JP2004292341A

JP2004292341A - External preparation for inhibiting formation of keloid, and the like

Info

Publication number: JP2004292341A
Application number: JP2003085409A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Kawazoe; 剛川添; Shigehiko Suzuki; 茂彦鈴木; Kazuko Inamoto; 千子稲本; Mitsuhiro Kawada; 光裕川田
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2003-03-26
Filing date: 2003-03-26
Publication date: 2004-10-21

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an external preparation for inhibiting the formation of keloid and/or hypertrophic cicatrix. <P>SOLUTION: This external preparation having both a keloid and/or hypertrophic cicatrix formation-inhibiting action and an analgesic and antipruritic action contains acetylsalicylic acid or its salt as an active ingredient. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成の抑制作用および該患部における鎮痛・鎮痒作用を有する外用剤に関する。
更に詳しくは、有効成分としてアセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を配合し、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成の抑制作用と該患部における鎮痛、鎮痒作用を併せ持つ優れた外用剤およびそれを用いた局所治療システム等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ケロイドの薬物療法として、ステロイド剤の塗布あるいはステロイド剤のケロイド内注入が行われている。しかしながら、前者には明らかな効果が認められず、後者には一定の効果は認められるものの、数十回注入を繰り返す必要があり、注入時に患者に多大の苦痛を与える。また、１回の注入で多量のステロイド剤を注入することは困難であるので、大きなケロイドには適用され得ないという欠点がある。
一方、ホームラバーのようなスポンジで直接ケロイドを圧迫する圧迫療法も行われているが、治療期間が数ヶ月から数年と長期間を要する。
更に、熱傷などの創傷治療の過程において形成されるケロイドも、身体的あるいは精神的な後遺症として大きな影響が残り、また治療後の社会的活動においても大きな影響がある。
【０００３】
ケロイドは容貌を醜悪にするのみならず、ケロイド特有の強い痒み、痛み、突っ張り感および引き連れ感などにより患者は大いに悩まされている。そのため創傷および皮膚傷害の治療過程においてケロイドの形成を抑制できれば、患者のクオリティ・オブ・ライフを高めることができる。
しかしながら、創傷および皮膚傷害の治療過程において治癒を遅延させず、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成の抑制作用を有する外用剤はいまだ認められておらず、そのため有効なケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成抑制剤が望まれている。
ところで、アセチルサリチル酸は古くから利用されている解熱鎮痛薬であり、副作用も少なく、安全性の高い薬剤であることは周知である。
一方、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とした外用剤を創傷および皮膚傷害の治療に用いることにより、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成の抑制作用が認められたという報告はなく、また、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成部の鎮痛、鎮痒作用を併せ持つ外用剤はなく、これらの症状に対するアセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩の作用についても何ら開示されていない。
ケロイドの分類としては、火傷、熱傷、熱傷性潰瘍、凍傷などの温度障害、裂創、擦過創、切創、刺創、挫創、咬創、などの外傷、バージャー病、リンパ浮腫、下腿潰瘍などの血管およびリンパ管障害、採皮創、縫合創などの術後創、褥瘡、圧迫性潰瘍、糖尿病性潰瘍・脱疽、ストーマ、放射性障害、化学的障害などの皮膚創傷並びに水疱、糜爛など皮膚傷害を有する皮膚疾患などに起因して発生し、その原因および症状などにより真性ケロイド、瘢痕ケロイド、肥厚性瘢痕などがある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記問題点を解決するものであり、その目的とするところは、副作用が少なく、ケロイド形成および／または肥厚性瘢痕形成に対する抑制作用と該患部の鎮痛、鎮痒作用を併せ持つ優れた外用剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする外用剤が、副作用を軽減し、ケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成に対して強い抑制効果を示すことを見出し、更にケロイド特有の強い痛み、痒みに対する良好な治療効果を示すことも見出した。
すなわち、アセチルサリチル酸を有効成分として含有する外用剤を作製し、創傷モデル動物やケロイドおよび／または肥厚性瘢痕を有する患者等に投与、検討したところ、創傷治癒を遅延させず、上皮化後の創傷部の収縮抑制作用等を示し、更にはケロイド特有の痛み、痒み等の自覚症状に対する高い抑制効果も認められ、ケロイドおよび／または肥厚性瘢痕に対する外用剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
これらの作用、効果は、製剤中のアセチルサリチル酸濃度に依存しているが、ある一定以上のアセチルサリチル酸濃度においては薬効薬理作用がほとんど変化しなくなる。
本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成抑制作用と鎮痛および鎮痒作用を併せ持つ外用剤に関する。
本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするケロイドおよび／または肥厚性瘢痕部位の鎮痛および鎮痒外用剤にも関する。
本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤の有効量を、患者に投与し、該患者のケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成を抑制し、併せて該患部における痛と痒を抑制する方法にも関する。
更には、本発明は、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤の有効量を、患者のケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成部位に投与し、該患部における痛と痒を抑制する方法にも関する。
【０００７】
本発明の外用剤に有効成分として用いられるアセチルサリチル酸は、日本薬局方に収載されており、該外用剤中のアセチルサリチル酸含有量は剤型によって異なるが、製剤全重量に対して、十分な効果の得られる０．００５〜８０重量％であり、好ましくは０．０１〜７０重量％、より好ましくは０．０１〜５０重量％である。アセチルサリチル酸含有量が０．００５重量％未満では、アセチルサリチル酸の持つ作用が十分に発揮されないために好ましくない。また、アセチルサリチル酸含有量が８０重量％以上では製剤の作製が困難となる。
【０００８】
ケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成に対して強い抑制効果が発揮されるアセチルサリチル酸の組織中濃度は、０．００１〜１５００μｇ／ｇ組織重量であり、好ましくは０．００５〜１０００μｇ／ｇ組織重量、より好ましくは０．０１〜８００μｇ／ｇ組織重量である。
本発明の外用剤に含有される有効成分はアセチルサリチル酸の他、アセチルサリチル酸の薬理学的に許容されるＤＬ−リジン塩等のアミノ酸との塩およびナトリウム塩等の無機塩基との塩を形成したものでもよい。
【０００９】
