JP2002515069A

JP2002515069A - Apparatus and method for treatment of dysmenorrhea

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Publication number: JP2002515069A
Application number: JP50255699A
Authority: JP
Inventors: シー．ハリソン，ドナルド; エイチ．リウ，ジェイムズ; エイ．リッチェル，ウォルフガング; エイ．スタン，ロジャー
Original assignee: ユーエムディー，インコーポレイテッド
Priority date: 1997-06-11
Filing date: 1998-06-10
Publication date: 2002-05-21
Also published as: NZ502120A; CA2293346A1; AU7697698A; IL133431A0; IL133431A; US6086909A; HK1029914A1; EP0988009A1; BR9810089A; CN1199621C; WO1998056323A1; CN1263454A; CA2293346C; EP0988009A4; AU735407B2; US6197327B1

Abstract

(57)【要約】月経困難症の治療のための方法、装置、および組成物は、薬学的に容認可能なキャリアに組み入れられた適切な薬学的試薬を含有する、経膣薬剤輸送システムを備え、それにより、薬学的試薬は膣内に解放され、膣粘膜を通して吸収されて、月経困難症の緩和を提供する。薬剤輸送システムは、タンポン装置（42）、膣リング、ペッサリー、錠剤、座薬、膣スポンジ、バイオ密着性錠剤、バイオ密着性微粒子、クリーム、ローション、発泡性剤、軟膏、ペースト、溶液、またはジェルであればよい。同システムは、月経困難症の病態生理学上根源である、ジスキネジーの筋肉痙縮の主要場所である子宮筋肉に、より高い濃度を輸送する。 (57) Abstract: Methods, devices, and compositions for the treatment of dysmenorrhea comprise a vaginal drug delivery system containing suitable pharmaceutical reagents incorporated in a pharmaceutically acceptable carrier. Thus, the pharmaceutical agent is released into the vagina and absorbed through the vaginal mucosa, providing relief of dysmenorrhea. The drug delivery system can be a tampon device (42), vaginal ring, pessary, tablet, suppository, vaginal sponge, bioadhesive tablet, bioadhesive microparticle, cream, lotion, effervescent, ointment, paste, solution, or gel I just need. The system transports higher concentrations to the uterine muscle, the primary site of muscular spasm of dyskinesia, the pathophysiological root of dysmenorrhea.

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称月経困難症の治療のための装置および方法発明の分野本発明は、子宮に治療薬および／または苦痛一時緩和剤の経膣投与により、月経困難を治療するための装置、方法、および組成物に関連する。発明の背景月経困難症は、原発性または続発性の可能性があるが、月経期間中の苦痛に満ちた子宮痙攣の発症である。続発性月経困難症では、苦痛の原因となる目に見える骨盤病変が存在するが、生化学的平衡異常のみが原発性月経困難症の原因である。原発性月経困難症には思春期後の女性の50パーセントが冒され、深刻な月経困難症の中でも欠席症は、年間で約６億の損失就業時間または20億ドルを越える支出換算額に達すると推定されている。従って、月経期間の数日の期間にわたる原発性月経困難症の効果的、簡単、かつ安全な処置は、月経困難症の罹病者の生活の質を向上させるばかりか、前向きな経済的衝撃となる。