JP2004359646A - New azole derivative with antimycotic activity - Google Patents

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Yasushi Kaneko
泰史 金子
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健 保志門
Kazuya Ishida
和也 石田
Kazuyoshi Hasegawa
一喜 長谷川
Akihiro Konagai
章裕 小長井
Shigeru Nishiwaki
茂 西脇
Chiaki Namiki
千晶 並木
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new azole derivative with high safety, having antimycotic activity effective in deep mycosis and superficial mycosis. <P>SOLUTION: The azole derivative is represented by general formula (1) (wherein X is N or CH. Ar is a phenyl group which may have a substituent or an aromatic heterocycle group which may have a substituent). The medicament contains the azole derivative or its salt as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗真菌作用と高い安全性を有するアゾール誘導体又はその塩、その製造中間体、及びそれを有効成分として含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
真菌症には、各種白癬、頑癬、乾癬、皮膚カンジダ症等に代表される表在性真菌症と、真菌性髄膜炎、真菌性呼吸器感染症、真菌血症、尿路真菌症等に代表される深在性真菌症とがある。このうちカンジダ症、アスペルギルス症等の深在性真菌症は、癌化学療法剤や免疫抑制剤の繁用、ＨＩＶ感染等による生体内免疫の低下等により、特に近年増加の傾向にあり、これらの菌に有効な薬剤が望まれている。
【０００３】
しかし、アスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な薬剤としては、従来、アムホテリシンＢや、アゾール系化合物のフルコナゾール、イトラコナゾール等が知られているが、未だ僅少である。また、これらの薬剤は、いずれも安全性又は抗真菌作用の点で問題があり、アスペルギルス菌及びカンジダ菌に有効な抗真菌剤が望まれている。現在、より有効なアゾール系化合物の開発が行われており、例えば、２，２−ジフルオロ−２−アルキルチオメチル基、２，２−ジフルオロ−２−アルキルスルフィニルメチル基又は２，２−ジフルオロ−２−アルキルスルホニルメチル基を有するトリアゾール誘導体が知られているが（特許文献１〜３参照）、必ずしも十分に満足し得るものではない。
【０００４】
【特許文献１】
特開平９−２２７５３１号公報
【特許文献２】
特開平１１−２４０８７１号公報
【特許文献３】
特開平１１−２７９１６０号公報
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、安全性が高く深在性真菌症及び表在性真菌症に有効な抗真菌活性を有する新規アゾール誘導体を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情において、本発明者らは、数多くのアゾール誘導体又はその塩を合成し、その抗真菌作用について鋭意検討を行った結果、下記一般式（１）で表される新規アゾール誘導体又はその塩が、深在性真菌症及び表在性真菌症の原因菌に対して優れた抗菌活性を示し、更にフルコナゾール耐性菌に対しても抗菌活性を示し、しかも毒性が低く、ＣＹＰ（チトクロームＰ４５０）阻害作用が弱いという安全性も高いことを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）：
【０００８】
【化６】

Figure 2004359646
【０００９】
［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨを示し；Ａｒは、置換基を有することもあるフェニル基又は置換基を有することもある芳香族複素環基を示す。］で表されるアゾール誘導体又はその塩、及びこれらの製造中間体、並びにこられの化合物の製造方法を提供するものである。
【００１０】
本発明はまた、上記一般式（１）で表されるアゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明のアゾール誘導体は、前記一般式（１）で示されるものであるが、式中、Ａｒで示されるフェニル基が有することもある置換基（Ｒ）としては、ハロゲン原子、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シアノ基、置換基を有することもあるＣ２−６アルケニル基、置換基を有することもあるＣ２−６アルキニル基、置換基を有することもあるフェニル基、Ｃ７−２６アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、置換基を有することもあるアミノ基、置換基を有することもあるカルバモイル基、置換基を有することもあるスルホニルアミノ基、置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基、置換基を有することもある芳香族複素環基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基等が挙げられる。
【００１２】
ハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等が挙げられる。
【００１３】
ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基等におけるＣ１−６アルキルとしては、Ｃ１−６の直鎖又は分岐鎖のアルキルが挙げられる。Ｃ１−６の直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等が挙げられ、分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。ハロゲノＣ１−６アルキル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基等が挙げられる。
【００１４】
Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基等におけるＣ１−６アルコキシとしては、Ｃ１−６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。Ｃ１−６アルコキシイミノ基としては、具体的には、Ｎ−メトキシイミノ基、Ｎ−エトキシイミノ基等が挙げられる。
【００１５】
置換基を有することもあるフェニル基としては、無置換のフェニル基の他に、上記Ｃ１−６アルキル基、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたフェニル基が挙げられ、具体的には、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基等が挙げられる。
【００１６】
置換基を有することもあるＣ２−６アルケニル基としては、無置換のＣ２−６アルケニル基の他に、上記Ｃ１−６アルキル基、上記Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基等で置換されたＣ２−６アルケニル基が挙げられる。Ｃ１−６アルコキシカルボニル基としては、上記Ｃ１−６アルキル基を有するものであり、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。当該Ｃ２−６アルケニル基としては、具体的には、ビニル基、２−プロペニル基、２−メトキシカルボニルエテニル基、２−エトキシカルボニルエテニル基等が挙げられる。
【００１７】
置換基を有することもあるＣ２−６アルキニル基としては、無置換のＣ２−６アルキニル基の他に、上記Ｃ１−６アルキル基、上記Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ６−２０アリール基等で置換されたＣ２−６アルキニル基が挙げられる。Ｃ６−２０アリール基としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。当該Ｃ２−６アルキニル基としては、２−フェニルエチニル基が好ましい。
【００１８】
Ｃ７−２６アラルキルオキシ基のＣ７−２６アラルキルは、上記Ｃ１−６アルキルと上記Ｃ６−２０アリール基とからなるものを意味し、Ｃ７−２６アラルキルオキシ基の具体例としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられる。
【００１９】
Ｃ１−６アルキレンジオキシ基のＣ１−６アルキレンとしては、メチレン及びエチレンが挙げられ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ基が好ましい。
【００２０】
置換基を有することもあるアミノ基としては、無置換のアミノ基の他に、上記Ｃ１−６アルコキシ基で更に置換されてなるアルキル基で置換されたアミノ基が挙げられる。具体的には、メトキシメチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、３−メトキシプロピルアミノ基、エトキシメチルアミノ基、２−エトキシエチルアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ等が挙げられ、３−メトキシプロピルアミノ基が好ましい。
【００２１】
置換基を有することもあるカルバモイル基としては、無置換のカルバモイル基の他に、上記のＣ１−６アルキル基、上記Ｃ７−２６アラルキルオキシ基、上記Ｃ１−６アルキル基で更に置換されたフェニル基等で置換されたカルバモイル基が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルバモイル基、４−メチルフェニルカルバモイル基等が挙げられる。
【００２２】
置換基を有することもあるスルホニルアミノ基上の置換基としては、上記のカルバモイル基が有することもある置換基と同様なものが挙げられ、メチルフェニル基及びエチルフェニル基が好ましく、メチルフェニル基がより好ましい。当該スルホニルアミノ基としては、メチルフェニルスルホニルアミノ基が好ましい。
【００２３】
置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基における脂環式複素環基としては、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられる。脂環式複素環基上の置換基としては、オキソ基、下記Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、上記置換基を有することもあるフェニル基、ハロゲン原子、上記ハロゲノＣ１−６アルキル基、上記Ｃ１−６アルキル基、上記Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、ニトロ基、スルホンアミド基等が挙げられ、オキソ基、下記Ｃ１−６アルコキシカルボニル基及び上記置換基を有することもあるフェニル基が好ましい。置換基の数としては、１〜３個が好ましい。Ｃ１−６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましい。フェニル基上の置換基としては、上記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基が好ましく、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子及びニトロ基がより好ましい。フェニル基上の置換基の数は、１〜５個であることが好ましく、１〜３個がより好ましい。
【００２４】
置換基を有することもある芳香族複素環基の芳香族複素環基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基等が挙げられ、ピラゾリル基、イミダゾリル基及びトリアゾリル基が好ましい。芳香族複素環基上の置換基としては、上記脂環式複素環基が有することもある置換基と同様なものが挙げられ、トリアゾリル基はオキソ基で置換されていることが好ましい。
【００２５】
上記Ａｒで示される置換基を有することもあるフェニル基上の置換基の数は１〜３個が好ましい。
【００２６】
また、一般式（１）のＡｒで示される置換基を有することもある芳香族複素環基の芳香族複素環基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ベンゾピロリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基等が挙げられる。上記芳香族複素環基上の置換基としては、Ａｒで示される置換基を有することもあるフェニル基上の置換基と同様なものが挙げられ、置換基の数は１〜３個が好ましい。
【００２７】
一般式（１）で示されるＡｒとしては、置換基を有することもあるフェニル基又は無置換のピリジル基が好ましく、置換基を有することもあるフェニル基がより好ましく、下記表１記載の化合物番号１〜４６に相当する基が特に好ましい。
【００２８】
一般式（１）で表されるアゾール誘導体において、三級水酸基が結合する炭素原子と同一の炭素原子に結合するフェニル基に置換する２個のフッ素原子の位置は、２，４−又は２，５−であることが好ましく、２，４−であることがより好ましい。
【００２９】
以下に、一般式（１）で表される本発明の化合物の好ましい具体例を示す。
【００３０】
【表１】
Figure 2004359646
【００３１】
【表２】
Figure 2004359646
【００３２】
【表３】
Figure 2004359646
【００３３】
本発明の化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、酸付加塩、例えば塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物（１）又はその塩は、不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在するが、本発明にはこれらのいずれの異性体も、またラセミ体等の異性体混合物も含まれる。また、アゾール誘導体又はその塩は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在することもあり、本発明においてはこれらも含まれる。
【００３５】
本発明の化合物（１）は、例えば以下の反応式に従って製造できる。
【００３６】
［製造法１］
【００３７】
【化７】
Figure 2004359646
【００３８】
［式中、Ａｒ及びＸは前記と同義であり；Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は各々独立してハロゲン原子を示し；Ｒ１はＣ１−６のアルキル基を示す。］
【００３９】
上記製造法は、フェナシル誘導体（２）にエポキシメチレン化剤を反応させてをオキシラン誘導体（３）とし、次いで（３）にイミダゾールもしくは１，２，４−トリアゾール又はそれらの塩を反応させて本発明のアゾール誘導体（１）を得る方法である。
フェナシル誘導体（２）は、例えば、アリールアルコール（４）と２−ハロゲノ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（６）とを反応させて化合物（５）とし、この化合物（５）をハロゲノジフルオロベンゼン（７）と反応させる方法によって得ることができ、また、化合物（７）と２−ハロゲノ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（６’）とを反応させて化合物（８）とした後、アリールアルコール（４）と反応させる方法によっても得ることができる。以下、詳述する。
【００４０】
化合物（５）は、アリールアルコール（４）を塩基存在下、２−ハロゲノ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（６）と反応させることにより製造できる。２−ハロゲノ−２，２−ジフルオロ酢酸エステル（６）としては、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル等が市販されており、これらを適宜使用することができる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン等が使用できるが、水素化ナトリウムが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メタノール−ジエチルエーテル混合溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が使用できるが、ジメチルスルホキシドが好ましい。
【００４１】
フェナシル誘導体（２）は、塩基存在下、化合物（５）をハロゲノジフルオロベンゼン（７）と反応させることにより製造できる。塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が使用できるが、ｎ−ブチルリチウムが好ましい。反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が使用でき、ジエチルエーテルが好ましい。反応温度は−７８〜０℃が好ましい。
【００４２】
化合物（８）は、化合物（５）から化合物（２）を製造する上記方法と同様な方法により、化合物（６’）に化合物（７）を反応させることにより得られる。
フェナシル誘導体（２）は、塩基存在下、化合物（８）にアリールアルコール（４）を反応させることにより製造できる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン等が使用できるが、炭酸カリウムが好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メタノール−ジエチルエーテル混合溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が使用できるが、アセトニトリルが好ましい。
【００４３】
オキシラン誘導体（３）は、フェナシル誘導体（２）に対し、１〜５当量の塩基存在下、１〜２当量のトリメチルスルホキソニウムヨーダイド、トリメチルスルホニウムヨーダイド等のエポキシメチレン化剤を反応させることにより得ることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等が使用でき、水素化ナトリウムが好ましい。溶媒としてはジメチルスルホキシドやテトラヒドロフラン等が好適に使用できる。反応温度は、−１００℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、−４０〜５０℃がより好ましい。
【００４４】
本発明の化合物（１）は、化合物（３）を塩基存在下、イミダゾール、１，２，４−トリアゾール（９）又はそれらのアルカリ金属塩と反応させることにより製造できる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が使用でき、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が使用でき、炭酸カリウムが好ましい。反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲が好ましく、２０〜６０℃がより好ましい。
また、化合物（１）は必要に応じ第三級水酸基を塩基存在下アルキル化することができる。
【００４５】
［製造法２］
【００４６】
【化８】
Figure 2004359646
【００４７】
［式中、Ｘは前記と同義であり；Ｒは前記説明の通りである。］
【００４８】
本発明の化合物（１）においてＡｒが４−ブロモフェニル基である化合物（１）−１は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １２４， １４８４４−１４８５５（２００２）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １２４， １１６８４−１１６８８（２００２）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ５， ７９３−７９６（２００３）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ３， ４２９５−４２９８（２００１）等に記載の方法に準じ、種々のパラジウム触媒又は銅触媒と配位子化合物とを組み合わせて、ヨウ素化又は炭素−炭素結合もしくは炭素−窒素結合を形成することにより、種々の置換基（Ｒ）を導入した化合物（１）−２に変換できる。
【００４９】
ヨウ素化は、例えば、化合物（１）−１に配位子存在下にて、ヨウ化銅及びヨウ化ナトリウムを反応させることにより実施できる。配位子としては、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン
等が挙げられる。反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン等が使用でき、１，４−ジオキサンが好ましい。反応温度は室温〜溶媒の沸点範囲が好ましい。
【００５０】
パラジウム触媒としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ：トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子化合物としては、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−２−ビナフトール（ＢＩＮＯＬ）、２，２’−ビス（オキサゾリル）ビナフチル（ＢＯＸＡＸ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）フェロセン（ＢＰＰＦＡ）、（−）−（２Ｓ，４Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジフェニルホスフィノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（ＢＰＰＭ）、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデン（ＩＣｙ）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（ＩＭｅｓ）等が挙げられる。
【００５１】
上記反応後における反応混合物からの目的化合物の単離手段は特に制限されず、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により行うことができる。また、目的化合物の所望の塩への変換も常法に従って行うことができる。
【００５２】
本発明の化合物（１）には、それぞれ不斉炭素原子に基づく鏡像異性体が存在するが、この光学活性体は光学異性体分離用カラムを用いて分離することにより製造することができる。また、光学活性体は光学分割法によっても製造することができる。光学異性体分離用カラム及び光学分割剤については、特開平１１−２７９１６０号公報、特開平１１−２４０８７１号公報等に記載がある。
【００５３】
本発明の化合物（１）又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常、製剤化に用いられる担体、賦形剤、添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、膣剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口又は非経口投与される。
固形製剤を製造するには、本発明の化合物（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤等にすることが好ましい。注射剤を調製する場合は、本発明の化合物（１）を注射用蒸留水等の水性担体にあらかじめ溶解、分散、乳化等して液剤とするか、又は用時溶解用の注射用粉末とすればよい。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、静脈点滴等が挙げられる。
【００５４】
本発明化合物のヒトに対する投与量は、感染の状態、投与方法によっても異なるが、例えばカンジダ感染症の治療目的で成人患者に投与する場合、経口投与では、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。さらに好ましくは約１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００５５】
【実施例】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
［参考例１］２−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
ｐ−ブロモフェノール２１．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）をＤＭＳＯ １５０ｍｌに溶解し、室温下、６０％ＮａＨ ５．４５ｇ（０．１４ｍｏｌ）を加え１５分間攪拌した。室温に戻し、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル ２１．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）加え室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物を淡黄色油状物として ２５．４ｇ（収率６９．４％）得た。
【００５７】
［参考例２］２−（４−クロロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
参考例１と同様な方法により標題化合物を得た（以下、参考例１２まで同様。）。
淡黄色油状物：収率４９．９％
【００５８】
［参考例３］２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェノキシ）酢酸エチル
淡黄色油状物：収率４６．２％
【００５９】
［参考例４］２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）酢酸エチル
無色油状物：収率３２．９％
【００６０】
［参考例５］２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチル
淡黄色油状物：５５．５％
【００６１】
［参考例６］２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル
無色油状物：収率３８．８％
【００６２】
［参考例７］２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェノキシ）酢酸エチル
無色油状物：収率７０．０％
【００６３】