本発明の外用剤は、皮膚の局所表面に有効成分を直接投与できる剤形であれば特に限定されず、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏貼付剤、液剤（懸濁剤、乳剤、ローション剤等）、パップ剤、テープ剤、外用散剤およびエアゾール剤等の製剤を用いることができる。
本発明のアセチルサリチル酸含有の外用剤に用いられる他の配合成分としては、通常の外用剤に用いられる配合成分であれば何れも使用可能である。
【００１０】
軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・ローション剤の場合には、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、安定剤、保存剤、吸収促進剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１１】
パップ剤の場合には、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸共重合体等の粘着付与剤、硫酸アルミニウム、硫酸カリウムアルミニウム、塩化アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアセテート等の架橋剤、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、グリセリン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤、ｌ−メントール等の香料、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、精製水等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１２】
テープ剤の場合には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体やアクリル樹脂等の粘着剤、脂環族飽和炭化水素系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂等の粘着付与樹脂、液状ゴム、流動パラフィン等の軟化剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、プロピレングリコール等の多価アルコール、オレイン酸等の吸収促進剤、ポリオキシエチレン誘導体等の界面活性剤等または、その他の適当な添加剤を配合することができる。また、ポリアクリル酸ナトリウムやポリビニルアルコールのような含水可能な高分子と少量の精製水を加えて含水テープ剤となすこともできる。
外用散剤の場合には、バレンショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤またはその他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１３】
エアゾール剤の場合には、軟膏剤・クリーム剤・ゲル剤・懸濁剤・乳剤・液剤・ローション剤および外用散剤等に用いられる、白色ワセリン、黄色ワセリン、ラノリン、サラシミツロウ、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、硬化油、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、スクワラン等の基剤、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸イソプロピル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、植物油等の溶剤および溶解補助剤、、トコフェロール誘導体、Ｌ−アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤、グリセリン、プロピレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム等の保湿剤、ポリオキシエチレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤等の安定剤、バレンショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤、液化石油ガス、液化二酸化炭素、ジメチルエーテル、窒素、灯油、二酸化炭素等の噴射剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、芳香剤、保存剤、溶解補助剤または、その他の適当な添加剤を配合することができる。
【００１４】
本発明の外用剤は、各成分および必要に応じた基剤をよく混練するなどの通常の外用剤を製造する方法を用いて製造され、患部に直接適用したり、布等に塗布および含浸させて適用するなどの通常の使用方法により用いられる。
軟膏剤を製するには、脂肪、脂肪油、ラノリン、ろう、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤若しくはその他の適当な添加剤を原料とするか、またはこれらを基剤とし、有効成分を加え、混和して全質を均等にする。基剤成分を加温溶融して均一に撹拌し、所望により吸収促進剤、酸化防止剤、防腐剤、界面活性剤、精製水等の添加物を加え、更に撹拌下アセチルサリチル酸の微粉末を投入混和し、軟膏或いはクリーム剤となすことができる。
【００１５】
例えば、油脂性軟膏を製するには、原料基剤を加温して融解し、混和し、半ば冷却した後、基剤以外の医薬品を液状または細末にして基剤の一部と混和し、残りの基剤を加えて全質均等になるまでかき混ぜて練り合わせる。
例えば、乳剤性および水溶性軟膏を製するには、固形の基剤は水浴上で溶かした後、約７５℃に保ち、これに水溶性の基剤を水に溶かして同温度または若干高い温度に加温したものを加え、かき混ぜて全質均等とする。これに他薬を配合するときは、基剤の種類に応じて水溶性または油溶性医薬品は基剤の一部と混和した後、残りの基剤を加えて全質均等となるまでかき混ぜて練り合わせる。
【００１６】
パップ剤を製するには、予め薬物を、ゼラチン、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等の保水性に富む水溶性高分子を主体とした膏体基剤と混和して、不織布等の支持体に展延し、膏体表面をポリエチレンあるいはポリプロピレン等のプラスチックフイルムで被覆し、所望の大きさに裁断する。
テープ剤を製するには、アクリル樹脂等の粘着剤あるいはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体に脂環族飽和炭化水素系樹脂、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂等の粘着付与樹脂、液状ゴム、流動パラフィン等の軟化剤、吸収促進剤、酸化防止剤等を加え、トルエン等の有機溶媒に溶解させ混合撹拌した、あるいは加熱融解させ混合攪拌した混合物に溶液または粉末状の薬物を投入混合し、この混合物を剥離紙上に展延し、溶解型の場合は展延、乾燥した後、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、織布、不織布等の柔軟な支持体と張り合わせ、所望の大きさに裁断する。
【００１７】
ローション剤を製するには、医薬品と溶剤、乳化剤、懸濁化剤等を水性の液体に加え、全質を均等にする。懸濁性ローションは、医薬品を微細化し、グリセリンあるいはエタノール等で水にぬれやすくした後、これに懸濁化剤の溶液またはローション基剤を徐々に加えて混和し、全質均等にする。更に、乳剤性ローションは、油溶性医薬品と油相とを一方の容器に入れ、また別の容器には水相を入れてそれぞれ加温し、Ｏ／Ｗ型乳剤を作るときは、水相中に油相を徐々に注加し、Ｗ／Ｏ型乳剤を作るときには、反対に油相に水相を徐々に注加して、乳化が完全に行われ均質な液状となるまで混和し続ける。
【００１８】
外用散剤を製するには、バレンショデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、タルク、酸化亜鉛等の賦形剤にアセチルサリチル酸および添加剤を均一に分散する。
エアゾール剤を製するには、医薬品の溶液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ローション剤および外用散剤等を上記記載の方法等により製し、密閉容器に液化ガスまたは圧縮ガス等と共に充填する。
【００１９】
本発明のケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成抑制外用剤の投与量は特に制限されず、投与形態や患者の年齢、症状の程度や発生頻度、体重などの条件に応じて適宜選択することができる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、実施例および試験例により本発明のアセチルサリチル酸含有の外用剤につき説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２１】
【実施例】
実施例１〜７（軟膏剤）
表１に示す処方に従い、基剤と溶剤を混合し、これにアセチルサリチル酸を加えて十分に攪拌して混合し、軟膏剤を得た。
【００２２】
【表１】

