JP2003517588A - Glucose biosensor - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 バイオセンサ（１０）は、剛性を有すると共に好ましくは生体適合性を有するエンクロージャ（２０）中にヒドロゲル（３０）を有する。ヒドロゲル（３０）は、固定化されたコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）等の固定化ＧＢＭと固定化されたａ−Ｄ−マンノピラシノシド等の固定化ヘキソースサッカライドとを含む。固定化ヘキソースサッカライドは、遊離グルコースと競合的にＧＢＭと結合し、ヒドロゲル（３０）中のクロスリンク数を変化させ、遊離グルコースの濃度に比例してヒドロゲルの膨潤傾向及び、限られたスペース中のヒドロゲルの圧力を変化させる。バイオセンサ（１０）は、圧力トランスデューサ（４０）によってヒドロゲルの圧力変化を測定することにより、従来のバイオセンサが有する酸素による限界や干渉の問題を伴わずに、遊離グルコース分子の濃度を正確に測定することができる。バッテリ（６４）によって駆動されるテレメータ（６６）は、動作可能に圧力トランスデューサ（４０）に結合され、コンピュータ（６２）に動作可能に取り付けられたアラームシステムを有する受信機（６６）に無線データ信号を送る。更に、アラームシステムは、このようなセンサを利用して、血糖値が所定のパラメータの範囲外であることを人に自動的に通知し、及び／又は血糖値を上昇させるグルコースやグリコーゲン等の剤を自動的に注射する。 SUMMARY A biosensor (10) has a hydrogel (30) in a rigid and preferably biocompatible enclosure (20). The hydrogel (30) contains an immobilized GBM such as immobilized concanavalin A (ConA) and an immobilized hexose saccharide such as immobilized a-D-mannopyracinoside. The immobilized hexose saccharide binds GBM competitively with free glucose, changes the number of crosslinks in the hydrogel (30), and in proportion to the concentration of free glucose, the swelling tendency of the hydrogel and the Change the pressure of the hydrogel. The biosensor (10) accurately measures the concentration of free glucose molecules by measuring the pressure change of the hydrogel by the pressure transducer (40) without the problem of oxygen limitation and interference of conventional biosensors. can do. A telemeter (66) powered by a battery (64) is operably coupled to the pressure transducer (40) and transmits a wireless data signal to a receiver (66) having an alarm system operatively attached to the computer (62). Send. Further, the alarm system may utilize such a sensor to automatically notify a person that the blood glucose level is outside a predetermined parameter range and / or to increase the blood glucose level, such as glucose or glycogen. Inject automatically.
Description
【０００１】
本発明は、合衆国国立衛生研究所により助成金／契約番号Ｒ４３ＤＫ５５９５
８の政府援助を受けてなされたものであり、合衆国は本発明に関し一定の権利を
有する。This invention is a grant / contract number R43DK5595 from the National Institutes of Health.
It was made with government support of eight and has certain rights in the invention.
【０００２】[0002]
本発明は、一般に溶液中のグルコース分子の濃度を測定するためのバイオセン
サに関し、より詳細には、固定化グルコース結合分子（ＧＢＭ）と固定化荷電ペ
ンダント基と固定化ヘキソースサッカライドとを有するグルコース感受性ヒドロ
ゲル及び圧力トランスデューサを含む埋め込み可能なグルコースモニタ装置であ
って、埋め込み時に血液等の生理的液体中のグルコースレベルの増加に比例的に
応答する装置に関する。The present invention relates generally to biosensors for measuring the concentration of glucose molecules in solution, and more particularly to glucose sensitivity with immobilized glucose binding molecules (GBMs), immobilized charged pendant groups and immobilized hexose saccharides. An implantable glucose monitoring device including a hydrogel and a pressure transducer that responds proportionally to increased glucose levels in physiological fluids such as blood upon implantation.
【０００３】[0003]
糖尿病は米国において主要な疾患の一つである。１９９５年には、未診断者を
含め約１，６００万の米国人が糖尿病に罹患していた。毎年、新たに糖尿病と診
断されるケースは６５万と見積もられている。合衆国国立衛生統計センターによ
ると、糖尿病は１９９３年の米国死亡証明書のうち７番目にリストアップされる
原因であった。糖尿病は、主に２つのタイプに分類される。即ち、Ｉ型糖尿病（
米国においては糖尿病症例の１０％）とＩＩ型糖尿病（米国においては糖尿病症
例の９０％）である。Ｉ型糖尿病は、膵臓β細胞の破壊によるインスリン不足に
より起こり、生活を維持するためにインスリンによる日々の治療を必要とする。
ＩＩ型糖尿病は、ターゲット器官のインスリン抵抗性によっておこり、内因性及
び外因性インスリンに対する応答性低下を招き、通常食事と運動によって管理さ
れるが、インスリンや他の薬剤による治療が必要となることもある。ＩＩ型糖尿
病と診断されるうちのほとんどが、４０歳過ぎの人である。Diabetes is one of the major diseases in the United States. In 1995, approximately 16 million Americans, including undiagnosed people, had diabetes. It is estimated that 650,000 new cases of diabetes are diagnosed each year. According to the US National Center for Health Statistics, diabetes was the seventh listed cause of the 1993 US Death Certificate. Diabetes is divided into two main types. That is, type I diabetes (
There are 10% of diabetic cases in the United States) and type II diabetes (90% of diabetic cases in the United States). Type I diabetes is caused by insulin deficiency due to the destruction of pancreatic β cells and requires daily treatment with insulin to maintain life.
Type II diabetes is caused by insulin resistance in target organs, leads to a decreased responsiveness to endogenous and exogenous insulin, and is usually managed by diet and exercise, but may require treatment with insulin or other drugs. is there. Most of the diagnoses of type II diabetes are over 40 years old.
【０００４】
血中のグルコースは身体における最も重要且つ基本的な燃料であるが、糖尿病
は、血糖値を厳格に制御する身体能力を阻害する。インスリンは、健常者が高レ
ベルの炭水化物を消費した場合でもグルコース濃度を非常に狭い生理的制限範囲
内に維持するために、重要なホルモンである。インスリンは膵臓のβ細胞より分
泌され、そのレベルは血中グルコース濃度によって速やかに調節される。インス
リンは、グルコース摂取のための受容体を含むターゲット細胞へのグルコースの
移動を可能ならしめる。血糖値が上昇している糖尿病患者、即ち高血糖症患者は
、インスリン不足であるかインスリンに対する応答性が低下しているかのいずれ
かである。高血糖症は、他の生理プロセスに悪影響を及ぼす。例えば、高血糖症
は重度の水分損失と脱水状態を引き起こす。水分損失が相当ひどくなれば、血圧
が低下し、下がった血圧により脳に損傷を引き起こすこともある。合衆国国立糖
尿病データグル−プ、合衆国国立衛生研究所及び合衆国国立糖尿病及び消化器・
腎臓病研究所による「Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａ」、第２版、ＮＩ
Ｈパブリケーション、Ｎｏ．ｐ．９５〜１４６８（１９９５）において検討され
ているように、糖尿病患者は他の生理プロセスの破壊的変更を頻繁に起こしがち
で、失明、心臓発作、卒中、歯周病、神経病、腎臓病及びアテローム硬化症が高
血糖症により起こる。組織の損傷が広範囲にわたることもあり、この場合は患者
の生命維持のために切断手術が必要となる。又、糖尿病患者は食事制限によって
低血糖症を引き起こす危険が常に伴い、このような場合、血糖値を正常値に戻す
ためインスリン注射が必要となる。低血糖エピソードは、糖尿病患者がそれと気
付かずに起こりうる。低血糖症を予防するにために、インスリン注射とグルコー
ス消費のバランスを維持することが必要である。しかし、適切な処置がなされて
いれば重大な状態にはならない。While glucose in the blood is the most important and basic fuel in the body, diabetes impairs the body's ability to tightly control blood glucose levels. Insulin is an important hormone to keep glucose levels within very narrow physiological limits even when healthy people consume high levels of carbohydrates. Insulin is secreted by β cells in the pancreas, and its level is rapidly regulated by blood glucose concentration. Insulin allows the transfer of glucose to target cells that contain the receptor for glucose uptake. Diabetic patients with elevated blood glucose levels, ie, hyperglycemic patients, are either insulin deficient or have reduced responsiveness to insulin. Hyperglycemia adversely affects other physiological processes. For example, hyperglycemia causes severe water loss and dehydration. If the water loss is severe enough, the blood pressure may drop and the lowered blood pressure may cause brain damage. US National Diabetes Data Group, US National Institutes of Health and US National Diabetes and Gastroenterology
"Diabetes in America", 2nd Edition, NI, Kidney Research Institute
H publication, No. p. 95-1468 (1995), diabetic patients are often prone to destructive alterations of other physiological processes, including blindness, heart attack, stroke, periodontal disease, neurological disease, kidney disease and atheroma. Sclerosis is caused by hyperglycemia. Tissue damage can also be extensive, requiring amputation surgery to sustain the patient's life. In addition, diabetic patients are always at risk of causing hypoglycemia due to dietary restrictions. In such cases, insulin injection is required to restore the blood glucose level to the normal level. Hypoglycemic episodes can occur unnoticed by diabetics. It is necessary to maintain a balance between insulin injection and glucose consumption to prevent hypoglycemia. However, it will not be a serious condition if appropriate measures are taken.
【０００５】
糖尿病患者の治療においては、糖尿病の悪影響を回避するために、血漿グルコ
ースレベルを正常の生理的範囲（８０〜１２０ｍｇ／ｄＬ）内に厳格に制御する
ことが目的とされる。乾式薬剤ストリップと一滴の血液を用いる血糖値のセルフ
モニタリングは、糖尿病管理における主要な発展の一つと考えられている。この
血中グルコースをインビトロでモニタリングする方法には、主に二つの問題があ
る。第一は、血液サンプリングが感染や神経・組織の損傷の危険と患者の不快感
を伴うことである。第二は、２４時間に亘って血糖値を正常範囲付近に厳格に制
御するためにサンプリング頻度が十分でないことにより生じるセルフモニタリン
グの実用上の制限である。このように、糖尿病治療の補助としての、インビボに
おける血中グルコース濃度の連続モニタリングは、糖尿病との戦いにおける将来
のツールとして長い間、主たる目標とされてきた。In the treatment of diabetic patients, the aim is to tightly control plasma glucose levels within the normal physiological range (80-120 mg / dL) to avoid the adverse effects of diabetes. Self-monitoring of blood glucose levels using dry drug strips and a drop of blood is considered one of the major developments in diabetes management. There are two main problems with this method of monitoring blood glucose in vitro. First, blood sampling carries with it the risk of infection, nerve and tissue damage, and patient discomfort. The second is the practical limitation of self-monitoring caused by insufficient sampling frequency in order to strictly control the blood glucose level near the normal range over 24 hours. Thus, continuous monitoring of blood glucose levels in vivo as an adjunct to the treatment of diabetes has long been a major goal as a future tool in the fight against diabetes.
【０００６】
過去１０年間、糖尿病治療の補助として、グルコースモニタリングバイオセン
サの開発への努力が傾注されてきた。グルコースに特異的で且つインビボにおい
てグルコースレベルを正確に測定するための十分な感度を有する埋め込み可能な
グルコースセンサが開発されれば、糖尿病の治療における著しい進歩となろう。
一層正確に血糖値を制御できれば、糖尿病によって通常引き起こされる合併症の
予防も容易となる。このようなセンサによって、グルコースデータの収集、血糖
症の研究及び糖尿病患者のグルコースレベルに応答するインスリンデリバリーシ
ステムの開発が非常に容易になる。Over the last decade, efforts have been devoted to the development of glucose monitoring biosensors as an adjunct to the treatment of diabetes. The development of an implantable glucose sensor that is specific to glucose and has sufficient sensitivity to accurately measure glucose levels in vivo would represent a significant advance in the treatment of diabetes.
The more accurate control of blood glucose levels also facilitates the prevention of complications normally caused by diabetes. Such sensors greatly facilitate the collection of glucose data, the study of glycemia and the development of insulin delivery systems responsive to glucose levels in diabetic patients.
【０００７】
臨床現場におけるグルコース分析の目的で、電気化学的原理に基づき、グルコ
ースを認識するためのグルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）等の酵素を利用する数
種の埋め込み可能な新技術が開発されている。電気化学的トランスデューサの基
づき、埋め込むことも潜在的に可能なグルコースバイオセンサの開発が最も進ん
でおり、この種のセンサはポテンショメトリックセンサ、コンダクトメトリック
センサ及びアンペロメトリックセンサに更に分類される。ＧＯＤ反応におけるグ
ルコン酸の生成による局所的ｐＨの変化は、ｐＨ選択性電極又はイオン選択性電
界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）によって測定できる。この方法は、ポテンシ
ョメトリーに基づく。同様に、コンダクトメトリーによる方法においては、ＧＯ
Ｄ反応の進行に伴う電気抵抗の変化を測定する。現在、ポテンショメトリーに基
づく方法もコンダクトメトリーに基づく方法も、インビボにおけるグルコースモ
ニタリングに適しているとは思われない。その理由は、（ａ）生理学的環境にお
けるグルコース以外の種による干渉及び（ｂ）低感度と信号のグルコース濃度に
対する対数的依存性である。埋め込まれたグルコースセンサは、経時的に再較正
する必要があることから、該信号のグルコース濃度への依存性は、直線的である
ことが非常に望ましい。しかし、非直線的な較正曲線であっても、マイクロプロ
セッサを用いることで合理的に取り扱うことができる。For the purpose of glucose analysis in the clinical setting, several implantable new technologies have been developed that utilize enzymes such as glucose oxidase (GOD) for recognizing glucose based on electrochemical principles. The most advanced glucose biosensors that are potentially implantable based on electrochemical transducers are further classified into potentiometric, conductometric and amperometric sensors. The local pH change due to the formation of gluconic acid in the GOD reaction can be measured by a pH selective electrode or an ion selective field effect transistor (ISFET). This method is based on potentiometry. Similarly, in the method by conductometry, GO
The change in electrical resistance with the progress of the D reaction is measured. Currently, neither potentiometry-based nor conductometry-based methods appear to be suitable for glucose monitoring in vivo. The reasons are (a) interference by species other than glucose in the physiological environment and (b) low sensitivity and logarithmic dependence of signal on glucose concentration. Since the embedded glucose sensor needs to be recalibrated over time, it is highly desirable that the signal's dependence on glucose concentration be linear. However, even a non-linear calibration curve can be reasonably handled using a microprocessor.
