JP2004107220A - TNF-alpha PRODUCTION INHIBITOR - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a TNF-α production inhibitor which can be a therapeutic agent for various pathologies induced by overproduction of TNF-α which exerts a strong action on a normal cell. <P>SOLUTION: The TNF-α production inhibitor, comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, exhibits an excellent TNF-α production inhibition action and is useful as a preventive or therapeutic agent for various diseases caused by abnormal production of TNF-α, such as chronic inflammatory diseases, acute inflammatory diseases, infectious inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergosis, and other TNF-α-mediated diseases. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【００１１】
（式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキルを示す。Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノを示す。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤。
（２）Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４が同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノである、請求項１に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤。
（３）１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−４−メチルピペラジン、
４−メチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンから選ばれる請求項１に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤。
（４）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生異常に伴う疾患およびＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤。
（５）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有する炎症性疾患の予防または治療剤。
（６）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有する自己免疫疾患の予防または治療剤。
（７）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防または治療剤。
（８）請求項１〜３のいずれかに記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を有効成分として含有するアレルギー性疾患の予防または治療剤。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の新規な医薬用途に関するものである。一般式（Ｉ）の化合物はＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、自己免疫疾患などのＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患およびＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤として有用である。
【００１３】
以下、本明細書における一般式（Ｉ）の各記号で表される基について説明する。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４における低級アルキルとは、炭素数１〜４個の直鎖状あるいは枝分かれしたアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４における低級アルコキシとは、炭素数１〜４個のアルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなどを示す。
【００１４】
Ｒ^１、Ｒ^２における低級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノにおいて、置換基としての低級アルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。置換基としての低級アシルとは、炭素数１〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルを意味し、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換されたアミノとは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ジプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシカルボニルアミノなどを示す。
【００１５】
一般式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などの有機酸塩などが挙げられる。また、一般式（Ｉ）の化合物は第４級アンモニウム塩とすることもできる。一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、溶媒和物であってもよい。また、一般式（Ｉ）の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これら光学異性体およびそのラセミ体の使用も本発明に包含される。
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物には、市販されている物がある（１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩、アルドリッチ社、カタログ番号２７，５３６−０）。
【００１７】
また、一般式（Ｉ）の化合物は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．　Ｏ．　Ｃｈｅｍ．）、第１８巻、１４８４〜１４８８頁（１９５３年）、米国特許ＵＳ４，４０９，２２３号、ヨーロッパ公開ＥＰ０１１５，７１４号公報、米国特許ＵＳ４，９８０，３５０号、国際公開ＷＯ９９／１９３０１号公報に記載された方法によって製造することができる。
また、一般式（Ｉ）の化合物は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．）、第２９巻、６３０〜６３４頁（１９８６年）あるいはテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３７巻、３１９〜３２２頁（１９９６年）に記載の方法に準じて、ビス（２−クロロまたはブロモエチル）アミンと置換芳香族アミンから合成することもできる。またはビス（２−ヒドロキシエチル）アミンと置換芳香族アミンを塩酸水溶液中処理することによって合成することもできる。
【００１８】
また、一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば以下の方法により製造することができる。
【００１９】
（Ａ法）
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００２０】
【化３】

【００２１】
（式中、Ｈａｌはハロゲン、Ａｃはアセチル基を示し、他の記号は前記と同義である。）
１位に置換基Ｒ^１を有するピペラジンの化合物（ＩＩ）への芳香族求核置換反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物があげられる。
芳香族求核置換反応では必要に応じて、銅粉、酸化銅等の触媒を添加することができる。
芳香族求核置換反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
芳香族求核置換反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により芳香族求核置換反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、たとえば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により一般式（Ｉ）の化合物を精製することができる。
【００２２】
また、Ｒ^１が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物の場合は、式のように１−アセチルピペラジンを用いて化合物（ＩＩＩ）を合成し、つづいて化合物（ＩＩＩ）を加水分解することにより一般式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。化合物（ＩＩＩ）の製造方法は、上記の、１位に置換基Ｒ^１を有するピペラジンの化合物（ＩＩ）への芳香族求核置換反応と同様である。
また、化合物（ＩＩＩ）の加水分解反応に用いられる試薬としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。
加水分解反応に用いられる溶媒としては、たとえば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、第３級ブチルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。
加水分解反応の反応温度は通常、−２０〜１００℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応の反応時間は通常、３０分〜２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【００２３】
（Ｂ法）
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【００２４】
【化４】

【００２５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（ＩＶ）におけるニトロ基の還元反応に用いられる還元剤としては、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ等）による還元、遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元があげられる。なお、接触還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒドラジン等を使用することもできる。
ニトロ基の還元反応に用いられる溶媒としては、たとえば、水、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。
ニトロ基の還元反応の反応温度は通常、−２０〜８０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、１〜２４時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【００２６】
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の縮合反応に用いられる塩基としては、たとえば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンがあげられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水またはそれらの混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、通常−８０〜１５０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野における公知の方法、たとえば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により一般式（Ｉ）の化合物を精製することができる。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて適当な溶媒（水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など）と処理することにより、製薬上許容しうる塩とすることができる。一般式（Ｉ）の化合物は低級アルキルハライド（メチルヨーダイド、メチルブロマイド、エチルヨーダイド、エチルブロマイドなど）と塩基の存在下で処理することにより第４級アンモニウム塩とすることができる。また、得られた一般式（Ｉ）の化合物の結晶が無水物である場合、当該化合物を水、含水溶媒またはその他の溶媒と処理することにより、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、溶媒和物とすることができる。
このようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの常法により単離精製することができる。得られる生成物がラセミ体である時は、たとえば、光学活性な酸との塩を分別再結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムに通すことにより、所望の光学活性体に分割することができる。個々のジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィーなどの手段によって分離することができる。これらは光学活性な原料化合物を用いることによっても得られる。
【００２８】
また、動物の生体中で代謝により一般式（Ｉ）の化合物を生成する化合物は、生成した一般式（Ｉ）の化合物に由来するＴＮＦ−α産生抑制作用に基づき、上述したＴＮＦ−α産生異常に伴う疾患およびＴＮＦ−α介在性疾患に対し治療効果を発揮する。従って、ＴＮＦ−α産生異常に伴う疾患およびＴＮＦ−α介在性疾患の予防および治療を目的の一つとして当該化合物およびその医薬組成物を動物へ投与することも、本発明に含まれる。動物の生体中で代謝により一般式（Ｉ）の化合物を生成する化合物とは、代謝により切断あるいは変換されて一般式（Ｉ）の化合物を生成させることを目的の一つとして合成されたものをいう。たとえば、ＴＮＦ−α産生抑制作用を付加するために一般式（Ｉ）の化合物をその構造の一部に包含する化合物、またはプロドラッグが挙げられる。この場合、任意の化合物が、代謝により切断あるいは変換されて一般式（Ｉ）の化合物を生成する化合物であることの証明は、代謝酵素や動物を用いた代謝実験により一般式（Ｉ）の化合物の生成を確認することで可能である。なお、当該化合物自身がＴＮＦ−α産生抑制作用を有している場合であっても、動物の生体中で代謝により当該化合物から一般式（Ｉ）の化合物が生成する場合には、生体中で一般式（Ｉ）の化合物が治療効果を発揮していることは明らかである。従って、このような化合物を動物へ投与することも、本発明に含まれる。
【００２９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、ＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療に有用である。
【００３０】
ここで慢性炎症性疾患とは変形性関節症、乾癬様関節炎、炎症性皮膚疾患（乾癬、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ざ瘡、円形性脱毛症、好酸球性筋膜炎、粥状硬化症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）などの疾患を示す。
急性炎症性疾患とは接触性皮膚炎、成人性呼吸器不全症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症（敗血症起因の臓器障害などを含む）、敗血症性ショックなどの疾患を示す。感染による炎症性疾患とはエンドトキシンショック、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、悪液質、ウイルス性肝炎、劇症肝炎、その他、バクテリア、ウイルス、マイコプラズマなどの感染に起因する炎症性の反応（流行性および非流行性感冒による発熱、疼痛および臓器障害などを含む）などの疾患を示す。
自己免疫性疾患とは慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（特発性ネフローゼ症候群、最小変化ネフロパシーなど）など）、多発性硬化症、多発性軟骨炎、強皮症、皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、活動性慢性肝炎Ｉ、原発胆汁性肝硬変、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーブス病、サルコイドーシス、ライター症候群、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、自己免疫性眼疾患（内分泌性眼障害、ブドウ膜炎、角膜炎（乾性角結膜炎、春季角結膜炎など）など）、ベーチェット病、自己免疫性血液疾患（溶血性貧血、再生不能性貧血、特発性血小板減少症など），各種ガン（腺ガンなど）および転移性ガンなどの疾患を示す。
アレルギー性疾患とはアトピー性皮膚炎、喘息性疾患（気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、遅発性喘息、気道過敏、気管支炎など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などの疾患を示す。
【００３１】
その他のＴＮＦ−α介在性疾患としてはヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の器官または組織の移植（たとえば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、膵島細胞、小腸、十二指腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、皮膚などの同種ならびに異種移植）における抵抗性の反応、すなわち、拒絶反応および移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、骨粗鬆症、癌悪液質、熱傷、外傷、火傷、動植物成分（蛇毒などを含む）および薬物の投与などに起因する炎症性反応（ショックを含む）などの疾患、心筋梗塞、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血−再灌流損傷、川崎病、肺炎、マラリア、髄膜炎、腹膜炎、肺繊維症、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）があげられる。その他、肝障害の予防または治療にも有用である。
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、場合によっては他の抗リウマチ剤（金剤、ペニシラミン、ブシラミン、アザチオプリン、シクロフォスファミド，メトトレキセート等）、免疫抑制剤、ステロイド剤（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン等）または非ステロイド性抗炎症薬等と一緒に使用することができる。なお、免疫抑制剤として特に好ましいものは、ブレキナールナトリウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェノール酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイドおよびＯＫＴ−３から選択される。
【００３３】
さらに、一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、場合によっては抗生物質と一緒に使用することができ、抗生物質として使用できるものは、ペニシリン系抗生物質（アンピシリン、アモキシシリンなど）、セフェム系抗生物質（セファクロル、セフォチアム、セフロキシム、セフチゾキシム、セフメタゾールなど）、カルバペネムおよびモノバクタム系抗生物質（イミペネムなど）、β−ラクタマーゼ阻害剤（クラブラン酸、スルバクタムなど）、アミノグリコシド系抗生物質（カナマイシン、ゲンタマイシンなど）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシンなど）、テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ミノサイクリンなど）、グリコペプチド系抗生物質（バンコマイシン）またはクロラムフェニコールなどがあげられる。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩をＴＮＦ−α産生抑制剤として使用する場合は、一般的な医薬製剤として調製することができる。たとえば、一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方される。
【００３５】
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油など）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィンなど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウなど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸など）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）などが挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよい。さらに、点眼剤または点鼻剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液があげられる。この点眼用または点鼻用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
【００３６】
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり０．０１〜５０ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
【００３７】
【実施例】
以下、参考例、製剤処方例、実験例をあげて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造式中に使用した記号のうち、Ａｃはアセチルを、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを示す。
【００３８】
参考例１：１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩の合成
（１）１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００３９】
【化５】

