JP2003508185A

JP2003508185A - 埋め込み型制御放出装置

Info

Publication number: JP2003508185A
Application number: JP2001521980A
Authority: JP
Inventors: リチャードビエナ; キャロルミラー−グラティアーノ; スティーブンイーク; ジョージシコラ; アリソンニーマン; デメトリアスリトウィン
Original assignee: University of Massachusetts UMass; Smith and Nephew Inc
Current assignee: University of Massachusetts UMass; Smith and Nephew Inc
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-08-03
Publication date: 2003-03-04
Also published as: AU6517900A; US20040034357A1; EP1200140A1; WO2001008717A9; CA2380111A1; WO2001008717A1

Abstract

(57)【要約】標的場所に薬物を送達する埋め込み型装置を開示する。一般に、装置は、標的場所の近くの組織と係合する部分と、薬物を収容する内部空洞を有する区分とを含む。薬物は、薬物を定常的又は断続的に放出する制御放出剤、たとえば薬物／ポリマー微小球に組み込むことができる。あるいはまた、内部空洞を画定する代わりに、制御放出剤を含む材料から区分を形成することもできる。装置は、たとえば、炎症部位にダウンレギュレーション性サイトカインを送達するために使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め込み型装置に関する
。

【０００２】

【発明の背景】

薬物は、たとえば経口摂取によって全身的に送達することもできるし、局所的
に患部に直接送達することもできる。一部の薬物は、たとえば埋め込み型装置を
使用して一定期間にわたって繰り返し送達されるか、定常に送達されるならば、
非常に効果的である。

【０００３】

【発明の概要】

本発明は、骨、軟骨、靱帯、筋肉ならびに他の体内組織及び構造の中で唯一の
標的部位に隣接する所望の場所に薬物を送達し、多様な薬物を制御放出するため
に特別に設計された新規な埋め込み型装置に関する。いくつかの実施態様では、
装置はまた、機械的機能、たとえば組織を支持構造、たとえば骨に付着させる機
能を実行する。

【０００４】概して、本発明は、一つの態様で、体内で組織を支持構造に付着させ、支持構
造の近くの標的場所に薬物を送達するための埋め込み型装置を特徴とする。装置
は、組織と係合する第一の部分と、支持構造と係合する第二の部分とを含む。装
置のある区分が、薬物を含む制御放出剤を収容するための大きさ及び形を有する
内部空洞を画定する。あるいはまた、内部空洞を画定する代わりに、その区分の
少なくとも一部を、薬物を含む制御放出剤を含む材料から形成することもできる
。区分は、第一の部分の一部であることもできるし、第二の部分の一部であるこ
ともできるし、第一の部分、第二の部分又はその両方に接続された別個の区分で
あることもできる。

【０００５】本発明のこの実施態様は、以下の特徴の一つ以上を含むことができる。装置は
制御放出剤を含むことができる。制御放出剤は、ポリマーと薬物との混合物、た
とえば薬物を含有するポリマーの微小球であることができる。制御放出剤は、た
とえば２日又は５週を超える期間にわたって薬物を放出するように構成すること
ができる。制御放出剤はまた、ある期間にわたって断続的に薬物を放出するよう
に構成することもできる。

【０００６】薬物は、たとえば、ダウンレギュレーション性サイトカイン、たとえばインタ
ーロイキン−１０、鎮痛剤、たとえばリドカイン、血小板由来増殖因子、抗生物
質、ホルモン、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチド配列又は核酸である
ことができる。ポリマーは、たとえば、ポリ酸無水物、ポリラクチド、ポリグリ
コリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリオルトカーボ
ネート、ポリアセタール、α−ヒドロキシカルボン酸及びラクトンから誘導され
るポリマー、ジビニルエーテルとポリオールとの縮合物から誘導されるポリマー
、ε−カプロラクトンポリマー、エチレン酢酸ビニルコポリマーならびに上記ポ
リマーの他のコポリマー、たとえば５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グ
リコリド）であることができる。

【０００７】装置の第二の部分は、たとえば尖った端部で組織を穿刺するように構成するこ
とができる。この区分は、体液によって分解することができる。加えて、この区
分は、装置が体内に埋め込まれたとき内部空洞を体液にさらす開口を有すること
ができる。体液に対して透過性であり、薬物が体液中に溶解又は懸濁した場合に
のみ薬物に対しても透過性になる膜がこの開口を覆うことができる。この区分は
また、第一及び／又は第二の部分を含むことができる。

【０００８】組織は、軟組織又は骨質組織であることができ、支持構造は骨を含むことがで
きる。もう一つの態様で、本発明は、体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め
込み型装置を特徴とする。装置は、体内の組織を穿刺するための先細り端部と、
体内の組織と係合するための突起とを有する剛性の外部を含む。装置はまた、剛
性の外部と流通した内部空洞を含む。空洞は、薬物を含む制御放出剤を収容する
ための大きさ及び形を有する。

【０００９】本発明のこの実施態様は、以下の特徴の一つ以上を含むことができる。剛性の
外部は、先細り端部及び突起を含む尖った矢形のヘッドを有する。矢形のヘッド
は、軸及び２個の突起を有することができ、各突起は、第一の尖った端部と、軸
に接続された第二の端部とを有する。第一の端部は、軸と同一面にある第一の位
置と、軸から変位した第二の位置との間で動くことができる。

【００１０】もう一つの態様で、本発明は、体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め
込み型ステープルを特徴とする。ステープルは、組織を穿刺し、組織と係合する
少なくとも２個の爪と、２個の爪を接続する軸とを含む。軸は、薬物を含む制御
放出剤を収容するための大きさ及び形を有する内部空洞を有する。軸は、体液に
よって分解することができる材料を含むことができる。

【００１１】本発明はまた、標的場所に薬物を送達するための埋め込み型装置を特徴とする
。装置は、ほぼらせん形にカーブした細長いロッドを含む。らせん形は、使用時
に軟組織を穿刺する点へと先細りし、薬物を含む固形制御放出剤を収容するよう
に構成された円錐形内部空間を形成する。もう一つの態様で、本発明は、標的場所に薬物を送達するための埋め込み型装
置を特徴とする。装置は、薬物を含む制御放出剤を含む本体を有し、ガイドワイ
ヤをその中に通すための貫通穴を有する。

【００１２】本発明のこの実施態様は、以下の特徴の一つ以上を含むことができる。本体は
、制御放出剤を包囲するシェルを含む。シェルは、ヘッド及び軸を有し、内腔を
画定する。内腔は、制御放出剤を含む薬芯を収容し、貫通穴を画定する。装置は
さらに、軸に接続された組織係合突起を含むことができる。さらには、本発明は、体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め込み型縫
合式アンカを含む。縫合式アンカは、縫合糸を中に通すための穴を画定する外部
シェルと、穴と流通したシェル内の内部空洞とを含む。空洞は、薬物を含む制御
放出剤を収容するための大きさ及び形を有する。アンカはまた、制御放出剤を空
洞内に保持するために穴を覆う膜を含む。膜は、体液に対して透過性であり、薬
物が体液中に溶解又は懸濁した場合には薬物に対しても透過性になる。アンカの
外部シェルは、体液によって分解することができる材料を含むことができる。

【００１３】もう一つの態様で、本発明は、骨を穿刺するための剛性のねじ付き軸と、軸内
の内部空洞とを有する埋め込み型骨ねじを特徴とする。内部空洞は、薬物を含む
制御放出剤を収容するための大きさ及び形を有する。本発明のこの実施態様は、以下の特徴の一つ以上を含むことができる。骨ねじ
は、制御放出剤を含むことができ、制御放出剤は、薬物とポリマーとの、薬物を
制御放出するように配合された混合物であることができる。骨ねじの軸は、空洞
に通じる開口を画定することができる。開口は、体液に対して透過性であり、薬
物が体液中に溶解又は懸濁した場合にのみ薬物に対しても透過性になる膜によっ
て覆うことができる。開口は、軸の円柱形のねじ付き壁に設けることができる。
加えて、軸は、空洞に通じる複数の開口を画定することができる。

【００１４】本発明はまた、体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め込み型アンカを
特徴とする。アンカは、横方向に展開可能な軸を含み、複数の爪が軸の遠位端に
接続されている。爪は、収縮位置と展開位置との間で動くことができ、薬物を含
む制御放出剤を収容するように構成された内部中空空間を形成する。もう一つの態様で、本発明は、体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め
込み型縫合式アンカを特徴とする。縫合式アンカは、薬物とポリマーとの、薬物
を制御放出するように配合された混合物から形成されたペレットと、ペレットを
体内に埋め込むためにペレットを通過する縫合糸とを含む。

【００１５】さらに、本発明は、体内の所望の場所に薬物を送達するための展開式埋め込み
型装置を含む。装置は、薬物を含む制御放出剤を含むペレットと、ペレットに接
続された展開式アンカとを含む。アンカは、使用時に軟組織を穿刺する少なくと
も２個の爪を有する。爪が組織に挿入されると、２個の爪を分ける距離が増す。もう一つの態様で、本発明は、体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め
込み型ステープルを特徴とする。ステープルは、薬物とポリマーとの、薬物を制
御放出するように配合された混合物を含む材料から形成される。ステープルは、
軟組織を穿刺するための少なくとも２個の爪と、２個の爪を接続する軸とを含む
。

【００１６】本発明はまた、体内の所望の場所に薬物を送達するための、たとえば織糸又は
編組糸から形成された埋め込み型装置を特徴とする。装置は、一つ以上のポリマ
ー糸のシートから成形された区分を含む。装置のこの区分は、薬物を含む制御放
出剤を収容するための大きさ及び形を有する内部空洞を画定する。本発明のこの実施態様は、以下の特徴の一つ以上を含むことができる。一つ以
上の糸を、織製してシートに形成することもできるし、圧縮してメッシュシート
に形成することもできる。装置は制御放出剤を含むことができ、制御放出剤は、
薬物を含む円柱形ペレットであることができる。

【００１７】もう一つの実施態様で、本発明は、組織を支持構造に付着させ、体内の標的場
所に薬物を送達する方法を含む。方法は、（ａ）上記埋め込み型装置の一つを得
ることと、（ｂ）第二の部分を支持構造と係合させ、第一の部分を軟組織と係合
させることによって装置を体内に埋め込んで、制御放出剤が時間とともに所望の
場所に薬物を放出するようにすることとを含む。この方法では、装置は、体液に
よって分解することができる材料から製造することができる。

【００１８】もう一つの態様で、本発明は、炎症性疾患を治療する方法を特徴とする。方法
は、使用時にダウンレギュレーション性サイトカイン、たとえばインターロイキ
ン−１０を含有する埋め込み型装置を得ることと、その装置を体内の炎症部位に
隣接させて埋め込むこととを含む。すると、埋め込み型装置がダウンレギュレー
ション性サイトカインを炎症部位に放出する。

【００１９】本発明のこの態様は、以下の特徴の一つ以上を含むことができる。埋め込み型
装置は、ダウンレギュレーション性サイトカインを含む持続性放出製剤を含有す
ることができ、装置がダウンレギュレーション性サイトカインを、たとえば２日
を超える、５日を超える又は５週を超える期間にわたって定常に放出するように
している。持続性放出製剤は、薬物とポリマーとの混合物、たとえば薬物及びポ
リマーを含む微小球であることができる。

【００２０】本発明の実施態様は、以下の利点の一つ以上を含むことができる。埋め込み型
装置は、標的区域に隣接する内部身体構造と係合することにより、薬物の送達を
標的区域に集束させる。装置は、標的部位の近くの内部身体構造と係合した状態
にとどまって、標的部位への薬物の制御された、たとえば連続的、持続的又は断
続的な放出を可能にするように特別に設計されている。