【００２３】
実施例８（液剤）
表２に示す処方に従って、溶剤にアセチルサリチル酸を加えて溶解または分散し、他の成分を溶かし、加温した精製水中に激しく攪拌しながらこの中に加え、完全に均質な液状となるまで混和し、液剤を得た。
【表２】

【００２４】
実施例９および１０（ゲル剤）
表３に示す処方に従って、水溶性高分子物質を加温溶解した後、アセチルサリチル酸を溶剤に分散または溶解し、残りの基剤と共に全質均等となるまでかき混ぜてゲル剤を得た。
【表３】

【００２５】
実施例１１（クリーム剤）
表４に示す処方に従って、油性基剤を水浴上で溶かした後、溶剤を加えて溶解または分散したアセチルサリチル酸を混合した。これに水溶性基剤を水に溶かして加温したものを加え、全質均等となるまでかき混ぜて練り合わせ、クリーム剤を得た。
【表４】

【００２６】
実施例１２（テープ剤）
表５に示す処方に従って、粘着剤に粘着付与樹脂、軟化剤、溶剤、吸収促進剤、酸化防止剤等を加え、トルエン等の有機溶媒に溶解させ混合撹拌あるいは加熱融解させ、混合攪拌した混合物にアセチルサリチル酸を投入混合し、この混合物を剥離紙上に展延し、溶解型の場合は展延、乾燥した後、柔軟な支持体と張り合わせ、所望の大きさに裁断してテープ剤を得た。
【表５】

【００２７】
比較例１および２
表６に示すように比較例として比較例１および２を用いた。
【表６】

【００２８】
比較例３及び４
表７に示すように比較例として比較例３および４を用いた。
【表７】

【００２９】
試験例
本発明のケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成抑制作用について、動物を用いた熱傷モデルに対する投与試験およびｉｎｖｉｔｒｏ試験によるコラーゲンゲル萎縮抑制試験を実施し、更に患部の鎮痛、鎮痒作用についてケロイド／肥厚性瘢痕を有する患者（被験者；ボランティア）での投与試験を行った。
【００３０】
試験例１
２型糖尿病モデルマウスを用いた熱傷モデルに対する投与試験
雄性の２型糖尿病モデルマウス（１０週齢；血糖値４００〜８００ｍｇ／ｄＬ；ｎ＝３）の背部を除毛後、焼灼（１５ｍｍ×１５ｍｍ、１００℃、５ｓｅｃ）を皮膚にあて、熱傷モデルを作製し、各薬剤を熱傷作製後１回投与し、３週間後の創傷部を肉眼的および組織学的に観察し、評価した。
その結果を表８に示す。
【００３１】
【表８】