月経困難症の苦痛は子宮を根源とする。一般に経口ルートによる患者への鎮痛剤の全身性投与は、多くの女性の症状を良好に緩和せず、投薬は副作用により制限されることが多い。この欠陥は、子宮の筋肉への効果的服用量レベルの鎮痛剤を達成するのに失敗した結果であると、思われる。発明の要旨それ故、本発明の目的は、子宮への経膣輸送による子宮への、すなわち、膣粘膜を経由した吸収後の、リンパ管および静脈チャネルを経由した子宮内への、効果的服用量の薬剤の膣内輸送により、月経困難症を治療するための装置、方法、および組成物を提供することである。本発明の別な目的は、月経困難症を治療するのに効果的な薬物の、効果的な局所化された経膣輸送を促進する、安全かつ便利な装置、方法、および組成物を提供することである。本発明のまた別な目的は、月経困難症を阻止または治療する目的で、効果的膣内輸送を促進する、薬学的に容認可能な組成物を提供することである。或る局面では、本発明は、非ステロイド系抗炎症性薬剤、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン抑制剤、局所麻酔剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、βアドレナリン作用薬、ロイコトリエン遮断剤、平滑筋抑制剤、血管拡張薬、および、ジスキネジーの筋肉収縮を抑制可能な薬剤から成る群から選択された薬学的試薬に女性の膣上皮を接触させることを含む、月経困難症に罹った人間の女性を治療する方法を提供する。試薬は、膣上皮への試薬の適用について容認可能なバイオコンパチブルな賦形剤と組合わさっている。試薬は、組み合わせ物の膣内付与に際して、個人の子宮筋肉において治療上効果的な量の試薬を達成するのに十分な量の組み合わせで存在する。好ましい実施態様においては、試薬は、膣粘膜を通して吸収可能であり、それにより、静脈およびリンパ管チャネルを経由して子宮に伝送される。本発明の方法についての用途に好適な非ステロイド系抗炎症性薬剤の非制限的具体例としては、アスピリン(Aspirin)、イブプロフェン(Ibuprofen)、インドメタシン(Indomethacin)、フェニルブタゾン(Phenylbutazone)、ブロムフェナク（ Bromfenac）、フェナメート(Fenamate)、スリンダク(Sulindac)、ナブメトン(Na bumetone)、ケトロラク(Ketorolac)、ナプロキセン(Naproxen)が挙げられる。局所麻酔剤の具体例としては、リドカイン(Lidocaine)、メピバカイン(Mepivacain e)、エチドカイン(Etidocaine)、ブピバカイン(Bupivacaine)、塩酸２クロロプロカイン(2-Chloroprocaine hydrochloride)、プロカイン(Procaine)、および塩酸テトラカイン(Tetracaine hydrochloride)が挙げられる。カルシウムチャネル拮抗薬の具体例としては、ジルチアゼム(Diltaizem)、イスラジピン(Israpidine )、ニモジピン(Nimodipine)、フェロジピン(Felodipine)、ベラパミル(Verapami l)、ニフェジピン(Nifedipine)、ニカルジピン(Nicardipine)、およびベプリジル(Bepridil)が挙げられる。カリウムチャネル遮断薬の具体例としては、ドフェチリド(Dofetilide)、E-4031、アルモカラント(Almokalant)、セマチリド(Se matilide)、アムバシリド(Ambasilide)、アジミリド(Azimilide)、テジサミル(T edisamil)、ＲＰ58866、ソタロール(Sotalol)、ピロキシカム(Piroxicam)、およびイブチリド(Ibutilide)が挙げられる。βアドレナリン作用薬の具体例としては、テルブタリン(Terbutaline)、サルブタモール(Salbutamol)、メタプロテレノール(Metaproterenol)、およびリトドリン(Ritodrine)が挙げられる。血管拡張薬は、子宮筋肉の筋肉痙縮を緩和すると思われているが、ニトログリセリン(n itroglycerin)、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、一硝酸イソソルビド(isosorbide mononitrate)が挙げられる。別な局面では、本発明の方法は、試薬の膣内輸送のための薬物輸送システムと薬学的試薬を組み合わせることを含む。薬物輸送システムの具体例としては、タンポン装置、膣リング、ペッサリー、錠剤、膣座薬、膣スポンジ、生物学密着性錠剤、生物学密着性微粒子、クリーム、ローション、発泡性剤、軟膏、溶液、およびジェルが挙げられる。