JP2002531453A - Preparation of paroxetine hydrochloride acetone solvate - Google Patents

Preparation of paroxetine hydrochloride acetone solvate

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JP2002531453A
JP2002531453A JP2000585237A JP2000585237A JP2002531453A JP 2002531453 A JP2002531453 A JP 2002531453A JP 2000585237 A JP2000585237 A JP 2000585237A JP 2000585237 A JP2000585237 A JP 2000585237A JP 2002531453 A JP2002531453 A JP 2002531453A
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アンドリュー・サイモン・クレイグ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Abstract

(57)【要約】 無水和物を形成するのにより容易に脱溶媒和される晶癖が修飾されている結晶性パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物が、晶癖修飾剤が添加されているパロキセチン塩酸塩のアセトン中溶液からの結晶化操作により得られる。形態Ａ無水和物は晶癖が修飾されている結晶性溶媒和物を真空オーブン中で加熱することにより得られる。適当な晶癖修飾剤はカルボン酸およびアミン塩である。   (57) [Summary] Crystalline paroxetine hydrochloride acetone solvate, which has a modified crystal habit that is more easily desolvated to form an ahydrate, is prepared from a solution of paroxetine hydrochloride in acetone containing a crystal habit modifier. Obtained by the crystallization operation. Form A anhydrate is obtained by heating a crystalline solvate with modified crystal habit in a vacuum oven. Suitable crystal habit modifiers are carboxylic acids and amine salts.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （技術分野） 本発明は、医薬上活性な化合物およびその中間体の製法に、ならびに治療にお
けるその活性化合物の使用に関する。具体的には、本発明は、パロキセチン塩酸
塩アセトン溶媒和物の新規な製法およびパロキセチン塩酸塩の結晶性無水形態を
調製するためのその使用に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to the preparation of pharmaceutically active compounds and intermediates thereof, and to the use of the active compounds in therapy. Specifically, the present invention relates to a novel process for preparing paroxetine hydrochloride acetone solvate and its use for preparing the crystalline anhydrous form of paroxetine hydrochloride.

【０００２】 （背景技術） 抗欝剤および抗パーキンソン病特性を有する医薬が米国特許第３９１２７４３
号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。開示されている化合物
のうち特に重要な化合物が、パロキセチン（paroxetine）、すなわち、４-(４'-
フルオロフェニル)-３-(３",４"-メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ンの(−)-トランス異性体である。この化合物は、その塩酸塩として、とりわけ
、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック障害の治療および予防における療法
に用いられる。 パロキセチン塩酸塩は結晶性ヘミ水和物として（ビーチャムグループのＥＰ−
Ａ−０２２３４０３を参照のこと）および種々の結晶性無水和物形態として（ス
ミスクラインビーチャムのＷＯ９６／２４５９５を参照のこと）文献に記載され
ている。ＷＯ９６／２４５９５は、パロキセチン塩酸塩無水和物の形態Ａを調製
するための有用な中間体である、パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物の調製を
記載している。常法により無水アセトンから結晶化させることで調製した場合、
パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物は攪拌特性が乏しく、単離、洗浄および乾
燥が困難である。BACKGROUND OF THE INVENTION Antidepressants and medicaments having anti-Parkinsonian properties are disclosed in US Pat. No. 3,912,743.
And U.S. Pat. No. 4,007,196. Of particular interest among the disclosed compounds is paroxetine, ie, 4- (4'-
It is the (-)-trans isomer of fluorophenyl) -3- (3 ", 4" -methylenedioxyphenoxymethyl) piperidine. This compound, as its hydrochloride, is used in therapy, especially in the treatment and prevention of depression, obsessive-compulsive disorder (OCD) and panic disorder. Paroxetine hydrochloride is available as crystalline hemihydrate (Becham Group EP-
A-02223403) and various crystalline anhydrous forms (see Smith Klein Bee Cham WO 96/24595). WO 96/24595 describes the preparation of paroxetine hydrochloride acetone solvate, which is a useful intermediate for preparing paroxetine hydrochloride anhydrate Form A. When prepared by crystallization from anhydrous acetone by the usual method,
Paroxetine hydrochloride acetone solvate has poor stirring properties and is difficult to isolate, wash and dry.

