JP2004530676A - 持続放出性薬学的組成物のための新規コーティング - Google Patents
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Abstract
本発明は、薬剤の単位投与形態をコーティングするためのコーティング組成物に係わり、前記コーティング組成物は、（ａ）水性ラテックス分散形態において存在し、酸性、塩基性および中性ｐＨのいずれにおいても不溶性である、少なくとも乾燥質量で５０％（ｗ／ｗ）の水不溶性ポリマー、（ｂ）乾燥質量でコーティングの約５乃至約５０％（ｗ／ｗ）の質量比で存在し、分子量が１５，０００ダルトン未満であり、室温、気圧１ａｔｍにおいて水１００グラム当たり５グラム超の水溶性を有する水溶性非高分子化合物であって、有機物であり且つ固体又は液体のいずれかである前記水溶性非高分子化合物を含んでなり；前記水不溶性ポリマーと水溶性非高分子化合物との比は約９５：５から約１：１の範囲であり、前記コーティング組成物中の固体内容物は約５％乃至約２５％の範囲であり、前記水溶性成分は水性ラテックス分散液中に完全に溶解している。本発明はまた、活性成分の制御放出のための、基体およびコーティングを具備するシステムに係わり、前記基体は固体単位投与形態において薬学的担体と共に治療的有効量の薬剤を含有し、前記基体は前記コーティング組成物により均一にコーティングされている。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬の制御された放出性薬剤、特に持続放出性薬剤に関し、本発明により、活性成分の放出を規制するコーティングを有する、活性成分を含む固形基体が提供される。
【背景技術】
【０００２】
長時間にわたり活性成分の持続的な放出を確保する固体の薬学的又は他の機能的活性製剤は当該分野において周知である。これらの持続放出性組成物は、従来の即時放出性投与形態よりもより高濃度の活性成分を含むように設計され、長時間にわたりヒト又は動物の胃腸消化管への持続的または緩やかな放出を行うような態様で調製されている。充分に吸収される固体の経口持続放出性治療薬の投与形態は、従来の即時放出性薬剤よりも固有の利点を有する。これらの遅延性放出形態は、一日に投与される薬剤の投与回数を減少することを可能とし、これにより医師により処方された治療計画に患者が従うことが容易となる。更に、これらの遅延性放出形態は、体内における活性成分の濃度を確実に一定とし、薬剤の血中レベルの応答を確実に持続させる。更に、持続放出性薬剤の利用により、従来の即時放出性投与形態が所定時間に胃腸消化管に吸収される量に比較してより少ない量において治療効果が達成され、その結果、特定の薬剤に関連する副作用が緩和される。長時間にわたり薬剤が緩やか且つ一定して放出されることにより、吸収された薬剤濃度の急上昇が、よりスムーズでより持続的な血中レベルの応答をもたらすことにより緩和あるいは除去される。
【０００３】
活性成分の放出を規制するコーティングを有する多くの持続放出性製剤が、特にタブレットおよびカプセル形態において提供される。薬学的調製物における活性成分の放出速度又は放出場所を制御するために、これまで様々なコーティング技術が利用されてきた。
【０００４】
Ｔｈｅｅｗｅｅｓ等は、米国特許第４，０１６，８８０号明細書に、浸透性溶質をその中に有するタブレット上の持続放出性コーティングについて記載している。そのコーティングは水に対する制御された浸透性を有する。製剤はコーティング中の、その構造的弱点部に形成された通路を通って放出される。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【０００５】
Ｗｏｎｇ等は、米国特許第４，７６５，９８９号明細書に、コンパートメントを囲む半透性材料を少なくとも部分的に含有する壁を具備する浸透性システムについて記載している。該コンパートメントは、例えばニフェジピン、プラゾシン、ドキサゾシン等の薬剤を含有する浸透性組成物と、該組成物とは異なる第２の浸透性組成物を含む。前記壁中の通路は第１の浸透性組成物を外部の系に接続する。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【０００６】
Ｗｅｎｚｅｌ等は、米国特許第５，８４０，３３５号明細書に、活性剤の放出を制御するためのシステムについて記載しており、該システムでは使用環境への活性成分の放出速度が予め決定されており、（ａ）水不溶性材料から形成された壁を具備する、外部流体の通路へ浸透可能なシェル、および（ｂ）前記シェルを囲み、水溶性活性剤および無限に膨張可能な溶性重合体補助剤、例えば、ポリビニルアルコール類（好ましくは平均分子量２０，０００〜７０，０００）およびセルロース化合物（例えばメチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）、から構成されるコアを具備する。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【０００７】
Ｈａｓｌａｍ等は、米国特許第４，８８０，６３１号明細書及び同第４，８８６，６６８号明細書に、使用環境への活性物質、Ｌ−リンゴ酸ジルチアゼムの制御放出のための、浸透性ポンプであって、（ａ）速度制御水不溶性壁により囲まれた治療的有効量のＬ−リンゴ酸ジルチアゼムおよび有効緩衝量の重酒石酸ナトリウムを含有するコアを具備するポンプを開示している。該コーティングでは、水に浸透可能であるが溶質に非浸透性であるポリマー、および前記壁中に分散された添加剤を形成するｐＨ不反応性孔を利用している。薬剤は、壁を横切って浸透性勾配において水の移動に伴い孔を通って放出される。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【０００８】
Ｃｈｅｎ等は、米国特許第５，７３６，１５９号明細書に、
（ａ）（ｉ）薬物；
（ｉｉ）コアの合計質量に対して少なくとも２３質量％乃至５５質量％の水溶性の浸透性試薬；
（ｉｉｉ）水溶性の薬学的に許容されるポリマーバインダー；
（ｉｖ）水膨張性の薬学的に許容されるポリマー；
（ｖ）従来の薬学的賦形剤、を含む加圧コア、および
（ｂ）本質的に、
（ｉ）修飾された水不溶性の薬学的に許容されるポリマー；
（ｉｉ）薬学的に許容される水溶性ポリマー、からなる前記コアタブレットの周囲をコートする膜、
に基づく制御放出性薬学的タブレットを開示している。
【０００９】
Ｃｈｅｎ等は、米国特許第５，４５８，８８７号明細書に、
（ａ）本質的に薬剤および、該薬剤との混合においてヒドロプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドからなる群から選択される水膨張性化合物からなる浸透性コア；および
（ｂ）耐水性ポリマーおよび、胃腸内の流体に充分溶解し、タブレットの外面に複数のマイクロポアを形成する量において少量の非毒性であり水溶性の薬学的に許容される化合物を含有するコーティングであって、前記耐水性ポリマーは胃腸内流体の通路に対して微孔性であるコーティングを具備する、制御された放出投与形態を開示している。薬剤放出のための通路は、水溶性材料（例えば塩結晶）が溶解し水性媒体と接触するときに形成される。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【００１０】
Ｂａｋｅｒ等は、ＲＥ３３，９９４に水性環境において使用される薬学的組成物について開示し、該薬学的組成物は、水溶性薬学的薬剤を含む調合薬、該調合薬を包囲する水不溶性、水浸透性フィルムコーティング、および該フィルムコーティング内に分散された粒状の水溶性孔形成材料を含有する。該コーティングは、水不溶性フィルムを有機溶剤に溶解し、これに孔形成材料と必要に応じて水修飾剤を加えることにより製造される。
【００１１】
Ｅｉｃｈｅｌ等は、米国特許第５，３７６，３８８号明細書に、コーティングの水和率により浸透性が制御されるコーティングについて記載している。水和可能な拡散バリアーは水溶性薬剤−コアを包囲し、アクリル樹脂又はエチルセルロース等のフィルム形成ポリマーおよび、第４級アミン側鎖を含む充分にエステル化されたアクリル樹脂、潤滑性陰イオン性界面活性剤、可塑剤、水溶性不活性材料およびそれらの混合物からなる群から選択される水和可能な拡散バリアの水和率および浸透性を制御する添加剤を含有する。水和率は、ポリマーおよび種々の添加剤により制御される。
【００１２】
Ｇｒｏｐｐｅｎｂａｃｈｅｒ等は、米国特許第４，０６０，５９８号明細書に、膜形成水性合成樹脂分散液および２乃至５０質量％の水溶性又はアルカリ可溶性材料から形成された少なくとも１層のコーティング組成物を活性材料のコアに施し、その後該コーティング組成物を乾燥することにより製造された、薬学的コーティングタブレットを開示している。得られたコーティングタブレットは、水不溶性であり胃腸管不溶性である、水性分散液から形成された合成樹脂の連続するポーラスマトリックスにより包囲されたコアを有する。連続樹脂マトリックスの孔は、水溶性又はアルカリ可溶性の不連続性粒状物質により充填されている。換言すれば、前記コーティングは連続相ではない。コーティングタブレットはエアーおよびモイスチャタイトである。彼らはコーティングをタブレット用早期崩壊又は腸溶性崩壊コーティングとして記載している。
【００１３】
Ｂａｒｃｏｍｂは、米国特許第５，７５９，５７７号明細書に、タブレットコアおよび糖コーティングを含有する圧縮薬剤タブレットであって、前記糖は一投与量のホルモンステロイド、薬剤およびステロイド放出速度制御量の微結晶性セルロース、および糖コーティングの適用を助けるためのＰＶＰを含む圧縮薬剤タブレットについて記載している。Ｂａｒｃｏｍｂでは、コーティングの主要部は糖を含み、一部において薬剤、すなわちステロイド性ホルモン、および存在する場合にＰＶＰを含む。
【００１４】
Ｇｕｌｅｙ等は、米国特許第４，２４８，８５６号明細書に、医薬の制御放出を提供するために、薬剤を含むコア上に設けられたバリアコーティングと共に糖コーティングの使用について記載している。より詳細には、米国特許第４，２４８，８５６号明細書には、薬剤を含有するコア、該コアを包囲するシールコーティング、および該シールコーティングされたコアを包囲する糖コーティング具備する持続放出性薬学的組成物であって、
（ａ）コアの約２９質量％乃至約６４質量％の量において治療的有効量の少なくとも１種の薬剤、およびコアの３０質量％乃至４５質量％の量においてセルロースポリマー類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロース、を含有するコア；
（ｂ）腸溶性コーティング材料を含有するシールコーティング；および
（ｃ）糖およびコア中に含まれる少なくとも１種の装填量の薬剤を含有し、糖コーティング中の薬剤およびコア中の薬剤の比が約１：１５から約１：４．３である持続放出性薬学的組成物について記載されている。
【００１５】
つまり、上述した先行技術に開示された多くの技術には、共通の特徴として、コアを包囲する速度制御膜が含まれている。上記文献の多くにおいて、膜は水不溶性ポリマーから製造され、膜の浸透性を変えて薬剤の放出速度の制御を可能とすべく、種々の添加剤が様々な形態において加えられている。それらの殆どが有機溶媒の使用を必要とし、その中でいくつかは機能的な調合薬のために特定成分（例えば浸透性成分）を必要としている。
【発明の開示】
【００１６】
しかしながら、上記文献に記載されたシステムと異なり、本発明は、初めて見出された新規コーティング組成物に関するものである。かかる本発明の新規コーティング組成物においては、不溶性ポリマーは水性分散液形態において存在し、膜の浸透性並びに強度は、前記水性分散液中に均一に分散分散している適切な量の不活性且つ低分子量である水溶性成分を用いて調整される。以下に示されるように、本発明のコーティング組成物は前記先行技術に記載された、あるいは商業的に用いられているコーティング組成物に対しいくつかの利点を有するものである。
【００１７】
発明の概要
従って、本発明は、コアおよび該コアのコーティングを具備する、活性剤の制御放出のためのシステムであって、前記コアは活性剤および薬学的に許容される担体を含有し、前記コーティングは
（ａ）酸性、中性および塩基性ｐＨ水溶液に不溶性であるが、水性ラテックス分散液中に、前記コーティングの乾燥質量の少なくとも５０％において存在する不溶性ポリマー；
（ｂ）前記コーティングの乾燥質量の約５％乃至約５０％の範囲の量において存在する低分子量水溶性非高分子化合物であって、約１５，０００ダルトン未満の分子量を有し、２５℃、気圧１ａｔｍにおいて実質的に水可溶性であり、ラテックス分散液中に溶解し均一に分散されている前記水溶性非高分子化合物
の均一な混合物を含有するシステムに関するものである。
【００１８】
また本発明は、薬学的組成物の経口投与形態をコーティングし、そこからの活性成分の放出を制御するための、前記均一混合物を含有するコーティング組成物に関するものである。
【００１９】
他の態様において、本発明は、時間−放出薬剤の経口的投与を具備する患者の治療方法であって、前記薬剤組成物を含有する時間−放出経口投与薬剤を前記患者に投与することを具備する治療方法に関するものである。本発明はまた、薬剤を前記コーティングでコーティングすることを具備する持続放出性薬物の製造方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明のコーティング組成物は、所望される活性成分の制御放出を実現するために、活性成分を含む様々なコア又は基体（例えばタブレット、スフェロイド（又はビーズ）、微小球(microsphere)、核(seed)、ペレット、又は他のマルチ球状系）をコーティングするために用いられ得る。顆粒、スフェロイド、ペレット等はカプセル、又は他の好適な投与形態において存在し得る。タブレットは、球形、卵形、両凹形、半球形、又は多角形（例えば、正方形、長方形、５角形）などいずれであってもよく、好適な形であればよい。コアは、患者（例えば動物及びより好ましくは哺乳動物）に投与される薬剤又は治療的活性剤を含む。
【００２１】
哺乳動物とは、毛および乳腺を有することにより特徴づけられる、哺乳類の脊椎動物を意味する。例としては、とりわけ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヤギ、ウシ、およびヒトが含まれる。本発明の持続放出製剤を投与する哺乳動物の好ましい種は、ヒトである。
【００２２】
「持続放出」および「制御放出」は同義語として使用する。本明細書において、それらは、血中レベルが、より長期間に亘り、例えば４乃至２４時間またはさらにより長時間に亘り、治療範囲内であるが、毒性レベルより低く維持されるような速度での活性成分の放出を意味する。
【００２３】
本明細書において使用される「バイオアベイラビリティー」なる語は、活性薬物成分が、医薬製剤から吸収され、薬物作用部位で利用可能である程度を意味する。
