JP2002516605A

JP2002516605A - Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity

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Publication number: JP2002516605A
Application number: JP52080398A
Authority: JP
Inventors: スミス，ロイ・ジー; カーシーリ，マーガレット・エー; マツキンタイア，ユーアン; マクニール，ダグラス・ジエイ; メンケ，ジヨン・ジー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1997-10-30
Publication date: 2002-06-04
Also published as: AU723879C; AU5160698A; WO1998018481A1; AU723879B2; EP0969852A4; EP0969852A1; CA2269660A1

Abstract

(57)【要約】代謝率変更剤（たとえばβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト）と摂食行動改変剤（たとえばＮＰＹ５アンタゴニスト）の組合せは、化合物、製薬学的に許容しうる塩、薬剤組成物の成分のいずれかとして、肥満および糖尿病の治療において有用である。肥満および糖尿病を治療する方法も述べる。 (57) [Summary] The combination of a metabolic rate altering agent (eg, a β3 adrenergic receptor agonist) and an eating behavior modifying agent (eg, an NPY5 antagonist) can be a compound, a pharmaceutically acceptable salt, a component of a pharmaceutical composition, Useful in treating obesity and diabetes. Methods for treating obesity and diabetes are also described.

Description

【発明の詳細な説明】糖尿病および肥満の治療のための併用療法発明の分野本発明は、化合物、製薬学的に許容しうる塩、あるいは薬剤組成物成分のいずれかとして、肥満および糖尿病の治療において有用な組合せを提供する。肥満および糖尿病を治療する方法も開示する。より特に、本発明の組合せは代謝率変更剤と摂食行動改変剤；ならびにそれらの製薬学的に許容しうる塩およびエステルを含む。発明の背景肥満は、理想体重を２０％以上上回る体重と定義することができるが、高血圧、インシュリン非依存性糖尿病および動脈硬化症のような数多くの合併症を伴い、それらは順次心臓病、卒中、そして早期の死亡を引き起こすことから、西欧社会における健康上の重要な関心事である。肥満は、エネルギー消費に対してカロリー摂取率が高いことによる正のエネルギー収支の結果である。食物摂取と体重のバランスを調節する分子レベルの因子は完全には理解されていない［Ｂ．Ｓｔａｅｌｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２７）、１５９５８（１９９５）；Ｆ．Ｌｏｎｎｑｕｉｓｔら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１（９）、９５０（１９９５）］。肥満を導く遺伝的及び／又は環境的要因も十分には解明されていないが、最近になっていくつかの遺伝的因子が同定された。１９６７年以来、βアドレナリン受容体はβ１とβ２に細別されてきた。心拍数の増加がβ１受容体刺激の主要な結果であるのに対し、気管支拡張と平滑筋弛緩が代表的にβ２刺激から生じる。脂肋細胞のリポリーシスは最初、単にβ１が介在する過程であると考えられていた。しかし最近の結果は、受容体介在のリポリーシスが本来は異型であることを示唆している。後にβ３アドレナリン受容体と称されるようになったこれらの異型受容体は、白色と褐色の両方の脂肪細胞表面に見られ、それらの刺激はリポリーシス（脂肋の分解）とエネルギー消費を促進する。この領域での初期の開発は、心房拍動（β１活性）と気管弛緩（β２活性）の刺激よりもリポリーシス（β３活性）の刺激に関してより高いアゴニスト活性を持つ化合物を作り出した。Ａｉｎｓｗｏｒｔｈら、米国特許第４，４７８，８４９号および第４，３９６，６２７号に開示されているこれら初期開発の産物は、フェニルエタノールアミンの誘導体であった。 β３アドレナリン受容体に関するそのような選択性の故に、この種の抗肥満薬として潜在的に有用な化合物を作ることかできたのである。さらに、これらの化合物はインシュリン非依存性糖尿病の動物モデルにおいて血糖低下作用を示すことが報告されている。近年、ヒトにおいて期待できる作用をより正確に予測するアッセイが開発された。これらのアッセイは、チャイニーズハムスターの卵巣細胞で発現された、クローン化したヒトβ３受容体を利用する。Ｅｍｏｒｉｎｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４５：１１１８−１１２１；およびＬｉｇｇｅｔｔ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９２，４２：６３４−６３７参照。種々の化合物の培養細胞へのアゴニストおよびアンタゴニスト作用は、それらの化合物のヒトにおける抗肥満および抗糖尿病作用の指標を与える。これらの開発が、最近、肥満と糖尿病を治療するのに有用な強力で選択的なβ ３アゴニストの発見をもたらした。たとえば、参照してここに組み込まれる、１９９５年９月１９日付け発行の米国特許第５，４５１，６７７号は、肥満と糖尿病を治療するために有用な選択的β３アゴニストである置換フェニルスルホンアミドを記述している。これらのフェニルスルホンアミド化合物は、本発明の組成物および方法において有用であることがわかった。より最近になって、以下化合物Ａと称する、強力で選択的なβ３アゴニスト、（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］−フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが同定された。化合物Ａの合成および肥満と糖尿病を治療するためのその有用性は、１９９５年１１月２日公開のＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９５／２９１５９、および１９９６年１０月１日発行の米国特許第５，５６１，１４２号の中で詳細に述べられている。それ故、化合物Ａのようなβ３アゴニストは、哺乳類において代謝率を上昇させるための有用な物質である。代謝率を上昇させることによって肥満と糖尿病に作用するβ３アゴニストに加えて、研究者たちは最近、マウスのＯＢ遺伝子とそのヒト相同体をクローン化した。［Ｙ．Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ３７２，４２５（１９９４）］。ＯＢ遺伝子の産物、すなわち１６７個のアミノ酸のポリペプチドであるＯＢ蛋白（レプチンとしても知られる）は、腹腔内（ＩＰ）注射によってマウスに投与したとき、用量および時間依存的体重損失をもたらすことが示された。［Ｍ．Ａ．Ｐｅｌｌｅｙｍｏｕｎｔｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２６９，５４０（１９９５）］。この体重損失効果は、食物摂取の減少とエネルギー消費の増加の両方に帰せられる。さらに、マウスとヒトの両方のＯＢ蛋白が、マウスに投与したときこの同じ作用を持つので、同様の作用がヒトにおいても起こる可能性がある。［Ｊ．Ｌ．Ｈａｌａａｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２６９，５４３（１９９５）］。哺乳類の神経系全体に広く分布する、膵ポリペプチド族の３６アミノ酸の成員であるニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、摂食行動に関係するものとして同定されたもうひとつの作用物質である。ニューロペプチドＹは摂食行動の調節に関わっており、極めて強力なｏｒｉｘｉｇｅｎｉｃａｇｅｎｔである［たとえば、Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅ１３：５８１− ５８７（１９９２）；Ｓａｈｕ，Ａ．とＳ．Ｐ．Ｋａｌｒａ、ＴｒｅｎｄｓＩｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙＡｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ４（７）：２１７−２２４（１９９３）］。ＮＰＹを脳室内投与するか、あるいは視床下部の室傍核（ＰＶＮ）内に注入すると、満腹ラットにおいて摂食を誘発し［Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｔ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１ｏｇｙ１１５（１）：４２７−４２９（１９８４）；Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．とＳ．Ｆ．Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８２：３９４０−３９４３（１９８５）；Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．とＳ．Ｆ．Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ，ＬｉｆｅＳｃｉ．３５（２６）：２６３５−４２（１９８４）］、ＮＰＹに対する抗血清を脳室内注入すると摂食を低下させる［Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅ，前出；Ｓａｈｕ，Ａ．とＳ．Ｐ．Ｋａｌｒａ，前出］。ＮＰＹは様々な種において、また異なる発育段階で、食欲を刺激することが示されている［Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．，ＮｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｓｉｔｅｓｃｏｎｔｒｏｌｓｅａｔｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｒ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，ａｎｄａｕｔｏｎｏｍｉｃｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｂｏｄｙｅｎｅｒｇｙｂａｌａｎｃｅ，ｉｎＮｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ，Ｗ．Ｆ．ＣｏｌｍｅｒｓとＣ．Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ編集、１９９３、ＨｕｍａｎａＰｒｅｓｓ：Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ．ｐ．４５７−５０９］。ＮＰＹは、Ｙ１［１９９３年５月１３日公開のＷＯ９３／０９２２７］、Ｙ２［１９９６年８月１３日発行の米国特許第５，５４５，５４９号；１９９５年８月１０日公開のＷＯ９５／２１２４５］、Ｙ３、Ｙ４［１９９６年５月１４日発行の米国特許第５，５１６，６５３号；１９９５年７月６日公開のＷＯ９５／１７９０６］、およびＹ５とも称される「異型Ｙ１」として知られている、少なくとも５つの受容体サブタイプの活性化を通して、広い範囲の生理作用を誘発する。Ｙ５受容体が哺乳類において摂食行動反応の責任を担うキーサブタイプであることが最近報告されたが[１９９６年６月６日公開のＷＯ９６／１６５４２]年、現在、その他のサプタイプ（たとえばＮＰＹ１、ＮＰＹ４）も、たとえば代謝率への作用によって、体重調節に関与する可能性があることが認められている。視床下部はエネルギーのホメオスタシスと体重の総合的な調節において中心的な役割を果たしており、多数の視床下部ニューロペプチド、たとえばＮＹＰ、ガラニン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）がこれらの作用の伝達に関係づけられてきた。さらに、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）をラットの側脳室に注入すると、ラットの食物消費が増加し、ＭＣＨが摂食行動の視床下部調節に関与していることを示唆した；この食物消費の増加はガラニン投与後に見られるものと同様であり、ＮＰＹ処置後に見られる増加よりはいくぶん少なかった。［Ｄ．Ｑｕら、Ｎａｔｕｒｅ３８０：２４３−２４７（１９９６）］。同様に、脳室内（ＩＣＶ）グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は絶食ラットにおいて摂食を強力に抑制し、中枢ＧＬＰ−１がさらにもうひとつの満腹の視床下部生理学的メディエイタであることを示唆した。［Ｍ．Ｄ．Ｔｕｒｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ３７９：６９−７２（１９９６）］。摂食行動の調節に役割を果たすものとして関係づけられてきた他の機序および物質は、デクスフェンフルラミンのようなセロトニン再摂取阻害因子、ウロコルチンアゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、５−ＨＴ_2Aアゴニストおよび５−ＨＴ_2Cセロトニン受容体を含む。５−ＨＴ_2Cセロトニン受容体欠損マウスは、摂食行動の制御異常の結果として過体重であることが示され、それにより、セロトニン作用性の食欲制御におけるこの受容体の役割が確認された。［Ｌ．Ｈ．Ｔｅｃｏｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ３７４：５４２−５４６（１９９５）］。それ故、５−ＨＴ_2C アゴニストは食物摂取を抑制する上で有用であろう。実際に、デクスフェンフルラミンの代謝産物である（＋）ノルフェンフルラミンは５−ＨＴ２Ｃ受容体におけるアゴニストである。［Ｍ．Ｓｐｅｄｄｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ３８０：４８８（１９９６）］。肥満及び／又は糖尿病の治療のために有用な組成物を同定することが本発明の目的である。肥満あるいは糖尿病を治療する方法を同定することは本発明のさらなる目的である。ここで、代謝率変更剤と、たとえば食物摂取全体を低減することによって、あるいはカロリー摂取を低減することによって、あるいは炭水化物または脂肪のような食事の特定成分の摂取を選択的に低減することによって摂食行動を改変する物質との組合せは、肥満および糖尿病を治療するための有効な治療法を提供することがわかった。より特には、β３アゴニストとＮＰＴ５アンタゴニストの組合せは肥満および糖尿病の治療にとって特に好ましい。発明の要旨本発明は、代謝率変更剤と摂食行動改変剤；およびそれらの製薬学的に許容しうる塩とエステルを含む組成物を提供する；ただし、代謝率変更剤がβ３アゴニストであるときには、摂食行動改変剤はレプチンあるいはその誘導体ではないことを条件とする；またさらに、代謝率変更剤と摂食行動改変剤が両方とも同じ化合物ではない（すなわち、代謝率変更剤と摂食行動改変剤が両方ともレプチンあるいはその誘導体、シブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）あるいはエルゴセット（Ｅｒｇｏｓｅｔ）であることはない；すなわち、代謝率変更剤と摂食行動改変剤は２つの異なる化合物である）ことを条件とする。本発明のひとつの態様では、組成物は、代謝率変更剤が代謝率を上昇させる化合物であり、摂食行動改変剤が摂食行動を抑制する化合物であるような組成物である。本発明のひとつのクラスでは、組成物は次のようなものである：（ａ）代謝率変更剤は、β３アゴニスト、レプチン、あるいはその誘導体、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ４アンタゴニスト、ＵＣＰ１、ＵＣＰ２またはＵＣＰ３活性化物質、エルゴセット、ＣＲＦアゴニスト、脂肪細胞において特異的ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害する物質、あるいは脂肪細胞におけるＰＫＡ介在のリン酸化反応の上昇をもたらす脂肪細胞中のホスホジエステラーゼの選択的阻害因子、あるいはシブトラミンから選択される；及び（ｂ）摂食行動改変剤は、ＮＰＹ５アンタゴニスト、レプチンあるいはその誘導体、セロトニン再摂取阻害因子、ＭＣＨアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、５−ＨＴ_2Cアゴニスト、５−ＨＴ_2Aアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、メラノコルチンアゴニスト、エンテロスタチンアゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、シメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ＣＣＫ分泌促進物質、エルゴセットあるいはシブトラミンから選択される。好ましくは、代謝率変更剤はβ３アゴニスト、レプチン、あるいはその誘導体、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ４アンタゴニスト、あるいはＵＣＰ１、ＵＣＰ２またはＵＣＰ３活性化物質から選択される；及び摂食行動改変剤はＮＰＹ５アンタゴニスト、レプチンあるいはその誘導体、セロトニン再摂取阻害因子、ＭＣＨアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、５−ＨＴ_2Cアゴニスト、５−ＨＴ_2Aアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、メラノコルチンアゴニスト、あるいはエンテロスタチンアゴニストから選択される。本発明のサブタラスでは、組成物は、摂食行動改変剤がＮＰＹ５アンタゴニストである組成物である。本発明を例示するのは、代謝率変更剤がβ３アゴニストおよひＮＰＹ１アンタゴニストから選択される組成物である。好ましくは、代謝率変更剤はβ３アゴニストである。最も好ましくは、代謝率変更剤は、（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］−フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾロン−１− イル］ベンゼンスルホンアミド；あるいは製薬学的に許容しうるその塩およびエステルである。本発明の一例は、代謝率変更剤がＮＰＹ１アンタゴニストである組成物である。本発明を例示するのは、レプチン、あるいはその誘導体、およびＮＰＹ５アンタゴニスト；および製薬学的に許容しうるそれらの塩とエステルを含む組成物である。本発明の一例は、上述した組成物のいずれかと製薬学的に許容しうる担体を含む薬剤組成物である。さらに本発明を例示するのは、代謝率変更剤、摂食行動改変剤および製薬学的に許容しうる担体を組合わせることによって作られる薬剤組成物である。さらに本発明を例示するのは、代謝率変更剤、摂食行動改変剤および製薬学的に許容しうる担体を組合わせることを含む、薬剤組成物を製造するための工程である；ただし、代謝率変更剤がβ３アゴニストであるときには、摂食行動改変剤がレプチン、あるいはその誘導体ではないことを条件とする；またさらに、代謝率変更剤と摂食行動改変剤が両方とも同じ化合物ではないことを条件とする。本発明を特に例示するのは、上述した組成物のいずれかの治療上有効な量を対象者に投与することを含む、そのような治療を必要とする対象者において肥満あるいは糖尿病から選択される状態を治療する方法である。より特定して本発明を例示するのは、代謝率上昇剤と摂食行動抑制剤を肥満あるいは糖尿病から選択される状態を治療するのに有効な量で対象者に投与することを含む、そのような治療の必要な対象者において肥満あるいは糖尿病から選択される状態を治療する方法である；ただし、代謝率上昇剤がβ３アゴニストであるときには、摂食行動抑制剤がレプチン、あるいはその誘導体ではないことを条件とする；またさらに、代謝率上昇剤と摂食行動抑制剤が両方とも同じ化合物ではないことを条件とする。本発明のもうひとつの例示は、次のような方法である：（ａ）代謝率上昇剤がβ３アゴニスト、レプチン、あるいはその誘導体、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ４アンタゴニスト、あるいはＵＣＰ１、ＵＣＰ２またはＵＣＰ３活性化物質から選択される；そして（ｂ）摂食行動抑制剤がＮＰＹ５アンタゴニスト、レプチンあるいはその誘導体、セロトニン再摂取阻害因子、ＭＣＨアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、５−ＨＴ_2Cアゴニスト、５−ＨＴ_2Aアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、あるいはＣＣＫアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト、あるいはエンテロスタチンアゴニストから選択される。好ましくは、摂食行動抑制剤はＮＰＹ５アンタゴニストであり、代謝率上昇剤はβ３アゴニストおよびＮＰＹアンタゴニストから選択される。より好ましくは、代謝率上昇剤はβ３アゴニストである。最も好ましくは、代謝率上昇剤は（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］−フェニル］−４−［４−（３−シタロペンチルプロピル） −５−テトラゾロン−１−イル］ベンセンスルホンアミドである。本発明のもうひとつの例は、代謝率上昇剤と摂食行動抑制剤の有効量を一緒にあるいは別個に含む、肥満あるいは糖尿病から選択される状態の治療のための薬剤の調製における代謝率上昇剤と摂食行動抑制剤の使用である；ただし、代謝率上昇剤がβ３アゴニストであるときには、摂食行動抑制剤がレプチン、あるいはその誘導体ではないことを条件とする；またさらに、代謝率上昇剤と摂食行動抑制剤が両方とも同じ化合物ではないことを条件とする。より特には、本発明を例示するのは、肥満あるいは糖尿病から選択される状態を治療するのに有効な薬剤であって、その有効成分が代謝率上昇剤と摂食行動抑制剤である薬剤である；ただし、代謝率上昇剤がβ３アゴニストであるときには、摂食行動抑制剤がレプチン、あるいはその誘導体てはないことを条件とする；またさらに、代謝率上昇剤と摂食行動抑制剤が両方とも同じ化合物ではないことを条件とする。発明の詳細な説明本発明は、肥満および糖尿病の治療のための特定の化合物、あるいはその製薬学的に許容しうる塩の組合せに関する。肥満と糖尿病はしばしば、食物摂取を抑え、代謝率を上昇させて体重を減じるよう患者に勧めることによって治療される。しかし、食物摂取を抑える作用物質（たとえばレプチン、レプチンアゴニスト、５−ＨＴ_2Aアゴニスト、５−ＨＴ_2Cアゴニスト、セロトニン再摂取阻害因子、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、グルカゴンアゴニスト、ＭＣＨアゴニスト）は、体重減少に持続的な作用を持たないことが多い。それ故、食物摂取を抑制する物質と代謝率を上昇させる物質（たとえばβ３選択的アゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、ＮＰＹ４アンタゴニスト）による併用治療は、肥満および糖尿病の治療においていずれかの物質単独による治療よりも有益であることがわかった。本文中で使用するとき、「選択的β３アゴニスト」および「β３選択的アゴニスト」という用語は同義であり、ヒトにおいてβ１およびβ２アドレナリン作動性受容体サプタイプよりもβ３アドレナリン作動性受容体サブタイプに関して少なくとも１０倍選択的であるアゴニストをさす。本発明の組成物および方法において有用な選択的β３アドレナリン作動性アゴニストの例は、米国特許第５，５４１，６７７号および１９９５年１１月２日に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９５／２９１５９の中に述べられている化合物、特に化合物Ａである。特定の受容体サブタイプのアゴニストあるいはアンタゴニストに関して本文中で使用するとき、「選択的」という用語は、特定の受容体サブタイプに対して、その受容体の他のサブタイプに結合する場合より少なくとも１０倍高い親和力で結合するアゴニストあるいはアンタゴニストをさす。本文中で使用するとき、「対象者」という用語は、治療、観察あるいは実験の対象となってきた動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをさす。本文中で使用するとき、「治療上有効な量」という用語は、治療される疾患の症状の軽減を含めて、研究者、獣医、内科医あるいは他の臨床医が求める、組織、系、動物あるいはヒトにおける生物学的あるいは医薬的反応を誘発する活性化合物あるいは薬剤の量を意味する。本文中で使用するとき、「糖尿病」という用語は、インシュリン依存性糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病としても知られるＩＤＤＭ）とインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病としても知られるＮＩＤＤＭ）の両方を含む。本文中で使用するとき、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびにかかる特定の量の特定成分の組合せから直接あるいは間接的に生じる生成物を包含することが意図されている。