【００４０】
無水ピペラジン（１００ｇ）および炭酸ナトリウム（５８ｇ）の水（４６５ｍｌ）溶液中に、５０℃を保ちながら、２−クロロピリミジン（５３ｇ）を１時間で加え、５０℃で１時間、さらに水浴を外して２時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液をクロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（６２ｇ）を得た。
（２）１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩
【００４１】
【化６】

【００４２】
得られた淡黄色油状物質をエタノール溶液とし、塩化水素を溶解させたエタノール液を適量加えることにより、粗結晶を得た。粗結晶をエタノールより再結晶することにより、標記化合物を白色固体として得た。
ｍｐ２８６−２８８℃
【００４３】
参考例２：４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００４４】
【化７】

【００４５】
２，４，６−トリフルオロピリミジン（２．０ｇ）および炭酸カリウム（３．１ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液中に、氷冷下、１−アセチルピペラジン（１．９ｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を１０分間で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄色油状物質を得た。得られた淡黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標記化合物（１．８ｇ）および１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン（１．７ｇ）をそれぞれ白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．１５（３Ｈ，ｓ），　３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），　３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ），　３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ），　５．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２４２（Ｍ^＋）
（２）４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００４６】
【化８】

【００４７】
１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．７ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８４ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより油状の標記化合物を得る。
【００４８】
参考例３：１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
【００４９】
【化９】

【００５０】
４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン（７ｇ）およびピペラジン（６．２ｍｌ）のブタノール（１２５ｍｌ）溶液を１５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、粗結晶をエタノールより再結晶することにより、標記化合物を得る。
【００５１】
参考例４：１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成（１）２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン
【００５２】
【化１０】

【００５３】
２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリミジン（５．０ｇ）のオキシ塩化リン（１９ｍｌ）溶液を９時間加熱還流した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液中に滴下した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（３．０ｇ）を得た。得られた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製することにより、標記化合物（２．４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．４９（６Ｈ，ｓ），　６．９８（１Ｈ，ｓ）
（２）１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００５４】
【化１１】

【００５５】
（１）で得られた２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンに、参考例２の（１）と同様にして１−アセチルピペラジンを付加し、（２）と同様にしてアセチル基を脱離させることにより、標記化合物を得る。
【００５６】
参考例５：１−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）−４−メチルピペラジンの合成
【００５７】
【化１２】

【００５８】
４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン（７ｇ）および１−メチルピペラジン（６．２ｍｌ）のブタノール（１２５ｍｌ）溶液を１５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、粗結晶をエタノールより再結晶することにより、標記化合物を得る。
【００５９】
参考例６：４−メチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩の合成
（１）４−メチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００６０】
【化１３】

【００６１】
２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．５ｇ）と１−メチルピペラジン（２．０ｇ）のイソアミルアルコール（３０ｍｌ）懸濁液を窒素気流下で一昼夜還流した。溶媒を流去し、残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解した。溶解液を１０％炭酸ニナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物を得る。
（２）４−メチル−１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジンニ塩酸塩
【００６２】
【化１４】

【００６３】
得られた物質をエタノール溶液とし、塩化水素を溶解させたエタノール液を適量加えることにより、標記化合物の結晶を得る。
【００６４】
参考例７：１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
【００６５】
【化１５】

【００６６】
２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２１．５ｇ）とピペラジン（６４．０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）懸濁液を３０分還流した。反応液を水（５００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（４００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（２６．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９０−２．９４（４Ｈ，ｍ），　３．７６−３．８０（４Ｈ，ｍ），　３．８８（３Ｈ，ｓ），　５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），　８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）：　１９４（Ｍ^＋）
【００６７】
参考例８：１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
【００６８】
【化１６】

【００６９】
参考例２の（１）で得られた１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン（１．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して無色透明油状物質（１．８ｇ）を得た。得られた無色透明油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製することにより、標記化合物（１．２ｇ）を無色透明油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．９０−３．００（４Ｈ，ｍ），　３．５３−３．５７（４Ｈ，ｍ），　３．９０（３Ｈ，ｓ），　３．９１（３Ｈ，ｓ），　５．４８（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２２４（Ｍ^＋）
【００７０】
参考例９：１−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）１−アセチル−４−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００７１】
【化１７】

【００７２】
参考例２の（１）で得られた１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．５ｇ）、ナトリウムエトキシド（１．３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を１時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１．８ｇ）を淡褐色固体物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．１４（３Ｈ，ｓ），　３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），　３．６４−３．６８（２Ｈ，ｍ），　３．７３−３．８３（４Ｈ，ｍ），　４．２７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　５．３８（１Ｈ，　ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２９４（Ｍ^＋）
（２）１−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００７３】
【化１８】

【００７４】
１−アセチル−４−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．８ｇ）、水酸化ナトリウム（１．０ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）−水（１０　ｍｌ）溶液を１１時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１．６ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　２．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），　３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），　４．２６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　５．３２（１Ｈ，　ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２５２（Ｍ^＋）
【００７５】
参考例１０：１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン
【００７６】
【化１９】

【００７７】
氷冷下、２，４−ジクロロピリミジン（３．０ｇ）の２０％ジメチルアミン−エタノール溶液（１５．４ｇ）にトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製することにより、標記化合物（１．９０ｇ）を白色結晶として得た。融点＝７７〜７９℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：　３．１１（６Ｈ，ｓ），　６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），　８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）：　１５７（Ｍ^＋）
（２）１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００７８】
【化２０】

【００７９】
（１）で得られた２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジンに、参考例２の（１）と同様にして１−アセチルピペラジンを付加し、（２）と同様にしてアセチル基を脱離させることにより、標記化合物を得る。
【００８０】
参考例１１：１−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００８１】
【化２１】