【００２４】
本発明のコーティング組成物は、滑らか且つ上質で、完全且つ均一又は実質的に均一にコアを包囲する強度の連続フィルムを製造することが可能である。本発明のコーティング組成物は、非毒性であり、色素及び他のコーティング不活性添加剤を担持することができる。
【００２５】
本発明のコーティングの第一成分は、水不溶性ポリマーである。該水不溶性ポリマーは２５℃、気圧１ａｔｍにおいて不溶性であり、より具体的には、気圧１ａｔｍおよび室温において酸性、中性並びに塩基性ｐＨで水溶液に不溶性または実質的に不溶性である。
【００２６】
「酸性、中性並びに塩基性ｐＨで水溶液に実質的に不溶性」とは、ポリマーが、ｐＨに関係なく水溶液に実質的に不溶性であることを意味する。従って、水溶液中のその溶解度はｐＨに独立的である。本明細書に用いられる「ｐＨ独立」なる語は、その水透過性及び故にその薬学的成分を放出する能力がｐＨと相関関係にないこと、および／またはｐＨ依存性は極めてわずかであることを意味する。従って、本発明の持続放出性製剤は、ｐＨ等の生理学的要素とは独立した、ある起因と他の起因との間で変動し、且つ特定の起因のために時間と時間との間で変動する、制御された速度において活性成分を放出することができる。
【００２７】
不溶性ポリマーは、水性媒体（例えば水）に、そのｐＨとは独立的に、実質的に不溶性である、薬学的に許容される非毒性ポリマーである。従って、胃液、すなわちｐＨ４未満で不溶性であり、ｐＨ６．０乃至７．５、および２５℃でｐＨ４乃至６の種々のｐＨの腸液に不溶性である。また、２５℃で７．５より高いｐＨの水にも不溶性である。ポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステルまたはセルロースエーテル−エステルであり得る。すなわち、ポリマーは、（ａ）セルロース骨格上のヒドロキシル基の一部がアルキル基、好ましくは１−１０個の炭素原子を含むアルキル基、より好ましくは低級アルキル基（すなわち、１−６個の炭素原子を含むアルキル基）で置換されているか、あるいは（ｂ）ヒドロキシル基が低級アルカノイル、すなわち、アルキル−Ｃ＝Ｏ（式中、アルキルは本明細書で定義された通りである。）で置換されたセルロース誘導体であり得る。
【００２８】
不溶性ポリマーは、胃液および腸液の双方に実質的に不溶性であるという必要条件の点で、最少数の親水性置換基を有するこれらのセルロース誘導体が好ましい。例は、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロース等を含む。
【００２９】
不溶性ポリマーの他の例は、ラッカーおよびアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー、４級アンモニウム含量の低いアクリレートまたはメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、またはその混合物等を含む。不溶性ポリマーの他の例は、４級アンモニウム基と中性エステル基のモル比が１：４０（約２５ｍｅｑ／１００ｇ）である、低い割合のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを有する、中性の膨潤可能なメタクリル酸エステルをベースとした水不溶性フィルム形成剤である登録商標オイドラジットＲＳ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ）；４級アンモニウム基と中性エステル基のモル比が１：２０（約５０ｍｅｑ／１００ｇに対応する）である、低い割合のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを有する、中性メタクリル酸エステルをベースとした水不溶性の膨潤可能なフィルム形成剤である、登録商標オイドラジットＲＬ；水不溶性フィルム等を形成する官能基を全く有さない中性メタクリル酸エステルである登録商標オイドラジットＮＥを含む。本発明において有用な好ましい不溶性ポリマーとしては、ポリビニルエステル類、ポリビニルアセタール類、ポリアクリル酸エステル類、ブタジエン−スチレン共重合体等が含まれる。
【００３０】
本発明において用いられるより好ましい水不溶性ポリマーは、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートであり、エチルセルロースが最も好ましい不溶性ポリマーである。
【００３１】
不溶性ポリマーは、水性ラテックス分散液の形態である。「ラテックス分散液」とは、水中における合成樹脂分散液を意味する。該分散液は、０．２−３ミクロンの平均粒子サイズを有する水不溶性ポリマーの固体粒子の永続的乳濁性分散液であり、天然ゴムラテックスと同様である。本発明によるコーティング組成物のための水性合成樹脂分散液として、薬理学的に適合性のある、上述した不溶性ポリマーフィルム形成剤のいずれもが使用され得る。従って、例えば、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸エステル、セルロースエーテル、セルロースエステル、ブタジエン−スチレン共重合体、メタクリル酸およびアクリレートポリマー等を含む、上記不溶性ポリマーのいずれの水性分散液をも使用することができる。エチルセルロース、ポリビニルアセテートおよびセルロースアセテートからなる群から選択される水不溶性ポリマーのラテックス分散液形態がより好ましく、エチルセルロースのラテックス分散液形態が特に好ましい。
【００３２】
好適なエチルセルロースのラテックス分散液には、ＦＭＣコーポレーション（フィラデルフィア、ＵＳＡ）の商品名ＡＱＵＡＣＯＡＴ ＥＣＤ−３０（登録商標）として、またＣｏｌｏｒｃｏｎ（ウェストポイント、ＰＡ）の商品名ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）として入手可能なものが含まれる。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）はエチルセルロースの水性ポリマー分散液であり、ナトリウムラウリルサルフェートおよびセチルアルコールを含む。一方、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）はエチルセルロースの水性ポリマー分散液であり、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、アンモニア処理水および溶融シリカを含む。
【００３３】
上記に示したように、不溶性ポリマーは乾燥質量でコーティングの少なくとも５０％において存在する。より詳細には、乾燥質量でコーティングの５０％乃至９５％において存在する。より詳細には、不溶性ポリマーは乾燥質量でコーティングの少なくとも約６０％において存在する。従って、不溶性ポリマーは、好ましくは乾燥質量でコーティングの約６０％以上約９０％以下の範囲で存在し、より好ましくは乾燥質量でコーティングの約７０％以上約８０％の範囲で存在する。
【００３４】
水性分散液は、公知の乳化重合技術のような、当該分野で認知された技術により製造することができる。
【００３５】
本発明のコーティングの第二成分は、１５，０００ダルトン以下、より好ましくは約１０，０００ダルトン未満、特に好ましくは約２，０００ダルトン未満、更に好ましくは１，０００ダルトン未満の分子量を有する水溶性化合物である。該水溶性化合物の分子量は、少なくとも約４０であり、より好ましくは少なくとも約５０である。水溶性化合物の好ましい分子量は、約５０乃至約１，０００ダルトンの範囲である。
【００３６】
水溶性化合物は水中には可溶性であるが、ポリマーには可溶性ではない。水に対する溶解度は、室温かつ気圧１ａｔｍにおいて水１００グラム当たり１グラム超である。該化合物は有機化合物であり、好ましくは固体であるが、液体であってもよい。具体例としては、糖、アミノ酸、増量剤（bulking agent）が含まれ、例えば、ポリデキストロース、有機酸又はその塩、グリセリン、グリコール等が挙げられる。好ましい具体例としては、単糖、二糖（例えばラクトース又はスクロース）、グリセリン、プロピレングリコール、又はその塩、糖アルコール、ポリデキストロース等が挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いられる単糖には、３−６個の炭素原子が含まれ、アルドースおよびヘキソースが包含される。単糖の例には、グリセルアルデヒド、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース等が包含される。単糖はＤ又はＬ異性体として存在し得るが、Ｄ異性体が好ましい。
【００３８】
重合に利用される二糖の例には、マルトース、ラクトース、スクロース等が包含される。
特に好ましい低分子量水溶性試薬は糖であり、特にラクトース、更にはスクロースである。
【００３９】
低分子量水溶性化合物がイオン性材料である場合、高濃度になるとラテックス分散液の凝集の要因となり得、これによりラテックス分散液が使用できなくなる場合があるため、低分子量水溶性化合物は非イオン性として現存することが好ましい。
【００４０】
低分子量水溶性試薬は、乾燥質量でコーティングの少なくとも５％（ｗ／ｗ）において存在し、乾燥質量でコーティングの約５０％（ｗ／ｗ）以下において存在する。より好ましくは、乾燥質量でコーティングの約１０％乃至約４０％において存在し、更に好ましくは、乾燥質量でコーティングの約２０％乃至約３０％において存在する。加えて、水溶性低分子量非高分子化合物に対する不溶性ポリマーの乾燥質量比は１：１以上であり、より好ましくは約１１：９から約９：１であり、更に好ましくは約１３：７から約１７：３であり、特に好ましくは約７：３から約８：２である。
【００４１】
水溶性化合物は、不溶性ポリマーを含む水性分散液に完全に溶解することができる。
水溶性化合物が実質的に、より好ましくは完全に、コーティング分散液中に溶解できることは重要である。コーティングの形成時において、水溶性化合物はコーティング組成物中に均一に分散される。水溶性成分を完全に溶解するために、ラテックス分散液および、故にコーティング組成物が水ベースであることは重要である。従って、本発明のコーティング組成物のマトリックス中の孔は、不連続性の球状物を含まない。本発明のコーティング組成物は連続相である。
【００４２】
コーティング組成物は、固体投与単位形態に適用する前に、水である残余物と共に少なくとも約５％の固体を含む。より好ましくは、約５％乃至約２５％の固体を含み、更に好ましくは約１０％乃至約１５％（ｗ／ｗ）の固体を含む。
【００４３】
ラテックス分散液中の水不溶性ポリマー、水溶性化合物および水のほかに、コーティング組成物は、製薬分野において用いられるコーティングにおいて一般的に認められる他の添加剤もまた含有し得る。これらには、可塑剤、医薬組成物において通常用いられる湿潤剤、潤滑剤、発色剤、医薬組成物において通常用いられる味マスキング剤（taste masking agent）等が含まれる。発色剤は、優雅と製品差別を与えるために添加される。製剤に発色を与えるための適切な成分には、二酸化チタンおよび、酸化鉄顔料、ＦＤ＆Ｃ イエロー Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ レッド Ｎｏ．２、ＦＤ＆Ｃ ブルー Ｎｏ．２、食品レーキ等の発色顔料が含まれる。存在する場合には、これらは乾燥質量でコーティングの約０．１％乃至約２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲の量で含有され、より好ましくは乾燥質量で約３％未満（Ｗ／Ｗ）において含有される。
【００４４】
可塑剤は、医薬のコーティング組成物において通常用いられる可塑剤から選択され得る。具体例としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、グリセロール、植物油及び鉱油、マルトデキストリン、およびその混合物等が挙げられる。用いられる可塑剤が、コーティング組成物に使用されるポリマーによって必然的に決定され得ることは理解されるであろう。可塑剤はコーティング中に、乾燥質量でコーティングの約０．０１質量％乃至約２５質量％の範囲で存在し得、より好ましくは乾燥質量でコーティングの約５質量％乃至約１５質量％の範囲で存在し得る。コーティング層は任意で潤滑剤を含有し得る。好適な潤滑剤の例としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化珪素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、前記２種又はそれ以上の混合物等が挙げられる。存在する場合には、潤滑剤は、乾燥質量でコーティングの約０．１％乃至約１０％の範囲で存在する。
【００４５】
コーティングは、当該分野で認知された技術により調製される。ラテックス分散液中の不溶性ポリマーは、商業的に調製されてもよいし、公知の乳化重合技術を用いて調製してもよい。該不溶性ポリマーは、水溶性有機化合物、および水溶性無機化合物がコーティング分散液中に完全に溶解するまで（すなわちコーティング分散液中に均一に分散されるまで）更なる希釈が所望される場合には追加の水と混合される。コーティング分散液は、水溶性成分を水に溶解し、不溶性ポリマーのラテックス分散液を該溶液に加え、水溶性成分が水性分散液に溶解するまで二つを混合することにより調製される。あるいは、コーティング分散液は、水を不溶性ポリマーのラテックス分散液に加え、次いで水溶性化合物を希釈された分散液に溶解することにより調製される。いずれの方法が用いられても、コーティング分散液は、水性分散液の約５％乃至約２５％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％乃至約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％乃至約１５％ｗ／ｗの範囲の固体含量を有する。いずれの方法が用いられても、次いで残りの任意成分が加えられ、完全に溶解するまで、あるいは追加の任意成分が溶解するまで混合される。
【００４６】
コーティングは以下に示すようにコアに施される。