本文中で使用するとき、「ＣＣＫアゴニスト」という用語は、ＣＣＫ受容体に結合し、アゴニストとして働く天然あるいは人工化合物をさす。本発明の組成物および方法において有用なＣＣＫアゴニストの例は、Ｃ．Ｊ．Ａｑｕｉｎｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、５６２−５６９に開示されている化合物を含むが、それらに限定されない。さらに、Ａｑｕｉｎｏらが述べているｉｎｖｉｔｒｏアッセイを使用すると、通常の当該技術のひとつにより、本発明において有用なＣＣＫアゴニストを容易に同定することができるであろう。本文中で使用するとき、「ＣＣＫ分泌促進物質」という用語は、ＣＣＫの分泌増加を生じさせ、その結果ＣＣＫ受容体と相互作用する内因性ＣＣＫをより多く放出させる天然あるいは人工化合物をさす。食物摂取を低下させる化合物は、Ｏｂ蛋白（すなわちレプチン）ならびにレプチンアゴニストを含む。本文中で使用するとき、「Ｏｂ蛋白」、「ＯＢ蛋白」および「ｏｂ蛋白」という用語はすべて同じ蛋白をさし、また「レプチン」と称される蛋白とも同義である。マウスＯｂ蛋白の調製を以下の実施例１−２の中で述べる；ヒトＯｂ蛋白は当該技術のひとつによって同様に調製することができる。本発明の組合せは次のように定義される：代謝率変更剤と摂食行動改変剤。好ましくは、この組合せは代謝率上昇剤と摂食行動抑制剤を含む。最も好ましくは、かかる組合せは選択的 β３アゴニストとＮＰＹＹ５アンタゴニストを含む。代謝率変更剤は、対象者に投与したとき、対象者の代謝率を変化させるように働く化合物である。好ましくは、代謝率変更剤は、対象者に投与したとき代謝率を上昇させる化合物である。本発明において使用するのに特に適した代謝率変更剤は、対象者に投与したとき、２４時間のエネルギー消費において代謝率を少なくとも５％、好ましくは１０％、最も好ましくは２０％上昇させる物質である。代謝率変更剤は常套的にげっ歯類において評価され（たとえばＬａｒｇｉｓ，Ｅ．Ｅ．ら、ＤｒｕｇＤｅｖｅｌ．Ｒｅｓ．１９９４、３２：６９−７６；Ｃａｒｒｏ１１，Ｍ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ１９８５、３４：１１９８−１２０２参照）、及びげっ歯類で不活性な場合でも、最終的にヒトで試験する前にイヌやサルなどの追加種で検討される（たとえば、Ｃｏｎｎａｃｈｅｒ，Ａ．Ａ．ら、Ｉｎｔ’ｌＪ．Ｏｂｅｓｉｔｙ１９９２，１６：６８５−６９４；Ｃｏｎｎａｃｈｅｒ，Ａ．Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．１９９２，５５：２５８Ｓ−２６１Ｓ；Ｃｏｎｎａｃｈｅｒ，Ａ．Ａ．ら、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９８８，２９６：１２１７−１２２０参照）。本発明の組成物および方法において代謝率変更剤として使用するのに適した化合物は、当該技術のひとつによって容易に同定することができる。代謝率変更剤の例は、β３アゴニスト、ＮＰＹ１アンタゴニスト、ＮＰＹ４アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、および結合解離蛋白（「ＵＣＰ］）活性化物質、特にＵＣＰ１、ＵＣＰ２及び／又はＵＣＰ３活性化物質を含むが、これらに限定されない。レプチンは典型的には食物摂取を抑制する物質として分類されるが、他の作用も有している。たとえば、レプチンは、糖尿病マウスにおいて未知の経路によって代謝率を上昇させ、グルコースとインシュリンを低下させる。実際に、食物摂取を低下させるかあるいは代謝率を上昇させる物質でレプチンを補足することは、レプチン単独の活性を改善する潜在的可能性を持つ；たとえば、一部の肥満個体は内因性レプチンレベルが高く、明らかにレプチンに対して抵抗性である。この概念を裏付けるため、レプチンは視床下部のＮＰＹレベルを低下させることによって機能すると思われるが、野生型マウスに比べてＮＰＹ遺伝子を欠くマウスではレプチンが高い活性を持つことが示された。［Ｅｒｉｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ３８１：４１５−４１８（１９９６）］。それ故、本発明のために、レプチンは代謝率変更剤と摂食行動改変剤の両方として有用であるが、ただし、代謝率変更剤がレプチンであるときには摂食行動改変剤はレプチンではないこと、また逆も同様である（すなわち、摂食行動改変剤がレプチンであるときには代謝率変更剤はレプチンではない）ことを条件とし；さらに、代謝率変更剤がβ３アゴニストであるときには、摂食行動改変剤はレプチンではないことを条件とする。選択的β３アゴニスト化合物および肥満と糖尿病の治療のためのそれらの使用は、米国特許第５，５４１，６７７号および１９９５年１１月２日公開のＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９５／２９１５９に開示されている。さらに、化合物Ａは、参照してここに組み込まれるＷＯ９５／２９１５９に示されているように、および１９９６年１０月１日発行の米国特許第５，５６１，１４２号の実施例７０に示されているように合成される。化合物Ａは、（Ｒ）−Ｎ−［４−［２− ［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］− フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５ −テトラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、あるいはその製薬学的に許容しうる塩である。好ましくは、化合物Ａのジヒドロクロリド塩を本発明の組合せにおいて使用する。ニューロペプチドＹ１受容体およびＹ１受容体に結合するリガンドを同定する方法は、１９９３年５月１３日公開のＷＯ９３／０９２２７に述べられている。さらに、ＮＰＹ１アンタゴニストおよび摂食障害の診断と治療におけるその使用が、１９９６年５月１７日公開のＷＯ９６／１４３０７に述べられている。ＷＯ９６／１４３０７に記述されているＮＰＹ１アンタゴニスト化合物は、本発明の組成物および方法における代謝率変更剤として好ましい。代謝率変更剤として有用な追加的ＮＰＹＹ１アンタゴニスト化合物は、米国特許第５，５５４，６２１号、欧州特許第ＥＰ０７４７３５６Ａ１号、第ＥＰ０７４７３５７Ａ１号、米国特許第５，５５２，４１１号、ＷＯ９６／１４３０７およびＷＯ９６／４０６６０に述べられている。ニューロペプチドＹ４受容体およびＹ４受容体に結合するリガンドを同定する方法は、１９９６年５月１４日発行の米国特許第５，５１６，６５３号；および１９９５年７月６日公開のＷＯ９５／１７９６０に記述されている。従って、本発明の組成物および方法における代謝率変更剤として有用なＮＰＹ４アンタゴニストは、当該技術のひとつによって容易に同定できるであろう。他の代謝率変更剤は、現在肥満と糖尿病の両方について臨床試験中であるドーパミンアゴニスト、エルゴセット（Ｅｒｇｏｓｅｔ）（ＥｒｇｏＳｃｉｅｎｃｅ）、およびＫｎｏｌｌ（ＢＡＳＦ）によって開発されたモノアミン再摂取阻害剤、シブトラミン（Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（Ｍｅｒｉｄｉａ）を含む。シブトラミンは現在登録前の段階にあり（ヨーロッパ、米国）、ＦＤＡが承認を検討する次代の抗肥満薬である。［ＳＰＥＣＴＲＵＭＴｈｅｒａｐｙＭａｒｋｅｔｓａｎｄＥｍｅｒｇｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＤｅｃｉｓｉｏｎＲｅｓｏｕｒｃｅｓＩｎｃ．，Ａｎｔｉ−ＯｂｅｓｉｔｙＭａｒｋｅｔ，発行日：１９９６年７月２６日、ｐ．１０３−１〜１０３−２０］。さらに、選択的ＣＲＦアゴニスト［Ｍ．Ｅｇａｗａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ３４：７７１−７７５（１９９０）］、脂肪細胞中の特異的ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害する物質、あるいは脂肪細胞におけるＰＫＡ介在のリン酸化上昇をもたらす脂肪細胞中のホスホジエステラーゼの選択的阻害因子も、代謝率変更剤として本発明の組合せにおいて有用である。さらに、結合解離蛋白（「ＵＣＰ」）、特にＵＣＰ１、ＵＣＰ２およびＵＣＰ３が、最近熱発生の重要なメディエイタとして同定された[Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ，Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９７，２３５（１）：７９−８２；Ｂｏｓｓ，Ｏ．ら、ＦＥＢｓＬｅｔｔ．１９９７，４０８（１）：３９−４２；Ｇｉｍｅｎｏ，Ｒ．Ｅ．，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ１９９７，４６（５）：９００−６；Ｆｌｅｕｒｙ，Ｃ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９７，１５（３）：２６９−７２；Ｚｈｏｕ，Ｙ．Ｔ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１９９７，９４（１２）：６３８６−９０参照]。従って、ＵＣＰ活性化物質、特にＵＣＰ１、ＵＣＰ２あるいはＵＣＰ３活性化物質は、本発明における代謝率変更剤として有用である。そのような代謝率変更剤の有用性は、ＲＩＩ−β遺伝子を欠失したマウスが食餌誘発の肥満に対して抵抗性であることを示した実験によって裏付けられている。［Ｄ．Ｅ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、Ｎａｔｕｒｅ３８２：６２２−６２６（１９９６）］。摂食行動改変剤は、対象者に投与したとき、対象者の摂食行動を変化させるように働く化合物である。好ましくは、摂食行動改変剤は、対象者に投与したとき摂食行動を抑制する及び／又は食物摂取を低下させる化合物である。本発明の組成物および方法において有用な摂食行動改変剤は、当該技術のひとつによって容易に同定できるであろう。たとえば、摂食行動を抑制する化合物は、次の文献に述べられている方法に従ってげっ歯類において評価することができる：Ｐｅｌｌｅｙｍｏｕｎｔｅｒ，Ｍ．Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９５，２６９：５４０ −５４３；Ｈａｌａａｓ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ１９９５，２６９：５４３−５４６；ＤｅＶｏｓＰ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０：１５９５８−１５９６１。本発明において有用な摂食行動改変剤の例は、レプチン、あるいはその誘導体、レプチンアゴニスト、５−ＨＴ_2Aアゴニスト、５ −ＨＴ_2Cアゴニスト、セロトニン再摂取阻害因子（たとえばＳｅｒｖｉｅｒ／Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎによりリダックス（Ｒｅｄｕｘ）の商標名で市販されているデタスフェンフルラミン）、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト（たとえばＦＰＬ−１５８４９：Ｆｉｓｏｎｓ，Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲｏｒｅｒ）、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＭＣＨアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、グルカゴンアゴニスト、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ，ＳｍｉｔｈＫ１ｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）、エルゴセット、サブトラミン、ウロコルチンアゴニスト［Ｍ．Ｓｐｉｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７３、１９９６年９月１３日、１５６１−１５６４参照］、メラノコルチンアゴニスト、特にメラコルチン４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストあるいは混合ＭＣ４Ｒ／ＭＣ３Ｒアゴニスト［Ｈｕｓｚａｒ，Ｄ．ら、Ｃｅｌｌ１９９７，８８：１３１−１４１；Ｆａｎ，Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ１９９６，３８５：１６５−１６８参照］およびエンテロスタチンアゴニスト［ラットにおいて慢性的に脂肪摂食と体重を低下させるエンテロスタチンの作用を述べている、Ｙｏｒｋ，Ｄ．Ａ．とＬｉｎ，Ｌ．，Ｅｎｔｅｒｏｓｔａｔｉｎ：ＡＰｅｐｔｉｄｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｏｆＦａｔＩｎｇｅｓｔｉｏｎ，ｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒ＆ＧｅｎｅｔｉｃＡｓｐｅｃｔｓｏｆＯｂｅｓｉｔｙ，２８１−２９７（Ｇ．Ａ．ＢｒａｙとＤ．Ｈ．Ｒｙａｎ編集、１９９６）ＬＳＵＰｒｅｓｓ，ＢａｔｏｎＲｏｕｇｅ；Ｌｉｎ，Ｌ．ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ１９９７，１８（５）：６５７−６６１を参照］を含むが、これらに限定されない。好ましくは、摂食行動改変剤はＮＰＹ５アンタゴニストあるいはレプチン、あるいはその誘導体から選択される。ＮＰＹＹ５受容体およびＹ５受容体に結合するリガンドを同定する方法は、１９９６年６月６日公開のＷＯ９６／１６５４２に詳細に述べられている。ＷＯ９６／１６５４２の教示に従って、当該技術のひとつにより、本発明の組成物および方法において有用なＮＰＹ５アンタゴニスト化合物が容易に同定できるであろう。ＮＰＹＹ５アンタゴニストおよび摂食障害の診断と治療におけるその使用は、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２およびＷＯ９７／２０８２３に述べられている；これらのＮＰＹＹ５アンタゴニストは、本発明の組成物および方法における代謝率変更剤として特に好ましい。Ｏｂ蛋白は、最近発見されたＯｂ遺伝子の発現によって得られる。ショウジョウバエのシュナイダー２（Ｓ２）細胞におけるマウスＯｂ遺伝子産物の発現を以下の実施例１３に述べる。公表されているヒトＯｂｃＤＮＡの配列［Ｙ．Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ３７２，４２５−４３２（１９９４）；Ｒ．Ｖ．Ｃｏｎｓｉｄｉｎｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５，２９８６−２９８８（１９９５）］に基づき、当該技術のひとつによって、ヒトｃＤＮＡを分離し、実施例１のプロトコールに従ってショウジョウバエＳ２細胞においてヒトＯｂｃＤＮＡを発現させることによりヒトＯｂ蛋白を得ることかできるであろう。同様に、Ｏｂ蛋白を大胞菌のような細菌発現系あるいは酵母発現系において発現させ、当該技術のひとつによって精製することもできる。Ｏｂ蛋白に加えて、Ｏｂ蛋白の発現率上昇を生じさせる化合物（たとえばグルココルチコイド、Ｐ．ＤｅＶｏｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（２７），１５９５８−１５９６１（１９９５）参照）も、肥満と糖尿病を治療するための本発明の組合せおよび方法において有用である。さらに、当該蛋白が切形されて小さなペプチドを生じている、及び／又は１個またはそれ以上のアミノ酸が欠失、付加、置換あるいは修飾されているが、その誘導体が摂食行動および食物摂取及び／又は代謝率への生物学的作用を保持しているＯｂ蛋白の誘導体は、本発明の中に包含される。本発明において有用なレプチン誘導体（たとえば切形された形態のレプチン）の例は、米国特許第５，５５２，５２４号；第５，５５２５２３号；第５，５５２，５２２号；第５，５２１，２８３号；すべて１９９６年８月８日公開のＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５２０を含む。本発明の製薬学的に許容しうる塩（水溶性あるいは油溶性あるいは分散性生成物の形態で）は、たとえば無機あるいは有機酸あるいは塩基から形成される、従来の無毒性の塩あるいは第四アンモニウム塩を含む。そのような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンホルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペタチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカン酸塩を含む。塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基を持つ塩、Ｎ−メチル− Ｄ−グルカミン、およびアルキニン、リシン等のようなアミノ酸を持つ塩を含む。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルのような低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アルアルキル等のような物質で四級化することもできる。他の製薬学的に許容しうる塩は、硫酸塩エタノレートおよび硫酸塩を含む。本発明の組成物の製薬学的に許容しうる塩は、組合せの個々の成分のひとつが製薬学的に許容しうる塩の形態である組成物、あるいは個々の成分がすべて製薬学的に許容しうる塩の形態である組成物（各々の成分に関する塩は同じでも異なっていてもよい）、あるいは組合わせた成分の製薬学的に許容しうる塩（すなわち当該組成物の塩）を含む。本発明のひとつの態様では、当該組成物の塩酸塩を使用する。本発明における製薬学的に許容しうるエステルは、無毒性のエステル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルあるいはペンチルエステルのようなアルキルエステルをさし、中でもメチルエステルが好ましい。しかし、所望する場合はフェニル−Ｃ_1-5アルキルのような他のエステルも使用できる。本発明の化合物Ａのようなアルコールのエステル化は、アルコール基を適当な無水物、カルボン酸あるいは酸塩化物と反応させることを含めて、従来の様々な方法によって実施する。これらの反応ならびにアルコールのエステル化の他の方法は、当業者には明白である。アルコールと適当な無水物との反応は、４−ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンとしても知られる）、ピリジン、あるいは１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンのようなアシル化触媒の存在下で実施する。アルコールと適当なカルボン酸との反応は、脱水剤および、任意に、アシル化触媒の存在下で実施する。水の除去によって反応を推進する働きをする脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイイミド（ＥＤＣ）あるいは他の水溶性脱水剤から選択される。その代わりに、アルコールと適当なカルボン酸との反応は、上記の代わりとして無水トリフルオロ酢酸および、任意に、ピリジンの存在下で実施した場合もエステル化を生じることができる。さらなる変形法は、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールとピリジンの存在下でアルコールと適当なカルボン酸を反応させることである。アルコールと酸塩化物との反応は、４−ＤＭＡＰあるいはピリジンのようなアシル化触媒と共に実施する。エステルを形成するための上記の方法のいずれかの間、関係するいずれかの分子上の感受性あるいは反応基を保護する必要がある、及び／又は保護することが望ましいと考えられる。これは、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に述べられているもののような従来の保護基によって達成しうる。保護基は、その後都合のよい段階で、当該技術において既知の方法を用いて除去しうる。ひとつの側面では、本発明は、ヒトあるいはヒト以外の動物での肥満の治療において使用するための、化合物あるいはその製薬学的に許容しうるエステル；あるいはその製薬学的に許容しうる塩の組合せを提供する。本発明はさらに、ヒトあるいはヒト以外の動物での高血糖症（糖尿病）の治療において使用するための、化合物、あるいはその製薬学的に許容しうるエステル；あるいはその製薬学的に許容しうる塩の組合せを提供する。糖尿病は、結果的に適切な血糖レベルを維持できないようにする、グルコースの産生と使用における代謝障害を特徴とする。これらの障害の結果が高い血糖レベルあるいは高血糖症である。糖尿病の治療に関する研究は、空腹時および食後の血糖値を正常化する試みに集中してきた。治療には外因性インシュリンの非経口投与、薬剤の経口投与および食事療法が含まれていた。現在、糖尿病の主要な２つの形態が認識されている。Ｉ型糖尿病あるいはインシュリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病あるいはインシュリン非依存性糖尿病はしばしばインシュリンのレベルが正常であるか、さらには高い場合でも起こり、組織がインシュリンに適切に応答できない結果であると思われる。ＩＩ型糖尿病患者の大半が同時に肥満でもある。本発明の組合せはＩ型とＩＩ型の両方の糖尿病を治療するのに有用である。当該組合せはＩＩ型糖尿病を治療するために特に有効である。本発明の化合物の組合せは、肥満と糖尿病の治療において有用である。これらの目的のために、本発明の組合せは、従来の無毒性の製薬学的に許容しうる担体、アジュバントおよび賦形剤を含む投与単位製剤として、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射あるいは持続注入手法を含む）、吸入噴霧によって、あるいは直周経路で投与することができる。このように、本発明の組合せに従って、肥満と糖尿病を治療する方法および治療のための薬剤組成物が提供される。治療は、製薬担体と本発明の組合せの各化合物の治療上有効な量を含有する薬剤組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。これらの薬剤組成物は、経口投与可能な懸濁液あるいは錠剤；鼻内噴霧；たとえば滅菌注射用水性あるいは油性懸濁液あるいは坐剤のような滅菌注射用製剤の形態をとりうる。本発明の方法に従って、組合せの個々の成分は、治療期間中の異なる時点で別々に、あるいは分割または単一の組合せ形態で同時に投与することができる。たとえば、β３アゴニストである化合物ＡとＮＰＹ５アンタゴニストという２つの成分の組合せで、ＮＰＹ５アンタゴニストによる治療を、化合物Ａによる治療の開始前、開始後、あるいは開始と同時に始めることができる。さらに、投与する、という用語は、ｉｎｖｉｖｏで選択的β３アゴニストあるいはＮＰＹ５アンタゴニストに転化されるβ３アゴニスト及び／又はＮＰＹ５アンタゴニストのプロドラッグの使用も含む。本発明はそれ故、そのような同時あるいは交互治療のすべての用法を包含すると理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。有効成分のいずれか（たとえば化合物Ａ）を懸濁液として経口投与するとき、これらの組成物は製薬製剤技術において周知の手法に従って調製され、バルクを形成するための微結晶性セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、ならびに当該技術において既知の甘味料／着香剤を含みうる。即時放出性錠剤として、これらの組成物は微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトース及び／又は当該技術において既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含みうる。鼻用エアロゾルあるいは吸入によって投与するとき、これらの組成物は製薬製剤技術において周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールあるいは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術において既知の他の溶解補助剤あるいは分散剤を用いて、塩類溶液として調製することができる。当該組合せにおいて使用される化合物は、静脈内（ボーラスおよび注射）、腹腔内、皮下、閉鎖を伴うまたは伴わない局所、あるいは筋肉内形態でも投与することができ、すべて製薬技術の当業者には周知の形態を用いる。注射によって投与するとき、注射用溶液あるいは懸濁液は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液あるいは等張塩化ナトリウム液のような適当な無毒性の非経口的に許容される希釈剤あるいは溶媒、あるいは合成モノまたはジグリセリドを含めた滅菌無刺激性不揮発性油やオレイン酸を含めた脂肪酸のような適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて、既知の技術に従って製剤することができる。坐剤の形態で直胞経路で投与するとき、これらの組成物は、常温では固形であるが、直腸腔内で液化及び／又は溶解して薬剤を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステルあるいはポリエチレングリコールのような適合な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製されうる。本発明の組合せの有効成分（たとえば化合物Ａ）は、たとえば不活性希釈剤、あるいは同化しうる可食担体と共に薬剤組成物として投与することができ、あるいは硬質または軟質殻カプセル中に封入したり、あるいは錠剤に圧縮したり、あるいは食事の食物と直接混合することができる。