【００８２】
参考例２の（１）で得られた１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．９ｇ）を１２％ジメチルアミンエタノール溶液（３０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（２．１ｇ）を黄色固体物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．１３（３Ｈ，ｓ），　３．０６（６Ｈ，ｓ），　３．４７−３．５１（２Ｈ，ｍ），　３．６４−３．６８（２Ｈ，ｍ），　３．７４−３．８１（４Ｈ，ｍ），　５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２６７（Ｍ^＋）
（２）１−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジンピペラジン
【００８３】
【化２２】

【００８４】
（１）で得られた１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．７ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８４ｇ）の水（３０ｍｌ）溶液を加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより油状の標記化合物を得る。
【００８５】
参考例１２：１−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
（１）１−アセチル−４−（４，６ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００８６】
【化２３】

【００８７】
参考例１１の（１）で得られた１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．０ｇ）を１２％ジメチルアミンエタノール溶液（３０ｍｌ）に溶解し、オートクレーブ中で１００℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にクロロホルムを加えた。クロロホルム溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１．３ｇ）を淡黄色固体物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．１３（３Ｈ，ｓ），　３．０２（１２Ｈ，ｓ），　３．４８−３．５２（２Ｈ，ｍ），　３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），　３．７３−３．８２（４Ｈ，ｍ），　４．９１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２９２（Ｍ^＋）
（２）１−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン
【００８８】
【化２４】

【００８９】
（１）で得られた１−アセチル−４−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．３ｇ）、水酸化ナトリウム（０．５ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）−水（１５ｍｌ）溶液を９．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（０．９ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：　１．７３（１Ｈ，ｓ），　２．８７−２．８９（４Ｈ，ｍ），　３．０１（１２Ｈ，ｓ），　３．７０−３．７４（４Ｈ，ｍ），　４．８９（１Ｈ，　ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２５０（Ｍ^＋）
【００９０】
参考例１３：１−（４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンの合成
【００９１】
【化２５】

【００９２】
参考例１１の（１）で得られた１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．０ｇ）およびナトリウムメトキシド（１．１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中で２８時間加熱還流した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物（１．１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：　２．８８−２．９２（４Ｈ，ｍ），　３．０１（６Ｈ，ｓ），　３．７２−３．７６（４Ｈ，ｍ），　３．８４（３Ｈ，ｓ），　５．１５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＩ）：　２３７（Ｍ^＋）
【００９３】
製剤処方例１：錠剤
下記組成の本発明化合物含有錠剤を製造する。
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ
【００９４】
製剤処方例２：ソフトカプセル剤（１カプセル中）
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ポリエチレングリコール−３００　　　　　　　　３００ｍｇ
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
製造方法
参考例１の化合物にポリエチレングリコール−３００およびポリソルベート８０を加え、ソフトカプセルに充填して調製する。
【００９５】
製剤処方例３：注射剤（１アンプル　１０ｍｌ中）
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．３％
ポリエチレングリコール−３００　　　　　　　　　　２０％
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０％
注射用蒸留水で全量１０ｍｌとする。
製造方法
参考例１の化合物にエタノールおよびポリエチレングリコール−３００を加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて全容とする。１アンプル１０ｍｌ中参考例１の化合物３０ｍｇを含有した注射剤を得る。
【００９６】
製剤処方例４：５％軟膏
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
親水ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｇ
製造方法
参考例１の化合物１ｇを親水ワセリン１９ｇに６０℃で加温溶解し、撹拌冷却して参考例１の化合物の５％軟膏を調製する。
【００９７】
製剤処方例５：坐剤
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ウイテップゾールＨ１５　　　　　　　　　　　７２．４７ｇ
製造方法
７２．４７ｇのウイテップゾールＨ１５を４０℃で溶融し、参考例１の化合物３０ｍｇを加えて撹拌し、分散させる。均一に混合したものを１個７２５ｍｇとなるようにコンテナに充填し、７２５ｍｇ中、参考例１の化合物０．３ｍｇを含有する坐剤を得る。
【００９８】
製剤処方例６：点眼剤
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
ポリビニルアルコール　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０　　　　　　　０．１ｇ
リン酸水素二ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　０．８ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　　０．００７ｇ
滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。
製造方法
滅菌精製水７０ｍｌにポリビニルアルコール０．２ｇを加え、撹拌しながら７０℃に加温して溶解する。この液に０．１ｇのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を混和し、均一に分散した後、この混合液を室温まで冷却する。この液に参考例１の化合物０．２ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．５ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．１ｇ、塩化ナトリウム０．８ｇおよび塩化ベンゼトニウム０．００７ｇを溶解し、この液に滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとし、参考例１の化合物の点眼剤を得る。
【００９９】
製剤処方例７：点鼻剤
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　０．４ｇ
クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．６ｇ
塩化ベンゼトニウム　　　　　　　　　　　　　０．００７ｇ
滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。
製造方法
滅菌精製水７０ｍｌに参考例１の化合物０．４ｇ、クエン酸ナトリウム０．２ｇ、０．１ｇのポリソルベート８０、グリセリン２．６ｇおよび塩化ベンゼトニウム０．００７ｇを溶解後、この液に滅菌精製水を加えて全量を１００ｍｌとし、参考例１の化合物の点鼻剤を得る。
【０１００】
製剤処方例８：２％ローション剤
参考例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
イソプロピルミリステート　　　　　　　　　　　　　１ｍｌ
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｌ
製造方法
参考例１の化合物１００ｍｇにイソプロピルミリステート１ｍｌおよびエタノール４ｍｌを室温下で添加して溶解させることにより、参考例１の化合物の２％含有ローション剤を得る。
【０１０１】
実験例１：マウスのＴＮＦ−α産生に対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャールスリバー社より購入）にＬＰＳ（リポ多糖：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　０５５：Ｂ５由来、Ｄｉｆｃｏ社製）５００μｇ／ｋｇを腹腔内投与した。血清中のＴＮＦ−α濃度はＬＰＳ投与９０分後にピーク値を示すので、この時点での血清中ＴＮＦ−α濃度をファクターテストｍＴＮＦ−α（ＦＡＣＴＯＲ　ＴＥＳＴ　ｍＴＮＦ−α）（Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を用いて測定した。また、試験化合物として参考例１の化合物をＬＰＳ投与の３０分前に０．０１，０．１，１および１０　ｍｇ／ｋｇ静脈内投与して同様にＴＮＦ−α濃度を測定した。その結果を表１に示す。なお、ＴＮＦ−α産生に対する参考例１の化合物の作用は以下の式により試験化合物未投与群に対する割合として算出した。
【０１０２】
【数１】

【０１０３】
【表１】

【０１０４】
実験例２：ラットアジュバント関節炎に対する作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
雄性Ｌｅｗｉｓラット（セアック吉富より購入）の尾基部に結核死菌を接種し、アジュバント関節炎を発症させた。関節炎の発症した１５日目から２０日目まで６日間、参考例１の化合物を３　ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した。足容積は１５日目から経時的に測定した。足容積の増加量は２１日目から１５日目の足容積の変化量で表示した。その結果を表２に示す。また２１日目に両後肢足を取り出し、Ｘ線写真を撮影した。このＸ線写真から、関節破壊の程度を５段階にスコア化した。ト−タルスコアは３２とした。
関節破壊スコア０：変化なし、１：軽度の石灰質の沈着、２：石灰質の沈着、３：軽度の骨破壊、４：強度の骨破壊。
その結果を表３に示す。
【０１０５】
【表２】