【０００３】 パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物の真空オーブン中での脱溶媒和はゆっく
りしたかつ困難な工程である。さらには、２、３グラムより大きな規模で操作す
る場合、実質的に完全に脱溶媒和するのに要する時間および温度は極めて長くま
た高くなる。長期に及ぶ操作は容器を占有することに伴う費用の点から工業的生
産には望ましくなく、また高温は製品の分解および相転移をもたらす。 現在の方法のもう一つ別の望ましくない特徴は、生成物が、攪拌、移動および
濾過が非常に困難であるヘビーマットな形態にて結晶化し易いことである。した
がって、現在の方法がパロキセチン塩酸塩の大規模な製造に適していないことは
明らかである。[0003] Desolvation of paroxetine hydrochloride acetone solvate in a vacuum oven is a slow and difficult process. Furthermore, when operating on a scale of more than a few grams, the time and temperature required for substantially complete desolvation are very long and high. Prolonged operation is undesirable for industrial production due to the expense associated with container occupancy, and high temperatures result in product decomposition and phase transition. Another undesirable feature of current methods is that the product tends to crystallize in a heavy matte form, which is very difficult to stir, move and filter. Thus, it is clear that the current method is not suitable for large-scale production of paroxetine hydrochloride.

【０００４】 （発明の開示） 本発明は、従来の方法にて調製したパロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物より
もさらに容易に脱溶媒和される形態のパロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物を調
製する方法を提供する。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides a method for preparing paroxetine hydrochloride acetone solvate in a form that is more easily desolvated than paroxetine hydrochloride acetone solvate prepared by conventional methods. provide.

【０００５】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の一の態様によれば、パロキセチン塩酸塩のアセトン中溶液を得、その
溶液に晶癖修飾剤を添加し、その修飾された溶液からパロキセチン塩酸塩アセト
ン溶媒和物を結晶化させることからなる、結晶性パロキセチン塩酸塩アセトン溶
媒和物の製法が提供される。適当な晶癖修飾剤はイオン性または容易にイオン化
しうる化合物であって、アセトンに可溶性である化合物より選択される。 意図する晶癖修飾剤を溶液に添加することで得られる結晶の晶癖は、工業生産
的な規模で簡単に攪拌し、濾過し、かつ洗浄でき、その結晶をさらに効果的に脱
溶媒和することのできる形態に修飾される。According to one aspect of the present invention, a solution of paroxetine hydrochloride in acetone is obtained, a crystal habit modifier is added to the solution, and the modified solution A process for crystallizing paroxetine hydrochloride acetone solvate comprising the steps of: Suitable crystal habit modifiers are selected from compounds that are ionic or readily ionizable and are soluble in acetone. The crystal habit obtained by adding the intended crystal habit modifier to the solution can be easily stirred, filtered and washed on an industrial scale, to more effectively desolvate the crystal It is modified to a form that can be used.

【０００６】 パロキセチン塩酸塩の適当なアセトン中濃度は、アセトン１０ないし５０容量
部、好ましくは１５ないし４０容量部、さらに好ましくは２０ないし３０容量部
中に１容量部である。パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の形成を抑えるため、アセ
トンは無水であることが好ましい。 本発明の方法において用いるためのアセトンに溶かすパロキセチン塩酸塩の適
当な製造方法は、米国特許第４００９１９６号、第４７２１７２３号、第４９０
２８０１号、第４８６１８９３号および第５０３９８０３号に記載されている方
法を包含する。 適当な晶癖修飾剤は、例えば、カルボン酸、好ましくは酢酸、およびアミン塩
、特に塩酸塩または酢酸塩、例えばジエチルアミン塩酸塩または酢酸アンモニウ
ムである。 使用するカルボン酸晶癖修飾剤の量は、適当には、溶媒容量の１ないし２０％
、好ましくは１ないし１０％である。 アミン塩晶癖修飾剤の適量は、５−２５モル％、好ましくは１０−２０モル％
の範囲内にある。[0006] A suitable concentration of paroxetine hydrochloride in acetone is 1 to 10 parts by volume of acetone, preferably 15 to 40 parts by volume, more preferably 20 to 30 parts by volume. Acetone is preferably anhydrous to suppress the formation of paroxetine hydrochloride hemihydrate. Suitable methods for preparing paroxetine hydrochloride in acetone for use in the method of the present invention are described in U.S. Patent Nos. 4,091,196, 4,721,723 and 490.
2801, 4861893 and 5039803. Suitable crystal habit modifiers are, for example, carboxylic acids, preferably acetic acid, and amine salts, especially the hydrochlorides or acetates, for example diethylamine hydrochloride or ammonium acetate. The amount of carboxylic acid habit modifier used is suitably between 1 and 20% of the solvent volume.
, Preferably 1 to 10%. An appropriate amount of the amine salt crystal habit modifier is 5 to 25 mol%, preferably 10 to 20 mol%.
Within the range.