舌下投与を含めた経口治療投与のために、これらの活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、丸剤、カプセル、アンプル、サシェ、エリキシル、懸濁液、シロップ等の形態で使用することができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１％の有効成分を含むべきである。もちろん、これらの組成物中の有効成分のパーセンテージは様々であり、好都合には単位の重量の約２％から約６０％をとりうる。そのような治療上有用な組成物中の有効成分の量は、有効用量が得られるような量である。有効成分は、たとえば液体点鼻剤あるいはスプレーとして経鼻的に投与することもできる。当該組合せにおいて用いる各有効成分の有効用量は、使用する個々の化合物、投与方法、治療される状態および治療される状態の重症度に依存して変わりうる。それ故、本発明の化合物を使用する投与方式は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに使用する個々の化合物を含めた様々な因子に従って選択される。通常の技術を有する医師、臨床医あるいは獣医は、状態の進行を予防、対抗するあるいは停止するために必要な薬剤の有効用量を容易に決定し、処方することができる。毒性を伴わずに効果をもたらす範囲内の薬剤濃度を達成する上での最良の正確度は、標的部位に対する薬剤のアベイラビリティーの動態に基づく投与方式を必要とする。これは薬剤の分布、平衡および排泄についての配慮を含む。本発明の化合物は、各々の化合物について特定の用量範囲でヒトに投与することができる。一般に、肥満及び／又は糖尿病を治療するためには、代謝率変更剤を約０．００１から約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日用量で、好ましくは単回投与であるいは一日２から６回の分割投与で、あるいは持続放出形態で投与する；成人の場合、総一日用量は一般に約０．０７ｍｇから約３５００ｍｇの代謝率変更剤である。一般に、肥満及び／又は糖尿病を治療するためには、摂食行動改変剤を約０．００１から約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日用量で、好ましくは単回投与であるいは一日２から６回の分割投与で、あるいは持続放出形態で投与する；成人の場合、総一日用量は一般に約０．０７ｍｇから約３５００ｍｇの摂食行動改変剤である。より特定すると、糖尿病及び／又は高血糖症を治療するときには、化合物Ａあるいはその製薬学的に許容しうる塩を約０．００１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日用量で、好ましくは単回投与でまたは一日２から６回の分割投与で、あるいは持続放出形態で投与すると、一般に満足しうる結果が得られる。成人の場合、化合物Ａの総一日用量は一般に約０．０７ｍｇから約３５００ｍｇである。Ｏｂ蛋白は、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの一日用量で、好ましくは単回投与でまたは一日２から３回の分割投与で注射するか、あるいは持続放出形態で投与する。好ましくは、Ｏｂ蛋白の一日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。ＮＰＹ５アンタゴニストは、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの一日用量で、好ましくは単回投与でまたは一日２から６回の分割投与で、あるいは持続放出形態で投与する；成人の場合、ＮＰＹ５アンタゴニストの総一日用量は一般に約０．０７ｍｇから約３５００ｍｇである。ＮＰＹ１アンタゴニストは、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの一日用量で、好ましくは単回投与でまたは一日２から６回の分割投与で、あるいは持続放出形態で投与する；成人の場合、ＮＰＹ１アンタゴニストの総一日用量は、一般に約０．０７ｍｇから約３５００ｍｇである。当該組合せの個々の成分の投与方式は、至適治療反応を与えるように調整することができる。しかし、個々の患者についての特定の用量レベルと投与頻度は多様であり、用いる特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式と時間、排泄率、薬剤の組合せ、個々の状態の重症度、ならびに対象者が受けている治療を含めた様々な因子に依存することが理解される。糖尿病及び／又は高血糖症と同時に、あるいは単独で肥満を治療するときには、化合物Ａを約０．００１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日用量で、好ましくは単回投与でまたは一日２から６回の分割投与で、あるいは持続放出形態で投与すると、一般に満足しうる結果が得られる。成人の場合、化合物Ａの総一日用量は一般に約０．７ｍｇから約３５００ｍｇである。Ｏｂ蛋白は、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの一日用量で、好ましくは単回投与でまたは一日２から３回の分割投与で、あるいは一定量持続注入として投与する。好ましくは、Ｏｂ蛋白の一日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇである。ＮＰＹ５アンタゴニストは、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの一日用量で、好ましくは単回投与であるいは一日２から６回の分割投与で、あるいは持続放出形態で投与する；成人の場合、ＮＰＹ５アンタゴニストの総一日用量は一般に約０．０７ｍｇから約３５００ｍｇである。ＮＰＹ１アンタゴニストは、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの一日用量で、好ましくは単回投与であるいは一日２から６回の分割投与で、あるいは持続放出形態で投与する；成人の場合、ＮＰＹ１アンタゴニストの総一日用量は、一般に約０．０７ｍｇから約３５００ｍｇである。当該組合せの個々の成分の投与方式は、至適治療反応を与えるように調整することができる。しかし、個々の患者についての特定の用量レベルと投与頻度は多様であり、用いる特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式と時間、排泄率、薬剤の組合せ、個々の状態の重症度、ならびに対象者が受けている治療を含めた様々な因子に依存する。錠剤、丸剤、カプセル等はまた、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンあるいはゼラチンのような結合剤；リン酸ジカルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ならびにスクロース、ラクトースあるいはサッカリンのような甘味料も含みうる。投与単位形態がカプセルであるときには、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液状担体を含んでもよい。様々な他の物質が被覆物としてあるいは投与単位の物理的形態を変化させるために存在しうる。たとえば、錠剤をシェラック、砂糖あるいはその両方で被覆することができる。シロップあるいはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボまたはオレンジ香料のような着香剤を含みうる。これらの活性化合物は非経口経路で投与することもできる。これらの活性化合物の溶液あるいは懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合して水中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよび油中でのそれらの混合物中でも調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。注射用に適した製剤形態は、滅菌水溶液または分散剤、および滅菌注射液または分散剤の即時調製用滅菌粉末を含む。すべての場合に、剤型は滅菌されていなければならず、容易に注入できる程度に液状でなければならない。製造および保存条件下で安定でなければならず、また細菌や真菌のような微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、たとえば水、エタノール、ポリオル（たとえばグリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶媒あるいは分散媒でありうる。以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるように提供される。それらはいかなる意味においても本発明を限定するものと解釈すべきではない。実施例１ショウジョウバエＳ２細胞におけるマウスＯｂ遺伝子の発現スイス−ウェブスターマウスから全白色脂肪ＲＮＡを単離し、最初のストランドｃＤＮＡを合成した。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用し、次のプライマーセットを用いてｏｂｃＤＮＡのコード領域を２つの重複するフラグメントとして単離した：（５’ＣＡＧＴＧＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＡＧＧ３’（配列番号：１））、（５’ＴＣＣＡＧＧＴＣＡＴＴＧＧＣＴＡＴＣＴＧ３’（配列番号：２））および（５’ＡＴＴＣＣＴＧＧＧＣＴＴＣＡＧＧＧＧＡＴＴＣＴＧＡＧＴＴＴＣ３’（配列番号３））、（５’ＧＣＧＴＧＴＡＣＣＣＡＣＧＧＡＧＧＡＡＣ３’（配列番号：４））。生じる３８０ｂｐと６２６ｂｐの断片を精製し、次のプライマーによるその後のＰＣＲ反応のテンプレートとして用いた：５’ＡＡＧＡＡＴＴＣＡＴＧＴＴＧＣＴＧＧＡＧＡＣＣＣＣＴＧＴＧＴＣ３’（配列番号：５）および５’ＡＡＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＣＡＴＴＣＡＧＧＧＣＴＡＡＣＡＴＣ３’（配列番号：６）。最後の５０１ｂｐの断片は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ３７３Ａシーケンサーで色素プライマー化学を使用して配列決定した。このｃＤＮＡによってコードされる推定アミノ酸配列は、これまでに述べられているもの［Ｙ．Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ３７３，４２５−４３２（１９９４）］と同じであった。ｏｂ遺伝子産物をコードする５０１ｂｐの断片を、ＥｃｏＲＩとＢａｍＨ１部位を通してプラスミドｐＲｍＨａ３にサブクーロニングした［Ｔ．Ａ．Ｂｕｎｃｈら、ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ１６，１０４３−１０６１（１９８８）］。ショウジョウバエＳ２細胞を、ＣａＰＯ₄沈降反応によりｐＵＣｈｓｎｅｏ［Ｈ．ＳｔｅｌｌｅｒとＶ．Ｐｉｒｒｏｔｔａ，ＥＭＢＯＪｏｕｒｎａｌ４，１６７−１７１（１９８５）］およびｏｂ発現または対照（ｐＲｍＨａ３）プラスミドと同時トランスフェクションした。トランスフェクションした細胞のポリクローナル個体群を１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８で選択し、ＥＸＣＥＬＬ４０１培地中（ＪＲＨＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）血清不含条件下で発育させた。細胞を２×１０⁶ 細胞／ｍｌで播種しＣｕＳＯ４を加えて最終濃度１ｍＭとした。７日後、遠心分離によって細胞を除去し、０．４５μＭフィルターを通して上清を濾過した。ｏｂ蛋白の部分的精製：５０％（ＮＨ₄）ＳＯ₄を用いた沈降反応によって上清中の蛋白を濃縮した。沈降物を緩衝液Ａ（２０ｍＭＴｒｉｓｐＨ８、１ｍＭＤＴＴおよび１ｍＭＥＤＴＡ）に溶解し、緩衝液Ａで平衡させたＰＤ−１０カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）で脱塩した。ＰＤ−１０溶出物中の蛋白をＭｏｎｏＱクロマトグラフィー（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に供し、緩衝液Ａ中ＮａＣｌの０−２００ｍＭ勾配で溶出した。抗血清１０３−２を用いてｏｂ免疫反応性のピーク分画（１００ｍＭＮａＣｌに集中）を同定した。ＭｏｎｏＱカラムから溶出したプール分画を含むポリアクリルアミドゲルの比重走査に基づくと、この段階後ｏｂ蛋白は３０％精製された。Ｓ２細胞１リットルについて、この部分精製されたｏｂ蛋白製剤０．５〜１ｍｇを得た。アセトニトリルの線形勾配（１０ｍＭトリフルオロ酢酸中０〜６７％）で溶出したＣ４カラム（１×１００ｍｍ）を用いて、ＨＰＬＣ電気スプレーマススペクトロメトリーによってピーク分画を分析した。この逆相ＨＰＬＣ／マススペクトロメトリー分析は、当該免疫反応性蛋白が１６，００４ダルトンの分子量を持ち、アミノ酸２１と２２の間のＮ末端シグナル配列の開裂後のｏｂ遺伝子産物について予測されたものと同じであることを明らかにした。実施例２免疫学的方法マウスｏｂ配列のアミノ酸２２−４１、すなわちＶＰＩＱＫＶＱＤＤＴＫＴＬＩＫＴＩＶＴＲ（配列番号：７）に対応する４分枝多抗原性ペプチドを注入したニュージーランド白色家兎から、抗血清１０３−２を分離した。［Ｙ．Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ３７２，４２５−４３２（１９９４）］。ニトロセルロース（ＢＡ８５ｍ孔サイズ０．４５μＭ、ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒａｎｄＳｃｈｕｅｌｌＩｎｃ．）でウエスタンブロット分析を実施した。ＥＣＬキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して、ＴＢＳ−Ｔ（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＣｌｐＨ７．６、１３７ｍＭＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中でｏｂ遺伝子産物の免疫検出を実施した。二次抗体（抗家兎１ｇ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を１：３０００の希釈率で使用した。見かけ分子量１４．５ｋＤａの単一免疫反応性蛋白を同定した。実施例３化合物ＢとＣによる併用治療についてのｉｎｖｉｖｏ試験化合物Ｂは、選択的セロトニン５ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプアゴニスト、ＮＰＹ５選択的受容体アンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＭＣＨアンタゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、グルカゴン様ペプチドアゴニスト、グルカゴンアゴニスト、レプチン、レプチンアゴニストのような食物摂取を抑制する分子と定義される。化合物Ｃは、選択的β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト（たとえば化合物Ａ）、ＮＰＹ１受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニストのような代謝率を上昇させる化合物である。ヒトの患者には、０．００１から１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂを注射（すなわち皮下、筋肉内あるいは静脈内）あるいは経口で一日１から３回投与し、これと同時にあるいはその後に、０．００１から１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃを経口あるいは注射によって一日１から３回投与する。０日に最初の治療を行い、６ヵ月間毎日患者を治療する。比較のため、ひと組みの対照患者を未治療（たとえばプラセボ）とする。毎週体重のデータを収集し、少なくとも２％の持続的な体重減少を観察する。体重減少の統計的な有意性は、反復測定による２因子（群と日数）分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、その後にポストホック最小二乗差（ＬＳＤ）検定を実施して決定する。血漿インシュリンおよびグルコースレベルの測定：最初の治療の前日と第１週の間毎日、ヘパリン添加毛管に血液を採取する。その後、患者は毎日個人的に自分の血糖値をモニターする（市販のキットを使用して）。週に１回、体重測定を行うのと同じ時間に検体検査用に血液を採取する。グルコースおよびインシュリンレベルに関して血液サンプルを分析する（たとえば登録病院あるいは他のＧＬＰ検査室において）。前記の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施が、すべての通常のバリエーション、応用あるいは修正を、以下の特許請求の範囲およびその同等物の範囲に含まれるものとして包含することは明白であろう。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity Field of the invention The present invention relates to compounds, pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical composition components. As such, they provide useful combinations in the treatment of obesity and diabetes. Obesity Also disclosed are methods of treating diabetes. More particularly, the combination according to the invention has an altered metabolic rate And eating behavior modifying agents; and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof including.Background of the Invention Obesity can be defined as weight that is more than 20% above ideal weight, With numerous complications such as non-insulin-dependent diabetes and arteriosclerosis , Which in turn cause heart disease, stroke, and premature death, Is an important health concern of the association. Obesity is a calorie This is the result of a positive energy balance due to the high lee uptake. Food intake and body weight The molecular factors that regulate the balance of E. coli are not completely understood [B. St aels et al. Biol. Chem. 270 (27), 15958 (1995); Lonn quist et al., Nature Medicine 1 (9), 950 (1995) )]. Although the genetic and / or environmental factors that lead to obesity are not fully understood, Recently, several genetic factors have been identified. Since 1967, β-adrenergic receptors have been subdivided into β1 and β2. Heartbeat Increased numbers are the major consequence of β1 receptor stimulation, whereas bronchodilation and smooth muscle relaxation are Relaxation typically results from β2 stimulation. At first, β1 is simply the lipolysis of adipose cells It was thought to be an intervening process. However, recent results have shown that receptor-mediated This suggests that Lysis is atypical. Later β3 adrenergic receptor These atypical receptors, now referred to as, are located on both the white and brown adipocyte surface. On the surface, these stimuli stimulate lipolysis (decomposition of the fatty ribs) and energy expenditure Proceed. Early developments in this area involved the development of atrial beats (β1 activity) and tracheal relaxation (β2 activity). Higher agonist activity for stimulation of lipolysis (β3 activity) than for stimulation Created a compound with Ainsworth et al., U.S. Patent No. 4,478,84. No. 9 and No. 4,396,627 disclose these early development products. It was a derivative of ethanolamine. Due to such selectivity for β3 adrenergic receptor, this kind of anti-obesity drug Could potentially create potentially useful compounds. In addition, these The compound has hypoglycemic effects in animal models of non-insulin dependent diabetes. It has been reported. In recent years, assays have been developed that more accurately predict the effects expected in humans. Was. These assays were performed on Chinese hamster ovary cells expressed in ovary cells. Utilizes a loaned human β3 receptor. Emorine et al., Science, 1989, 245: 1118-1121; and Ligett, Mol. Ph armacol. 