多種多様の治療的活性剤を本発明に関して使用することができる。具体例としては、制酸剤、抗炎症物質、冠状動脈拡張剤、脳血管拡張剤、抹消血管拡張剤、抗感染薬（anti-invective）、向精神薬、抗躁剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、緩下剤、うっ血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、下痢止め製剤、狭心症用薬物、血管拡張薬、不整脈治療剤、抗高血圧薬、血管収縮剤および片頭痛治療薬、凝血防止剤および血栓防止剤、鎮痛剤、解熱剤、催眠薬、鎮静剤、鎮吐剤、制嘔吐剤、抗痙攣薬、神経筋肉薬物、高血糖値および低血糖値治療薬、甲状腺用調剤および甲状腺抑制調剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養添加物、抗肥満剤、筋肉増強剤、赤血球生成薬、喘息治療薬、気管支拡張薬、去痰剤、咳止め、粘液溶解剤、抗尿毒症薬（anti-uricemic drug）等が挙げられる。典型的活性成分としては、メトクロプラミドおよび臭化プロパンテリン等の胃腸鎮静剤、三珪酸アルミニウム、アルミニウム、水酸化アルミニウムおよびシメチジン等の制酸剤、フェニルブタゾン、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン等の抗炎症物質、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルバイト、四硝酸ペンタエリトリトール等の冠状血管拡張薬、ソロシジウム（solocidium）、ビンカミン、シュウ酸ナフチドロフリル（naftidrofuryl）、コデルゴクリンメシラート（co-dergocrine mesylate）、シクランデレート、パパベリンおよびニコチン酸等の抹消および脳血管拡張剤、ステアリン酸エリスロマイシン、セファレキシン、ナリジクス酸、塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、フルクロキサシリンナトリウム、マンデル酸ヘキサンミン、馬尿酸ヘキサミン等の抗感染薬、フルラゼパム、ヂアゼパム、テマゼパム、アミトリプチリン、ジオキセピン（dioxepin）、炭酸リチウム、硫酸リチウム、クロルプロマジン、チオリダジン、トリフルオロペラジン、フルフェナジン、ピペロチアジン、ハロペリドール、塩酸マプロチリン、イミプラミンおよびデスメチルイミプラミン等の神経弛緩薬、エフェドリンメチルフェニデート、エピネフリン、イソプロテレノール、硫酸アンフェタミンおよび塩酸アンフェタミン等の中枢神経刺激薬、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、クロルフェニラミンおよびブロムフェニルアミン等の抗ヒスタミン剤、ビサコジル、水酸化マグネシウム等の緩化薬、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、アスコルビン酸、アルファトコフェロール、チアミンおよびピリドキシン等の栄養サプリメント、ジシクロミンおよびジフェノキシラート等の抗痙攣薬、ヴェルパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、プロカインアミド、ジソピラミド、ブレチリウム、トシラート、硫酸キニジンおよびグルコン酸キリジン等の心拍に作用する薬、塩酸プロプラノロール、一硫酸グアネチジン、メチルドパ、塩酸クスプレノロール、カプトプリルおよびヒドララジン等の高血圧症治療薬、エルゴタミン等の片頭痛治療薬、アミノカプロン酸および硫酸プロタミン等の凝血防止剤、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、トラマドール、燐酸コデイン、硫酸コデイン、オキシコデイン、酒石酸ジヒドロコデイン、オキシコデイノン、モルフィン、ヘロイン、ナルブフェン、酒石酸ブトルファノール、塩酸ペンタゾシン、シクロアザシン（cycloazacine）、ペチジン、ブプレノルフィンおよびメフェナム酸等の鎮痛剤、フェニトインナトリウムおよびバルプロ酸ナトリウム等の鎮痙薬、ダントロレンナトリウム等の神経筋肉薬物、トルブタミド、グリピシド、ジスベナーゼ（disbenase）グルカゴンおよびインスリン等の糖尿病治療物質、トリヨードサイロニン、サイロキシンおよびプロピルチオウラシル等の甲状腺異常の治療薬、フロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトンおよびトリアムテレン等の利尿薬、リトドリン等の子宮弛緩薬、塩酸フェンフルラミン、フェンテルミンおよび塩酸ジエチルプロピリオン（diethylproprion hydrochloride）等の食欲抑制、アミノフィリン、テオフィリン、サルブタモール、硫酸オルシプレナリンおよび硫酸テルブタリン等の喘息治療薬および気管支拡張薬、デキストロメトルファンおよびノスカピン等の咳止め薬、カルボシステイン（carbocisteine）等の粘液溶解剤、塩化セチルピリジニウム、チロトリシンおよび塩酸クロルヘキシジン等の殺菌剤、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリン等のうっ血除去剤、ジクロルアルフェナゾン（dichloralphenazone）およびニトロゼパム等の催眠薬、プロメタジンテオクレート等の制吐剤、硫酸鉄、葉酸およびグルコン酸カルシウム等の造血薬、スルフィンピラゾン、アロプリノールおよびプロベネシド等の尿酸排泄剤が含まれる。
【００４７】
薬剤は、薬学的有効量において存在し、単位投与形態の、乾燥質量で約０．５％乃至約９０％の範囲の量で存在することが好ましい。
【００４８】
活性成分はコア中に薬学的担体と共に存在する。これらには可塑剤および充填剤等の潤滑剤、賦形剤が含まれる。
【００４９】
マルトデキストリン、糖、ラクトースおよび微結晶性セルロース等の充填剤もまた存在し得、好ましくは担体の約２質量％乃至約７０質量％の範囲の量で存在し、より好ましくは、担体の約１０質量％乃至約５０質量％の範囲の量で存在し、特に好ましくは担体の約２０質量％乃至約４０質量％の範囲の量で存在する。
【００５０】
等業者における通常の能力の一つにおいて、賦形剤（例えば充填剤または可塑剤）が薬学的組成物においていくつかの機能を有することが理解される。例えば、賦形剤は、タブレット特性を増すため、あるいは薬学的組成物のバルクを増加するために添加され得る。賦形剤の添加量および該賦形剤を添加することにより達成される目的は、当業者の通常の能力の範囲内である。充填剤について上述した所定量は、好ましい態様としてであることが理解されるであろう。
【００５１】
薬物においてまた典型的に用いられる他の任意成分、例えば、発色剤、防腐剤（例えば、メチルパラベンズ(methyl parabens)）、人口甘味料、香味料および坑酸化剤等は、コアまたはコーティング組成物のいずれにも用いられる。
【００５２】
単位投与形態がペレット形態の場合には、該ペレットは当該分野で公知の技術によって更に調製される。ペレットにおいて、溶液中または懸濁液中の活性成分は、スターター粒子、例えば、好ましくは球、ビーズまたはシード（seed）である基体上に層形成される。スターター粒子またはシードはスクロースまたはラクトース等の自由流動性（free flowing）非破砕性粒状材のいずれもあり得、あるいはスターターシードとして作用する活性成分の結晶であり得る。好ましくは、約０．５ｍｍ乃至約１．５ｍｍの平均直径を有する糖または澱粉球である。
【００５３】
活性成分または薬物に加え、ペレットはまた、好ましくはバインダーを含有する。バインダーは薬物のビーズに対する粘着を増大させ、バインダー有効量において存在する。バインディング剤は、好ましくはコア部材の全質量に対して約０．１質量％乃至約４５質量％の量で存在し、より好ましくは、約０．１質量％乃至約２０質量％の量で存在し、特に好ましくは約３質量％乃至約１５質量％の量で存在する。
【００５４】
バインディング剤は薬学的分野いて用いられる好適なタイプのいずれであってもよい。好適なバインダーは、ポリビニル−ピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖（例えば、グルコース）、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、前ゼラチン化された澱粉、アルギン酸ナトリウム、ゼイン等、またはそれらの混合物から選択され得る。バインディング剤は、粒状化された溶液の形態で提供され得、水性または有機溶媒が含まれ得、溶媒としてメタノール、エタノールまたはそれらの混合物が用いられ得る。
【００５５】
活性成分およびスターターシードに対する薬物の粘着力を増大させるバインダーに加え、コアは、層形成工程中における凝集を抑制しあるいは最小化する抗付着剤、および上述したような他の成分もまた含有し得る。
【００５６】
コア中の活性成分は当該分野で知られた膨潤剤と共に含まれ得る。
膨潤性ポリマー材は、有意的量の水中で膨潤し、そのままの状態を維持するヒドロゲルであり得る。ポリマーヒドロゲル（架橋していてもよいし、架橋していなくてもよい。）は、水中で有意に膨潤または拡張し、通常２倍乃至５０倍またはそれ以上の体積増加を示す。架橋ポリマーは膨潤し溶解せず、非架橋ポリマーは膨潤後に溶解し得る(但し溶解は必然的な結果ではない。)。本発明において有用な膨潤性ポリマーの具体例には、ヒドロキシアルキルおよび/またはイオン化酸性または塩基性官能基で誘導化された架橋したポリメタクリレートおよびポリアクリレートポリマー、およびそれら各々の塩形態、架橋したポリビニルピロリドン；架橋したポリビニルアルコール；ポリ（エチレンオキシド）；ポリメタクリルアミドおよびポリアクリルアミド;架橋したヒドロキシプロピルセルロース、澱粉グラフト共重合体、架橋したヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋したデキストランおよびアガロース、および微結晶セルロース；カルボキシメチルアミド；および高分子電解質が含まれる。
【００５７】
薬学的に許容される、水膨潤性の好適なポリマーには、分子量１００，０００乃至５，０００，０００のポリエチレンオキシド；分子量３０，０００乃至５，０００，０００のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋された、低アセタール残渣を有し、重合度が２００乃至３０，０００であるポリ（ビニル）アルコール；メチルセルロース、架橋した寒天およびカルボキシメチルセルロースの混合物；共重合体中の無水マレイン酸１モル当たり０．００１乃至０．５モルの飽和架橋剤で架橋されたマレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとの共重合体の、微細に分離された分散液を形成することにより製造される、水不溶性、水膨潤性共重合体；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、分子量４５００００乃至４，０００，０００の酸性カルボキシポリマー；Ｃｙａｎａｍｅｒ（登録商標）、ポリアクリルアミド；架橋した水膨潤性インデン−マレイン酸無水物ポリマー；Ｇｏｏｄｒｉｔｅ（登録商標）、分子量８０，０００乃至２００，０００のポリアクリル酸；澱粉グラフト共重合体；Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（登録商標）、ジエステル架橋したポリグルカン等の濃縮グルコースユニットからなるアクリレートポリマー多糖類等が含まれる。ヒドロゲルを形成する他のポリマーは、参照により本明細書に含まれる米国特許第３，８６５，１０８号明細書、米国特許第４，２０７，８９３号明細書に記載されている。薬学的に許容され、水膨潤性のポリマーは、タブレットコアの膨潤を調製し得る有効量において使用され得る。これらの量は、通常、コアの質量に対し約３乃至約２５質量％であり、好ましくは約５質量％乃至約２０質量％である。
【００５８】
本発明のコーティング組成物は、タブレット、カプセル、ピル、粒状又は粉体等、所望される製剤を形成するための従来におけるすべての経口単位投与形態において薬物を含むコア上にコートされる。本発明のコーティング組成物は、当該分野において知られた従来の方法を用いて中心のコア部材にコートされる。例えば、流動化床又は流動化パン内で本発明のコーティング組成物を中心コアにコートする。他の例としては、本発明の組成物の懸濁液を製剤に噴霧又は塗布すること；コア部材を本発明のコーティング組成物の懸濁液に浸漬することが挙げられる。あるいは、本発明のコーティング組成物は、流動床底スプレーコーター内でコア部材、例えば薬物ペレットに、該ペレットを気流中につるすことにより、施され、コーティング組成物の水性分散液がその上に噴霧される。様々な従来のコーティング装置がコーティングを容易に行うために使用され、該装置には、例えば遠心流動化床コーティング装置、パンコーティング装置又は流動化床造粒コーティング装置等が含まれる。本明細書に記載された方法において、コアのコーティング中および／またはコアが完全にコートされた後、乾燥または加硫等の当該分野で知られた一般的な技術により溶媒、すなわち水が除去されることは理解されるであろう。本明細書で用いられる「コーティング」または「コート」という語、またはそれらの同義語には、本発明のコーティング組成物をコアに施す工程と、当該分野で知られた一般的な技術（例えば、乾燥または加硫）により、実質的にコーティング組成物中の溶媒（例えば水）のすべてが除去される、付随して起こる溶媒（例えば、水）の除去の双方が含まれる。
【００５９】
一例において、コーティング層は、ＷＵＲＳＴＥＲ底スプレーコーターを用い、所望されるコーティング厚さが得られるまで活性コアに施される。ＷＵＲＳＴＥＲ流動化床システムでは、下から注入されるエアジェットが、コア材を流動化し、コーティングが噴霧されている間に乾燥を促す。
【００６０】
コーティングされた活性コアは、次いで、乾燥に有効な条件、例えば、オーブンまたは上記条件の下、流動化床においてガスを用いた手段により、乾燥される。
【００６１】
あるいは、コーティングは、従来のコーティングパンまたは、ＣＦ造粒機、流動化床プロセス又は他の好適なコーティング装置等の自動化システムを用いて活性コアに施され得る。
【００６２】
コーティングは、実質的に均一且つ迅速にコアに接触しコートするように施される。コーティング組成物は、コアの周囲に実質的に均一の厚さを有することが好ましい。
【００６３】
流動化床プロセスは、特に微粒子コーティングするのに適している。
施されるコーティング量は、所望される状態において活性成分の放出を遅延させるのに充分である。コア上のコーティングの割合を変化させることにより、活性成分の異なる溶解が得られる。コーティング組成物は、コーティングされた基体が水溶液にさらされる時に、治療的活性剤の所望される放出プロフィールを得るために充分な厚さにおいてコアに施される。したがって、コアの厚さを減少または増加させることにより、コアおよびコーティング層の組成は同じままで溶解プロフィールを変えられる。好ましくは、コーティング組成物は、組成物の乾燥質量で約１質量％乃至約１５質量％の範囲の厚さにおいてコアに施され、より好ましくは組成物の約２質量％乃至約１０質量％であり、更に好ましくは約３質量％乃至約６質量％である。つまり、本発明によるコーティング組成物がコアに施されると、得られる薬学的組成物は、通常、コーティングが施される前のコアのみを含む薬学的組成物よりも１乃至約１５％だけ重くなり、より好ましくは約２乃至約１０％重くなる。したがって、コーティングは、薬学的組成物の好ましくは約３乃至約６質量％であり、特に好ましくは約３．５乃至約５質量％である。コーティングがその上に施されたコアは活性化合物を含む。コアは、タブレット、ペレット、球、または薬学的分野において通常用いられる固体単位投与形態のいずれであってもよい。