【０００８】
インビボモニタリング用の最も進んだグルコースセンサは、直線的な較正曲線
が提供可能であるという点から、アンペロメトリー技法を用いた電気化学的セン
サである。このアンペロメトリー法においては、電極表面への過酸化水素（Ｈ2
Ｏ2）の拡散フラックスに比例する電流を生ずる電極、ないしは、酸素（Ｏ2）の
拡散フラックスに比例する電流を生ずる電極を使用する。該電極は、固定化ＧＯ
Ｄを含む膜層に覆われる。ＧＯＤを触媒とするグルコースの反応では、過酸化水
素が生成し、酸素が消費される。周囲のグルコース濃度の増加によって、膜への
グルコースの拡散フラックスが増加し、膜内の反応速度が増加する。反応速度の
増加によって、膜内の過酸化水素の局所的濃度が増加し、酸素濃度は減少する。
これにより、過酸化水素ベース電極センサにより検出される電流が増加し、又は
酸素ベース電極センサにより検出される電流が減少する。酸素のフラックスの検
出に基づく後者のアプローチでは、ＧＯＤ酵素を含まないヒドロゲルに設置され
た第二の酸素ベース電極センサも必要となる。この第二の電極は参照電極として
用いる。The most advanced glucose sensors for in vivo monitoring are electrochemical sensors using amperometric techniques in that they can provide a linear calibration curve. In this amperometry method, hydrogen peroxide (H 2
An electrode that produces a current proportional to the diffusion flux of O 2 ) or an electrode that produces a current proportional to the diffusion flux of oxygen (O 2 ) is used. The electrode is a fixed GO
It is covered with a film layer containing D. In the GOD-catalyzed reaction of glucose, hydrogen peroxide is produced and oxygen is consumed. Increasing ambient glucose concentration increases the diffusive flux of glucose into the membrane, increasing the rate of reaction within the membrane. Due to the increased reaction rate, the local concentration of hydrogen peroxide in the membrane increases and the oxygen concentration decreases.
This either increases the current detected by the hydrogen peroxide based electrode sensor or decreases the current detected by the oxygen based electrode sensor. The latter approach, which is based on the detection of oxygen flux, also requires a second oxygen-based electrode sensor mounted on the GOD enzyme-free hydrogel. This second electrode is used as a reference electrode.
【０００９】
アンペロメトリックセンサが、インビボモニタリングに有用な物として商業化
されるためには、越えなければならないハードルが幾つかある。現行のグルコー
スセンサの設計では、近い将来における困難な諸問題を解決されそうもない。第
一のハードルは、電気化学的干渉によるものである。アナライト（過酸化水素又
は酸素）のみが、電極において電流を発生するものでなければならない。それゆ
え、酸素ベース及び過酸化水素ベース両グルコースセンサにおいては、アナライ
ト透過性であるが、内在性の干渉物に対しては非透過性であるような内部膜を用
いる必要がある。「多種の物質を含む」という血液の本質からして、このゴール
への到達は非常に困難である。第二には、過酸化水素ベースセンサにおいて、Ｇ
ＯＤを含む膜へのグルコース及び酸素の拡散の物質移動係数は、吸着層によって
経時的に変化してはならない。第三には、両タイプのアンペロメトリックセンサ
において、ＧＯＤは経時的に失活してはならない。過酸化水素ベースセンサの臨
床的研究において、埋め込み期間中に亘って感度の低下が見られた。即ち、タン
パク質によるセンサ表面のブロックでは説明できない現象が見られた。この感度
減少を説明するとすれば、過酸化水素を媒介とするＧＯＤの失活が一つの可能性
である。酸素ベースセンサにおいては、カタラーゼが過酸化水素を消費するとい
う理由で、カタラーゼとＧＯＤとを共固定化することにより感度減少を回避する
ことができる。第四には、グルコースに対して酸素が不足すると、バイオセンサ
のグルコースレベル測定能力に上限が生じてしまう。この問題は、「酸素不足」
と呼ばれる。There are some hurdles that must be overcome before an amperometric sensor can be commercialized as useful for in vivo monitoring. Current glucose sensor designs are unlikely to solve difficult problems in the near future. The first hurdle is due to electrochemical interference. Only the analyte (hydrogen peroxide or oxygen) should be the one that produces an electric current at the electrodes. Therefore, in both oxygen-based and hydrogen peroxide-based glucose sensors, it is necessary to use an inner membrane that is permeable to the analyte but impermeable to endogenous interferents. It is very difficult to reach this goal due to the essence of blood, which contains various substances. Second, in hydrogen peroxide based sensors, G
The mass transfer coefficients of glucose and oxygen diffusion into the OD containing membranes should not change over time due to the adsorption layer. Third, in both types of amperometric sensors, the GOD should not deactivate over time. A clinical study of hydrogen peroxide-based sensors showed a decrease in sensitivity over the implantation period. That is, a phenomenon that could not be explained by the block of the sensor surface by the protein was observed. To explain this decrease in sensitivity, one possibility is the deactivation of GOD mediated by hydrogen peroxide. In oxygen-based sensors, co-immobilization of catalase and GOD can avoid a decrease in sensitivity because catalase consumes hydrogen peroxide. Fourth, a lack of oxygen to glucose imposes an upper limit on the biosensor's ability to measure glucose levels. This problem is "insufficient oxygen"
Called.
【００１０】
上記のバイオセンサ以外にも、高血糖値に応答して糖尿病患者の血流中に直接
インスリンを放出するためのグルコース放出機構が数種開発されている。その一
例として、生理学的溶液条件（ｐＨ２〜１０）において帯電させ、ヒドロゲル中
に化学的に固定化されたペンダント基；同ヒドロゲル中に化学的に固定化された
、グルコース、ガラクトース、マンノース等のヘキソースサッカライド；及び同
ヒドロゲル中に固定化された、グルコキナーゼ、ＧＯＤ、キシロースイソメラー
ゼ、ボロン酸（boronic acid）、イソレクチンＩを含むレクチン類及びコンカナ
バリンＡ（ＣｏｎＡ）等のグルコース結合分子（ＧＢＭ）を使用することが挙げ
られる。ヒドロゲルは、以下に記載のグルコースバイオセンサにおいて用いられ
る物理現象と基本的に同様に、グルコース濃度の増加に伴って膨潤する。インス
リンデリバリー装置における膨潤量を用いて、ヒドロゲル膜を通してのインスリ
ンの透過性を制御する。追って論じるが、基本的に同様なヒドロゲルの膨潤現象
を用いることにより、本提案にかかるバイオセンサは、ヒドロゲルの架橋密度、
膨潤傾向及びエンクロージャ内にかかる圧力の各変化から、グルコース濃度の変
化を推測する。ポリマー骨格に固定され、グルコースに対して高い親和性を有す
るＧＢＭに対する固定化ヘキソースサッカライドと遊離グルコースとの競合によ
る結合の結果、ヒドロゲルの架橋密度の減少及びヒドロゲルの膨潤傾向の増加は
グルコース濃度に比例する。In addition to the biosensors described above, several glucose releasing mechanisms have been developed for releasing insulin directly into the bloodstream of diabetic patients in response to high blood glucose levels. As an example, a pendant group charged in physiological solution conditions (pH 2 to 10) and chemically immobilized in a hydrogel; hexoses such as glucose, galactose, and mannose chemically immobilized in the hydrogel. Saccharides; and glucokinase, GOD, xylose isomerase, lectins containing isolectin I, and glucose-binding molecules (GBM) such as concanavalin A (ConA) immobilized in the hydrogel. It can be mentioned. Hydrogels swell with increasing glucose concentration, essentially similar to the physical phenomenon used in the glucose biosensors described below. The amount of swelling in the insulin delivery device is used to control the permeability of insulin through the hydrogel membrane. As will be discussed later, by using the swelling phenomenon of the hydrogel which is basically similar, the biosensor according to the present proposal is
From each change in swelling tendency and pressure applied in the enclosure, one would infer changes in glucose concentration. The reduced binding density of hydrogels and the increased swelling tendency of hydrogels are proportional to glucose concentration as a result of the binding of immobilized hexose saccharides to GBM, which is anchored in the polymer backbone and has a high affinity for glucose, by competition. To do.
【００１１】[0011]
従来技術は、グルコースに誘起されるヒドロゲルの膨潤をグルコース濃度の測
定に利用することは教示していない。特に、従来技術は、血糖値の上昇に応じた
ヒドロゲルの膨潤を測定するための圧力トランスデューサの使用や、上記の従来
技術の電気化学的方法による諸問題を回避する測定ツールを提供する圧力トラン
スデューサの使用を教示していない。本発明は従来技術のバイオセンサの干渉、
酵素分解、酸素不足等の諸問題を回避し、以下の概要に記述するように関連の利
点を更に提供するものである。The prior art does not teach the use of glucose-induced swelling of hydrogels for measuring glucose concentration. In particular, the prior art uses pressure transducers to measure swelling of hydrogels in response to elevated blood glucose levels, and pressure transducers that provide measurement tools that avoid the problems associated with the prior art electrochemical methods described above. Does not teach use. The present invention is based on prior art biosensor interference,
It avoids problems such as enzymatic degradation, oxygen deficiency, and further provides related advantages as described in the summary below.
【００１２】
本発明は、その構成と用途に関し数々の利点を教示するものであって、これに
より以下に記載する目的を達成する。The present invention teaches a number of advantages regarding its construction and use, which achieve the objects described below.
【００１３】[0013]
本発明は、溶液中のグルコースの濃度を測定するためのバイオセンサを提供す
る。このバイオセンサは、剛性を有し、好ましくは生体適合性を有するエンクロ
ージャ中にヒドロゲルを含む。ヒドロゲルは固定化されたａ−Ｄ−マンノピラシ
ノシド等の固定化ヘキソースサッカライドと固定化されたコンカナバリンＡ（Ｃ
ｏｎＡ）等の固定化ＧＢＭとを含み、この固定化ＧＢＭは、遊離グルコースにも
固定化ヘキソースサッカライド（ないしはペンダントグルコース）にも高い親和
性を有する。ＧＢＭとヘキソースサッカライドは、ヒドロゲルの骨格に化学的に
固定されるか物理的に固定される。ヒドロゲルは、ＣｏｎＡと固定化グルコース
あるいは固定化ヘキソースサッカライドとの間の強い結合によって、遊離グルコ
ースが存在しない場合、低膨潤形態をとる。しかしながら、ヒドロゲルは遊離グ
ルコースの濃度に比例して膨潤する。これは、遊離グルコースが固定化ヘキソー
スサッカライドと競合してＣｏｎＡ等の固定化ＧＢＭと結合するためである。遊
離グルコースが固定化ＧＢＭと結合すると、ヒドロゲル中の架橋密度が低下し、
さらにはヒドロゲルの膨潤傾向が増大し、膨潤ヒドロゲルによってエンクロージ
ャ内の圧力が増大する。The present invention provides a biosensor for measuring the concentration of glucose in solution. The biosensor comprises a hydrogel in a rigid, preferably biocompatible enclosure. The hydrogel consists of immobilized a-D-mannopyracinoside or other immobilized hexose saccharide and immobilized concanavalin A (C
onA) and the like, the immobilized GBM has a high affinity for both free glucose and immobilized hexose saccharide (or pendant glucose). GBM and hexose saccharides are either chemically or physically fixed to the backbone of the hydrogel. The hydrogel assumes a low swelling form in the absence of free glucose due to the strong bond between ConA and immobilized glucose or immobilized hexose saccharide. However, hydrogels swell in proportion to the concentration of free glucose. This is because free glucose competes with the immobilized hexose saccharide and binds to the immobilized GBM such as ConA. Free glucose bound to the immobilized GBM reduces the crosslink density in the hydrogel,
Furthermore, the swelling tendency of the hydrogel is increased, and the swollen hydrogel increases the pressure in the enclosure.
【００１４】
測定手段（好ましくは圧力トランスデューサ）によって圧力変化を測定するこ
とにより、本発明バイオセンサは、従来技術に係るバイオセンサが遭遇する干渉
の問題を伴わずに、遊離グルコースの濃度を正確に測定することができる。また
、遊離グルコースとＧＢＭの間の結合は酸素を必要としないので、本発明バイオ
センサは、従来技術に係るバイオセンサが遭遇する酸素不足という問題を引き起
こさずに遊離グルコースを測定できる。加えて、本発明バイオセンサは過酸化水
素を生じないので、従来技術に係るバイオセンサでは避けられなかった過酸化水
素による酵素分解の問題を解決することができる。グルコースの濃度を報告する
手段（好ましくはバッテリ式テレメータ）は、前記測定手段と作動的に係合し、
無線データ信号をアラームシステムによってコンピュータに作動的に取り付けら
れた受信機に送信する。By measuring the pressure change by means of a measurement (preferably a pressure transducer), the biosensor of the present invention accurately measures the concentration of free glucose without the interference problems encountered with prior art biosensors. Can be measured. Also, because the bond between free glucose and GBM does not require oxygen, the biosensor of the present invention can measure free glucose without causing the oxygen deficiency problem encountered by prior art biosensors. In addition, since the biosensor of the present invention does not generate hydrogen peroxide, it is possible to solve the problem of enzymatic decomposition by hydrogen peroxide, which is unavoidable with the biosensors according to the prior art. Means for reporting the glucose concentration, preferably a battery-powered telemeter, operatively engaging said measuring means,
A wireless data signal is transmitted by an alarm system to a receiver operably attached to the computer.
【００１５】
本発明の第一の目的は、従来技術が教示しない利点を有するバイオセンサを提
供することである。A first object of the invention is to provide a biosensor having advantages not taught by the prior art.
【００１６】
本発明の他の一目的は、グルコース濃度に非常に感度が高く、またヒトの血液
等の複雑なメディウム中で操作しても、比較的干渉の問題がないバイオセンサを
提供することである。Another object of the present invention is to provide a biosensor which is very sensitive to glucose concentration and which is relatively free from interference problems when operated in a complex medium such as human blood. Is.