【０００７】 結晶化は加熱溶液を冷却するまたは溶媒を蒸発もしくは加熱して除去するなど
の通常の方法のよって開始させることができる。 本発明の方法またはＷＯ９６／２４５９５により調製される結晶性パロキセチ
ン塩酸塩アセトン溶媒和物の種晶を添加することが有利である。 本発明の方法により得られる晶癖を修飾した結晶性パロキセチン塩酸塩アセト
ン溶媒和物は、今まで知られている生成物とは異なる結晶形態である。この新規
な生成物は本発明のもう一つ別の態様を形成する。[0007] Crystallization can be initiated by conventional methods such as cooling the heated solution or evaporating or heating off the solvent. It is advantageous to add seed crystals of the crystalline paroxetine hydrochloride acetone solvate prepared according to the process of the invention or WO 96/24595. The crystalline halo-modified crystalline paroxetine hydrochloride acetone solvate obtained by the method of the present invention is a different crystalline form from the hitherto known products. This new product forms another aspect of the present invention.

【０００８】 新しい形態が従来の既知の形態と異なる一の特性は、粒度分布および平均粒子
体積にある。従来調製されたパロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物結晶は大きく
かつ長い結晶であって、典型的には、その大部分は長さが３００ミクロンよりも
長く、幅に対する長さの割合が４０：１より大きく、体積が２００００立方ミク
ロンまたはそれ以上の結晶の形態である。反対に、パロキセチン塩酸塩アセトン
溶媒和物の新規な形態では、その物質の大部分は１００ミクロン長より短い結晶
、好ましくは７５ミクロン未満の、より好ましくは５０ミクロン未満の結晶であ
り、幅に対する長さの割合は２０：１未満、好ましくは１５：１未満、より好ま
しくは１０：１未満であり、体積が５０００立方ミクロン、好ましくは２５００
立方ミクロン未満、より好ましくは３０００立方ミクロン未満の結晶である。本
発明の物質はこれらの所望の特性のうち１つの、２つのまたは３つすべての特性
を有する。One property that the new form differs from previously known forms is the particle size distribution and the average particle volume. Conventionally prepared paroxetine hydrochloride acetone solvate crystals are large and long crystals, typically with a length greater than 300 microns and a length to width ratio of greater than 40: 1. Large, crystalline form with a volume of 20,000 cubic microns or more. Conversely, in the novel form of paroxetine hydrochloride acetone solvate, the majority of the material is crystals shorter than 100 microns in length, preferably crystals smaller than 75 microns, more preferably smaller than 50 microns, and length to width. The ratio is less than 20: 1, preferably less than 15: 1, more preferably less than 10: 1, and has a volume of 5000 cubic microns, preferably 2500
Crystals less than cubic microns, more preferably less than 3000 cubic microns. The materials of the present invention have one, two or all three of these desired properties.