【００６４】
結合することを希望することなく、コーティング組成物は以下のように作用すると考えられる。可溶性化合物がコーティング分散液に完全に溶解することは重要である。水性媒体と接触する際、可溶性化合物は溶解し、コートをポーラスにし進歩的に弱くする。それは媒体中でまたは使用環境において拡散する。可溶性化合物のすべてが実質的にポリマー内に溶解状態になった後、または外部媒体に放出された後、薬物放出を制御するポーラス不溶性ポリマー構造は維持される。胃腸管の水性媒体は、内部コアと接触し、これにより薬物が溶解しコーティングの孔を通って放出され、制御放出が可能となる。あるいは、コアが膨潤剤を含有する場合には、コーティングを粉砕し次いで弱め、破裂して薬物が放出される。かかる作用は、活性化合物の放出を遅延させる方法であり得る。上記に示された内部コアは、薬物の制御放出を可能とする膨潤性ポリマーを含有し得る。
【００６５】
可溶性化合物を添加して形成されるフィルムは、不溶性ポリマーラテックスのみを用いて形成されるフィルムより弱いことに留意することは極めて重要である。フィルムはポリマーラテックス粒子の融合により形成される。ポリマーに可溶性でなく、あるいはポリマーに物理的に相溶性である水可溶性化合物の存在は、ポリマー粒子の完全な融合を抑制し、これにより弱いフィルムが製造される。水可溶性化合物は高濃度においてフィルムの侵食を促進する。
【００６６】
したがって、水溶性化合物が水中に可溶性であり、溶解度が５％（ｗ／ｗ）超であることは重要である。一度完全に溶解すると、コーティング中に均一に分散される。この化合物はまたコーティングとコアとの付着の改善を促進する。低分子量かつ水溶性であることは、可溶性化合物がコーティングを分散することを促進し、コート微孔から薬物を放出させる。
【００６７】
本発明のコーティング組成物は、先行技術における他のコーティング組成物に対しいろいろな利点を有する。
【００６８】
１．完全に水性であり、そのためより安全である。完全に水性媒体であるため、本来的には安全であるが、一般的に引火性であり、発癌性であり、環境関係費用がかかる有機溶媒の使用をかいひできる。製造もまた極めて簡単である。
【００６９】
２．本コーティング組成物は、水不溶性コートを湿潤化又は水和化させるために使用されていた、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース等の親水性ポリマーまたは水溶性ポリマーに対していろいろな利点を有する。かかる材料の使用により、コート中の水が迅速に拡散し得る。かかる材料はまた、固有の膨張特性のためコートを弱くする。これら材料の拡散係数は非常に低く、孔を形成するために水中に放出されない。仮にコアが膨張を迅速にする試薬を含有する場合には、かかるコーティングは、コート中における水の移動並びにコートの欠陥のために早期に破裂する。
【００７０】
一方、本発明では、付着を希望することなく、低分子量化合物が溶解し、コート内に浸透圧を働かせ、これによりコート内における水の迅速な移動が抑制されると考えられる。均一に分散した化合物によりコートが一定的に湿潤することが可能となり、これは異なる分散粒子をその中に含有するコーティングとは全く異なる。コートの均一な分散は水湿潤性コアに対する付着を良好なものとする。特に重要なことに、内部コアが膨潤可能なヒドロゲルを含有する場合には、コート中の水の移動は一定であり、マトリックスの一定した膨潤を可能とする。改善された付着性、一定した膨潤および媒体の移動はまた、その欠陥に起因するコートの早期における破裂を抑制する。
【００７１】
３．コートは湿潤性である。
【００７２】
４．放出速度は、可溶性成分の濃度に依存するコートの孔を調節することにより、制御され得る。あるいは、放出速度は、コートの厚さにより制御され得る。
【００７３】
５．水溶性成分はコート中に均一に分散しているため、タブレット間の乾燥放出のより良い均一性をもたらす。
【００７４】
特記しない限り、質量は乾燥質量を表す。
本明細書において使用する「コア」および「基体」なる語は同義語であり、本明細書において交換可能に使用される。単数形は複数形も意味し、逆もそうである。
【００７５】
「持続放出」は本発明の目的を意味し、治療的活性薬剤または薬物が制御された速度において製剤から放出され、治療的に有効な薬物の血中レベル（但し毒性レベルより低い）が、より長期間におよび維持され、例えば４、８、１２、１６又は２４時間投与形態を提供する。
【００７６】
本発明の製剤は、単位投与形態において薬学的組成物を含有する。本明細書において「単一投与形態」なる語は、ヒトを含む哺乳動物への単一投与量として適切な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、本明細書に開示した製剤の担体、潤滑剤及び他の成分と共に、所望の効果を生じると計算された予め決定した量の活性材料を含む。
【００７７】
「使用環境」なる語は、投与形態がおかれる水性環境を意味し、一般的には、ヒト又は他の動物の胃腸管であり得る。
【００７８】
「ラテックスフィルムコーティングの調製」というフレーズは、経口単位投与形態に適用される前の、ポリマーコーティング材料の水性分散液の形成をいう。ポリマー状フィルムコーティング又はラテックスの製造において含まれるいずれの周知技術も使用され得る。
【００７９】
「ラテックス」なる語は、例えば、特定植物又は樹木の天然産物として生ずる天然ラチス；乳化重合により得られる合成ラチス等の、天然、合成または半合性ポリマーの水性コロイド状分散液をいう。その界面における吸着は、分散及び連続相間における界面張力を低くし、しっかりと結合した水エンベロープで粒子を囲み、凝集からエマルジョンを安定化させる。両親媒性界面活性剤の吸着層は、その親水基の頭が連続相に向き、疎水基の無極性尾が分散層に固定されるように向けられる。
【００８０】
産業目的のために、ラテックスは乳化重合によりよく製造される。単量体又は単量体の混合物が水中で乳化され、開始剤により水層で重合が開始される。界面活性剤は乳化重合において重要な役割を果たす。その界面における吸着は、分散相と連続相間における界面張力を低減し、しっかりと結合した水エンベロープで粒子を囲み、凝集からエマルジョンを安定化させる。両親媒性界面活性剤の吸着層は、その親水基の頭が連続相に向き、疎水基の無極性尾が分散層に固定されるように向けられる。
【００８１】
乳化重合によるラチスとして製造され得ない、本発明において用いられるセルロース等のポリマーおよび樹脂の他の種類は、前合成されたポリマーの次の乳化により、ラテックス形態において製造され得る。界面活性剤はまた、これらの方法により製造されるラチスの安定化において重要な役割を果たす。
【００８２】
本発明の制御放出製剤は、製剤中に存在する薬剤が有効量において投与される治療が必要な動物に投与され得る。
【００８３】
以下の非制限的な実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
例１
１８０ｍｇのベラパミルＨＣｌ、１５ｍｇのキサンタンガム、３００ｍｇの微結晶性ケイ化セルロース、５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、室温において混合器中で均一になるまで充分に混合することにより、タブレットを形成した。上記混合物を、タブレットプレスを用いて加圧した。
【００８４】
４８０ｇのエチルセルロースの水性ラテックス分散液（２５％ｗ／ｗ分散液）、３０ｇのスクロースおよび４９０ｇの水を均一になるまで混合することにより、コーティングを調製した。該コーティングは、１５％ｗ／ｗ固形物と、４：１の質量比でポリマーとスクロースを含有していた。
【００８５】
タブレットを、サイドに穴を開けられたパンを用いて噴霧によりコーティングした。２％コーティング（１０ｍｇ）が施された。
【００８６】
その放出プロフィールを、媒体として水を使用し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（Ｕ．Ｓ．薬局方）装置Ｉ又はＩＩを用いて決定した。放出プロフィールを図１に示す。比較するために、未コート混合物の放出プロフィールも得た。
【００８７】
結果を図１に示す。グラフから明らかな通り、未コートのタブレットにおいては持続的な放出は事実上見られず、内容物は実質的に１時間以内に放出された。一方、コーティングされたタブレットにおいては、持続的な放出プロフィールを示し、薬物の２０％が約４時間で放出され、薬物の４０％が約６時間で放出され、薬物の約８０％が約８時間で放出された。
【００８８】
例２
１０ｍｇのグリピジド、９ｍｇのキサンタンガム、２７８ｍｇのマルトデキストリン、３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、室温において混合器中で均一になるまで混合することにより、３００ｍｇのグリピジドタブレットを形成した。得られた混合物を、タブレットプレスを用いてタブレット状に加圧した。
【００８９】
４２０ｇのエチルセルロースの水性ラテックス分散液（２５％ｗ／ｗ分散液）、４５ｇのスクロースおよび５３５ｇの水を混合することにより、コーティングを調製した。該コーティングは、１５％ｗ／ｗの固形物と７０：３０の質量比でポリマーとスクロースを含有していた。
【００９０】
タブレットを、サイドに穴を開けられたパンを用いて噴霧によりコーティングした。３％のコーティング（９ｍｇ）が施された。
【００９１】
例３
コーティング分散液中に含有されるポリマーとスクロースの比が９０：１０であること以外は、例２と同様の手順において調製した。例２および例３のタブレット、並びに未コートのタブレットの放出パターンを、媒体として水を使用し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．装置Ｉ又はＩＩを用いて決定した。結果を図２に示す。該データに明らかに示されているように、コーティング組成物の使用は、未コートのデータとの比較においてグリピジドの放出を遅延させる。加えて、該データはまた、スクロース濃度の増加により、より少ない糖を含有する組成物との比較において、活性成分のより早い放出速度がもたらされることを示している。但し、かかる組成物は勿論未コートのタブレットよりも有意に遅い放出速度を有していた。
【００９２】
例４
２００ｍｇのトラマドール、２５ｍｇのキサンタンガム、７５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ−１０Ｍ）、４８．７５ｍｇのリン酸カルシウム・２水和物、１４６．２５ｍｇのマルトデキストリンおよび５ｍｇのステアリン酸Ｍｇを均一になるまで混合することにより、タブレットを製造した。得られた混合物を、タブレットプレスを用いて加圧した。
【００９３】
ポリマーとスクロースの比が４：１であり、含まれる固形物が１５％ｗ／ｗである例１と同様にしてコーティングを製造した。
【００９４】
タブレットを、サイドに穴を開けられたパンを用いて噴霧によりコーティングした。３％ｗ／ｗのコーティング（１５ｍｇ）が施された。
【００９５】
例５
コーティングに含有されるポリマーとスクロースの比が９０：１０であること以外は例４と同様の手順で調製した。
【００９６】
例４および例５のタブレット、並びに未コートのタブレットの放出パターンを、媒体として水を使用し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．装置Ｉ又はＩＩを用いて決定した。結果を図３に示す。
【００９７】
該データに明らかに示されているように、コーティング組成物の使用は、トラマドールの放出を遅延させる。加えて、該データから明らかであるように、コーティング組成物がスクロースをより高濃度で含有する場合には、より少ない濃度においてスクロースを含有するコーティング組成物を有するタブレットとの比較において、トラマドールの放出がより早くなっていた。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】本発明に従い調製されたコーティングを具備するベラパミルタブレットおよびコーティングを具備しないベラパミルタブレットの水中における溶解速度を比較する図。
【図２】水不溶性であるグリピジドタブレットの、本発明に従い調製された二つの異なるコーティング組成物を有するものとコーティングを有しないものとの、溶解速度における相違を示す図。
【図３】トラマドールコーティングの、本発明に従い調製された二つの異なるコーティング組成物を有するものと、コーティングを有しないものとの、溶解速度における相違を示す図。
【０００１】
本発明は、治療薬の制御された放出性薬剤、特に持続放出性薬剤に関し、本発明により、活性成分の放出を規制するコーティングを有する、活性成分を含む固形基体が提供される。
【背景技術】
【０００２】
長時間にわたり活性成分の持続的な放出を確保する固体の薬学的又は他の機能的活性製剤は当該分野において周知である。これらの持続放出性組成物は、従来の即時放出性投与形態よりもより高濃度の活性成分を含むように設計され、長時間にわたりヒト又は動物の胃腸消化管への持続的または緩やかな放出を行うような態様で調製されている。充分に吸収される固体の経口持続放出性治療薬の投与形態は、従来の即時放出性薬剤よりも固有の利点を有する。これらの遅延性放出形態は、一日に投与される薬剤の投与回数を減少することを可能とし、これにより医師により処方された治療計画に患者が従うことが容易となる。更に、これらの遅延性放出形態は、体内における活性成分の濃度を確実に一定とし、薬剤の血中レベルの応答を確実に持続させる。更に、持続放出性薬剤の利用により、従来の即時放出性投与形態が所定時間に胃腸消化管に吸収される量に比較してより少ない量において治療効果が達成され、その結果、特定の薬剤に関連する副作用が緩和される。長時間にわたり薬剤が緩やか且つ一定して放出されることにより、吸収された薬剤濃度の急上昇が、よりスムーズでより持続的な血中レベルの応答をもたらすことにより緩和あるいは除去される。
【０００３】
活性成分の放出を規制するコーティングを有する多くの持続放出性製剤が、特にタブレットおよびカプセル形態において提供される。薬学的調製物における活性成分の放出速度又は放出場所を制御するために、これまで様々なコーティング技術が利用されてきた。
【０００４】
Ｔｈｅｅｗｅｅｓ等は、米国特許第４，０１６，８８０号明細書に、浸透性溶質をその中に有するタブレット上の持続放出性コーティングについて記載している。そのコーティングは水に対する制御された浸透性を有する。製剤はコーティング中の、その構造的弱点部に形成された通路を通って放出される。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【０００５】