【００１７】
本発明の更に他の一目的は、電極によって測定される間接的パラメータではな
く、遊離グルコースの変化を直接的に測定するバイオセンサを提供することであ
る。この点は埋込み型バイオセンサの場合に特に重要である。なぜなら、これに
よって本発明は潜在的干渉源から解放され、ＧＯＤ反応に欠くことのできない酸
素の必要性が緩和されるからである。Yet another object of the present invention is to provide a biosensor that directly measures changes in free glucose rather than indirect parameters measured by the electrodes. This is especially important in the case of embedded biosensors. This frees the present invention from potential sources of interference and alleviates the need for oxygen, which is essential for the GOD reaction.
【００１８】
本発明のその他の特徴および利点は、以下に記載するより詳細な説明と本発明
の原理を例示する添付図面から明白となろう。Other features and advantages of the invention will be apparent from the more detailed description that follows and from the accompanying drawings that illustrate the principles of the invention.
【００１９】[0019]
発明の実施の形態を実施例にもとづき図面を参照して説明する。図中、本発明
の各種要素には参照番号を付し、また、当業者が本発明を製作し使用できるよう
に本発明を説明する。以下の説明は本発明の原理を単に例示するものであり、係
属中の請求項の内容はこれによって狭められるものでないことを理解すべきであ
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Embodiments of the invention will be described based on examples with reference to the drawings. In the drawings, various elements of the present invention are numbered and the invention is described so that one of ordinary skill in the art can make and use the invention. It is to be understood that the following description merely illustrates the principles of the invention and is not intended to limit the content of the pending claims.
【００２０】
本発明は、図に示すように、溶液中のグルコース濃度を測定するためのバイオ
センサ１０に係るものである。概略を説明すると、バイオセンサ１０は、遊離グ
ルコースの濃度に比例して膨潤する特殊な高分子ヒドロゲル３０を用いる。Ｃｏ
ｎＡまたは他のＧＢＭはヒドロゲル３０中で固定化され、遊離グルコースは、固
定化ヘキソースサッカライド（グルコース等）と競合的にＣｏｎＡと結合してヒ
ドロゲルの架橋数を減らし、それによりヒドロゲル３０を膨潤させエンクロージ
ャ中のヒドロゲルの圧力を増加させる。バイオセンサ１０は、ヒドロゲル３０の
圧力を測定する測定手段４０と、測定したヒドロゲル３０の圧力に基づいてグル
コースの濃度を報告する報告手段６０を有する。好ましい実施例においては、バ
イオセンサ１０は、開口端２２を覆う半透膜２６を有する、剛性で生体適合性を
有するエンクロージャ２０、半透膜２６と閉端２４間に存するフレキシブルダイ
ヤフラム２８、及びそれらの間に封入された高分子ヒドロゲル３０からなる。ヒ
ドロゲル３０は、ヒドロゲル３０中に拡散する遊離グルコースに比例してヒドロ
ゲル３０を膨潤させる部分(moieties)を含む。The present invention relates to a biosensor 10 for measuring the glucose concentration in a solution, as shown in the figure. Briefly, the biosensor 10 uses a special polymeric hydrogel 30 that swells in proportion to the concentration of free glucose. Co
nA or other GBM is immobilized in the hydrogel 30 and free glucose binds to ConA competitively with immobilized hexose saccharides (such as glucose) to reduce the number of hydrogel crosslinks, thereby swelling the hydrogel 30 and enclosing it. Increase the pressure of the hydrogel inside. The biosensor 10 has a measuring unit 40 for measuring the pressure of the hydrogel 30 and a reporting unit 60 for reporting the glucose concentration based on the measured pressure of the hydrogel 30. In the preferred embodiment, the biosensor 10 comprises a rigid, biocompatible enclosure 20 having a semipermeable membrane 26 over the open end 22, a flexible diaphragm 28 between the semipermeable membrane 26 and the closed end 24, and the same. It consists of a polymeric hydrogel 30 encapsulated between. Hydrogel 30 includes moieties that swell hydrogel 30 in proportion to the free glucose that diffuses into hydrogel 30.
【００２１】
エンクロージャ２０は直接人体に埋め込み、糖尿病患者の血糖値をモニターす
るように設計されている。本実施例では、バイオセンサ１０はヒドロゲル３０中
に固定化されたＣｏｎＡを用いる。ヒドロゲル３０の圧力を測定する測定手段４
０としては、フレキシブルダイヤフラム２８と作動的に関連付けられた圧力トラ
ンスデューサ４０が好ましい。グルコースレベルを報告する報告手段６０として
は、コンピュータに作動的に取り付けられた受信機に無線データ信号を送信する
、バッテリ６４により駆動されるテレメータ６０が好ましい。このバイオセンサ
１０は、当業者により容易に変更を加えて実施できる。バイオセンサ１０は、Ｃ
ｏｎＡを、ＧＯＤ、グルコキナーゼ、キシロースイソメラーゼ、ボロン酸(boron
ic acid)、イソレクチンＩ等、グルコースに対して特に高い親和性を有する適切
なＧＢＭと置き換えても遊離グルコースを測定できる。バイオセンサ１０の人体
への埋込みによる侵襲性が極微であれば、テレメータ６０を用いる代わりに、コ
ンピュータ６２へ直接電気的に接続することもできる。圧力トランスデューサ４
０は、現在、ヒドロゲルの圧力変化を測定するのに好ましいツールであるが、当
業者はヒドロゲル３０の圧力変化を測定・報告する別の手段を考案できるであろ
う。そのような手段の一つとして、圧力トランスデューサ４０の代わりに圧電抵
抗センサを使用することが挙げられる。The enclosure 20 is directly implanted in the human body and is designed to monitor the blood glucose level of diabetic patients. In this example, the biosensor 10 uses ConA immobilized in the hydrogel 30. Measuring means 4 for measuring the pressure of the hydrogel 30
0 is preferably the pressure transducer 40 operatively associated with the flexible diaphragm 28. The reporting means 60 for reporting glucose levels is preferably a telemeter 60 driven by a battery 64, which sends a wireless data signal to a receiver operably mounted on the computer. This biosensor 10 can be easily modified and implemented by those skilled in the art. The biosensor 10 is C
onA, GOD, glucokinase, xylose isomerase, boronic acid (boron
ic acid), isolectin I, etc., and free glucose can be measured even if it is replaced with a suitable GBM having a particularly high affinity for glucose. If the biosensor 10 is minimally invasive due to being embedded in the human body, it can be directly electrically connected to the computer 62 instead of using the telemeter 60. Pressure transducer 4
0 is currently the preferred tool for measuring pressure changes in hydrogels, but one skilled in the art could devise other means of measuring and reporting pressure changes in hydrogel 30. One such means is to use a piezoresistive sensor instead of the pressure transducer 40.
【００２２】
エンクロージャ、半透膜、及びダイヤフラム
図３に最も良く示されているが、バイオセンサ１０の構造は、エンクロージャ
２０により提供され、エンクロージャ２０は好ましくは開口端と閉端を有する円
筒状である。開口端は半透膜２６でシールされる。フレキシブルダイヤフラム２
８は、半透膜２６と閉端の間に取り付けられる。ヒドロゲル３０は、下に説明す
るように、半透膜２６とダイヤフラム２８の間に封入される。エンクロージャ２
０は、好ましくは、ステンレス鋼等、剛性を有し浸透性がなく、生体適合性を有
する材料から成る。また、エンクロージャ２０は、好ましくは、血液凝固を阻止
するヘパリン、および人体のエンクロージャ２０に対する免疫反応を低下させる
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合させる。エンクロージャ２０は、好ま
しくは、薄い高分子化合物等生体適合性を有する材料で被覆する。エンクロージ
ャ２０は、好ましくは、埋め込みを容易にするため円筒形の形状とし、その円筒
は長さを約５〜１２ｍｍ、直径を約０．１〜３ｍｍとする。エンクロージャ２０
を埋め込まないのであれば、ファイバー、プラスチック、金属等、剛性を有する
不浸透性材料を用いることができる。Enclosure, Semipermeable Membrane, and Diaphragm As best shown in FIG. 3, the structure of biosensor 10 is provided by enclosure 20, which is preferably cylindrical in shape with open and closed ends. is there. The open end is sealed with a semipermeable membrane 26. Flexible diaphragm 2
8 is attached between the semipermeable membrane 26 and the closed end. The hydrogel 30 is encapsulated between the semipermeable membrane 26 and the diaphragm 28, as described below. Enclosure 2
0 is preferably composed of a rigid, non-permeable, biocompatible material such as stainless steel. Enclosure 20 is also preferably combined with heparin, which blocks blood coagulation, and polyethylene glycol (PEG), which reduces the body's immune response to enclosure 20. The enclosure 20 is preferably coated with a biocompatible material such as a thin polymeric compound. The enclosure 20 is preferably cylindrical in shape to facilitate implantation, with the cylinder having a length of about 5-12 mm and a diameter of about 0.1-3 mm. Enclosure 20
If not embedded, a rigid impermeable material such as fiber, plastic, or metal can be used.
【００２３】
半透膜２６はグルコースやグルコン酸は通過させるが、血餅、細胞、タンパク
質、レクチン、及びヒドロゲル３０は通過させない。半透膜２６は、好ましくは
、膨潤グルコース感受性ヒドロゲル３０の圧力に十分耐える剛性を有する材料で
作成する。バイオセンサ１０を人体に埋め込む場合、半透膜２６は、好ましくは
、不活性で毒性のない材料とする。適合する半透性材料は以下のグループの高分
子化合物から選択できるが、これらに限定されるものではない。その高分子化合
物とは酢酸セルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、及びポリウ
レタン。半透性材料もまた、好ましくは、ヘパリン及びポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）と結合させて免疫反応、血液凝固、及び表面への細胞付着を減少させ
る。そのようなエンクロージャ及び半透膜の例については、ヘラー（Ｈｅｌｌｅ
ｒ）に付与された米国特許第５，５９３，８５２号、ウイルキンス（Ｗｉｌｋｉ
ｎｓ）に付与された米国特許第５，４３１，１６０号、ホーガン・エシュ（Ｈｏ
ｇｅｎ Ｅｓｃｈ）に付与された米国特許第５，３７２，１３３号、ジーア（Ｚ
ｉｅｒ）に付与された米国特許第４，９１９，１４１号、及びゴウ（Ｇｏｕｇｈ
）に付与された米国特許第４，７０３，７５６号に記載されている。これら特許
の内容を本明細書の一部を構成するものとして援用する。更に、線維形成物質を
含有し層状に剥離して離脱する生分解性材料を半透明膜に被覆することもできる
。ダイヤフラム２８は、好ましくは、トランスデューサ４０用に使用可能なフレ
キシブルではあるが導電性を有する材料とする。そのようなダイヤフラムは本技
術分野において知られている。好ましいダイヤフラム２８は、ペンシルバニア州
ランカスターのハミルトン・テクノロジー社がＫＯＶＡＲTMまたはＩＮＶＡＲ３
６TMという商標で販売している合金で作成される。ダイヤフラム２８の厚さは、
好ましくは、最適なスポット溶接と感度との観点から、約１２．５ｍｍとする。
このようなダイヤフラムについては、ユタ大学のベックＳＧ（Ｂａｅｋ ＳＧ）
博士の論文に記載がある。ダイヤフラム２８は、好ましくは、半透膜２６とエン
クロージャ２０の閉端２４の間でエンクロージャ２０にシール溶接する。エンク
ロージャ２０内の、半透膜２６とダイヤフラム２８の間にはヒドロゲル３０を充
填する。以下に説明する測定手段４０と報告手段６０は、エンクロージャ２０内
の、ダイヤフラム２８とエンクロージャ２０の閉端２４の間に位置する。The semipermeable membrane 26 allows glucose and gluconic acid to pass through, but does not allow blood clots, cells, proteins, lectins, and hydrogels 30 to pass through. The semipermeable membrane 26 is preferably made of a material that is sufficiently rigid to withstand the pressure of the swollen glucose sensitive hydrogel 30. When biosensor 10 is to be embedded in the human body, semipermeable membrane 26 is preferably an inert, non-toxic material. Suitable semipermeable materials can be selected from, but not limited to, the following groups of polymeric compounds. The polymer compound is cellulose acetate, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, and polyurethane. Semi-permeable materials are also preferably combined with heparin and polyethylene glycol (PEG) to reduce immune reactions, blood coagulation, and cell attachment to the surface. For examples of such enclosures and semipermeable membranes, see Helle
US Pat. No. 5,593,852 issued to r), Wilkins.
No. 5,431,160 to Hogan Esh (Ho)
US Pat. No. 5,372,133 to Gen Esch), Zia (Z
U.S. Pat. No. 4,919,141, and Gough.
U.S. Pat. No. 4,703,756. The contents of these patents are incorporated as part of this specification. Further, the semi-transparent film can be coated with a biodegradable material containing a fibrogenic substance and peeled and released in layers. The diaphragm 28 is preferably a flexible but electrically conductive material that can be used for the transducer 40. Such diaphragms are known in the art. A preferred diaphragm 28 is KOVAR ™ or INVAR3 manufactured by Hamilton Technology, Inc. of Lancaster, PA.
Made of alloy sold under the trademark 6 TM . The thickness of the diaphragm 28 is
From the viewpoint of optimum spot welding and sensitivity, it is preferably about 12.5 mm.
For such a diaphragm, please refer to the University of Utah's Baek SG.
There is a description in his thesis. The diaphragm 28 is preferably seal welded to the enclosure 20 between the semipermeable membrane 26 and the closed end 24 of the enclosure 20. A hydrogel 30 is filled in the enclosure 20 between the semipermeable membrane 26 and the diaphragm 28. The measuring means 40 and reporting means 60 described below are located within the enclosure 20, between the diaphragm 28 and the closed end 24 of the enclosure 20.
