおよび他の動物の両方を含む。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を含む。

「アルキル」とは、鎖中に１〜約２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合されることを意味する。アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得る。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環系または多環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の環系置換基で置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「多形」とは、別の結晶形態とは区別されるが、同じ化学式を共有する物質の結晶形態を意味する。

「相対強度」とは、ｘ線粉末回折分析において測定される最大ピークの強度に対する相対的なピーク強度を意味する。この相対的強度は、ピーク高（秒あたりのカウントで測定される）の比またはピーク面積の比のいずれかとして計算され得る。本明細書中で示される相対強度データは、ピーク高の比として計算される。

「抗溶媒」とは、溶媒における溶質の溶解度を減少させる物質を意味する。

「ｃ−ＧＭＰ」とは、環状グアノシンモノリン酸を意味する。

「アルコール」とは、水酸基（−ＯＨ）を含む有機化合物を意味する。

「ニトリル」とは、−Ｃ≡Ｎ基を含む有機化合物を意味する。

「エステル」とは、ＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を含む有機化合物を意味し、ここで、Ｒ’は、独立して、アルキルまたはアリールであり、括弧は、囲まれたＯがＣに二重結合していることを示す。

「ケトン」とは、２つのアルキル基に結合したカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を含む有機化合物を意味する。

「賦形剤」とは、希釈剤として使用されるか、処方物を形成するためかもしくは処方物に粘性を与えるために使用される、本質的に不活性な物質を意味する。

「炭化水素」とは、炭素および水素からなる有機化合物を意味する。

（化合物１３の多形）
化合物１３は、別個の物理特性を各々有する、少なくとも２つの別個の結晶多形形態で存在し得る。化合物１３のこれらの２つの異なる結晶多形は、形態１および形態２として同定されている。化合物１３の形態１および形態２は、ｘ線粉末回折（図１、３、５および６）ならびに／または示査走査型熱量測定（図２および４）によって特徴付けられ得る
（多形の化学的同定のための分析的方法論）
化合物１３の２つの多形形態１および形態２のサンプルを、ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）および示査走査型熱量分析（「ＤＳＣ」）について乾燥粉末として分析した。サンプルを、どのような形態変化も防ぐように最小調製物を用いて分析した。サンプルを、粒子が一緒に固まらないことを確実にするために軽くこすった。これらの分析のために、溶媒、乾燥調製工程または他の調製工程は使用しなかった：ＸＲＰＤおよびＤＳＣのデータは、化合物１３の形態１および形態２を各々、独自に同定し得る。

多くのＸＲＰＤ分析を種々の分析器を使用して実施した。サンプルの幾つかを微粉化し、他のサンプルは微粉化しなかった。標本を１分あたり５４回転（ｒｐｍ）させ、結晶の好ましい配向を減少させる、１セットの測定をＲｉｇａｋｕＭｉｎｉＦｌｅｘ（登録商標）回折計（１９９９年製造）を使用して行った。多形サンプルを粉末形態で供給し、手持ちドウェルを使用してＳｉコーティングされた低バックグランド散乱アルミニウムプレートの表面上に最小の力で配置した。結晶性シリコン標準物質を使用して、ピーク位置精度を検査した。これらのサンプルを周囲の状況に曝した。図１および３に表されるｘ線パターンは、９点式Ｓａｖｉｔｚｋｙ−Ｇｏｌａｙ放物線フィルターでフィルタリングしたが、そうでなければ、本質的に、バックグランド補正またはＫ−α２ピーク除去していない生のパターンであった。図１および３のプロットのｙ軸上に表される計数は、１秒あたりの計数の単位である。この機器は、θ／２θスキャン軸構成を有する種々の発散スリットを使用する。ピークの強度（ｙ軸は、１秒あたりの計数である）は、２θの角度に対してプロットされる（ｘ軸は、度が２θである）。図１および３のデータを２θの角度に対して１工程あたりの補正時間について正規化した検出器計数によりプロットした。このデータをＭａｔｅｒｉａｌｓＤａｔａＩｎｃ．（「ＭＤＩ」）製のＪＡＤＥ（登録商標）パターン処理ソフトウェアバージョン５．０を使用して評価した。このソフトウェアは、最終フィルタリング、バックグランドのフィッティング、および各ピークの面積および高さの測定を自動的に行う。相対ピーク強度は、測定された最大ピークの高さに対する各々報告されたピークの高さの比を使用して計算される。使用される相対ピーク強度は、生データの１秒あたりのフィルタリングされた計数に直接的に等しかった。化合物１３の形態２（図１）および化合物１３の形態１（図３）は、各々、特有のＸＲＰＤパターンを示した。Ｘ線粉末回折は、ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＡｎａｌｙｔｉｃＳｃｉｅｎｃｅ，ＡｌａｎＴｏｗｎｓｈｅｎｄ編，９巻，５５８５〜５５９３ページ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９５）（本明細書中で参考として援用される）において議論されている。

ＲｉｇａｋｕＭｉｎｉＦｌｅｘ（登録商標）回折計および上記の方法を使用して、化合物１３の結晶性多形形態２は、図１に示されるようなｘ線粉末回折パターンを示すことが見出された。図１の特徴的なピークの相対強度および２θの角度の位置は、表１に示される：

ここで、ピーク強度は、以下のスキームに従って相対強度を分類する：Ｓは強（２０．０〜１００．０％）；Ｍは中（９．０〜１９．９％）；Ｗは弱（４．０〜８．９％）；ＶＷは極弱（０．１〜３．９％）；ＶＷＤは極弱かつ拡散（ブロード）。

ＲｉｇａｋｕＭｉｎｉＦｌｅｘ（登録商標）回折計および上記の方法を用いて、化合物１３の結晶多形形態１が図３に示すｘ線粉末回折パターンを示すことが見出された。図３の特徴的なピークの相対強度および２θ角位置を表２に示す。

（表２：化合物１３の形態１）

ここで、ピーク強度は、上記のスキームに従って分類される。

ＸＲＰＤ分析法は、異なる分析装置を用いて繰り返した。ＲｉｇａｋｕＤＭＡＸ２２００およびＢｒｕｋｅｒＤ８回折計を用いてＸＲＰＤデータを収集した。これらの分析法において、サンプルは一様でないサンプル表面または一貫していないサンプルの厚さから起因し得る、測定誤差を減少するような方法でサンプルホルダーに詰めた。

ＲｉｇａｋｕＤＭＡＸ−２２００回折計（１９９８年製）を６°の発射角および自動可変発散スリットで操作した。ビーム幅は２０ｍｍであった。この装置は、グラファイトモノクロメーターおよびシンチレーション検出器を用いる。走査の間、ステップサイズは、０．３秒のステップ間にわたって０．０２°であった。走査スピードは、１分あたり４°であった。サンプルの回転速度は４０ｒｐｍであった。