1992, 42: 634-637. Culture of various compounds Agonist and antagonist effects on the vesicles indicate that these compounds Provides an index of anti-obesity and anti-diabetic effects. These developments have recently led to a powerful and selective β useful for treating obesity and diabetes. This resulted in the discovery of three agonists. For example, 1 which is incorporated herein by reference. Published September 19, 995 U.S. Patent No. 5,451,677 discloses a useful selection for treating obesity and diabetes. Described are substituted phenylsulfonamides, which are alternative β3 agonists. these Are useful in the compositions and methods of the present invention. I found it. More recently, a potent and selective β3 agonist, hereinafter referred to as Compound A, (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e Tyl] amino] ethyl] -phenyl] -4- [4- (3-cyclopentylpropyl Ru) -5-tetrazolone-1-yl] benzenesulfonamide. The synthesis of Compound A and its utility for treating obesity and diabetes is described in 1995 PCT International Patent Application Published November 2, 2008 No. WO95 / 29159 and U.S. Pat. No. 5, issued Oct. 1, 1996. No. 561,142. Therefore, β3 like compound A Agonists are useful substances for increasing the metabolic rate in mammals. In addition to β3 agonists that act on obesity and diabetes by increasing metabolic rate Researchers have recently cloned the mouse OB gene and its human homolog. Was. [Y. Zhang et al., Nature 372, 425 (1994)]. OB The product of the gene, that is, the OB protein (recombinant) which is a polypeptide of 167 amino acids (Also known as putin) was administered to mice by intraperitoneal (IP) injection. Has been shown to result in dose and time dependent weight loss. [M. A. Pe lleymounter et al., Science 269, 540 (1995)]. . This weight loss effect can be attributed both to reduced food intake and increased energy expenditure. It is. In addition, both mouse and human OB proteins, when administered to mice, As a result, similar effects may occur in humans. [J. L . Halaas et al., Science 269, 543 (1995)]. 36 of the pancreatic polypeptide family widely distributed throughout the mammalian nervous system Neuropeptide Y (NPY), a member of amino acids, is involved in eating behavior. Another agent identified as Neuropeptide Y feeding It is involved in the regulation of movement and is an extremely powerful origigenic agent. [See Stanley, B .; G. FIG. Et al., Peptide 13: 581- 587 (1992); Sahu, A .; And S. P. Kalra, Trends I n Endocrinology And Metabolism 4 (7): 217-224 (1993)]. NPY administered intraventricularly or hypothalamus Injection into the paraventricular nucleus (PVN) induces food intake in satiety rats [Cla rk, J .; T. Et al., Endocrinology 1 (1): 427-42. 9 (1984); Stanley, B .; G. FIG. And S. F. Leibowitz, P rc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 3940-3943 (1 985); Stanley, B .; G. FIG. And S. F. Leibowitz, Life Sci. 35 (26): 2635-42 (1984)], anti-blood against NPY Intraventricular infusion of Qing reduces food intake [Stanley, B .; G. FIG. Et al., Pep ide, supra; Sahu, A .; And S. P. Kalra, supra]. NPY has been shown to stimulate appetite in various species and at different stages of development [Stanley, B .; G. FIG. , Neuropeptide Y in multiple hypothalamic sites controls eating behavior, endocrine, and auton omic systems for body energy balance , In Neuropeptide Y, W.W. F. Colmers and C.I. Wah edited by lestedt, 1993, Humana Press: Totowa, N J. p. 457-509]. NPY is based on Y1 [WO93 / 09227 published May 13, 1993], Y2 [U.S. Patent No. 5,545,549 issued August 13, 1996; August 1995 WO95 / 21245] published on March 10, Y3, Y4 [May 14, 1996 US Pat. No. 5,516,653; WO 95/1 published Jul. 6, 1995. 7906], and also known as “variant Y1”, also referred to as Y5, Triggers a wide range of physiological effects through activation of both five receptor subtypes . Y5 receptor is a key subtype responsible for feeding behavior responses in mammals Recently [WO 96/16542 published on June 6, 1996] Currently, other subtypes (eg, NPY1, NPY4) also It has been recognized that effects on rate may be involved in weight control. Hypothalamus is central in energy homeostasis and overall regulation of body weight And a number of hypothalamic neuropeptides such as NYP, Lanin and corticotropin-releasing factor (CRF) are involved in the transmission of these effects It has been attached. In addition, melanin-concentrating hormone (MCH) is injected into the lateral ventricle of rats. Injection increases food consumption in rats and MCH is involved in hypothalamic regulation of eating behavior. Food consumption; this increase was seen after galanin administration. And somewhat less than the increase seen after NPY treatment. [D . Qu et al., Nature 380: 243-247 (1996)]. Similarly, brain Indoor (ICV) glucagon-like peptide 1 (GLP-1) was ingested in fasted rats. Strongly suppresses food, central GLP-1 is yet another satiety hypothalamic physiology Suggested that he was an active mediator. [M. D. Turton et al., Nature e 379: 69-72 (1996)]. Other mechanisms that have been implicated as playing a role in regulating feeding behavior and The substance is a serotonin reuptake inhibitor such as dexfenfluramine, urocor Tin agonist, CCK agonist, 5-HT_2AAgonists and 5-HT_2CC Contains the rotonin receptor. 5-HT_2CSerotonin receptor deficient mice have Abnormality has been shown to be overweight as a result of dysregulation, thereby The role of this receptor in controlling sexual appetite has been confirmed. [L. H. Tecott Et al., Nature 374: 542-546 (1995)]. Therefore, 5-HT_2C Agonists may be useful in controlling food intake. In fact, Dexfenf Luramine metabolite (+) norfenfluramine is a 5-HT2C receptor Agonist. [M. Speeding et al., Nature 380: 488 (1996)]. It is an object of the present invention to identify compositions useful for treating obesity and / or diabetes. Is the purpose. Identifying methods for treating obesity or diabetes is a further aspect of the present invention. Is the purpose. Here, metabolic rate modifiers and, for example, by reducing overall food intake, Or by reducing calorie intake, Alternatively selectively reduce the intake of certain components of the diet, such as carbohydrates or fats In combination with substances that alter eating behavior by treating obesity and diabetes Has been found to provide an effective treatment for More particularly, β3 agonists And NPT5 antagonist combinations are particularly preferred for the treatment of obesity and diabetes. NewSummary of the Invention The present invention relates to a metabolic rate altering agent and an eating behavior altering agent; and a pharmaceutically acceptable agent thereof. A composition comprising a salt thereof and an ester; If so, the feeding behavior modifier is not leptin or its derivatives. And the metabolic rate altering agent and the eating behavior altering agent are both the same. Are not compounds (ie, both metabolic rate modifiers and feeding behavior modifiers are leptin Or its derivatives, sibutramine or ergose (Ergo set); that is, metabolic rate modifiers and feeding The kinetic modifier is two different compounds). In one aspect of the invention, the composition comprises a metabolic rate altering agent that increases metabolic rate. And the feeding behavior modifier suppresses eating behavior. The composition is such that it is a controlling compound. In one class of the invention, the composition is as follows: (A) The metabolic rate altering agent is a β3 agonist, leptin, or a derivative thereof, N PY1 antagonist, NPY4 antagonist, UCP1, UCP2 or U CP3 activator, ergoset, CRF agonist, specific in adipocytes substances that inhibit the activity of cAMP-dependent protein kinase A (PKA), Is associated with an increase in PKA-mediated phosphorylation in adipocytes. Selected from a selective inhibitor of sufodiesterase, or sibutramine; as well as (B) The eating behavior modifying agent is an NPY5 antagonist, leptin or its inducer. Conductor, serotonin reuptake inhibitor, MCH antagonist, GLP-1 agonis G, 5-HT_2CAgonist, 5-HT_2AAgonists, galanin antagonists, CRF agonist, urocortin agonist, melanocortin agonist, en Telostatin agonist, CCK agonist, cimetidine (Cimetidine) e), selected from CCK secretagogues, ergocet or sibutramine . Preferably the metabolic rate Modifiers are β3 agonists, leptin or derivatives thereof, NPY1 antagoni Strike, NPY4 antagonist or UCP1, UCP2 or UCP3 activity And a feeding behavior modifier is an NPY5 antagonist, rep Tin or its derivatives, serotonin reuptake inhibitor, MCH antagonist, GLP-1 agonist, 5-HT_2CAgonist, 5-HT_2AAgonist, garani Antagonists, CRF agonists, urocortin agonists, melanocorti Agonists or enterostatin agonists. In the subtalus of the present invention, the composition is such that the eating behavior modifying agent is NPY5 antagonis. A composition that is Illustrating the invention is that the metabolic rate altering agent is a β3 agonist and an NPY1 antagonist. A composition selected from gonists. Preferably, the metabolic rate altering agent is β3 agoni Strike. Most preferably, the metabolic rate altering agent is (R) -N- [4- [2-[[ 2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] amino] ethyl] -fe Nyl] -4- [4- (3-cyclopentylpropyl) -5-tetrazolone-1- Yl] benzenesulfonamide; or pharmaceutically acceptable salts and It is a stele. One example of the present invention is a composition wherein the metabolic rate altering agent is an NPY1 antagonist. Illustrating the invention is leptin, or a derivative thereof, and NPY5 In a composition comprising a agonist; and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. is there. One example of the present invention comprises any of the compositions described above and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition. Further illustrative of the present invention are metabolic rate altering agents, eating behavior modification. Pharmaceutical compositions made by combining an agent and a pharmaceutically acceptable carrier It is an adult. Further illustrative of the invention are metabolic rate altering agents, eating behavior modifying agents and And a pharmaceutically acceptable carrier. However, when the metabolic rate altering agent is a β3 agonist, Provided that the behavior modifier is not leptin or a derivative thereof; Furthermore, provided that both the metabolic rate modifier and the eating behavior modifier are not the same compound. And Particularly exemplifying the invention is the use of a therapeutically effective amount of any of the compositions described above. Obesity in a subject in need of such treatment, including administration to a subject. Or choose from diabetes Is a method of treating a condition that More specifically, the present invention is exemplified by the use of a metabolic rate increasing agent and an eating behavior inhibitor in obesity. Or administered to a subject in an amount effective to treat a condition selected from diabetes. Selecting from obesity or diabetes in a subject in need of such treatment, including A method for treating a condition in which the metabolic rate increasing agent is a β3 agonist. , It is stipulated that the eating behavior suppressant is not leptin or its derivative. In addition, both the metabolic rate enhancer and the eating behavior inhibitor are the same compound. Is not provided. Another example of the present invention is the following method: (A) The metabolic rate increasing agent is a β3 agonist, leptin, or a derivative thereof, NP Y1 antagonist, NPY4 antagonist or UCP1, UCP2 or Or UCP3 activator; and (B) the feeding behavior inhibitor is an NPY5 antagonist, leptin or its induction Body, serotonin reuptake inhibitor, MCH antagonist, GLP-1 agonist , 5-HT_2CAgonist, 5-HT_2AAgonist, galanin antagonist, C RF jaw Nist, urocortin agonist, or CCK antagonist, melanocor Selected from tin agonists or enterostatin agonists. Preferably, the eating behavior suppressing agent is an NPY5 antagonist, and a metabolic rate increasing agent Is selected from β3 agonists and NPY antagonists. More preferably The metabolic rate increasing agent is a β3 agonist. Most preferably, the metabolic rate enhancer is (R ) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl ] Amino] ethyl] -phenyl] -4- [4- (3-citalopentylpropyl) -5-tetrazolone-1-yl] benzenesulfonamide. Another example of the present invention is to combine an effective amount of a metabolic rate increasing agent and an eating behavior inhibitor together. Alternatively or separately, a medicament for treating a condition selected from obesity or diabetes Use of metabolic rate enhancers and eating behavior inhibitors in the preparation of drugs; however, metabolic rate When the elevating agent is a β3 agonist, the eating behavior inhibitor is leptin, or Provided that it is not a derivative thereof; Provided that both agents are not the same compound. More particularly, the invention is exemplified by conditions selected from obesity or diabetes Is a drug that is effective in treating A drug that is a drug; however, when the metabolic rate enhancer is a β3 agonist , Provided that the eating behavior inhibitor is not leptin or a derivative thereof; Furthermore, the metabolic rate enhancer and the eating behavior inhibitor are not the same compound. Is a condition.