［参考例８］２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェノキシ）酢酸エチル
無色油状物：収率８１．６％
【００６４】
［参考例９］２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
淡黄色油状物：収率６６．７％
【００６５】
［参考例１０］２− （［１，１’−ビフェニル］ −４−イルオキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
無色結晶：収率５０．０％
【００６６】
［参考例１１］２，２−ジフルオロ−２−（３−ピリジニルオキシ）酢酸エチル
淡褐色油状物：収率２７．４％
【００６７】
［参考例１２］ ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
無色油状物：収率５０．０％
【００６８】
［参考例１３］２−（４−ブロモフェノキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン １６．６ｇ（０．０８６ｍｏｌ）をジエチルエーテル ３００ｍｌに溶解し、−７８℃下、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液） ３６．４ｍｌ（０．０９５ｍｏｌ）を滴下し同温度で１時間攪拌した。次いで、同温度で、２−（４−ブロモフェノキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル ２５．４ｇ（０．０８６ｍｏｌ））のジエチルエーテル ３０ｍｌ溶液を滴下し、−７８℃で１時間攪拌後、室温まで温度を上げ２時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、目的物を無色油状物として ２５．０ｇ（収率８０．０％）得た。
【００６９】
［参考例１４］２−（４−ブロモフェノキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
参考例１３と同様な方法により標題化合物を得た（以下、参考例２７まで同じ。）
淡黄色油状物：収率６９．８％
【００７０】
［参考例１５］２−（４−クロロフェノキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
淡黄色油状物：収率８４．５％
【００７１】
［参考例１６］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェノキシ）−１−エタノン
淡黄色油状物：収率８５．８％
【００７２】
［参考例１７］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェノキシ）−１−エタノン
淡黄色油状物：収率８１．６％
【００７３】
［参考例１８］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−１−エタノン
淡黄色油状物：収率７５．０％
【００７４】
［参考例１９］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェノキシ）−１−エタノン
淡黄色油状物：収率９３．５％
【００７５】
［参考例２０］１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−１−エタノン
淡黄色油状物：収率７４．５％
【００７６】
［参考例２１］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェノキシ）−１−エタノン
淡黄色油状物：収率８１．２％
【００７７】
［参考例２２］１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェノキシ）−１−エタノン
淡黄色油状物：収率９７．７％
【００７８】
［参考例２３］２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
淡黄色結晶：収率９７．１％
【００７９】
［参考例２４］２−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
淡黄色結晶：収率５５．６％
【００８０】
［参考例２５］２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
無色結晶：収率７６．８％
【００８１】
［参考例２６］２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
淡黄色油状物：収率８０．３％
【００８２】
［参考例２７］１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ピリジニルオキシ）−１−エタノン
淡黄色油状物：収率６２．８％
【００８３】
［参考例２８］２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン １９．３ｇ（０．１０ｍｏｌ）をジエチルエーテル ３００ｍｌに溶解し、−７８℃下、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液） ４０ｍｌ（０．１０ｍｏｌ）を滴下し同温度で１時間攪拌した。次いで、同温度で、２−ブロモ−２，２ −ジフルオロ酢酸エチル ２０．３ｇ（０．１０ｍｏｌ）のジエチルエーテル ３０ｍｌ溶液を滴下し、−７８℃で１時間攪拌後、室温まで温度を上げ２時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣を蒸留精製し、ｂｐ１３
８４℃留分を無色油状物として １５．７ｇ（収率５７．８％）得た。
【００８４】
［参考例２９］２−（４−ブロモフェノキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
４−ブロモフェノール ８．６５ｇをアセトニトリル １５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム ６．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）加えて攪拌下、２−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン １３．６ｇ（０．０５ｍｏｌ）加え室温で３８時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去して濾液を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えて溶解し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、目的物を無色油状物として １５．７ｇ（収率８６．３％）得た。
【００８５】
［参考例３０］２−（１，３−ベンゼンジオキソール−５−イルオキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−エタノン
参考例２９と同様な方法により標題化合物を得た（以下、参考例３１まで同じ。）
無色油状物：収率５８．９％
【００８６】
［参考例３１］４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ］ベンズアルデヒド Ｏ−メチルオキシム
黄色油状物：収率８８．０％
【００８７】
［参考例３２］２−［（４−ブロモフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン
トリメチルスルホキソニウムヨーダイド ８．５８ｇ（０．０３９ｍｏｌ）をＤＭＳＯ ５０ｍｌに懸濁し、６０％ＮａＨ １．５６ｇ（０．０３９ｍｏｌ）加え５０℃で０．５時間攪拌した。次いで、２−（４−ブロモフェノキシ）−１−（２，４−ジフルオロ）−１−エタノン １０．９ｇ（０．０３ｍｏｌ）のＤＭＳＯ １５ｍｌ溶液を５０℃下、滴下し、０．５時間攪拌した。反応終了後、反応物を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、目的物を淡黄色油状物として ７．２６ｇ（収率６４．２％）得た。
【００８８】
［参考例３３］２−［（４−ブロモフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）オキシラン
参考例３２と同様な方法により標題化合物を得た（以下、参考例４７まで同じ）。
淡黄色油状物：収率７５．３％
【００８９】
［参考例３４］２−［（４−クロロフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン
淡赤色油状物：収率９２．２％
【００９０】
［参考例３５］２−［ジフルオロ（２−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン
淡赤色油状物：収率８１．４％
【００９１】
［参考例３６］２−［ジフルオロ（３−フルオロフェノキシ） メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン
淡褐色油状物：収率８１．４％
【００９２】
［参考例３７］２−［ジフルオロ（４−フルオロフェノキシ） メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン
淡黄色油状物：収率６０．１％
【００９３】
［参考例３８］２−［ジフルオロ（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）オキシラン
淡黄色油状物：収率９０．０％
【００９４】
［参考例３９］２−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］（ジフルオロ）メトキシ］フェニルメチルエーテル
淡黄色油状物：収率６５．０％
【００９５】
［参考例４０］３−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］（ジフルオロ）メトキシ］フェニルメチルエーテル
淡黄色油状物：収率９７．５％
【００９６】
［参考例４１］４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］（ジフルオロ）メトキシ］フェニルメチルエーテル
淡黄色油状物：収率３９．７％
【００９７】
［参考例４２］４−ブロモ−２−フルオロフェニル［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］（ジフルオロ）メチルエーテル
淡黄色油状物：収率４２．６％
【００９８】
［参考例４３］［１，１’−ビフェニル］−４−イル［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］（ジフルオロ）メチルエーテル
淡褐色結晶：収率６１．５％
【００９９】
［参考例４４］２−［［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］（ジフルオロ）メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン
淡黄色油状物：収率６４．６％
【０１００】
［参考例４５］４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］（ジフルオロ）メチルエーテル
無色油状物：収率７５．３％
【０１０１】
［参考例４６］１，３−ベンゼンジオキソール−５−イル ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］（ジフルオロ）メチルエーテル
無色油状物：収率４７．４％
【０１０２】
［参考例４７］［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］（ジフルオロ）メチル ３−ピリジニルエーテル
淡褐色油状物：収率９９．０％
【０１０３】
［実施例１］１−（４−ブロモフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１０） ２−［（４−ブロモフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン ８．１９ｇ（０．０２２ｍｏｌ）をＤＭＦ ４３ｍｌに溶解し、１，２，４−トリアゾール ２．２５ｇ（０．０３３ｍｏｌ）、炭酸カリウム ４．５０ｇ（０．０３３ｍｏｌ）加え室温下、１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、目的物を無色結晶として ４．６０ｇ（収率４７．５％）得た。
【０１０４】
融点：１１０−１１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ５．３１（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１４．２Ｈｚ）， ５．６５（ｓ， １Ｈ）， ６．７８（ｍ， １Ｈ）， ６．９０（ｍ， １Ｈ）， ６．９６（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．４４（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８４（ｍ， １Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ８．１６（ｓ， １Ｈ）．
【０１０５】
［実施例２］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−フェノキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号４）
実施例１と同様な方法により標題化合物を得た（以下、実施例１８まで同じ。）。
無色結晶：収率２４．０％
融点：１１４−１１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６６８１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．１８−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１０６】
［実施例３］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号５）
無色結晶：収率５５．５％
融点：９３−９４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
【０１０７】
［実施例４］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（３−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号６）
無色結晶：収率２０．９％
融点：１１３−１１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．９６（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１０８】
［実施例５］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号７）
無色結晶：収率３９．９％
融点：９７−９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．７５−７．０５（６Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
［実施例６］２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号８）
無色油状物：収率５０．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．９７−７．０６（６Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１１０】
［実施例７］１−（４−クロロフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号９）
無色結晶：収率６２．２％
融点：９８−１００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
【０１１１】
［実施例８］１−（４−ブロモフェノキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１１）無色油状物：収率７７．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．９９（４Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１１２】
［実施例９］４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェノール（化合物番号１３）後記実施例１１で得られる化合物を常法により脱ベンジル化し、目的物を無色結晶として得た。
収率：収率８５．４％
融点：１２７−１２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８１（３Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．８２−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
【０１１３】
［実施例１０］１−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１４）
無色結晶：収率４４．０％
融点：１０４−１０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．９９（６Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１１４】
［実施例１１］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（２−メトキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１５）
無色結晶：収率５５．３％
融点：１２５−１２７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
【０１１５】
［実施例１２］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（３−メトキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１６）
無色結晶：収率５２．５％
融点：１１６−１１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．６１−６．９２（５Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１１６】
［実施例１３］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１７）
無色結晶：収率１０．２％
融点：１１４−１１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１１７】
［実施例１４］１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１８）
無色結晶：収率３０．６％
融点：９７−９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
【０１１８】
［実施例１５］４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］ベンズアルデヒド Ｏ−メチルオキシム（化合物番号４１）
淡黄色油状物：収率５．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．９５（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．８２−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１１９】
［実施例１６］１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号４２）
無色結晶：収率５９．６％
融点：１６８−１６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２９（９Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
【０１２０】
［実施例１７］１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号４５）
無色結晶：収率３６．５％
融点：１３５−１３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
【０１２１】
［実施例１８］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（３−ピリジニルオキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号４７）淡褐色結晶：収率８．０％
融点：１１０−１１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．７７−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４７−８．４８（１Ｈ，ｍ）．
【０１２２】
［実施例１９］１−（４−ブロモフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号２）
２−［（４−ブロモフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン ０．１９ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール ０．０６８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．１２ｇ（収率５４．５％）得た。
【０１２３】
融点：１４６−１５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８７（１Ｈ，ｍ）．
【０１２４】
［実施例２０］１−（４−クロロフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１）
実施例１９と同様な方法により標題化合物を得た。
無色結晶：収率５４．１
融点：１４７−１５１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１２５】
［実施例２１］１−（４−ブロモフェノキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号３）
実施例１９と同様な方法により標題化合物を得た。
無色結晶：収率５２．１％
点：１２８−１３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５９（１Ｈ，ｍ）．
【０１２６】
［実施例２２］１−（１，３−ベンゼンジオキソール−５−イルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１９）
１，３−ベンゼンジオキソール−５−イル ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキシラニル］（ジフルオロ）メチル エーテル１．６４ｇ（５ｍｍｏｌ）、 １，２，４−トリアゾール ０．４９ｇ（７．１ｍｍｏｌの混合物を１２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．３３ｇ（収率３５．１％）得た。
【０１２７】
融点：１０８−１１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），５．９７（２Ｈ，ｓ），６．５１−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７５−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１２８】
［実施例２３］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ１−［４−（４−フェニルピペラジノ）フェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号３１）
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール ０．２２３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン ０．０８６ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ （Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）） ０．００４６ｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル） ０．００９４ｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド ０．１３５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、トルエン ２．５ｍｌの混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．０８５ｇ（収率３２．０％）得た。
【０１２９】
融点：９７−１０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．２８−３．３３ （８Ｈ， ｍ）， ４．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ）， ５．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ）， ５．５４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７５−６．８１ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８−６．９１ （４Ｈ， ｍ），６．９７−６．９９ （４Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３１ （２Ｈ， ｍ）， ７．８２−７．８７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ），８．１６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３０】
［実施例２４］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−ピペリジノフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号２７）
実施例２３と同様な方法により標題化合物を得た（以下、実施例３３まで同じ。）。
無色結晶：収率５０．０％