ＢｒｕｋｅｒＤ８回折計（２００２年製）は、

ビーム集束ミラーを備える平行光学機器構成（ｐａｒａｌｌｅｌｏｐｔｉｃｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を備え、そして、固定された放射状のソーラスリットを備えるＰＳＤ検出器は、ＡｎｔｏｎＰａａｒＴＴＫ４５０温度ステージと共に使用した。発散スリットは０．６ｍｍで固定されている。サンプルホルダーは、トップローディングの真鍮製ブロックであった。試料をガラスマイクロスコープスライドを用いて平らにした。サンプルチャンバーはパージせず、３０℃以上に加熱せず、真空下に置かなかった。装置の校正を雲母標準を用いて点検した。走査の間、ステップサイズは、０．１〜０．５秒のステップ持続時間にわたって０．０１３°であった。データの補整をＥＶＡ分析ソフトウェアバージョン７．０（Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）製、ＳＯＣＡＢＩＭ（登録商標）により文書化）を用いて達成した。データをＦａｓｔＦｏｕｒｉｅｒ補整プログラム（２０．０００×１）でフィルタにかけた。全３つの回折計についての放射供給源は銅（Ｋα）である。

ＢｒｕｋｅｒＤ８を用いて収集したＸＲＰＤデータの例を図５および６に示す。これは、それぞれ、形態２および形態１のＸＲＰＤパターンである。上記の３つの装置上で作成されたパターンからのピーク位置を表３および４に示す。表３は、形態１のサンプルから作成されたＸＰＲＤパターンの５つの例からのピーク位置データを提供する。１９の特徴的なピークの位置が、各サンプルについて提示される。各特長的なピークについてのピーク位置データは、その平均および標準偏差についてさらに分析される。表４は、形態２のサンプルから作成されたＸＲＰＤパターンの６つの例からの類似のピーク位置データを提供する。サンプルからサンプルまでの変動は、一般に、約±０．５°２θであり、好ましくは、約±０．３°２θである。

表３を参照して、それぞれ７．３、９．２および２０．２の平均ピーク位置を有する、ピーク番号１、３および１０は、形態１の代表例である。表４を参照して、それぞれ８．１、１１．３、１７．２および２２．２の平均ピーク位置を有する、ピーク番号１、２、６および１１は、形態２の代表例である。形態１のピーク番号７、９および１２は、１５．４、１８．８および２４．０の平均ピーク位置を有する。これらは、形態２のピーク番号４、８および１３と大まかに一致するようである。

多形サンプルを試験するのに用いられたＤＳＣ装置は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（登録商標）モデルＰｒｙｉｓ１（１９９９年製）であり、これは、冷蔵冷却システムを備えるようになった。ＤＳＣ細胞／サンプルチャンバーを４０ｍＬ／分の超純度窒素ガスでパージした。装置を高い純度のインジウムで校正した。この方法で測定されたサンプルの温度の精度は、約±１℃以内であり、溶解熱は、約±５％の相対誤差内で測定され得る。サンプルを、蓋のない標準的なＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒアルミニウムＤＳＣパンに入れた。約３ｍｇと約６ｍｇとの間の多形サンプル粉末をパンの底に入れ、軽く叩いて詰め、パンと接触させた。各サンプルの重量を、正確に測定し、ｍｇの約１００分の１まで記録した。この装置は、空の参照パンを用いた。この装置は、約３００℃までの１０℃／分の動的加熱を開始する前に、約３０℃で約１分間サンプルを保持するようにプログラムした。データを「Ｗ／ｇ」の単位で報告し、これは、サンプル重量で標準化した熱流量を反映する。標準化した熱流量を測定したサンプルの温度に対してプロットした。プロットは、吸熱ピークを示した。吸熱溶解ピークは、これらの分析における、外挿した開始温度および終止（アウトセット）温度、ピーク温度および融解熱について評価した。融解温度およびサンプルを融解するのに必要とする温度は、化合物１３の形態２（図２）および化合物１３の形態１（図４）について固有であった。示差走査型熱量測定は、ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＡｎａｌｙｔｉｃＳｃｉｅｎｃｅ，ＡｌａｎＴｏｗｎｓｈｅｎｄ編、ｖｏｌ．９、５１５５−５１６０頁、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９９５）（参考として本明細書中に援用される）中で議論されている。

図２は、化合物１３の形態２についてのＤＳＣパターングラフを示す。このグラフは、１６５．３００℃で始まり、１７１．７２９℃で終わる吸熱を示し、これは、多形の融点に対応する。

図４は、化合物１３の形態１についてのＤＳＣパターングラフを示す。このグラフは、１７８．０９２℃で始まり、１８１．０２２℃で終わる吸熱を示し、これは、化合物の融点に対応する。

化合物１３の調製は、ＷＯ０２／２４６９８に教示される。化合物１３を調製するための代替的なプロセスは、同時係属の米国特許出願（ＰｒｏｃｅｓｓｆｏｒＰｒｅｐａｒｉｎｇＸａｎｔｈｉｎｅＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＶＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄＰｒｅｃｕｒｓｏｒｓＴｈｅｒｅｏｆ（化合物１３は、同時係属の出願において化合物１３Ａとして同定される）と表題され、本願と同じ日に出願された、その全体が参考として本明細書中に援用される）に教示される。このプロセスは、スキームＩに図示され、以下の略語を用いる：Ｍｅはメチルであり；Ｅｔはエチルであり、ＯＭｅはメトキシであり、Ｍ^＋は金属イオンであり、そしてＯＡｃは酢酸塩である。

スキームＩに図示されるプロセスを使用すると、最終結晶化工程の前に化合物１３の粗形態１を生じる。最終工程が実施される結晶化溶媒に依存して、化合物１３の純粋な形態１または２を調製し得る。

化合物１３の任意の型から化合物１３の形態２への結晶化は、好ましくは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ノーマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、など）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチオニトリル、バレロニトリル、ベンゾニトリル、ｐ−トルニトリル、など）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、ノーマルプロピルアセテート、イソプロピルアセテート、など）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン、アセトン、など）、およびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で、達成される。例示したアルコール、ニトリル、エステル、およびケトンの高い相同体もまた、化合物１３を化合物１３の形態２へ変換する。より好ましい溶媒は、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、およびこれらの混合物を含む。形態２の結晶化の工程は、基本的に非水系の溶媒混合物中で実施される。このことは、この工程に関して、結晶化溶媒混合物が、その結晶化溶媒混合物の重量に基づいて、約５重量％未満または約５重量％に等しい（好ましくは、約２重量％未満または約２重量％に等しい）水含量を含むことを意味する。