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a specific compound or a pharmaceutical thereof for the treatment of obesity and diabetes. A combination of chemically acceptable salts. Obesity and diabetes often depress food intake It is treated by encouraging patients to increase their metabolic rate and lose weight . However, substances that reduce food intake (eg leptin, leptin agonists) , 5-HT_2AAgonist, 5-HT_2CAgonist, serotonin reuptake inhibitor, NPY5 antagonist, CCK agonist, GLP-1 agonist, galanin Antagonists, glucagon agonists, MCH agonists) Often has no continuous action. Therefore, substances that suppress food intake and metabolic rate Elevating substances (eg β3-selective agoni Strike, NPY1 antagonist, leptin, leptin agonist, NPY4 Tagonist) is a combination treatment for obesity and diabetes. It was found to be more beneficial than treatment with quality alone. As used herein, “selective β3 agonist” and “β3 selective agonist” The term “strike” is synonymous and refers to β1 and β2 adrenergic action in humans. Less for β3 adrenergic receptor subtypes than for adrenergic receptor subtypes An agonist that is at least 10-fold selective. The compositions and methods of the present invention Examples of selective and useful β3 adrenergic agonists are described in US Pat. No. 41,677 and PCT International Patent Application published on November 2, 1995. The compounds mentioned in the open number WO 95/29159, in particular the compounds A . In the text regarding agonists or antagonists of specific receptor subtypes As used in, the term “selective” refers to the specific receptor subtype At least 10 times higher affinity than when binding to other subtypes of the receptor Agonists or antagonists that bind. As used herein, the term “subject” refers to the treatment, observation or experimental An animal, preferably a mammal, most preferably a human, which has been the subject. As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of the disease being treated. Organizations required by a researcher, veterinarian, physician or other clinician, including reduction of symptoms To elicit a biological or pharmaceutical response in an organism, system, animal or human Means the amount of the compound or drug. When used in the text, the term "diabetes" The term refers to insulin-dependent diabetes (ie, ID also known as type I diabetes). DM) and non-insulin dependent diabetes (ie, also known as type II diabetes) NIDDM). As used herein, the term "composition" refers to a product comprising a specified amount of a specified component. Products, directly or indirectly, from such specific amounts and combinations of certain components. It is intended to encompass the products of the invention. As used herein, the term “CCK agonist” refers to a CCK receptor A natural or artificial compound that binds and acts as an agonist. Composition of the invention And C useful in the method Examples of CK agonists include C.I. J. Aquino et al. Med. Chem. 19 96, 39, 562-569, but not limited thereto. Not. In addition, the in vitro assay described by Aquino et al. Then, according to one of ordinary techniques in the art, CCK agonis useful in the present invention are used. Will be easily identified. As used herein, the term "CCK secretagogue" refers to the secretion of CCK. Increase endogenous CCK that interacts with the CCK receptor A natural or artificial compound to be released. Compounds that reduce food intake include Ob protein (ie, leptin) and leptin. Contains tin agonists. When used in the text, "Ob protein", "OB protein" and And the terms “ob protein” all refer to the same protein and are also referred to as “leptin”. Is also synonymous with protein. Preparation of mouse Ob protein is described in Example 1-2 below. The human Ob protein can be similarly prepared by one of the techniques. The combinations of the present invention are defined as follows: Metabolic rate modifier and eating behavior modifier. Preferably, this combination is Includes metabolic rate enhancers and eating behavior suppressants. Most preferably, such combinations are selective Includes β3 agonists and NPY Y5 antagonists. The metabolic rate altering agent, when administered to a subject, changes the metabolic rate of the subject. It is a working compound. Preferably, the metabolic rate altering agent has a metabolic rate when administered to the subject. Is a compound that increases Metabolic rate altering agents that are particularly suitable for use in the present invention, when administered to a subject , A metabolic rate of at least 5%, preferably 10 %, Most preferably 20%. Metabolic rate modifiers are routinely used Have been evaluated in rodents (eg, Larges, EE et al., Drug Dev). el. Res. 1994, 32: 69-76; Carro 11, M .; Et al., Di abetes 1985, 34: 1198-1202), and non-rodent Even if active, they should be considered in additional species such as dogs and monkeys before finally testing in humans. (E.g., Connacher, AA et al., Int'l J. Obes). ity 1992, 16: 685-694; Connacher, A .; A. Et al., Am. J. Clin. Nutr. 1992, 55: 258S-261S; Con. nacher, A. A. Et al., Brit. Med. J. 1988, 296: 1217-1220 See). Suitable for use as a metabolic rate altering agent in the compositions and methods of the present invention The compounds can be easily identified by one of the techniques. Examples of metabolic rate altering agents include β3 agonists, NPY1 antagonists, NPY4 Antagonists, leptin, leptin agonists, and dissociated proteins ("UCP ]) Including activators, especially UCP1, UCP2 and / or UCP3 activators However, it is not limited to these. Leptin is typically a substance that suppresses food intake. But also has other effects. For example, leptin is used in diabetic mice Increases metabolic rate and reduces glucose and insulin by unknown pathways in Let it down. In fact, substances that reduce food intake or increase metabolic rate Supplementing leptin has the potential to improve the activity of leptin alone For example, some obese individuals have high endogenous leptin levels and are clearly leptin Resistant to In support of this concept, leptin is NPY in the hypothalamus It may work by lowering the level, but compared to wild-type mice Leptin has high activity in mice lacking the NPY gene One was shown. [Erickson et al., Nature 381: 415-4. 18 (1996)]. Therefore, for the purposes of the present invention, leptin is a metabolic rate modifier and Useful as both behavior modifiers, except that the metabolic rate modifier is leptin Sometimes the eating behavior modifier is not leptin and vice versa (i.e. When the feeding behavior modifier is leptin, the metabolic rate modifier is not leptin And when the metabolic rate altering agent is a β3 agonist, Provided that the eating behavior modifying agent is not leptin. Selective β3 agonist compounds and their use for the treatment of obesity and diabetes Is disclosed in US Pat. No. 5,541,677 and PCT published Nov. 2, 1995. It is disclosed in International Patent Application Publication No. WO 95/29159. In addition, compounds A as described in WO 95/29159, which is incorporated herein by reference. And US Pat. No. 5,561,142 issued Oct. 1, 1996. It is synthesized as shown at 70. Compound A is (R) -N- [4- [2- [[2-Hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] amino] ethyl]- Phenyl] -4- [4- (3-cyclopentylpropyl) -5 -Tetrazolone-1-yl] benzenesulfonamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is an acceptable salt. Preferably, the dihydrochloride salt of compound A is Used for matching. Identify neuropeptide Y1 receptor and ligands that bind to Y1 receptor The method is described in WO 93/09227 published May 13, 1993. Furthermore, NPY1 antagonists and their use in the diagnosis and treatment of eating disorders Are described in WO 96/14307 published May 17, 1996. WO NPY1 antagonist compounds described in US Pat. Preferred as a metabolic rate modifier in the compositions and methods. Yes as a metabolic rate change agent Additional NPY Y1 antagonist compounds for use in US Pat. No. 1, EP 0 747 356 A1, EP 0 747 357 A1 No. 5,552,411, WO96 / 14307 and WO96 / 14307. 40660. Neuropeptide Y4 receptor and Y4 receptor Methods for identifying binding ligands are described in U.S. Pat. No. 5, issued May 14, 1996. , 516,653; and WO 95/17960, published July 6, 1995. It has been described. Therefore, the composition of the present invention NPY4 antagonists useful as metabolic rate altering agents in products and methods include It could be easily identified by one of the techniques. Other metabolic rate modifiers are currently in clinical trials for both obesity and diabetes. Pamine agonist, Ergoset (Ergo Science) e), and monoamine reuptake inhibition developed by Knoll (BASF) Agent, Sibutramine (Merdia). Shiv Tramin is currently in pre-registration phase (Europe, US) and FDA is considering approval The next generation of anti-obesity drugs. [SPECT RUM Therapy Mark ets and Emerging Technologies Decision on Resources Inc. , Anti-Obesity Marke t, date of issue: July 26, 1996, p. 103-1 to 103-20]. further , A selective CRF agonist [M. Egawa et al., Neuroscience 3 4: 771-775 (1990)], a specific cAMP-dependent protein in adipocytes. Substances that inhibit the activity of inkinase A (PKA) or P in adipocytes Fats resulting in KA-mediated increased phosphorylation The present invention also provides a selective inhibitor of phosphodiesterase in cells as a metabolic rate modifier. Is useful in combinations of In addition, dissociation proteins ("UCP"), especially UC P1, UCP2 and UCP3 recently identified as important mediators of thermogenesis [Vidal-Puig, A .; Et al., Biochem. Biophys. R es. Commun. Boss, O., 1997, 235 (1): 79-82; Et al., FEBs Lett. 1997, 408 (1): 39-42; Gimeno. , R .; E. FIG. , Et al., Diabetes 1997, 46 (5): 900-6; Fl. euroy, C.E. Et al., Nat. Genet. 1997, 15 (3): 269-72 Zhou, Y .; T. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1 997, 94 (12): 6386-90]. Therefore, UCP activators, In addition, the UCP1, UCP2 or UCP3 activator is a metabolic rate modifier in the present invention. Useful as a bulking agent. The usefulness of such metabolic rate modifiers is the RII-β gene Experiments show that mice lacking diet are resistant to diet-induced obesity It is supported. [D. E. FIG. Cummings et al., Nature 382. : 622-626 (1996)]. Eating behavior modifiers, when administered to a subject, alter the eating behavior of the subject. It is a compound that works. Preferably, the eating behavior modifying agent is administered to a subject Compounds that suppress eating behavior and / or reduce food intake. Set of the present invention Eating behavior modifiers useful in products and methods are recognized by one of the art. It will be easy to identify. For example, compounds that suppress eating behavior are listed in the following literature: It can be evaluated in rodents according to the method described: Pell eyemounter, M .; A. Et al., Science 1995, 269: 540. Halaas, J.