融点：１３７−１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．５２−１．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．６６−１．７１ （４Ｈ， ｍ）， ３．０９ （４Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ４．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ５．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ５．５０ （１Ｈ， ｓ）， ６．９９−６．７３ （６Ｈ， ｍ），７．８１−７．８７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３１】
［実施例２５］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−モルフォリノフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号２８）
無色結晶：収率２７．０％
融点：１１５−１１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．０９−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．８５（４Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１３２】
［実施例２６］４−［４−［２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェニルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジン］カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号３０）
無色結晶：収率６４．０％
融点：１３０−１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４７（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．５７（４Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄｅ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１３３】
［実施例２７］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノフェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号３２）
無色結晶：収率１７．９％
融点：９７−９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．２３−３．３０（８Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．７５−７．０１（１０Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
【０１３４】
［実施例２８］２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノフェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号３３）
無色結晶：収率４８．３％
融点：１５６−１５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．２３−３．３０（８Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．８８−７．０１（１０Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１３５】
［実施例２９］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジノフェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号３４）
黄色結晶：収率２５．９％
融点：１５０−１５４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．２９−３．３１（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．５９（４Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９２（５Ｈ，ｍ），６．９８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．１７（３Ｈ，ｍ）．
【０１３６】
［実施例３０］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジノフェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号３５）
無色結晶：収率６．３％
融点：１３４−１３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．２６−３．３３（８Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．４４−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．７５−７．００（６Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１３７】
［実施例３１］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジノフェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号３６）
無色結晶：収率７．８％
融点：１２３−１２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．２６−３．３４（８Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７５−７．００（９Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１３８】
［実施例３２］４−［４−（２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノン（化合物番号３７）
無色結晶：収率３１．０％
融点：１４８−１５２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．５５−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｂｓ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１３９】
［実施例３３］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−ピペラジノフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号２９）
実施例２６で得られた化合物をトリフルオロ酢酸を用いて常法により脱ブチル化し、目的物を淡黄色油状物として得た。
収率：収率８９．０％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．００−０．０９（８Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．７４−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
【０１４０】
［実施例３４］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−［４−（３−メトキシプロピル）アミノ］フェニル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号２０）
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール ０．２２４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピルアミン ０．０８ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅 ０．００５７ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンザミド ０．０１９５ｇ（０．１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム ０．２１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン ０．５ｍｌの混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．０２４ｇ（収率１０．０％）得た。
【０１４１】
融点：１０４−１０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．８６ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ）， ３．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ３．３４ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ４．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ）， ５．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ）， ５．４７ （１Ｈ， ｓ）， ６．４９−６．５１ （２Ｈ， ｍ）， ６．７３−６．７９ （１Ｈ， ｍ）， ６．８４−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４２】
［実施例３５］メチル （Ｅ）−３−４−［２−（２，４−ジフオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル−２−プロペノエート（化合物番号４０）
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール ０．４４６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル ０．１ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ０．０１３５ｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、［（ｔＢｕ）３Ｐｈ］ＢＦ４ （［（ｔＢｕ）３Ｐｈ］ＢＦ４：トリ−ｔ−ブチルフォスフォニウムテトラフルオロボレート） ０．００８８ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン ０．２４ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン１．０ｍｌの混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．２０９ｇ（収率４６．０％）得た。
【０１４３】
融点：１４９−１５１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ４．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ５．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．６ Ｈｚ）， ５．６７ （１Ｈ， ｓ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ）， ６．７５−６．８１ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ）， ７．８２−７．８７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４４】
［実施例３６］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号４６）
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ３−（Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール ０．２２４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロニックアシド ０．３２０ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４ （Ｐｄ（ＰＰｈ）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）） ０．０３４５ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム ４．５ｍｌ、トルエン ７ｍｌ、エタノール ０．５ｍｌの混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．１９２ｇ（収率８１．０％）得た。
【０１４５】
融点：１５０−１５２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ）， ５．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ）， ５．６１ （１Ｈ， ｓ）， ６．７６−６．８２ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５−６．９７ （１Ｈ， ｍ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．４５−７．４９ （４Ｈ， ｍ）， ７．８４−７．８９ （１Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｓ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４６】
［実施例３７］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ１−（４−ヨードフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号１２）
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール ０．４４６ｇ（１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅 ０．００９５２ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン ０．０１４２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム ０．３０ｇ（２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン２ｍｌの混合物を１１０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．４０ｇ（収率８１．０％）得た。
【０１４７】
融点：１３０−１３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．１５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）．
【０１４８】
［実施例３８］１−４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル−２−ピロリジノン（化合物番号２５）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−ヨードフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール ０．１７３ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン ０．０３６ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅 ０．００３４ｇ（０．０１７５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム ０．１５ｇ（０．７ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン ０．００５ｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン ０．３５ｍｌの混合物を１１０℃で４８時間攪拌した。
反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．０４０ｇ（収率２５．０％）得た。
【０１４９】
融点：１０６−１０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．１４（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．８３−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１５０】
［実施例３９］Ｎ−４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ −３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル） プロポキシ］フェニルカルバミン酸ベンジル（化合物番号２１）
実施例３８と同様にして標題化合物を得た（以下、実施例４３まで同じ。）。無色結晶：収率６２．０％
融点：１３９−１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｓ），６．７４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２−７．３８（８Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
【０１５１】
［実施例４０］Ｎ−４−［１，１−ジフルオロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル−４−メチルベンザミド（化合物番号２２）
無色結晶：収率４６．０％
融点：１１１−１１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．１３（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
【０１５２】
［実施例４１］Ｎ−４−［１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル−４−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物番号２３）
無色結晶：収率１７．０％
融点：１７４−１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３７（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．７８−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
【０１５３】
［実施例４２］２−［４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル） プロポキシ］フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（化合物番号２４）
反応溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び反応時間を１６時間に変える以外は実施例３８と同様にして標題化合物を無色結晶として得た。
【０１５４】
収率：収率２９．０％
融点：１３７−１４０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．８４（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．７６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
【０１５５】
［実施例４３］３−４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］フェニル−１，３−オキサゾラン−２−オン（化合物番号２６）
無色結晶：収率５８．０％
融点：８５−９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．０１−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ｚ），７．８４−７．８７（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
【０１５６】
［実施例４４］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号３８）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−ヨードフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール ０．４９３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ピラゾール ０．０７５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅 ０．０１９ｇ（０．１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム ０．４２５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン ０．０２８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン １．０ｍｌの混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．３４２ｇ（収率７８．０％）得た。
【０１５７】
融点：１４２−１４３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１）， ５．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１）， ５．６５ （１Ｈ， ｓ）， ６．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．０）， ６．７６−６．８２ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８）， ７．６３−７．６６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０），７．８３−７．８９ （３Ｈ， ｍ）， ８．１８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１５８】
［実施例４５］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−［４−（１Ｈ −イミダゾール−１−イル）フェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号３９）
実施例４４と同様にして標題化合物を得た。
無色結晶：収率３２．０％
融点：１３９−１４１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ５．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１ Ｈｚ）， ５．８３ （１Ｈ， ｓ）， ６．７７−６．８３ （１Ｈ， ｍ）， ６．８９−６．９４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８４−７．９０ （３Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１５９】
［実施例４６］１−（４−アリルフェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号４３）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−ヨードフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール ０．２４７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルチン ０．３３ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４ （Ｐｄ（ＰＰｈ）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））０．０５８ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トルエン １０ｍｌの混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．０９９ｇ（収率４９．０％）得た。
【０１６０】
融点：１２４−１２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．４Ｈｚ ４．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ ５．０３ （１Ｈ， ｍ）， ５．０７ （１Ｈ， ｓ）， ５．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ）， ５．５８ （１Ｈ， ｓ）， ５．８７−５．９７
（１Ｈ， ｍ）， ６．７４−６．８０ （１Ｈ， ｍ）， ６．８７−６．９１ （１Ｈ， ｍ）， ６．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．８２−７．８６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１６１】