結晶化は、加熱することなしに実施し得るが、結晶化溶媒に溶解させた化合物１３の加熱飽和溶液を冷却することにより、結晶化を惹起することが好ましい。一般的に、化合物１３を結晶化溶媒に加え、化合物１３が溶液に溶解するまで熱が加えられる。加えられる熱は、プロセスの条件および結晶化溶媒中の化合物１３の濃度に依存して、変動し得る（例えば、溶媒の温度を約３０〜１００℃に上昇させるために十分な熱）。溶液を形成した後、その溶液を濃縮するために（例えば、その溶液の過飽和点あたりまで）、加熱を続ける。次いで、濃縮した溶液を冷却し、所望の結晶を得る。

反応容器の壁面上への生成物の蓄積（反応容器の壁面への結晶化した粒子の固着）（これを除去するのは困難であり得る）を最小限にするために、および／または、防ぐために、結晶種を入れ、形態２の結晶化溶媒中の化合物１３の飽和溶液の冷却を調節することがまた好ましい。形態２への変換を促進し、バッチ（ｂａｔｃｈ）収量を増加させ、反応容器の壁面上への生成物の蓄積の可能性を回避することを助けるために、少量（約０．２％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗ）の化合物１３の形態２を、結晶種として形態２の結晶化溶媒に加えることが好ましい。反応容器の壁面上への生成物の蓄積は、結果として、収量の減少および単離した結晶化生成物中への溶媒の取り込みを生じる。多くの場合、たとえ乾燥の工程を長く行った後でも、取り込まれた溶媒を好ましいレベル（約０．１％ｗ／ｗ〜約０．２％ｗ／ｗ）にまで低下させ得ない。結晶化中の適切な時点でバッチを播種することが、この問題を最小限にし、そして／または、防ぐ。好ましくは、バッチは過飽和点で、または過飽和点付近で播種される；アセトニトリル結晶化溶媒に関して、過飽和点は、溶媒の約７倍量〜約８倍量の濃度の付近である（約７ｍｌ〜約８ｍｌの溶媒当たり１ｇの固体）。

好ましくは、化合物１３から化合物１３の形態１への結晶化は、化合物１３を有機溶媒に溶解させた後、水を加えることにより達成される。好ましい有機溶媒は、上記の任意の形態２の結晶化溶媒（すなわち、アルコール、ニトリル、エステル、およびケトン）を含む。より好ましい有機溶媒は、メタノールおよびイソプロパノールを含む。上記の形態２の結晶化のように、化合物１３が溶解して溶液になるまで、混合物を加熱することにより、化合物１３を形態１の結晶化溶媒中に溶解させ、およそ過飽和点に達するまで加熱を続けることが好ましい。次いで、化合物１３の形態１の結晶を析出させるために水を加える。

あるいは、化合物１３の形態１は、結晶化溶媒中の化合物１３溶液に、逆溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）（水ではない）を加えることにより得られ得る。好ましい逆溶媒は炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなど）である。例えば、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、など）中の化合物１３溶液にヘキサンが加えられ得、化合物１３の形態１が析出する。一般的に、逆溶媒技術は、化合物１３の形態１を速度論的に単離するのに、好ましい技術である。有機溶媒／その後の水の技術に関して、一般的に、化合物１３の形態１を速度論的に単離するために、結晶化条件を調節することが好ましい。この調節は、結晶化が生じた時点で可能な限り早く（好ましくは、直ちに）、生成物を濾過することで達成され得る。

化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、適切な結晶化手順を選択することにより、化合物１３のアモルファス（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）型または化合物１３の別の型から得られ得る。例えば、化合物１３の形態２を有機溶媒に溶解させ、この溶液に化合物１３の形態１が析出するまで水を加えることにより、化合物１３の形態２を化合物１３の形態１へ結晶化させ得る。同様に、化合物１３の形態２の結晶化溶媒における結晶化により、化合物１３の形態１から化合物１３の形態２が得られ得る。

それぞれ、図１および図２と、図３および図４との比較から理解し得るように、形態１および形態２は、異なるＤＳＣグラフおよびＸＲＰＤグラフを示す。２つの多形体もまた、水への溶解度においてさらに異なっている（形態１：約５０μｇ／ｍＬ対形態２：約３０μｇ／ｍＬ）。化合物１３の形態２は、プロセス温度で化合物１３の形態１よりも熱力学的に安定である。形態１は、形態２の結晶化溶媒（例えば、アルコール、ニトリル、エステルなど）の１つでスラリーした場合、形態２と平衡化し得る。例えば、化合物１３の形態１および化合物１３の形態２の混合物を有機結晶化溶媒（例えば、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトニトリルなど）に懸濁させ、長時間（例えば、約１０時間よりさらに長く、または約１０時間に等しい）静置した場合、混合物の形態１成分が化合物１３の形態２に変換する。

スキームＩＩは、化合物１３の形態１および化合物１３の形態２を調製するために利用するスキームＩの工程に関する、好ましい反応条件を示す。スキームＩＩはまた、同時係属の米国特許出願（ＰｒｏｃｅｓｓｆｏｒＰｒｅｐａｒｉｎｇＸａｎｔｈｉｎｅＰｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅＶＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄＰｒｅｃｕｒｓｏｒｓＴｈｅｒｅｏｆと表題される）でも、教示されている（同時係属出願では、化合物１３を化合物１３Ａとして同定している）。スキームＩＩでは、クロマトグラフィーによる中間体の精製を必要とせず、化合物１３の形態１および化合物１３の形態２の効率的な商業的規模の調製が可能となる。本明細書で開示した実験条件は好ましい条件であり、同じ生成物を得るために必要であれば、当業者はこの実験条件を修正し得る。スキームＩＩにおいて、以下の略語を使用する：ＥｔＯＨは、エタノールである；Ｍｅは、メチルである；Ｅｔは、エチルである；Ｂｕは、ブチルである；ｎ−Ｂｕは、ノーマル−ブチルである；ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルである；ＯＡｃは、アセテートである；ＫＯｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムである；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドである；ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンである；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；Ｂｕ_４ＮＢｒは、テトラブチルアンモニウムブロミドである；Ｂｕ_４ＮＯＨは、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドである；およびｅｑｕｉｖは、当量である。