Ｗｏｎｇ等は、米国特許第４，７６５，９８９号明細書に、コンパートメントを囲む半透性材料を少なくとも部分的に含有する壁を具備する浸透性システムについて記載している。該コンパートメントは、例えばニフェジピン、プラゾシン、ドキサゾシン等の薬剤を含有する浸透性組成物と、該組成物とは異なる第２の浸透性組成物を含む。前記壁中の通路は第１の浸透性組成物を外部の系に接続する。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【０００６】
Ｗｅｎｚｅｌ等は、米国特許第５，８４０，３３５号明細書に、活性剤の放出を制御するためのシステムについて記載しており、該システムでは使用環境への活性成分の放出速度が予め決定されており、（ａ）水不溶性材料から形成された壁を具備する、外部流体の通路へ浸透可能なシェル、および（ｂ）前記シェルを囲み、水溶性活性剤および無限に膨張可能な溶性重合体補助剤、例えば、ポリビニルアルコール類（好ましくは平均分子量２０，０００〜７０，０００）およびセルロース化合物（例えばメチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）、から構成されるコアを具備する。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【０００７】
Ｈａｓｌａｍ等は、米国特許第４，８８０，６３１号明細書及び同第４，８８６，６６８号明細書に、使用環境への活性物質、Ｌ−リンゴ酸ジルチアゼムの制御放出のための、浸透性ポンプであって、（ａ）速度制御水不溶性壁により囲まれた治療的有効量のＬ−リンゴ酸ジルチアゼムおよび有効緩衝量の重酒石酸ナトリウムを含有するコアを具備するポンプを開示している。該コーティングでは、水に浸透可能であるが溶質に非浸透性であるポリマー、および前記壁中に分散された添加剤を形成するｐＨ不反応性孔を利用している。薬剤は、壁を横切って浸透性勾配において水の移動に伴い孔を通って放出される。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【０００８】
Ｃｈｅｎ等は、米国特許第５，７３６，１５９号明細書に、
（ａ）（ｉ）薬物；
（ｉｉ）コアの合計質量に対して少なくとも２３質量％乃至５５質量％の水溶性の浸透性試薬；
（ｉｉｉ）水溶性の薬学的に許容されるポリマーバインダー；
（ｉｖ）水膨張性の薬学的に許容されるポリマー；
（ｖ）従来の薬学的賦形剤、を含む加圧コア、および
（ｂ）本質的に、
（ｉ）修飾された水不溶性の薬学的に許容されるポリマー；
（ｉｉ）薬学的に許容される水溶性ポリマー、からなる前記コアタブレットの周囲をコートする膜、
に基づく制御放出性薬学的タブレットを開示している。
【０００９】
Ｃｈｅｎ等は、米国特許第５，４５８，８８７号明細書に、
（ａ）本質的に薬剤および、該薬剤との混合においてヒドロプロピルメチルセルロース及びポリエチレンオキシドからなる群から選択される水膨張性化合物からなる浸透性コア；および
（ｂ）耐水性ポリマーおよび、胃腸内の流体に充分溶解し、タブレットの外面に複数のマイクロポアを形成する量において少量の非毒性であり水溶性の薬学的に許容される化合物を含有するコーティングであって、前記耐水性ポリマーは胃腸内流体の通路に対して微孔性であるコーティングを具備する、制御された放出投与形態を開示している。薬剤放出のための通路は、水溶性材料（例えば塩結晶）が溶解し水性媒体と接触するときに形成される。かかる技術には、有機溶媒中に溶解されるポリマーが必要とされ、コーティングは有機溶媒を用いることにより成し遂げられる。
【００１０】
Ｂａｋｅｒ等は、ＲＥ３３，９９４に水性環境において使用される薬学的組成物について開示し、該薬学的組成物は、水溶性薬学的薬剤を含む調合薬、該調合薬を包囲する水不溶性、水浸透性フィルムコーティング、および該フィルムコーティング内に分散された粒状の水溶性孔形成材料を含有する。該コーティングは、水不溶性フィルムを有機溶剤に溶解し、これに孔形成材料と必要に応じて水修飾剤を加えることにより製造される。
【００１１】
Ｅｉｃｈｅｌ等は、米国特許第５，３７６，３８８号明細書に、コーティングの水和率により浸透性が制御されるコーティングについて記載している。水和可能な拡散バリアーは水溶性薬剤−コアを包囲し、アクリル樹脂又はエチルセルロース等のフィルム形成ポリマーおよび、第４級アミン側鎖を含む充分にエステル化されたアクリル樹脂、潤滑性陰イオン性界面活性剤、可塑剤、水溶性不活性材料およびそれらの混合物からなる群から選択される水和可能な拡散バリアの水和率および浸透性を制御する添加剤を含有する。水和率は、ポリマーおよび種々の添加剤により制御される。
【００１２】
Ｇｒｏｐｐｅｎｂａｃｈｅｒ等は、米国特許第４，０６０，５９８号明細書に、膜形成水性合成樹脂分散液および２乃至５０質量％の水溶性又はアルカリ可溶性材料から形成された少なくとも１層のコーティング組成物を活性材料のコアに施し、その後該コーティング組成物を乾燥することにより製造された、薬学的コーティングタブレットを開示している。得られたコーティングタブレットは、水不溶性であり胃腸管不溶性である、水性分散液から形成された合成樹脂の連続するポーラスマトリックスにより包囲されたコアを有する。連続樹脂マトリックスの孔は、水溶性又はアルカリ可溶性の不連続性粒状物質により充填されている。換言すれば、前記コーティングは連続相ではない。コーティングタブレットはエアーおよびモイスチャタイトである。彼らはコーティングをタブレット用早期崩壊又は腸溶性崩壊コーティングとして記載している。
【００１３】
Ｂａｒｃｏｍｂは、米国特許第５，７５９，５７７号明細書に、タブレットコアおよび糖コーティングを含有する圧縮薬剤タブレットであって、前記糖は一投与量のホルモンステロイド、薬剤およびステロイド放出速度制御量の微結晶性セルロース、および糖コーティングの適用を助けるためのＰＶＰを含む圧縮薬剤タブレットについて記載している。Ｂａｒｃｏｍｂでは、コーティングの主要部は糖を含み、一部において薬剤、すなわちステロイド性ホルモン、および存在する場合にＰＶＰを含む。
【００１４】
Ｇｕｌｅｙ等は、米国特許第４，２４８，８５６号明細書に、医薬の制御放出を提供するために、薬剤を含むコア上に設けられたバリアコーティングと共に糖コーティングの使用について記載している。より詳細には、米国特許第４，２４８，８５６号明細書には、薬剤を含有するコア、該コアを包囲するシールコーティング、および該シールコーティングされたコアを包囲する糖コーティング具備する持続放出性薬学的組成物であって、
（ａ）コアの約２９質量％乃至約６４質量％の量において治療的有効量の少なくとも１種の薬剤、およびコアの３０質量％乃至４５質量％の量においてセルロースポリマー類、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロース、を含有するコア；
（ｂ）腸溶性コーティング材料を含有するシールコーティング；および
（ｃ）糖およびコア中に含まれる少なくとも１種の装填量の薬剤を含有し、糖コーティング中の薬剤およびコア中の薬剤の比が約１：１５から約１：４．３である持続放出性薬学的組成物について記載されている。
【００１５】
つまり、上述した先行技術に開示された多くの技術には、共通の特徴として、コアを包囲する速度制御膜が含まれている。上記文献の多くにおいて、膜は水不溶性ポリマーから製造され、膜の浸透性を変えて薬剤の放出速度の制御を可能とすべく、種々の添加剤が様々な形態において加えられている。それらの殆どが有機溶媒の使用を必要とし、その中でいくつかは機能的な調合薬のために特定成分（例えば浸透性成分）を必要としている。
【発明の開示】
【００１６】
しかしながら、上記文献に記載されたシステムと異なり、本発明は、初めて見出された新規コーティング組成物に関するものである。かかる本発明の新規コーティング組成物においては、不溶性ポリマーは水性分散液形態において存在し、膜の浸透性並びに強度は、前記水性分散液中に均一に分散分散している適切な量の不活性且つ低分子量である水溶性成分を用いて調整される。以下に示されるように、本発明のコーティング組成物は前記先行技術に記載された、あるいは商業的に用いられているコーティング組成物に対しいくつかの利点を有するものである。
【００１７】
発明の概要
従って、本発明は、コアおよび該コアのコーティングを具備する、活性剤の制御放出のためのシステムであって、前記コアは活性剤および薬学的に許容される担体を含有し、前記コーティングは
（ａ）酸性、中性および塩基性ｐＨ水溶液に不溶性であるが、水性ラテックス分散液中に、前記コーティングの乾燥質量の少なくとも５０％において存在する不溶性ポリマー；
（ｂ）前記コーティングの乾燥質量の約５％乃至約５０％の範囲の量において存在する低分子量水溶性非高分子化合物であって、約１５，０００ダルトン未満の分子量を有し、２５℃、気圧１ａｔｍにおいて実質的に水可溶性であり、ラテックス分散液中に溶解し均一に分散されている前記水溶性非高分子化合物
の均一な混合物を含有するシステムに関するものである。
【００１８】
また本発明は、薬学的組成物の経口投与形態をコーティングし、そこからの活性成分の放出を制御するための、前記均一混合物を含有するコーティング組成物に関するものである。
【００１９】
他の態様において、本発明は、時間−放出薬剤の経口的投与を具備する患者の治療方法であって、前記薬剤組成物を含有する時間−放出経口投与薬剤を前記患者に投与することを具備する治療方法に関するものである。本発明はまた、薬剤を前記コーティングでコーティングすることを具備する持続放出性薬物の製造方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明のコーティング組成物は、所望される活性成分の制御放出を実現するために、活性成分を含む様々なコア又は基体（例えばタブレット、スフェロイド（又はビーズ）、微小球(microsphere)、核(seed)、ペレット、又は他のマルチ球状系）をコーティングするために用いられ得る。顆粒、スフェロイド、ペレット等はカプセル、又は他の好適な投与形態において存在し得る。タブレットは、球形、卵形、両凹形、半球形、又は多角形（例えば、正方形、長方形、５角形）などいずれであってもよく、好適な形であればよい。コアは、患者（例えば動物及びより好ましくは哺乳動物）に投与される薬剤又は治療的活性剤を含む。
【００２１】
哺乳動物とは、毛および乳腺を有することにより特徴づけられる、哺乳類の脊椎動物を意味する。例としては、とりわけ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヤギ、ウシ、およびヒトが含まれる。本発明の持続放出製剤を投与する哺乳動物の好ましい種は、ヒトである。
【００２２】
「持続放出」および「制御放出」は同義語として使用する。本明細書において、それらは、血中レベルが、より長期間に亘り、例えば４乃至２４時間またはさらにより長時間に亘り、治療範囲内であるが、毒性レベルより低く維持されるような速度での活性成分の放出を意味する。
【００２３】
本明細書において使用される「バイオアベイラビリティー」なる語は、活性薬物成分が、医薬製剤から吸収され、薬物作用部位で利用可能である程度を意味する。
【００２４】
本発明のコーティング組成物は、滑らか且つ上質で、完全且つ均一又は実質的に均一にコアを包囲する強度の連続フィルムを製造することが可能である。本発明のコーティング組成物は、非毒性であり、色素及び他のコーティング不活性添加剤を担持することができる。
【００２５】
本発明のコーティングの第一成分は、水不溶性ポリマーである。該水不溶性ポリマーは２５℃、気圧１ａｔｍにおいて不溶性であり、より具体的には、気圧１ａｔｍおよび室温において酸性、中性並びに塩基性ｐＨで水溶液に不溶性または実質的に不溶性である。
【００２６】
「酸性、中性並びに塩基性ｐＨで水溶液に実質的に不溶性」とは、ポリマーが、ｐＨに関係なく水溶液に実質的に不溶性であることを意味する。従って、水溶液中のその溶解度はｐＨに独立的である。本明細書に用いられる「ｐＨ独立」なる語は、その水透過性及び故にその薬学的成分を放出する能力がｐＨと相関関係にないこと、および／またはｐＨ依存性は極めてわずかであることを意味する。従って、本発明の持続放出性製剤は、ｐＨ等の生理学的要素とは独立した、ある起因と他の起因との間で変動し、且つ特定の起因のために時間と時間との間で変動する、制御された速度において活性成分を放出することができる。
【００２７】
不溶性ポリマーは、水性媒体（例えば水）に、そのｐＨとは独立的に、実質的に不溶性である、薬学的に許容される非毒性ポリマーである。従って、胃液、すなわちｐＨ４未満で不溶性であり、ｐＨ６．０乃至７．５、および２５℃でｐＨ４乃至６の種々のｐＨの腸液に不溶性である。また、２５℃で７．５より高いｐＨの水にも不溶性である。ポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステルまたはセルロースエーテル−エステルであり得る。すなわち、ポリマーは、（ａ）セルロース骨格上のヒドロキシル基の一部がアルキル基、好ましくは１−１０個の炭素原子を含むアルキル基、より好ましくは低級アルキル基（すなわち、１−６個の炭素原子を含むアルキル基）で置換されているか、あるいは（ｂ）ヒドロキシル基が低級アルカノイル、すなわち、アルキル−Ｃ＝Ｏ（式中、アルキルは本明細書で定義された通りである。）で置換されたセルロース誘導体であり得る。
【００２８】
不溶性ポリマーは、胃液および腸液の双方に実質的に不溶性であるという必要条件の点で、最少数の親水性置換基を有するこれらのセルロース誘導体が好ましい。例は、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロース等を含む。
【００２９】
不溶性ポリマーの他の例は、ラッカーおよびアクリル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー、４級アンモニウム含量の低いアクリレートまたはメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、またはその混合物等を含む。不溶性ポリマーの他の例は、４級アンモニウム基と中性エステル基のモル比が１：４０（約２５ｍｅｑ／１００ｇ）である、低い割合のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを有する、中性の膨潤可能なメタクリル酸エステルをベースとした水不溶性フィルム形成剤である登録商標オイドラジットＲＳ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ）；４級アンモニウム基と中性エステル基のモル比が１：２０（約５０ｍｅｑ／１００ｇに対応する）である、低い割合のトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドを有する、中性メタクリル酸エステルをベースとした水不溶性の膨潤可能なフィルム形成剤である、登録商標オイドラジットＲＬ；水不溶性フィルム等を形成する官能基を全く有さない中性メタクリル酸エステルである登録商標オイドラジットＮＥを含む。本発明において有用な好ましい不溶性ポリマーとしては、ポリビニルエステル類、ポリビニルアセタール類、ポリアクリル酸エステル類、ブタジエン−スチレン共重合体等が含まれる。