-543; L. Et al., Science 1995, 269: 5. 43-546; DeVos P.C. J. et al. Biol. Chem. 1995, 27 0: 15958-15961. Examples of eating behavior modifiers useful in the present invention include Putin or its derivative, leptin agonist, 5-HT_2AAgonist, 5 -HT_2CAgonist, serotonin reuptake inhibitor (eg, Servier / I marketed under the trade name Redux by N. Neuroneuron. Detasfenfluramine), NPY5 antagonist, CCK agonist ( For example, FPL-15849: Fisons, Rhone-Poulenc Rorer), GLP-1 agonist, MCH agonist, galanin antagoni Strike, glucagon agonist, cimetidine (Tagamet, SmithK1i ne Beeham), ergoset, subtramin, urocortin agonis [M. Spina et al., Science 273, September 13, 1996, 15 61-1564], melanocortin agonists, especially the melanocortin 4 receptor (MC4R) agonist or mixed MC4R / MC3R agonist [Husz ar, D.S. Et al., Cell 1997, 88: 131-141; Fan, W. et al. Et al., Nature 1996, 385: 165-168] and enterostasis Agonists [Enteros chronically reduces fat intake and body weight in rats York, D., describing the action of thattin. A. And Lin, L .; , Entero status: A Peptide Regulator of FatIng estion, in Molecular & Genetic Aspects of Obesity, 281-297 (GA Bray and DH Ryan Edited, 1996) LSU Press, Baton Rouge; Lin, L .; Et al., Peptides 1997, 18 (5): 657-661. But not limited thereto. Preferably, the eating behavior modifying agent is NP It is selected from a Y5 antagonist or leptin, or a derivative thereof. Methods for identifying NPY Y5 receptors and ligands that bind to Y5 receptors include: This is described in detail in WO 96/16542, published June 6, 1996. WO According to the teachings of US Pat. NPY5 antagonist compounds useful in the methods and methods can be readily identified. Would. NPY Y5 antagonists and their use in the diagnosis and treatment of eating disorders For use, WO97 / 19682, WO97 / 20820, WO97 / 20821, Described in WO 97/20822 and WO 97/20823; these NPY Y5 antagonists alter metabolic rate in compositions and methods of the invention Particularly preferred as an agent. Ob protein is obtained by the expression of the recently discovered Ob gene. Shojo Expression of mouse Ob gene product in Schneider 2 (S2) cells of fly This is described in Example 13 below. Published human Ob cDNA sequence [Y. Zh ang et al., Nature 372, 425-432 (1994); V. Considine et al. Clin. Invest. 95, 2986-298 8 (1995)] to isolate human cDNA by one of the techniques. In a Drosophila S2 cell according to the protocol of Example 1, human Ob Human Ob protein could be obtained by expressing the cDNA. Similarly, the Ob protein is expressed in a bacterial expression system such as Bacillus subtilis or a yeast expression system. And can be purified by one of the techniques. In addition to the Ob protein, compounds that increase the expression rate of the Ob protein (for example, glue) Cococorticoids, P.C. De Vos, J.M. Biol. Chem. 270 (27) , 15958-15961 (1995)) for treating obesity and diabetes. Useful in the combinations and methods of the present invention. Further, the protein is truncated. Resulting in small peptides and / or lacking one or more amino acids Loss, addition, substitution or modification, but their derivatives Derivatives of Ob proteins that retain biological effects on uptake and / or metabolic rates Included in the light. Leptin derivatives useful in the present invention (eg, truncated Examples of leptin) are described in U.S. Pat. 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; No., 521,283; PCT International Patent Application published on Aug. 8, 1996 WO96 / 23513; WO96 / 23514; WO96 / 23515; W WO96 / 23516; WO96 / 23517; WO96 / 23518; WO96 / 23520. Pharmaceutically acceptable salts of the present invention (water-soluble or oil-soluble or dispersible ) Are formed, for example, from inorganic or organic acids or bases, Conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts. Examples of such acid addition salts are , Acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, ben Zensulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphor Sulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate Salt, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanate, glycerophosphate , Hemisulphate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, water iodide Borate, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanes Sulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, oxalate, pamoe Tomato, petachi , Persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, Propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate, and Contains undecanoate. Basic salts include ammonium salts, sodium salts and potassium Alkali metal salts such as salts, alkaline earths such as calcium and magnesium salts Metal salts, salts having an organic base such as dicyclohexylamine salt, N-methyl- Includes salts with amino acids such as D-glucamine and alkynine, lysine, etc. . It also converts basic nitrogen-containing groups into methyl, ethyl, propyl chloride, bromide and iodide. Lower alkyl halides such as toluene and butyl; dimethyl sulfate, diethyl, di Butyl, and dialkyl sulfates such as diamyl, chloride, bromide and iodide Long-chain halides such as thiol, lauryl, myristyl and stearyl, bromide bromide Quaternary with substances such as benzyl and aralkyl halides such as phenethyl It can also be converted. Other pharmaceutically acceptable salts include sulfated ethanolate and And sulfates. Pharmaceutically acceptable salts of the compositions of the present invention are those wherein one of the individual components of the combination is A composition in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or if the individual ingredients are all In the form of a physiologically acceptable salt A composition (salts for each component may be the same or different), or And pharmaceutically acceptable salts of the combined components (ie, the salts of the composition). In one embodiment of the invention, the hydrochloride salt of the composition is used. The pharmaceutically acceptable esters in the present invention are non-toxic esters, preferably Or methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or Alkyl ester such as methyl ester, with methyl ester being preferred. New However, if desired, phenyl-C_1-5Other esters such as alkyl Can also be used. Esterification of an alcohol, such as compound A of the present invention, is accomplished by converting the alcohol group to a suitable Various conventional methods, including reacting with anhydrides, carboxylic acids or acid chlorides Performed by the method. The other side of these reactions and the esterification of alcohols The method will be obvious to one skilled in the art. The reaction of the alcohol with the appropriate anhydride is carried out using 4-DMAP (4-dimethylaminopyridine). Lysine, also known as N, N-dimethylaminopyridine), pyridine Or in the presence of an acylation catalyst such as 1,8-bis [dimethylamino] naphthalene Perform in You. The reaction of the alcohol with the appropriate carboxylic acid comprises a dehydrating agent and, optionally, an acylation Performed in the presence of a catalyst. A dehydrating agent that works to drive the reaction by removing water , Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- [3-dimethylaminopro Pill] -3-ethylcarbodiimide (EDC) or other water-soluble dehydrating agents Selected. Instead, the reaction of the alcohol with the appropriate carboxylic acid is an alternative to the above. When performed in the presence of trifluoroacetic anhydride and, optionally, pyridine. Sterilization can occur. A further variant is the N, N-carbonyldiimidone. Reacting an alcohol with a suitable carboxylic acid in the presence of dazole and pyridine It is. The reaction between the alcohol and the acid chloride is carried out with an alcohol such as 4-DMAP or pyridine. Performed with a silation catalyst. Any of the components involved during any of the above methods for forming an ester Need to protect and / or protect sensitive or reactive groups on the offspring Deemed desirable. This is Protective Groups in Orga nic Chemistry, J.C. F. W. Edited by McOmie, Plenum Press, 1973; W. Greene and P.M. G. FIG. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses is, John Wiley & Sons, 1991 Such can be achieved by conventional protecting groups. The protecting group is then added at a convenient stage, It can be removed using methods known in the art. In one aspect, the invention is directed to treating obesity in a human or non-human animal. Or a pharmaceutically acceptable ester thereof for use in Or a pharmaceutically acceptable salt combination thereof. The invention further provides for the treatment of hyperglycemia (diabetes) in humans or non-human animals. Or a pharmaceutically acceptable ester thereof for use in Or a pharmaceutically acceptable salt combination thereof. Glucose, which results in failure to maintain adequate blood sugar levels It is characterized by metabolic disorders in the production and use of. Glycemic levels with high consequences of these disorders Bell or hyperglycemia. Studies on the treatment of diabetes focus on attempts to normalize fasting and postprandial blood glucose levels. I've been inside. Treatment includes parenteral administration of exogenous insulin, oral administration of drugs and Diet was included. Currently, two major forms of diabetes are recognized. Type I diabetes or in Surin-dependent diabetes is a hormone that regulates glucose utilization. Is the result of the absolute lack of Type II diabetes or insulin-independent sugar Uremia often occurs when insulin levels are normal or even high. This may be the result of the inability of the tissue to respond properly to insulin. Type II Most diabetic patients are also obese. The combination according to the invention is suitable for both type I and type II It is useful for treating diabetes. The combination is for treating type II diabetes It is especially effective for The combinations of the compounds of the present invention are useful in treating obesity and diabetes. these For the purpose of the present invention, the combination of the present invention comprises a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier Oral, parenteral (dermal) Subinjection, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or continuous infusion techniques), inhalation spray Or by the immediate route. Thus, methods and treatments for treating obesity and diabetes according to the combination of the invention A pharmaceutical composition for is provided. Treatment is with each compound of the combination of the invention with a pharmaceutical carrier. A pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of an agent for a patient in need of such treatment. Administration. These pharmaceutical compositions include orally administrable suspensions or tablets; nasal sprays; For example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions or sterile injectable preparations such as suppositories. It can take the form. According to the method of the present invention, the individual components of the combination are separated at different times during the treatment period. It can be administered separately or simultaneously in divided or single combination forms. Was For example, there are two β3 agonists, Compound A and NPY5 antagonist. In combination with the components, treatment with the NPY5 antagonist is It can start before, after, or at the same time as the start. In addition, administer The term refers to a selective β3 agonist or NPY5 antagonist in vivo. Beta3 agonist and / or NPY5 antagonist Including the use of lodrugs. The