【０００９】 研究の過程で、本発明者らは、一の特定の結晶軸がパロキセチン塩酸塩アセト
ン溶媒和物の迅速な脱溶媒和に臨界的であることが見出した。かくして、本発明
のもう一つ別の態様において、単斜晶系、Ｐ２１空間群にてミラー指数（０,１,
０）および[0009] In the course of the study, we have found that one particular crystallographic axis is critical for the rapid desolvation of paroxetine hydrochloride acetone solvate. Thus, in another aspect of the present invention, the monoclinic system, Miller indices at P2 1 space group (0,1,
0) and

【化３】 で特性付けられる結晶面の平均距離が最小にされた、好ましくは１００ミクロン
未満である、晶癖が修飾されたパロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物が提供され
る。Embedded image The present invention provides a crystal habit modified paroxetine hydrochloride acetone solvate wherein the average distance of the crystal planes characterized by is minimized, preferably less than 100 microns.

【００１０】 これらの特性を有するパロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物が、従来製造され
たパロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物よりも容易に処理され、かつ脱溶媒和さ
れ得ることが見出された。 結晶化操作は、必要ならば、結晶を単離し、表面溶媒を除去するのに、所望に
より、洗浄および乾燥してもよいことを包含する。しかしながら、パロキセチン
塩酸塩無水和物、特に形態Ａ無水和物を得るために、脱溶媒和物用の種晶物質と
して結晶性溶媒和物を用いることが有利である。 したがって、さらなる態様において、本発明は、当該発明の方法により得られ
る結晶性アセトン溶媒和物を加熱し、結合したアセトンを除去することによる、
パロキセチン塩酸塩の結晶性無水和物の製法を提供する。 脱溶媒和操作は、都合よくは、オーブン、好ましくは真空下で、適当には約５
０℃の温度で加熱することで行われる。It has been found that paroxetine hydrochloride acetone solvate having these properties can be more easily processed and desolvated than previously prepared paroxetine hydrochloride acetone solvate. The crystallization operation includes, if desired, washing and drying, if desired, to isolate the crystals and remove surface solvents. However, in order to obtain paroxetine hydrochloride anhydrate, especially Form A anhydrate, it is advantageous to use a crystalline solvate as the seed material for the desolvate. Thus, in a further aspect, the present invention provides a method comprising heating crystalline acetone solvate obtained by the method of the invention to remove bound acetone.
Provided is a method for preparing a crystalline anhydrate of paroxetine hydrochloride. The desolvation operation is conveniently carried out in an oven, preferably under vacuum, suitably for about 5 minutes.
It is performed by heating at a temperature of 0 ° C.

【００１１】 得られた無水和物は、所望により、４％より少ない、好ましくは２％より少な
い、より好ましくは１％より少ない、最も好ましくは０.５％より少ないアセト
ンを含有していてもよい。有利には、結晶性無水和物はパロキセチン塩酸塩の形
態Ａ無水和物である。 本発明により得られる結晶性パロキセチン塩酸塩無水和物はＥＰ−Ａ−０２２
３４０３またはＷＯ９６／００４７７に記載の処方にて治療に用いることができ
る。 本発明のパロキセチン塩酸塩無水和物の治療学的使用は、アルコール中毒、不
安、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性痴呆、
偏頭痛、大食、無食欲、赤面恐怖、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、抜毛
症、気分変調および物質濫用を包含し、以下、「障害」という。The resulting anhydride may optionally contain less than 4%, preferably less than 2%, more preferably less than 1%, and most preferably less than 0.5% acetone. Good. Advantageously, the crystalline anhydrate is Form A anhydrate of paroxetine hydrochloride. The crystalline paroxetine hydrochloride anhydrate obtained according to the present invention is described in EP-A-022.
3403 or WO96 / 00477. Therapeutic uses of paroxetine hydrochloride anhydrate of the present invention include alcoholism, anxiety, depression, obsessive-compulsive disorder (OCD), panic disorder, chronic pain, obesity, senile dementia,
It encompasses migraine, heavy eating, anorexia, blush fear, premenstrual syndrome (PMS), adolescent depression, alopecia, dysthymia and substance abuse, and is hereinafter referred to as "disorder".