【００３０】
本発明において用いられるより好ましい水不溶性ポリマーは、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートであり、エチルセルロースが最も好ましい不溶性ポリマーである。
【００３１】
不溶性ポリマーは、水性ラテックス分散液の形態である。「ラテックス分散液」とは、水中における合成樹脂分散液を意味する。該分散液は、０．２−３ミクロンの平均粒子サイズを有する水不溶性ポリマーの固体粒子の永続的乳濁性分散液であり、天然ゴムラテックスと同様である。本発明によるコーティング組成物のための水性合成樹脂分散液として、薬理学的に適合性のある、上述した不溶性ポリマーフィルム形成剤のいずれもが使用され得る。従って、例えば、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸エステル、セルロースエーテル、セルロースエステル、ブタジエン−スチレン共重合体、メタクリル酸およびアクリレートポリマー等を含む、上記不溶性ポリマーのいずれの水性分散液をも使用することができる。エチルセルロース、ポリビニルアセテートおよびセルロースアセテートからなる群から選択される水不溶性ポリマーのラテックス分散液形態がより好ましく、エチルセルロースのラテックス分散液形態が特に好ましい。
【００３２】
好適なエチルセルロースのラテックス分散液には、ＦＭＣコーポレーション（フィラデルフィア、ＵＳＡ）の商品名ＡＱＵＡＣＯＡＴ ＥＣＤ−３０（登録商標）として、またＣｏｌｏｒｃｏｎ（ウェストポイント、ＰＡ）の商品名ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）として入手可能なものが含まれる。ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）はエチルセルロースの水性ポリマー分散液であり、ナトリウムラウリルサルフェートおよびセチルアルコールを含む。一方、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）はエチルセルロースの水性ポリマー分散液であり、セバシン酸ジブチル、オレイン酸、アンモニア処理水および溶融シリカを含む。
【００３３】
上記に示したように、不溶性ポリマーは乾燥質量でコーティングの少なくとも５０％において存在する。より詳細には、乾燥質量でコーティングの５０％乃至９５％において存在する。より詳細には、不溶性ポリマーは乾燥質量でコーティングの少なくとも約６０％において存在する。従って、不溶性ポリマーは、好ましくは乾燥質量でコーティングの約６０％以上約９０％以下の範囲で存在し、より好ましくは乾燥質量でコーティングの約７０％以上約８０％の範囲で存在する。
【００３４】
水性分散液は、公知の乳化重合技術のような、当該分野で認知された技術により製造することができる。
【００３５】
本発明のコーティングの第二成分は、１５，０００ダルトン以下、より好ましくは約１０，０００ダルトン未満、特に好ましくは約２，０００ダルトン未満、更に好ましくは１，０００ダルトン未満の分子量を有する水溶性化合物である。該水溶性化合物の分子量は、少なくとも約４０であり、より好ましくは少なくとも約５０である。水溶性化合物の好ましい分子量は、約５０乃至約１，０００ダルトンの範囲である。
【００３６】
水溶性化合物は水中には可溶性であるが、ポリマーには可溶性ではない。水に対する溶解度は、室温かつ気圧１ａｔｍにおいて水１００グラム当たり１グラム超である。該化合物は有機化合物であり、好ましくは固体であるが、液体であってもよい。具体例としては、糖、アミノ酸、増量剤（bulking agent）が含まれ、例えば、ポリデキストロース、有機酸又はその塩、グリセリン、グリコール等が挙げられる。好ましい具体例としては、単糖、二糖（例えばラクトース又はスクロース）、グリセリン、プロピレングリコール、又はその塩、糖アルコール、ポリデキストロース等が挙げられる。
【００３７】
本明細書で用いられる単糖には、３−６個の炭素原子が含まれ、アルドースおよびヘキソースが包含される。単糖の例には、グリセルアルデヒド、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース等が包含される。単糖はＤ又はＬ異性体として存在し得るが、Ｄ異性体が好ましい。
【００３８】
重合に利用される二糖の例には、マルトース、ラクトース、スクロース等が包含される。
特に好ましい低分子量水溶性試薬は糖であり、特にラクトース、更にはスクロースである。
【００３９】
低分子量水溶性化合物がイオン性材料である場合、高濃度になるとラテックス分散液の凝集の要因となり得、これによりラテックス分散液が使用できなくなる場合があるため、低分子量水溶性化合物は非イオン性として現存することが好ましい。
【００４０】
低分子量水溶性試薬は、乾燥質量でコーティングの少なくとも５％（ｗ／ｗ）において存在し、乾燥質量でコーティングの約５０％（ｗ／ｗ）以下において存在する。より好ましくは、乾燥質量でコーティングの約１０％乃至約４０％において存在し、更に好ましくは、乾燥質量でコーティングの約２０％乃至約３０％において存在する。加えて、水溶性低分子量非高分子化合物に対する不溶性ポリマーの乾燥質量比は１：１以上であり、より好ましくは約１１：９から約９：１であり、更に好ましくは約１３：７から約１７：３であり、特に好ましくは約７：３から約８：２である。
【００４１】
水溶性化合物は、不溶性ポリマーを含む水性分散液に完全に溶解することができる。
水溶性化合物が実質的に、より好ましくは完全に、コーティング分散液中に溶解できることは重要である。コーティングの形成時において、水溶性化合物はコーティング組成物中に均一に分散される。水溶性成分を完全に溶解するために、ラテックス分散液および、故にコーティング組成物が水ベースであることは重要である。従って、本発明のコーティング組成物のマトリックス中の孔は、不連続性の球状物を含まない。本発明のコーティング組成物は連続相である。
【００４２】
コーティング組成物は、固体投与単位形態に適用する前に、水である残余物と共に少なくとも約５％の固体を含む。より好ましくは、約５％乃至約２５％の固体を含み、更に好ましくは約１０％乃至約１５％（ｗ／ｗ）の固体を含む。
【００４３】
ラテックス分散液中の水不溶性ポリマー、水溶性化合物および水のほかに、コーティング組成物は、製薬分野において用いられるコーティングにおいて一般的に認められる他の添加剤もまた含有し得る。これらには、可塑剤、医薬組成物において通常用いられる湿潤剤、潤滑剤、発色剤、医薬組成物において通常用いられる味マスキング剤（taste masking agent）等が含まれる。発色剤は、優雅と製品差別を与えるために添加される。製剤に発色を与えるための適切な成分には、二酸化チタンおよび、酸化鉄顔料、ＦＤ＆Ｃ イエロー Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ レッド Ｎｏ．２、ＦＤ＆Ｃ ブルー Ｎｏ．２、食品レーキ等の発色顔料が含まれる。存在する場合には、これらは乾燥質量でコーティングの約０．１％乃至約２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲の量で含有され、より好ましくは乾燥質量で約３％未満（Ｗ／Ｗ）において含有される。
【００４４】
可塑剤は、医薬のコーティング組成物において通常用いられる可塑剤から選択され得る。具体例としては、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、グリセロール、植物油及び鉱油、マルトデキストリン、およびその混合物等が挙げられる。用いられる可塑剤が、コーティング組成物に使用されるポリマーによって必然的に決定され得ることは理解されるであろう。可塑剤はコーティング中に、乾燥質量でコーティングの約０．０１質量％乃至約２５質量％の範囲で存在し得、より好ましくは乾燥質量でコーティングの約５質量％乃至約１５質量％の範囲で存在し得る。コーティング層は任意で潤滑剤を含有し得る。好適な潤滑剤の例としては、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化珪素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、前記２種又はそれ以上の混合物等が挙げられる。存在する場合には、潤滑剤は、乾燥質量でコーティングの約０．１％乃至約１０％の範囲で存在する。
【００４５】
コーティングは、当該分野で認知された技術により調製される。ラテックス分散液中の不溶性ポリマーは、商業的に調製されてもよいし、公知の乳化重合技術を用いて調製してもよい。該不溶性ポリマーは、水溶性有機化合物、および水溶性無機化合物がコーティング分散液中に完全に溶解するまで（すなわちコーティング分散液中に均一に分散されるまで）更なる希釈が所望される場合には追加の水と混合される。コーティング分散液は、水溶性成分を水に溶解し、不溶性ポリマーのラテックス分散液を該溶液に加え、水溶性成分が水性分散液に溶解するまで二つを混合することにより調製される。あるいは、コーティング分散液は、水を不溶性ポリマーのラテックス分散液に加え、次いで水溶性化合物を希釈された分散液に溶解することにより調製される。いずれの方法が用いられても、コーティング分散液は、水性分散液の約５％乃至約２５％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％乃至約２０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％乃至約１５％ｗ／ｗの範囲の固体含量を有する。いずれの方法が用いられても、次いで残りの任意成分が加えられ、完全に溶解するまで、あるいは追加の任意成分が溶解するまで混合される。
【００４６】
コーティングは以下に示すようにコアに施される。
多種多様の治療的活性剤を本発明に関して使用することができる。具体例としては、制酸剤、抗炎症物質、冠状動脈拡張剤、脳血管拡張剤、抹消血管拡張剤、抗感染薬（anti-invective）、向精神薬、抗躁剤、興奮剤、抗ヒスタミン剤、緩下剤、うっ血除去剤、ビタミン、胃腸鎮静剤、下痢止め製剤、狭心症用薬物、血管拡張薬、不整脈治療剤、抗高血圧薬、血管収縮剤および片頭痛治療薬、凝血防止剤および血栓防止剤、鎮痛剤、解熱剤、催眠薬、鎮静剤、鎮吐剤、制嘔吐剤、抗痙攣薬、神経筋肉薬物、高血糖値および低血糖値治療薬、甲状腺用調剤および甲状腺抑制調剤、利尿薬、鎮痙薬、子宮弛緩薬、ミネラルおよび栄養添加物、抗肥満剤、筋肉増強剤、赤血球生成薬、喘息治療薬、気管支拡張薬、去痰剤、咳止め、粘液溶解剤、抗尿毒症薬（anti-uricemic drug）等が挙げられる。典型的活性成分としては、メトクロプラミドおよび臭化プロパンテリン等の胃腸鎮静剤、三珪酸アルミニウム、アルミニウム、水酸化アルミニウムおよびシメチジン等の制酸剤、フェニルブタゾン、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン等の抗炎症物質、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルバイト、四硝酸ペンタエリトリトール等の冠状血管拡張薬、ソロシジウム（solocidium）、ビンカミン、シュウ酸ナフチドロフリル（naftidrofuryl）、コデルゴクリンメシラート（co-dergocrine mesylate）、シクランデレート、パパベリンおよびニコチン酸等の抹消および脳血管拡張剤、ステアリン酸エリスロマイシン、セファレキシン、ナリジクス酸、塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、フルクロキサシリンナトリウム、マンデル酸ヘキサンミン、馬尿酸ヘキサミン等の抗感染薬、フルラゼパム、ヂアゼパム、テマゼパム、アミトリプチリン、ジオキセピン（dioxepin）、炭酸リチウム、硫酸リチウム、クロルプロマジン、チオリダジン、トリフルオロペラジン、フルフェナジン、ピペロチアジン、ハロペリドール、塩酸マプロチリン、イミプラミンおよびデスメチルイミプラミン等の神経弛緩薬、エフェドリンメチルフェニデート、エピネフリン、イソプロテレノール、硫酸アンフェタミンおよび塩酸アンフェタミン等の中枢神経刺激薬、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、クロルフェニラミンおよびブロムフェニルアミン等の抗ヒスタミン剤、ビサコジル、水酸化マグネシウム等の緩化薬、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、アスコルビン酸、アルファトコフェロール、チアミンおよびピリドキシン等の栄養サプリメント、ジシクロミンおよびジフェノキシラート等の抗痙攣薬、ヴェルパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、プロカインアミド、ジソピラミド、ブレチリウム、トシラート、硫酸キニジンおよびグルコン酸キリジン等の心拍に作用する薬、塩酸プロプラノロール、一硫酸グアネチジン、メチルドパ、塩酸クスプレノロール、カプトプリルおよびヒドララジン等の高血圧症治療薬、エルゴタミン等の片頭痛治療薬、アミノカプロン酸および硫酸プロタミン等の凝血防止剤、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、トラマドール、燐酸コデイン、硫酸コデイン、オキシコデイン、酒石酸ジヒドロコデイン、オキシコデイノン、モルフィン、ヘロイン、ナルブフェン、酒石酸ブトルファノール、塩酸ペンタゾシン、シクロアザシン（cycloazacine）、ペチジン、ブプレノルフィンおよびメフェナム酸等の鎮痛剤、フェニトインナトリウムおよびバルプロ酸ナトリウム等の鎮痙薬、ダントロレンナトリウム等の神経筋肉薬物、トルブタミド、グリピシド、ジスベナーゼ（disbenase）グルカゴンおよびインスリン等の糖尿病治療物質、トリヨードサイロニン、サイロキシンおよびプロピルチオウラシル等の甲状腺異常の治療薬、フロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトンおよびトリアムテレン等の利尿薬、リトドリン等の子宮弛緩薬、塩酸フェンフルラミン、フェンテルミンおよび塩酸ジエチルプロピリオン（diethylproprion hydrochloride）等の食欲抑制、アミノフィリン、テオフィリン、サルブタモール、硫酸オルシプレナリンおよび硫酸テルブタリン等の喘息治療薬および気管支拡張薬、デキストロメトルファンおよびノスカピン等の咳止め薬、カルボシステイン（carbocisteine）等の粘液溶解剤、塩化セチルピリジニウム、チロトリシンおよび塩酸クロルヘキシジン等の殺菌剤、フェニルプロパノールアミンおよびプソイドエフェドリン等のうっ血除去剤、ジクロルアルフェナゾン（dichloralphenazone）およびニトロゼパム等の催眠薬、プロメタジンテオクレート等の制吐剤、硫酸鉄、葉酸およびグルコン酸カルシウム等の造血薬、スルフィンピラゾン、アロプリノールおよびプロベネシド等の尿酸排泄剤が含まれる。