（化合物の活性、薬学的組成物および使用方法）
化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、各々、ＰＤＥＶアイソザイムを阻害するのに有用である。これらのアイソザイムの活性（効力）およびアイソザイムの選択性はＰＤＥＶＩＣ_５０の値により測定され得、この値は、ＰＤＥＶアイソザイムの５０％阻害を提供するために必要な、化合物の濃度（ｎＭ）である。ＰＤＥＶＩＣ_５０の値が低いほど、その化合物はより活性であり、ＰＤＥＶアイソザイムを阻害する。同様に、ＩＣ_５０の値は、他のＰＤＥアイソザイム（例えば、ＰＤＥＶＩアイソザイム）に対しても得られ得る。この観点において、アイソザイムの選択性は、別のＰＤＥアイソザイムに対するＰＤＥインヒビター化合物の活性に対しての、特定のＰＤＥアイソザイムに対するＰＤＥインヒビター化合物の活性として、定義され得る。例えば、ＰＤＥＶＩアイソザイムを阻害する化合物の活性と比較した、ＰＤＥＶアイソザイムを阻害する同一の化合物の活性である。一旦、ＰＤＥＶＩＣ_５０の値およびＰＤＥＶＩＩＣ_５０の値が測定されると、ＰＤＥＶＩＩＣ_５０／ＰＤＥＶＩＣ_５０の選択率を計算し得、この選択率は、アイソザイムの選択性の指標となる。すなわち、選択率が大きいほど、その化合物はＰＤＥＶＩアイソザイムの阻害と比較して、ＰＤＥＶアイソザイムの阻害がより選択的である。

化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、各々、約２ｎＭ〜約３ｎＭの間のＰＤＥＶＩＣ_５０を有する。これらの化合物は、相対的により強力なＰＤＥＶアイソザイムのインヒビターである。対照的に、化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、各々、約３５０ｎＭよりも大きいＰＤＥＶＩＩＣ_５０を有する。このことは、これらの化合物が、ＰＤＥＶＩアイソザイムの阻害に関して、相対的に低い能力を示すことを意味する。ＰＤＥＶＩＣ_５０のデータとＰＤＥＶＩＩＣ_５０のデータから、アイソザイムの選択性に関する指標（すなわち、ＰＤＥＶＩＩＣ_５０／ＰＤＥＶＩＣ_５０の比率（「ＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶ」として識別する））の計算が可能となる。ＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶの比率が高いほど、その化合物はＰＤＥＶＩアイソザイムの阻害と比較して、ＰＤＥＶアイソザイムの阻害がより選択的である。化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、各々、約１４０よりも大きいＰＤＥＶＩ／ＰＤＥＶの比率を有し、このことは、これらの化合物が各々、ＰＤＥＶアイソザイムの阻害に関して（ＰＤＥＶＩアイソザイムと比較して）、相対的に高い選択性を示すことを意味する。

これらのデータから理解され得るように、化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、強力なＰＤＥＶアイソザイムのインヒビターであり（ＰＤＥＶＩＣ_５０により測定されたように）、選択的なＰＤＥＶアイソザイムのインヒビターである（ＰＤＥＶＩＩＣ_５０／ＰＤＥＶＩＣ_５０により測定されたように）。当業者は、生物学的なデータが有意であることを見出し、本発明の化合物を含む組成物の薬学的な特性と共に、多くの適用における本発明の化合物に関する治療上の用途を見出す。そのいくつかを本明細書中で明記する。

化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、各々、非対称な炭素原子を有する。すべての異性体（例えば、立体異性体、鏡像異性体、互変異性体、および回転異性体を含む）は、本発明の一部として企図される。本発明は、純粋な形態において、および混合物（ラセミ混合物を含む）において、ｄ−異性体およびｌ−異性体を含む。異性体は従来の技術（光学的に純粋な出発物質もしくは光学的に富化された出発物質を反応させるか、または本発明の化合物の異性体を分離するかどちらかの技術）を使用して、調製され得る。

化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、不溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和状態を含む）で、存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）での溶媒和形態は、本発明の目的に関して、不溶媒和状態と同等である。

本発明は、化合物１３の形態１および／または化合物１３の形態２、本発明の化合物のいずれかを作製する方法、ならびに種々の障害、症状および疾患を処置するために、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的な組成物を作製する方法、ならびに使用する方法を包含する。本発明の化合物は、ＰＤＥＶアイソザイムの活性および選択性に関して、予想外に好ましい性質を示し、このことは、本発明の化合物が、泌尿器疾患（例えば、男性の性的機能不全および女性の性的機能不全（例えば、勃起不全））の処置に、特に有用であり得ることを意味する。

化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共に処方され得る。結果として生じる組成物は、種々の疾患状態（障害、症状および疾患）を処置するために、哺乳動物（例えば、男性または女性）および非哺乳動物にインビボで投与され得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、泌尿生殖器系の疾患（特に、男性の勃起不全（例えば、インポテンス）および女性の性的機能不全）を処置するために使用され得る。男性の勃起不全は、自身の相手と性交を持つためにペニスの勃起を十分に獲得し、達成し、そして／または維持することに対する男性の無能として定義され得る。勃起不全の処置において、本発明のＰＤＥＶインヒビターがヒトの体内中のｃＧＭＰレベルを上昇させるため、このインヒビターが有利な治療薬であると考えられる。このような作用が、海綿体平滑筋の弛緩を促進し、それが平滑筋中の血流量の増加をもたらし、結果として勃起が起こる。これが、インポテンスの処置およびｃＧＭＰレベルにより影響を受ける他の疾患型の処置に対して、本発明の化合物が特に有用であるとする。

従って、本研究の別の局面は、このような処置（１つ以上の勃起不全に関係する症状を緩和し、そして／または減少させるために効果的で、患者が性交を行い、達成するために十分な量で、少なくとも１種の化合物１３の形態１および／または少なくとも１種の化合物１３の形態２、またはそれらの薬学的な組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する処置）を必要とする哺乳動物における、勃起不全の処置に関する方法である。

インポテンスに対する処置について１９９８年に発表されたＶｉａｇｒａ（登録商標）は、現在、生理的に引き起こされる（男性の）勃起不全（「ＭＥＤ」または「ＥＤ」）の処置のために、最も一般に処方される医薬品である。しかしながら、特定の患者は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）を受ける間中、所望でない副作用を経験し得る。例えば、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）が、患者の色の識別（青／緑）を損ない、「ｂｌｕｅ−ｈａｌｏ」光視覚変化を引き起こすことにより、視覚的な副作用を引き起こし得ることが報告されている。この副作用はおそらく、ＰＤＥＶＩアイソザイム（網膜中に見出される）の阻害に起因する。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）、第５５版、ｐｐ．２５３４〜３７（２００１）を参照のこと。