【００２４】
コンカナバリンＡ
ＣｏｎＡは、サマー（Ｓｕｍｍｅｒ）とハウェル（Ｈｏｗｅｌｌ）によってタ
チナタマメ（jack bean）から初めて単離された。ＣｏｎＡは、特定のサッカラ
イドと高い親和性で結合する等の重要な生物学的特性を有することが示されてい
る。ＣｏｎＡ（アミノ酸残基２３８個、分子量２７０００）は、ｐＨ６未満では
ダイマーとして存在するが、生理的ｐＨではテトラマーとして存在する。特定の
サッカライド結合部位を安定して形成させるには、金属イオン（通常、Ｍｎ+2や
Ｃａ+2）が重要な役割を有する。ＣｏｎＡと特定のサッカライドとの結合特性は
、イオン強度、温度、ｐＨ等の各種条件により変化する。サッカライドとの結合
活性は、ｐＨが６〜７のとき最も高い。ＣｏｎＡは高いｐＨ（ｐＨ９超）におい
てそのコンフォメーションの変化によって、結合活性が変化する。特定のサッカ
ライドとの結合はテトラマー体が好ましい。高温では、ＣｏｎＡはテトラマーを
形成する。例えば、温度を４℃から３７℃に上昇させると、ＣｏｎＡはデキスト
ランの沈殿を著しく高める。しかしながら、ＣｏｎＡは多くのタンパク質同様、
５０℃を超えると変性する。低いイオン強度では、ＣｏｎＡはダイマーとして存
在する。Concanavalin A ConA was first isolated from jack bean by Summer and Howell. ConA has been shown to have important biological properties such as binding with high affinity to certain saccharides. ConA (238 amino acid residues, molecular weight 27,000) exists as a dimer below pH 6, but exists as a tetramer at physiological pH. Metal ions (usually Mn +2 and Ca +2 ) play an important role in stably forming a specific saccharide binding site. The binding property between ConA and a specific saccharide changes depending on various conditions such as ionic strength, temperature and pH. The binding activity with saccharides is highest when the pH is 6-7. ConA changes its binding activity by changing its conformation at high pH (above pH 9). The tetramer form is preferable for the bond with a specific saccharide. At high temperatures ConA forms a tetramer. For example, ConA significantly increases dextran precipitation when the temperature is raised from 4 ° C to 37 ° C. However, ConA, like many proteins,
When it exceeds 50 ° C, it is denatured. At low ionic strength, ConA exists as a dimer.
【００２５】
コンカナバリンＡおよびグルコースのヒドロゲルポリマー骨格への固定化
ＣｏｎＡと高い親和性で結合するために、ヘキソースにおけるＣ３、Ｃ４およ
びＣ６位における非修飾（unmodified）水酸基等、最小限のサッカライド立体構
造は必須である。Ｃ２の水酸基がアキシアル位にあるマンノースは、Ｃ２水酸基
がエカトリアル位にあるマンノースの４０倍高い結合親和性を有することからわ
かるように、ヘキソースサッカライドの結合親和性は、Ｃ２における水酸基の立
体配置に依存する。Immobilization of Concanavalin A and Glucose on Hydrogel Polymer Skeleton In order to bind ConA with high affinity, a minimum saccharide conformation such as unmodified hydroxyl groups at C3, C4 and C6 positions in hexose is required. Required. As can be seen from the fact that mannose whose C2 hydroxyl group is in the axial position has 40 times higher binding affinity than mannose whose C2 hydroxyl group is in the equatorial position, the binding affinity of hexose saccharide depends on the configuration of the hydroxyl group at C2. To do.
【００２６】
ＣｏｎＡおよびグルコース（アリルグルコース：ＡＧ）のＣ１には、グルコー
スとアリルアルコールとのエーテル化反応および塩化メタクリロイルを用いたＣ
ｏｎＡの求核反応によって、ビニル基が結合されていることが好ましい。ＡＧの
Ｃ３、Ｃ４およびＣ６の水酸基は、修飾されていないことが好ましい（Ｏｂａｉ
ｄａｔ，ＡＡ．とＰａｒｋ，Ｋ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ １３：９８９−９９５，１９９６）。アクリルアミドおよびヒドロキシ
エチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）等のモノマー並びに架橋剤を用いたＡＧおよ
び修飾ＣｏｎＡの共重合反応は、フリーラジカル反応によって進行することが好
ましい。ポリマー鎖はグルコースおよびＣｏｎＡをペンダント基として有するこ
とが好ましい。このようにして得られたヒドロゲルは多孔性であることが好まし
い。多孔性の制御は、バブリングや共重合反応物への粉末塩の過剰添加等、数種
の方法によって行うことが好ましい。遊離グルコースをヒドロゲルに導入した場
合、遊離グルコースがヒドロゲル中の固定化グルコースと競合して固定化Ｃｏｎ
Ａに結合することにより、ヒドロゲルが膨潤することが好ましい。ヒドロゲルの
膨潤比は、溶液中の遊離グルコース濃度に比例することが好ましい。遊離グルコ
ース濃度の変化によるヒドロゲルの膨潤および膨潤低下（de-swelling）を圧力
トランスデューサを用いて圧力として測定できるように、修飾ＣｏｎＡやモノマ
ーや架橋剤とＡＧとの反応比が最適化されることが好ましい。あるいは、グルコ
ースの代わりに、ｐ−ニトロフェニル−ａ−Ｄ−マンノピラノシドやｐ−ニトロ
フェニル−ａ−Ｄ−グルコピラノシドをポリマー上への固定化に用いることがで
きる。また、ＣｏｎＡの代わりに、ＧＯＤ、グルコキナーゼ、キシロースイソマ
ラーゼ、ボロン酸（boronic acid）およびイソラクチンＩ等、他のＧＢＭをポリ
マーに物理的または化学的に固定化することもできる。For C1 of ConA and glucose (allyl glucose: AG), etherification reaction of glucose and allyl alcohol and C using methacryloyl chloride
It is preferable that the vinyl group is bound by the nucleophilic reaction of onA. The hydroxyl groups of C3, C4 and C6 of AG are preferably unmodified (Obai
dat, AA. And Park, K .; , Pharmaceutical Research
rch 13: 989-995, 1996). The copolymerization reaction of AG and modified ConA using a monomer such as acrylamide and hydroxyethyl methacrylate (HEMA) and a crosslinking agent preferably proceeds by a free radical reaction. The polymer chain preferably has glucose and ConA as pendant groups. The hydrogel thus obtained is preferably porous. The porosity is preferably controlled by several methods such as bubbling and excessive addition of powdered salt to the copolymerization reaction product. When free glucose is introduced into the hydrogel, the free glucose competes with the immobilized glucose in the hydrogel and the immobilized Con
It is preferable that the hydrogel swells by binding to A. The swelling ratio of the hydrogel is preferably proportional to the concentration of free glucose in the solution. It is possible to optimize the reaction ratio of modified ConA or monomer / crosslinking agent to AG so that the swelling and de-swelling of hydrogel due to the change in free glucose concentration can be measured as pressure using a pressure transducer. preferable. Alternatively, instead of glucose, p-nitrophenyl-aD-mannopyranoside or p-nitrophenyl-aD-glucopyranoside can be used for immobilization on the polymer. Instead of ConA, other GBMs such as GOD, glucokinase, xylose isomerase, boronic acid and isolactin I can be physically or chemically immobilized on the polymer.
【００２７】
測定手段――圧力トランスデューサ
本バイオセンサはヒドロゲルの圧力を測定する手段４０を含む。この要素は必
須である。従来技術のバイオセンサは、ＧＯＤ触媒された化学反応を電極により
直接測定することに依存しているが、ヒドロゲルの圧力を測定することや遊離グ
ルコースが引き起こす膨潤増加を測定することは従来技術においては全く用いら
れていない。遊離グルコース濃度の変化に直接依存するバイオセンサ１０は、外
部からの重要な干渉源を回避できる。間接的なパラメータを電極により測定する
のではなく、遊離グルコースそのものを直接測定する。Measuring Means—Pressure Transducer The biosensor includes means 40 for measuring the pressure of the hydrogel. This element is mandatory. While prior art biosensors rely on measuring GOD-catalyzed chemical reactions directly at the electrodes, measuring the pressure of the hydrogel or measuring the swelling increase caused by free glucose is not in the prior art. Not used at all. A biosensor 10 that directly relies on changes in free glucose concentration can avoid significant sources of external interference. Rather than measuring indirect parameters with electrodes, free glucose itself is measured directly.
【００２８】
図６および図７に示すように、測定手段としては圧力トランスデューサ４０が
好ましい。圧力トランスデューサは本技術分野において知られており、当業者は
バイオセンサ１０の特定の必要性に応じて最適化された圧力トランスデューサを
構成できる。トランスデューサとしては、ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ，ＤＲ，
Ｄｉｍｅｆｆ Ｊ．Ｒｅｖ．Ｓｃｉ．Ｉｎｓｔｒｕｍ．４４：１４６８−１４７
２、（１９７３））およびハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ）らの「Ｄｉｏｄｅ−Ｑ
ｕａｄ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ｍｅａｎｓ」米国特許第３，８６９，６
７６号に開示されるものを挙げることができ、それらの開示をここに援用する。As shown in FIGS. 6 and 7, the pressure transducer 40 is preferable as the measuring means. Pressure transducers are known in the art and one of ordinary skill in the art can configure a pressure transducer that is optimized for the particular needs of biosensor 10. As a transducer, Harrison (DR,
Dimeff J. Rev. Sci. Instrum. 44: 1468-147
2, (1973)) and Harrison et al., "Diode-Q".
"uad Bridge Circuit Means" US Pat. No. 3,869,6
No. 76, which is incorporated herein by reference.
【００２９】
図７に示すように、バイオセンサ１０はさらに、小さな真鍮管７２を受容する
較正穴７０、はんだ銅線(solder stranded copper wire)７４、ブレードシール
ド（braided shield）７６、絶縁体７８および同軸ケーブル８０を含むことがで
きる。As shown in FIG. 7, the biosensor 10 further includes a calibration hole 70 for receiving a small brass tube 72, a solder stranded copper wire 74, a braided shield 76, an insulator 78 and A coaxial cable 80 can be included.
【００３０】
最も好適な態様において、測定手段４０は、上述したフレキシブルダイアフラ
ム２８に関連付けられる容量性圧力トランスデューサ４０である。好ましいトラ
ンスデューサ４０は、絶縁体４８により隔離された第一電極４４および第二電極
４６を含む。好ましい態様においては、第一電極４４および第二電極４６は、絶
縁体４８と共に同軸上一列に並べられた筒である。弾性ダイアフラム２８は第一
導電体４４上に溶接され、トランスデューサ４０のコンデンサ部の電極の１つと
して機能する。第一電極４４はダイアフラム２８と接続し、ダイアフラム２８と
第二電極４６とは空間５０により分離される。In the most preferred embodiment, the measuring means 40 is a capacitive pressure transducer 40 associated with the flexible diaphragm 28 described above. A preferred transducer 40 includes a first electrode 44 and a second electrode 46 separated by an insulator 48. In a preferred embodiment, the first electrode 44 and the second electrode 46 are cylinders coaxially aligned with the insulator 48. The elastic diaphragm 28 is welded onto the first conductor 44 and functions as one of the electrodes of the capacitor section of the transducer 40. The first electrode 44 is connected to the diaphragm 28, and the diaphragm 28 and the second electrode 46 are separated by the space 50.
【００３1】
ダイアフラム２８はヒドロゲル３０と機械的に接触しており、ダイアフラム２
８がヒドロゲル３０の圧力変化に応答して変形することにより第二電極４６とダ
イアフラム２８との間の空間５０の容積を変化させる。よって、キャパシタンス
の値が変化する。キャパシタンスの変化は、好ましくはダイオード・クアッド・
ブリッジ回路５２を用いて、遠隔的に検出される。これらの圧力トランスデュー
サ４０は、流れるポリマー液の１パスカル程度の小さな圧力変化を効果的に測定
するができる。The diaphragm 28 is in mechanical contact with the hydrogel 30 and the diaphragm 2
8 deforms in response to pressure changes in the hydrogel 30 to change the volume of the space 50 between the second electrode 46 and the diaphragm 28. Therefore, the capacitance value changes. The change in capacitance is preferably diode quad
It is detected remotely using the bridge circuit 52. These pressure transducers 40 can effectively measure a small pressure change of about 1 Pascal of flowing polymer liquid.
【００３２】
トランスデューサの他の例はタカキ(Takaki)に付与された米国特許第５，７１
１，２９１号とファウラー(Fowler)に付与された米国特許第５，７５２，９１８
号に記載されており、これらの米国特許の記載を本明細書の一部を構成するもの
としてここに引用する。トランスデューサのより詳細な理論は以下の文献に見出
される。これらの文献の記載を本明細書の一部を構成するものとしてここに引用
する：Ｂａｅｋ ＳＧ． Ｐｈ．Ｄ． Ｔｈｅｓｉｓ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｏｆ Ｕｔａｈ，（１９９１）、Ｍａｇｄａ ＪＪ， Ｂａｅｋ ＳＧ， Ｌ
ａｒｓｏｎ ＲＧ， ＤｅＶｒｉｅｓ ＫＬ． Ｐｏｌｙｍｅｒ ３２：１７９
４−１７９７，（１９９１）、Ｍａｇｄａ ＪＪ， Ｂａｅｋ ＳＧ， Ｌａｒ
ｓｏｎ ＲＧ， ＤｅＶｒｉｅｓ ＫＬ， Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２
４：４４６０−４４６８，（１９９１）、Ｍａｇｄａ ＪＪ， Ｌｏｕ Ｊ，
Ｂａｅｋ ＳＧ． Ｐｏｌｙｍｅｒ ３２：２０００−２００９，（１９９１）
、Ｌｅｅ ＣＳ， Ｔｒｉｐｐ Ｂ， Ｍａｇｄａ ＪＪ． Ｒｈｅｏｌｏｇｉ
ｃａ Ａｃｔａ ３１：３０６−３０８，（１９９２）、Ｌｅｅ ＣＳ， Ｍａ
ｇｄａ ＪＪ， ＤｅＶｒｉｅｓ ＫＬ， ＭａｙｓＪＷ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ
ｅｃｕｌｅｓ ２５：４７４４−４７５０，（１９９２）、Ｍａｇｄａ ＪＪ，
Ｂａｅｋ ＳＧ．Ｐｏｌｙｍｅｒ ３５：１１８７−１１９４，（１９９４）
、Ｆｒｙｅｒ Ｔ． Ｂｉｏｔｅｌｅｍｅｔｒｙ ＩＩＩ， Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ．２７９−２８２，（１９７６）、
Ｔａｎｄｅｓｋｅ， Ｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ５ ｉｎ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓ
ｅｎｓｏｒｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（圧力セ
ンサの選択と応用の第５章）， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ， １９９１、Ｕｐｄｉｋｅ ＳＪ， Ｓｈｕｌｔｓ ＭＣ， Ｒｈｏｄｅ
ｓ ＲＫ， Ｇｉｌｌｉｇａｎ ＢＪ， Ｌｕｅｂｏｗ ＪＯ， ｖｏｎ Ｈｅ
ｉｍｂｕｒｇ Ｄ． ＡＳＡＩＯＪ． ４０：１５７−１６３，（１９９４）、
及びＦｏｕｌｄｓ ＮＣ， Ｆｒｅｗ ＪＥ， Ｇｒｅｅｎ ＭＪ． Ｂｉｏｓ
ｅｎｓｏｒｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｃａｓｓ ＡＥＧ
． ｅｄｓ．） ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
ｐｐ．１１６−１２１（１９９０）。Another example of a transducer is US Pat. No. 5,71, issued to Takaki.