【００４７】
薬剤は、薬学的有効量において存在し、単位投与形態の、乾燥質量で約０．５％乃至約９０％の範囲の量で存在することが好ましい。
【００４８】
活性成分はコア中に薬学的担体と共に存在する。これらには可塑剤および充填剤等の潤滑剤、賦形剤が含まれる。
【００４９】
マルトデキストリン、糖、ラクトースおよび微結晶性セルロース等の充填剤もまた存在し得、好ましくは担体の約２質量％乃至約７０質量％の範囲の量で存在し、より好ましくは、担体の約１０質量％乃至約５０質量％の範囲の量で存在し、特に好ましくは担体の約２０質量％乃至約４０質量％の範囲の量で存在する。
【００５０】
等業者における通常の能力の一つにおいて、賦形剤（例えば充填剤または可塑剤）が薬学的組成物においていくつかの機能を有することが理解される。例えば、賦形剤は、タブレット特性を増すため、あるいは薬学的組成物のバルクを増加するために添加され得る。賦形剤の添加量および該賦形剤を添加することにより達成される目的は、当業者の通常の能力の範囲内である。充填剤について上述した所定量は、好ましい態様としてであることが理解されるであろう。
【００５１】
薬物においてまた典型的に用いられる他の任意成分、例えば、発色剤、防腐剤（例えば、メチルパラベンズ(methyl parabens)）、人口甘味料、香味料および坑酸化剤等は、コアまたはコーティング組成物のいずれにも用いられる。
【００５２】
単位投与形態がペレット形態の場合には、該ペレットは当該分野で公知の技術によって更に調製される。ペレットにおいて、溶液中または懸濁液中の活性成分は、スターター粒子、例えば、好ましくは球、ビーズまたはシード（seed）である基体上に層形成される。スターター粒子またはシードはスクロースまたはラクトース等の自由流動性（free flowing）非破砕性粒状材のいずれもあり得、あるいはスターターシードとして作用する活性成分の結晶であり得る。好ましくは、約０．５ｍｍ乃至約１．５ｍｍの平均直径を有する糖または澱粉球である。
【００５３】
活性成分または薬物に加え、ペレットはまた、好ましくはバインダーを含有する。バインダーは薬物のビーズに対する粘着を増大させ、バインダー有効量において存在する。バインディング剤は、好ましくはコア部材の全質量に対して約０．１質量％乃至約４５質量％の量で存在し、より好ましくは、約０．１質量％乃至約２０質量％の量で存在し、特に好ましくは約３質量％乃至約１５質量％の量で存在する。
【００５４】
バインディング剤は薬学的分野いて用いられる好適なタイプのいずれであってもよい。好適なバインダーは、ポリビニル−ピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖（例えば、グルコース）、アカシア、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、前ゼラチン化された澱粉、アルギン酸ナトリウム、ゼイン等、またはそれらの混合物から選択され得る。バインディング剤は、粒状化された溶液の形態で提供され得、水性または有機溶媒が含まれ得、溶媒としてメタノール、エタノールまたはそれらの混合物が用いられ得る。
【００５５】
活性成分およびスターターシードに対する薬物の粘着力を増大させるバインダーに加え、コアは、層形成工程中における凝集を抑制しあるいは最小化する抗付着剤、および上述したような他の成分もまた含有し得る。
【００５６】
コア中の活性成分は当該分野で知られた膨潤剤と共に含まれ得る。
膨潤性ポリマー材は、有意的量の水中で膨潤し、そのままの状態を維持するヒドロゲルであり得る。ポリマーヒドロゲル（架橋していてもよいし、架橋していなくてもよい。）は、水中で有意に膨潤または拡張し、通常２倍乃至５０倍またはそれ以上の体積増加を示す。架橋ポリマーは膨潤し溶解せず、非架橋ポリマーは膨潤後に溶解し得る(但し溶解は必然的な結果ではない。)。本発明において有用な膨潤性ポリマーの具体例には、ヒドロキシアルキルおよび/またはイオン化酸性または塩基性官能基で誘導化された架橋したポリメタクリレートおよびポリアクリレートポリマー、およびそれら各々の塩形態、架橋したポリビニルピロリドン；架橋したポリビニルアルコール；ポリ（エチレンオキシド）；ポリメタクリルアミドおよびポリアクリルアミド;架橋したヒドロキシプロピルセルロース、澱粉グラフト共重合体、架橋したヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋したデキストランおよびアガロース、および微結晶セルロース；カルボキシメチルアミド；および高分子電解質が含まれる。
【００５７】
薬学的に許容される、水膨潤性の好適なポリマーには、分子量１００，０００乃至５，０００，０００のポリエチレンオキシド；分子量３０，０００乃至５，０００，０００のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；グリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋された、低アセタール残渣を有し、重合度が２００乃至３０，０００であるポリ（ビニル）アルコール；メチルセルロース、架橋した寒天およびカルボキシメチルセルロースの混合物；共重合体中の無水マレイン酸１モル当たり０．００１乃至０．５モルの飽和架橋剤で架橋されたマレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンとの共重合体の、微細に分離された分散液を形成することにより製造される、水不溶性、水膨潤性共重合体；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、分子量４５００００乃至４，０００，０００の酸性カルボキシポリマー；Ｃｙａｎａｍｅｒ（登録商標）、ポリアクリルアミド；架橋した水膨潤性インデン−マレイン酸無水物ポリマー；Ｇｏｏｄｒｉｔｅ（登録商標）、分子量８０，０００乃至２００，０００のポリアクリル酸；澱粉グラフト共重合体；Ａｑｕａ−Ｋｅｅｐｓ（登録商標）、ジエステル架橋したポリグルカン等の濃縮グルコースユニットからなるアクリレートポリマー多糖類等が含まれる。ヒドロゲルを形成する他のポリマーは、参照により本明細書に含まれる米国特許第３，８６５，１０８号明細書、米国特許第４，２０７，８９３号明細書に記載されている。薬学的に許容され、水膨潤性のポリマーは、タブレットコアの膨潤を調製し得る有効量において使用され得る。これらの量は、通常、コアの質量に対し約３乃至約２５質量％であり、好ましくは約５質量％乃至約２０質量％である。
【００５８】
本発明のコーティング組成物は、タブレット、カプセル、ピル、粒状又は粉体等、所望される製剤を形成するための従来におけるすべての経口単位投与形態において薬物を含むコア上にコートされる。本発明のコーティング組成物は、当該分野において知られた従来の方法を用いて中心のコア部材にコートされる。例えば、流動化床又は流動化パン内で本発明のコーティング組成物を中心コアにコートする。他の例としては、本発明の組成物の懸濁液を製剤に噴霧又は塗布すること；コア部材を本発明のコーティング組成物の懸濁液に浸漬することが挙げられる。あるいは、本発明のコーティング組成物は、流動床底スプレーコーター内でコア部材、例えば薬物ペレットに、該ペレットを気流中につるすことにより、施され、コーティング組成物の水性分散液がその上に噴霧される。様々な従来のコーティング装置がコーティングを容易に行うために使用され、該装置には、例えば遠心流動化床コーティング装置、パンコーティング装置又は流動化床造粒コーティング装置等が含まれる。本明細書に記載された方法において、コアのコーティング中および／またはコアが完全にコートされた後、乾燥または加硫等の当該分野で知られた一般的な技術により溶媒、すなわち水が除去されることは理解されるであろう。本明細書で用いられる「コーティング」または「コート」という語、またはそれらの同義語には、本発明のコーティング組成物をコアに施す工程と、当該分野で知られた一般的な技術（例えば、乾燥または加硫）により、実質的にコーティング組成物中の溶媒（例えば水）のすべてが除去される、付随して起こる溶媒（例えば、水）の除去の双方が含まれる。
【００５９】
一例において、コーティング層は、ＷＵＲＳＴＥＲ底スプレーコーターを用い、所望されるコーティング厚さが得られるまで活性コアに施される。ＷＵＲＳＴＥＲ流動化床システムでは、下から注入されるエアジェットが、コア材を流動化し、コーティングが噴霧されている間に乾燥を促す。
【００６０】
コーティングされた活性コアは、次いで、乾燥に有効な条件、例えば、オーブンまたは上記条件の下、流動化床においてガスを用いた手段により、乾燥される。
【００６１】
あるいは、コーティングは、従来のコーティングパンまたは、ＣＦ造粒機、流動化床プロセス又は他の好適なコーティング装置等の自動化システムを用いて活性コアに施され得る。
【００６２】
コーティングは、実質的に均一且つ迅速にコアに接触しコートするように施される。コーティング組成物は、コアの周囲に実質的に均一の厚さを有することが好ましい。
【００６３】
流動化床プロセスは、特に微粒子コーティングするのに適している。
施されるコーティング量は、所望される状態において活性成分の放出を遅延させるのに充分である。コア上のコーティングの割合を変化させることにより、活性成分の異なる溶解が得られる。コーティング組成物は、コーティングされた基体が水溶液にさらされる時に、治療的活性剤の所望される放出プロフィールを得るために充分な厚さにおいてコアに施される。したがって、コアの厚さを減少または増加させることにより、コアおよびコーティング層の組成は同じままで溶解プロフィールを変えられる。好ましくは、コーティング組成物は、組成物の乾燥質量で約１質量％乃至約１５質量％の範囲の厚さにおいてコアに施され、より好ましくは組成物の約２質量％乃至約１０質量％であり、更に好ましくは約３質量％乃至約６質量％である。つまり、本発明によるコーティング組成物がコアに施されると、得られる薬学的組成物は、通常、コーティングが施される前のコアのみを含む薬学的組成物よりも１乃至約１５％だけ重くなり、より好ましくは約２乃至約１０％重くなる。したがって、コーティングは、薬学的組成物の好ましくは約３乃至約６質量％であり、特に好ましくは約３．５乃至約５質量％である。コーティングがその上に施されたコアは活性化合物を含む。コアは、タブレット、ペレット、球、または薬学的分野において通常用いられる固体単位投与形態のいずれであってもよい。
【００６４】
結合することを希望することなく、コーティング組成物は以下のように作用すると考えられる。可溶性化合物がコーティング分散液に完全に溶解することは重要である。水性媒体と接触する際、可溶性化合物は溶解し、コートをポーラスにし進歩的に弱くする。それは媒体中でまたは使用環境において拡散する。可溶性化合物のすべてが実質的にポリマー内に溶解状態になった後、または外部媒体に放出された後、薬物放出を制御するポーラス不溶性ポリマー構造は維持される。胃腸管の水性媒体は、内部コアと接触し、これにより薬物が溶解しコーティングの孔を通って放出され、制御放出が可能となる。あるいは、コアが膨潤剤を含有する場合には、コーティングを粉砕し次いで弱め、破裂して薬物が放出される。かかる作用は、活性化合物の放出を遅延させる方法であり得る。上記に示された内部コアは、薬物の制御放出を可能とする膨潤性ポリマーを含有し得る。
【００６５】
可溶性化合物を添加して形成されるフィルムは、不溶性ポリマーラテックスのみを用いて形成されるフィルムより弱いことに留意することは極めて重要である。フィルムはポリマーラテックス粒子の融合により形成される。ポリマーに可溶性でなく、あるいはポリマーに物理的に相溶性である水可溶性化合物の存在は、ポリマー粒子の完全な融合を抑制し、これにより弱いフィルムが製造される。水可溶性化合物は高濃度においてフィルムの侵食を促進する。
【００６６】
したがって、水溶性化合物が水中に可溶性であり、溶解度が５％（ｗ／ｗ）超であることは重要である。一度完全に溶解すると、コーティング中に均一に分散される。この化合物はまたコーティングとコアとの付着の改善を促進する。低分子量かつ水溶性であることは、可溶性化合物がコーティングを分散することを促進し、コート微孔から薬物を放出させる。
【００６７】
本発明のコーティング組成物は、先行技術における他のコーティング組成物に対しいろいろな利点を有する。
【００６８】
１．完全に水性であり、そのためより安全である。完全に水性媒体であるため、本来的には安全であるが、一般的に引火性であり、発癌性であり、環境関係費用がかかる有機溶媒の使用をかいひできる。製造もまた極めて簡単である。
【００６９】
２．本コーティング組成物は、水不溶性コートを湿潤化又は水和化させるために使用されていた、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース等の親水性ポリマーまたは水溶性ポリマーに対していろいろな利点を有する。かかる材料の使用により、コート中の水が迅速に拡散し得る。かかる材料はまた、固有の膨張特性のためコートを弱くする。これら材料の拡散係数は非常に低く、孔を形成するために水中に放出されない。仮にコアが膨張を迅速にする試薬を含有する場合には、かかるコーティングは、コート中における水の移動並びにコートの欠陥のために早期に破裂する。
【００７０】
一方、本発明では、付着を希望することなく、低分子量化合物が溶解し、コート内に浸透圧を働かせ、これによりコート内における水の迅速な移動が抑制されると考えられる。均一に分散した化合物によりコートが一定的に湿潤することが可能となり、これは異なる分散粒子をその中に含有するコーティングとは全く異なる。コートの均一な分散は水湿潤性コアに対する付着を良好なものとする。特に重要なことに、内部コアが膨潤可能なヒドロゲルを含有する場合には、コート中の水の移動は一定であり、マトリックスの一定した膨潤を可能とする。改善された付着性、一定した膨潤および媒体の移動はまた、その欠陥に起因するコートの早期における破裂を抑制する。
【００７１】