表８の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例２、３および４投与群で軟膏基剤投与群と比較し、上皮化後創傷部の優れた収縮抑制効果（瘢痕拘縮抑制効果）が認められた。
【００３２】
試験例２
コラーゲンゲル収縮抑制試験
コラーゲン液（１．５ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬおよびヒト正常繊維芽細胞またはヒトケロイド由来繊維芽細胞の細胞浮遊液（１×１０^５ｃｅｌｌｓ）１ｍＬを直径３５ｍｍのシャーレに加えて混合し、恒温槽（３７℃，５％ＣＯ_２）中で約１０分間加温してコラーゲンゲルを作製した。更に培地１ｍＬを重層し、恒温槽（３７℃，５％ＣＯ_２）中で約３時間静置後、コラーゲンゲルをシャーレからはがしとり、アセチルサリチル酸溶液（最終濃度はそれぞれ０，０．０５，０．５，５，５０μＭ）を添加し、浮遊状態にて恒温槽（３７℃，５％ＣＯ_２）中で培養し、２４時間後のコラーゲンゲルの収縮率を検討した。

その結果を表９および表１０に示す。
【００３３】
【表９】

【００３４】
【表１０】
コラーゲンゲルの収縮率（ヒトケロイド由来繊維芽細胞）

表９および表１０の結果よりアセチルサリチル酸を添加した群ではコラーゲンゲルの収縮が抑制された。
【００３５】
試験例３
ラット熱傷モデルに対する投与試験
ウイスター系の雄性ラット（１０週齢；ｎ＝６）の背部を除毛後、焼灼（直径１２ｍｍ、２００℃、５ｓｅｃ）を皮膚にあて、熱傷モデルを作製し、薬剤を１日１回、０．２ｇ／熱傷部を投与し、治癒に要する日数を測定した。
その結果を表１１に示す。
【００３６】
【表１１】

表１１の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例７、８および１１投与群では、熱傷の治癒の遅延は認められなかった。
【００３７】
試験例４
ラット切創モデルに対する投与試験
ウイスター系の雄性ラット（７週齢；ｎ＝１５）の背部を除毛後、全層切開創を作製し、縫合した。ラット切創モデルの切創部に１日１回、薬剤（０．２ｇ）を７日間投与し、切創作製の７日後に切創部の皮膚片が引き離されるのに要する張力（創耐張力）を引張圧縮試験器（（株）今田製作所）で測定し、評価した。
その結果を表１２に示す。
【００３８】
【表１２】

表１２の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例１、６および９投与群は、市販されている創傷治療薬である比較例４と比べ創耐張力に遜色がないことから、創傷の治癒を遅延させていないことが窺える。
【００３９】
試験例５
ケロイドの痛みまたは痒みに対する改善度
痛みまたは痒みを伴うケロイド患者１９名（延べ人数）に、アセチルサリチル酸含有外用剤を患部に投与し、痛みまたは痒みの改善度に関する検討を行った。
痛みまたは痒みの改善度は、Ａ：著効、Ｂ：有効、Ｃ：やや有効、Ｄ：普遍、Ｅ：悪化の５段階で評価し、やや有効以上を効果が認められたと判断して、有効率を求めた。
その結果を表１３に示す。
【００４０】
【表１３】