【００２１】本発明の特定の実施態様の剛性の外部が制御放出剤を保護して、薬剤の破裂を
防ぎ、薬物の制御放出を促進する。薬物／ポリマー混合物のみから形成された装
置は、１個の単体片から形成される利点を有する。装置は、たとえば数時間、１日以上、数週間、数ヶ月又はさらに長い期間にわ
たって標的部位への薬物の制御された、たとえば持続的な放出を可能にする。他
の装置は、日に一つ以上の投与量を数日ないし数週又は数ヶ月にわたって提供す
るように薬物の放出を制御する。

【００２２】装置の多くは、薬物の持続的放出に加えて第二の機能を実行する。たとえば、
以下に記載する組織ステープル及びＴ字固定子は、傷の閉塞で使用することがで
き、骨ねじ及び軟組織鋲は、たとえば靱帯置換手術で使用することができる。特定の実施態様の微小球団塊は、比較的製造しやすく、体液にさらされたとき
、指定量の薬物の定常的放出を促進する。

【００２３】装置は、薬物の全身的送達又は針による標的区域への繰り返し注入の必要性を
除く。ダウンレギュレーション性サイトカイン、たとえばＩＬ−１０の送達に関
連する実施態様の場合、治療の標的を炎症部位に特定することが特に望ましい。
理由は、ＩＬ−１０は生存期間が短く、ＩＬ−１０の全身的送達は免疫系の正常
な機能を妨げるおそれがあるからである。

【００２４】本明細書で使用する「体」とは、別段指定されない限り、ヒト又は動物の体で
ある。「体液」とは、細胞を含むものでもよいし含まないものでもよい、体内の液体
である。たとえば、血液、消化液、リンパ液、血漿及び廃液はすべて「体液」で
ある。

【００２５】「軟組織」とは、体内で見られる、骨よりも剛性でない組織である。たとえば
、筋肉、腱及び靱帯ならびに臓器はすべて「軟組織」からできている。「支持構造」とは、付着される埋め込み型装置を支持するのに充分な構造的完
全性を有する体内の構造である。骨は支持構造の一例である。体内に埋め込まれ
る人工の剛性構造、たとえばプラスチック又は金属のプレート又はねじもまた、
支持構造として働くことができる。

【００２６】別段定義しない限り、本明細書で使用されるすべての術語は、本発明が属する
技術の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記
載するものと同様又は同等な方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用するこ
とができるが、以下、適当な方法及び材料を記載する。本明細書で挙げるすべて
の出版物、特許出願、特許及び他の参考文献を完全なまま引用例として本明細書
に含める。矛盾する場合、定義を含め、本明細書が優先する。加えて、材料、方
法及び例は、例を示すに過ぎず、限定を加えるものではない。

【００２７】本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から明らかに
なるであろう。

【００２８】

【詳細な説明】

本発明の実施態様は、薬物を標的部位に送達するための埋め込み装置の群に関
する。各装置は、薬物を制御放出するように配合された薬物／ポリマー混合物と
、一つ以上の特定の内部身体構造、たとえば軟組織又は骨に係合又は固着するよ
うに構成された部分とを含む。以下に記載するように、装置は、多様な形及び大
きさを有する。

【００２９】装置は、多様な限局化症状を治療するために使用することができる。たとえば
、以下に提示する例で記載するように、ポリマーとインターロイキン−１０（Ｉ
Ｌ−１０）との混合物を含有する装置を埋め込むことにより、炎症性疾患を炎症
部位で直接治療することができる。 [埋め込み型装置] 本明細書に記載する埋め込み型装置は、薬物と生分解性ポリマーとの混合物と
、装置を、長期間にわたって、標的部位から有意に移動又は遊動させることなく
、内部身体組織、たとえば筋肉組織又は支持構造、たとえば骨に係合又は固着さ
せるための部分とを含む。以下に記載するように、薬物／ポリマー混合物は、長
期間にわたって制御された方法で、たとえば定常的又は指定のペースで薬物を放
出するように配合されている。

【００３０】装置は一般に、二つの群―薬物／ポリマー混合物から構成される部分を少なく
とも有する群ならびに外部及び薬物／ポリマー混合物を収容するための空洞を含
む群―に分けることができる。代表的な形の埋め込み型装置の構造及び操作、代
表的な有空洞、すなわち「中空」埋め込み型装置の構造及び操作ならびに両群の
装置の製造に適当な材料及び方法を以下に記す。 [成形埋め込み型装置] 成形埋め込み型装置は、所望の形に成形された薬物／ポリマー混合物から構成
されるか、少なくとも、そのような薬物／ポリマー混合物でできた部分を含む。

【００３１】図１Ａは、Ｔ字固定子１１０を示す。Ｔ字固定子１１０は、薬物／ポリマー混
合物から形成されたペレット１１２と、可撓性の吸収性ポリマー、たとえばポリ
グリコール酸又はポリラクトグリコール酸から形成された展開式アンカ１１４と
を有する。アンカ１１４は、標的部位の近くの軟組織を穿刺するための２個の可
撓性の爪１１６ａ、１１６ｂを有する。各爪１１６ａ、１１６ｂは、Ｔ字固定子
１１０の縦軸とで角度αを形成する。Ｔ字固定子１１０が組織の外で静止状態に
あるとき、角度αはたとえば約１０°である。各爪１１６ａ、１１６ｂはまた、
尖った返し１１７ａ、１１７ｂを含む。

【００３２】図１Ｂを参照すると、Ｔ字固定子１１０は、爪１１６ａ、１１６ｂを挿入する
ことによって軟組織１１８に固着している。軟組織１１８は、たとえば、筋肉又
は内臓、たとえば腸壁であることができる。爪１１６ａ、１１６ｂは、挿入され
るにつれ展開して、角度αをたとえば約３０°に増す。返し１１７ａ、１１７ｂ
がＴ字固定子１１０を組織１１８内の定位置に保持する。

【００３３】あるいはまた、Ｔ字固定子は、展開式アンカではなく縫合糸を使用して所望の
標的部位に取り付けることもできる。図２を参照すると、縫合式Ｔ字固定子１３
０はペレット１３２及び縫合糸１３４を含む。Ｔ字固定子１３０は、縫合糸１３
４を内部構造、たとえば骨１３６に巻き付けるか、縫合糸１３４を組織１１８に
通すかすることによって標的部位に取り付けることができる。

【００３４】図３Ａ及び３Ｂは、プラグ形の埋め込み型装置１５０を示す。プラグ１５０は
、薬物／ポリマー混合物から形成され、ほぼ円錐形である。プラグは、ガイドワ
イヤを中に通すための大きさ及び形の縦方向の貫通穴１５２を含む。操作では、ガイドワイヤ又はガイドピンを組織１１８に通し、たとえば骨と接
触させる。ガイドワイヤの先端は、骨の中に小さな空洞を形成し、骨に押し当て
られた状態にとどまる。そして、ドリル又は他の工具をガイドワイヤに通し、使
用して、骨空洞の寸法がたとえばプラグ１５０の遠位端１５４の一部又はプラグ
１５０全体を受け入れるのに充分になるように空洞を広げる。ドリルが骨空洞を
広げたのち、プラグ１５０をガイドワイヤに通し、空洞に入れる。位置決めのた
めにガイドワイヤを使用する他の公知の技術を使用することもできる。

【００３５】プラグ１５０とで使用するガイドワイヤは、一般に直径０．１インチ未満、た
とえば約０．０３１インチ〜０．０９４インチであるが、非常に多くの場合、約
０．０３１〜０．０６２インチである。したがって、穴１５２は一般に０．２イ
ンチ未満、たとえば約０．０３５〜０．１インチの直径を有する。骨の中に空洞を穿孔するのではなく、外科医がプラグ１５０を直接軟組織に押
し込むこともできるし、プラグを内部身体構造の間、たとえば筋肉と骨との間又
は膝もしくは手首の骨と骨との間に挟み込むこともできる。プラグ１５０はまた
、薬物／ポリマー混合物を包囲してプラグに安定性を加える生吸収性プラスチッ
クシェルを含むことができる。図４を参照すると、薬物／ポリマー混合物で形成
されたステープル１７０は２個の爪１７２ａ、１７２ｂを有する。爪１７２ａ、
１７２ｂは、軟組織と係合するための矢形のヘッド１７４ａ、１７４ｂを有する
。図１に示すＴ字固定子１１０と同様、ステープル１７０は、筋肉及び臓器壁を
はじめとする種々の内部軟組織１１８に取り付けることができる。ステープル１
７０は、多数のステープル１７０を装填されたステープルガン（図示せず）を使
用して軟組織１１８に固着することができる。

【００３６】ステープル１７０は、たとえば、外科的処置の後で傷をふさぐために使用する
ことができる。ステープルを形成する薬物／ポリマー混合物に含まれる薬物は、
鎮痛剤、たとえばリドカイン、感染を防ぐための抗菌剤又は傷の治癒を促進する
薬剤であることができる。 [中空の埋め込み型装置] 中空の埋め込み型装置は一般に、内部身体構造、たとえば骨、筋肉又は軟組織
を穿刺するように設計された剛性の外部と、薬物／ポリマー混合物を収容するた
めの中空部又は空洞とを含む。

【００３７】図５Ａを参照すると、剛性Ｔ字固定子３１０は、中空の内部３１４を画定する
円柱形シェル３１２を含む。シェル３１２はまた、縫合糸３１８をその中に通す
ための２個の穴３１６ａ、３１６ｂを画定する。粉末形態又は１個以上の固形も
しくは半固形ペレットの形態にある薬物／ポリマー混合物（図示せず）が内部３
１４に装填される。埋め込み前には、膜３２０が薬物／ポリマー混合物を内部３
１４内に保持する。しかし、膜３２０は、体液に対して透過性であり、薬物が体
液中に溶解又は懸濁した場合には薬物に対しても透過性になる。

【００３８】図５Ｂに示すように、剛性Ｔ字固定子３１０は、皮膚及び筋肉に穴３２４を開
け、縫合糸３１８を用いてその貫通穴３２４にＴ字固定子３１０を通すことによ
り、体のある場所、たとえば膝３２２に埋め込まれる。そして、剛性Ｔ字固定子
３１０は、図２を参照して上記したように、軟組織に固着することもできるし、
骨に縛り付けることもできる。ひとたび配置されると、体液が膜３２０を透過し
て内部３１４に入り、薬物／ポリマー混合物を溶解させる。すると、薬物は、体
液によってＴ字固定子３１０の外に運ばれ、近くの標的部位に送達される。上記
ステープル１７０と同様、Ｔ字固定子３１０は、傷をふさぐために使用すること
ができる。

【００３９】図６Ａを参照すると、骨ねじ３４０は、ねじ付き軸３４２、尖った先端３４４
及び開口端３４６を含む。軸３４２は中空の内部（図示せず）を画定する。剛性
Ｔ字固定子３１０と同様、薬物／ポリマー粉末又はペレットが中空の内部に装填
され、膜３４８が開口端３４６を覆い、薬物／ポリマー混合物を内部に保持する
。膜３４８は、膜３２０と同様、体液及び溶解した薬物に対して透過性であるが
、固体に対しては透過性でない。

【００４０】図６Ｂを参照すると、骨ねじ３４０は、当該技術で公知の種々の穿孔工具を使
用して骨、たとえば膝の骨３５０に穿孔することができる。骨への骨ねじ３４０
の埋め込みを容易にするため、端部３４６の開口及び膜３４８を軸３４２の側面
３５１上の地点に動かすこともできる。そのような配置では、中空の内部は、縦
方向の内腔ではなく、横断方向の空洞になる。その場合、端部３４６は中実であ
ることができ、穿孔工具を受けるように構成された区分を含むことができる。

【００４１】骨ねじ３４０はまた、軟組織、たとえば筋肉の中に穿孔したり、手でねじ込ん
だりすることもできる。図７Ａ及び７Ｂを参照すると、骨ねじはまた、薬物を放出するための開口を有
することができる。骨ねじ３７０は、ねじ山３７２、開口端３７４、中空の内部
３７６及び横穴３７８を含む。薬物／ポリマー混合物から製造されたペレット３
８０が開口端３７４から中空の内部３７６に装填される。ペレット３８０は、膜
により、又は開口端３７４を封止することにより、中空の内部３７６の中で定位
置に保持することができる。図７Ｂに示すように、横穴３７８がペレット３８０
を外部にさらして、体液がペレット３８０に達し、ペレットを溶解させることを
許す。