present invention therefore provides for such simultaneous or alternating treatment. Should be understood to encompass all uses Yes, the term "administering" should be interpreted accordingly. When any of the active ingredients (eg, Compound A) is orally administered as a suspension, These compositions are prepared according to techniques well known in the pharmaceutical formulation art and Microcrystalline cellulose to form, alginic acid or alginic acid as suspending agent Sodium formate, methylcellulose as a thickener, and in the art And known sweeteners / flavors. As immediate release tablets, these compositions Microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, starch, magnesium stearate And lactose and / or other excipients, binders, It may contain bulking agents, disintegrants, diluents and lubricants. When administered by nasal aerosol or inhalation, these compositions are Prepared according to techniques well known in the pharmaceutical arts, including benzyl alcohol or other Suitable preservatives, absorption enhancers to increase bioavailability, fluoro Carbon and / or other solubilizing or dispersing agents known in the art. Can be used to prepare a salt solution. The compound used in the combination is intravenous (bolus And injection), intraperitoneal, subcutaneous, topical with or without closure, or intramuscular It can also be administered in the form of, all using forms well known to those skilled in the pharmaceutical arts. . When administered by injection, the solution or suspension for injection is mannitol, , 3-butanediol, water, Ringer's solution or isotonic sodium chloride solution Suitable non-toxic parenterally acceptable diluents or solvents, or synthetic Or sterile non-irritating fixed oils including diglycerides and fatty acids including oleic acid Using a suitable dispersing or wetting agent and suspending agent, such as Can be formulated. When administered by the direct vesicle route in the form of suppositories, these compositions are solid at ambient temperature. Cocoa butter, synthetic, liquefied and / or dissolved in the rectal cavity to release the drug Suitable non-irritating agents such as glyceride esters or polyethylene glycol It can be prepared by mixing the excipient and the drug. The active ingredient (eg Compound A) of the combination of the present invention comprises, for example, an inert diluent, Alternatively, it can be administered as a pharmaceutical composition together with an assimilable edible carrier, Or in a hard or soft shell capsule, or compressed into tablets, Rui is food Can be mixed directly with things food. For oral therapeutic administration including sublingual administration , Mix these active compounds with excipients to make tablets, pills, capsules, ampoules, sachets It can be used in the form of a syrup, elixir, suspension, syrup and the like. That's it Such compositions and preparations should contain at least 0.1% of active ingredient. Mochi Of course, the percentage of active ingredient in these compositions may vary, and may conveniently be It can take from about 2% to about 60% of the weight of the unit. In such therapeutically useful compositions The amount of the active ingredient is such that an effective dose is obtained. The active ingredient, for example, It can also be administered nasally as a liquid nasal drop or spray. The effective dose of each active ingredient used in the combination depends on the particular compound used, Can vary depending on the mode of administration, the condition being treated and the severity of the condition being treated . Therefore, the mode of administration using the compounds of the present invention depends on the type, species, age, Severity, gender and medical condition; severity of condition being treated; route of administration; And liver function; and selected according to various factors, including the particular compound used. You. A physician, clinician or veterinarian of ordinary skill can prevent or counter the progress of the condition. Do or stop The effective dose of the drug required to arrest can be readily determined and prescribed. poison The best accuracy in achieving a drug concentration in the range that produces an effect without any Needs dosing regimen based on kinetics of drug availability to target site I do. This includes considerations for drug distribution, equilibrium and excretion. The compounds of the present invention can be administered to humans in a specific dosage range for each compound. Can be. Generally, to treat obesity and / or diabetes, metabolic rate altering agents At a daily dose of about 0.001 to about 20 mg / kg animal body weight, preferably in a single dose. Administration or in two to six divided doses per day or in sustained release form; In adults, the total daily dose is generally from about 0.07 mg to about 3500 mg of metabolic rate change. It is an agent. Generally, in order to treat obesity and / or diabetes, eating behavior modification is required. The agent is administered at a daily dose of about 0.001 to about 20 mg / kg animal body weight, preferably in a single dose Administered or in 2 to 6 divided doses per day or in sustained release form For adults, the total daily dose is generally from about 0.07 mg to about 3500 mg Kinetic modifier. More specifically, when treating diabetes and / or hyperglycemia, Compound A Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Daily doses of 0.001 mg to about 20 mg / kg animal body weight, preferably in a single dose Administered two to six times daily in divided doses or in sustained release form, In general, satisfactory results are obtained. In adults, the total daily dose of Compound A is generally From about 0.07 mg to about 3500 mg. Ob protein is about 0.05mg / kg From about 20 mg / kg daily dose, preferably in a single dose or 2-3 times daily It may be injected in divided doses or administered in sustained release form. Preferably, O The daily dose of b protein is from about 0.05 mg / kg to about 5 mg / kg. NPY5 The antagonist may be present in a daily dose of about 0.001 mg / kg to about 20 mg / kg. , Preferably in a single dose or in 2 to 6 divided doses per day, or sustained release In adult form; for adults, the total daily dose of the NPY5 antagonist will generally be about 0.07 mg to about 3500 mg. The NPY1 antagonist is about 0.0 A daily dose of from about 01 mg / kg to about 20 mg / kg, preferably in a single dose; Is for 2 to 6 divided doses a day or in a sustained release form; for adults , The total daily dose of the NPY1 antagonist will generally be from about 0.07 mg to about 350 mg. 0 mg. The mode of administration of the individual components of the combination is optimal It can be adjusted to give a reaction. However, specifics about individual patients Dosage levels and frequency of administration vary, and the activity of a particular compound Metabolic stability and duration of action, age, weight, general health, gender, diet, administration Method and time, excretion rate, drug combination, severity of individual condition, It is understood that it depends on various factors, including the treatment being received. When treating obesity with or without diabetes and / or hyperglycemia Compound A is administered at a daily dose of about 0.001 mg to about 20 mg / kg animal body weight. Preferably in a single dose or in 2 to 6 divided doses per day, or in a sustained release form And generally gives satisfactory results. In the case of adults, the total amount of Compound A Daily doses generally range from about 0.7 mg to about 3500 mg. Ob protein is about 0.0 A daily dose of from 5 mg / kg to about 20 mg / kg, preferably in a single dose or It is administered in divided doses two to three times daily or as a constant volume infusion. Preferred In particular, the daily dose of the Ob protein is from about 0.05 mg / kg to about 5 mg / kg. An NPY5 antagonist may comprise from about 0.001 mg / kg to about 20 mg / kg. Daily dose, preferably a single dose Or in 2 to 6 divided doses daily or in sustained release form; In cases where the total daily dose of the NPY5 antagonist is generally from about 0.07 mg to about 35 00 mg. NPY1 antagonists may range from about 0.001 mg / kg to about 2 mg / kg. 0 mg / kg daily dose, preferably in single dose or 2 to 6 times daily Administer in divided doses or in sustained release form; for adults, NPY1 antagoni The total daily dose of the strike will generally be from about 0.07 mg to about 3500 mg. The group The mode of administration of the individual components of the combination can be adjusted to give the optimum therapeutic response. Wear. However, specific dose levels and frequency of administration for individual patients vary. , The activity of the particular compound used, the metabolic stability of the compound and the length of the Body weight, general health, gender, diet, administration method and time, excretion rate, drug combination Various factors, including the severity of the individual condition and the treatment the subject is receiving Dependent. Tablets, pills, capsules, etc. are also available in tragacanth, acacia, corn Binders such as starch or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate Disintegrants such as corn starch, potato starch, alginic acid; Thealine A lubricant such as magnesium acid; and sucrose, lactose or sachets. Sweetening agents such as kalin may also be included. When the dosage unit form is a capsule, In addition to materials of the above type, they may contain liquid carriers such as fatty oils. Various other substances may alter the physical form of the coating, or of the dosage unit. To exist. For example, coat tablets with shellac, sugar, or both. Can be A syrup or elixir may be used in addition to the active ingredient, Sucrose, propylparaben as a preservative, pigments, and sacran Flavoring agents such as botanicals or orange flavors may be included. These active compounds can also be administered by the parenteral route. These active compounds Solution or suspension is a surfactant such as hydroxypropylcellulose And appropriately prepared in water. Dispersant is glycerol, liquid It can also be prepared in polyethylene glycols and their mixtures in oils. Wear. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations will prevent the growth of microorganisms. Contains preservatives. Formulations suitable for injection include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile injectable solutions or solutions. Include sterile powders for the extemporaneous preparation of dispersants. Everything In all cases, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists. Must. Must be stable under the conditions of manufacture and storage; Must be protected from the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier is For example, water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glyco And liquid polyethylene glycols), suitable mixtures thereof, and plants It can be a solvent or dispersion medium containing oil. The following examples are provided so that the invention might be more fully understood. They are It should not be construed as limiting the invention in any way. Example 1 Expression of mouse Ob gene in Drosophila S2 cells All white fat RNA was isolated from Swiss-Webster mice and the first strand CDNA was synthesized. Using the polymerase chain reaction (PCR), Two overlapping fragments of the coding region of the ob cDNA using the merset Isolated as: (5 'CAGTGAGCCCCAAAGAAGAGG3' (sequence No. 1))), (5'TCCAGGTCCATGGCT ATCTG3 '(SEQ ID NO: 2)) and (5'ATTCCTGGGGCTTCA GGGGATTCTGAGTTTC3 '(SEQ ID NO: 3)), (5'GCGTGT ACCCACGGAGGAGAAC3 '(SEQ ID NO: 4)). The resulting 380 bp and 6 The 26 bp fragment was purified and the template for the subsequent PCR reaction with the following primers: Used as: 5'AAGAATTCATGTTGCTGGAGACCCC TGTGTC 3 '(SEQ ID NO: 5) and 5'AAGGATCCTCAGCAT TCAGGGCTAACATC3 '(SEQ ID NO: 6). The last 501 bp fragment was a Perkin-Elmer / Applied B Iosystems 373A sequencer was deployed using dye primer chemistry. Column decided. The deduced amino acid sequence encoded by this cDNA [Y. Zhang et al., Nature 373, 425-4. 