［実施例４７］２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１− ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルエチニル）フェノキシ］−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール（化合物番号４４）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−ヨードフェノキシ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−プロパノール ０．２４７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン ０．３３ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ （ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ：トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））０．００７ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅 ０．００４１ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン ０．１ｍｌ、ＤＭＦ ２ｍｌの混合物を室温下、１２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、水洗、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥し溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製し、目的物を無色結晶として ０．１７８ｇ（収率７２．０％）得た。
【０１６２】
融点：１１５−１１７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：５．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ ５．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．１Ｈｚ ５．６４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７６−６．８２ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８−６．９３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７−７．５２ （４Ｈ， ｍ）， ７．８３−７．８９ （１Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４ （１Ｈ， ｓ）．
【０１６３】
［試験例１］＜抗真菌活性測定＞
ＮＣＣＬＳ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｍ３７−Ａ２及びＭ３８−Ａに従い、以下の手順でＭＩＣを測定した。
被検化合物溶液：被検化合物をｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ （ＤＭＳＯ）に溶解して最高６．４
ｍｇ／ｍＬとし、ＤＭＳＯで希釈して２倍希釈系列を作製した。
試験菌株：Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ ９００２８、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ Ｎｏ． １０６７４ （ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ耐性株）、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ Ｎｏ． ８９５７４（同）、Ｃ． ｋｒｕｓｅｉ ＡＴＣＣ ６２５８、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ ＩＦＭ ４１９３５、Ａ． ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ＩＦＭ ４０８０８、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ＩＦＭ ４０７６９及びＴ． ｒｕｂｒｕｍ ＩＦＯ ６２０４を用いた。
抗真菌活性測定：試験培地としてＲＰＭＩ１６４０を用い、被検化合物のＤＭＳＯ溶液を試験培地で５０倍希釈して９６穴丸底マイクロプレートの所定ウエルに１００μＬずつ分注した。次にＣａｎｄｉｄａ属真菌を滅菌生理食塩水に懸濁して、濁度をＭｃＦａｒｌａｎｄ ０．５とした後、試験培地で１０００倍希釈して接種菌液とし、またＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属真菌及びＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属真菌を試験培地にて６．０ × １０４ ｃｏｎｉｄｉａ／ｍＬ及び２．０ × １０５ ｃｏｎｉｄｉａ／ｍＬに調製して接種菌液とした。これらの接種菌液１００μＬを９６穴丸底マイクロプレートの所定ウエルに分注し、Ｃａｎｄｉｄａ属真菌及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属真菌は３５℃で４８時間、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属真菌は２７℃で７２時間培養した。培養終了後、Ｃａｎｄｉｄａ属真菌については吸光度（６００ ｎｍ）を測定し、薬剤無添加対照と比較して８０％以上菌の生育を抑制した最小薬剤濃度をＭＩＣ （μｇ／ｍｌ）とした。また、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属真菌及びＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属真菌については目視で判定し、薬剤無添加対照と比較して５０％以上菌の生育を抑制した最小薬剤濃度をＭＩＣとした。
【０１６４】
表４中の略称は以下の真菌及び化合物を意味する。
Ｃ．ａｌｂ：Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ ９００２８
Ｃ．ｋｒｕ：Ｃａｎｄｉｄａ Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ ＡＴＣＣ ６２５８
Ａ．ｆｌａ：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ ＩＦＭ ４１９３５
Ａ．ｆｕｍ：Ａ． ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ＩＦＭ ４０８０８
Ｔ．ｍｅｎ：Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ＩＦＭ ４０７６９Ｔ．ｒｕｂ：Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ ＩＦＯ ６２０４
ＦＬＣＺ：フルコナゾール
【０１６５】
【表４】
Figure 2004359646
【０１６６】
【表５】
Figure 2004359646
【０１６７】
表４から明らかなように、本発明の化合物（１）は、深在性真菌症及び表在性真菌症の原因菌に対し優れた抗菌活性を示し、特に、アスペルギルスに対しては、対照薬であるフルコナゾールより特に優れた抗菌活性を示した。また、表５から明らかなように、本発明の化合物（１）は、フルコナゾール耐性菌に対しても優れた抗菌活性を示した。
【０１６８】
【発明の効果】
本発明のアゾール誘導体又はその塩は、深在性真菌症及び表在性真菌症の原因菌に対して優れた抗菌活性を示し、これを有効成分とする抗真菌剤はヒトを含む哺乳類動物の真菌による感染症予防及び治療に有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an azole derivative or a salt thereof having excellent antifungal activity and high safety, a production intermediate thereof, and a medicament containing the same as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Mycosis includes superficial mycosis typified by various tinea, tinea, psoriasis, cutaneous candidiasis, and fungal meningitis, fungal respiratory infections, mycemia, uromycosis, etc. There is deep mycosis represented. Among these, deep-seated mycosis such as candidiasis and aspergillosis has tended to increase particularly in recent years due to the frequent use of cancer chemotherapeutic agents and immunosuppressive agents, and a decrease in in vivo immunity due to HIV infection and the like. A drug effective against bacteria is desired.
[0003]
However, as a drug effective against Aspergillus and Candida, amphotericin B and azole compounds such as fluconazole and itraconazole are conventionally known, but they are still scarce. In addition, these drugs have problems in safety or antifungal activity, and antifungal agents effective against Aspergillus and Candida have been desired. Currently, more effective azole compounds are being developed, for example, 2,2-difluoro-2-alkylthiomethyl group, 2,2-difluoro-2-alkylsulfinylmethyl group, or 2,2-difluoro-2. Triazole derivatives having an alkylsulfonylmethyl group are known (see Patent Documents 1 to 3), but are not always satisfactory.
[0004]
[Patent Document 1]
JP-A-9-227531
[Patent Document 2]
JP-A-11-240871
[Patent Document 3]
JP-A-11-279160
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to provide a novel azole derivative which is highly safe and has an effective antifungal activity against deep mycosis and superficial mycosis.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Under such circumstances, the present inventors have synthesized a large number of azole derivatives or salts thereof, and have conducted intensive studies on their antifungal activity. As a result, the present inventors have found that a novel azole derivative represented by the following general formula (1) or a salt thereof Shows excellent antibacterial activity against causative bacteria of deep mycosis and superficial mycosis, and also exhibits antibacterial activity against fluconazole-resistant bacteria, and has low toxicity, and inhibits CYP (cytochrome P450). The inventors have also found that the safety of the action is weak, and completed the present invention.
[0007]
That is, the present invention provides the following general formula (1):
[0008]
Embedded image
Figure 2004359646
[0009]
[Wherein, X represents N or CH; Ar represents a phenyl group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. The present invention provides an azole derivative represented by the formula (I) or a salt thereof, a production intermediate thereof, and a method for producing these compounds.
[0010]
The present invention also provides a medicine comprising the azole derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The azole derivative of the present invention is represented by the general formula (1). In the formula, the substituent (R) which the phenyl group represented by Ar may have is a halogen atom, a halogeno C1-6Alkyl group, C1-6Alkyl group, C1-6C, which may have an alkoxy group, a nitro group, a hydroxy group, a carboxy group, a cyano group, or a substituent2-6An alkenyl group, which may have a substituent2-6Alkynyl group, phenyl group which may have a substituent, C7-26Aralkyloxy group, C1-6Alkylenedioxy group, amino group which may have a substituent, carbamoyl group which may have a substituent, sulfonylamino group which may have a substituent, 4- to 7-membered alicyclic ring which may have a substituent Formula heterocyclic group, aromatic heterocyclic group which may have a substituent, C1-6And alkoxyimino groups.
[0012]
Examples of the halogen atom include F, Cl, Br, I and the like.
[0013]
Halogeno C1-6Alkyl group, C1-6C in alkyl group, etc.1-6As the alkyl, C1-6Linear or branched alkyl. C1-6Examples of the straight chain alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and the like, and examples of the branched chain alkyl include isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. Halogeno C1-6Examples of the alkyl group include a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, a fluoroethyl group, a chloroethyl group, and a bromoethyl group.
[0014]
C1-6Alkoxy group, C1-6C in an alkoxyimino group, etc.1-6Alkoxy includes C1-6And specific examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy, n-butoxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like. C1-6Specific examples of the alkoxyimino group include an N-methoxyimino group and an N-ethoxyimino group.
[0015]
Examples of the phenyl group which may have a substituent include an unsubstituted phenyl group and the above-mentioned C1-6Alkyl group, C1-6Examples include a phenyl group substituted with an alkoxy group, and specific examples include a methylphenyl group, an ethylphenyl group, a methoxyphenyl group, and an ethoxyphenyl group.
[0016]
C which may have a substituent2-6As the alkenyl group, an unsubstituted C2-6In addition to the alkenyl group, the above C1-6Alkyl group, C1-6Alkoxy group, C1-6C substituted with an alkoxycarbonyl group, etc.2-6An alkenyl group is exemplified. C1-6Examples of the alkoxycarbonyl group include the above-mentioned C1-6It has an alkyl group, and specific examples include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group. The C2-6Specific examples of the alkenyl group include a vinyl group, a 2-propenyl group, a 2-methoxycarbonylethenyl group, and a 2-ethoxycarbonylethenyl group.
[0017]
C which may have a substituent2-6Alkynyl groups include unsubstituted C2-6In addition to the alkynyl group, the above C1-6Alkyl group, C1-6Alkoxy group, C6-20C substituted with an aryl group, etc.2-6An alkynyl group is exemplified. C6-20Specific examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. The C2-6As the alkynyl group, a 2-phenylethynyl group is preferable.
[0018]
C7-26C of aralkyloxy group7-26Aralkyl is the above C1-6Alkyl and the above C6-20An aryl group;7-26Specific examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group and a phenethyloxy group.
[0019]
C1-6C of the alkylenedioxy group1-6Alkylene includes methylene and ethylene;1-6As the alkylenedioxy group, a methylenedioxy group is preferable.
[0020]
Examples of the amino group which may have a substituent include the above-mentioned C1-6And an amino group substituted with an alkyl group further substituted with an alkoxy group. Specific examples include a methoxymethylamino group, a 2-methoxyethylamino group, a 3-methoxypropylamino group, an ethoxymethylamino group, a 2-ethoxyethylamino group, and a 3-methoxypropylamino. Amino groups are preferred.
[0021]
The carbamoyl group which may have a substituent includes, in addition to the unsubstituted carbamoyl group,1-6Alkyl group, C7-26Aralkyloxy group, C1-6Examples include a carbamoyl group substituted with a phenyl group and the like further substituted with an alkyl group, and specific examples include a benzyloxycarbamoyl group and a 4-methylphenylcarbamoyl group.
[0022]
Examples of the substituent on the sulfonylamino group that may have a substituent include those similar to the substituent that the carbamoyl group may have, and a methylphenyl group and an ethylphenyl group are preferable, and a methylphenyl group is preferable. More preferred. As the sulfonylamino group, a methylphenylsulfonylamino group is preferable.
[0023]
Examples of the alicyclic heterocyclic group in the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have a substituent include a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, a pyrazolidinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, and an oxazolidinyl group. And the like. As a substituent on the alicyclic heterocyclic group, an oxo group, the following C1-6An alkoxycarbonyl group, a phenyl group which may have a substituent, a halogen atom, a halogeno C1-6Alkyl group, C1-6Alkyl group, C1-6An alkoxy group, a hydroxy group, an amino group, a cyano group, a carbamoyl group, a carboxyl group, a nitro group, a sulfonamide group, and the like; an oxo group;1-6Alkoxycarbonyl groups and phenyl groups which may have the above substituents are preferred. The number of substituents is preferably 1 to 3. C1-6As the alkoxycarbonyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and a tert-butoxycarbonyl group are preferred, and a tert-butoxycarbonyl group is more preferred. Examples of the substituent on the phenyl group include the above C1-6Alkyl group, C1-6An alkoxy group, a halogen atom and a nitro group are preferred, and a methoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom and a nitro group are more preferred. The number of substituents on the phenyl group is preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3.