【００４２】骨ねじ３４０及び３７０は、たとえば、靱帯置換手術又は一般に骨ねじを使用
する他の外科的処置で使用することができる。薬物／ポリマーペレット中の薬物
は、治癒を促進する、又は骨への置換靱帯の付着を促進する薬剤であることがで
きる。図８Ａ〜８Ｆを参照すると、埋め込み型プラグ４１０は、中空の芯４１２、尖
った端部４１４及び畳み込み式の係合翼４１６ａ、４１６ｂを含む。薬物／ポリ
マー混合物から製造されたペレット４１８が中空の芯４１２に装填されている。
ペレット４１８は、ペレット４１８が芯４１２を完全には満たさないよう、中空
の芯４１２の長さＬ₂よりも小さい長さＬ₁を有する。プラグ４１０は、翼４１６
ａ、４１６ｂの下に、ペレット４１８を外部にさらす開口４１９ａ、４１９ｂを
含む。

【００４３】プラグ４１０は、送達プローブ４２０を使用して軟組織に埋め込まれる。プロ
ーブ４２０は、外部シェル４２２及び中空の内管４２４を含む。シェル４２２及
び管４２４は、金属又は硬質プラスチックのようないかなる剛性材料から製造す
ることもできる。内管４２４は、芯４１２の中にぴったり収まることができるよ
う、中空の芯４１２の内径にほぼ等しい外径を有する。内管２２４は、シェル４
２２の中で矢印Ａ及びＢの方向にスライドすることができる。シェル４２２は開
口端４２３を有する。

【００４４】操作では、翼４１６ａ、４１６ｂを畳み込み、芯４１２を管４２４に挿入する
ことにより、プラグ４１０を、芯４１２に予め装填したペレット４１８ごと、プ
ローブ４２０に装填する。あるいはまた、プラグ４１０は、製造中にプローブ４
２０に予め装填することもできる。そして、管４２４を矢印Ａの方向にスライド
させて、図８Ｃに示すようにプラグ４１０が完全にシェル４２２内に収まるまで
プラグ４１０を引き込む。次に、図８Ｄに示すように、プローブ４２０を軟組織
１１８に挿入する。そして、管４２４を矢印Ｂの方向に押して、図８Ｅに示すよ
うにプラグ４１０がシェル４２２から押し出されるようにする。ひとたびプラグ
４１０がシェル４２２を離れると、翼４１６ａ、４１６ｂが組織１８の中で部分
的に展開する。そして、シェル４２２及び管４２４を、図８Ｆに示すように矢印
Ａの方向に引っ張ることにより、組織１８から引き抜く。管４２４を矢印Ａの方
向に引っ張ると、翼４１６ａ、４１６ｂが組織１８と係合し、プラグ４１０が矢
印Ａの方向に移動することを防ぐ。その結果、管４２４はスライドして中空の芯
４１２から出て、組織１８の中に埋め込まれたプラグ４１０を残す。すると、体
液が開口４１９ａ、４１９ｂを通ってペレット４１８に達し、ペレット４１８を
ゆっくりと溶解させ、薬物を近くの標的部位に送達してゆく。

【００４５】図９Ａは、中空の軟組織鋲４４０を示す。鋲４４０は、ほぼ円柱形の本体４４
２、矢形のヘッド４４４、係合突起４４６ａ、４４６ｂ及び開口後端４４８を含
む。本体４４２は、開口した後端４４８の開口４５１と連絡する中空の円柱形空
洞４５０を画定する。本体４４２はまた４個の穴を画定し、そのうち２個４５２
ａ、４５２ｂが図１０に示されている。これらの穴は、空洞４５０が外部と連絡
することを可能にする。

【００４６】操作では、薬物／ポリマー混合物から製造されるペレット４５４を後端４４８
から空洞４５０に挿入する。ペレット４５４は、開口４５１を透過性膜（図示せ
ず）で覆うことにより、空洞４５０の中に保持することができる。そして、鋲４
４０を、矢形のヘッド４４４を先にして標的部位の近くの軟組織に挿入する。ヘ
ッド４４４及び突起が軟組織と係合して、鋲４４０を定位置に保持する。

【００４７】鋲４４０を軟組織に挿入すると、後端４４８は組織の上に残り、組織に隣接す
る体腔中で開口４５１を体液にさらす。あるいはまた、鋲４４０は、完全に組織
に挿入することもできる。その場合、体液が開口４５１及び４個の穴から空洞４
５０に入り、ペレット４５４を溶解させ、薬物を標的部位に送達してゆく。軟組織鋲はまた、穴あき固形シェルではなく、織布から製造することもできる
。図９Ｂを参照すると、鋲４６０は織布４６２から製造されており、布４６２を
形成する糸は生分解性ポリマーから製造されている。鋲４６０中、体液は、固形
シェルの場合の穴ではなく、布４６２の隙間４６６を通って内部空洞４６４に入
る。布４６２の織り方のきつさが隙間４６６の大きさ、ひいては薬物が標的部位
に達する速度を制御する。織布、たとえば布４６２は、軟組織鋲４６０以外の実
施態様で薬物／ポリマーペレットを収容するために使用することもできる。

【００４８】図１０を参照すると、軟組織ステープル４７０は、２本の穿刺アーム４７２ａ
、４７２ｂと、アーム４７２ａをアーム４７２ｂに取り付ける接続アーム４７４
とを含む。穿刺アーム４７２ａ、４７２ｂは矢形のヘッド４７６ａ、４７６ｂを
含み、接続アーム４７４は空洞４７８及び開口４８０を画定する。操作では、薬
物／ポリマー混合物から製造されたペレット４８２を開口４８０から空洞４７８
に挿入する。ペレット４８２は、開口４８０を透過性膜（図示せず）で覆うこと
により、空洞４７８の中に保持することができる。ひとたびペレット４８２を挿
入すると、ステープル４７０を、矢形のヘッド４７６ａ、４７６ｂを先にして、
標的部位の近くの軟組織に挿入する。挿入されると、接続アーム４７４が軟組織
に当接するが、組織を穿刺することはない。あるいはまた、ステープル４７０を
完全に組織に挿入することもできる。すると、体液が開口４８０に入り、ペレッ
ト４８２を溶解させ、薬物を標的部位に送達してゆく。

【００４９】図１１は、らせん軟組織アンカ５１０を示す。らせんアンカ５１０は、らせん
形にねじった材料、たとえばポリマー、たとえばポリグリコール酸もしくはポリ
ラクトグリコール酸又は金属、たとえばステンレス鋼もしくはチタンの細片５１
２から製造されている。らせんアンカ５１０は、軟組織を穿刺するための尖った
端部５１４へと先細りする。らせんアンカ５１０は、開口した背面５１６と、先
細りペレット５２０を受けるための円錐形内部５１８とを画定する。操作では、
ペレット５２０を開口した背面５１６から内部５１８に挿入したのち、らせんア
ンカ５１０を、尖った端部５１４を先にして軟組織に挿入する。らせんアンカ５
１０は、軟組織に押し込むこともできるし、ねじ込むこともできる。すると、体
液がスリット５２２及び開口した背面５１６を通ってペレット５２０に達し、ペ
レット５２０を溶解させ、薬物を近くの標的部位に送達してゆく。

【００５０】あるいはまた、らせんアンカ、たとえば金属らせんアンカを加工したのち、薬
物／ポリマー混合物をらせんの周囲に成形することもできる。加えて、らせんア
ンカは、時間とともにゆっくり分解又は溶解して薬物を体液中に放出する薬物／
ポリマー混合物のみから製造することもできる。図１２Ａを参照すると、埋め込み型ディスク５４０は、王冠形のベース５４２
、薬物／ポリマー混合物から製造されたウエーハ５４４及び透過性膜カバー５４
６を含む。カバー５４６は、ベース５４２の直径Ｄ_Bにほぼ等しい直径Ｄ_Cを有す
る。ベース５４２は、軟組織と係合するための４個の矢形の突起５４８ａ、５４
８ｂ、５４８ｃ、５４８ｄを含む。

【００５１】操作では、ウエーハ５４４をベース５４２の枠５５０の中に配置する。ベース
５４２がウエーハ５４４を受けるための棚状物（図示せず）を有することもでき
るし、ウエーハ５４４を枠５５０の内部５５２に取り付けることもできる。そし
て、膜カバー５４６をウエーハ５４４の上に配置して、ウエーハ５４４をベース
５４２の内部に保持する。第二のカバー（図示せず）をウエーハ５４４の反対側
からウエーハ５４４に配置することもできる。あるいはまた、ディスク５４０は
、製造中に予め組み立てておくこともできる。

【００５２】組み立て後、突起５４８ａ、５４８ｂ、５４８ｃ、５４８ｄを組織に挿入する
ことにより、ディスク５４０を内部軟組織に当てて配置する。体液がカバー５４
６を透過してウエーハ５４４に達し、ウエーハ５４４を溶解させ、薬物を近くの
標的部位に送達する。図１２Ｂは、ディスク５４０を組織に固着するための装置５６０を示す。装置
５６０は、外管５６４の中でスライドすることができる内部円柱形ブロック５６
２を含む。ブロック５６２及び管５６４は、金属又は硬質プラスチックのような
いかなる剛性材料から製造することもできる。外管５６４は、ベース５４２が外
管５４６の中にぴったり収まるよう、ベース５４２の直径Ｄ_Bにほぼ等しい内径
Ｄ_Eを有している。内部ブロック５６２は、直径Ｄ_Bよりも小さい直径Ｄ_Iを有し
ている。操作では、完全に組み立てられたディスク５４０を第二の管５６４に装
填する。図１２Ｂでは、ディスク５４０は、装置５６０の中で点線で示されてい
る。そして、装置５６０を、たとえば孔又は外科的に開けた開口部から体に挿入
し、標的部位の近くの内部軟組織に押し当てる。そして、内部ブロック５６２を
矢印Ａの方向にスライドさせて、ディスク５４０を外管５６４から押し出し、組
織に押し込む。そして、装置５６０を体から抜き取り、ディスク５４０を内部軟
組織に付いた状態に残す。

【００５３】図１３Ａ及び１３Ｂを参照すると、薬物送達鋲６１０は、軸６１２及びヘッド
６１４を形成するシェル６１１を含む。軸６１２は、外部リブ６１６ａ、６１６
ｂ、６１６ｃ及び先細り端部６１７を含む。ヘッド６１４は、軟組織又は骨と係
合するためのギザギザの縁６２４を含む。シェル６１１は、軸及びヘッドを通過して縦方向に延びる中空の内腔６１８を
画定する。薬物／ポリマー混合物から製造された薬芯６２０が内腔６１８を満た
す。ガイドピンを中に通すために細い穴６２２が薬芯６２０に穿孔されている。
穴６２２は、たとえば０．１インチ未満、非常に一般的には約０．０３〜０．０
８インチの間の直径を有している。

【００５４】鋲６１０は、軟組織を支持構造に取り付けるために使用される。たとえば、鋲
６１０は、腱を引っ張り、筋肉に付着させる、又は靱帯を引っ張り、筋肉に付着
させるために使用することができる。鋲６１０を使用して靱帯を骨に付着させる
ためには、ガイドピン（図示せず）を、靱帯を穿刺するまで穴６２２に挿入する
。そして、ピンを骨に向けて横方向に動かし、骨に予め穿孔しておいた穴に挿入
する。そして、鋲６１０をピンにはめてスライドさせ、先細り端６１７を先にし
て、ぎざぎざの縁６２４が骨（又は近くの軟組織）と係合するまで骨の穴に押し
込む。そして、ガイドピンを抜き取り、鋲を定位置に残し、靱帯を骨に固着させ
る。同様な手順を使用して腱を筋肉に取り付けたり、他の軟組織を支持構造に取
り付けたりする。