32 (1994)]. 501 bp encoding the ob gene product The fragment was subcloned into plasmid pRmHa3 through the EcoRI and BamH1 sites. [T. A. Bunch et al., Nucleic Acids Res. ear 16, 1043-1061 (1988)]. Shi Drosophila S2 cells were transformed into CaPO_FourPUChsneo [H. Steller and V.W. Pirrotta, EMBO Journal 4,16 7-171 (1985)] and ob expression or control (pRmHa3) plasmid And co-transfected. Polyclonal transfected cells The internal population was selected with 1 mg / ml G418 and placed in EXCELL401 medium ( (JRH Bioscience) Growing under serum-free conditions. 2 x 10 cells⁶ Cells were seeded at cells / ml and CuSO4 was added to a final concentration of 1 mM. 7 days later, centrifuge The cells were removed by separation and the supernatant was filtered through a 0.45 μM filter. Partial purification of ob protein: 50% (NH_Four) SO_FourThe protein in the supernatant was concentrated by a sedimentation reaction using. Sinking The precipitate was buffer A (20 mM Tris pH 8, 1 mM DTT and 1 mM PD-10 column (Pharmac) dissolved in EDTA) and equilibrated with buffer A. Desalted in ia). Mono Q chromatography of proteins in PD-10 eluate (Pharmacia) and a 0-200 mM gradient of NaCl in buffer A. Eluted. Using antiserum 103-2 The peak fraction of ob immunoreactivity (concentrated at 100 mM NaCl) was identified. Mo Specific gravity run of polyacrylamide gel containing pool fraction eluted from no Q column Based on inspection, after this step the ob protein was 30% purified. 1 liter of S2 cells Then, 0.5 to 1 mg of the partially purified ob protein preparation was obtained. Acetonitrile Column eluted with a linear gradient (0-67% in 10 mM trifluoroacetic acid) (1 × 100mm) for HPLC electrospray mass spectrometry Therefore, the peak fraction was analyzed. This reverse phase HPLC / mass spectrometry analysis Indicates that the immunoreactive protein has a molecular weight of 16,004 daltons and amino acids 21 Predicted for the ob gene product after cleavage of the N-terminal signal sequence between and 22 Revealed the same as the ones. Example 2 Immunological method Amino acids 22-41 of the mouse ob sequence, ie, VPIQK VQDDTKT Inject the 4-branched polyantigenic peptide corresponding to LIKTIVTR (SEQ ID NO: 7) Antiserum 103-2 was isolated from New Zealand white rabbits. [Y. Zha ng et al. Nature 372, 425-432 (1994)]. Nitrocellulose (B A85m pore size 0.45 μM, Schleicher and Schue 11 Inc. ) Western blot analysis was performed. ECL kit (Ame rsham) using TBS-T (20 mM Tris-Cl pH 7.6). 137 mM NaCl, 0.1% Tween 20). Epidemic detection was performed. Secondary antibody (anti-rabbit 1g, horseradish peroxider Ze-linked F (ab ') 2 fragment, Amersham) at 1: 3000 dilution Used at rate. A single immunoreactive protein with an apparent molecular weight of 14.5 kDa was identified. Example 3 In vivo test for combination treatment with Compounds B and C Compound B is a selective serotonin 5HT2C receptor subtype agonist, NP Y5 selective receptor antagonist, galanin antagonist, CCK agonist , MCH antagonist, CRF agonist, urocortin agonist, gluca Gon-like peptide agonist, glucagon agonist, leptin, leptin agoni It is defined as a molecule that suppresses food intake, such as a strike. Compound C is a selective β-3 adrenergic receptor agonist (eg, a compound A), NPY1 receptor antagonist, leptin, leptin agonist It is a compound that increases the metabolic rate. 0.001 to 100m for human patients g / kg of Compound B by injection (ie, subcutaneously, intramuscularly or intravenously) or Dosing 1 to 3 times daily by mouth, at the same time or after, 0.001 to 1 Administer 00 mg / kg compound C orally or by injection 1 to 3 times daily . The first treatment is given on day 0 and the patient is treated daily for 6 months. One set for comparison Only control patients are untreated (eg, placebo). We collect weight data every week Observe a sustained weight loss of at least 2%. The statistical significance of weight loss is , Two-way (group and days) analysis of variance (ANOVA) with repeated measures, followed by post Determined by performing a Tohoc Least Square Difference (LSD) test. Measurement of plasma insulin and glucose levels: Blood is collected in heparinized capillaries the day before the first treatment and every day during the first week. So Afterwards, patients monitor their blood glucose levels personally daily (using commercially available kits). hand). Once a week, blood is collected for laboratory testing at the same time as body weight is measured. Glucour Analyze blood samples for serum and insulin levels (eg, Hospital or other GLP laboratory). The foregoing specification, together with examples, are provided for purposes of illustration and teach the principles of the invention. As will be shown, the practice of the present invention is subject to all ordinary variations, applications and modifications. Or amendments are intended to be within the scope of the following claims and their equivalents. It will be clear that it includes.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者カーシーリ，マーガレット・エーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者マツキンタイア，ユーアンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者マクニール，ダグラス・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者メンケ，ジヨン・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG) , KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU , AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HU, ID, IL, IS, J P, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV , MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, T R, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventors Carsili, Margaret A New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventor Matsukintyre, Ewan New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventor McNeill, Douglas J. New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126 (72) Inventor Menke, Jiong Jee New Jersey, United States 07065, Lowway, East Linker N Avenue 126

Claims

[Claims] 1. A composition comprising a metabolic rate altering agent and an eating behavior modifying agent; and a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof; provided that when the metabolic rate altering agent is a β3 agonist, the eating behavior modifying agent is leptin; Alternatively, the condition is that both the metabolic rate modifier and the eating behavior modifier are not the same compound. 2. The composition according to claim 1, wherein the metabolic rate altering agent is a compound that increases metabolic rate, and the eating behavior modifying agent is a compound that suppresses eating behavior. 3. (A) the metabolic rate altering agent is selected from a β3 agonist, leptin or a derivative thereof, an NPY1 antagonist, an NPY4 antagonist, or a UCP1, UCP2 or UCP3 activator; and (b) an NPY5 antagonist, Leptin or its derivative, serotonin reuptake inhibitor, MCH antagonist, GLP-1 agonist, 5-HT _2C agonist, 5-HT _2A agonist, galanin antagonist, CRF agonist, urocortin agonist, melanocortin agonist or enterostatin agonist 3. The composition of claim 2, which is selected. 4. 4. The composition of claim 3, wherein the eating behavior modifying agent is an NPY5 antagonist. 5. The composition according to claim 4, wherein the metabolic rate altering agent is selected from a β3 agonist or an NPY1 antagonist. 6. The composition according to claim 5, wherein the metabolic rate altering agent is a β3 agonist. 7. β3 aconist is (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] amino] ethyl] -phenyl] -4- [4- (3-cy The composition according to claim 6, which is talopentylpropyl) -5-tetrazolone-1-yl] benzenesulfonamide; or a pharmaceutically acceptable salt and ester thereof. 8. The composition according to claim 5, wherein the metabolic rate altering agent is an NPY1 antagonist. 9. 4. The composition of claim 3, comprising leptin or a derivative thereof and an NPY5 antagonist; and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. 10. A pharmaceutical composition comprising the composition of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 11. 11. The pharmaceutical composition according to claim 10, which is made by combining a metabolic rate altering agent, an eating behavior altering agent and a pharmaceutically acceptable carrier. 12. A combination of a metabolic rate altering agent, an eating behavior modifying agent and a pharmaceutically acceptable carrier, provided that when the metabolic rate altering agent is a β3 agonist, the eating behavior modifying agent is leptin or a derivative thereof. A process for producing a pharmaceutical composition, provided that the metabolic rate altering agent and the eating behavior altering agent are not both the same compound. 13. A method of treating obesity in a subject in need of such treatment, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the composition of claim 2. 14． A method of treating diabetes in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of the composition of claim 2. 15. Administering a metabolic rate increasing agent and an antifeedant agent in an amount effective to treat a condition selected from obesity or diabetes, provided that the metabolic rate increasing agent is a β3 agonist, Subjects in need of treatment, provided that the behavior inhibitor is not leptin or a derivative thereof, and that both the metabolic rate enhancer and the eating behavior inhibitor are not the same compound A method for treating a condition selected from obesity or diabetes in a subject. 16. (A) the metabolic rate increasing agent is selected from a β3 agonist, leptin, or a derivative thereof, an NPY1 antagonist, an NPY4 antagonist, or a UCP1, UCP2 or UCP3 activator; and (b) the eating behavior inhibitor is an NPY5 antagonist, Leptin or its derivative, serotonin reuptake inhibitor, MCH antagonist, GLP-1 agonist, 5-HT _2C agonist, 5-HT _2A agonist, galanin antagonist, CRF agonist, urocortin agonist, melanocortin agonist or enterostatin agonist 16. The method of claim 15, wherein the method is selected. 17． 17. The method according to claim 16, wherein the eating behavior inhibitor is an NPY5 antagonist. 18. 18. The method according to claim 17, wherein the metabolic rate increasing agent is selected from a β3 agonist or an NPY antagonist. 19. 19. The method according to claim 18, wherein the metabolic rate increasing agent is a β3 agonist. 20. The metabolic rate increasing agent is (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] amino] ethyl] -phenyl] -4- [4- (3 20. -Cyclopentylpropyl) -5-tetrazolone-1-yl] benzenesulfonamide. 21. An effective amount of a metabolic rate enhancer and an eating behavior inhibitor are contained together or separately, provided that when the metabolic rate increasing agent is a β3 agonist, the eating behavior inhibitor is not leptin or a derivative thereof. And a metabolic rate increasing agent in the preparation of a medicament for the treatment of a condition selected from obesity or diabetes, provided that both the metabolic rate increasing agent and the eating behavior suppressing agent are not the same compound. And use of eating behavior inhibitors.