[0024]
Examples of the aromatic heterocyclic group which may have a substituent include a pyrrolyl group, a furyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group, an isothiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, and a pyridyl group. , Pyridazinyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group and the like, and a pyrazolyl group, imidazolyl group and triazolyl group are preferred. Examples of the substituent on the aromatic heterocyclic group include the same substituents that the alicyclic heterocyclic group may have, and the triazolyl group is preferably substituted with an oxo group.
[0025]
The number of substituents on the phenyl group which may have a substituent represented by Ar is preferably 1 to 3.
[0026]
The aromatic heterocyclic group of the aromatic heterocyclic group which may have a substituent represented by Ar in the general formula (1) includes a pyrrolyl group, a furyl group, a thienyl group, a pyrazolyl group, an isothiazolyl group, an imidazolyl group. , Oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzopyrrolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzopyrazolyl, benzisoxazolyl, benzoisothiazolyl, benzimidazolyl Group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, cinnolinyl group, phthalazinyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group and the like. Examples of the substituent on the aromatic heterocyclic group include those similar to the substituent on the phenyl group which may have a substituent represented by Ar, and the number of the substituents is preferably 1 to 3.
[0027]
Ar represented by the general formula (1) is preferably a phenyl group which may have a substituent or an unsubstituted pyridyl group, more preferably a phenyl group which may have a substituent, and is a compound number shown in Table 1 below. Groups corresponding to 1-46 are particularly preferred.
[0028]
In the azole derivative represented by the general formula (1), the position of two fluorine atoms substituted with a phenyl group bonded to the same carbon atom as a carbon atom bonded to a tertiary hydroxyl group is 2,4- or 2, It is preferably 5-, and more preferably 2,4-.
[0029]
Preferred specific examples of the compound of the present invention represented by the general formula (1) are shown below.
[0030]
[Table 1]
Figure 2004359646
[0031]
[Table 2]
Figure 2004359646
[0032]
[Table 3]
Figure 2004359646
[0033]
The salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, but acid addition salts such as hydrochloride, nitrate, hydrobromide, p-toluenesulfonate, Examples include methanesulfonate, fumarate, succinate, lactate and the like.
[0034]
The compound (1) of the present invention or a salt thereof has stereoisomers based on an asymmetric carbon atom, and the present invention includes any of these isomers and a mixture of isomers such as a racemate. Further, the azole derivative or a salt thereof may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and these are included in the present invention.
[0035]
The compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
[0036]
[Production method 1]
[0037]
Embedded image
Figure 2004359646
[0038]
[Wherein, Ar and X are as defined above;1, X2And X3Each independently represents a halogen atom;1Is C1-6Represents an alkyl group. ]
[0039]
The above production method comprises reacting a phenacyl derivative (2) with an epoxymethylene reagent to form an oxirane derivative (3), and then reacting (3) with imidazole or 1,2,4-triazole or a salt thereof to produce the present compound. This is a method for obtaining the azole derivative (1) of the present invention.
The phenacyl derivative (2) is obtained, for example, by reacting an aryl alcohol (4) with 2-halogeno-2,2-difluoroacetic acid ester (6) to give a compound (5), and converting the compound (5) into a halogenodifluorobenzene ( 7), and the compound (7) is reacted with 2-halogeno-2,2-difluoroacetic acid ester (6 ′) to give a compound (8), and then the aryl alcohol ( It can also be obtained by a method of reacting with 4). The details will be described below.
[0040]
Compound (5) can be produced by reacting aryl alcohol (4) with 2-halogeno-2,2-difluoroacetic acid ester (6) in the presence of a base. As 2-halogeno-2,2-difluoroacetate (6), ethyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate, ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate and the like are commercially available. Can be used. As the base, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, pyridine, triethylamine, isopropylethylamine and the like can be used. Sodium hydride is preferred. As the reaction solvent, methanol, ethanol, diethyl ether, a mixed solvent of methanol and diethyl ether, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and the like can be used, and dimethyl sulfoxide is preferable.
[0041]
The phenacyl derivative (2) can be produced by reacting the compound (5) with a halogenodifluorobenzene (7) in the presence of a base. As the base, n-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like can be used, but n-butyllithium is preferable. As a reaction solvent, diethyl ether, tetrahydrofuran and the like can be used, and diethyl ether is preferable. The reaction temperature is preferably from -78 to 0C.
[0042]
Compound (8) is obtained by reacting compound (7) with compound (6 ') by a method similar to the above-mentioned method for producing compound (2) from compound (5).
The phenacyl derivative (2) can be produced by reacting the compound (8) with an aryl alcohol (4) in the presence of a base. As the base, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, pyridine, triethylamine, isopropylethylamine and the like can be used. Potassium carbonate is preferred. As the reaction solvent, methanol, ethanol, diethyl ether, a mixed solvent of methanol and diethyl ether, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran and the like can be used, and acetonitrile is preferable.
[0043]
The oxirane derivative (3) is obtained by reacting the phenacyl derivative (2) with 1-2 equivalents of an epoxymethylene agent such as trimethylsulfoxonium iodide or trimethylsulfonium iodide in the presence of 1 to 5 equivalents of a base. Can be obtained by As the base, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and the like can be used, and sodium hydride is preferable. As the solvent, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran and the like can be suitably used. The reaction temperature is preferably in the range of -100C to the boiling point of the solvent, and more preferably -40C to 50C.
[0044]
Compound (1) of the present invention can be produced by reacting compound (3) with imidazole, 1,2,4-triazole (9) or an alkali metal salt thereof in the presence of a base. As the reaction solvent, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like can be used, and N, N-dimethylformamide is preferable. As the base, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide and the like can be used, and potassium carbonate is preferable. The reaction temperature is preferably in the range of 0 ° C to the boiling point of the solvent, and more preferably 20 to 60 ° C.
The compound (1) can be alkylated, if necessary, with a tertiary hydroxyl group in the presence of a base.
[0045]
[Production method 2]
[0046]
Embedded image
Figure 2004359646
[0047]
[Wherein, X has the same meaning as described above; R has the same meaning as described above.] ]
[0048]
Compound (1) -1 in which Ar is a 4-bromophenyl group in compound (1) of the present invention is described in J. Am. Am. Chem. Soc. , 124, 14844-14855 (2002); Am. Chem. Soc. , 124, 11684-11688 (2002), Organic Letters, 5, 793-796 (2003), Organic Letters, 3, 4295-4298 (2001), and various palladium or copper catalysts. By combining with a ligand compound to form iodination or a carbon-carbon bond or a carbon-nitrogen bond, the compound (1) -2 into which various substituents (R) are introduced can be converted.
[0049]
Iodination can be performed, for example, by reacting compound (1) -1 with copper iodide and sodium iodide in the presence of a ligand. As the ligand, trans-N, N-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, ethylenediamine, N, N'-dimethylethylenediamine, 1,3-diaminopropane, trans-1,2-diaminocyclohexane
And the like. As a reaction solvent, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran and the like can be used, and 1,4-dioxane is preferable. The reaction temperature is preferably from room temperature to the boiling point of the solvent.
[0050]
As a palladium catalyst, Pd2(Dba)3: Tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0), Pd (PPh)4: Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), PdCl2(PPh3)2  : Trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and the like.
Examples of the ligand compound include 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), 1,1′-2-binaphthol (BINOL), and 2,2′-bis (oxazolyl) Binaphthyl (BOXAX), 2-dicyclohexylphosphino-2 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl, trans-N, N-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine, 2,2'-bis (di-p- (Tril-phosphino) -1,1′-binaphthyl (Tol-BINAP), 1 ′, 2-bis (diphenylphosphino) -1- (N, N-dimethylaminoethyl) ferrocene (BPPFA), (−)-( 2S, 4S) -2-diphenylphosphinomethyl-4-diphenylphosphino-1-t-butoxycarbonylpyrrolidine (BPPM), 2,3- (Diphenylphosphino) -bicyclo [2.2.1] hept-5-ene (NORPHOS), 1,2-bis (diphenylphosphino) propane (PROPHOS), O-isopropylidene-2,3-dihydroxy- 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (DIOP), 1,3-bis (1-adamantyl) imidazole-2-ylidene (ICy), 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazole -2-ylidene (IMes) and the like.
[0051]
The means for isolating the target compound from the reaction mixture after the above reaction is not particularly limited, and for example, can be carried out by solvent extraction, recrystallization, column chromatography, or the like. The conversion of the target compound into a desired salt can also be carried out according to a conventional method.
[0052]
The compound (1) of the present invention has an enantiomer based on an asymmetric carbon atom, and the optically active substance can be produced by separation using an optical isomer separation column. The optically active substance can also be produced by an optical resolution method. The column for separating optical isomers and the optical resolving agent are described in JP-A-11-279160, JP-A-11-240871, and the like.
[0053]
Pharmaceutical compositions containing one or more of the compound (1) or a salt thereof of the present invention as an active ingredient are usually prepared using tablets, powders, It is prepared into fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, vaginal preparations, ointments, patches and the like, and is orally or parenterally administered.
To produce a solid preparation, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a bulking agent, a coating agent, a sugar-coating agent and the like are added to the compound (1) of the present invention. Preference is given to granules, capsules, suppositories and the like. When preparing an injection, the compound (1) of the present invention may be previously dissolved, dispersed, emulsified, or the like in an aqueous carrier such as distilled water for injection to prepare a liquid, or mixed with an injection powder for dissolution at the time of use. Just fine. Examples of the method for administering the injection include intravenous administration, intraarterial administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, and intravenous infusion.
[0054]
The dose of the compound of the present invention to humans varies depending on the state of infection and the method of administration. For example, when administered to an adult patient for the purpose of treating Candida infection, oral administration of about 0.01 to 100 mg / kg / day. , Preferably about 0.1 to 50 mg / kg / day. More preferably, it is about 1 to 20 mg / kg / day.
[0055]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0056]
Reference Example 1 Ethyl 2- (4-bromophenoxy) -2,2-difluoroacetate
21.4 g (0.12 mol) of p-bromophenol was dissolved in 150 ml of DMSO, and 5.45 g (0.14 mol) of 60% NaH was added at room temperature, followed by stirring for 15 minutes. After returning to room temperature, 21.6 g (0.14 mol) of ethyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 25.4 g (yield: 69.4%) of the desired product as a pale yellow oil.
[0057]
Reference Example 2 Ethyl 2- (4-chlorophenoxy) -2,2-difluoroacetate
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1 (hereinafter, the same applies to Reference Example 12).
Pale yellow oil: yield 49.9%
[0058]
Reference Example 3 Ethyl 2,2-difluoro-2- (2-fluorophenoxy) acetate
Pale yellow oil: yield 46.2%
[0059]
Reference Example 4 Ethyl 2,2-difluoro-2- (3-fluorophenoxy) acetate
Colorless oil: yield 32.9%
[0060]
Reference Example 5 Ethyl 2,2-difluoro-2- (4-fluorophenoxy) acetate
Pale yellow oil: 55.5%
[0061]
[Reference Example 6] Ethyl 2,2-difluoro-2- (2-methoxyphenoxy) acetate
Colorless oil: yield 38.8%
[0062]
Reference Example 7 Ethyl 2,2-difluoro-2- (3-methoxyphenoxy) acetate
Colorless oil: 70.0% yield
[0063]
[Reference Example 8] Ethyl 2,2-difluoro-2- (4-methoxyphenoxy) acetate
Colorless oil: yield 81.6%
[0064]
[Reference Example 9] Ethyl 2- [4- (benzyloxy) phenoxy] -2,2-difluoroacetate
Pale yellow oil: yield 66.7%
[0065]
[Reference Example 10] ethyl 2-([1,1'-biphenyl] -4-yloxy) -2,2-difluoroacetate
Colorless crystals: yield 50.0%
[0066]
[Reference Example 11] Ethyl 2,2-difluoro-2- (3-pyridinyloxy) acetate
Light brown oil: Yield 27.4%
[0067]
[Reference Example 12] Ethyl 2- (4-bromo-2-fluorophenoxy) -2,2-difluoroacetate
Colorless oil: 50.0% yield
[0068]
[Reference Example 13] 2- (4-bromophenoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
16.6 g (0.086 mol) of 1-bromo-2,4-difluorobenzene was dissolved in 300 ml of diethyl ether, and 36.4 ml (0.095 mol) of n-butyllithium (2.6 M hexane solution) was added at -78 ° C. Was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Then, at the same temperature, a solution of 25.4 g (0.086 mol) of 2- (4-bromophenoxy) -2,2-difluoroacetate in 30 ml of diethyl ether was added dropwise, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, and then stirred at room temperature. The temperature was increased until the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, extracted with diethyl ether, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 1) to obtain 25.0 g of the desired product as a colorless oil (yield: 80.0%).