化合物１３の形態１および化合物１３の形態２の利点は、これらの化合物が、他のＰＤＥアイソザイムの型（例えば、ＰＤＥＶＩアイソザイム）と比較してＰＤＥＶアイソザイムに対して特に選択的であり得ることである。この増加した選択性は、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の使用に関係する副作用を和らげると考えられる。特に、本発明の化合物の高い選択性は、「ｂｌｕｅ−ｈａｌｏ」光視覚変化の発生を最小限にするはずであり、予防さえし得る。ＰＤＥＶアイソザイム（ペニス中に見出される）の阻害対、ＰＤＥＶＩアイソザイム（網膜中に見出される）の阻害における増加したアイソザイム選択性が、「ｂｌｕｅ−ｈａｌｏ」視覚副作用を未然に防ぐことの説明となると考えられる。

化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、単独で、または他の活性な薬剤（特に、他のＰＤＥインヒビターの型（特に、ｃＧＭＰＰＤＥＶインヒビター）、プロスタノイド、α−アドレナリン作用性レセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ_２Ｃレセプターアゴニスト、痛覚レセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネル調節因子および多剤耐性タンパク質５のインヒビター）と組み合わせて使用され得る。化合物１３の形態１および化合物１３の形態２と組み合わせて使用され得る治療薬の例は、以下である：他のＰＤＥＶインヒビターの型（例えば、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ）、Ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ^ＴＭ（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＩＣ−３５１（Ｃｉａｌｉｓ^ＴＭ，Ｌｉｌｌｙ−ＩＣＯＳ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎおよびＩｎｄｉａｎａ，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓ））；プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ_１）；α−アドレナリン作用性アゴニスト（例えば、メシル酸フェントラミン）；ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタン）；およびＥＴ_Ａアンタゴニスト（ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７）。

本発明の範囲内で、上記の組み合わせ以外の組み合わせが、当業者により、哺乳動物の疾患状態を処置するために、慣用的な実験法で行われ得ることが理解される。化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、各々、患者への単独療法の適用において使用され得るが、これらの化合物はまた、併用療法においても使用され得、併用療法では、これらのうち１つまたは両方が、１種以上の他の薬学的な化合物と組み合わせて（別々にか、物理的に１つの形態に合わされてかのどちらかで）投与される。併用療法は、種々の障害、症状および疾患（例えば、上記の１種以上の哺乳動物の疾患状態）の処置に対して有用である。

これらの化合物のｃＧＭＰ−ＰＤＥＶ阻害活性（上記のように）に起因して、化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、泌尿器障害の処置（特に、男性の性的機能不全および女性の性的機能不全）に対して有用である。他の生理的な障害、症状および疾患もまた、ｃＧＭＰ−ＰＤＥＶ阻害の恩恵を受け得る。より具体的には、本発明の化合物、およびその薬学的組成物は、心臓血管疾患および脳血管疾患、狭心症、高血圧、再狭窄後血管形成、動脈内膜切除、ステント導入、末梢血管疾患、脳卒中、気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息および慢性気管支炎）、アトピーに関わるアレルギー性障害（例えば、蕁麻疹、湿疹、およびリニティス（ｒｉｎｉｔｉｓ））、肺高血圧、虚血性心疾患、糖耐性障害、糖尿病および糖尿病に関連する合併症、インスリン抵抗症候群、高血糖、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体疾患、腎不全、腎炎、尿細管間質性疾患、自己免疫疾患、緑内障、腸運動障害、悪液質および癌、を処置するために使用され得る。

本発明の別の局面は、１つのパッケージ中に別々の容器を含むキットを提供することであり、このキットは、本発明の薬学的な化合物、および／または組成物が、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせて、ＧＭＰ−ＰＤＥＶ阻害が役割を果たすような生理的な障害、症状および疾患を処置するために使用される。

（薬学的に受容可能な投薬形態）
化合物１３の形態１および化合物１３の形態２は、ヒトまたは他の哺乳動物に対して、経口投薬形態および注射（例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射など）を含む種々の経路により、投与され得る。本発明の化合物を含む多くの他の投薬形態が、当業者により、以下に定義されるような適切な薬学的な賦形剤またはキャリアを利用して、容易に処方され得る。患者の服薬遵守の考慮して、一般的に、経口投薬形態が最も好ましい。

全身送達の速度は、以下の任意の１つ以上を操作することにより、当業者により十分に制御され得る：
（ａ）適切な活性成分；
（ｂ）改変体が、選択された特定の活性成分の活性を干渉しないような、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア；
（ｃ）賦形剤の型またはキャリアの型、ならびに同時に所望される賦形剤またはキャリアの厚さおよび透過性（膨張の性質）；
（ｄ）賦形剤またはキャリアの時間依存的な条件；
（ｅ）活性成分の粒子サイズ；ならびに
（ｆ）賦形剤またはキャリアのｐＨ依存的な条件。

薬学的に受容可能な賦形剤または薬学的に受容可能なキャリアとしては、香料、製薬等級の色素もしくは顔料、溶媒、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味料、増粘剤、フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）、潤沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤、結合剤および樹脂が挙げられる。

従来の香料が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版）ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，１２８８−１３００（１９９０）（本明細書中で参考として援用される）において記載されるように、使用され得る。本発明の薬学的組成物は、一般に、０％〜約２％の香料を含有する。

従来の色素および／または顔料もまた、ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ＆ｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎによるＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８１−９０（１９８６）（本明細書中で参考として援用される）において記載されるように、使用され得る。本発明の薬学的組成物は、一般に、０％〜約２％の色素および／または顔料を含有する。

本発明の薬学的組成物は、一般に、約０．１％〜約９９．９％の溶媒を含有する。好ましい溶媒は、水である。好ましい共溶媒としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、０％〜約５０％の共溶媒を含有し得る。

好ましい緩衝系としては、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、およびグルタミン酸ならびにこれらのナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が挙げられる。特に好ましい緩衝系は、リン酸、酒石酸、クエン酸、酢酸およびこれらの塩である。本発明の薬学的組成物は、一般に、０％〜約５％の緩衝液を含有する。

好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、ショ糖モノエステルならびにラノリンエステルおよびラノリンエーテル、アルキル硫酸塩ならびにナトリウム、カリウム、アンモニウムの脂肪酸塩が挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般に、０％〜約２％の界面活性剤を含有する。

好ましい保存剤としては、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンならびにプロピルパラベンが挙げられる。特に好ましい保存剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。本発明の薬学的組成物は、一般に、０％〜約２％の保存剤を含有する。