【０１０６】
【表３】

【０１０７】
【発明の効果】
上記参考例、製剤処方例および薬理試験から明らかなように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容しうる塩を含んでなるＴＮＦ−α産生抑制剤は、優れたＴＮＦ−α産生抑制作用を有し、ＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療剤として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention provides TNF-α comprising 1- (pyrimidin-2-yl) piperazine (1- (2-pyrimidyl) piperazine, hereinafter referred to as 1-PP) having a TNF-α production inhibitory action and a derivative thereof. It relates to a production inhibitor.
[0002]
[Prior art]
Numerous cytokines have been discovered as proteins involved in the development of biological functions such as the immune response and inflammatory response of a living body. Among them, tumor necrosis factor alpha (hereinafter, referred to as TNF-α) was initially discovered as a cytokine having an antitumor effect, but subsequent studies have revealed its character as a cytokine involved in inflammation. In recent years, it has been widely recognized as a cytokine involved in host defense through inflammation and immune response.
[0003]
For example, TNF-α has an effect of promoting the production of interleukin 1 (hereinafter referred to as IL-1) which is an inflammatory cytokine, an effect of inducing endotoxin shock, a proliferation effect on fibroblasts, a bone resorption effect, a cartilage destruction effect, and the like. It has been reported by Beutler et al. (See Non-Patent Document 1), Peetre et al. (See Non-Patent Document 2), and Bevilacqua et al. (See Non-Patent Document 3) to have an effect causing arthritis.
Also in rheumatoid arthritis, TNF-α activity has been recognized in synovial fluid and serum by Macnaul et al. (See Non-Patent Document 4) and Brennan et al. (See Non-Patent Document 5). Recently, Elliot et al. (See Non-Patent Document 6) and VanDullemen et al. (See Non-Patent Document 7) have reported that anti-TNF-α chimeric antibodies are effective for rheumatoid arthritis and Crohn's disease. The importance of TNF-α in this disease has been elucidated.
[0004]
In addition, Marks et al. (See Non-Patent Document 8) and Millar et al. (See Non-Patent Document 9) show that TNF-α levels are also increased in sputum of patients with adult respiratory distress syndrome (ARDS), a serious respiratory disease. It is thought that TNF-α is involved in ARDS, and sheron et al. (See Non-Patent Document 10) and Muto et al. Has also been implicated in TNF-α.
Also, Latini et al. Reported that the concentration of TNF-α in blood was increased during myocardial ischemia such as acute myocardial infarction (see Non-Patent Document 12), and Squadrito et al. (See Non-Patent Document 13). ) And Lefer et al. (See Non-Patent Document 14) suggest the involvement of TNF-α in such pathologies. More recently, Finkel et al. (See Non-Patent Document 15) and Pagani et al. (See Non-Patent Document 16) report that TNF-α suppresses myocardial contractile force.
In addition, Beutler et al. Report that TNF-α is the same substance as cachectin, which is an inducer of cachexia (catabolism of systemic metabolism in cancer and infectious diseases, resulting in extreme exhaustion) ( Non-Patent Document 17).
In addition, Starnes et al. (See Non-Patent Document 18) and Lechner et al. (See Non-Patent Document 19) mention the involvement of TNF-α as one of the causes of sepsis. Starnes et al. (See Non-Patent Document 20) and Beutler et al. (See Non-Patent Document 21), an inhibitory effect on septic shock was confirmed in an experiment using a TNF-α antibody.
[0005]
Furthermore, in addition to the above, Lewis et al. (See Non-Patent Document 22) and Venn et al. (See Non-Patent Document 23) show osteoarthritis, and Sharief et al. (See Non-Patent Document 24) and Beck et al. ), Franciotta et al. (See Non-Patent Document 26), Hofmann et al. (See Non-Patent Document 27), Gallo et al. (See Non-Patent Document 28) for multiple sclerosis, and Matsubara et al. For Kawasaki Disease (see Non-Patent Document 29). ), Murch et al. (See Non-Patent Document 30) and Van Dullemen et al. (See Non-Patent Document 31) for inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease, and Akoglu et al. For Behcet's disease (see Non-Patent Document 32). ), By Maury et al. For systemic lupus erythematosus (SLE) (see Non-Patent Document 33), Piruet (See Non-Patent Document 34), Holler et al. (See Non-Patent Document 35), Irle et al. (See Non-Patent Document 36), Symington et al. (See Non-Patent Document 37), Herve et al. (See Non-Patent Documents 38 and 39). Nestel et al. (See Non-Patent Document 40) for graft-versus-host disease (GvHD), Imagawa et al. For allograft rejection (see Non-Patent Document 41), Grau et al. (See Non-Patent Document 44), malaria, Lahdevirt et al. (See Non-Patent Document 45), Tracy (see Non-Patent Document 46), Odeh (see Non-Patent Document 47), Bromberg et al. (See Non-Patent Document 48), (See Non-Patent Document 49), Ayehunie et al. (See Non-Patent Document 50) For the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), for meningitis by Waage et al. (See Non-Patent Document 51), for diabetes by Held et al. (See Non-Patent Document 52) and for diabetes by Hotamisligil et al. (See Non-Patent Document 53), Marano, Et al. (See Non-Patent Document 54), Squadrito et al. For ischemia-reperfusion injury (see Non-Patent Document 55), Levine et al. For chronic heart failure (see Non-Patent Document 56), Chang et al. 57), Harbell (see Non-Patent Document 58), Kindler et al. (See Non-Patent Document 59), Leew et al. (See Non-Patent Document 60), Nakane et al. (See Non-Patent Document 61), Nakano et al. Infection) by Opal et al. (See Non-Patent Document 63) and contact dermatitis by Piguet et al. (See Non-Patent Document 64), bacterial shock by Exley et al. (See Non-Patent Document 65), endotoxemia by Beutler et al. (See Non-Patent Document 66), and demyelinating disease by Robert et al. 67), Piguet et al. In pulmonary fibrosis (see Non-Patent Documents 68 and 69), Ishimi et al. (See Non-Patent Document 70) and Osteoporosis by MacDonald et al. (See Non-Patent Document 71), Tracy et al. 72) and Van et al. (See Non-patent Document 73) suggest that TNF-α is involved in thrombus caused by generalized intravascular coagulation (DIC) and the like.
[0006]
As described above, it is clear that excessive production of TNF-α has a severe effect on normal cells and causes various disease states, and a TNF-α production inhibitor that can be used as a therapeutic agent for such disease states is desired. As an existing TNF-α production inhibitor, a TNF-α antibody such as infliximab (Infliximab) is known, but the antibody is inhibited from producing TNF-α due to its antigenicity and low oral absorption. It is not yet satisfactory as an agent. Therefore, development of a drug that regulates the production of TNF-α in vivo is still desired.
On the other hand, in 1953, Howard et al. Synthesized 1-PP and studied its antifilarial activity (see Non-Patent Document 74). Since then, it has been found that 1-PP and its derivatives have an anxiolytic effect (see Patent Document 1), a psychotropic effect (see Patent Document 2), and an antidiabetic effect (see Patent Document 3).
[0007]
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[Patent Document 2]
European Patent Publication EP0115,714A1
[Patent Document 3]
U.S. Pat. No. 4,980,350
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies on compounds having an inhibitory action on TNF-α production, and unexpectedly found that these 1-PP and its derivatives have an inhibitory action on TNF-α production. The invention has been completed.
[0009]
That is, the present invention is as follows.
(1) General formula (I)
[0010]
Embedded image