U.S. Pat. No. 5,752,918 to Fowler and No. 1,291.
, Which are incorporated herein by reference, the disclosures of which are incorporated herein by reference. A more detailed theory of transducers is found in: The descriptions of these documents are hereby incorporated as part of the present description: Baek SG. Ph. D. Thesis, University
of Utah, (1991), Magda JJ, Baker SG, L.
arson RG, DeVries KL. Polymer 32: 179
4-1797, (1991), Magda JJ, Baek SG, Lar.
son RG, DeVries KL, Macromolecules 2
4: 4460-4468, (1991), Magda JJ, Lou J,
Baek SG. Polymer 32: 2000-2009, (1991).
Lee CS, Tripp B, Magda JJ. Rheology
ca Acta 31: 306-308, (1992), Lee CS, Ma.
gda JJ, DeVries KL, Mays JW. Macromol
ecules 25: 4744-4750, (1992), Magda JJ,
Baek SG. Polymer 35: 1187-1194, (1994).
, Flyer T .; Biotelemetry III, Academic
Press, New York, pp. 279-282, (1976),
Tandeske, D.M. , Chapter 5 in Pressure S
sensors Selection and Application (Chapter 5 of Pressure Sensor Selection and Application), Marcel Dekker, New Yo
rk, 1991, Updike SJ, Shunts MC, Rhode
s RK, Gilligan BJ, Luebow JO, von He
imburg D.I. ASAIOJ. 40: 157-163, (1994),
And Foulds NC, Fresh JE, Green MJ. Bios
ensors A Practical Approach (Cass AEG)
． eds. ) IRL Press Oxford University,
pp. 116-121 (1990).
【００３３】
好ましい圧力トランスデューサ４０について説明したが、当業者であれば他の
測定手段４０を考案できるであろう。また、他の代替的態様としては、圧電トラ
ンスデューサやセンサ、およびピエゾ抵抗圧力センサを挙げることができる。他
の圧力測定手段または容積増加測定手段も用いることができる。これらの代替手
段は、本明細書に記載する発明と等価であると考えられる。Having described a preferred pressure transducer 40, one of ordinary skill in the art will be able to devise other measuring means 40. Also, other alternatives include piezoelectric transducers and sensors, and piezoresistive pressure sensors. Other pressure measuring means or volume increase measuring means can also be used. These alternatives are considered to be equivalent to the invention described herein.
【００３４】
報告手段：テレメータ
最後に、バイオセンサ１０は、測定した有機分子の濃度を報告する手段６０を
含む。この要素は、バイオセンサ１０の特定の用途及びユーザのニーズに依存し
て大きく変化する。図４に示す最も単純な形態では、トランスデューサ４０は、
一般にはパーソナルコンピュータであるコンピュータ手段に電気的に接続されて
いるだけである。コンピュータはトランスデューサ４０からのデータを較正曲線
と比較し、報告手段を介して出力する有用なデータを発生する。一実施態様では
、有機分子の濃度があるレベルを越えた場合、コンピュータがアラーム音を発生
する。他の実施態様では、コンピュータは、コンピュータモニタ等の報告出力部
に対してデータを出力する。さらに他の実施態様では、コンピュータはフィード
バックループを制御して、有機分子の濃度の変化に応答してプロセスを変化させ
る。Reporting Means: Telemeter Finally, the biosensor 10 comprises means 60 for reporting the measured concentration of organic molecules. This factor will vary greatly depending on the particular application of the biosensor 10 and the needs of the user. In the simplest form shown in FIG. 4, the transducer 40 is
It is only electrically connected to computer means, which is typically a personal computer. The computer compares the data from the transducer 40 to the calibration curve and produces useful data to output via the reporting means. In one embodiment, the computer sounds an alarm when the concentration of organic molecules exceeds a certain level. In another embodiment, the computer outputs the data to a report output unit such as a computer monitor. In yet another embodiment, the computer controls a feedback loop to change the process in response to changes in the concentration of organic molecules.
【００３５】
図３に示す好ましい実施態様では、本発明バイオセンサ１０は、人体に埋め込
み可能なグルコースバイオセンサ１０である。この場合、報告手段６０は、コン
ピュータに作動的に接続された受信機にデータ信号を送信する電池駆動式テレメ
ータ６０であることが好ましい。このコンピュータもデータ信号を較正曲線と比
較し、報告手段を介して濃度を報告する。報告手段は、グルコースレベルが過剰
に高くなったり、低くなったりした場合に糖尿病患者に警告する可聴アラームで
あることが好ましい。最も好ましい実施態様では、コンピュータは、糖尿病患者
の血糖値を是正するためにインシュリンポンプを制御することも行う。理想的に
は、バイオセンサ１０は、埋込まれたグルコースポンプに接続して使用し、血糖
値を制御する膵臓の機能を果たし、これにより糖尿病患者がほぼ普通に生活でき
るようにする。In the preferred embodiment shown in FIG. 3, the biosensor 10 of the present invention is a glucose biosensor 10 implantable in the human body. In this case, the reporting means 60 is preferably a battery-powered telemeter 60 which sends the data signal to a receiver operatively connected to the computer. This computer also compares the data signal to the calibration curve and reports the concentration via the reporting means. The reporting means is preferably an audible alarm that alerts the diabetic if the glucose level becomes too high or too low. In the most preferred embodiment, the computer also controls the insulin pump to correct blood glucose levels in diabetic patients. Ideally, the biosensor 10 would be used in connection with an implanted glucose pump to perform the function of the pancreas to control blood glucose levels, thereby allowing diabetics to live near normal.
【００３６】
溶液中のグルコース濃度の測定にバイオセンサを使用する方法
本発明は更に、溶液中のグルコース濃度の測定にバイオセンサ１０を使用する
方法も含む。本発明による方法は以下のステップから成る。最初に、上述の様な
バイオセンサ１０を提供する。好ましくは化学的結合により、ＣｏｎＡを化学的
又は物理的にヒドロゲル３０に固定化する。バイオセンサ１０は、緩衝液に浸し
た後、コントロール溶液内に入れることが好ましい。得られたデータを較正曲線
と比較してバイオセンサ１０を較正する。バイオセンサ１０を取り出した後、他
の緩衝液内ですすぎ、その後、バイオセンサ１０を溶液中に入れる。高分子ヒド
ロゲル３０中でグルコース分子を拡散させ、ＣｏｎＡとの結合に関し、遊離グル
コースと固定化グルコースとを競合させる。ＣｏｎＡに対する、遊離グルコース
と固定化グルコースとの間の競合的結合によりヒドロゲルの架橋が減少し、ヒド
ロゲル３０が膨潤して、図５に示す様にダイヤフラムに圧力がかかる。この膨潤
を測定手段４０によって測定する。この測定手段４０は圧力トランスデューサ４
０であることが好ましい。圧力トランスデューサ４０は、ヒドロゲル３０内の遊
離グルコースの濃度に比例するヒドロゲル３０の圧力を測定するために使用され
る。この測定値に関するトランスデューサ４０からのデータは報告手段６０に送
られる。埋込み可能なバイオセンサ１０では、データをコンピュータに送信する
ために電池駆動式のテレメータ６０が使用される。このデータは、コンピュータ
モニタ、可聴アラーム、或いは（上述のような）自動インシュリンポンプ又はグ
ルカゴン注入ポンプ等のフィードバックシステムを介してユーザに報告される。
使用期間を通して、血液のサンプルを取り、グルコースの測定値をバイオセンサ
１０から報告された値と比較することによってシステムを再較正できる。コンピ
ュータによって作動される較正手段は誤差を補正するように調整することができ
る。Method of Using Biosensor for Measuring Glucose Concentration in Solution The present invention further includes a method of using biosensor 10 for measuring glucose concentration in solution. The method according to the invention consists of the following steps. First, the biosensor 10 as described above is provided. ConA is chemically or physically immobilized on the hydrogel 30, preferably by a chemical bond. The biosensor 10 is preferably immersed in a buffer solution and then placed in a control solution. The resulting data is compared to a calibration curve to calibrate biosensor 10. After taking out the biosensor 10, it is rinsed in another buffer solution, and then the biosensor 10 is put into the solution. Glucose molecules are diffused in the polymer hydrogel 30 so that free glucose and immobilized glucose compete for binding to ConA. The competitive binding between free and immobilized glucose for ConA reduces the cross-linking of the hydrogel, causing the hydrogel 30 to swell and exert pressure on the diaphragm as shown in FIG. This swelling is measured by the measuring means 40. The measuring means 40 is a pressure transducer 4
It is preferably 0. The pressure transducer 40 is used to measure the pressure of the hydrogel 30 which is proportional to the concentration of free glucose in the hydrogel 30. The data from the transducer 40 regarding this measurement is sent to the reporting means 60. Implantable biosensor 10 uses a battery-powered telemeter 60 to send data to a computer. This data is reported to the user via a computer monitor, an audible alarm, or a feedback system such as an automatic insulin pump (as described above) or a glucagon infusion pump.
Throughout the period of use, the system can be recalibrated by taking a sample of blood and comparing the glucose measurement with the value reported by the biosensor 10. The computer operated calibration means can be adjusted to correct the error.
【００３７】
動作原理
センサの出力を常に監視し、予め設定した値（即ち、閾値）と比較する。もし
センサ出力が予め設定した範囲外である場合には、アラーム信号を発生する。こ
のアラーム信号を用いて、自動ダイアル等の所定のアラームプロトコルを実行し
て、検出された状態に対応する事前に記録したメッセージを送ることができる。Operating Principle The output of the sensor is constantly monitored and compared with a preset value (ie threshold). If the sensor output is outside the preset range, an alarm signal is generated. This alarm signal can be used to execute a predetermined alarm protocol, such as automatic dialing, to send a pre-recorded message corresponding to the detected condition.
【００３８】
図９は、血糖値が低血糖のレベルに低下した時に、糖尿病患者にアラームを与
えると共に、自動ダイヤルを使用して管理者に信号を与え、又事前に記録したメ
ッセージを送るための実動モデルのブロック図を示す。FIG. 9 is a diagram for alerting a diabetic patient when his blood glucose level has dropped to a hypoglycemic level, as well as signaling an administrator using automatic dialing and sending a pre-recorded message. A block diagram of a production model is shown.
【００３９】
アラームシステムの主要な要素
自動アラーム装置の主要な要素は、電源１００、センサ（バイオセンサ１０又
は生理的状態を監視するその他のセンサ）、信号調整回路１０４、比較器回路１
０８、送信機１１２ａ、受信機１１２ｂ、ダイアルアクチュエータ１１６、及び
制御回路である。Main Elements of Alarm System The main elements of the automatic alarm device are power supply 100, sensor (biosensor 10 or other sensor for monitoring physiological condition), signal conditioning circuit 104, comparator circuit 1
08, a transmitter 112a, a receiver 112b, a dial actuator 116, and a control circuit.
【００４０】
電源
電源１００は、電力を必要とする装置の全ての要素に対して電気エネルギーを
供給することが好ましい。装置の携帯性を考慮し、電源として乾電池を使用する
のが好ましい。しかし、全ての要素の電力要求（電圧及び容量）に対してのセル
の適合性から、使用できる電池の形式が決まる。現在分かっている範囲では、大
容量の９Ｖの電池が最適であると考えられる。Power Supply Power supply 100 preferably provides electrical energy to all elements of the device that require power. Considering the portability of the device, it is preferable to use a dry battery as a power source. However, the suitability of the cell for the power requirements (voltage and capacity) of all elements determines the type of battery that can be used. In the currently known range, a large capacity 9V battery is considered optimal.
【００４１】
開発途上で２個のバッテリーを使用した双極型電源としたが、これにより回路
設計が非常に簡単になった。電池電圧低下表示器は必須の部品である。A bipolar power supply using two batteries was used during development, but this greatly simplified the circuit design. The low battery indicator is an essential component.
【００４２】
信号調整回路
信号調整回路１０４が必要か否かはセンサからの信号の質による。センサ信号
が多くの環境雑音を含んでいる場合、装置を信頼性をもって作動させるためには
信号調整回路１０４（図１１）が必要である。典型的には、高入力インピーダン
ス差動増幅器が如何なる種類のセンサに対しても使用できる。「インスツルメン
テーション増幅器」と呼ばれるプリパッケージされた回路が市販されている。し
かし、プロトタイプの装置では、クワッド・オペアンプＩＣ（例えば、ナショナ
ルセミコンダクター社製のＬＭ３８４）が４個の増幅器を提供することから非常
に役に立つであろう。差動増幅器は同相モード雑音を除去する上で優れている。
差動増幅器のゲインは、良好な線形範囲の信号を提供するように調整できる。差
動増幅器の後にローパスフィルタを設けることにより高周波ノイズを更に低減で
きる。ＲＣ時定数は０．１〜１秒が適切である。例えば、１００キロオームと１
０ミリファラッドを用いることによって１秒のＲＣ時定数を得ることができる。Signal Conditioning Circuit Whether or not the signal conditioning circuit 104 is needed depends on the quality of the signal from the sensor. If the sensor signal contains a lot of ambient noise, the signal conditioning circuit 104 (FIG. 11) is required for reliable operation of the device. Typically, high input impedance differential amplifiers can be used for any type of sensor. Prepackaged circuits called "instrumentation amplifiers" are commercially available. However, in a prototype device, a quad op amp IC (eg National Semiconductor LM384) would be very useful as it would provide four amplifiers. The differential amplifier is excellent in eliminating common mode noise.
The gain of the differential amplifier can be adjusted to provide a good linear range signal. High frequency noise can be further reduced by providing a low pass filter after the differential amplifier. The RC time constant is suitably 0.1 to 1 second. For example, 100 kilohms and 1
An RC time constant of 1 second can be obtained by using 0 millifarads.