一実施態様においては、輸送システムは、解放制御式薬物輸送システムであればよい。試薬を適用するための好適なバイオコンパチブル賦形剤の非制限的具体例としては、親油性キャリアまたは親水性キャリアを含む。好適なキャリアの例は、飽和脂肪酸の半複合グリセリドのような親油性キャリアである。親水性キャリアの非制限的具体例としては、6000の平均分子量を有するポリエチレングリコール、1500の平均分子量を有するポリエチレングリコール、400の平均分子量を有するポリエチレングリコール、またはそれらの混合が挙げられる。バイオコンパチブル賦形剤はまた、アルギン酸塩、ペクチン、またはセルロース誘導薬のような粘膜密着性試薬を含む。バイオコンパチブル賦形剤はまた、胆汁酸塩、有機溶剤、エトキシジグリコール、または中間エステル化ストーンオイルのような透過増強剤を含む。本発明の一実施熊様においては、賦形剤は約60重量％〜90重量％の親油性キャリア、約５重量％〜25重量％の粘膜密着性試薬、および約５重量％〜20重量％の透過増強剤を含む。本発明の別な実施態様においては、賦形剤は約60重量％〜90重量％の親水性キャリア、約５重量％〜25重量％の粘膜密着性試薬、約５重量％〜20重量％の透過増強剤を含む。本発明の別な実施態様では、薬剤輸送システムは、商標JERGENS（登録商標）ローションの元で販売される標準無香製剤形態を備える。別な実施態様では、バイオコンパチブル賦形剤としては、グリセリン、ミネラルオイル、ボリカルボフィル、カルボマー934Ｐ、水素添加パームオイル、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、および精製水が挙げられる。本発明の別な実施態様においては、薬物輸送システムは、75％のＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２、10％のヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydro xypropyl methylcellulose)、および15％のＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）を含む膣座薬である。別な局面では、本発明は、子宮に有効量の薬学的試薬輸送し、月経困難症に罹っている人間の女性を治療するための装置を提供する。この装置は、基端および末梢端を有する、吸収性膣タンポン装置である。末梢端に配置されるのは、膣の上皮に試薬を輸送するための手段である。この装置はまた、基端近辺の子宮から排出された流体をタンポンまで先取的に搬送し、それにより、流体の試薬との接触を阻止するための手段を含む。この装置はまた、タンポン、膣リング、および隔膜で使用されるような糸またはテープのような、装置の回収手段を有する。一実施態様では、本発明は、基端および末梢端を有する、吸収性膣タンポンを備える、子宮に薬学的試薬を輸送するためのタンポン装置を提供する。末梢端のカップ型穿孔性発泡材部は、子宮の頸部付近に適合し、頸部への輸送のための薬学的試薬を含有する。この装置はまた、末梢開口部を有し、かつ、穿孔性発泡材カップを通って延びてタンポンに入り、血流を吸収性材料に伝達するための、非吸収性軸状管を含んでいてもよい。タンポン装置に接続される回収糸またはテープも、含まれる。タンポン装置の別な実施態様においては、末梢穿孔性発泡カップは、子宮頸部を包囲するリムを有する。リムは、高濃度の薬剤を有し、月経期間中は子宮頸部からしみ出る直接血流から離れて位置決めされる。タンポン装置の別な実施態様においては、末梢穿孔性発泡カップは、子宮頸部を包囲するリムを有する。リムは、頸部付近の円蓋（fornix）領域内へと延びるフィンガーを有し、フィンガーの先端は、高濃度の薬剤を有し、月経血の直接流から離して位置決めされる。タンポン装置の別な実施態様では、末梢穿孔性発泡セクションはスクープ（しゃくし）の形状で、子宮頸部を部分的に包囲するにすぎない。穿孔性発泡スクープは、ペン先状形状を有し、これは、それ自体を背面円蓋内にくさび止めするように設計される。穿孔性発泡スクープは、穿孔性発泡スクープの全長に沿って膣壁まで薬物を輸送するよう設計される。タンポン装置の別な実施態様では、子宮頸部に接触するタンポンの末梢ファイバーが高濃度の薬学的試薬を有して、試薬を頸部組織に輸送する。タンポン装置の別な実施態様では、タンポン装置は穴を有する外側管を有し、外側管は軸状管を中心に同心配置される。この装置は末梢部穿孔性発泡セクションを有し、これはその脱水状態で、外側管の付近で硬く締まる。嚢が穿孔性発泡材に近接して配置され、液状薬学的試薬が充填される。嚢は外側管に接続される。外側鞘部材はタンポンを被覆する。