【００５５】鋲６１０を挿入し、ガイドワイヤを抜き取ったのち、体液が開口６２６から穴
６２２に入り、薬芯６２０を溶解させ、薬物を近くの標的部位に送達してゆく。図１４Ａ〜１４Ｃは、薬物を送達するための展開式アンカ６４０を示す。展開
式アンカ６４０は、内腔６４４を画定する軸６４２を含む。軸６４２は、４個の
鋸歯状の爪６４８ａ、６４８ｂ、６４８ｃ、６４８ｄを含む端部６４６を有する
。軸６４２は、可撓性の生吸収性ポリマー、たとえばポリグリコール酸又はポリ
ラクトグリコール酸から製造されて、たとえば爪６４８ａ、６４８ｂ、６４８ｃ
、６４８ｄを撓ませることにより、内腔６４４を半径方向に展開させることがで
きる。アンカ６４０はまた、軸６４２に取り付けられたヘッド６５０を有する。
ヘッド６５０の内面６５２は、保持リング６５４を有している。

【００５６】薬物／ポリマーペレット６５８を保持するプラグ６５６は、内腔６４４に挿入
することができるように構成されている。プラグ６５６は、保持リング６５４を
受ける大きさ及び形の溝６６０を有している。操作では、まず、プラグ６５６を、ペレット６５８の端部６６２が内腔６４４
内のうね６６４に達するまで部分的に内腔６４４に挿入する。図１４Ａは、部分
的に挿入されたプラグ６５６を示す。次に、アンカ６４０を、軸６４２が完全に
組織に入るまで標的部位の近くの軟組織に挿入する。ひとたびアンカ６４０を挿
入したならば、溝６６０がリング６５４に掛かるまでプラグ６５６をさらに内腔
６４４に押し込む。プラグ６５６をさらに内腔６４４に押し込むことが、図１４
Ｂに示すように、爪６４８ａ、６４８ｂ、６４８ｃ、６４８ｄを撓ませて、内腔
６４４の一部を半径方向に転回させ、ペレット６５８を露出させる。すると、体
液がペレット６５８を溶解させ、薬物を近くの標的部位に送達する。 [材料及び製造] 上記埋め込み型装置それぞれの薬物／ポリマー混合物は、たとえば、薬物／ポ
リマー微小球の団塊、薬物の分子が埋め込まれているスポンジ状のポリマーマト
リックス又は凝固した薬物／ポリマー混合物、たとえばエマルションもしくは分
散系であることができる。

【００５７】図１５を参照すると、微小球団塊実施態様では、各微小球７１０は、ポリマー
基材７１４中に懸濁した少量の薬物７１２を含む。個々の微小球が、圧縮して図
１〜４の成形埋め込み型装置の形に形成することもできるし、図５〜１４の中空
埋め込み型装置の中空部に挿入することができるペレットに形成することもでき
る「粉末」を形成する。このような薬物／ポリマー微小球の団塊は、外側から内
側へとゆっくりと生分解し、したがって、長期間にわたって少量の薬物を定常的
に放出する。

【００５８】ペレットはまた、薬物の投与量を断続的に放出するように構成することもでき
る。たとえば、図１５Ａを参照すると、ペレットが一端だけで体液にさらされる
装置（たとえば図６の骨ねじ３４０）では、ペレット８５０は、薬物／ポリマー
混合物８５２とプラセボ８５４との交互の区割りから構成することができる。体
液が薬物／ポリマー区割り８５２及びプラセボ区割り８５４を次々に溶解させて
、薬物の断続的な放出を起こす。図１５Ｂを参照すると、ペレット８７０は、薬
物／ポリマー混合物層８７２及びプラセボ層８７４から構成されている。ペレッ
ト８７０は、図１ＡのＴ字固定子１１０及び図１１のらせんアンカのような装置
において薬物の断続的な放出を許す。加えて、異なる層を使用して異なる薬物又
は同じ薬物の異なる投与量を放出することもできる。

【００５９】あるいはまた、微小球を粉末形態のままにし、中空埋め込み型装置に装填する
こともできる。薬物／ポリマー微小球を含む粉末は、公知の技術を使用して製造することがで
きる。たとえば、以下の例で詳細に説明するように、薬物をポリマー／塩化メチ
レン混合物（又はポリマー酢酸エチル混合物）に溶解して内エマルションを形成
する。そして、内エマルションをポリビニルアルコール水溶液に注加し、混合し
て第二のエマルションを形成する。そして、得られた二重エマルションをポリビ
ニルアルコールと混合し、磁気攪拌器に載せて塩化メチレンが蒸発するまで２、
３時間おいて微小球を残す。そして、得られた微小球を遠心分離によって繰り返
し洗浄し、液体窒素で凍結させ、凍結乾燥装置に入れて、微小球からなる粉末を
形成する。

【００６０】微小球の中に薬物を封入する他の公知の方法を使用することもできる。たとえ
ば、Cohenらの「Controlled Delivery Systems for Proteins Based on
Poly(Lactic/Glycolic Acid) Microspheres」Pharm. Research, 8:713-20（
1991）（内エマルションを、単にポリビニルアルコール溶液に注加するのではな
く、ポリビニルアルコール／塩化メチレン溶液に注加し、混合することを除き、
上記方法と同様）、DeLucaらの米国特許第５，１６０，７４５号及び第４，７４
１，８７２号（ポリマーのビニル誘導体、水溶性モノビニルモノマー及び薬物高
分子を水中で乳化させ、ポリマーとモノマーとを共重合させて、高分子がその中
に取り込まれるようにする）、Mathiowitzらの米国特許第５，７１８，９２１号
（ポリマーを揮発性有機溶媒に溶解させ、薬物を溶液中に分散させ、混合物を有
機油中に懸濁させ、有機溶媒を抽出し、微小球を形成する）及びKentらの米国特
許第４，６７５，１８９号（ポリマー油中水溶液相をシリコーン油の添加によっ
て分離させて、ポリマーを水／ポリペプチド微小滴の表面に滴として付着させ、
ポリペプチドを封入する）を参照。

【００６１】薬物／ポリマー微小球を製造する場合、緩衝剤、たとえばスクロース及びシク
ロデキストリンを加えることができる。緩衝剤はいくつかの目的に働く。まず、
微小球を圧縮してペレットにするとき、ＩＬ−１０のクッションとして作用して
ＩＬ−１０の変性を減らす。第二に、緩衝剤は、ポリマーよりもすばやく溶解し
て、微小球中にトンネルを形成してＩＬ−１０の脱出（放出）を促進する。した
がって、緩衝剤の包含は、たとえば埋め込み後の最初の２４時間中にＩＬ−１０
の初期「バースト」につながることができ、その後、何日、何週又はより長期に
わたってより少量のＩＬ−１０の持続的放出が続く。

【００６２】種々のポリマーを、薬物を微小球に封入するために使用することができる。好
ましくは、ポリマーは、ヒト組織内に配置されたとき、生適合性かつ生分解性で
ある。そのようなポリマーは、たとえば、ポリ酸無水物、ポリラクチド、ポリグ
リコリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリオルトカー
ボネート、ポリアセタール、α−ヒドロキシカルボン酸及びラクトンから誘導さ
れるポリマー、ジビニルエステルとポリオールとの縮合物から誘導されるポリマ
ー、ε−カプロラクトンポリマーならびに上記引用例として含める文献に記載の
他の種々のポリマーを含む。加えて、上記ポリマーのいくつかのコポリマー、た
とえばポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を使用して特定の薬物を封入
することもできる。

【００６３】種々の薬物及び薬物の組み合わせを、請求項に係わる装置を使用して送達する
ために、ポリマーによって封入することができる。たとえば、以下の例に記載す
るように、抗炎症剤、たとえばダウンレギュレーション性サイトカインを使用す
ると、炎症性疾患を治療することができる。鎮痛薬、たとえばリドカインを使用
すると、限局化した痛みを治療することができる。他の可能な薬物は、血小板由
来増殖因子、抗生物質、ホルモン、プロスタグランジン、インスリン、アドレナ
リン、キシロカイン、モルヒネ、コルチコイド化合物、アトロピン、細胞増殖抑
制性化合物、エストロゲン、アンドロゲン、インターロイキン、ジギトキシン、
ビオチン、テストステロン、ヘパリン、シクロスポリン、ペニシリン、ビタミン
、抗血小板活性化剤、ソマトスタチン、SOMATRIPTAN（商標）、トリプトレリン
、ジアゼパム、他のタンパク質ベースの薬物、ペプチド配列（一般に、完全なタ
ンパク質よりも耐熱性であり、長く存続する）、核酸ベースの薬物及び治療なら
びに引用例として含める文献に記載の他の薬物を含む。

【００６４】ポリマー微小球の中に薬物を封入する代わりに、ポリマーと薬物とを粉末形態
で単に混合したのち、ペレットに圧縮することもできる。非微小球ペレットもま
た、ペレット中のポリマーが生分解するにつれ、少量の薬物を長期間にわたって
定常的に放出するであろう。あるいはまた、液状又は半固形の薬物とポリマーと
を混合したのち、棒材に押し出しして、それを短いペレットに切断することもで
きる。

【００６５】非微小球薬物／ポリマー混合物を形成するには、薬物及びポリマーを含むエマ
ルションを液体窒素で凍結させたのち、凍結乾燥装置に入れる。この方法は、薬
物ポリマーエマルションを磁気攪拌器で攪拌しないことを除き、以下の例で詳細
に記載する微小球形成方法に類似している。あるいはまた、薬物を塩化メチレンとエチレン酢酸ビニルコポリマーとの混合
物に溶解することもできる。そして、得られた溶液を少量、液体窒素で凍結して
おいた型に入れる。そして、凍結した型を真空チャンバに入れて溶媒を溶解させ
て、エチレン酢酸ビニルと薬物との膜だけを残す。通常はゴム状でいくらか接着
性である膜をきつく巻いて、埋め込み型装置に挿入するためのペレットにする。

【００６６】薬物とポリマーとを混合して持続性放出剤にするための他の技術を使用するこ
ともできる。たとえば、Cohenらの「Sintering Techniques for the Prepar
ation of Polymer Matrices for the Controlled Release of Macromo
lecules」J. Pharm. Sciences, 73:1034-37 (1984)を参照。簡潔にいうと、
薬物とポリマー粉末とを、そのポリマーのガラス転移温度未満の温度で混合する
。そして、得られる混合物を、ガラス転移温度を超える温度で圧縮して、マトリ
ックスを形成する。

【００６７】非微小球実施態様では、上記で挙げたポリマーの多くを、他のポリマー、たと
えばエチレン／酢酸ビニルコポリマー及びいくつかの非生分解性ポリマーに加え
て使用することができる。微小球又は非微小球薬物／ポリマー混合物は、簡単な型及びプレス、たとえば
Carverプレスを使用して、付形物又はペレットに圧縮される。粉末を、所望の形
を有する埋め込み型装置に成形するのに要する圧力の量は、装置の大きさ及び特
定の薬物／ポリマー混合物に依存する。

【００６８】図５〜１４に示す装置の剛性の外部は、埋め込み型装置の性質に依存して多様
な材料から製造することができる。たとえば図６及び７の骨ねじの剛性の外部は
通常、生適合性金属、たとえばチタン、コバルト、クロム、ステンレス鋼又は他
の合金から製造される。しかし、図５及び８〜１４の装置の剛性の外部は、剛性
の生分解性ポリマー、たとえばポリグリコール酸もしくはポリラクトグリコール
酸、硬質で非結合性の外科等級のプラスチック、たとえばDELRIN（商標）又は非
生分解性ポリマー、セラミクス又は金属から製造することができる。