【００４３】
比較器及び制御回路
比較器は常時、監視信号（ここでは、信号調整回路の出力からの信号）を予め
設定した値と比較する。この閾値はポテンショメータを使用して調整する。監視
信号が閾値を越えると、比較器の出力の状態が「０」から「１」、即ち「オフ」
から「オン」に変化する。この状態変化を後続のデジタル回路を作動させるため
に使用する。最も単純な回路は、電気機械式スイッチを「オン」位置に駆動する
ものであり、これにより送信機回路が電源に接続される。なお、ＬＭ３１１型比
較器がここでの目的に最も適合する。Comparator and Control Circuit The comparator always compares the monitoring signal (here, the signal from the output of the signal conditioning circuit) with a preset value. This threshold is adjusted using a potentiometer. When the monitoring signal exceeds the threshold, the output state of the comparator changes from "0" to "1", that is, "off".
Changes from "on". This state change is used to activate subsequent digital circuits. The simplest circuit is to drive an electromechanical switch to the "on" position, which connects the transmitter circuit to a power source. Note that the LM311 type comparator is most suitable for the purpose here.
【００４４】
比較器回路１０８には追加の制御回路１３０（図１２）を設けなければならな
い。この追加の制御回路は、誤操作又は装置の異常によりアラームが送出された
場合に、装置の作動を停止し、装置をリセットする。更に、如何なる場合におい
ても装置のユーザの裁量でダイヤリングを作動できるように追加のスイッチが設
けられていなればならない。これらの全ての機能は、デジタルＤフリップフロッ
プＩＣ（Ｃ７４７４）を用いて達成できる。The comparator circuit 108 must be provided with an additional control circuit 130 (FIG. 12). This additional control circuit deactivates the device and resets it if an alarm is triggered due to a malfunction or device malfunction. Furthermore, in any case additional switches must be provided to allow dialing to be activated at the discretion of the user of the device. All these functions can be achieved using a digital D flip-flop IC (C7474).
【００４５】
もし必要であれば、アラームを送出するだけでなく、センサ１０が正常に作動
しているか否かを判定するために比較器回路１０８を使用することもできる。セ
ンサ出力が警報レベルを含む予想動作範囲を越えた場合には、比較器１０８はセ
ンサ１０の異常を表示する。If desired, the comparator circuit 108 can be used to not only send an alarm, but also determine if the sensor 10 is operating normally. If the sensor output exceeds the expected operating range including the alarm level, the comparator 108 will indicate an abnormality of the sensor 10.
【００４６】
送信機／受信機
装置を装着した人から離れた場所にある電話１１４を作動させるために送信機
１１２ａと受信機１１２ｂが必要になる（図１３）。典型的なＦＭ法により電話
１１４を無線で作動させることができる。典型的には、送信機は、搬送波発生器
１４０、信号発生器１４４、信号を搬送波に混合する変調器１４８、パワーブー
スタ１５２、及び放射器１５６から成る。搬送波周波数は数十メガヘルツから数
百メガヘルツの範囲である。信号は、他の電子装置からの環境雑音による誤ダイ
ヤルを防止するために、受信機がピックアップする独特な信号でなければならな
い。受信機１１２ｂは送信機１１２ａと逆に動作する。送信機１１２ａと受信機
１１２ｂは最終的にはカスタム設計としなければならないが、子供用のリモコン
玩具に使用される送受信機を最少限変更したものを使用することもできる。（本
明細書の開示に基づき当業者であれば、電子メール等、その他の遠隔通信形態も
利用可能であることが理解できるであろう）。Transmitter / Receiver A transmitter 112a and receiver 112b are required to operate the telephone 114 at a location remote from the person wearing the device (FIG. 13). The telephone 114 can be operated wirelessly by typical FM methods. Typically, the transmitter consists of a carrier generator 140, a signal generator 144, a modulator 148 that mixes the signal into the carrier, a power booster 152, and a radiator 156. Carrier frequencies range from tens of megahertz to hundreds of megahertz. The signal must be a unique signal picked up by the receiver to prevent false dialing due to environmental noise from other electronic devices. The receiver 112b operates in reverse to the transmitter 112a. Although the transmitter 112a and the receiver 112b must be finally designed in a custom manner, it is also possible to use a transmitter / receiver used in a remote control toy for children with a minimum modification. (Those skilled in the art based on the disclosure herein will appreciate that other forms of telecommunications, such as email, are also available).
【００４７】
ダイヤリング
遠隔アラーム信号のダイヤリングは当業者の間でよく知られている種々の方法
で行うことができる。そのようなシステムの概略図を図１４に示す。遠隔電話イ
ンターラクションに馴染みのある者であれば、図に示す構成やその他の構成を実
施する多くの方法に馴染みがあるであろう。Dialing Remote alarm signal dialing can be done in various ways well known to those skilled in the art. A schematic diagram of such a system is shown in FIG. Those familiar with remote telephone interactions will be familiar with many ways of implementing the configurations shown and other configurations.
【００４８】
現状の留守番電話システムを使用したり、ダイヤリングやメッセージングのた
めの現状の留守番機能（answering function）を利用するためにはある程度の改
造が必要となる。全体として、全てが電話機内に設けられているのが好ましい。
受信機からのアラーム信号によってスイッチオンすることが必要になるだけであ
る。Some modification is required to use the current answering machine system or to use the current answering function for dialing and messaging. Overall, it is preferred that everything is provided in the telephone.
It only needs to be switched on by the alarm signal from the receiver.
【００４９】
当業者であれば、バイオセンサと自動電話通知システムとを組み合わせること
が健康管理を改善する上で極めて有利であることが分かるであろう。状態が所定
の閾値を越えた場合には、生理学的ダメージを引き起こす状態が患者に警告され
るだけでなく、健康管理に携わっている人にもそのような状態が警告される。こ
れにより、例えば、糖尿病患者が低血糖性ショックを起こした場合には、医療関
係者（又は患者の親近者）はこれに応じて、適切な医療行為等を行う。そのよう
なシステムは、一人住まいの人や動くことが不自由な人にとって特に有利である
。Those skilled in the art will appreciate that the combination of a biosensor and an automated telephone notification system is extremely advantageous in improving health care. If the condition exceeds a predetermined threshold, not only is the patient alerted to the condition causing physiological damage, but also to those involved in health care. Thereby, for example, when a diabetic patient has a hypoglycemic shock, a medical person (or a patient's close relative) responds to the medical treatment appropriately. Such a system is particularly advantageous for people who live alone or who are disabled.
【００５０】
上記に加え、アラームシステムは、糖尿病患者の低血糖症を治療するためのシ
ステムとしても機能する。図１５に、図９に示したものと類似のアラームシステ
ムの概略図を示す。しかし、このシステムは、アラームに応答して、患者の血流
中にグルコース、その他の糖、又は薬剤を供給するインジェクション機構１５０
を含む。当業者であれば、インジェクション機構１５０は所定の投与量で供給を
行ってもよく、或いは、センサ１０によって検知した生理的状態に応じて投与量
を変化させてもよいことが分かるであろう。インジェクション機構１５０はシス
テムに配線によって接続されていてもよく、或いは、送信機１１２ａによって制
御するようにしてもよい。In addition to the above, the alarm system also functions as a system for treating hypoglycemia in diabetic patients. FIG. 15 shows a schematic diagram of an alarm system similar to that shown in FIG. However, the system responds to the alarm by injecting an injection mechanism 150 that delivers glucose, other sugars, or medication into the patient's bloodstream.
including. Those of ordinary skill in the art will appreciate that the injection mechanism 150 may deliver a predetermined dose or may vary the dose depending on the physiological condition sensed by the sensor 10. The injection mechanism 150 may be hard-wired to the system or may be controlled by the transmitter 112a.
【００５１】
インジェクション機構１５０に加え、システムにグローバルポジショニングシ
ステム１６０を設け、これを電話１１４又はアラームシステムの他の箇所に接続
してもよい。このグローバルポジショニングシステム１６０により、治療が必要
となった場合に対象となる個人の居場所を迅速に見つけ出すことが可能になる。
そのようなシステムは、糖尿病ではあるが、サイクリング、狩猟、釣りなどの活
動に加わる人について特に有利である。In addition to the injection mechanism 150, the system may be provided with a global positioning system 160, which may be connected to the telephone 114 or elsewhere in the alarm system. This global positioning system 160 enables the target individual's whereabouts to be quickly found when treatment is needed.
Such a system, although diabetic, is particularly advantageous for those who participate in activities such as cycling, hunting, and fishing.
【００５２】
以上、少なくとも一つの好適な実施態様を参照して本発明を述べたが、本発明
はそのような実施態様に限定されるものでないことは当業者には明白であろう。
本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって解釈すべきものである。Although the invention has been described with reference to at least one preferred embodiment, it will be apparent to those skilled in the art that the invention is not limited to such embodiment.
The scope of the present invention should be construed solely by the appended claims.
【図１】 競合結合及び膨潤メカニズムの例を示す図である。[Figure 1] It is a figure which shows the example of a competitive binding and a swelling mechanism.
【図２】 グルコース含有コポリマーの例を示す図である。[Fig. 2] FIG. 3 is a diagram showing an example of a glucose-containing copolymer.
【図３】
本発明の好ましい実施態様の部分断面側面図とダイヤグラムで、糖尿病患者の
皮下に埋め込むことのできるバイオセンサを示す。FIG. 3 is a partial cross-sectional side view and diagram of a preferred embodiment of the present invention showing a biosensor implantable subcutaneously in a diabetic patient.
【図４】
本発明の別の実施態様の部分断面側面図で、コンピュータに電気的に接続され
たバイオセンサを示す。FIG. 4 is a partial cross-sectional side view of another embodiment of the present invention showing a biosensor electrically connected to a computer.
【図５】
好ましい実施態様の部分断面側面図で、グルコースがヒドロゲルに拡散し、ヒ
ドロゲルを膨潤させ、その結果圧力トランスデューサがテレメータを介してコン
ピュータへ信号を発信する様子を示す。FIG. 5 is a partial cross-sectional side view of the preferred embodiment showing glucose diffusing into the hydrogel and causing the hydrogel to swell, resulting in the pressure transducer transmitting a signal through a telemeter to the computer.
【図６】 圧力トランスデューサの断面側面図を示す。[Figure 6] Figure 3 shows a cross-sectional side view of a pressure transducer.
【図７】
ダイオード・クワッド・ブリッジ回路を形成する小型ダイオードを有する好ま
しい回路基板を含む圧力トランスデューサの断面側面図を示す。FIG. 7 shows a cross-sectional side view of a pressure transducer including a preferred circuit board with miniature diodes forming a diode quad bridge circuit.
【図８】 好ましいダイオード・クワッド・ブリッジ回路の回路図を示す。[Figure 8] Figure 3 shows a schematic of a preferred diode quad bridge circuit.
【図９】 無線ダイヤル発信と組み合わせた自動アラームシステムのブロック図を示す。[Figure 9] 1 shows a block diagram of an automatic alarm system combined with wireless dialing.
【図１０】 自動アラームシステムの各部用電源の概略図を示す。[Figure 10] The schematic of the power supply for each part of an automatic alarm system is shown.
【図１１】 信号調整回路の概略図を示す。FIG. 11 3 shows a schematic diagram of a signal conditioning circuit.
【図１２】 比較器及び制御回路の概略図を示す。[Fig. 12] 3 shows a schematic diagram of a comparator and a control circuit.
【図１３】 送受信機の概略図を示す。[Fig. 13] Figure 3 shows a schematic diagram of a transceiver.
【図１４】 ダイヤル機構の概略図を示す。FIG. 14 The schematic of a dial mechanism is shown.
【図１５】
アラームシステムに応答して注入を行うインジェクション装置と組み合わせて
使用される自動アラームシステムのブロック図を示す。FIG. 15 shows a block diagram of an automatic alarm system used in combination with an injection device for injecting in response to an alarm system.
１０ バイオセンサ ２０ エンクロージャ ２８ フレキシブルダイヤフラム ３０ ヒドロゲル ４０ 圧力トランスデューサ ６０ テレメータ ６２ コンピュータ ６４ バッテリ ６６ 受信機 ６８ 報告出力部 ７０ フィードバックシツテム、インシュリンポンプ 10 Biosensor 20 enclosures 28 Flexible diaphragm 30 hydrogel 40 pressure transducer 60 telemeter 62 Computer 64 battery 66 receiver 68 Report output section 70 Feedback system, insulin pump
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベイ， ユー ハン アメリカ合衆国 84105 ユタ州 ソルト レイク シティー イースト クレイバ ン アベニュ 1905 (72)発明者 ユン， ダル ヤング アメリカ合衆国 84117 ユタ州 ソルト レイク シティー イースト オリンパ ス パーク ドライブ 996 (72)発明者 マグダ， ジュレス ジョン アメリカ合衆国 84105 ユタ州 ソルト レイク シティー イースト ミシガン アベニュ 1412 Ｆターム(参考） 2G045 DA31 FA01 FB15 GC25 4C077 AA08 HH03 JJ03 JJ04 【要約の続き】 に、アラームシステムは、このようなセンサを利用し て、血糖値が所定のパラメータの範囲外であることを人 に自動的に通知し、及び／又は血糖値を上昇させるグル コースやグリコーゲン等の剤を自動的に注射する。─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, K E, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG , ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, C A, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM , DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, K E, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS , LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, R U, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM , TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Bay, Youhan United States 84105 Salt, Utah Lake City East Claver Nave Avenue 1905 (72) Inventor Yun, Dal Young United States 84117 Salt, Utah Lake City East Olympia Spark Drive 996 (72) Inventor Magda, Jules John United States 84105 Salt, Utah Lake City East Michigan Avenue 1412 F term (reference) 2G045 DA31 FA01 FB15 GC25 4C077 AA08 HH03 JJ03 JJ04 [Continued summary] In addition, alarm systems utilize such sensors. The person whose blood glucose level is outside the range of the specified parameter. Automatically alerts and / or raises blood sugar levels. Automatically inject agents such as Kors and glycogen.