[0069]
[Reference Example 14] 2- (4-bromophenoxy) -1- (2,5-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 13 (the same applies hereinafter to Reference Example 27).
Pale yellow oil: yield 69.8%
[0070]
[Reference Example 15] 2- (4-chlorophenoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
Pale yellow oil: 84.5% yield
[0071]
[Reference Example 16] 1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-2- (2-fluorophenoxy) -1-ethanone
Pale yellow oil: 85.8% yield
[0072]
[Reference Example 17] 1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-2- (3-fluorophenoxy) -1-ethanone
Pale yellow oil: 81.6% yield
[0073]
[Reference Example 18] 1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-2- (4-fluorophenoxy) -1-ethanone
Pale yellow oil: yield 75.0%
[0074]
[Reference Example 19] 1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-2- (2-methoxyphenoxy) -1-ethanone
Pale yellow oil: 93.5% yield
[0075]
[Reference Example 20] 1- (2,5-difluorophenyl) -2,2-difluoro-2- (4-fluorophenoxy) -1-ethanone
Pale yellow oil: yield 74.5%
[0076]
[Reference Example 21] 1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-2- (3-methoxyphenoxy) -1-ethanone
Pale yellow oil: yield 81.2%
[0077]
[Reference Example 22] 1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-2- (4-methoxyphenoxy) -1-ethanone
Pale yellow oil: yield 97.7%
[0078]
[Reference Example 23] 2- (4-bromo-2-fluorophenoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
Pale yellow crystal: yield 97.1%
[0079]
[Reference Example 24] 2-([1,1'-biphenyl] -4-yloxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
Pale yellow crystal: yield 55.6%
[0080]
[Reference Example 25] 2- [4- (benzyloxy) phenoxy] -1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
Colorless crystals: 76.8% yield
[0081]
[Reference Example 26] 2- [4- (tert-butyl) phenoxy] -1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
Pale yellow oil: yield 80.3%
[0082]
[Reference Example 27] 1- (2,4-difluorophenoxy) -2,2-difluoro-2- (3-pyridinyloxy) -1-ethanone
Pale yellow oil: yield 62.8%
[0083]
[Reference Example 28] 2-bromo-1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
19.3 g (0.10 mol) of 1-bromo-2,4-difluorobenzene was dissolved in 300 ml of diethyl ether, and 40 ml (0.10 mol) of n-butyllithium (2.6 M hexane solution) was added dropwise at -78 ° C. Then, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, at the same temperature, a solution of 20.3 g (0.10 mol) of ethyl 2-bromo-2,2-difluoroacetate in 30 ml of diethyl ether was added dropwise, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, and then raised to room temperature for 2 hours. Stirred. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, extracted with diethyl ether, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue is purified by distillation, bpThirteen
15.7 g (yield 57.8%) of a 84 ° C fraction as a colorless oil was obtained.
[0084]
[Reference Example 29] 2- (4-bromophenoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
8.65 g of 4-bromophenol is dissolved in 150 ml of acetonitrile, 6.9 g (0.05 mol) of potassium carbonate is added, and 2-bromo-1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro- is stirred. 13.6 g (0.05 mol) of 1-ethanone was added, and the mixture was stirred at room temperature for 38 hours. After completion of the reaction, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved by adding ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated.
The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 1) to obtain 15.7 g of the desired product as a colorless oil (yield: 86.3%).
[0085]
Reference Example 30 2- (1,3-benzenedioxol-5-yloxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -2,2-difluoro-1-ethanone
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 29 (hereinafter, the same applies to Reference Example 31).
Colorless oil: 58.9% yield
[0086]
[Reference Example 31] 4- [2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-oxoethoxy] benzaldehyde O-methyloxime
Yellow oil: 88.0% yield
[0087]
[Reference Example 32] 2-[(4-bromophenoxy) (difluoro) methyl] -2- (2,4-difluorophenyl) oxirane
8.58 g (0.039 mol) of trimethylsulfoxonium iodide was suspended in 50 ml of DMSO, 1.56 g (0.039 mol) of 60% NaH was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 0.5 hour. Next, a solution of 10.9 g (0.03 mol) of 2- (4-bromophenoxy) -1- (2,4-difluoro) -1-ethanone in 15 ml of DMSO was added dropwise at 50 ° C., and the mixture was stirred for 0.5 hour. . After completion of the reaction, the reaction product was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 1) to obtain 7.26 g (yield: 64.2%) of the desired product as a pale yellow oil.
[0088]
[Reference Example 33] 2-[(4-bromophenoxy) (difluoro) methyl] -2- (2,5-difluorophenyl) oxirane
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 32 (hereinafter, the same applies to Reference Example 47).
Pale yellow oil: 75.3% yield
[0089]
[Reference Example 34] 2-[(4-chlorophenoxy) (difluoro) methyl] -2- (2,4-difluorophenyl) oxirane
Pale red oil: yield 92.2%
[0090]
[Reference Example 35] 2- [difluoro (2-fluorophenoxy) methyl] -2- (2,4-difluorophenyl) oxirane
Pale red oil: 81.4% yield
[0091]
[Reference Example 36] 2- [difluoro (3-fluorophenoxy) methyl] -2- (2,4-difluorophenyl) oxirane
Light brown oil: 81.4% yield
[0092]
[Reference Example 37] 2- [difluoro (4-fluorophenoxy) methyl] -2- (2,4-difluorophenyl) oxirane
Pale yellow oil: yield 60.1%
[0093]
[Reference Example 38] 2- [difluoro (4-fluorophenoxy) methyl] -2- (2,5-difluorophenyl) oxirane
Pale yellow oil: yield 90.0%
[0094]
[Reference Example 39] 2-[[2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxiranyl] (difluoro) methoxy] phenyl methyl ether
Pale yellow oil: yield 65.0%
[0095]
[Reference Example 40] 3-[[2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxiranyl] (difluoro) methoxy] phenyl methyl ether
Pale yellow oil: yield 97.5%
[0096]
[Reference Example 41] 4-[[2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxiranyl] (difluoro) methoxy] phenyl methyl ether
Pale yellow oil: yield 39.7%
[0097]
[Reference Example 42] 4-bromo-2-fluorophenyl [2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxiranyl] (difluoro) methyl ether
Pale yellow oil: yield 42.6%
[0098]
[Reference Example 43] [1,1'-biphenyl] -4-yl [2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxiranyl] (difluoro) methyl ether
Light brown crystal: yield 61.5%
[0099]
[Reference Example 44] 2-[[4- (benzyloxy) phenoxy] (difluoro) methyl] -2- (2,4-difluorophenyl) oxirane
Pale yellow oil: yield 64.6%
[0100]
[Reference Example 45] 4- (tert-butyl) phenyl [2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxiranyl] (difluoro) methyl ether
Colorless oil: 75.3% yield
[0101]
[Reference Example 46] 1,3-benzenedioxol-5-yl [2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxiranyl] (difluoro) methyl ether
Colorless oil: 47.4% yield
[0102]
[Reference Example 47] [2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxiranyl] (difluoro) methyl 3-pyridinyl ether
Light brown oil: 99.0% yield
[0103]
[Example 1] 1- (4-bromophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 10) 8.19 g (0.022 mol) of 2-[(4-bromophenoxy) (difluoro) methyl] -2- (2,4-difluorophenyl) oxirane was dissolved in 43 ml of DMF. 2.25 g (0.033 mol) of 2,4-triazole and 4.50 g (0.033 mol) of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give 4.60 g (yield 47.5%) of the desired product as colorless crystals.
[0104]
Melting point: 110-111 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.93 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.65 (s, 1H), 6.78 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (m, 1H), 7 .88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).
[0105]
Example 2 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1-phenoxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol (compound number 4)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (hereinafter the same up to Example 18).
Colorless crystals: 24.0% yield
Melting point: 114-119 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.95 (2H, d, J = 14.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.6681H, s), 6.75-6.81 (1H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.18-7.33 (3H, m), 7.82-7. 86 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0106]
Example 3 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (2-fluorophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 5)
Colorless crystals: 55.5% yield
Melting point: 93-94 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 5.00 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.69 (1H, s), 6.74-6.80 ( 1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.07-7.23 (4H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.18 (1H, m). s).
[0107]
Example 4 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (3-fluorophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 6)
Colorless crystals: 20.9% yield
Melting point: 113-115 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.93 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.67 (1H, s), 6.76-6.96 ( 5H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 8.16 (1H, s).
[0108]
Example 5 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-fluorophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 7)
Colorless crystals: yield 39.9%
Melting point: 97-98 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.93 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.65 (1H, s), 6.75-7.05 ( 6H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.16 (1H, s).
[0109]
Example 6 2- (2,5-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-fluorophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 8)
Colorless oil: 50.0% yield
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.94 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.34 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.73 (1H, s), 6.97-7.06 ( 6H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 7.8 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0110]
Example 7 1- (4-Chlorophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 9)
Colorless crystals: yield 62.2%
Melting point: 98-100 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.93 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.68 (1H, s), 6.75-6.81 ( 1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7. 82-7.88 (2H, m), 8.15 (1H, s).
[0111]
Example 8 1- (4-Bromophenoxy) -2- (2,5-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 11) colorless oil: yield 77.2%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.93 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.34 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.77 (1H, s), 6.99 (4H, m) , 7.44 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0112]
Example 9 4- [2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy] phenol ( Compound No. 13) The compound obtained in Example 11 described later was debenzylated by a conventional method to give the desired product as colorless crystals.
Yield: 85.4% yield
Melting point: 127-128 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.97 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.28 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.46 (1H, s), 5.54 (1H, s) , 6.74-6.81 (3H, m), 6.88-6.93 (3H, m), 7.82-7.89 (2H, m), 8.18 (1H, s).
[0113]
Example 10 1- [4- (benzyloxy) phenoxy] -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl ) -2-Propanol (Compound No. 14)
Colorless crystals: yield 44.0%
Melting point: 104-105 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.94 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.02 (2H, s), 5.30 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.57 (1H, s) , 6.74-6.99 (6H, m), 7.31-7.42 (5H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.16 (1H, s).
[0114]
Example 11 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (2-methoxyphenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 15)
Colorless crystals: 55.3% yield
Melting point: 125-127 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm:
3.80 (3H, s), 5.01 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.37 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.43 (1H, s), 6. 75-6.95 (4H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.81-7.87 (2H, m), 8.19 (1H, s).
[0115]
Example 12 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (3-methoxyphenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 16)
Colorless crystals: 52.5% yield
Melting point: 116-119 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.78 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.62 (1H, s) , 6.61-6.92 (5H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.82-7.88 (2H, m), 8.16 ( 1H, s).
[0116]
Example 13 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-methoxyphenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 17)
Colorless crystals: 10.2% yield
Melting point: 114-116 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.78 (3H, s), 4.94 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.58 (1H, s) , 6.75-6.92 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.82-7.88 (2H, m), 8.16 (1H, s). .
[0117]
[Example 14] 1- (4-bromo-2-fluorophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazole-1- Yl) -2-propanol (Compound No. 18)
Colorless crystals: 30.6% yield
Melting point: 97-98 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.97 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.34 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.73 (1H, s), 6.74-6.80 ( 1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 7.82-7. 87 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, s).
[0118]
Example 15 4- [2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy] benzaldehyde O -Methyl oxime (Compound No. 41)
Pale yellow oil: yield 5.0%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.95 (3H, s), 4.94 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.70 (1H, s) , 6.75-6.92 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.82-7. 89 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0119]
Example 16 1- [4- (tert-butyl) phenoxy] -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazole-1- Yl) -2-propanol (Compound No. 42)
Colorless crystals: 59.6% yield
Melting point: 168-169 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 1.29 (9H, s), 4.95 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.59 (1H, s) , 6.74-6.80 (1H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82-7.88 (2H, m), 8.17 (1H, s).