表１３の結果よりアセチルサリチル酸含有の実施例３、５、１０および１２は、軟膏基剤あるいは比較例１に比べて、ケロイド患者の痛みまたは痒みを抑制していることが確認された。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有せしめることにより、ケロイドおよび／または肥厚性瘢痕の形成の抑制、更にはケロイドおよび／または肥厚性瘢痕部位の鎮痛並びに鎮痒剤として極めて有用である外用剤およびその治療方法を提供することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an external preparation having an inhibitory effect on keloid formation and / or hypertrophic scar formation and an analgesic / pruritic effect on the affected area.
More specifically, an excellent external preparation which contains acetylsalicylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and has both an inhibitory effect on keloid formation and / or hypertrophic scar formation and an analgesic and antipruritic effect on the affected area. The present invention relates to a local treatment system and the like using the same.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, application of steroids or injection of steroids into keloids has been performed as drug therapy for keloids. However, although the former has no apparent effect and the latter has a certain effect, it is necessary to repeat the injection several tens of times, which causes a great deal of pain to the patient during the injection. In addition, since it is difficult to inject a large amount of steroid in one injection, there is a drawback that it cannot be applied to large keloids.
On the other hand, compression therapy in which keloids are directly compressed with a sponge such as home rubber is also performed, but the treatment period requires a long period of several months to several years.
In addition, keloids formed during the treatment of wounds such as burns have significant effects as physical or mental sequelae, and also have significant effects on social activities after treatment.
[0003]
Not only does keloids make their appearance ugly, but the patients are also greatly annoyed by the strong itching, pain, stiffness and dragging feelings inherent in keloids. Therefore, if the formation of keloids can be suppressed during the treatment of wounds and skin injuries, the quality of life of patients can be increased.
However, no external preparation has been found yet that does not delay healing in the course of treatment of wounds and skin injuries and has an inhibitory effect on keloid formation and / or hypertrophic scar formation, so that effective keloids and / or hypertrophic scars are not recognized. There is a need for a formation inhibitor.
By the way, it is well known that acetylsalicylic acid is an antipyretic analgesic that has been used for a long time, and has high side safety with few side effects.
On the other hand, by using an external preparation containing acetylsalicylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for the treatment of wounds and skin injuries, an inhibitory effect on keloid formation and / or hypertrophic scar formation was observed. There is no report, and there is no topical agent having both analgesic and antipruritic effects on keloid formation and / or hypertrophic scar formation, and there is no disclosure of the effects of acetylsalicylic acid or its pharmacologically acceptable salts on these symptoms. It has not been.
Keloids are classified as temperature disorders such as burns, burns, burn ulcers, frostbite, traumas such as lacerations, abrasions, cuts, stings, bruises, bites, etc., blood vessels such as Burger disease, lymphedema, leg ulcers, etc. Postoperative wounds such as lymphatic disorders, cutaneous wounds, suture wounds, pressure ulcers, pressure ulcers, diabetic ulcers / gangrene, stomas, radioactive disorders, chemical disorders, etc. and skin injuries such as blisters and erosions. It occurs due to skin diseases and the like, and there are true keloids, scar keloids, hypertrophic scars, and the like depending on the causes and symptoms.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and an object of the present invention is to provide an excellent external preparation which has few side effects and has both an inhibitory effect on keloid formation and / or hypertrophic scar formation and an analgesic and antipruritic effect on the affected area. Is to provide.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems. As a result, an external preparation containing acetylsalicylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient reduced side effects, and reduced keloid and / or thickening. It has been found that the compound has a strong inhibitory effect on the formation of sexual scars, and has a good therapeutic effect on strong pain and itch peculiar to keloid.
That is, an external preparation containing acetylsalicylic acid as an active ingredient was prepared and administered to a wound model animal or a patient having keloids and / or hypertrophic scars, and examined. The wound after epithelialization did not delay wound healing. The present invention has been found to exhibit an inhibitory action on the contraction of the head and a high inhibitory effect on subjective symptoms such as pain and itch peculiar to keloid, and is extremely useful as an external preparation for keloid and / or hypertrophic scar. Was completed.
[0006]
These actions and effects depend on the acetylsalicylic acid concentration in the preparation, but at a certain acetylsalicylic acid concentration or higher, the pharmacological effects hardly change.
TECHNICAL FIELD The present invention relates to an external preparation containing acetylsalicylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient and having both a keloid and / or hypertrophic scar formation inhibitory action and an analgesic and antipruritic action.
The present invention also relates to an external analgesic and antipruritic agent for keloids and / or hypertrophic scars comprising acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
The present invention provides an effective amount of a drug containing acetylsalicylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient to a patient to suppress the formation of keloid and / or hypertrophic scar in the patient. The present invention also relates to a method for suppressing pain and pruritus in the affected area.
Further, the present invention provides a method for administering an effective amount of a drug containing acetylsalicylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient to a keloid and / or hypertrophic scar formation site of a patient, and treating pain at the affected site. It also relates to a method for controlling pruritus.
[0007]
Acetylsalicylic acid used as an active ingredient in the external preparation of the present invention is listed in the Japanese Pharmacopoeia, and the acetylsalicylic acid content in the external preparation differs depending on the dosage form, but has a sufficient effect on the total weight of the preparation. Is obtained at 0.005 to 80% by weight, preferably 0.01 to 70% by weight, more preferably 0.01 to 50% by weight. If the acetylsalicylic acid content is less than 0.005% by weight, the action of acetylsalicylic acid is not sufficiently exhibited, which is not preferable. If the acetylsalicylic acid content is 80% by weight or more, it is difficult to prepare a preparation.
[0008]
The tissue concentration of acetylsalicylic acid that exerts a strong inhibitory effect on keloid and / or hypertrophic scar formation is 0.001 to 1500 μg / g tissue weight, and preferably 0.005 to 1000 μg / g tissue weight. , More preferably 0.01 to 800 μg / g tissue weight.
The active ingredient contained in the external preparation of the present invention formed, in addition to acetylsalicylic acid, a salt with an amino acid such as a pharmaceutically acceptable DL-lysine salt of acetylsalicylic acid and a salt with an inorganic base such as a sodium salt. It may be something.
[0009]
The external preparation of the present invention is not particularly limited as long as the active ingredient can be directly administered to the local surface of the skin, and examples thereof include ointments, creams, gels, ointment patches, liquids (suspension, emulsion, Preparations such as lotions), poultices, tapes, powders for external use and aerosols.
As other compounding components used in the external preparation containing acetylsalicylic acid of the present invention, any compounding components used in ordinary external preparations can be used.
[0010]