Claims (51)
該バイオセンサは、 架橋密度と膨潤傾向とが遊離グルコースの濃度に比例して変化する高分子
ヒドロゲルと、 前記ヒドロゲルに化学的にあるいは物理的に固定化されたＧＢＭと、 前記ヒドロゲルに化学的にあるいは物理的に固定化されたヘキソースサッ
カライド（グルコースやマンノース等）又はポリサッカライド（ムチン、グリコ
ーゲン、糖タンパク等）とを有し、ここで前記遊離グルコースは、固定化された
ヘキソースサッカライド又はポリサッカライドと競合してＧＢＭに結合し、ヒド
ロゲルの架橋数を減少させることにより、ヒドロゲルを膨潤させ、ヒドロゲルに
よって加えられるエンクロージャ内の圧力を増加させ、更に 前記ヒドロゲルの膨潤圧又は膨潤量を測定するための手段と、 前記ヒドロゲルについて測定された圧力に基づいてグルコース分子の濃度
を報告するための手段と、 を有するバイオセンサ。1. A biosensor for measuring the concentration of glucose, comprising:
The biosensor comprises a polymer hydrogel whose crosslink density and swelling tendency change in proportion to the concentration of free glucose, GBM chemically or physically immobilized on the hydrogel, and chemically on the hydrogel. Alternatively, it has a physically immobilized hexose saccharide (such as glucose or mannose) or a polysaccharide (mucin, glycogen, glycoprotein, etc.), wherein the free glucose is the immobilized hexose saccharide or polysaccharide. Means for swelling the hydrogel by increasing the pressure in the enclosure exerted by the hydrogel by competitively binding to the GBM and reducing the number of crosslinks in the hydrogel, and further for determining the swelling pressure or amount of said hydrogel. And the pressure measured on the hydrogel Biosensor and means for reporting the concentration of glucose molecules Zui.
ゲルを含む剛性のエンクロージャを含有し、該エンクロージャはグルコース分子
が前記ヒドロゲル内に拡散することを許容する、半透膜によってシールされた開
口端を有するバイオセンサ。2. The biosensor of claim 1, further comprising a rigid enclosure containing the hydrogel, the enclosure allowing glucose molecules to diffuse into the hydrogel. A biosensor having an open end sealed by.
は更にダイヤフラムを含み、前記ヒドロゲルはこのダイヤフラムと前記半透膜の
間に封入され、前記ダイヤフラムは、前記測定するための手段と協同してヒドロ
ゲルの圧力及び膨潤傾向の変化をモニターするバイオセンサ。3. The biosensor of claim 2, wherein the enclosure further comprises a diaphragm, the hydrogel is encapsulated between the diaphragm and the semipermeable membrane, and the diaphragm is for measuring. A biosensor for monitoring changes in hydrogel pressure and swelling tendency in cooperation with the means.
はヘパリン及びポリエチレングリコールと結合されたものであるバイオセンサ。4. The biosensor according to claim 3, wherein the enclosure is combined with heparin and polyethylene glycol.
は、半透膜と該膜上の生分解性ポリマーで覆われているバイオセンサ。5. The biosensor according to claim 3, wherein the enclosure is covered with a semipermeable membrane and a biodegradable polymer on the membrane.
マーはヘパリン及びポリエチレングリコールと結合されているバイオセンサ。6. The biosensor according to claim 5, wherein the biodegradable polymer is combined with heparin and polyethylene glycol.
１〜１５ｍｍの孔径を有するバイオセンサ。7. The biosensor according to claim 5, wherein the semipermeable membrane has a thickness of 0.
A biosensor having a pore size of 1 to 15 mm.
、グルコース等の小分子が前記ヒドロゲル内に拡散することを許容する一方、糖
タンパク、レクチン、及びポリサッカライド等の大分子がヒドロゲル内に拡散す
ることを許容しない架橋を含むバイオセンサ。8. The biosensor according to claim 1, wherein the hydrogel allows small molecules such as glucose to diffuse into the hydrogel, while large molecules such as glycoproteins, lectins, and polysaccharides. Biosensors that include crosslinks that do not allow molecules to diffuse into the hydrogel.
ヘキソースサッカライドのＣ１水酸基に結合したビニル基を有するヘキソースサ
ッカライドを含み、該ビニル基は該ヘキソースサッカライドを前記ヒドロゲルの
ポリマー骨格に化学的に固定化するために用いられるバイオセンサ。9. The biosensor according to claim 1, wherein the biosensor comprises a hexose saccharide having a vinyl group bonded to the C1 hydroxyl group of the hexose saccharide, the vinyl group including the hexose saccharide. A biosensor used to chemically immobilize the skeleton.
サッカライドはａ−Ｄ−マンノピラノシド、ｐ−ニトロフェニル−ａ−Ｄ−マン
ノピラノシドまたはｐ−ニトロフェニル−ａ−Ｄ−グルコピラノシドからなる群
から選択されるバイオセンサ。10. The biosensor according to claim 9, wherein the hexose saccharide comprises a-D-mannopyranoside, p-nitrophenyl-a-D-mannopyranoside or p-nitrophenyl-a-D-glucopyranoside. A biosensor selected from the group.
サッカライドは、グリシジルアクリレート、グリシジルブチルエーテル、グリシ
ジルシンナメート、あるいはグリコシロキシエチルメタクリレート等のグリシジ
ルメタクリレート等のヘキソース部分を有するモノマーを含むバイオセンサ。11. The biosensor according to claim 1, wherein the hexose saccharide includes a monomer having a hexose moiety such as glycidyl acrylate, glycidyl butyl ether, glycidyl cinnamate, or glycidyl methacrylate such as glycosiloxyethyl methacrylate. Biosensor.
に化学的にあるいは物理的に固定化されたポリサッカライドは、例えばグリコー
ゲン、澱粉、セルロース、ニゲラン、パラミロン、ルテオース、ムチン、糖タン
パク等のポリサッカライド類を含有する大分子であるバイオセンサ。12. The biosensor according to claim 1, wherein the polysaccharide chemically or physically immobilized on the hydrogel is, for example, glycogen, starch, cellulose, nigeran, paramylon, luteose, mucin, A biosensor that is a large molecule containing polysaccharides such as glycoproteins.
ＧＯＤ、ヘキソキナーゼ、グルコシダーゼ、キシロースイソメラーゼ、グルコー
スフォスフォリラーゼ（グルコキナーゼ）、又はその他の結合蛋白類、例えば乳
酸脱水素酵素、ボロン酸(boronic acid)、あるいはＣｏｎＡやイソレクチンＩ等
のレクチン類、であるバイオセンサ。13. The biosensor according to claim 1, wherein the GMB is
GOD, hexokinase, glucosidase, xylose isomerase, glucose phosphorylase (glucokinase), or other binding proteins such as lactate dehydrogenase, boronic acid, or lectins such as ConA and isolectin I. Biosensor.
子は酵素活性を有しない遺伝子操作蛋白を含み、この遺伝子操作蛋白の結合部位
は、グルコース部分に結合するもののみであるバイオセンサ。14. The biosensor according to claim 13, wherein the GMB molecule contains a genetically engineered protein having no enzymatic activity, and a binding site of the genetically engineered protein is only one that binds to a glucose moiety. Biosensor.
は、生体適合性を有すると共に、生体に対し非毒性かつ不活性であるバイオセン
サ。15. The biosensor according to claim 1, wherein the hydrogel has biocompatibility, and is nontoxic and inactive to a living body.
は、グルコースのヒドロゲルへの拡散を向上させる多孔質構造を有するバイオセ
ンサ。16. The biosensor according to claim 1, wherein the hydrogel has a porous structure that enhances diffusion of glucose into the hydrogel.
は更に、生理的ｐＨ条件下で荷電された化学的に固定されたペンダント基（ｐＫ
ａ：３〜１１）を有し、この荷電ペンダント基の密度は、遊離グルコース濃度の
変化に応じてヒドロゲルの膨潤量を最適化するように選択されるバイオセンサ。17. The biosensor of claim 1, wherein the hydrogel further comprises charged chemically immobilized pendant groups (pK) under physiological pH conditions.
a: 3-11), and the density of this charged pendant group is selected to optimize the swelling amount of the hydrogel in response to changes in free glucose concentration.
の圧力又は膨潤傾向を測定するための手段は圧力トランスデューサであるバイオ
センサ。18. The biosensor of claim 1, wherein the means for measuring pressure or swelling tendency of the hydrogel is a pressure transducer.
の圧力又は膨潤傾向を測定するための手段は圧電トランスデューサ又はピエゾ抵
抗圧力センサであるバイオセンサ。19. The biosensor of claim 1, wherein the means for measuring pressure or swelling tendency of the hydrogel is a piezoelectric transducer or piezoresistive pressure sensor.
、コンピュータ手段に作動的に接続された受信機にデータ信号を送信するバッテ
リ駆動式テレメータ６０であり、該コンピュータ手段はデータ信号を較正曲線と
比較して有機分子の濃度を計算し、報告手段を介して該濃度を報告するバイオセ
ンサ。20. The biosensor of claim 1, wherein the reporting means is a battery-powered telemeter 60 that transmits a data signal to a receiver operably connected to the computer means. Is a biosensor that calculates the concentration of organic molecules by comparing the data signal to a calibration curve and reports the concentration via a reporting means.
は、測定手段に電気的に接続されたコンピュータであり、このコンピュータは、
測定手段からのデータを較正曲線と比較してグルコース分子の濃度を計算し、報
告手段を介して該濃度を報告するバイオセンサ。21. The biosensor according to claim 20, wherein the reporting means is a computer electrically connected to the measuring means.
A biosensor that compares the data from the measuring means with a calibration curve to calculate the concentration of glucose molecules and reports the concentration via the reporting means.
って、請求項１に記載のバイオセンサを含み、更に バイオセンサからの信号に応答してアラームを発生する手段と、 前記アラームを遠隔地に伝える送信機と を含むアラームシステム。22. An alarm system for alerting a person with hypoglycemia, comprising the biosensor of claim 1 and further comprising means for generating an alarm in response to a signal from the biosensor. An alarm system including a transmitter for transmitting the alarm to a remote location.
オセンサとコントローラとの間に作動的に配置された信号調整回路を更に含むア
ラームシステム。23. The alarm system of claim 22, further comprising a signal conditioning circuit operatively disposed between the biosensor and the controller.
機からの信号を受信する受信機と、アラームに応答して電話をかけるダイヤラと
を更に含むアラームシステム。24. The alarm system of claim 22, further comprising a receiver for receiving a signal from the transmitter and a dialer for making a call in response to an alarm.
オセンサからの信号に応答してヒトに剤を注入するためのインジェクション装置
を更に含むアラームシステム。25. The alarm system of claim 22, further comprising an injection device for injecting an agent into a human in response to a signal from the biosensor.
した場合にアラームを作動させ、 該ヒトの生理的状態を所定のパラメータの範囲内に戻すのに充分な量の剤を該
ヒトの中に放出することを含む方法。26. A method for treating a physiological condition, comprising implanting a biosensor in a human and monitoring the physiological condition with the biosensor, wherein the physiological condition is outside a predetermined parameter range. A method comprising activating an alarm when determined by a biosensor and releasing into the human an amount of an agent sufficient to bring the human physiological condition back within predetermined parameters.
サを埋め込むことを含む方法。27. The method of claim 26, comprising implanting a glucose biosensor.
センサは、観血的、極少観血的、又は非観血的グルコースバイオセンサである方
法。28. The method of claim 27, wherein the glucose biosensor is an invasive, minimally invasive, or non-invasive glucose biosensor.
ラメータの範囲外である場合に、前記グルコースバイオセンサからアラームに信
号を送ることを含む方法。29. The method of claim 27, including signaling an alarm from the glucose biosensor when a physiological condition is outside a range of predetermined parameters.
センサからの信号に応答して前記ヒトに剤を自動的に注入することを更に含む方
法。30. The method of claim 27, further comprising automatically injecting an agent into the human in response to a signal from the glucose biosensor.
号を遠隔地へ送信することを更に含む方法。31. The method of claim 26, further comprising transmitting a signal representative of an alarm signal to a remote location.
生器、信号を搬送波に混合する変調器、パワーブースタ、及び放射器を含む送信
機により前記信号を送信することを含む方法。32. The method of claim 31, wherein the signal is transmitted by a transmitter that includes a carrier generator, a signal generator, a modulator that mixes the signal with a carrier, a power booster, and a radiator. Including the method.
ム信号を自動的に遠隔地へ送信することを更に含む方法。33. The method of claim 26, further comprising automatically transmitting an alarm signal to a remote location using a telephone.
ングシステムを利用して前記ヒトの位置を決定することを更に含む方法。34. The method of claim 26, further comprising utilizing a global positioning system to determine the location of the human.
せる剤を使用することを含む方法。35. The method of claim 26, comprising using an agent that rapidly increases blood glucose levels.
ーゲンから成る群から選択される剤を使用することを含む方法。36. The method of claim 35, comprising using an agent selected from the group consisting of glucose and glycogen.
ｌ未満に低下した場合に前記アラームを作動させることを含む方法。37. The method according to claim 26, wherein the blood glucose level is 75 mg / d.
activating the alarm if it drops below l.
ｌ未満に低下した場合に血液中に剤を注入することを含む方法。38. The method according to claim 26, wherein the blood glucose level is 50 mg / d.
A method comprising injecting an agent into the blood if it drops below 1.
ジェクション装置を選択的に手動オーバーライドに切り替えることを更に含む方
法。39. The method of claim 26, further comprising selectively switching the alarm or injection device to manual override.
ることを含む方法。40. The method of claim 26, comprising releasing an anti-heart attack drug.
って、該バイオセンサは、 剛性並びに生体適合性を有し、閉端と半透膜によって被覆された開口端と
を含むエンクロージャと、 前記半透膜と前記閉端との間に配置されたダイアフラムと、 前記半透膜と前記ダイアフラムとの間に封止された高分子ヒドロゲルとを
有し、ここで該ヒドロゲルは、ヒドロゲル内の遊離グルコース濃度に比例してヒ
ドロゲルの膨潤傾向とヒドロゲルによってダイアフラムに加えられる圧力とを変
化させる部分を含み、更に 前記ヒドロゲルに固定化されたある量のＧＢＭと、 前記ヒドロゲルに固定化されたある量のヘキソースサッカライドと、 前記ダイアフラムに作動的に係合された圧力トランスデューサと、 前記トランスデューサに作動的に係合された電池式テレメータと、 を有するバイオセンサ。41. A biosensor for measuring glucose concentration in humans, the biosensor having rigidity and biocompatibility, the enclosure including a closed end and an open end covered by a semipermeable membrane. And a diaphragm disposed between the semipermeable membrane and the closed end, and a polymer hydrogel sealed between the semipermeable membrane and the diaphragm, wherein the hydrogel is a hydrogel. The amount of GBM immobilized on the hydrogel, and further comprising a portion that alters the swelling tendency of the hydrogel and the pressure exerted by the hydrogel on the diaphragm in proportion to the concentration of free glucose in the hydrogel. An amount of hexose saccharide and a pressure transducer operatively engaged with the diaphragm; Biosensor having to and engaged with battery operated telemeter, a.