【００６９】図１〜４の成形埋め込み型装置は、図１６を参照して以下に記載するように、
薬物／ポリマー粉末を所望の形に圧縮することによって形成することができる。
図５〜１４の中空埋め込み型装置は、溶融ポリマーの型への付着又は押し出しを
はじめとする当該技術で公知の技術を使用して形成することができる。装置はま
た、熱を使用して融着されるいくつかの別個の部品から形成することもできる。

【００７０】たとえば図５、６及び１２の実施態様の透過性膜は、たとえば当該技術で公知
のいかなる膜からでも製造することもできる。膜の細孔の大きさ及び密度は、薬
物及び所望の薬物送達速度に応じて異なる。一般に、膜は、０．５よりも大きな
ミクロン定格を有する（懸濁した固体をろ過するが、溶解した大きな分子はろ過
しないため）。用途に依存して、他のミクロンサイズが可能である。膜は、たと
えばRGF ENVIRONMENTAL, West Palm Beach, Floridaから購入することがで
きる。

【００７１】図１〜１４の装置の大きさは異なる。一般に、各装置の最長寸法は、約１．５
mm〜１cm以上、たとえば２mm、１cm、２cm又は５cmの範囲である。請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しない以下の例で本発明をさらに
説明する。 [例] 以下の例においては、インターロイキン−１０（「ＩＬ−１０」）は、５０：
５０のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）の微小球内に封入された。結果
として得られた微小球粉末をペレットの形に圧縮し、同じく生物活性についてテ
ストした。これらの例の結果は、ＩＬ−１０を炎症部位に直接局所的にかつ制御
された形で放出するため上述のもののような埋め込み可能な装置の中にＩＬ−１
０を内含させることができるということを立証している。

【００７２】例１：ポリマー微小球内へのＩＬ−１０の封入３回の別々の実験において、ＩＬ−１０を、５０：５０のポリ（ＤＬ−ラクチ
ド−ｃｏ−グリコリド）微小球の中に封入した。各実験において、材料及び装置は、表１で記述したとおりであった。

【００７３】

【表１】

【００７４】残りの化学物質及び装置は、数多くの供給源から入手可能な標準的実験室備品
である。第１の実験まず、ＩＬ−１０溶液、ポリマー粉末溶液及び均質化ポリビニルアルコール溶
液の２つの別々のセットを、以下のとおりに調製した。

【００７５】ウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）で前もってバルキングされた１０マイクロ
グラムのＩＬ−１０と２５マイクログラムの純粋ＩＬ−１０を別々のバイアル内
に入れた。次に、１mlの冷却したリン酸緩衝液、ｐＨ７.４（「ＰＢＳ」）を２
５マイクログラムのバイアルに加え、１０マイクログラムのバイアルには４００
μｌのＰＢＳを加えた。溶液を混合し、その後冷却した。

【００７６】２本の別々の試験管の中に５０：５０のポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコ
シド）（「ポリマー粉末」）試料５０mg２つを入れた。各試験管に１mlの塩化メ
チレンを加え、結果として得られたポリマー溶液を冷却した。１つには「ｗ／ＢＳＡ」そしてもう１つには「ｗ／ｏＢＳＡ」というラベル
の付いた２つの別々のビーカーを用意した。各ビーカーに対して、１００mlの１
％ポリビニルアルコールを加え、５８００rpmのホモジナイザの中に数分間入れ
た。

【００７７】次に、１０マイクログラムＩＬ−１０溶液１００μｌを第１のポリマー溶液試
験管に加えた。試験管をソニケータ内で約５パルス（４０％デューティサイクル
）の間、音波パルスに付し、結果として得たエマルションを、なおも５８００rp
mで均質化させながら「ｗ／ＢＳＡ」というラベルの付いたビーカーに加えた。
均質化をさらに１分間続行し、その後ビーカーを約４.５の速度にセットした磁
気撹拌機に移動した。同様にして、２５マイクログラムＩＬ−１０溶液１００マ
イクロリットルを第２のポリマー溶液試験管に加え、パルスに付し、「ｗ／ｏ
ＢＳＡ」というラベルのついたビーカーに加えた。このビーカーもまた、さらに
１分間均質化し、その後磁気撹拌器まで移動した。この時点で、すでに顕微鏡を
通して微小球を観察することができた。

【００７８】撹拌器内に２時間置いた後、２つのビーカーを磁気撹拌器から取り出した。次
に、結果として得られた溶液を４個の５０ml入り遠心分離バイアル内に注ぎ込ん
だ。うち２個には「ｗ／ＢＳＡ」，そしてもう２個には「ｗ／ｏＢＳＡ」とい
うラベルが付いていた。バイアルを１５００rpmで遠心分離に付した（プログラ
ム６）。５分間遠心分離した後、バイアルを取り出し、液体を上から注ぎ出し、
各バイアル内の合計体積を約３０mlに戻すよう蒸留水を加えた。その後バイアル
をさらに５分間遠心分離に付した。再びバイアルを取り出し、液体を上から注ぎ
出し、体積を２０mlに戻すよう精製水を加えた。再び５分間バイアルを遠心分離
に付し、蒸留水を加えて、合計体積をバイアル１本あたり５〜１０mlにした。

【００７９】その後、バイアルを、凍結するまで液体窒素のバケット内に浸漬し、ＫＩＭＷ
ＩＰＥＳとゴムバンドで被覆し、凍結乾燥チャンバー内に置いた。チャンバを凍
結乾燥機に取付け、読取り値が１００ミクロンＨｇに達するまで真空へのベント
を開放した。結果として、ＩＬ−１０を捕獲した５０：５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−
グリコシド）の微小球（４０mgの微小球はＢＳＡを伴い、３０mgの微小球はＢＳ
Ａを伴わない）から成る細かい白色粉末７０mgが得られた。

【００８０】第２の実験この実験では、ポリマー／ＩＬ−１０微小球混合物に対しスクロース及びシク
ロデキストリン緩衝液が添加された。糖緩衝液は、２つの目的で役立つ。まず第
１に、これはＩＬ−１０粉末をペレットの形にプレスする間クッションとして作
用し、このようにしてＩＬ−１０が圧力により変性させられないように保護する
。第２に、ＩＬ−１０分子よりも大きい糖緩衝液は、粉末が圧縮された後微小球
ペレット内に「トンネル」を形成し、埋め込み後のＩＬ−１０の放出を容易にす
る。

【００８１】実験は以下のように実施された。まず第１に１００mlの１％ポリビニルアルコ
ールを６個のビーカー内に注ぎ込み、氷浴を用いて冷却させた。ビーカーには「
ＭｅＣｌ／ｓｔｄ」、「ＭｅＣｌ／ｓｕ」、「ＭｅＣｌ／ＣＤ」、「ＥｔＡｃ／
ｓｔｄ」、「ＥｔＡｃ／ｓｕ」及び「ＥｔＡｃ／ＣＤ」というラベルが付けられ
た。

【００８２】粉末化したヒト血清アルブミン（「ＨＳＡ」）１０グラムを蒸留水と組合わせ
、１０mg／１mlの濃度をもつＨＳＡ原液を作った。（ＨＳＡは、ＩＬ−１０が変
性状態とならないように保護する一助となる）。１００μｌの原液ＨＳＡを４０
０μｌの蒸留水と組合わせて、２５μｇのＩＬ−１０が入ったバイアルに加えた
。ＶＯＲＴＥＸＧＥＮＩＥを用いて混合物を穏やかに混合し、その後冷却した
。

【００８３】「ＭｅＣｌ／ｓｔｄ」、「ＭｅＣｌ／ｓｕ」、「ＭｅＣｌ／ＣＤ」、「ＥｔＡ
ｃ／ｓｔｄ」、「ＥｔＡｃ／ｓｕ」及び「ＥｔＡｃ／ＣＤ」というラベルの付い
た６本の試験管の中に、５０mgのポリマー粉末試料６つを入れた。その後１mlの
塩化メチレンを３本の「ＭｅＣｌ」試験管の各々に加え、１mlの酢酸エチルを３
本の「ＥｔＡｃ」試験管の各々に加えた。その後試験管を冷却した。塩化メチレ
ンはこのポリマーを容易に溶解したが、酢酸エチルはそうではなかった。各試験
管内のポリマーの溶解を補助するためＶＯＲＴＥＸＧＥＮＩＥを使用した。

【００８４】次に、「ｓｔｄ」，「ｓｕ」及び「ＣＤ」というラベルの付いた３本のバイア
ル中に１００μｌの精製水を注ぎ込んだ。１０mgのスクロースを「ｓｕ」バイア
ルに加え、１０mgのシクロデキストリンを「ＣＤ」バイアルに加えた。その後バ
イアルの中味を混合した。３本のバイアル各々の中に、およそ１２５μｌのＩＬ
−１０溶液を加えた。中味は、Vortex Genieを低い設定値でのみ使用して穏やか
に撹拌した。

【００８５】（各々１００mlのＰＶＡが入った）６個のビーカーを４６００〜４７００rpm
のホモジナイザの中に数分間置いた。「ｓｔｄ」ＩＬ−１０溶液のほぼ半分、すなわち約１１２μｌを「ＭｅＣｌ／
ｓｔｄ」ポリマー溶液試験管に加え、もう半分を「ＥｔＡｃ／ｓｔｄ」ポリマー
溶液試験管に加えた。同様にして、「ｓｕ」及び「ＣＤ」ＩＬ−１０溶液を対応
するポリマー溶液，すなわち「ＭｅＣｌ／ｓｕ」及び「ＥｔＡｃ／ｓｕ」及び「
ＭｅＣｌ／ＣＤ」及び「ＥｔＡｃ／ＣＤ」に分割した。試験管を次に、４パルス
の間、それらを氷上に保ちながらソニケータ（２０％のデューティサイクル）内
で音波パルスに付した。

【００８６】４６００〜４７００rpmでなおも均質化させながら、対応するラベルの付いた
ＰＶＡ充てん済みビーカーに対し各エマルションを加えた。均質化をさらに１分
間続行した。その後ビーカーを磁気撹拌器まで移動させ、６の速度にセットした
。この時点で、すでに微小球を顕微鏡を通して観察することができた。２〜３時間後、ビーカーを磁気撹拌器から取出した。１２個の５０ml入り遠心
分離バイアルには以下のようにラベルを付けた：「ＭｅＣｌ／ｓｔｄ１」、「Ｍ
ｅＣｌ／ｓｔｄ２」、「ＭｅＣｌ／ｓｕ１」、「ＭｅＣｌ／ｓｕ２」、「ＭｅＣ
ｌ／ＣＤ１」、「ＭｅＣｌ／ＣＤ２」、「ＥｔＡｃ／ｓｔｄ１」、「ＥｔＡｃ／
ｓｔｄ２」、「ＥｔＡｃ／ｓｕ１」、「ＥｔＡｃ／ｓｕ２」、「ＥｔＡｃ／ＣＤ
１」及び「ＥｔＡｃ／ＣＤ２」。ビーカーからの溶液を対応する１２本のバイア
ル内に注ぎ込んだ。次にバイアルを５分間１５００rpmで遠心分離した（プログ
ラム６）。

【００８７】次に、バイアルを遠心分離機から取り出し、液体を注意深く上から注ぎ出した
。「ＭｅＣｌ／ｓｔｄ１」及び「ＭｅＣｌ／ｓｔｄ2」とマーキングされた２本
のバイアルの固体（微小球）残渣は、まずは幾分かの蒸留水をバイアルに加えて
微小球を再懸濁させ次に１つのバイアルをもう１つのバイアルに注ぐことによっ
て組合わされた。統合されたバイアルの中に、約３０mlの合計体積に達するよう
、より多くの蒸留水を加えた。他の１０本のバイアルについてもこの「洗浄」プ
ロセスをくり返した。すべてが組合わされた後、６本のバイアルのみが残った。
その後、前のとおりバイアルを遠心分離に付した。その後、微小球を再度洗浄し
（液体を上から注ぎ出し、球を蒸留水で再度懸濁させた）、さらなる蒸留水を加
えて、６本のバイアル各々の中で約２５mlの合計体積を達成した。その後バイア
ルを遠心分離に付し、もう１度洗浄し、６本のバイアル各々の中で約５mlの合計
体積を達成するべく蒸留水を加えた。