【００１２】 本発明で得られる無水和物は、鬱病、ＯＣＤおよびパニック障害の治療に適用
されるのが最適である。 本発明に従って製造される組成物は、通常、経口投与に適しているが、非経口
投与用の溶解性処方もまた本発明の範囲内にある。 組成物は、通常、遊離塩基を基礎として計算して、ヒト患者に対して１ないし
２００ｍｇの、より一般的には５ないし１００ｍｇの、例えば、１０、１２.５
、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇなどの１０ないし５０ｍｇの、活性成
分を含有する単位投与量の組成物として投与される。最も好ましくは、単位用量
は遊離塩基を基礎に計算して２０ｍｇの活性成分を含有する。かかる組成物は、
通常、投与される活性物質の総用量が遊離塩基を基礎として計算して活性成分が
５ないし４００ｍｇの範囲内にあるように、一日に１ないし６回、例えば、一日
に２、３または４回投与される。この単位用量を一日に１回投与するのが最も好
ましい。 好ましい単位投与形は、制御または遅延放出に適する処方を含め、錠剤または
カプセルを包含する。[0012] The anhydrates obtained according to the invention are optimally applied for the treatment of depression, OCD and panic disorders. Compositions made in accordance with the present invention are generally suitable for oral administration, but soluble formulations for parenteral administration are also within the scope of the present invention. The composition will usually be 1 to 200 mg, more usually 5 to 100 mg, for example 10, 12.5 mg, calculated on a free base basis, for a human patient.
, 15, 20, 25, 30 or 40 mg, such as 10-50 mg, of a unit dose of the composition containing the active ingredient. Most preferably, unit doses contain 20 mg of active ingredient calculated on a free base basis. Such a composition comprises:
Normally, the active ingredient is in the range of 5 to 400 mg calculated on the free base, based on the free base, usually 1 to 6 times a day, for example 2, 3 or 3 times a day. It is administered four times. Most preferably, this unit dose is administered once a day. Preferred unit dosage forms include tablets or capsules, including formulations suitable for controlled or delayed release.

【００１３】 本発明の組成物は、ブレンド、充填および圧縮などの一般的な混合操作により
処方することができる。本発明における使用に適する担体は、希釈剤、結合剤、
崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤および／または保存剤を包含する。これらの物質は
常法にて、例えば既に市販されている抗鬱病薬に用いられている方法に類似する
方法にて利用することができる。 医薬組成物の具体例としては、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３および米国特許第４
００７１９６号に記載されているものが挙げられ、そこで本発明の無水生成物を
活性成分として用いることもできる。[0013] The compositions of the present invention can be formulated by common mixing operations such as blending, filling and compacting. Carriers suitable for use in the present invention include diluents, binders,
Disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents and / or preservatives are included. These substances can be used in a conventional manner, for example, in a manner similar to that used for already marketed antidepressants. Specific examples of the pharmaceutical composition include EP-B-02223403 and U.S. Pat.
007196, wherein the anhydrous product of the present invention can also be used as an active ingredient.

【００１４】 したがって、本発明はまた： 本発明により得られるパロキセチン塩酸塩無水和物および医薬上許容される担
体を含む障害の治療または予防用の医薬組成物； 障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明により得られるパロ
キセチン塩酸塩無水和物の使用；および 有効または予防量の本発明により得られるパロキセチン塩酸塩無水和物を１ま
たはそれ以上の障害を患っている人に投与することを特徴とする、障害の治療法
を提供する。Accordingly, the present invention also provides: a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of a disorder, comprising paroxetine hydrochloride anhydrate obtained according to the invention and a pharmaceutically acceptable carrier; a medicament for the treatment or prevention of a disorder. Use of paroxetine hydrochloride anhydrate obtained according to the invention for the manufacture; and administration of an effective or prophylactic amount of paroxetine hydrochloride anhydrate obtained according to the invention to a person suffering from one or more disorders A method of treating a disorder.

【００１５】 （実施例） 本発明の以下の実施例にて説明する。実施例において、比較のために、乾燥は
標準条件下で行った。通常調製されるパロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物は、
これらの乾燥条件下で約６％のアセトンを含有する。市販用の残留アセトンのさ
らに少ないパロキセチン塩酸塩は、乾燥時間を伸ばすかまたは乾燥温度を上げる
ことで得ることができる。(Example) [0015] The following example of the present invention will be described. In the examples, drying was performed under standard conditions for comparison. Paroxetine hydrochloride acetone solvate, which is usually prepared,
Under these dry conditions it contains about 6% acetone. Paroxetine hydrochloride with less residual acetone for commercial use can be obtained by extending the drying time or increasing the drying temperature.