[0011]
(Where R ¹ Represents a hydrogen atom or lower alkyl. R ² , R ³ , R ⁴ Is the same or different and represents amino, nitro, hydroxy or cyano mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen atom, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkyl and lower acyl, respectively. A) a TNF-α production inhibitor comprising a piperazine compound represented by the following formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) R ² , R ³ , R ⁴ Is the same or different, and each is an amino mono- or di-substituted by a group selected from a hydrogen atom, a halogen, a lower alkyl, a lower alkoxy, an amino, a lower alkyl and a lower acyl, or the piperazine compound according to claim 1, A TNF-α production inhibitor comprising a pharmaceutically acceptable salt.
(3) 1- (pyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,6-difluoropyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4-hydroxypyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,4-dimethylpyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4-hydroxypyrimidin-2-yl) -4-methylpiperazine,
4-methyl-1- (4-methylpyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4-methoxypyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,6-diethoxypyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (N, N-dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,6-bis (dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (6- (dimethylamino) -4-fluoropyrimidin-2-yl) piperazine,
The TNF-α production inhibitor comprising the piperazine compound according to claim 1, which is selected from 1- (4-dimethylamino-6-methoxypyrimidin-2-yl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(4) A preventive or therapeutic agent for a disease associated with abnormal TNF-α production and a TNF-α-mediated disease, comprising the TNF-α production inhibitor according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
(5) An agent for preventing or treating an inflammatory disease, comprising the TNF-α production inhibitor according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
(6) An agent for preventing or treating an autoimmune disease, comprising the TNF-α production inhibitor according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
(7) An agent for preventing or treating rheumatoid arthritis, comprising the TNF-α production inhibitor according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
(8) A preventive or therapeutic agent for an allergic disease, comprising the TNF-α production inhibitor according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention relates to novel pharmaceutical uses of the compounds of general formula (I). The compound of the general formula (I) has an inhibitory action on TNF-α production, and is useful as an agent for preventing or treating various diseases associated with abnormal TNF-α production such as autoimmune diseases and TNF-α-mediated diseases.
[0013]
Hereinafter, the group represented by each symbol of the general formula (I) in the present specification will be described.
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ The lower alkyl in the above means a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tertiary butyl.
R ² , R ³ , R ⁴ The halogen in the above means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
R ² , R ³ , R ⁴ The lower alkoxy in the above means an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy and the like.
[0014]
R ¹ , R ² In amino mono- or di-substituted by a group selected from lower alkyl and lower acyl, the lower alkyl as a substituent means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl , Isobutyl, tertiary butyl and the like. Lower acyl as a substituent means lower alkanoyl having 1 to 4 carbon atoms and lower alkoxycarbonyl, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl , Isobutoxycarbonyl and tertiary butoxycarbonyl. Amino mono- or di-substituted by these substituents includes methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, butylamino, acetylamino, diacetylamino, propionylamino, dipropionylamino, butyrylamino, N-methyl- And N-acetylamino, N-ethyl-N-acetylamino, N-methyl-N-propionylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, tertiary butoxycarbonylamino and the like.
[0015]
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the general formula (I) include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or acetic acid, maleic acid, fumaric acid Organic acid salts such as benzoic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-camphorsulfonic acid. Further, the compound of the general formula (I) may be a quaternary ammonium salt. The compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a hydrate (monohydrate, hemihydrate, 1/4 hydrate, 1/5 hydrate, 2hydrate) , 3/2 hydrate, 3/4 hydrate) and solvates. When the compound of the formula (I) has an asymmetric atom, at least two kinds of optical isomers exist. Use of these optical isomers and their racemates is also included in the present invention.
[0016]
The compound of the general formula (I) includes a commercially available product (1- (pyrimidin-2-yl) piperazine dihydrochloride, Aldrich, catalog number 27,536-0).
[0017]
Compounds of the general formula (I) are described in Journal of Organic Chemistry (J.O. Chem.), 18, 1484-1488 (1953), U.S. Pat. No. 4,409,223, Europe It can be manufactured by the methods described in published EP 0115,714, US Pat. No. 4,980,350, and WO 99/19301.
Compounds of the general formula (I) are described in Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 29, pp. 630-634 (1986), or Tetrahedron Letters, According to the method described in Vol. 37, pp. 319-322 (1996), it can also be synthesized from bis (2-chloro or bromoethyl) amine and a substituted aromatic amine. Alternatively, it can be synthesized by treating bis (2-hydroxyethyl) amine and a substituted aromatic amine in an aqueous hydrochloric acid solution.
[0018]
The compound of the general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
[0019]
(Method A)
The compound of the general formula (I) can be produced by the following method.
[0020]
Embedded image

[0021]
(In the formula, Hal represents a halogen, Ac represents an acetyl group, and other symbols are as defined above.)
Substituent R at position 1 ¹ Examples of the solvent used for the aromatic nucleophilic substitution reaction of piperazine having compound (II) with compound (II) include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, ethylene Glycol dimethyl ether, benzene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, toluene, xylene, hexane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or mixtures thereof.
In the aromatic nucleophilic substitution reaction, a catalyst such as copper powder and copper oxide can be added as needed.
The reaction temperature of the aromatic nucleophilic substitution reaction is usually 0 to 150 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
The reaction time of the aromatic nucleophilic substitution reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
After performing an aromatic nucleophilic substitution reaction under the above reaction conditions, and further removing a protecting group as necessary, a known method in the field of synthetic organic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange resin The compound of the general formula (I) can be purified by a method using
[0022]
Also, R ¹ Is a hydrogen atom, the compound (III) is synthesized using 1-acetylpiperazine as in the formula, and then the compound (III) is hydrolyzed to obtain the compound represented by the general formula (I). The compounds of I) can also be prepared. The method for producing the compound (III) is as described above. ¹ Is the same as the aromatic nucleophilic substitution reaction of piperazine having the formula (II) for compound (II).
Examples of the reagent used for the hydrolysis reaction of compound (III) include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
Examples of the solvent used for the hydrolysis reaction include water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tertiary butyl alcohol, acetone, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or a mixture thereof.
The reaction temperature of the hydrolysis reaction is usually −20 to 100 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
The reaction time of the hydrolysis reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
[0023]
(Method B)
The compound of the general formula (I) can be produced by the following method.
[0024]
Embedded image