鞘部材は嚢の末梢部に環状絞輪を有し、鞘部材の末梢端を通るタンポンの配置により、嚢中液体が穿孔のある外側管を通って末梢方向に外へ押し出され、穿孔性発泡材に入れられる。タンポン装置の別な実施態様では、タンポン装置は、末梢端付近に環状輸送組成物を有する。この組成物は、試薬の輸送のために、膣上皮に接触する。非吸収性軸状管は末梢方向に開放し、タンポンの中へと延びて、穿孔性発泡材に近接する吸収性材料に血流を伝達する。環状組成物は、座薬、発泡剤、ペースト、またはジェルであればよい。本発明の実施態様は、標準長さのタンポン装置を含んでいればよく、または、子宮頸部に近接してまたはそこに接触してタンポン装置を配置するのを促進するために、標準タンポンよりも長ければよい。別な局面では、本発明は、調合単位の形態で、月経困難症を治療するために人間の女性に膣内輸送するための、薬学的に容認可能な組成物を提供する。この組成物は、有効量の、非ステロイド系抗炎症性薬剤、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン抑制剤、局所麻酔剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、βアドレナリン作用薬、ロイコトリエン遮断剤、平滑筋抑制剤、および、ジスキネジーの筋肉収縮を抑制可能な薬剤から成る群から選択された薬学的試薬の組み合わせを必須要件として含む。この試薬は、毒性のない薬学的に容認可能なキャリアと共に組み合わされる。薬学的に容認可能な組み合わせは、膣座薬、バイオ密着性錠剤、バイオ密着性微粒子、クリーム、ローション、発泡剤、軟膏、溶液、またはジェルであればよい。本発明の組成物についての用途に好適な非ステロイド系抗炎症性薬剤の非制限的具体例としては、アスピリン(Aspirin)、イブプロフェン(Ibuprofen)、インドメタシン(Indomethacin)、フェニルブタゾン(Phenylbutazone)、ブロムフェナク (Bromfenac)、フェナメート(Fenamate)、スリンダク(Sulindac)、ナブメトン(Na bumetone)、ケトロラク(Ketorolac)、およびナプロキセン(Naproxen)が挙げられる。局所麻酔剤の具体例としては、リドカイン(Lidocaine)、メピバカイン(Mepi vacaine)、エチドカイン(Etidocaine)、ブピバカイン(Bupivacaine)、塩酸２クロロプロカイン(2-Chloroprocaine hydrochloride)、プロカイン(Procaine)、および塩酸テトラカイン(Tetracaine hydrochloride)が挙げられる。カルシウムチャネル拮抗薬の具体例としては、ジルチアゼム(Diltaizem)、イスラジピン(Isra pidine)、ニモジピン(Nimodipine)、フェロジピン(Felodipine)、ベラパミル(Ve rapamil)、ニフェジピン(Nifedipine)、ニカルジピン(Nicardipine)、ピロキシカム(Piroxicam)、およびベプリジル(Bepridil)が挙げられる。カリウムチャネル遮断薬の具体例としては、ドフェチリド(Dofetilide)、E-4031、アルモカラント(Almokalant)、セマチリド(Sematilide)、アムバシリド(Ambasilide)、アジミリド(Azimilide)、テジサミル(Tedisamil)、ＲＰ58866、ソタロール(Sotalol)、およびイブチリド(Ibutilide)が挙げられる。βアドレナリン作用薬の具体例としては、テルブタリン(Terbutaline)、サルブタモール(Salbutamol)、メタプロテレノール(Metaproterenol)、およびリトドリン(Ritodrine)が挙げられる。血管拡張薬は、子宮筋肉の筋肉痙縮を緩和すると思われているが、ニトログリセリン(nitroglycerin)、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、一硝酸イソソルビド(isosorbide mononitrate)が挙げられる。本発明の一実施態様では、組成物は、持続式解放ジェルを含む。別な実施態様では、組成物は、持続式解放座薬を含む。図面の簡単な説明図１は、直立配向状態の、子宮および膣を含む女性生殖器官の一部の、断面表示である。図２は、子宮および膣を含む女性生殖器官の一部の、断面側面表示である。図３は、本発明に従った薬剤輸送システムの第１実施態様の、膣座薬の設置を示す、図１の表示である。図４は、環状輸送組成物を組み入れたタンポン薬物輸送システムの第１の実施態様の設置を示す、子宮頸部に隣接した膣領域の、断面側面表示である。