[0120]
Example 17 1-([1,1′-biphenyl] -4-yloxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4- Triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 45)
Colorless crystals: yield 36.5%
Melting point: 135-137 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.98 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.35 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.63 (1H, s), 6.77-6.82 ( 1H, m), 6.89-6.93 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.41- 7.45 (2H, m), 7.52-7.55 (4H, m), 7.85-7.91 (2H, m), 8.18 (1H, s).
[0121]
Example 18 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (3-pyridinyloxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- Propanol (Compound No. 47) light brown crystal: yield 8.0%
Melting point: 110-113 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.95 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.34 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.75 (1H, s), 6.77-6.82 ( 1H, m), 6.89-6.93 (1H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.83-7. 88 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47-8.48 (1H, m).
[0122]
Example 19 1- (4-bromophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-imidazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 2) )
A mixture of 0.19 g (0.5 mmol) of 2-[(4-bromophenoxy) (difluoro) methyl] -2- (2,4-difluorophenyl) oxirane and 0.068 g (1.0 mmol) of imidazole was added at 90 ° C. Stir for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 0.12 g (yield: 54.5%) of the desired product as colorless crystals.
[0123]
Melting point: 146-150 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.66 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.01 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.46 (1H, s), 6.74 (1H, s) , 6.84-6.95 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.42-7.46 (2H, m) , 7.81-7.87 (1H, m).
[0124]
Example 20 1- (4-chlorophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-imidazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 1) )
The title compound was obtained in the same manner as in Example 19.
Colorless crystals: yield 54.1
Melting point: 147-151 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.64 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.03 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.35 (1H, s), 6.69 (1H, s) , 6.84-6.94 (2H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, m). s), 7.87-7.93 (1H, m), 8.01 (1H, brs).
[0125]
Example 21 1- (4-Bromophenoxy) -2- (2,5-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-imidazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 3) )
The title compound was obtained in the same manner as in Example 19.
Colorless crystals: 52.1% yield
Point: 128-130 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.66 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.02 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.54 (1H, brs), 6.77 (1H, brs) , 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.52-7.59 ( 1H, m).
[0126]
Example 22 1- (1,3-benzenedioxol-5-yloxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4- Triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 19)
1,3-benzenedioxol-5-yl [2- (2,4-difluorophenyl) -2-oxiranyl] (difluoro) methyl ether 1.64 g (5 mmol), 1,2,4-triazole 0.49 g (A 7.1 mmol mixture was stirred at 120 ° C. for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate, and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 0.33 g (yield: 35.1%) of the target compound as colorless crystals.
[0127]
Melting point: 108-110 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.93 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.30 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.58 (1H, s), 5.97 (2H, s) , 6.51-6.53 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.75-6. 81 (1H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.16 (1H, s) .
[0128]
Example 23 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro1- [4- (4-phenylpiperazino) phenoxy] -3- (1H-1,2,4-triazole- 1-yl) -2-propanol (Compound No. 31)
0.223 g of 1- (4-bromophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol (0.5 mmol), 0.086 ml (0.56 mmol) of 1-phenylpiperazine, Pd2(Dba)3  (Pd2(Dba)3: Tris (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0)) 0.0046 g (0.005 mmol), BINAP (BINAP: 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl) 0.0094 g ( 0.015 mmol), 0.135 g (1.4 mmol) of sodium t-butoxide, and 2.5 ml of toluene were stirred at 80 ° C. for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give 0.085 g (yield 32.0%) of the desired product as colorless crystals.
[0129]
Melting point: 97-105 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.28-3.33 (8H, m), 4.95 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5. 54 (1H, s), 6.75-6.81 (1H, m), 6.88-6.91 (4H, m), 6.97-6.99 (4H, m), 7.26- 7.31 (2H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0130]
Example 24 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-piperidinophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 27)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 23 (hereinafter the same up to Example 33).
Colorless crystals: yield 50.0%
Melting point: 137-142 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 1.52-1.58 (2H, m), 1.66-1.71 (4H, m), 3.09 (4H, t, J = 5.7 Hz), 4.94 (1H , D, J = 14.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.50 (1H, s), 6.99-6.73 (6H, m), 7 .81-7.87 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0131]
Example 25 2- (2,4-Difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-morpholinophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)- 2-propanol (Compound No. 28)
Colorless crystals: 27.0% yield
Melting point: 115-119 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.09-3.11 (4H, m), 3.83-3.85 (4H, m), 4.94 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.30 (1H, m) d, J = 14.2 Hz), 5.55 (1H, s), 6.75-6.98 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81-7.85 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0132]
Example 26 4- [4- [2-hydroxy-2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy ] Phenyltetrahydro-1 (2H) -pyrazine] tert-butyl carboxylate (Compound No. 30)
Colorless crystals: yield 64.0%
Melting point: 130-134 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 1.47 (9H, s), 3.05-3.08 (4H, m), 3.54-3.57 (4H, m), 4.94 (1H, d, J = 14. 7 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.56 (1H, s), 6.74-6.91 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (2H, de, J = 7.3 Hz), 7.81-7.85 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, s) .
[0133]
Example 27 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- [4- (4-fluorophenyl) piperazinophenoxy] -3- (1H-1,2,4- Triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 32)
Colorless crystals: 17.9% yield
Melting point: 97-98 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.23-3.30 (8H, m), 4.95 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.57 ( 1H, s), 6.75-7.01 (10H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.17 (1H, s).
[0134]
Example 28 2- (2,5-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- [4- (4-fluorophenyl) piperazinophenoxy] -3- (1H-1,2,4- Triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 33)
Colorless crystals: 48.3% yield
Melting point: 156-158 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.23-3.30 (8H, m), 4.95 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.62 ( 1H, s), 6.88-7.01 (10H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0135]
Example 29 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- [4- (4-nitrophenyl) piperazinophenoxy] -3- (1H-1,2,4- Triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 34)
Yellow crystals: 25.9% yield
Melting point: 150-154 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.29-3.31 (4H, m), 3.56-3.59 (4H, m), 4.96 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.58 (1H, s), 6.75-6.81 (1H, m), 6.85-6.92 (5H, m), 6.98-7. 01 (2H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 8.13-8.17 (3H, m).
[0136]
Example 30 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- [4- (3-methoxyphenyl) piperazinophenoxy] -3- (1H-1,2,4- Triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 35)
Colorless crystals: yield 6.3%
Melting point: 134-137 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.26-3.33 (8H, m), 3.80 (3H, s), 4.95 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.55 (1H, s), 6.44-6.60 (3H, m), 6.75-7.00 (6H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.82-7.88 (2H, m), 8.16 (1H, s).
[0137]
Example 31 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- [4- (3-chlorophenyl) piperazinophenoxy] -3- (1H-1,2,4-triazole -1-yl) -2-propanol (Compound No. 36)
Colorless crystals: 7.8% yield
Melting point: 123-126 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.26-3.34 (8H, m), 4.95 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.56 ( 1H, s), 6.75-7.00 (9H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 8.3 Hz), 7.86 (2H, m), 8.16 ( 1H, s).
[0138]
Example 32 4- [4- (2-Hydroxy-2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy) Phenyl] -1- (4-methoxyphenyl) tetrahydro-2 (1H) -pyrazinone (Compound No. 37)
Colorless crystals: 31.0% yield
Melting point: 148-152 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.55-3.57 (2H, m), 3.79-3.81 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.00 (2H, bs), 4.94. (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.30 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.61 (1H, s), 6.76-6.92 (2H, m), 6 0.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84-7.85 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0139]
Example 33 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-piperazinophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 29)
The compound obtained in Example 26 was debutylated with trifluoroacetic acid by a conventional method to give the desired product as a pale yellow oil.
Yield: 89.0% yield
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.00-0.09 (8H, m), 4.94 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.30 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.74- 6.91 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.80-7.84 (1H, m ), 7.86 (1H, s), 8.15 (1H, s).
[0140]
Example 34 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- [4- (3-methoxypropyl) amino] phenyl-3- (1H-1,2,4-triazole- 1-yl) -2-propanol (Compound No. 20)
0.224 g of 1- (4-bromophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol 0.5 mmol), 3-methoxypropylamine 0.08 ml (0.78 mmol), copper iodide 0.0057 g (0.03 mmol), N, N-diethyl-2-hydroxybenzamide 0.0195 g (0.1 mmol) A mixture of 0.212 g (1.0 mmol) of tripotassium phosphate and 0.5 ml of 1,4-dioxane was stirred at 90 ° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give 0.024 g (yield 10.0%) of the desired product as colorless crystals.
[0141]
Melting point: 104-106 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 1.86 (2H, quint, J = 5.8 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.34 (3H, s), 3.49 (2H, t) , J = 6.3 Hz), 4.93 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.30 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.47 (1H, s), 6.49-6.51 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.84-6.90 (3H, m), 7.80-7.85 (1H, m) ), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0142]
Example 35 Methyl (E) -3-4- [2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazole- 1-yl) propoxy] phenyl-2-propenoate (Compound No. 40)
0.446 g of 1- (4-bromophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol 1.0 mmol), methyl acrylate 0.1 ml (1.1 mmol), Pd2(Dba)3    0.0135 g (0.015 mmol), [(tBu)3Ph] BF4  ([(TBu)3Ph] BF4: Tri-t-butylphosphonium tetrafluoroborate) A mixture of 0.0088 g (0.03 mmol), dicyclohexylmethylamine 0.24 ml (1.1 mmol), and 1,4-dioxane 1.0 ml at 120 ° C for 12 hours. Stirred. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to obtain 0.209 g (yield: 46.0%) of the desired product as colorless crystals.
[0143]
Melting point: 149-151 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.80 (3H, s), 4.95 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.67 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.75-6.81 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.09 (2H , D, J = 8.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.82-7.87 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0144]
Example 36 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1-[(4′-methoxy [1,1′-biphenyl] -4-yl) oxy] -3- (1H -1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 46)
0.224 g of 1- (4-bromophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol 0.5 mmol), 0.320 g (0.65 mmol) of 4-methoxyphenylboronic acid, Pd (PPh)4  (Pd (PPh)4: Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)) A mixture of 0.0345 g (0.03 mmol), 4.5 ml of 2M sodium carbonate, 7 ml of toluene and 0.5 ml of ethanol was stirred at 100 ° C for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give 0.192 g (yield: 81.0%) of the desired product as colorless crystals.
[0145]
Melting point: 150-152 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.84 (3H, s), 4.97 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.34 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.61 (1H, s), 6.76-6.82 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45-7.49 (4H, m), 7.84-7.89 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.17 (1H, s) ).
[0146]
Example 37 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-iodophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- Propanol (Compound No. 12)
0.446 g of 1- (4-bromophenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol 1 mmol), copper iodide 0.00952 g (0.05 mmol), trans-N, N-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine 0.0142 g (0.1 mmol), sodium iodide 0.30 g (2 mmol), A mixture of 2 ml of 4-dioxane was stirred at 110 ° C. for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to obtain 0.40 g (yield: 81.0%) of the desired product as colorless crystals.
[0147]
Melting point: 130-132 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 8.15 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.85-7.81 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6 .96-6.75 (2H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.66 (1H, s), 5.30 (1H, d, J = 14.2 Hz) , 4.92 (1H, d, J = 14.2 Hz).
[0148]
[Example 38] 1-4- [2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy] Phenyl-2-pyrrolidinone (Compound No. 25)
0.173 g of 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-iodophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol (0.35 mmol), 2-pyrrolidinone 0.036 g (0.42 mmol), copper iodide 0.0034 g (0.0175 mmol), tripotassium phosphate 0.15 g (0.7 mmol), trans-N, N-dimethyl A mixture of 0.005 g (0.035 mmol) of -1,2-cyclohexanediamine and 0.35 ml of 1,4-dioxane was stirred at 110 ° C. for 48 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give 0.040 g (yield 25.0%) of the desired product as colorless crystals.
[0149]
Melting point: 106-109 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 2.14 (2H, m), 2.58-2.62 (2H, m), 3.81-3.84 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 14. 7Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.63 (1H, s), 6.75-6.91 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.83-7.85 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, s) .