In the case of ointments, creams, gels, and lotions, white petrolatum, yellow petrolatum, lanolin, salami beeswax, cetanol, stearyl alcohol, stearic acid, hardened oil, gelled hydrocarbons, polyethylene glycol, liquid paraffin, squalane Bases, solvents such as oleic acid, isopropyl myristate, glycerin triisooctanoate, crotamiton, diethyl sebacate, diisopropyl adipate, hexyl laurate, fatty acids, fatty acid esters, aliphatic alcohols, vegetable oils, and solubilizers, tocopherols Derivatives, antioxidants such as L-ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole, preservatives such as parahydroxybenzoate, glycerin, propylene glycol, sodium hyaluronate Moisturizers such as gum, polyoxyethylene derivatives, glycerin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, surfactants such as lecithin, carboxyvinyl polymers, xanthan gum, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium salts, Thickeners such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, stabilizers, preservatives, absorption promoters and the like, or other suitable additives can be added.
[0011]
In the case of poultices, tackifiers such as polyacrylic acid and polyacrylic acid copolymers, crosslinking agents such as aluminum sulfate, potassium aluminum sulfate, aluminum chloride, magnesium metasilicate aluminate, dihydroxyaluminum acetate, polyacrylic acid Thickeners such as sodium, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, gelatin, sodium alginate, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium salts, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, glycerin, polyethylene glycol (macrogol), propylene glycol, 1,3- Polyhydric alcohols such as butanediol, surfactants such as polyoxyethylene derivatives, fragrances such as l-menthol, parahydroxybenzoate Preservatives such as esters, purified water and the like or may be blended with other suitable additives.
[0012]
In the case of a tape agent, an adhesive such as a styrene-isoprene-styrene block copolymer or an acrylic resin, an alicyclic saturated hydrocarbon resin, a rosin resin, a tackifying resin such as a terpene resin, a liquid rubber, a fluid Softening agents such as paraffin, antioxidants such as dibutylhydroxytoluene, polyhydric alcohols such as propylene glycol, absorption promoters such as oleic acid, surfactants such as polyoxyethylene derivatives, and other suitable additives. Can be blended. Also, a water-containing tape agent can be prepared by adding a water-containing polymer such as sodium polyacrylate or polyvinyl alcohol and a small amount of purified water.
In the case of a powder for external use, excipients such as varnish starch, rice starch, corn starch, talc, zinc oxide or other suitable additives can be blended.
[0013]
In the case of aerosols, ointments, creams, gels, suspensions, emulsions, liquids, lotions and topical powders, white petrolatum, yellow petrolatum, lanolin, salami beeswax, cetanol, stearyl alcohol, Stearic acid, hydrogenated oil, gelled hydrocarbon, polyethylene glycol, liquid paraffin, bases such as squalane, oleic acid, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, isopropyl sebacate, glycerin triisooctanoate, crotamiton, diethyl sebacate, laurin Solvents and solubilizers such as hexyl acid, fatty acids, fatty acid esters, aliphatic alcohols, vegetable oils, etc .; antioxidants such as tocopherol derivatives, L-ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, and butylhydroxyanisole; Preservatives such as roxybenzoate, humectants such as glycerin, propylene glycol and sodium hyaluronate, surface activities such as polyoxyethylene derivatives, glycerin fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, lecithin, etc. Agents, stabilizers such as thickeners such as carboxyvinyl polymer, xanthan gum, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium salts, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose, and additives such as valeric starch, rice starch, corn starch, talc, and zinc oxide. Formulation, liquefied petroleum gas, liquefied carbon dioxide, dimethyl ether, nitrogen, kerosene, carbon dioxide and other propellants, buffers, flavoring agents, suspending agents, emulsifiers, aroma , Preservatives, solubilizers or may be blended with other suitable additives.
[0014]
The external preparation of the present invention is produced using a method for producing a normal external preparation such as well-kneading each component and a base as necessary, and is directly applied to an affected part or applied and impregnated on a cloth or the like. It is used by a normal use method such as application.
To prepare an ointment, fat, fatty oil, lanolin, wax, resin, plastic, glycols, higher alcohol, glycerin, water, emulsifier, suspending agent or other suitable additives, Alternatively, these are used as bases, and the active ingredients are added and mixed to make the whole quality uniform. The base component is heated and melted, uniformly stirred, and if necessary, additives such as an absorption promoter, an antioxidant, a preservative, a surfactant, and purified water are added, and further, a fine powder of acetylsalicylic acid is added with stirring. It can be mixed to form an ointment or cream.
[0015]
For example, in order to produce an oily ointment, the raw material base is heated and melted, mixed, and cooled halfway, and then a drug other than the base is made into a liquid or fine powder and mixed with a part of the base. Add the remaining base, stir and knead until uniform.
For example, in order to prepare an emulsion and a water-soluble ointment, a solid base is dissolved in a water bath and then kept at about 75 ° C., and a water-soluble base is dissolved in water at the same or slightly higher temperature. Add the heated ingredients to a stirrer and stir to equalize the quality. When mixing other drugs with this, water-soluble or oil-soluble drugs are mixed with a part of the base depending on the type of base, and then the remaining base is added and mixed until uniform quality is achieved. You.
[0016]
To prepare a poultice, a drug is previously mixed with a plaster base mainly composed of a water-soluble polymer having high water retention properties such as gelatin, carmellose sodium, methylcellulose, and sodium polyacrylate, and then a nonwoven fabric or the like is prepared. It is spread on a support, the plaster surface is covered with a plastic film such as polyethylene or polypropylene, and cut into a desired size.
To produce a tape agent, an adhesive such as an acrylic resin or a styrene-isoprene-styrene block copolymer to an alicyclic saturated hydrocarbon resin, a rosin resin, a tackifying resin such as a terpene resin, a liquid rubber, Add a softening agent such as liquid paraffin, an absorption enhancer, an antioxidant, etc., dissolve in an organic solvent such as toluene and mix and stir, or heat and melt and mix and stir the solution or powdered drug and mix. This mixture is spread on release paper, and in the case of a dissolution type, after spreading and drying, it is laminated with a flexible support such as a polyurethane film, a polyethylene film, a polyvinyl chloride film, a woven fabric or a nonwoven fabric, and has a desired size. Cut into pieces.
[0017]
To produce a lotion, a drug, a solvent, an emulsifier, a suspending agent and the like are added to an aqueous liquid, and the whole quality is made uniform. The suspending lotion makes the medicine finer, makes it easier to wet with water with glycerin or ethanol, and then gradually adds a solution of a suspending agent or a lotion base to mix to make the whole substance uniform. Further, an emulsion lotion contains an oil-soluble drug and an oil phase in one container, and an aqueous phase in another container and heats each. When the W / O emulsion is prepared by gradually pouring the oil phase into the oil phase, the water phase is gradually poured into the oil phase, and mixing is continued until the emulsification is completed and the liquid becomes homogeneous.
[0018]
To prepare an external powder, acetylsalicylic acid and additives are uniformly dispersed in excipients such as varnish starch, rice starch, corn starch, talc, and zinc oxide.
To produce an aerosol, a pharmaceutical solution, an ointment, a cream, a gel, a suspension, an emulsion, a liquid, a lotion, a powder for external use, and the like are produced by the method described above or the like, and a liquefied gas is placed in a closed container. Alternatively, it is filled together with compressed gas or the like.
[0019]
The dose of the external preparation for inhibiting the formation of keloid and / or hypertrophic scar of the present invention is not particularly limited, and it can be appropriately selected according to the administration form, the age of the patient, the degree of the symptoms, the frequency of occurrence, the weight and the like. it can.
[0020]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the external preparation containing acetylsalicylic acid of the present invention will be described with reference to examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0021]
【Example】
Examples 1 to 7 (ointment)
According to the formulation shown in Table 1, the base and the solvent were mixed, acetylsalicylic acid was added thereto, and the mixture was sufficiently stirred and mixed to obtain an ointment.
[0022]
[Table 1]