[0025]
(In the formula, each symbol is as defined above.)
As the reducing agent used for the reduction reaction of the nitro group in the compound (IV), for example, a metal reducing reagent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride or the like, reduction with a metal (iron, zinc, tin, etc.) And a catalytic reduction using a transition metal (palladium-carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.). In the case of performing catalytic reduction, ammonium formate, sodium dihydrogen phosphate, hydrazine, or the like can be used as a hydrogen source.
Examples of the solvent used for the reduction reaction of the nitro group include water, methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, acetone, ethyl acetate, acetic acid, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and dimethyl. Sulfoxide or a mixture thereof.
The reaction temperature of the reduction reaction of the nitro group is usually -20 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
The reaction time of the reduction reaction is usually in the range of 1 to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
[0026]
Examples of the base used in the condensation reaction between compound (V) and compound (VI) include potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, Potassium hydride, lithium diisopropylamide, butyl lithium, lithium hexamethyldisilazane, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, pyridine, 4-dimethylaminopyridine .
Examples of the solvent used for the condensation reaction include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, benzene, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, toluene, and xylene. , Hexane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water or mixtures thereof.
The reaction temperature of the condensation reaction is usually -80 to 150 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
The reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
After performing the condensation reaction under the above reaction conditions, and further removing the protecting group as necessary, a known method in the field of organic synthetic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, a method using an ion exchange resin, The compound of the general formula (I) can be purified.
[0027]
The compound of the general formula (I) is optionally used in an appropriate solvent (water, methanol, ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid). , Phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) To give a pharmaceutically acceptable salt. The compound of the formula (I) can be converted to a quaternary ammonium salt by treating with a lower alkyl halide (eg, methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide) in the presence of a base. When the obtained crystal of the compound of the general formula (I) is an anhydride, the compound is treated with water, a water-containing solvent or another solvent to form a hydrate (monohydrate, 、 Hydrate, 1/4 hydrate, 1/5 hydrate, 2 hydrate, 3/2 hydrate, 3/4 hydrate) and solvates.
The compound of the general formula (I) thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as recrystallization or column chromatography. When the obtained product is a racemic form, for example, it is separated into the desired optically active form by fractional recrystallization of a salt with an optically active acid or by passing through a column filled with an optically active carrier. Can be. Individual diastereomers can be separated by such means as fractional crystallization, chromatography and the like. These can also be obtained by using an optically active starting compound.
[0028]
In addition, a compound that produces the compound of the general formula (I) by metabolism in the living body of an animal has the above-described abnormal TNF-α production based on the TNF-α production inhibitory action derived from the produced compound of the general formula (I). Exerts a therapeutic effect on diseases associated with TNF-α and TNF-α-mediated diseases. Therefore, the present invention also includes administering the compound and a pharmaceutical composition thereof to an animal for the purpose of preventing and treating a disease associated with abnormal TNF-α production and a TNF-α-mediated disease. A compound that forms a compound of the general formula (I) by metabolism in the body of an animal is a compound that is cleaved or converted by metabolism to synthesize a compound of the general formula (I). Say. For example, a compound including a compound of the general formula (I) as a part of its structure or a prodrug for adding a TNF-α production inhibitory action may be mentioned. In this case, the proof that any compound is a compound which is cleaved or converted by metabolism to produce the compound of the general formula (I) can be proved by a metabolic experiment using a metabolic enzyme or an animal. It is possible by confirming the generation of Even when the compound itself has a TNF-α production inhibitory action, if the compound of the general formula (I) is produced from the compound by metabolism in the living body of an animal, It is clear that the compounds of general formula (I) exert a therapeutic effect. Accordingly, the administration of such compounds to animals is also included in the present invention.
[0029]
The compound of the general formula (I) of the present invention has an inhibitory action on TNF-α production, and various diseases associated with abnormal TNF-α production, for example, chronic inflammatory diseases, acute inflammatory diseases, inflammatory diseases due to infection, It is useful for preventing or treating immune diseases, allergic diseases, and other TNF-α-mediated diseases.
[0030]
Here, chronic inflammatory diseases are osteoarthritis, psoriatic arthritis, inflammatory skin diseases (psoriasis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa , Urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, acne, alopecia areata, eosinophilic fasciitis, atherosclerosis, etc.), inflammatory bowel disease (ulcer) Ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.).
The acute inflammatory disease refers to diseases such as contact dermatitis, adult respiratory failure syndrome (ARDS), sepsis (including organ damage caused by sepsis), and septic shock. Inflammatory diseases caused by infection include endotoxin shock, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), meningitis, cachexia, viral hepatitis, fulminant hepatitis, and other inflammatory diseases caused by infections such as bacteria, viruses, and mycoplasmas. (Including fever, pain and organ damage due to epidemic and non-epidemic colds).
Autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, glomerulonephritis (such as nephrotic syndrome (idiopathic nephrotic syndrome, minimal change nephropathy, etc.)), multiple sclerosis, polychondritis, Dermatosis, dermatomyositis, Wegener's granulomatosis, active chronic hepatitis I, primary biliary cirrhosis, myasthenia gravis, idiopathic sprue, Graves' disease, sarcoidosis, Reiter's syndrome, juvenile diabetes (type I diabetes mellitus), self Immune eye diseases (endocrine eye disorders, uveitis, keratitis (dry keratoconjunctivitis, spring keratoconjunctivitis, etc.)), Behcet's disease, autoimmune blood diseases (hemolytic anemia, irreproducible anemia, idiopathic platelets And other diseases (eg, glandular cancer) and metastatic cancer.
Allergic diseases include atopic dermatitis, asthmatic diseases (bronchial asthma, pediatric asthma, allergic asthma, endogenous asthma, extrinsic asthma, dusty asthma, late asthma, airway irritability, bronchitis, etc.), allergies It indicates diseases such as rhinitis and allergic conjunctivitis.
[0031]
Other TNF-α-mediated diseases include transplantation of organs or tissues of mammals such as humans, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, rats (eg, heart, kidney, liver, lung, bone marrow, cornea, Allergic and xenotransplantation of the pancreas, islet cells, small intestine, duodenum, limbs, muscles, nerves, fatty marrow, skin, etc.), ie rejection and graft-versus-host disease (GvHD), osteoporosis, cancer Diseases such as fluid quality, burns, trauma, burns, inflammatory reactions (including shock) caused by animal and plant components (including snake venom) and drug administration, myocardial infarction, chronic heart failure, congestive heart failure, ischemia- Examples include reperfusion injury, Kawasaki disease, pneumonia, malaria, meningitis, peritonitis, pulmonary fibrosis, and diffuse intravascular coagulation (DIC). In addition, it is also useful for preventing or treating liver damage.
[0032]
The compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may optionally contain other antirheumatic agents (gold, penicillamine, bucillamine, azathioprine, cyclophosphamide, methotrexate, etc.), immunosuppressants, steroids (Prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, hydrocortisone, etc.) or a nonsteroidal anti-inflammatory drug and the like. Particularly preferred immunosuppressants are selected from brequinal sodium, deoxyspargarine, mizoribine, mycophenolic acid 2-morpholinoethyl ester, cyclosporin, rapamycin, tacrolimus hydrate, leflunomide and OKT-3.
[0033]
Further, the compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be optionally used together with an antibiotic, and those which can be used as antibiotics include penicillin antibiotics (ampicillin, amoxicillin and the like). ), Cephem antibiotics (such as cefaclor, cefotiam, cefuroxime, ceftizoxime, cefmetazole), carbapenems and monobactam antibiotics (such as imipenem), β-lactamase inhibitors (such as clavulanic acid and sulbactam), and aminoglycoside antibiotics (kanamycin) Gentamicin), macrolide antibiotics (erythromycin, clarithromycin, etc.), tetracycline antibiotics (tetracycline, minocycline, etc.), glycopeptide antibiotics (vancomycin) or Such as chloramphenicol, and the like.
[0034]
When the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a TNF-α production inhibitor, it can be prepared as a general pharmaceutical preparation. For example, a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared by using a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, corrigent, corrigent, emulsifier, diluent, solubilizer, etc.) ) Can be mixed with tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, injections (solutions, suspensions, etc.), It is formulated in a form suitable for oral or parenteral use as a preparation such as suppositories, inhalants, transdermal absorbents, eye drops, nasal drops, eye ointments and the like.
[0035]
When a solid preparation is used, additives such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginates, chitins, chitosans, pectins, trangams, and arabic Rubbers, gelatins, collagens, caseins, albumin, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, glycerin, polyethylene glycol, sodium hydrogen carbonate, magnesium stearate, talc, etc. are used. Can be Further, the tablet can be a tablet coated with a usual coating, if necessary, such as a sugar-coated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet or a two-layer tablet or a multilayer tablet.
In the case of semi-solid preparations, animal and vegetable oils and fats (such as olive oil, corn oil and castor oil), mineral oils and fats (such as petrolatum, white petrolatum, and solid paraffin), waxes (such as jojoba oil, carnauba wax, and beeswax), and partial synthesis Alternatively, a synthetic glycerin fatty acid ester (such as lauric acid, myristic acid, or palmitic acid) is used. Examples of these commercially available products include Witepsol (manufactured by Dynamid Nobel), Pharmasol (manufactured by NOF Corporation) and the like.
When a liquid preparation is used, additives such as sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, ethyl alcohol and the like can be mentioned. In particular, in the case of an injection, a sterile aqueous solution such as physiological saline, isotonic solution, or oily solution such as sesame oil or soybean oil is used. If necessary, a suitable suspending agent such as sodium carboxymethyl cellulose, a nonionic surfactant, and a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol may be used in combination. Further, in the case of eye drops or nasal drops, aqueous solutions or aqueous solutions are used, and particularly, a sterile aqueous solution for injection is used. Buffers (preferably borate buffers, acetate buffers, carbonate buffers and the like for reducing irritation), isotonic agents, solubilizing agents, preservatives, Various additives such as a thickener, a chelating agent, a pH adjuster (the pH is usually preferably adjusted to about 6 to 8.5), and a fragrance may be appropriately added.
[0036]
The amount of active ingredient in these preparations is 0.1-100% by weight of the preparation, suitably 1-50% by weight. The dose may vary depending on the patient's condition, body weight, age, etc., but in the case of normal oral administration, it is about 0.01 to 50 mg per adult per day, and it is preferable to administer it once or in several divided doses .
[0037]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples, Formulation Formulation Examples, and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto. In the symbols used in the structural formulas, Ac represents acetyl, Me represents methyl, and Et represents ethyl.
[0038]
Reference Example 1: Synthesis of 1- (pyrimidin-2-yl) piperazine dihydrochloride
(1) 1- (pyrimidin-2-yl) piperazine
[0039]
Embedded image

[0040]
2-chloropyrimidine (53 g) was added to a solution of anhydrous piperazine (100 g) and sodium carbonate (58 g) in water (465 ml) at 50 ° C. for 1 hour while maintaining the temperature at 50 ° C., and the water bath was removed at 50 ° C. for 1 hour. Stir for 2 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain a yellow oily substance (62 g).
(2) 1- (pyrimidin-2-yl) piperazine dihydrochloride
[0041]
Embedded image

[0042]
The obtained pale yellow oily substance was used as an ethanol solution, and an appropriate amount of an ethanol solution in which hydrogen chloride was dissolved was added to obtain crude crystals. The crude compound was recrystallized from ethanol to give the title compound as a white solid.
mp 286-288 ° C
[0043]
Reference Example 2: Synthesis of 4- (4,6-difluoropyrimidin-2-yl) piperazine
(1) 1-acetyl-4- (4,6-difluoropyrimidin-2-yl) piperazine
[0044]
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[0045]
In a solution of 2,4,6-trifluoropyrimidine (2.0 g) and potassium carbonate (3.1 g) in acetonitrile (15 ml) under ice cooling, a solution of 1-acetylpiperazine (1.9 g) in acetonitrile (5 ml) Was added over 10 minutes and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a pale yellow oily substance. The obtained pale yellow oily substance was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (1.8 g) and 1-acetyl-4- (2,6-difluoropyrimidin-4-yl) piperazine (1.7 g). ) Were each obtained as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.15 (3H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.80-3.90 (4H, m) , 5.75 (1H, t, J = 2.0Hz)
MS (EI): 242 (M ⁺ )
(2) 4- (4,6-difluoropyrimidin-2-yl) piperazine
[0046]
Embedded image

[0047]
A solution of 1-acetyl-4- (4,6-difluoropyrimidin-2-yl) piperazine (1.7 g) and sodium hydroxide (0.84 g) in water (30 ml) was heated to reflux. Water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The extract is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain the title compound as an oil.
[0048]
Reference Example 3: Synthesis of 1- (4-hydroxypyrimidin-2-yl) piperazine
[0049]
Embedded image