[0150]
[Example 39] N-4- [2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy] Benzyl phenylcarbamate (Compound No. 21)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 38 (hereinafter, the same applies to Example 43). Colorless crystals: 62.0% yield
Melting point: 139-142 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.93 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.18 (2H, s), 5.30 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.61 (1H, s) , 6.71 (1H, bs), 6.74-6.91 (2H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.38 (8H, m) , 7.80-7.84 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0151]
Example 40 N-4- [1,1-difluoro-2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy] Phenyl-4-methylbenzamide (Compound No. 22)
Colorless crystals: 46.0% yield
Melting point: 111-116 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.13 (3H, s), 4.92 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.37 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.80-6.90 ( 2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70-7.81 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.79 (1H, s).
[0152]
Example 41 N-4- [1,1-Difluoro-2-hydroxy-2- (2,4-difluorophenyl) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy] Phenyl-4-methylbenzenesulfonamide (Compound No. 23)
Colorless crystals: 17.0% yield
Melting point: 174-176 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 2.37 (3H, s), 4.89 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.30 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.78-6.95 ( 2H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.77-7.85 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.17 (1H, s).
[0153]
Example 42 2- [4- [2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy ] Phenyl] -4- (4-methoxyphenyl) -2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (Compound No. 24)
The title compound was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 38, except that the reaction solvent was N, N-dimethylformamide, and the reaction time was changed to 16 hours.
[0154]
Yield: 29.0% yield
Melting point: 137-140 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.84 (3H, s), 4.95 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.34 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.76-6.92 ( 2H, m), 7.00 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.83-7.87 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 9.3 Hz), 8.17 ( 1H, s).
[0155]
Example 43 3-4- [2- (2,4-Difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propoxy] Phenyl-1,3-oxazolan-2-one (Compound No. 26)
Colorless crystals: 58.0% yield
Melting point: 85-92 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.01-4.03 (2H, m), 4.46-4.49 (2H, m), 4.94 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.67 (1H, s), 6.76-6.91 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.8z), 7.49 ( 2H, d, J = 8.8z), 7.84-7.87 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.17 (1H, s).
[0156]
Example 44 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenoxy] -3- (1H-1,2,4- Triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 38)
0.493 g of 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-iodophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol (1.0 mmol), pyrazole 0.075 g (1.1 mmol), copper iodide 0.019 g (0.1 mmol), tripotassium phosphate 0.425 g (2.0 mmol), trans-N, N-dimethyl-1 A mixture of 0.028 g (0.2 mmol) of 1,2-cyclohexanediamine and 1.0 ml of 1,4-dioxane was stirred at 120 ° C. for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give 0.342 g (yield: 78.0%) of the desired product as colorless crystals.
[0157]
Melting point: 142-143 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.96 (1H, d, J = 14.1), 5.33 (1H, d, J = 14.1), 5.65 (1H, s), 6.46 (1H, t, J = 2.0), 6.76-6.82 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.8), 7. 63-7.66 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 2.0), 7.83-7.89 (3H, m), 8. 18 (1H, s).
[0158]
Example 45 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenoxy] -3- (1H-1,2,4- Triazol-1-yl) -2-propanol (Compound No. 39)
The title compound was obtained in the same manner as in Example 44.
Colorless crystals: 32.0% yield
Melting point: 139-141 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 4.97 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.33 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.83 (1H, s), 6.77-6.83 (1H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.18-7.23 (3H, m), 7.26-7.37 (2H, m), 7.80 (1H , S), 7.84-7.90 (3H, m), 8.17 (1H, s).
[0159]
Example 46 1- (4-allylphenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2 -Propanol (Compound No. 43)
0.247 g of 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-iodophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol (0.5 mmol), allyltributyltin 0.33 ml (1.0 mmol), Pd (PPh)4  (Pd (PPh)4: A mixture of 0.058 g (0.05 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 10 ml of toluene was stirred at 120 ° C for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to obtain 0.099 g (yield: 49.0%) of the desired product as colorless crystals.
[0160]
Melting point: 124-126 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 3.35 (1H, d, J = 6.4 Hz 4.95 (1H, d, J = 14.1 Hz 5.03 (1H, m), 5.07 (1H, s), 5.32) (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.58 (1H, s), 5.87-5.97
(1H, m), 6.74-6.80 (1H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82-7.86 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.16 (1H, s).
[0161]
Example 47 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- [4- (2-phenylethynyl) phenoxy] -3- (1H-1,2,4-triazole-1 -Yl) -2-propanol (Compound No. 44)
0.247 g of 2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-1- (4-iodophenoxy) -3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-propanol (0.5 mmol), phenylacetylene 0.33 ml (1.0 mmol), PdCl2(PPh3)2  (PdCl2(PPh3)2  : A mixture of trans-dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II)) 0.007 g (0.01 mmol), copper iodide 0.0041 g (0.02 mmol), triethylamine 0.1 ml, and DMF 2 ml at room temperature for 12 hours. Stirred. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium hydrogen sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to obtain 0.178 g (yield: 72.0%) of the desired product as colorless crystals.
[0162]
Melting point: 115-117 ° C
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) Δ ppm: 5.96 (1H, d, J = 14.1 Hz 5.33 (1H, d, J = 14.1 Hz 5.64 (1H, s), 6.76-6.82 (1H, m)) , 6.88-6.93 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (2H, m), 7.47-7.52 (4H, m) , 7.83-7.89 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.24 (1H, s).
[0163]
[Test Example 1] <Measurement of antifungal activity>
According to NCCLS protocols M37-A2 and M38-A, MIC was measured by the following procedure.
Test compound solution: The test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to a maximum of 6.4.
mg / mL, and diluted with DMSO to prepare a two-fold dilution series.
Test strain:Candida  albicans  ATCC 90028,C.albicans  No. 10675 (fluconazole resistant strain),C.albicans  No. 89574 (same),C.krusei  ATCC 6258,Aspergillus  flavus  IFM 41935,A.fumigatus  IFM 40808,Trichophyton  mentagrophytes  IFM 40769 andT.rubrum  IFO 6204 was used.
Antifungal activity measurement: Using a test medium, RPMI1640, a DMSO solution of the test compound was diluted 50-fold with the test medium and dispensed 100 μL into predetermined wells of a 96-well round bottom microplate. nextCandidaA genus fungus is suspended in sterile physiological saline, and the turbidity is adjusted to McFarland 0.5, and then diluted 1000-fold with a test medium to obtain an inoculum,AspergillusGenus fungi andTrichophytonThe genus Fungus was 6.0 × 10 6 in the test medium.4  condia / mL and 2.0 × 105  The solution was adjusted to condia / mL to obtain an inoculum. 100 μL of these inoculum was dispensed into predetermined wells of a 96-well round bottom microplate,CandidaGenus fungi andAspergillusGenus fungi at 35 ° C for 48 hours,TrichophytonGenus fungi were cultured at 27 ° C. for 72 hours. After cultivation,CandidaThe absorbance (600 nm) of the genus Fungi was measured, and the MIC (μg / ml) was defined as the minimum drug concentration at which the growth of the bacterium was suppressed by 80% or more compared to the control without drug. Also,AspergillusGenus fungi andTrichophytonThe genus fungi were visually determined, and the MIC was defined as the minimum drug concentration that inhibited the growth of the bacterium by 50% or more compared to the control without drug.
[0164]
The abbreviations in Table 4 refer to the following fungi and compounds.
C. alb:Candida  albicans  ATCC 90028
C. kru:Candida  C. krusei  ATCC 6258
A. fla:Aspergillus  flavus  IFM 41935
A. fum:A.fumigatus  IFM 40808
T. men:Trichophyton  mentagrophytes  IFM 40769T. rub:Trichophyton  rubrum  IFO 6204
FLCZ: Fluconazole
[0165]
[Table 4]
Figure 2004359646
[0166]
[Table 5]
Figure 2004359646
[0167]
As is clear from Table 4, the compound (1) of the present invention shows excellent antibacterial activity against causative bacteria of deep mycosis and superficial mycosis, and particularly, a control drug against Aspergillus. Showed especially superior antibacterial activity than fluconazole. Moreover, as is clear from Table 5, the compound (1) of the present invention also showed excellent antibacterial activity against fluconazole-resistant bacteria.
[0168]
【The invention's effect】
The azole derivative or a salt thereof of the present invention exhibits excellent antibacterial activity against causative bacteria of deep mycosis and superficial mycosis, and an antifungal agent containing this as an active ingredient is useful for mammals including humans. It is useful for preventing and treating fungal infections.

Claims (10)

下記一般式（１）：
Figure 2004359646
［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨを示し；Ａｒは、置換基を有することもあるフェニル基又は置換基を有することもある芳香族複素環基を示す。］で表されるアゾール誘導体又はその塩。The following general formula (1):
Figure 2004359646
 [In the formula, X represents N or CH; Ar represents a phenyl group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent. Or a salt thereof. Ａｒが置換基を有することもあるフェニル基である請求項１記載のアゾール誘導体又はその塩。2. The azole derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein Ar is a phenyl group which may have a substituent. フェニル基上の置換基が、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基、置換基を有することもあるＣ２−６アルケニル基、置換基を有することもあるＣ２−６アルキニル基、置換基を有することもあるフェニル基、Ｃ７−２６アラルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、置換基を有することもあるアミノ基、置換基を有することもあるカルバモイル基、置換基を有することもあるスルホニルアミノ基、置換基を有することもある４〜７員の脂環式複素環基及び置換基を有することもある芳香族複素環基から選ばれる１〜３個の基である請求項２記載のアゾール誘導体又はその塩。A substituent on the phenyl group is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxyimino group, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C 2-6 alkynyl group which may have a substituent, phenyl group which may have a substituent, C 7-26 aralkyloxy group, C 1-6 alkylenedioxy group, amino group which may have a substituent A carbamoyl group which may have a substituent, a sulfonylamino group which may have a substituent, a 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may have a substituent and an aromatic which may have a substituent 3. The azole derivative or a salt thereof according to claim 2, which is one to three groups selected from a heterocyclic group. Ａｒがピリジル基である請求項１記載のアゾール誘導体又はその塩。The azole derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein Ar is a pyridyl group. 請求項１〜４のいずれか１項記載のアゾール誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。A medicament comprising the azole derivative according to any one of claims 1 to 4 or a salt thereof as an active ingredient. 抗真菌剤である請求項５記載の医薬。The medicament according to claim 5, which is an antifungal agent. 下記一般式（２）：
Figure 2004359646
［式中、Ａｒは、前記と同義である。］で表される２，２−ジフルオロ−２−アリールオキシアセトフェノン誘導体。The following general formula (2):
Figure 2004359646
 [Wherein, Ar has the same meaning as described above. A 2,2-difluoro-2-aryloxyacetophenone derivative represented by the formula: 下記一般式（３）：
Figure 2004359646
［式中、Ａｒは、前記と同義である。］で表されるオキシラン誘導体。The following general formula (3):
Figure 2004359646
 [Wherein, Ar has the same meaning as described above. ] The oxirane derivative represented by these. 下記一般式（３）：
Figure 2004359646
［式中、Ａｒは、前記と同義である。］で表されるオキシラン誘導体に、イミダゾールもしくは１，２，４−トリアゾール又はそれらの塩を反応させることを特徴とする請求項１記載のアゾール誘導体又はその塩の製造方法。The following general formula (3):
Figure 2004359646
 [Wherein, Ar has the same meaning as described above. The method for producing an azole derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein imidazole, 1,2,4-triazole or a salt thereof is reacted with the oxirane derivative represented by the formula (1). 一般式（３）で表されるオキシラン誘導体が、下記一般式（２）：
Figure 2004359646
［式中、Ａｒは、前記と同義である。］で表される２，２−ジフルオロ−２−アリールオキシアセトフェノン誘導体にエポキシメチレン化剤を反応させることにより得られるものである請求項９記載のアゾール誘導体又はその塩の製造方法。The oxirane derivative represented by the general formula (3) is represented by the following general formula (2):
Figure 2004359646
 [Wherein, Ar has the same meaning as described above. The method for producing an azole derivative or a salt thereof according to claim 9, which is obtained by reacting an epoxymethylene agent with a 2,2-difluoro-2-aryloxyacetophenone derivative represented by the following formula:
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