【００１６】 実施例 パロキセチン塩酸塩（１０ｇ）のアセトン（３００ｍｌ）中溶液を加熱還流さ
せ、ついで４５℃に冷却し、ジエチルアミン塩酸塩（０.５ｇ）を用いて処理す
る。反応混合物をゆっくりと室温に攪拌しながら冷却する。得られた白色結晶固
体を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧下４５℃で２０時間乾燥させて、約１.５
重量％のアセトンを含有するパロキセチン塩酸塩を得る。EXAMPLE A solution of paroxetine hydrochloride (10 g) in acetone (300 ml) is heated to reflux, then cooled to 45 ° C. and treated with diethylamine hydrochloride (0.5 g). The reaction mixture is slowly cooled to room temperature with stirring. The white crystalline solid obtained is filtered, washed with acetone and dried under reduced pressure at 45 ° C. for 20 hours to give about 1.5
A paroxetine hydrochloride is obtained which contains acetone by weight.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA04 BC21 GA02 GA07 GA13 GA14 GA15 MA02 MA05 NA20 ZA02 ZA12 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID , IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZWF terms (Reference) 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA04 BC21 GA02 GA07 GA13 GA14 GA15 MA02 MA05 NA20 ZA02 ZA12

Claims (15)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 パロキセチン塩酸塩のアセトン中溶液を得、その溶液に晶癖
修飾剤を添加し、その修飾された溶液からパロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物
を結晶化させることを特徴とする、結晶性パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物
の製法。1. A method comprising obtaining a solution of paroxetine hydrochloride in acetone, adding a crystal habit modifier to the solution, and crystallizing paroxetine hydrochloride acetone solvate from the modified solution. For the production of soluble paroxetine hydrochloride acetone solvate. 【請求項２】 晶癖修飾剤がイオン化合物または容易にイオン化しうる化合
物である、請求項１記載の方法。2. The method according to claim 1, wherein the crystal habit modifier is an ionic compound or a compound that can be easily ionized. 【請求項３】 晶癖修飾剤がカルボン酸またはアミン塩である、請求項１記
載の方法。3. The method according to claim 1, wherein the crystal habit modifier is a carboxylic acid or an amine salt. 【請求項４】 パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物のうちの５０重量％よ
り多くの生成物が、単斜晶系、Ｐ２１空間群にてミラー指数（０,１,０）および 【化１】 を有する結晶面間の距離が１００ミクロンより小さい、パロキセチン塩酸塩アセ
トン溶媒和物を製造するための請求項１ないし３記載の方法。4. A number of product than 50 wt% of the paroxetine hydrochloride acetone solvate is monoclinic, Miller indices at P2 1 space group (0,1,0) and ## STR1 ## A process according to claims 1 to 3 for preparing paroxetine hydrochloride acetone solvate, wherein the distance between the crystal faces having the following is less than 100 microns. 【請求項５】 請求項１または２に記載の方法により得ることのできる修飾
された晶癖を有する結晶性パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物。5. A crystalline paroxetine hydrochloride acetone solvate having a modified crystal habit obtainable by the method according to claim 1 or 2. 【請求項６】 パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物のうちの５０重量％よ
り多くの物質が、その長さが１００ミクロンよりも小さく、好ましくは７５ミク
ロン未満の、より好ましくは５０ミクロン未満の結晶である、晶癖が修飾されて
いる、結晶性パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物。6. More than 50% by weight of the paroxetine hydrochloride acetone solvate in crystals whose length is less than 100 microns, preferably less than 75 microns, more preferably less than 50 microns. A crystalline paroxetine hydrochloride acetone solvate, wherein the crystal habit is modified. 【請求項７】 パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物のうちの５０重量％よ
り多くの物質が、幅に対する長さの割合が２０：１未満、好ましくは１５：１未
満、より好ましくは１０：１未満の結晶である、晶癖が修飾されている、結晶性
パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物。7. More than 50% by weight of the paroxetine hydrochloride acetone solvate has a length to width ratio of less than 20: 1, preferably less than 15: 1, more preferably less than 10: 1. Crystalline paroxetine hydrochloride acetone solvate, wherein the crystal habit is modified. 【請求項８】 パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物のうちの５０重量％よ
り多くの物質が、その体積が５０００立方ミクロン未満、好ましくは２５００立
方ミクロン未満、より好ましくは１０００立方ミクロン未満の結晶である、晶癖
が修飾されている、結晶性パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物。8. More than 50% by weight of the paroxetine hydrochloride acetone solvate is crystals whose volume is less than 5000 cubic microns, preferably less than 2500 cubic microns, more preferably less than 1000 cubic microns. A crystalline paroxetine hydrochloride acetone solvate having a modified crystal habit. 【請求項９】 パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物のうちの５０重量％よ
り多くの生成物について、単斜晶系、Ｐ２１空間群にてミラー指数（０,１,０）
および 【化２】 で特徴付けられる結晶面間の距離が１００ミクロン未満である、晶癖が修飾され
ている、結晶性パロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物。9. For many of the products from the 50 wt% of the paroxetine hydrochloride acetone solvate, monoclinic, Miller indices at P2 1 space group (0,1,0)
And A crystalline paroxetine hydrochloride acetone solvate, wherein the crystal habit is modified, wherein the distance between crystal faces is less than 100 microns. 【請求項１０】 請求項１、２または３に記載の方法により得られる結晶性
アセトン溶媒和物を加熱し、結合したアセトンを除去することにより、パロキセ
チン塩酸塩の結晶性無水和物を調製する方法。10. A crystalline anhydrous solvate of paroxetine hydrochloride is prepared by heating a crystalline acetone solvate obtained by the method according to claim 1, 2 or 3 to remove bound acetone. Method. 【請求項１１】 請求項１、２または３に記載の方法により得られるパロキ
セチン塩酸塩無水和物と、医薬上許容される担体とを含むことを特徴とする、障
害を治療または予防するための医薬組成物。11. A method for treating or preventing a disorder, comprising: paroxetine hydrochloride anhydrate obtained by the method according to claim 1, 2 or 3, and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition. 【請求項１２】 障害の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項
１、２または３に記載の方法により得られるパロキセチン塩酸塩無水和物の使用
。12. Use of paroxetine hydrochloride anhydrate obtained by the method according to claim 1, 2 or 3 for the manufacture of a medicament for treating or preventing a disorder. 【請求項１３】 有効または予防量の請求項１、２または３に記載の方法に
より得られるパロキセチン塩酸塩無水和物を、１またはそれ以上の障害を患って
いる人に投与することを特徴とする、障害の治療方法。13. An effective or prophylactic amount of paroxetine hydrochloride anhydrate obtained by the method according to claim 1, 2 or 3 administered to a person suffering from one or more disorders. How to treat a disorder. 【請求項１４】 標準的な乾燥条件下で慣用的に結晶化させたパロキセチン
塩酸塩アセトン溶媒和物と乾燥状態を比較して、標準体の７５％より少ない、好
ましくは５０％より少ない、より好ましくは２５％より少ないアセトンを保持し
ている、より容易に脱溶媒和されているパロキセチン塩酸塩アセトン溶媒和物。14. Comparison of the dry state with paroxetine hydrochloride acetone solvate, which is conventionally crystallized under standard drying conditions, shows less than 75%, preferably less than 50%, of the standard A more easily desolvated paroxetine hydrochloride acetone solvate, preferably retaining less than 25% acetone. 【請求項１５】 上記した請求項のいずれかにて特許請求されているあるい
は上記した請求項に記載の方法により調製されるパロキセチン塩酸塩アセトン溶
媒和物の乾燥方法。15. A method for drying paroxetine hydrochloride acetone solvate as claimed in any of the above claims or prepared by a method as claimed in the above claims.
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