好ましい甘味料としては、ショ糖、ブドウ糖、サッカリン、ソルビトール、マンニトール、およびアスパルテームが挙げられる。特に好ましい甘味料は、ショ糖およびサッカリンである。本発明の薬学的組成物は、一般に、０％〜約５％の甘味料を含有する。

好ましい増粘剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アカシア、グアーガム、キサンタンガムおよびトラガカントが挙げられる。特に好ましい増粘剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムである。本発明の薬学的組成物は、一般に、０％〜約５％の増粘剤を含有する。

好ましいフィラーとしては、乳糖、マンニトール、ソルビトール、第三リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、圧縮性の糖、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロセルロースおよび微結晶性デキストロセルロースが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般に、０％〜約７５％のフィラーを含有する。

好ましい潤沢剤／流動促進剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般に０％〜７％、好ましくは約１％〜約５％の潤沢剤／流動促進剤を含有する。

好ましい崩壊剤としては、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）およびクロスカルメロースナトリウム、ならびに微結晶性セルロースが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般に０％〜約２０％、好ましくは約４％〜約１５％の崩壊剤を含有する。

好ましい結合剤としては、アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、糖液（例えば、ショ糖およびソルビトール）、ならびにエチルセルロースが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般に０％〜約１２％、好ましくは約１％〜約１０％の結合剤を含有する。

当業者に公知のさらなる薬剤は、本発明の化合物と組み合わされて単回投薬形態を作製し得る。あるいは、さらなる薬剤は、複数回投薬形態の一部として、哺乳動物に別々に投与され得る。

薬学的処方物は、代表的に、約０．１％〜約９９．９％（重量％または容量％で、好ましくはｗ／ｗで）の活性成分（化合物１３の形態１および／または形態２）を含有し、好ましくは、約５％〜９５％、より好ましくは、約２０％〜約８０％含有する。本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアは、固体または液体のどちらかであり得る。固体形態の処方物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅｇｒａｎｕｌｅ）、カプセル剤、カシェ剤および座剤が挙げられる。当該分野で公知の適切な固形賦形剤または固形キャリアは、例えば、カルボン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖および乳糖である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態で使用され得る。薬学的に受容可能な賦形剤または薬学的に受容可能なキャリアならびに種々の組成物の製造の方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版）ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（１９９０）（本明細書中でその全体が参考として援用される）において見出され得る。

液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤、乳剤が挙げられる。通常の液体形態調製物は、水および非経口注射のために水−プロピレングリコール溶液を含有するか、または経口の液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味料および乳白剤の添加を含む。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与のための液剤も含み得る。

吸入に適したエアロゾル調製物としては、液剤形態または粉末形態（不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）のような、薬学的に受容可能な賦形剤または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る）が挙げられる。

使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換され得る、固形形態調製物が、さらに含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達され得る。経皮送達組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および乳剤の形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野で従来的な、マトリックス型またはレザバ（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物の好ましい投与様式は、経口である。好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の活性成分を含む適切な大きさの単位容量に分割される。

単位用量調製物における活性成分（化合物１３の形態１および／または形態２）の量は、好ましい適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、好ましくは約０．０２ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、より好ましくは約０．０３ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、さらにより好ましくは約０．０４ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは約０．０５ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられ得る（つまり、調節され得る）。経口投与についての代表的な毎日の推奨投薬レジメンは、２〜４回に分割された用量で、１日あたり約０．０２ｍｇ〜約２，０００ｍｇの範囲にわたり得る。便宜上、１日の総用量は、必要に応じて、１日の間に分割されて投与され得る。代表的に、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１回〜１日あたり約５回、あるいは、連続的な注入として投与され得る。このような投与は、長期治療または緊急治療として使用され得る。

賦形剤またはキャリア物質と組み合わせられて単回用量形態を産生し得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。上で開示されるように、代表的な調製物は、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは、約５％〜約９５％、より好ましくは、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。使用される実際の用量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変えられ得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。便宜上、１日の総用量は、必要に応じて、１日の間に分割されて投与され得る。

本発明の化合物と併せて使用される薬学的に受容可能な賦形剤または薬学的に受容可能なキャリアは、投薬関係に対する実際のサイズを提供するために十分な濃度で使用される。薬学的に受容可能な賦形剤または薬学的に受容可能なキャリアは、総量で、約０．１％〜約９９．９％（重量％または容量％で、好ましくはｗ／ｗで）の本発明の薬学的組成物を含有し、好ましくは、約５重量％〜約９５重量％、より好ましくは、約２０重量％〜約８０重量％含有する。

患者の状態を改善する上で、望ましいかまたは保証される場合、本発明の化合物、組成物または混合物の維持量が、投与され得る。実質的に、投与の用量もしくは頻度、またはその両方は、症状の関数として改善された状態が維持されるレベルまで減少され得る。症状が望ましいレベルまで緩和されている場合、処置は止めるべきである。しかし、患者は、疾患症状の何らかの再発に基づく、長期の基礎における断続性の処置を要求し得る。

任意の特定の患者のための特定の投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の因子に依存して変えられ得る。この因子としては、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣、投与の時間、排泄速度、特定の薬物の組み合わせ、処置される症状の重篤度および経過、処置される状態に対する患者の性質、処置する医師の判断が、挙げられる。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当業者の範囲内である。化合物１３の形態１および／または形態２、またはその薬学的組成物の投与の量および頻度は、上に挙げた因子に基づき、担当臨床医の判断に従って調節され得る。当業者は、上に挙げた用量より低用量または高用量が要求され得ることを理解する。

例えば、適切な投薬レベルが患者の体重に基づくことは、多くの場合、事実である。例えば、本明細書中で記載される本発明の化合物および組成物の、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約７５ｍｇ／ｋｇ（体重）、そしてより好ましくは１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の投薬レベルが、種々の生物学的障害（特に、雄性性的機能障害および雌性性的機能障害）の処置のために治療的に有用である。体重の異なる２患者間で、より高い用量が、より体重の重い患者に使用され、全ての他のものは等しく使用される。

化合物１３の形態１および／または形態２は、（雄性の）勃起不全の効果的な処置（投与開始の適切な時期および投与後の適切な期間を含む）を提供することが理解される。例えば、勃起不全の処置において、本発明の化合物の投薬は、性行為が行われる約１時間前に行われ得る。特定の投薬が、その投与の約３０分以内に功を奏する。理想的な投薬は、その投与の約１５分以内に、患者に影響する。食物、食事、既存の状態、アルコールおよび他の全身状態は、本発明の薬物がその投与後に作用する時間の遅れを引き延ばし得るのに対して、性的刺激との組み合わせにおける最適な用量が、合理的な時間内に、および合理的な時間の、効果的な薬物処置をもたらすことが理解される。