[0023]
Example 8 (solution)
According to the formulation shown in Table 2, acetylsalicylic acid is added to the solvent to dissolve or disperse, and the other components are dissolved, added to the heated purified water with vigorous stirring, and mixed until a completely homogeneous liquid is obtained. To obtain a liquid preparation.
[Table 2]

[0024]
Examples 9 and 10 (gel)
According to the formulation shown in Table 3, after the water-soluble polymer substance was dissolved by heating, acetylsalicylic acid was dispersed or dissolved in a solvent, and the mixture was stirred with the remaining base material until the whole was uniform to obtain a gel.
[Table 3]

[0025]
Example 11 (cream)
According to the formulation shown in Table 4, the oily base was dissolved on a water bath, and then a solvent was added to mix the dissolved or dispersed acetylsalicylic acid. A solution prepared by dissolving a water-soluble base in water and heating the mixture was added thereto, and the mixture was stirred and kneaded until the mixture became uniform in quality to obtain a cream.
[Table 4]

[0026]
Example 12 (tape preparation)
According to the formulation shown in Table 5, a tackifier resin, a softener, a solvent, an absorption promoter, an antioxidant, and the like are added to the pressure-sensitive adhesive, and the mixture is dissolved in an organic solvent such as toluene and mixed with stirring or heated and melted. Acetylsalicylic acid was added and mixed, and the mixture was spread on release paper. In the case of a dissolution type, the mixture was spread and dried, then laminated with a flexible support, and cut into a desired size to obtain a tape.
[Table 5]

[0027]
Comparative Examples 1 and 2
As shown in Table 6, Comparative Examples 1 and 2 were used as Comparative Examples.
[Table 6]

[0028]
Comparative Examples 3 and 4
As shown in Table 7, Comparative Examples 3 and 4 were used as Comparative Examples.
[Table 7]