【００８８】その後、バイアルを凍結するまで液体窒素のバケット内に浸漬し、ＫＩＭＷＩ
ＰＥＳとゴムバンドで被覆し、凍結乾燥チャンバ内に置いた。チャンバを凍結乾
燥機に取り付け、読取り値が１００ミクロンＨｇに達するまで真空へのベントを
開放した。残りのＩＬ−１０溶液は、以下に記述する生物活性試験のために保管した。

【００８９】第３の実験この実験では、ポリマー／ＩＬ−１０微小球混合物の２つの異なる変形形態を
作り出した。まず最初に、４つのビーカー内に１００mlの１％ポリビニルアルコールを注ぎ
込み、氷浴を用いて凍結した。ビーカーに「ＭｅＣｌ／ｓｕＡ」、「ＭｅＣｌ／
ｓｕＢ」、「ＭｅＣｌ／ＣＤＡ」、「ＭｅＣｌ／ＣＤＢ」というラベルを付けた
。

【００９０】次に第２の実験の場合と同様、１０グラムの粉末化されたＨＳＡを蒸留水と組
合わせ、１０mg／１mlの濃度をもつＨＳＡ原液を作った。１００μｌのＨＳＡ原
液を４００μｌの蒸留水と組合わせ、２５μｇのＩＬ−１０の入ったバイアルに
加えた。混合物を、Vortex Genieを用いて穏やかに混合し、次に冷却した。「ＭｅＣｌ／ｓｕＡ」、「ＭｅＣｌ／ｓｕＢ」、「ＭｅＣｌ／ＣＤＡ」、「Ｍ
ｅＣｌ／ＣＤＢ」というラベルの付いた４本の試験管内に１００ｇのポリマー粉
末試料４つを入れた。その後、２mlの塩化メチレンを２本のＭｅＣｌ試験管の各
々に加えた。ポリマーの溶解を補助するため、Vortex Genieを使用した。

【００９１】次に、２０mgのスクロースを「ｓｕ」バイアルに加え、「ＣＤ」バイアルには
２０mgのシクロデキストリンを加え、２本のバイアルの各々に対し約２５０μｌ
のＩＬ−１０溶液を加えた。その後、低い設定値のみでVortex Genieを用いて、
中味を穏やかに混合した。各バイアルに対し約２５０μｌの蒸留水を加えた。（各々１００mlのＰＶＡが入った）４個のビーカーを４６００〜４７００rpm
のホモジナイザの中に数分間置いた。

【００９２】「ｓｕ」ＩＬ−１０溶液のほぼ半分、すなわち約２５０μｌを「ＭｅＣｌ／ｓ
ｕＡ」ポリマー溶液試験管に加え、もう半分を「ＭｅＣｌ／ｓｕＢ」ポリマー溶
液試験管に加えた。同様にして、「ＣＤ」ＩＬ−１０溶液を対応するポリマー溶
液、すなわち「ＭｅＣｌ／ＣＤＡ」及び「ＭｅＣｌ／ＣＤＢ」に分割した。試験
管を次に、５〜６パルスの間、それらを氷上に保ちながらソニケータ（２０％の
デューティサイクル）内で音波パルスに付した。

【００９３】４６００〜４７００rpmでなおも均質化させながら、対応するラベルの付いた
ＰＶＡ充てん済みビーカーに対し各エマルションを加えた。均質化をさらに１分
間続行した。その後ビーカーを磁気撹拌器まで移動させ、６の速度に設定した。
この時点で、すでに微小球を顕微鏡を通して観察することができた。２〜３時間後、ビーカーを磁気撹拌器から取出した。８個の５０ml入り遠心分
離バイアルには以下のようにラベルを付けた：「ＭｅＣｌ／ｓｕＡ１」、「Ｍｅ
Ｃｌ／ｓｕＡ２」、「ＭｅＣｌ／ｓｕＢ１」、「ＭｅＣｌ／ｓｕＢ２」、「Ｍｅ
Ｃｌ／ＣＤＡ１」、「ＭｅＣｌ／ＣＤＡ２」、「ＭｅＣｌ／ＣＤＢ１」及び「Ｍ
ｅＣｌ／ＣＤＢ２」。ビーカーからの溶液を対応する８本のバイアル内に注ぎ込
んだ。次にバイアルを５分間１５００rpmで遠心分離した（プログラム６）。

【００９４】次に、バイアルを遠心分離機から取り出し、液体を注意深く上から注ぎ出した
。「ＭｅＣｌ／ｓｕＡ１」及び「ＭｅＣｌ／ｓｕＡ2」とマーキングされた２本
のバイアルの固体残渣（微小球）は、まずは幾分かの蒸留水をバイアルに加えて
微小球を再懸濁させ次に１つのバイアルをもう１つのバイアルに注ぐことによっ
て組合わされた。統合されたバイアルの中に、約３０mlの合計体積に達するよう
、より多くの蒸留水を加えた。他の６本のバイアルについてもこの「洗浄」プロ
セスをくり返した。すべてが組合わされた後、４本のバイアルのみが残った。そ
の後、前のとおりバイアルを遠心分離に付した。その後、微小球を再度洗浄し（
液体を上から注ぎ出し、球を蒸留水で再度懸濁させた）、さらなる蒸留水を加え
て、４本のバイアル各々の中で約２５mlの合計体積を達成した。その後バイアル
を遠心分離に付し、もう１度洗浄し、４本のバイアル各々の中で約５mlの合計体
積を達成するべく蒸留水を加えた。

【００９５】その後、バイアルを凍結するまで液体窒素のバケット内に浸漬し、ＫＩＭＷＩ
ＰＥＳとゴムバンドで被覆し、凍結乾燥チャンバ内に置いた。チャンバを凍結乾
燥機に取り付け、読取り値が１００ミクロンＨｇに達するまで真空へのベントを
開放した。例２：ＩＬ−１０／ポリマー粉末のペレットへの圧縮例１の第１の実験から得た微小球粉末を以下のとおりに、４つの円板形ペレッ
トへと圧縮した。図１６を参照すると、円板形金型９１０は、取外し可能な上部
９１２、取外し可能な底部９１４及び孔９１８を構成する本体９１６を内含して
いる。金型に投入するために、上部９１２を孔９１８から矢印Ａの方向に取出し
、ＢＳＡを含有する微小球粉末１０mgを孔９１８内に投入した。上部９１２を粉
末の上で孔９１８内に再度挿入し、ねじって粉末を圧縮した。次に金型９１０に
対して、Carver Press（図示せず）により１５００ポンドの力を７分間加え、直
径５mmの平坦な円板ペレットを作り出した。

【００９６】同じ方法で５つの追加ペレットを調製した：もう１つはＢＳＡを伴う微小球
粉末を用い、２つはＢＳＡなしの微小球粉末を用い、２つは、純粋ポリマー粉末
を用いた。使用各回の間に金型９１０を塩化メチレンで清浄した。ペレットの構造無欠性をテストするため、４つの異なる微小球ペレットの各々
の中に首尾よく縫合糸を通した。

【００９７】例３：生物活性についてのポリマー／ＩＬ−１０微小球の試験生体環境内に設置された時点で、例１の第２及び第３の実験で形成した微小球
が封入されたＩＬ−１０を放出したこと、そして放出されたＩＬ−１０がＴＮＦ
−αの産生を阻害するようになることを確認するために、一連の試験を実施した
。

【００９８】生物学的培地内でのＩＬ−１０の放出をテストするため、ＩＬ−１０微小球を
まず第１にダルベッコの修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて３７℃でインキ
ュベートした。微小球が沈降するのを防ぐため、培地と微小球をロッカー上に保
った。予め定められた時間（たとえば３時間）の後、培地と微小球を取り出し遠
心分離に付した。上清を収集し、酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）を用いて
上清中のＩＬ−１０の量を測定した。上清中に見出されたＩＬ−１０の量を「０
〜３時間」の期間中に放出されたＩＬ−１０として記録した。その後、微小球を
培地に戻し、さらにインキュベートした。もう１つの予め定められた時点（たと
えばさらに２１時間の後）で、培地及び微小球を取り出し、再度遠心分離に付し
、上清中に見出されたＩＬ−１０の量を、「３〜２４時間」の期間中に放出され
たＩＬ−１０として記録した。その後の複数の期間中に放出されたＩＬ−１０を
測定するべく、このプロセスを反復した。従って各々の放出実験についてのデー
タ表は、各タイプの微小球によりどれほどのＩＬ−１０が放出されたか、そして
ＩＬ−１０がいつ放出されたかを示している。

【００９９】さまざまな期間にわたるＤＭＥＭ中のＩＬ−１０の劣化を測定するためにも、
ＥＬＩＳＡを使用した。劣化実験のためには、たとえば２００ng／mlの初期濃度
でＤＭＥＭ中に、ゆるんだ（つまり微小球中に封入されてもポリマーと混合され
てもいない）ＩＬ−１０を入れた。各期間の終わりで、少量の培地試料を取り出
しテストすることによって、残っているＩＬ−１０の濃度を測定した。

【０１００】放出されたＩＬ−１０の生物活性をテストするために、ＥＬＩＳＡテストを実
施するのに使用された上清からＩＬ−１０を取り出し、１ng／mlの最終濃度を達
成するべくこれを単球に加えた。幾分かのＩＬ−１０が単球のＩＬ−１０受容体
に結合し、細胞内に取込まれた状態となった。最終細胞濃度はＤＭＥＭ１mlに
つき１×１０⁶細胞であった。

【０１０１】１.５〜２時間後、まずはインタフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）１mlあたり
１００単位の濃度でそして次に、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）１mlあたり２０
μｇの濃度で、単球を刺激した。ＩＦＮ−γは、ＭＤＰ受容体の発現を増大させ
、そのためＭＤＰは容易に細胞と結合できるようになる。ＭＤＰがひとたび細胞
に結合し取込まれた時点で、それは、ＴＮＦ−α遺伝子をオンにするよう試みる
。しかし、活性ＩＬ−１０がすでにその細胞内にある場合には、それはＴＮＦ−
α遺伝子がオンになりＴＮＦ−αを産生するのを遮断することになる。

【０１０２】１６時間後、細胞を収獲し、培養上清を収集した。その後、ＴＮＦ−α産生の
阻害度を見極めるため、細胞及び上清のＴＮＦ−αレベルを、クローニングされ
たマウス線維肉腫細胞株（ＬＭ）生物検定によってテストした。例１の第２の実験において形成された微小球のテスト結果以下のＥＬＩＳＡデータ（表２）は、例１の第２の粉末形成実験において形成
された微小球について得られたものである。ＩＬ−１０の（ＤＭＥＭ中の）当初
の濃度は、微小球封入ＩＬ−１０とゆるんだＩＬ−１０の両方について約２００
ng／mlであった。

【０１０３】

【表２】

【０１０４】これらの結果は、ＭｅＣｌ／ｓｕ及びＭｅＣｌ／ＣＤ微小球が、最初の２４時
間中その他の試料よりも多いＩＬ−１０を放出するが、ＥｔＡｃ／ｓｕ及びＥｔ
Ａｃ／ＣＤ微小球が、２日間にわたり最も多くのＩＬ−１０を放出するというこ
とを示している。ゆるんだＩＬ−１０の濃度は実際、ＤＭＥＭの蒸発に起因して
最初の２４時間の間に増大した。しかしながら、濃度は、第２の２４時間の間に
ＩＬ−１０の劣化に起因して降下した。