３．コートは湿潤性である。
【００７２】
４．放出速度は、可溶性成分の濃度に依存するコートの孔を調節することにより、制御され得る。あるいは、放出速度は、コートの厚さにより制御され得る。
【００７３】
５．水溶性成分はコート中に均一に分散しているため、タブレット間の乾燥放出のより良い均一性をもたらす。
【００７４】
特記しない限り、質量は乾燥質量を表す。
本明細書において使用する「コア」および「基体」なる語は同義語であり、本明細書において交換可能に使用される。単数形は複数形も意味し、逆もそうである。
【００７５】
「持続放出」は本発明の目的を意味し、治療的活性薬剤または薬物が制御された速度において製剤から放出され、治療的に有効な薬物の血中レベル（但し毒性レベルより低い）が、より長期間におよび維持され、例えば４、８、１２、１６又は２４時間投与形態を提供する。
【００７６】
本発明の製剤は、単位投与形態において薬学的組成物を含有する。本明細書において「単一投与形態」なる語は、ヒトを含む哺乳動物への単一投与量として適切な物理的に別個の単位を意味し、各単位は、本明細書に開示した製剤の担体、潤滑剤及び他の成分と共に、所望の効果を生じると計算された予め決定した量の活性材料を含む。
【００７７】
「使用環境」なる語は、投与形態がおかれる水性環境を意味し、一般的には、ヒト又は他の動物の胃腸管であり得る。
【００７８】
「ラテックスフィルムコーティングの調製」というフレーズは、経口単位投与形態に適用される前の、ポリマーコーティング材料の水性分散液の形成をいう。ポリマー状フィルムコーティング又はラテックスの製造において含まれるいずれの周知技術も使用され得る。
【００７９】
「ラテックス」なる語は、例えば、特定植物又は樹木の天然産物として生ずる天然ラチス；乳化重合により得られる合成ラチス等の、天然、合成または半合性ポリマーの水性コロイド状分散液をいう。その界面における吸着は、分散及び連続相間における界面張力を低くし、しっかりと結合した水エンベロープで粒子を囲み、凝集からエマルジョンを安定化させる。両親媒性界面活性剤の吸着層は、その親水基の頭が連続相に向き、疎水基の無極性尾が分散層に固定されるように向けられる。
【００８０】
産業目的のために、ラテックスは乳化重合によりよく製造される。単量体又は単量体の混合物が水中で乳化され、開始剤により水層で重合が開始される。界面活性剤は乳化重合において重要な役割を果たす。その界面における吸着は、分散相と連続相間における界面張力を低減し、しっかりと結合した水エンベロープで粒子を囲み、凝集からエマルジョンを安定化させる。両親媒性界面活性剤の吸着層は、その親水基の頭が連続相に向き、疎水基の無極性尾が分散層に固定されるように向けられる。
【００８１】
乳化重合によるラチスとして製造され得ない、本発明において用いられるセルロース等のポリマーおよび樹脂の他の種類は、前合成されたポリマーの次の乳化により、ラテックス形態において製造され得る。界面活性剤はまた、これらの方法により製造されるラチスの安定化において重要な役割を果たす。
【００８２】
本発明の制御放出製剤は、製剤中に存在する薬剤が有効量において投与される治療が必要な動物に投与され得る。
【００８３】
以下の非制限的な実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
例１
１８０ｍｇのベラパミルＨＣｌ、１５ｍｇのキサンタンガム、３００ｍｇの微結晶性ケイ化セルロース、５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、室温において混合器中で均一になるまで充分に混合することにより、タブレットを形成した。上記混合物を、タブレットプレスを用いて加圧した。
【００８４】
４８０ｇのエチルセルロースの水性ラテックス分散液（２５％ｗ／ｗ分散液）、３０ｇのスクロースおよび４９０ｇの水を均一になるまで混合することにより、コーティングを調製した。該コーティングは、１５％ｗ／ｗ固形物と、４：１の質量比でポリマーとスクロースを含有していた。
【００８５】
タブレットを、サイドに穴を開けられたパンを用いて噴霧によりコーティングした。２％コーティング（１０ｍｇ）が施された。
【００８６】
その放出プロフィールを、媒体として水を使用し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（Ｕ．Ｓ．薬局方）装置Ｉ又はＩＩを用いて決定した。放出プロフィールを図１に示す。比較するために、未コート混合物の放出プロフィールも得た。
【００８７】
結果を図１に示す。グラフから明らかな通り、未コートのタブレットにおいては持続的な放出は事実上見られず、内容物は実質的に１時間以内に放出された。一方、コーティングされたタブレットにおいては、持続的な放出プロフィールを示し、薬物の２０％が約４時間で放出され、薬物の４０％が約６時間で放出され、薬物の約８０％が約８時間で放出された。
【００８８】
例２
１０ｍｇのグリピジド、９ｍｇのキサンタンガム、２７８ｍｇのマルトデキストリン、３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、室温において混合器中で均一になるまで混合することにより、３００ｍｇのグリピジドタブレットを形成した。得られた混合物を、タブレットプレスを用いてタブレット状に加圧した。
【００８９】
４２０ｇのエチルセルロースの水性ラテックス分散液（２５％ｗ／ｗ分散液）、４５ｇのスクロースおよび５３５ｇの水を混合することにより、コーティングを調製した。該コーティングは、１５％ｗ／ｗの固形物と７０：３０の質量比でポリマーとスクロースを含有していた。
【００９０】
タブレットを、サイドに穴を開けられたパンを用いて噴霧によりコーティングした。３％のコーティング（９ｍｇ）が施された。
【００９１】
例３
コーティング分散液中に含有されるポリマーとスクロースの比が９０：１０であること以外は、例２と同様の手順において調製した。例２および例３のタブレット、並びに未コートのタブレットの放出パターンを、媒体として水を使用し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．装置Ｉ又はＩＩを用いて決定した。結果を図２に示す。該データに明らかに示されているように、コーティング組成物の使用は、未コートのデータとの比較においてグリピジドの放出を遅延させる。加えて、該データはまた、スクロース濃度の増加により、より少ない糖を含有する組成物との比較において、活性成分のより早い放出速度がもたらされることを示している。但し、かかる組成物は勿論未コートのタブレットよりも有意に遅い放出速度を有していた。
【００９２】
例４
２００ｍｇのトラマドール、２５ｍｇのキサンタンガム、７５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ−１０Ｍ）、４８．７５ｍｇのリン酸カルシウム・２水和物、１４６．２５ｍｇのマルトデキストリンおよび５ｍｇのステアリン酸Ｍｇを均一になるまで混合することにより、タブレットを製造した。得られた混合物を、タブレットプレスを用いて加圧した。
【００９３】
ポリマーとスクロースの比が４：１であり、含まれる固形物が１５％ｗ／ｗである例１と同様にしてコーティングを製造した。
【００９４】
タブレットを、サイドに穴を開けられたパンを用いて噴霧によりコーティングした。３％ｗ／ｗのコーティング（１５ｍｇ）が施された。
【００９５】
例５
コーティングに含有されるポリマーとスクロースの比が９０：１０であること以外は例４と同様の手順で調製した。
【００９６】
例４および例５のタブレット、並びに未コートのタブレットの放出パターンを、媒体として水を使用し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．装置Ｉ又はＩＩを用いて決定した。結果を図３に示す。
【００９７】
該データに明らかに示されているように、コーティング組成物の使用は、トラマドールの放出を遅延させる。加えて、該データから明らかであるように、コーティング組成物がスクロースをより高濃度で含有する場合には、より少ない濃度においてスクロースを含有するコーティング組成物を有するタブレットとの比較において、トラマドールの放出がより早くなっていた。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】本発明に従い調製されたコーティングを具備するベラパミルタブレットおよびコーティングを具備しないベラパミルタブレットの水中における溶解速度を比較する図。
【図２】水不溶性であるグリピジドタブレットの、本発明に従い調製された二つの異なるコーティング組成物を有するものとコーティングを有しないものとの、溶解速度における相違を示す図。
【図３】トラマドールコーティングの、本発明に従い調製された二つの異なるコーティング組成物を有するものと、コーティングを有しないものとの、溶解速度における相違を示す図。
Claims (28)
- 薬剤の固体投与形態をコーティングして薬剤の放出を制御するコーティング組成物であって、
（ａ）水性ラテックス分散形態において存在し、酸性、塩基性および中性ｐＨのいずれにおいても不溶性である、少なくとも乾燥質量で５０％（ｗ／ｗ）の水不溶性ポリマー、
（ｂ）乾燥質量でコーティングの約５乃至約５０％（ｗ／ｗ）の質量比で存在し、分子量が１５，０００ダルトン未満であり、室温、気圧１ａｔｍにおいて水１００グラム当たり５グラム超の水溶性を有し、有機物であり且つ固体又は液体のいずれかである水溶性非高分子化合物を含んでなり；
前記水不溶性ポリマーと水溶性非高分子化合物との比は約９５：５から約１：１の範囲であり、前記コーティング組成物中の固体内容物は約５％乃至約２５％の範囲であり、前記水溶性成分は水性ラテックス分散液中に完全に溶解しているコーティング組成物。 - 水不溶性ポリマーの水溶性非高分子化合物に対する比が約９０：１０から約１：１の範囲である、請求項１に記載のコーティング組成物。
- 水溶性化合物の分子量が１０００ダルトン未満、１００ダルトン超である、請求項１に記載のコーティング組成物。
- 水溶性化合物が糖または糖アルコールである、請求項１に記載のコーティング組成物。
- 糖が単糖、二糖または三糖である、請求項４に記載のコーティング組成物。
- 糖がスクロースである、請求項５に記載のコーティング組成物。
- 水不溶性ポリマーが、ラテックス分散液のすべての形態における、セルロースエーテル、セルロースエステル、またはアクリル酸メチルおよびアクリル酸エステルの共重合体である、請求項１に記載のコーティング組成物。
- 水不溶性ポリマーがラテックス分散液の形態におけるエチルセルロースである、請求項７に記載のコーティング組成物。
- 水不溶性ポリマーの水溶性化合物に対する質量比が約９０：１０から約７０：３０の範囲である、請求項１に記載のコーティング組成物。
- 質量比が８０：２０である、請求項９に記載のコーティング組成物。
- 水溶性化合物が多価アルコールである、請求項１に記載のコーティング組成物。
- 水溶性化合物が多価アルコールのエステルである、請求項１に記載のコーティング組成物。
- 可塑剤が付加的に含有される、請求項１に記載のコーティング組成物。
- 可塑剤がグリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである、請求項１３に記載のコーティング組成物。
- コーティングおよびコアを具備する単位投与形態における持続放出性薬学的組成物であって、前記コアは固体単位投与形態における薬学的担体と共に治療的有効量の薬剤を含有し、前記基体は請求項１に記載のコーティング組成物で均一にコートされている持続放出性薬学的組成物。
- 固体投与形態がタブレットまたはピルの形態である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- 固体投与形態がペレットまたはビーズの形態である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- コアがキサンタンガムを含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- コアが水溶性セルロースエーテルを含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- コアがキサンタンガムおよびセルロースエーテルを含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- コアが浸透圧を及ぼすことが可能なバッファー塩を含有する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- コアが制御された放出性タブレットを含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- 薬剤がトラマドール、グリピジド、メトプロロール、プソイドエフェドリン、オキシブチニン、ニテジピン、メトホルミン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、メサラミン、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- コーティングまたは基体の量がコアの質量に対して０．５％乃至約２０％の範囲である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- 基体上のコーティングの量がコアの質量に対して約２％乃至約１０％の範囲である、請求項２４に記載の薬学的組成物。
- 基体上のコーティングの量がコアの質量に対して約３％乃至約７％の範囲である、請求項２４に記載の薬学的組成物。
- 時間−放出薬剤の経口的投与を具備する患者の治療方法であって、治療が必要な前記患者に治療的有効量の請求項１５に記載の薬学的組成物を投与することを含む治療方法。
- 固体単位投与形態における薬学的担体と共に治療的有効量の薬剤を含有するコアを、
（ａ）水性ラテックス分散形態において存在し、酸性、塩基性および中性ｐＨのいずれにおいても不溶性である、少なくとも乾燥質量で５０％（ｗ／ｗ）の水不溶性ポリマー、
（ｂ）乾燥質量でコーティングの約５乃至約５０％（ｗ／ｗ）の質量比で存在し、分子量が１５，０００ダルトン未満であり、室温、気圧１ａｔｍにおいて水１００グラム当たり５グラム超の水溶性を有し、有機物であり且つ固体又は液体のいずれかである水溶性非高分子化合物を含んでなり；前記水不溶性ポリマーと水溶性非高分子化合物との比は約９５：５から約１：１の範囲であり、前記コーティング組成物中の固体内容物は約５％乃至約２５％の範囲であり、前記水溶性成分は水性ラテックス分散液中に完全に溶解しているコーティング組成物でコーティングすることを具備する持続放出性薬学的組成物の製造方法。
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