する方法であって、以下のステップ： ａ）次のバイオセンサを提供するステップ、即ち、 剛性と生体適合性とを有し、閉端と半透膜によって被覆された開口端
とを含むエンクロージャと、 前記半透膜と前記閉端との間に配置されたダイアフラムと、 前記半透膜と前記ダイアフラムとの間に封止された高分子ヒドロゲル
とを有し、ここで該ヒドロゲルは、ヒドロゲル内の遊離グルコース濃度に比例し
てヒドロゲルの膨潤傾向とヒドロゲルによってダイアフラムに加えられる圧力と
を変化させる部分を含み、更に 前記ヒドロゲルに固定化されたＧＢＭ及びヘキソースサッカライドと
、 前記ダイアフラムに関連付けされた、前記ヒドロゲルの圧力又は膨潤
傾向を測定する手段と、 測定されたヒドロゲルの圧力に基づいて前記遊離グルコース分子の濃
度を報告する手段と、 を有するバイオセンサを提供するステップと、 ｂ）ある量のグルコース分子を含む溶液を提供し、前記バイオセンサを該溶
液に挿入するステップと、 ｃ）前記グルコース分子を前記高分子ヒドロゲル内に拡散させるステップと
、 ｄ）前記ヒドロゲル内に固定化されたＧＢＭに対し、前記ヒドロゲル内に固
定化されたサッカライドと遊離グルコースとを競合的に結合させることにより、
ヒドロゲルの架橋数を変化させ、前記閉じた空間内でのヒドロゲルの膨潤傾向と
ヒドロゲルの圧力を変化させるステップと、 ｅ）前記測定手段を用いて前記ヒドロゲルの圧力を測定するステップと、 ｆ）前記ヒドロゲルの圧力に関するデータを前記測定手段から前記報告手段
へ送るステップと、 ｇ）前記測定手段によって測定された前記ヒドロゲルの圧力に基づいて溶液
内の遊離グルコース濃度を報告するステップと、 を含む方法。42. A method of measuring glucose molecule concentration in a solution using a biosensor, the method comprising the steps of: a) providing a biosensor of the following, ie having rigidity and biocompatibility: An enclosure including a closed end and an open end covered with a semipermeable membrane, a diaphragm disposed between the semipermeable membrane and the closed end, and a seal between the semipermeable membrane and the diaphragm The hydrogel comprises a portion that alters the swelling tendency of the hydrogel and the pressure exerted by the hydrogel on the diaphragm in proportion to the concentration of free glucose in the hydrogel, the hydrogel further comprising: Immobilized GBM and hexose saccharides and measuring the pressure or swelling tendency of the hydrogel associated with the diaphragm Providing a biosensor having means for reporting the concentration of the free glucose molecule based on the measured pressure of the hydrogel, b) providing a solution containing an amount of glucose molecule, the biosensor comprising: Inserting a sensor into the solution; c) diffusing the glucose molecules into the polymeric hydrogel; d) the GBM immobilized in the hydrogel to the saccharide immobilized in the hydrogel. And by competitively binding free glucose,
Changing the number of cross-links of the hydrogel to change the swelling tendency of the hydrogel and the pressure of the hydrogel in the closed space; e) measuring the pressure of the hydrogel using the measuring means; and f) the above. Sending data relating to hydrogel pressure from the measuring means to the reporting means; g) reporting free glucose concentration in the solution based on the hydrogel pressure measured by the measuring means.
下のステップ： 前記バイオセンサを緩衝液に挿入するステップと、 前記バイオセンサを対照溶液に挿入するステップと、 得られたデータと対照曲線を比較することにより前記バイオセンサを較正
するステップと、 前記バイオセンサを前記緩衝液中ですすぐステップと、 を含む方法。43. The method according to claim 42, wherein step a) further comprises the steps of: inserting the biosensor into a buffer solution; inserting the biosensor into a control solution. Calibrating the biosensor by comparing the generated data with a control curve; rinsing the biosensor in the buffer.
該バイオセンサは、 膨潤傾向と圧力とが遊離分子の濃度に比例して変化する高分子ヒドロゲル
と、該ヒドロゲルに固定化された結合分子と、該ヒドロゲルに化学的にあるいは
物理的に固定化された高い親和力並びに高い結合特異性を有する分子とを含み、
これらは、該遊離分子が、該結合分子と競合して固定化された高い親和力並びに
高い結合特異性を有する分子に結合することにより、ヒドロゲルの架橋数を減少
させ、ヒドロゲルを膨潤させ、前記空間内でのヒドロゲルの圧力を増加させるよ
うに構成され、更に 前記ヒドロゲルの膨潤圧又は膨潤量を測定する手段と、 前記ヒドロゲルについて測定された圧力に基づいて前記遊離分子の濃度を
報告する手段と、 を有するバイオセンサ。44. A biosensor for measuring the concentration of free molecules, comprising:
The biosensor comprises a polymer hydrogel whose swelling tendency and pressure change in proportion to the concentration of free molecules, binding molecules immobilized on the hydrogel, and chemical or physical immobilization on the hydrogel. And a molecule having high affinity and high binding specificity,
These reduce the number of cross-links of the hydrogel and swell the hydrogel by binding the free molecule to a molecule having a high affinity as well as a high binding specificity which is immobilized by competing with the binding molecule. Configured to increase the pressure of the hydrogel within, further means for measuring the swelling pressure or amount of the hydrogel, and means for reporting the concentration of the free molecule based on the pressure measured for the hydrogel, Having a biosensor.
ムであって、 患者の体内に設置され、患者の生理学的パラメータを監視するように構成され
たセンサと、 該センサと通信可能に配置され、生理学的パラメータが所定の閾値を越えた場
合に警報を発するアラーム回路と、 該アラーム回路と通信可能に配置され、前記アラーム回路から受信した信号に
応答してアラームメッセージを中継する電話と を含むアラームシステム。45. An alarm system for alerting to an unfavorable physiological condition, the sensor being installed in a patient's body and configured to monitor a physiological parameter of the patient, the sensor being communicable with the sensor. An alarm circuit arranged to give an alarm when a physiological parameter exceeds a predetermined threshold value; and a telephone arranged to communicate with the alarm circuit and relay an alarm message in response to a signal received from the alarm circuit. Alarm system including.
を前記アラーム回路から電話に伝えるように構成された送信機及び受信機を更に
含むアラームシステム。46. The alarm system of claim 45, further comprising a transmitter and receiver configured to convey the signal from the alarm circuit to a telephone.
ームシスムの少なくとも一つの他の構成要素と通信可能に配置され、所定の閾値
を越えたことをセンサが示す場合、前記患者内に剤を自動的に注入する自動注入
装置を更に含むアラームシステム。47. The alarm system of claim 45, wherein the patient is arranged to be in communication with at least one other component of the alarm system and the sensor indicates that a predetermined threshold has been exceeded. An alarm system further including an auto-injector for automatically injecting a drug therein.
インジェクション装置は、グルコース及びグリコーゲンから成る群から選択され
る剤を含むアラームシステム。48. The alarm system of claim 47, wherein the automatic injection device comprises an agent selected from the group consisting of glucose and glycogen.
サは血糖値を監視するセンサを含むアラームシステム。49. The alarm system of claim 45, wherein the sensor comprises a blood glucose monitoring sensor.
の位置を決定するグローバルポジショニングシステムを含むアラームシステム。50. The alarm system of claim 45, including a global positioning system for determining the position of the patient.
合に警報を発するアラーム回路と、 アラーム信号に応答して、血糖値を所定のパラメータの範囲内に戻すために剤
を前記患者内に自動的に注入する自動注入装置と、 を含むアラームシステム。51. A system for treating hypoglycemia, comprising a sensor installed in the body of a patient and configured to monitor the blood glucose level of the patient, the sensor being communicatively arranged with the sensor. An alarm circuit that alerts when a value is outside a predetermined parameter range and, in response to an alarm signal, automatically injects a drug into the patient to bring the blood glucose level back within the predetermined range. Automatic injection device and alarm system including.
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005539205A (en) * | 2002-01-04 | 2005-12-22 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | Capture binding proteins as biosensors |
| JP2010511458A (en) * | 2006-12-04 | 2010-04-15 | ユニヴェルシテ ジョセフ フーリエ | Method and apparatus for changing the pH of a solution |
| JP2013519895A (en) * | 2010-02-16 | 2013-05-30 | ライトシップ メディカル リミテッド | Barrier layer for glucose sensor |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001278840A1 (en) * | 2000-04-22 | 2001-11-07 | M-Biotech, Inc. | Hydrogel biosensor and biosensor-based health alarm system |
| GB0116860D0 (en) * | 2001-07-10 | 2001-09-05 | Univ Montfort | Gel compositions |
| AUPR808001A0 (en) * | 2001-10-05 | 2001-10-25 | Ragless, Clive Lindsay | Method and apparatus for determining concentration of a chemical substance in a solution |
| US7004928B2 (en) | 2002-02-08 | 2006-02-28 | Rosedale Medical, Inc. | Autonomous, ambulatory analyte monitor or drug delivery device |
| US7052652B2 (en) | 2003-03-24 | 2006-05-30 | Rosedale Medical, Inc. | Analyte concentration detection devices and methods |
| WO2005124348A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-29 | Becton, Dickinson And Company | Multianalyte sensor |
| GB2426333A (en) * | 2005-01-20 | 2006-11-22 | Mark Christopher Turpin | Sensor device for the measurement of concentration in liquid mixtures |
| US20060281187A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-14 | Rosedale Medical, Inc. | Analyte detection devices and methods with hematocrit/volume correction and feedback control |
| WO2007041287A2 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Intuity Medical, Inc. | Fully integrated wearable or handheld monitor |
| US8801631B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-08-12 | Intuity Medical, Inc. | Devices and methods for facilitating fluid transport |
| EP1977687A1 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-08 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Hydrogel based device for detecting an environmental state |
| US9833183B2 (en) | 2008-05-30 | 2017-12-05 | Intuity Medical, Inc. | Body fluid sampling device—sampling site interface |
| WO2009148626A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Intuity Medical, Inc. | Medical diagnostic devices and methods |
| EP2299903B1 (en) | 2008-06-06 | 2021-01-27 | Intuity Medical, Inc. | Detection meter and mode of operation |
| JP2012506478A (en) * | 2008-10-22 | 2012-03-15 | サーモディクス，インコーポレイティド | Polymer matrix having swellability and biodegradability and method for producing the same |
| KR101135624B1 (en) | 2009-01-15 | 2012-04-17 | 한양대학교 산학협력단 | A biosensor coated with electroactive polymer layer for extension of biosensor life span |
| KR101065748B1 (en) | 2009-03-17 | 2011-09-19 | 한양대학교 산학협력단 | A biosensor coated with electroactive polymer layer showing bending behavior |
| WO2011065981A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Intuity Medical, Inc. | Calibration material delivery devices and methods |
| JP5696961B2 (en) * | 2010-05-26 | 2015-04-08 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | Sugar-responsive gel and drug administration device |
| US10330667B2 (en) | 2010-06-25 | 2019-06-25 | Intuity Medical, Inc. | Analyte monitoring methods and systems |
| WO2012080258A1 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Eyesense Ag | Use of hydrogels for biosensors having elevated sensitivity |
| JP5998158B2 (en) * | 2011-03-02 | 2016-09-28 | センスリン，エルエルシー | Vesicle composition |
| EP3106870B1 (en) | 2011-08-03 | 2018-04-11 | Intuity Medical, Inc. | Body fluid sampling arrangement |
| WO2013081363A1 (en) * | 2011-11-28 | 2013-06-06 | 에스디 바이오센서 주식회사 | Biosensor for measuring glycosylated haemoglobin using potentiometry |
| EP3000088A4 (en) | 2013-05-23 | 2018-06-27 | Iphenotype LLC | Method and system for maintaining or improving wellness |
| US10729386B2 (en) | 2013-06-21 | 2020-08-04 | Intuity Medical, Inc. | Analyte monitoring system with audible feedback |
| DE102013212539B4 (en) * | 2013-06-27 | 2015-07-23 | Carl Von Ossietzky Universität Oldenburg | Method and apparatus for analysis |
| KR101783695B1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-10-11 | 주식회사 엔게인 | Polyhydroxyethylmethacrylate based hydrogel, method for preparing the same and glucose sensor comprising the same |
| WO2019118231A1 (en) * | 2017-12-11 | 2019-06-20 | Microoptx Inc. | Implantable ocular glucose sensor devices and methods |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327838C (en) * | 1988-06-13 | 1994-03-15 | Fred Zacouto | Implantable device to prevent blood clotting disorders |
| GB9200638D0 (en) * | 1992-01-10 | 1992-03-11 | Leicester Polytechnic | Drug system |
| US5544651A (en) * | 1992-09-08 | 1996-08-13 | Wilk; Peter J. | Medical system and associated method for automatic treatment |
| US5995860A (en) * | 1995-07-06 | 1999-11-30 | Thomas Jefferson University | Implantable sensor and system for measurement and control of blood constituent levels |
| US5771001A (en) * | 1996-11-18 | 1998-06-23 | Cobb; Marlon J. | Personal alarm system |
| US6198394B1 (en) * | 1996-12-05 | 2001-03-06 | Stephen C. Jacobsen | System for remote monitoring of personnel |
| EP1029229A1 (en) * | 1997-09-30 | 2000-08-23 | M- Biotech, Inc. | Biosensor |
| US6030827A (en) * | 1998-01-23 | 2000-02-29 | I-Stat Corporation | Microfabricated aperture-based sensor |
-
2000
- 2000-08-23 WO PCT/US2000/023194 patent/WO2001016575A1/en active Application Filing
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005539205A (en) * | 2002-01-04 | 2005-12-22 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | Capture binding proteins as biosensors |
| JP2010511458A (en) * | 2006-12-04 | 2010-04-15 | ユニヴェルシテ ジョセフ フーリエ | Method and apparatus for changing the pH of a solution |
| JP2013519895A (en) * | 2010-02-16 | 2013-05-30 | ライトシップ メディカル リミテッド | Barrier layer for glucose sensor |
| US9151764B2 (en) | 2010-02-16 | 2015-10-06 | Lightship Medical Limited | Barrier layer for glucose sensor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1212601A1 (en) | 2002-06-12 |
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