【０１０５】０〜２４時間の期間中に放出されたＩＬ−１０についてのＬＭ生物検定結果は
、下表３に示されている。

【０１０６】

【表３】

【０１０７】試料１すなわち対照は、４８,１０５pg／mlのＴＮＦ−αがＭＤＰ及びＩＦＮ
−γで刺激された単球によって産生されることを示している。ＩＬ−１０の有効
性についての基準点をＴＮＦ−α産生の減少に設定するため、ＩＬ−１０対照で
ある試料８に純粋ＩＬ−１０を加えた。この基準点は、ＩＬ−１０がＴＮＦ−α
レベルを４８.１０５から２２.９５１pg／mlまで減少させることを示している。
試料２〜７は、さまざまな微小球を表わす。すべてが、ＴＮＦ−αレベルを低下
させた。最良の結果は、実際にＴＮＦ−αレベルを基準線より下まで低下させた
ＭｅＣｌ／ＣＤ及びＥｔＡｃ／ＣＤ微小球からのものであった。

【０１０８】４８時間後に各試料から収集されたＩＬ−１０の量は、生物検定を行なうのに
充分なものではなかった。従って、例１の第２の実験を反復した。この２回目の
実験では０〜３時間、３〜２４時間、１〜５日及び５〜１２日の期間についての
ＩＬ−１０放出データを収集した。この２回目の実験のＥＬＩＳＡ結果は下表４
に示されている。

【０１０９】

【表４】

【０１１０】これらの結果は、ＩＬ−１０の大部分が最初の３時間以内で放出されたにせよ
、ＩＬ−１０が持続的に放出されることを示している。最も考えられるのは、Ｉ
Ｌ−１０の最初の突発的放出は、ＨＳＡ並びにＣＤ及びＳＵ糖緩衝液の存在によ
りひきおこされるということである。緩衝液はかなり大きい分子であり、ポリマ
ーよりも急速に溶解する傾向をもつ。緩衝液が溶解するにつれて、これらは微小
球中にトンネルを作り上げ、緩衝液と混合されたＩＬ−１０からの最初の突発的
ＩＬ−１０放出をひき起こす。緩衝液がひとたび溶解した時点で、ポリマーと混
合されたＩＬ−１０は定常な速度で漏出する。

【０１１１】２回目の実験の０〜３時間及び３〜２４時間の期間中に放出されたＩＬ−１０
についてのＬＭ生物検定の結果は、下表５に示されている。

【０１１２】

【表５】

【０１１３】この試験では、ＭｅＣｌ／ｓｕ及びＥｔＡｃ／ＣＤ微小球が、特に最初の３時
間、最も効果的であった。この２回目の試験実施において、生物活性は、最初の実施に比べはるかに低い
ものであったことから、もう１回の試験的実験が行なわれた。この３回目の実施
は５００ng／mlというＩＬ−１０濃度で始まった。ＥＬＩＳＡの結果は、下表６
に示されている。

【０１１４】

【表６】

【０１１５】これらの結果は、ここでもまた、ＥｔＡｃ微小球に比べＭｅＣｌ微小球が最初
の２４時間中により多くのＩＬ−１０を放出することを示している。前述のもの
と同様、ゆるんだＩＬ−１０の濃度は、ＤＭＥＭの蒸発に起因して増大した。この３回目の実施では、ＥＬＩＳＡを実施するのに使用されたものと同じ上清
から適切な量のＩＬ−１０を取り出し、１ng／mlではなく１０ng／mlの最終濃度
を達成するべく単球に加えた。ＬＭ生物検定の結果は、下表７に示されている。

【０１１６】

【表７】

【０１１７】この実施においては、ＭｅＣｌ／ｓｕ微小球は、再度、最初の２４時間中最も
効果的であった。例１の第３の実験において形成された微小球の試験についての結果第３の形成実験において形成された微小球を生物活性について同様の方法でテ
ストした。これらの試験は、５００ng／mlというＩＬ−１０濃度で始まった。得
られたＥＬＩＳＡデータは、下表８に示されている。

【０１１８】

【表８】

【０１１９】これらの結果は、最初の２４時間中、ＭｅＣｌ／ＣＤ微小球が、ＭｅＣｌ／ｓ
ｕ微小球に比べより多くのＩＬ−１０を放出することを示している。この試験では、以上の３回目の実施の場合と同様、ＥＬＩＳＡ放出の上清から
適切な量のＩＬ−１０を取上げ、１０ng／mlという最終濃度を達成するべくそれ
を単球に加えた。ＬＭ生物検定の結果は下表９に示されている。

【０１２０】

【表９】

【０１２１】これらの結果は、ＭｅＣｌ／ＣＤ微小球がＭｅＣｌ／ｓｕ微小球よりも活性が
高かったことを示している。例４：生物活性についての例２で形成されたペレット試験例２で形成された４つのペレットの重量は下表１０に示したとおりであった。

【０１２２】

【表１０】次にペレットを、以上の例３で記述したものと同じＥＬＩＳＡ及びＬＭ生物検定
実験に付した。ＥＬＩＳＡデータは、下表１１に示すとおりであった。

【０１２３】

【表１１】

【０１２４】これらの結果は、ＣＤ微小球がｓｕ微小球に比べより多くのＩＬ−１０を放出
したことを示している。ここで、ＥＬＩＳＡ放出の上清から適切な量のＩＬ−１０を取り上げ、１０ng
／mlという最終濃度を達成するべくそれを単球に加えた。ＬＭ生物検定の結果は
下表１２に示されている。

【０１２５】

【表１２】

【０１２６】この特定の実験においては、ＭｅＣｌ／ｓｕ微小球ペレットは、ＭｅＣｌ／Ｃ
Ｄペレットに比べより効果的にＴＮＦ−αを阻害した。４つの追加ペレットを作り出すために例１及び例２の実験３を両方共反復し
た。４つの新しいペレットの重量は、下表１３に示されている。

【０１２７】

【表１３】生物活性について新しいペレットをテストするために３７℃で４８ウェルの平板
中の０.５mlの１０％ＩＭＤＭ（Iscoveの修正ダベルベッコ培地）の中に各々を
入れた。２４時間後、平板を遠心分離に付し、５０μｌの上清を収集し、２つの
アリコートの形で凍結させた。残ったぺレットを、リン酸緩衝溶液で一度洗浄し
、新鮮な０.５mlのＩＭＤＭ内に入れ、滅菌のため３０分間紫外線に暴露した。
このプロセスを１３日間２４時間毎に反復し、その後（ペレットがもはや目に見
えなくなるまで）さらに５週間毎週反復した。すべての試料を収集した後、これ
らの試料を解凍させ、上述の方法で生物活性についてテストした。

【０１２８】新しいぺレットについてのＥＬＩＳＡ結果は下表１４に示されているとおりで
あった。

【０１２９】

【表１４】

【０１３０】これらの結果は、最初の突発的ＩＬ−１０放出（おそらくはスクロース及びシ
クロデキストリンの存在に起因するもの）とそれに続く７週間の期間にわたる持
続的放出を示している。ＣＤペレットは、最初の１０日間より多くのＩＬ−１０
を放出したが、最後の３７日間、ＣＤ及びｓｕ微小球は、ほぼ同等の速度で放出
を行なった。

【０１３１】一日目のＥＬＩＳＡ放出から適量のＩＬ−１０を取上げ、最終濃度１０ng／ml
を達成するべくこれを単球に加えた。ＬＭ生物検定の結果は下表１５に示されて
いるとおりであった。

【０１３２】

【表１５】

【０１３３】これらの結果は、ＣＤ及びｓｕペレットがほぼ等しい阻害活性を示すことを示
している。ＨＳＡ及びスクロース及びシクロデキストリン緩衝液の効果を決定するため、
もう一回の実験を実施した。この実験では、微小球を例１の第１の実験で記述さ
れた方法（ＨＳＡなし、シクロデキストリン又はスクロース緩衝液なし）で調製
し、例２に記述された方法でペレットの形にプレスした。その後ペレットを４８
ウェルの平板内のＩＭＤＭ０.５ml中に懸濁させ、３７℃でロッカー上に保った
。上清を最初の４日間毎日収集し、次に８日後に一回収集した。上清を収集した
後、残ったペレットをリン酸緩衝液（０.５ml）で一回洗浄し、洗液を収集した
。上清及び洗液についてのＥＬＩＳＡ結果は、下表１６に示すとおりであった。

【０１３４】

【表１６】

【０１３５】これらの結果は、緩衝液の添加がない場合、ＩＬ−１０の最初の突発的放出が
著しく小さいということを示している。洗液についてのＥＬＩＳＡ結果は、洗浄
プロセスにおいていかなるＩＬ−１０も失なわれなかったということを立証して
いる。例５：ラットにおける生物活性についてのペレット試験この実験では、ラットにおける炎症を減少させるＩＬ−１０微小球の能力がテ
ストされる。まず第１に、ラットにおいて、Tate et al.「Suppression of Acut
e and Chronic Inflammation by Dietary Gamma Linolenic Acid」J.Rheumatolo gy １６：７２９−３３（１９８９）に記述された方法を用いて、炎症を誘発さ
せる。簡単に言うと、皮下空気嚢を作り出すためラットに無菌空気２０mlを皮下
注射する。６日後、慢性炎症を誘発させるため空気嚢内に−ナトリウム尿酸塩結
晶を注入する。５mlの無菌食塩水中で希釈させた約１０mlの結晶を各々の空気嚢
の中に注入する。

【０１３６】次に、炎症部位近くでラットにＩＬ−１０微小球ペレットを埋め込むことによ
って、ラットを治療する。１２時間後、２４時間後そしてその後毎日腫張レベル
を監視することにより、ペレットの治療効果を決定する。腫張レベルは、Tate e
t alの中で記述されているとおり、０〜４の目盛に基づき炎症レベルを特徴づけ
することによって測定される。ラットは、少なくとも数日の期間にわたりペレッ
トが定常的にＩＬ−１０を放出するにつれて、定常な腫張低減を示す。

【０１３７】対照として、一部のラットにはＩＬ−１０を含まないペレットを埋め込み、さ
らに一部のラットにはペレットの形に圧縮されていないＩＬ−１０微小球を注入
する。さらに、炎症が誘発されていない一部のラットに、ＩＬ−１０微小球ペレ
ットを埋め込む。ＩＬ−１０治療を受けていないラットは、有意な腫張減少を全
く示していない。ペレットの形に圧縮されていない微小球を受けたラットは、幾
分かの初期減少を示すが、ＩＬ−１０微小球ペレットを受けたラットが体験する
ような定常かつ持続的な減少は示さない。その他の実施態様埋め込み可能な装置は、薬物の制御された放出を達成するために薬物−ポリマ
ー混合物を利用する必要がない。たとえば、薬物は、標的部位へのその放出をひ
き起こすべく流体の浸透圧吸収などにより、体内の標的部位近くに埋め込まれた
時点で形状を変える装置の中に装填することができる。さらに、中空の内部を構
成する剛性の外部シェルをもつ装置のためには、薬物をポリマーと混合すること
なく、中空部分内に直接薬物を装填することができるだろう。このような実施態
様は、たとえば、長期の持続的放出ではなくむしろ薬物の短期放出のために利用
することができるだろう。

【０１３８】ある種の薬物については、上述のものと類似の整形された装置をすべて薬物で
構築することもできる。たとえば、付着防止薬剤といったような薬物は、埋め込
み可能な装置の形に直接整形できるだろう。本発明について、その詳細な説明と結びつけて記述してきたが、以上の記述は
、本発明の範囲を制限するのではなくそれを例示することを意図されており、本
発明の範囲は、添付の請求の範囲によって規定されるものであるということを理
解すべきである。その他の態様、利点及び修正は、冒頭の請求の範囲内に入るも
のである。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】展開式アンカを備えた薬物／ポリマーＴ字固定子の斜視図である。