[0029]
Test Examples For the inhibitory effect of the keloid and / or hypertrophic scar formation of the present invention, an administration test for a burn model using animals and a collagen gel atrophy inhibitory test by an in vitro test were carried out. An administration test was performed on a patient having a hypertrophic scar (subject; volunteer).
[0030]
Test example 1
Administration test for burn model using type 2 diabetes model mouse Male type 2 diabetes model mouse (10 weeks old; blood sugar level 400 to 800 mg / dL; n = 3) was shaved (15 mm × 15 mm, At 100 ° C. for 5 seconds), a burn model was prepared by applying the drug to the skin, and each drug was administered once after the preparation of the burn, and the wound site 3 weeks later was visually and histologically evaluated.
Table 8 shows the results.
[0031]
[Table 8]

From the results shown in Table 8, in Examples 2, 3 and 4 containing acetylsalicylic acid, an excellent effect of suppressing contraction of the wound after epithelialization (inhibiting scar contracture) was observed as compared with the ointment base-administered group. .
[0032]
Test example 2
Collagen Gel Shrinkage Inhibition Test 1 mL of collagen solution (1.5 mg / mL) and 1 mL of a cell suspension of human normal fibroblasts or human keloid-derived fibroblasts (1 × 10 ⁵ cells) are added to a 35 mm-diameter dish and mixed. The mixture was heated in a thermostat (37 ° C., 5% CO ₂ ) for about 10 minutes to prepare a collagen gel. Further, 1 mL of medium was overlaid and left in a constant temperature bath (37 ° C., 5% CO ₂ ) for about 3 hours, the collagen gel was peeled off from the Petri dish, and an acetylsalicylic acid solution (final concentrations were 0, 0.05, and 0.05%, respectively). (0.5, 5, 50 μM) was added and cultured in a constant temperature bath (37 ° C., 5% CO ₂ ) in a floating state, and the contraction rate of the collagen gel after 24 hours was examined.

The results are shown in Tables 9 and 10.
[0033]
[Table 9]

[0034]
[Table 10]
Collagen gel shrinkage (human keloid-derived fibroblasts)

From the results in Tables 9 and 10, in the group to which acetylsalicylic acid was added, the contraction of the collagen gel was suppressed.
[0035]
Test example 3
Administration test for rat burn model Wistar male rats (10 weeks old; n = 6) were depilated from the back, burned (diameter 12 mm, 200 ° C., 5 sec) to the skin to prepare a burn model, and a drug was prepared. Once daily, 0.2 g / burn was administered and the number of days required for healing was measured.
Table 11 shows the results.
[0036]
[Table 11]

From the results in Table 11, in the groups administered with Examples 7, 8, and 11 containing acetylsalicylic acid, no delay in healing of the burn was observed.
[0037]
Test example 4
Administration test for rat incision model Wistar male rats (7 weeks old; n = 15) were depilated from the back, and full-thickness incisions were made and sutured. The drug (0.2 g) was administered to the incision of the rat incision model once a day for 7 days, and the tension (wound resistance) required for the skin piece at the incision to be separated 7 days after the incision was made. It was measured and evaluated with a tensile compression tester (Imada Manufacturing Co., Ltd.).
Table 12 shows the results.
[0038]
[Table 12]

From the results in Table 12, it can be seen that the acetylsalicylic acid-containing Examples 1, 6 and 9 administration groups are comparable to Comparative Example 4 which is a commercially available wound treatment drug in terms of wound tension, and thus delay wound healing. You can see that it is not.
[0039]
Test example 5
Degree of Improvement for Keloid Pain or Itching A topical agent containing acetylsalicylic acid was administered to the affected part of 19 patients (total number) of keloid patients with pain or itching, and the degree of improvement of pain or itch was examined.
The degree of improvement of pain or itch was evaluated on a scale of 5: A: excellent, B: effective, C: somewhat effective, D: universal, E: worsening. Efficiency was sought.
Table 13 shows the results.
[0040]
[Table 13]

From the results in Table 13, it was confirmed that Examples 3, 5, 10 and 12 containing acetylsalicylic acid suppressed the pain or itch of keloid patients as compared with the ointment base or Comparative Example 1.
[0041]
【The invention's effect】
According to the present invention, by containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the formation of keloids and / or hypertrophic scars is suppressed, and further, the keloids and / or hypertrophic scar sites are reduced. An external preparation extremely useful as an analgesic or antipruritic agent and a method for treating the same can be provided.

Claims

An external preparation for suppressing the formation of keloid and / or hypertrophic scar, comprising acetylsalicylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, having both analgesic and antipruritic effects.

An external preparation for analgesic and antipruritic use in keloids and / or hypertrophic scars, comprising acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

An effective amount of a drug containing acetylsalicylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered to an affected part of a patient to suppress the formation of keloid and / or hypertrophic scar, and to reduce pain at the affected part. How to control itching.

A method for suppressing pain and pruritus in an affected area by administering an effective amount of a drug containing acetylsalicylic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient to a keloid and / or hypertrophic scar formation site of a patient.