[0050]
A solution of 4-hydroxy-2-methylthiopyrimidine (7 g) and piperazine (6.2 ml) in butanol (125 ml) was heated under reflux for 15 hours. The reaction solution is returned to room temperature, and the crude crystals are recrystallized from ethanol to obtain the title compound.
[0051]
Reference Example 4: Synthesis of 1- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) piperazine (1) 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine
[0052]
Embedded image

[0053]
A solution of 2-hydroxy-4,6-dimethylpyrimidine (5.0 g) in phosphorus oxychloride (19 ml) was heated to reflux for 9 hours. The reaction solution was added dropwise to an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a yellow oily substance (3.0 g). The obtained yellow oil was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 30: 1) to give the title compound (2.4 g) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.49 (6H, s), 6.98 (1H, s)
(2) 1- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) piperazine
[0054]
Embedded image

[0055]
1-acetylpiperazine is added to 2-chloro-4,6-dimethylpyrimidine obtained in (1) in the same manner as in (1) of Reference Example 2, and the acetyl group is eliminated in the same manner as in (2). To give the title compound.
[0056]
Reference Example 5: Synthesis of 1- (4-hydroxypyrimidin-2-yl) -4-methylpiperazine
[0057]
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[0058]
A solution of 4-hydroxy-2-methylthiopyrimidine (7 g) and 1-methylpiperazine (6.2 ml) in butanol (125 ml) was heated under reflux for 15 hours. The reaction solution is returned to room temperature, and the crude crystals are recrystallized from ethanol to obtain the title compound.
[0059]
Reference Example 6: Synthesis of 4-methyl-1- (4-methylpyrimidin-2-yl) piperazine dihydrochloride
(1) 4-methyl-1- (4-methylpyrimidin-2-yl) piperazine
[0060]
Embedded image

[0061]
A suspension of 2-chloro-4-methylpyrimidine (0.5 g) and 1-methylpiperazine (2.0 g) in isoamyl alcohol (30 ml) was refluxed overnight under a nitrogen stream. The solvent was removed, and the residue was dissolved in chloroform (30 ml). The solution is washed with a 10% aqueous solution of disodium carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off to obtain the title compound.
(2) 4-methyl-1- (4-methylpyrimidin-2-yl) piperazine dihydrochloride
[0062]
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[0063]
The obtained substance is used as an ethanol solution, and an appropriate amount of an ethanol solution in which hydrogen chloride is dissolved is added to obtain crystals of the title compound.
[0064]
Reference Example 7: Synthesis of 1- (4-methoxypyrimidin-2-yl) piperazine
[0065]
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[0066]
A suspension of 2-chloro-4-methoxypyrimidine (21.5 g) and piperazine (64.0 g) in acetonitrile (200 ml) was refluxed for 30 minutes. The reaction solution was poured into water (500 ml) and extracted with chloroform (400 ml). The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (26.0 g) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.90-2.94 (4H, m), 3.76-3.80 (4H, m), 3.88 (3H, s), 5.97 (1H, d, J = 5. 9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz).
MS (EI): 194 (M ⁺ )
[0067]
Reference Example 8: Synthesis of 1- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) piperazine
[0068]
Embedded image

[0069]
1-acetyl-4- (2,6-difluoropyrimidin-4-yl) piperazine (1.5 g) obtained in Reference Example 2 (1) and sodium hydroxide (0.8 g) in methanol (10 ml)- The water (10 ml) solution was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a colorless transparent oily substance (1.8 g). The obtained colorless transparent oil was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 50: 1) to give the title compound (1.2 g) as a colorless transparent oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 2.90-3.00 (4H, m), 3.53-3.57 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.48 (1H, s)
MS (EI): 224 (M ⁺ )
[0070]
Reference Example 9: Synthesis of 1- (4,6-diethoxypyrimidin-2-yl) piperazine
(1) 1-acetyl-4- (4,6-diethoxypyrimidin-2-yl) piperazine
[0071]
Embedded image

[0072]
A solution of 1-acetyl-4- (4,6-difluoropyrimidin-2-yl) piperazine (1.5 g) obtained in Reference Example 2 (1) and sodium ethoxide (1.3 g) in ethanol (15 ml). Was heated to reflux for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.8 g) as a pale brown solid substance.
1H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (6H, t, J = 7.3 Hz), 2.14 (3H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 3.73-3.83 (4H, m), 4.27 (4H, q, J = 7.3 Hz), 5.38 (1H, s)
MS (EI): 294 (M ⁺ )
(2) 1- (4,6-diethoxypyrimidin-2-yl) piperazine
[0073]
Embedded image

[0074]
A solution of 1-acetyl-4- (4,6-diethoxypyrimidin-2-yl) piperazine (1.8 g) and sodium hydroxide (1.0 g) in ethanol (10 ml) -water (10 ml) was heated for 11 hours. Refluxed. The reaction solution was poured into water and extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.6 g) as a pale brown oily substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 3.) δ: 1.35 (6H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.74 (4H, t, J = 5.3 Hz), 26 (4H, q, J = 7.3 Hz), 5.32 (1H, s)
MS (EI): 252 (M ⁺ )
[0075]
Reference Example 10: Synthesis of 1- (N, N-dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine
(1) 2-chloro-4- (N, N-dimethylamino) pyrimidine
[0076]
Embedded image

[0077]
Under ice cooling, triethylamine (3 ml) was added to a 20% dimethylamine-ethanol solution (15.4 g) of 2,4-dichloropyrimidine (3.0 g), and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml). The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: hexane = 1: 1) to give the title compound (1.90 g) as white crystals. Melting point = 77-79 ° C
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.11 (6H, s), 6.31 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.9 Hz).
MS (EI): 157 (M ⁺ )
(2) 1- (N, N-dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine
[0078]
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[0079]
1-Acetylpiperazine was added to 2-chloro-4- (N, N-dimethylamino) pyrimidine obtained in (1) in the same manner as in (1) of Reference Example 2, and the same as in (2). The title compound is obtained by removing the acetyl group.
[0080]
Reference Example 11: Synthesis of 1- (6- (dimethylamino) -4-fluoropyrimidin-2-yl) piperazine
(1) 1-acetyl-4- (6- (dimethylamino) -4-fluoropyrimidin-2-yl) piperazine
[0081]
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[0082]
1-Acetyl-4- (4,6-difluoropyrimidin-2-yl) piperazine (1.9 g) obtained in (1) of Reference Example 2 was dissolved in a 12% dimethylamine ethanol solution (30 ml), and the mixture was dissolved at room temperature. For 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (2.1 g) as a yellow solid substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.13 (3H, s), 3.06 (6H, s), 3.47-3.51 (2H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 3.74 -3.81 (4H, m), 5.33 (1H, d, J = 1.3 Hz)
MS (EI): 267 (M ⁺ )
(2) 1- (6- (dimethylamino) -4-fluoropyrimidin-2-yl) piperazinepiperazine
[0083]
Embedded image

[0084]
1-acetyl-4- (6- (dimethylamino) -4-fluoropyrimidin-2-yl) piperazine (1.7 g) obtained in (1) and water (30 ml) of sodium hydroxide (0.84 g) The solution was heated to reflux. Water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The extract is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain the title compound as an oil.
[0085]
Reference Example 12: Synthesis of 1- (4,6-bis (dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine
(1) 1-acetyl-4- (4,6bis (dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine
[0086]
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[0087]
12% dimethylamine ethanol solution (30 ml) of 1-acetyl-4- (6- (dimethylamino) -4-fluoropyrimidin-2-yl) piperazine (1.0 g) obtained in (1) of Reference Example 11 And stirred in an autoclave at 100 ° C. for 5 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, chloroform was added to the residue. The chloroform solution was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.3 g) as a pale yellow solid substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.13 (3H, s), 3.02 (12H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.65-3.68 (2H, m), 3.73 -3.82 (4H, m), 4.91 (1H, s)
MS (EI): 292 (M ⁺ )
(2) 1- (4,6-bis (dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine
[0088]
Embedded image

[0089]
1-acetyl-4- (4,6-bis (dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine (1.3 g) obtained in (1), sodium hydroxide (0.5 g) in ethanol (15 ml)- A solution of water (15 ml) was heated to reflux for 9.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with brine. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (0.9 g) as a pale brown oily substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.73 (1H, s), 2.87-2.89 (4H, m), 3.01 (12H, s), 3.70-3.74 (4H, m), 4.89 (1H, s)
MS (EI): 250 (M ⁺ )
[0090]
Reference Example 13: Synthesis of 1- (4-dimethylamino-6-methoxypyrimidin-2-yl) piperazine
[0091]
Embedded image