（多形純度）
好ましくは、化合物１３（形態１および形態２）の本発明の多形は、それぞれ、実質的に化学的不純物（例えば、化合物１３の形態１または形態２の調製の間に生成される副生成物）を含まない。本発明の目的について、化学的不純物を「実質的に含まない」とは、約５％ｗ／ｗ以下の化学的不純物、好ましくは約３％ｗ／ｗ以下の化学的不純物、より好ましくは約２％ｗ／ｗ以下の化学的不純物、さらにより好ましくは約１％ｗ／ｗ以下の化学的不純物を意味する。

本発明の化合物１３の多形は、好ましくは、本質的に化合物１３の他の形態を含まない。本発明の目的について、化合物１３の他の形態を「本質的に含まない」とは、約１５％ｗ／ｗ以下の化合物１３の他の形態、好ましくは、約１０％ｗ／ｗ以下の化合物１３の他の形態、より好ましくは約５％ｗ／ｗ以下の化合物１３の他の形態、さらにより好ましくは約２％ｗ／ｗ以下の化合物１３の他の形態を意味する。

（形態１および形態２の化合物１３の調製）
（調製１：化合物１３の形態１）
約１ｇの化合物１３（結晶および非結晶の両方の任意の形態）を、約５〜１０倍容積のアルコール（例えば、メタノールまたはイソプロパノール）中で、溶液のほぼ沸点まで加熱することにより、溶液中に溶解し、次いで、粒子状物質を完全に除去するために、その溶液をろ過する。所望の場合、バッチから呈色不純物を完全に除去するためにその溶解工程にＤａｒｃｏを添加し得る。その溶液を、もとの体積の約半分まで濃縮し、ほぼ室温まで冷却し、ほぼ等体積の水で希釈する。沈殿した固体を冷却し、ろ過し、約２５％のアルコール水溶液で洗浄し、減圧下で約７０〜８０℃で乾燥し、化合物１３の形態１を得る。

収率：約９０〜９５％
形態：針状晶
融点：約１７５〜１８２℃
融合の平均ＤＳＣ熱：約７０Ｊ／ｇ。７１．１１２Ｊ／ｇを示す図４を参照のこと。

粉末ｘ線回折角度（°）：表２および図３を参照のこと。

（調製２Ａ：播種をしない化合物１３の形態２）
約１ｇの化合物１３（結晶および非結晶の両方の任意の形態）を、約１０〜２０倍容積の形態２結晶化溶媒（例えば、アルコール、ニトリル、エステルまたはケトン）中で加熱することにより、溶解する。次いで、粒子状物質を完全に除去するために、その溶液をろ過する。所望の場合、バッチから呈色不純物を完全に除去するためにその溶解工程にＤａｒｃｏを添加し得る。その溶液を、もとの体積の約半分まで濃縮し、ほぼ室温まで冷却する。次いで、そのバッチをほぼ室温で約１８時間攪拌し、平衡化した純粋な化合物１３の形態２を得る。

収率：約７５〜８５％
形態：板状
融点：約１６４〜１７２℃
融合の平均ＤＳＣ熱：約１００Ｊ／ｇ。９８．５２１Ｊ／ｇを示す図２を参照のこと。

粉末ｘ線回折角度（°）：表１および図１を参照のこと。

（調製２Ｂ：播種を含む化合物１３の形態２）
ほぼ室温まで溶液を冷却する工程まで、バッチを、上の調製２Ａで記載した様式と同一の様式で実施する。この時点で、溶液に、少量の化合物１３固体の形態２を播種する（例えば、開始物質の重量に基づいて、約０．２％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗまで）。次いで、結晶化固体を冷却し、ろ過し、結晶化溶媒で洗浄し、減圧下で約７０〜８０℃で乾燥し、化合物１３の形態２を得る。得た収率（約９０〜９５％）は、上記調製２Ａで達成された収率より少し高い（調製２Ａの間に生じる被覆生成物（ｐｒｏｄｕｃｔｅｎｃｒｕｓｔａｔｉｏｎ）の忌避に起因する）。

形態、融点、融合のＤＳＣ熱およびｘ線粉末回折データは、調製２Ａによって作製された形態２について以下に示すものと同一である。

約１０ｇの化合物１３の形態１を、約１７倍容積のアセトニトリルに添加し、バッチを約８０〜８５℃に加熱することにより、溶解した。バッチを、Ｄａｒｃｏ処理し、呈色不純物を完全に除去した。熱い溶液をろ過し、粒子状物質を完全に除去し、そのバッチを空気中で、約６〜７倍体積の最終体積まで濃縮した。約０．０５ｇの化合物１３種（ｓｅｅｄ）の形態２（化合物１３の形態１の初期分量の重量の約０．５％）を、アセトニトリル中のスラリーとして添加した。そのバッチを段階的に室温まで冷却し、それを約３時間保持し、次いで、約０〜５℃に冷却した。生じた懸濁液をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で約７０〜８０℃で乾燥し、化合物１３の形態２を約９０〜９５％の収率で得た。

形態、融点、融合のＤＳＣ熱およびｘ線粉末回折データは、調製２Ｂによって作製された形態２について上に示すものと同一である。

操作実施例で示されるかまたは他に示したもの以外は、明細書および特許請求の範囲で使用した、成分の量、反応条件などを表す全ての数は、用語「約」によって、全ての例において改変されることが理解される。上の明細書本文は、本発明の全ての改変および変更を詳述することを意図しない。本発明の概念から逸脱することなく、上記の実施形態に変更がなされ得ることが、当業者によって理解される。従って、本発明は、上に記載した特定の実施形態に限定されず、特許請求の範囲の言葉によって定義される本発明の精神および範囲内である改変を網羅することを意図していることが理解される。