【図１Ｂ】組織に埋め込まれた図１ＡのＴ字固定子を示す。

【図２】展開式アンカではなく、縫合糸を中に通された代替の薬物／ポリマーＴ字固定
子の斜視図である。

【図３Ａ】埋め込み型薬物／ポリマープラグの斜視図である。

【図３Ｂ】図３Ａのプラグの断面図である。

【図４】埋め込み型薬物／ポリマーステープルの斜視図である。

【図５Ａ】剛性の外部を有する薬物送達Ｔ字固定子の斜視図である。

【図５Ｂ】図５ＡのＴ字固定子の膝への埋め込みを示す図である。

【図６Ａ】薬物送達骨ねじの斜視図である。

【図６Ｂ】図６Ａの骨ねじの膝への埋め込みを示す図である。

【図７Ａ】穴あき薬物送達骨ねじ及びその骨ねじに挿入するための薬物／ポリマーペレッ
トの斜視図である。

【図７Ｂ】図７Ａの骨ねじ及びペレットの断面図である。

【図８Ａ】薬物送達プラグと送達プローブとを別々に示す斜視図である。

【図８Ｂ】図８Ａのプラグとプローブとを互いに取り付けた状態で示す斜視図である。

【図８Ｃ】図８Ａのプローブを使用する、図８Ａのプラグの埋め込みを示す。

【図８Ｄ】図８Ａのプローブを使用する、図８Ａのプラグの埋め込みを示す。

【図８Ｅ】図８Ａのプローブを使用する、図８Ａのプラグの埋め込みを示す。

【図８Ｆ】図８Ａのプローブを使用する、図８Ａのプラグの埋め込みを示す。

【図９Ａ】薬物送達軟組織鋲及び薬物／ポリマーペレットの斜視図である。

【図９Ｂ】織製ポリマー布から製造された薬物送達軟組織鋲及び図９Ａの薬物／ポリマー
ペレットの斜視図である。

【図１０】薬物送達軟組織ステープル及び薬物／ポリマーペレットの斜視図である。

【図１１】薬物送達らせんアンカ及び薬物／ポリマーペレットの斜視図である。

【図１２Ａ】薬物送達埋め込み型ディスクの分解図である。

【図１２Ｂ】図１２Ａのディスクを埋め込むための装置の斜視図である。

【図１３Ａ】薬物／ポリマー薬芯を備えた薬物送達軟組織鋲の斜視図である。

【図１３Ｂ】図１３Ａの鋲の断面図である。

【図１４Ａ】プラグを部分的に中に挿入された展開性薬物送達アンカの斜視図である。

【図１４Ｂ】プラグを完全に挿入された図１４Ａのアンカの斜視図である。

【図１４Ｃ】図１４Ａのアンカ及びプラグの断面図である。

【図１５】微小球の部分斜視部分断面図である。

【図１６Ａ】薬物を断続的に放出するように構成された区割り型薬物／ポリマーペレットの
断面図である。

【図１６Ｂ】薬物を断続的に放出するように構成された層状薬物／ポリマーペレットの端部
断面図である。

【図１７】薬物／ポリマー粉末をペレットに圧縮するための型の断面図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ミラー−グラティアーノキャロルアメリカ合衆国マサチューセッツ州 01520 ホールデンキャタルパサークル 16 (72)発明者イークスティーブンアメリカ合衆国マサチューセッツ州 01740 ボルトンパワーヒル 49 (72)発明者シコラジョージアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02048 マンスフィールドバーンボードロード３ (72)発明者ニーマンアリソンアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02135 ブライトンナンバー６コルボーンロード 20 (72)発明者リトウィンデメトリアスアメリカ合衆国マサチューセッツ州 01581 ウェストボロオルディコネチカットパス５Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 DA01 DA12 DB01 DB55 MA67 NA10 NA12 ZB111 4C167 AA74 BB02 BB05 BB26 BB31 BB34 CC04 CC05 CC07 CC29 GG12 GG16 GG43 HH16

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】体内で組織を支持構造に付着させ、前記支持構造の近くの標
的場所に薬物を送達するための埋め込み型装置であって、前記組織と係合するように構成された第一の部分と、前記支持構造と係合する
ように構成された第二の部分とを含み、前記装置が、内部空洞を画定する区分を含み、前記内部空洞が、前記薬物を含
む制御放出剤を収容するための大きさ及び形を有する装置。
【請求項２】制御放出剤をさらに含む、請求項１記載の装置。
【請求項３】前記制御放出剤が、ポリマーと混合した薬物を含む、請求項
２記載の装置。
【請求項４】前記制御放出剤が、前記薬物を含むポリマーの微小球を含む
、請求項２記載の装置。
【請求項５】前記制御放出剤が、２日を超える期間にわたって前記薬物を
放出するように構成されている、請求項２記載の装置。
【請求項６】前記制御放出剤が、前記薬物をある期間にわたって断続的に
放出するように構成されている、請求項２記載の装置。
【請求項７】前記薬物が、ダウンレギュレーション性サイトカイン、鎮痛
剤、血小板由来増殖因子、抗生物質、ホルモン、プロスタグランジン、タンパク
質、ペプチド配列及び核酸からなる群より選択される、請求項２記載の装置。
【請求項８】前記薬物がインターロイキン−１０である、請求項２記載の
装置。
【請求項９】前記薬物がリドカインである、請求項２記載の装置。
【請求項１０】前記第二の部分が、前記組織を穿刺するように構成されて
いる、請求項１記載の装置。
【請求項１１】前記区分が、前記装置が体内に埋め込まれたとき前記内部
空洞を体液にさらす開口を有する、請求項１記載の装置。
【請求項１２】前記開口を覆う膜をさらに含み、前記膜が、体液に対して
透過性であり、前記薬物が体液中に溶解又は懸濁した場合にのみ前記薬物に対し
ても透過性になる、請求項１１記載の装置。
【請求項１３】前記支持構造が骨を含む、請求項１記載の装置。
【請求項１４】前記装置が、ヘッド及び剛性のねじ付き軸を含む骨ねじで
あり、前記軸が前記第二の部分及び前記区分を含む、請求項１３記載の装置。
【請求項１５】前記軸が、前記内部空洞に通じる開口を画定する、請求項
１４記載の骨ねじ。
【請求項１６】前記開口を覆う膜をさらに含み、前記膜が、体液に対して
透過性であり、前記薬物が体液中に溶解又は懸濁した場合にのみ前記薬物に対し
ても透過性になる、請求項１５記載の骨ねじ。
【請求項１７】体内で組織を支持構造に付着させ、前記支持構造の近くの
標的場所に薬物を送達するための埋め込み型装置であって、前記組織と係合する第一の部分と、前記支持構造と係合する第二の部分とを含
み、前記装置が、薬物を含む制御放出剤を含む材料から形成された区分を含む装置
。
【請求項１８】前記制御放出剤が、前記薬物を含むポリマーの微小球を含
む、請求項１７記載の装置。
【請求項１９】体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め込み型装置
であって、体内の組織を穿刺するための先細り端部と、体内の組織と係合するための突起
とを有する剛性の外部と、前記剛性の外部と流通した内部空洞とを含み、前記空洞が、前記薬物を含む制御放出剤を収容するための大きさ及び形
を有する装置。
【請求項２０】前記剛性の外部が、前記先細り端部及び前記突起を含む尖
った矢形のヘッドを含む、請求項１９記載の装置。
【請求項２１】前記矢形のヘッドが軸及び２個の突起を含み、各突起が、
第一の尖った端部と、前記軸に接続された第二の端部とを有し、前記第一の端部
が、前記軸と同一面にある第一の位置と、前記軸から変位した第二の位置との間
で動くことができる、請求項２０記載の装置。
【請求項２２】体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め込み型ステ
ープルであって、組織を穿刺し、組織と係合するように構成された少なくとも２個の爪と、前記２個の爪を接続する軸とを含み、前記軸が、前記薬物を含む制御放出剤を収容するための大きさ及び形を
有する内部空洞を有するステープル。
【請求項２３】前記軸が、体液によって分解することができる材料を含む
、請求項２２記載の装置。
【請求項２４】標的場所に薬物を送達するための埋め込み型装置であって
、ほぼらせん形にカーブした細長いロッドを含み、前記らせん形が、使用時に軟
組織を穿刺する点へと先細りし、前記らせん形が、前記薬物を含む固形制御放出
剤を収容するように構成された円錐形の内部空間を形成する装置。
【請求項２５】標的場所に薬物を送達するための埋め込み型装置であって
、前記薬物を含む制御放出剤を含む本体を含み、前記本体が、ガイドワイヤをそ
の中に通すための貫通穴を画定する装置。
【請求項２６】前記本体が、前記制御放出剤を包囲するシェルを含む、請
求項２５記載の装置。
【請求項２７】前記シェルがヘッド部及び軸部を含み、内腔を画定し、前
記内腔が、前記制御放出剤を含む薬芯を収容し、前記薬芯が前記貫通穴を画定す
る、請求項２６記載の装置。
【請求項２８】前記軸に接続された組織係合突起をさらに含む、請求項２
７記載の埋め込み型装置。
【請求項２９】体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め込み型縫合
式アンカであって、縫合糸を中に通すための穴を画定する外部シェルと、前記シェル内にあり、前記穴と流通し、前記薬物を含む制御放出剤を収容する
ための大きさ及び形を有する内部空洞と、前記制御放出剤を前記空洞内に保持するために前記穴を覆う膜とを含み、前記膜が、体液に対して透過性であり、前記薬物が体液中に溶解又は懸
濁した場合には前記薬物に対しても透過性になる縫合式アンカ。
【請求項３０】前記外部シェルが、体液によって分解することができる材
料を含む、請求項３１記載の縫合式アンカ。
【請求項３１】体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め込み型縫合
式アンカであって、前記薬物とポリマーとの、前記薬物を制御放出するように配合された混合物か
ら形成されたペレットと、前記ペレットを通過する縫合糸とを含む縫合式アンカ。
【請求項３２】体内の所望の場所に薬物を送達するための展開式埋め込み
型装置であって、前記薬物を含む制御放出剤を含むペレットと、前記ペレットに接続された展開式アンカとを含み、前記アンカが、使用時に軟組織を穿刺する少なくとも２個の爪を含み、
前記爪が前記組織に挿入されると、前記２個の爪を分ける距離が増す装置。
【請求項３３】体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め込み型ステ
ープルであって、前記薬物とポリマーとの、前記薬物を制御放出するように配合
された混合物を含む材料から形成され、軟組織を穿刺するように構成された少な
くとも２個の爪と、前記２個の爪を接続する軸とを含むステープル。
【請求項３４】体内の所望の場所に薬物を送達するための埋め込み型装置
であって、一つ以上のポリマー糸のシートから成形された区分と、前記区分によって画定される内部空洞とを含み、前記空洞が、前記薬物を含む制御放出剤を収容するための大きさ及び形
を有する装置。
【請求項３５】一つ以上の糸が織製されて前記シートを形成する、請求項
３４記載の装置。
【請求項３６】一つ以上の糸が圧縮されてメッシュシートを形成する、請
求項３４記載の装置。
【請求項３７】制御放出剤をさらに含む、請求項３４記載の装置。
【請求項３８】前記制御放出剤が、前記薬物を含むペレットを含む、請求
項３７記載の装置。
【請求項３９】組織を支持構造に付着させ、体内の標的場所に薬物を送達
する方法であって、請求項１記載の装置を得ることと、前記第二の部分を前記支持構造と係合させ、前記第一の部分を前記軟組織と係
合させることによって前記装置を体内に埋め込んで、前記制御放出剤が時間とと
もに所望の場所に前記薬物を放出するようにすることとを含む方法。
【請求項４０】前記装置が、体液によって分解することができる材料から
製造されている、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】炎症性疾患を治療する方法であって、使用時にダウンレギュレーション性サイトカインを含有する埋め込み型装置を
得ることと、前記装置を体内の炎症部位に隣接させて埋め込んで、前記埋め込み型装置が前
記ダウンレギュレーション性サイトカインを前記炎症部位に放出するようにする
こととを含む方法。
【請求項４２】前記埋め込み型装置が、前記ダウンレギュレーション性サ
イトカインを含む持続性放出製剤を含有して、前記装置が前記ダウンレギュレー
ション性サイトカインを２日を超える期間にわたって定常に放出するようにする
、請求項４１記載の方法。