[0092]
1-acetyl-4- (6- (dimethylamino) -4-fluoropyrimidin-2-yl) piperazine (1.0 g) and sodium methoxide (1.1 g) obtained in (1) of Reference Example 11 were used. The mixture was heated under reflux in methanol (10 ml) for 28 hours. The reaction solution was poured into water (100 ml) and extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.1 g) as a pale yellow oily substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 2.88-2.92 (4H, m), 3.01 (6H, s), 3.72-3.76 (4H, m), 3.84 (3H, s), 5.15 (1H, s)
MS (EI): 237 (M ⁺ )
[0093]
Formulation Example 1: Tablet
A tablet containing the compound of the present invention having the following composition is produced.
1 mg of the compound of Reference Example 1
Lactose 90mg
25mg crystalline cellulose
Magnesium stearate 4mg
[0094]
Formulation Example 2: Soft capsule (in one capsule)
30 mg of the compound of Reference Example 1
Polyethylene glycol-300 300mg
Polysorbate 80 20mg
Production method
Polyethylene glycol-300 and polysorbate 80 are added to the compound of Reference Example 1, and the mixture is filled in a soft capsule to prepare.
[0095]
Formulation example 3: Injection (1 ampoule in 10 ml)
Compound of Reference Example 1 0.3%
Polyethylene glycol-300 20%
Ethanol 60%
The total volume is made up to 10 ml with distilled water for injection.
Production method
Ethanol and polyethylene glycol-300 are added to the compound of Reference Example 1 to dissolve it, and distilled water for injection is added to make the whole volume. An injection containing 30 mg of the compound of Reference Example 1 in 10 ml of an ampoule is obtained.
[0096]
Formulation example 4: 5% ointment
1 g of the compound of Reference Example 1
19g hydrophilic petrolatum
Production method
1 g of the compound of Reference Example 1 was dissolved in 19 g of hydrophilic petrolatum by heating at 60 ° C., and the mixture was stirred and cooled to prepare a 5% ointment of the compound of Reference Example 1.
[0097]
Formulation Example 5: Suppository
30 mg of the compound of Reference Example 1
Witepsol H15 72.47 g
Production method
72.47 g of Witepsol H15 is melted at 40 ° C., 30 mg of the compound of Reference Example 1 is added, and the mixture is stirred and dispersed. One 725 mg of the haptic mixture is filled into a container to obtain a suppository containing 7.3 mg of the compound of Reference Example 1 in 725 mg.
[0098]
Formulation Example 6: Eye drops
0.2 g of the compound of Reference Example 1
0.2 g of polyvinyl alcohol
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 0.1 g
0.5 g of disodium hydrogen phosphate
Sodium dihydrogen phosphate 0.1g
0.8 g of sodium chloride
Benzethonium chloride 0.007g
Add sterilized purified water to make the total volume 100 ml.
Production method
0.2 g of polyvinyl alcohol is added to 70 ml of sterilized purified water, and the mixture is heated and dissolved at 70 ° C. with stirring. 0.1 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is mixed with the liquid, uniformly dispersed, and then cooled to room temperature. 0.2 g of the compound of Reference Example 1, 0.5 g of disodium hydrogen phosphate, 0.1 g of sodium dihydrogen phosphate, 0.8 g of sodium chloride and 0.007 g of benzethonium chloride are dissolved in this solution, and the solution is sterilized and purified. Water is added to make up the total volume to 100 ml to obtain eye drops of the compound of Reference Example 1.
[0099]
Formulation Example 7: Nasal drops
0.4 g of the compound of Reference Example 1
Sodium citrate 0.2g
Polysorbate 80 0.1g
Glycerin 2.6 g
Benzethonium chloride 0.007g
Add sterilized purified water to make the total volume 100 ml.
Production method
After dissolving 0.4 g of the compound of Reference Example 1, 0.2 g of sodium citrate, 0.1 g of polysorbate 80, 2.6 g of glycerin and 0.007 g of benzethonium chloride in 70 ml of sterilized purified water, sterilized purified water was added to this solution. To give a nasal solution of the compound of Reference Example 1.
[0100]
Formulation Example 8: 2% lotion
100 mg of the compound of Reference Example 1
Isopropyl myristate 1ml
4 ml of ethanol
Production method
1 ml of isopropyl myristate and 4 ml of ethanol were added to and dissolved in 100 mg of the compound of Reference Example 1 at room temperature to obtain a lotion containing 2% of the compound of Reference Example 1.
[0101]
Experimental Example 1: Effect on mouse TNF-α production (in vivo)
Female BALB / c mice (purchased from Charles River Japan) were intraperitoneally administered with 500 μg / kg of LPS (lipopolysaccharide: derived from Escherichia coli 055: B5, manufactured by Difco). Since the TNF-α concentration in serum shows a peak value 90 minutes after LPS administration, the TNF-α concentration in serum at this time was measured using a factor test mTNF-α (FACTOR TEST mTNF-α) (Genzyme). It was measured. Further, the compound of Reference Example 1 was intravenously administered at 0.01, 0.1, 1, and 10 mg / kg 30 minutes before LPS administration as a test compound, and the TNF-α concentration was measured in the same manner. Table 1 shows the results. The effect of the compound of Reference Example 1 on TNF-α production was calculated by the following formula as a ratio to the test compound non-administration group.
[0102]
(Equation 1)

[0103]
[Table 1]

[0104]
Experimental Example 2: Effect on rat adjuvant arthritis (in vivo)
Male Lewis rats (purchased from SEAC Yoshitomi) were inoculated with killed tuberculosis at the base of the tail to develop adjuvant arthritis. The compound of Reference Example 1 was intravenously administered at a dose of 3 mg / kg for 6 days from the 15th to the 20th day of the onset of arthritis. Paw volume was measured over time from day 15. The increase in paw volume was indicated by the change in paw volume from day 21 to day 15. Table 2 shows the results. On the 21st day, both hind legs were taken out and radiographs were taken. From the radiographs, the degree of joint destruction was scored on a five-point scale. The total score was 32.
Joint destruction score 0: no change, 1: mild calcareous deposition, 2: calcareous deposition, 3: mild bone destruction, 4: strong bone destruction.
Table 3 shows the results.
[0105]
[Table 2]

[0106]
[Table 3]

[0107]
【The invention's effect】
As is clear from the above Reference Examples, Formulation Formulation Examples and pharmacological tests, the TNF-α production inhibitor comprising the compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an excellent TNF-α inhibitor. Various diseases associated with abnormal TNF-α production, such as chronic inflammatory disease, acute inflammatory disease, inflammatory disease due to infection, autoimmune disease, allergic disease, and other TNF-α It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for mediated diseases.

Claims (8)

General formula (I)

(Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl. R ² , R ³ , and R ⁴ are the same or different and are each selected from a hydrogen atom, a halogen, a lower alkyl, a lower alkoxy, an amino, a lower alkyl, and a lower acyl. TNF-α production inhibitor comprising a piperazine compound represented by the formula: amino, nitro, hydroxy or cyano mono- or di-substituted by a group represented by the following formula: R < ² >, R < ³ >, R < ⁴ > are the same or different and each is amino mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen atom, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkyl and lower acyl. 2. A TNF-α production inhibitor comprising the piperazine compound according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 1- (pyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,6-difluoropyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4-hydroxypyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,4-dimethylpyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4-hydroxypyrimidin-2-yl) -4-methylpiperazine,
4-methyl-1- (4-methylpyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4-methoxypyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,6-diethoxypyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (N, N-dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (4,6-bis (dimethylamino) pyrimidin-2-yl) piperazine,
1- (6- (dimethylamino) -4-fluoropyrimidin-2-yl) piperazine,
The TNF-α production inhibitor comprising the piperazine compound according to claim 1, which is selected from 1- (4-dimethylamino-6-methoxypyrimidin-2-yl) piperazine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An agent for preventing or treating a disease associated with abnormal TNF-α production and a TNF-α-mediated disease, comprising the TNF-α production inhibitor according to claim 1 as an active ingredient. An agent for preventing or treating an inflammatory disease, comprising the TNF-α production inhibitor according to claim 1 as an active ingredient. An agent for preventing or treating an autoimmune disease, comprising the TNF-α production inhibitor according to claim 1 as an active ingredient. An agent for preventing or treating rheumatoid arthritis, comprising the TNF-α production inhibitor according to claim 1 as an active ingredient. An agent for preventing or treating an allergic disease, comprising the TNF-α production inhibitor according to claim 1 as an active ingredient.