図１は、アセトニトリルから結晶化された結晶性多形体である形態２の化合物１３のＸ線粉末回折パターンのグラフである。このグラフは、１秒あたりのカウント対回折角２θ（°）により定義されるピークの強度をプロットする。このサンプルを、微粉にせず、サンプルホルダーの中に封入しなかった。これらのデータは、ＲｉｇａｋｕＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計上で作製された。図２は、アセトニトリルから結晶化した結晶性多形体である形態２の化合物１３の示差走査型熱量測定パターンのグラフである。このグラフは、ワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）単位の規格化された熱フロー対測定されたサンプル温度（℃）をプロットする。図３は、メタノール／水から結晶化された結晶性多形体である形態１の化合物１３のＸ線粉末回折パターンのグラフである。このグラフは、秒あたりのカウント対回折角２θ（°）により定義されるピークの強度をプロットする。このサンプルを、微粉にせず、サンプルホルダーの中に封入しなかった。これらのデータは、ＲｉｇａｋｕＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計上で作製された。図４は、メタノール／水から結晶化した結晶性多形体である形態１の化合物１３の示差走査型熱量測定パターンのグラフである。このグラフは、ワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）単位の規格化された熱フロー対測定されたサンプル温度（℃）をプロットする。図５は、アセトニトリルから結晶化された結晶性多形体である形態２の化合物１３のＸ線粉末回折パターンのグラフである。このグラフは、１秒あたりのカウント対回折角２θ（°）により定義されるピークの強度をプロットする。これらのデータは、ＢｒｕｋｅｒＤ８回折計上で作製された。図６は、メタノール／水から結晶化された結晶性多形体である形態１の化合物１３のＸ線粉末回折パターンのグラフである。このグラフは、１秒あたりのカウント対回折角２θ（°）により定義されるピークの強度をプロットする。これらのデータは、ＢｒｕｋｅｒＤ８回折計上で作製された。

Claims

化合物１３：

の結晶多形相２であって、８．１°、１１．３°、１７．２°および２２．２°±０．５°（２θ）の特徴的なピーク位置を有する粉末ｘ線回折像を示す、結晶多形相。
８．１°、１１．３°、１３．１°、１５．３°、１６．１°、１７．２°、１７．６°、１８．９°、２０．９°、２１．８°、２２．２°、２３．４°、２４．１°、２５．８°および３０．６°±０．５°（２θ）の特徴的なピーク位置を有する粉末ｘ線回折像を示す、請求項１に記載の結晶多形相。
図５に示す粉末ｘ線回折像と実質的に同一の粉末ｘ線回折像を示す、請求項１に記載の結晶多形相。
図２に示す示差走査型熱量測定像と実質的に同一の示差走査型熱量測定像を示す、請求項１に記載の結晶多形相。
本質的に非水性の溶媒中で、化合物１３を結晶化することにより調製される、請求項１に記載の結晶多形相。
前記本質的に非水性の溶媒が、アルコール、ニトリル、エステル、ケトンおよびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒である、請求項５に記載の結晶多形相。
請求項１に記載の結晶および少なくとも一つの賦形剤またはキャリアを含有する、薬学的組成物。
プロスタノイド、α−アドレナリンレセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ_２Ｃレセプターアンタゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーターおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される化合物をさらに少なくとも一つは含有する、請求項７に記載の薬学的組成物。
処置の必要な患者における生理学的障害、症状または疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１に記載の有効量の結晶多形相の患者への投与を包含し、ここで、該生理学的障害、症状または疾患が、泌尿生殖器、心血管、脳血管、末梢血管、狭心症、高血圧、再狭窄後血管形成、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道、アトピーと関連したアレルギー、肺高血圧、虚血性心臓、耐糖能異常、糖尿病およびその関連合併症、インスリン抵抗症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体、腎臓機能不全、腎炎、管間隙、自己免疫、緑内障、腸運動、悪液質または癌の生理学的障害、症状または疾患である、方法。
生理学的障害が泌尿生殖器の生理学的障害である、請求項９に記載の方法。
泌尿生殖器障害が勃起障害である、請求項１０に記載の方法。
ｃＧＭＰレベルの増大の必要な患者においてｃＧＭＰレベルを増大させる方法であって、請求項１に記載の結晶多形相を有効量患者に投与することを包含する、方法。
プロスタノイド、α−アドレナリンレセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ_２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーターおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される、少なくとも一つの化合物を有効量患者に投与することをさらに包含する、請求項１１に記載の方法。
化合物１３：

の結晶多形相１であって、７．３°、９．２°および２０．２°±０．５°（２θ）の特徴的なピーク位置を有する粉末ｘ線回折像を示す、結晶多形相。
７．３°、８．４°、９．２°、１２．７°、１４．３°、１５．０°、１５．４°、１６．５°、１８．８°、２０．２°、２０．９°、２４．０°、２５．８°、２６．４°、２７．２°、２７．６°、２９．３°、３１．９°および３４．６°±０．５°（２θ）の特徴的なピーク位置を有する粉末ｘ線回折像を示す、請求項１４に記載の結晶多形相。
図６に示す粉末ｘ線回折像と実質的に同一の粉末ｘ線回折像を示す、請求項１４に記載の結晶多形相。
図４に示す示差走査型熱量測定像と実質的に同一の示差走査型熱量測定像を示す、請求項１４に記載の結晶多形相。
有機溶媒中に化合物１３を溶解し、そこに水を添加することにより化合物１３を結晶化する工程により調製される、請求項１４に記載の結晶多形相。
前記有機溶媒が、アルコール、ニトリル、エステル、ケトンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８に記載の結晶多形相。
エステル中に化合物１３を溶解し、そこに貧溶媒を添加することにより、化合物１３を結晶化する工程により調製される、請求項１４に記載の結晶多形相。
前記貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、トルエンおよびキシレンからなる群から選択される炭化水素である、請求項２０に記載の結晶多形相。
請求項１４に記載の結晶多形相および少なくとも一つの賦形剤またはキャリアを含有する薬学的組成物。
プロスタノイド、α−アドレナリンレセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ_２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーターおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される、少なくとも一つの化合物をさらに含有する、請求項２２に記載の薬学的組成物。
処置の必要な患者において、生理学的障害、症状または疾患を処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１４に記載の結晶多形相の患者への投与を包含し、ここで、該生理学的障害、症状または疾患が、泌尿生殖器、心血管、脳血管、末梢血管、狭心症、高血圧、再狭窄後血管形成、動脈内膜切除、ステント導入、脳卒中、気道、アトピーと関連したアレルギー、肺高血圧、虚血性心臓、耐糖能異常、糖尿病およびその関連合併症、インスリン抵抗症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、糸球体、腎臓機能不全、腎炎、管間隙、自己免疫、緑内障、腸運動、悪液質または癌の生理学的障害、症状または疾患である、方法。
前記生理学的障害が泌尿生殖器の生理学的障害である、請求項２４に記載の方法。
前記泌尿生殖器障害が勃起障害である、請求項２５に記載の方法。
ｃＧＭＰレベルの増大の必要な患者におけるｃＧＭＰレベルを増大させる方法であって、請求項１４に記載の結晶多形相を有効量患者に投与することを包含する、方法。
プロスタノイド、α−アドレナリンレセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ_２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーターおよび多剤耐性タンパク質５インヒビターからなる群から選択される、少なくとも一つの化合物を有効量患者に投与することをさらに包含する、請求項２６に記載の方法。