図５は、本発明に従ったタンポン薬物輸送システムの第２の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図６は、末梢穿孔性発泡セクションを組み入れたタンポン薬物輸送システムの第３の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図７は、末梢穿孔性発泡カップを組み入れたタンポン薬物輸送システムの第４の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図７Ａは、図７において７Ａと表示された矢印により示される方向に破断された、図７に示される実施態様の、断面図である。図８は、薬剤が全穿孔性発泡カップに包含された、図７に示される実施態様の代替例の図である。図９は、末梢部座薬またはジェルカプセルを組み入れたタンポン薬物輸送システムの第５の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図９Ａは、図９において９Ａと表示された矢印により示された方向に破断された、図９に示された実施態様の、断面図である。図10は、「フィンガー」を有する末梢部穿孔性発泡カップを組み入れたタンポン薬物輸送システムの第６の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図10Ａは、末梢部穿孔性発泡カップの側面図である。図11は、スクープ（しゃくし）形状末梢部穿孔性発泡セクションを組み入れたタンポン薬物輸送システムの第７の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図12は、図11に示された実施態様の、側面図である。図13は、図11に示された実施態様の、正面図である。図14は、濃縮薬物を包含した末梢部繊維を組み入れたタンポン薬剤輸送システムの第８の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図15は、末梢部開口部を有する非吸収性管を組み入れたタンポン薬剤輸送システムの第９の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図16は、脱水被覆状態の、図15のタンポン薬剤輸送システムの図である。図17は、タンポンの配置を示す、図16のタンポン薬剤輸送システムの図である。発明の詳細な説明月経困難症の症状、およびこの症状に適用される薬剤治療の失敗を考査して、薬物の副作用のせいである制約により、患者により高い薬剤レベルを標準ルートにより投与することにより、この症状を克服しようとするどのような試みも阻止されたと、結論付けた。この問題は、子宮が症状の苦痛に満ちた痙縮症候の根源であるので、膣粘膜を介して子宮に直接向かう薬剤治療法の輸送に焦点を合わせることにより克服され得ると、思量した。月経困難症を治療するのに好適な、多大に増大させた濃度の治療薬剤は、膣粘膜を通した経膣輸送により獲得され得ると仮定してこれまでに証明し、本発明の輸送システムを介した薬剤の膣内適用により、この輸送を達成した。一般に、本発明の装置は、膣粘膜を介する子宮への薬物の経膣輸送を実施する、好適な輸送装置およびシステムと組合わさった、薬学的に容認可能な毒性の無いキャリア内の月経困難症治療試薬を備える。本発明のシステムおよび方法は、薬剤の経口投与に優る以下の利点を有する。すなわち、局所化された輸送により、子宮筋肉に輸送される薬剤の濃度が増大され、胃腸器官系を避けることにより、肝臓における一回循環代謝を低減し、長期間にわたる円滑な薬剤輸送を提供する、連続薬剤補給所を提供し、より低い全身性濃度により、副作用を低減する。例えば、非ステロイド系抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）の良好に確立された胃腸器官系副作用は、本明細書中に記載されたような経膣投与に伴って起こることはない。膣薬剤輸送システムは、月経困難症の治療のために、膣上皮への薬剤の持続的輸送を提供する。輸送システムは、膣リング、ペッサリー、錠剤または座薬などのような、固体輸送システムであればよい。代替例として、これは、長期型膣上皮接触を維持するのに十分な濃さを有する、ペーストまたはジェルであればよい。代替例として、これは、座薬壁上の被膜、もしくは、例えば、溶液、ローション、またはバイオ密着性粒子の懸濁液を含む液体薬剤を含浸したスポンジまたは他の吸収性材料であればよい。膣上皮へ治療試薬を効果的に輸送する、どのような形態の薬剤輸送システムでも、本発明の範囲に入れられるよう意図される。本発明の説明を簡略化するために、限定としてではなく、座薬剤輸送システムが以下に説明されるが、全ての有効な輸送システムは、本発明の範囲に含めることを意図していると解釈される。本発明における用途についての薬学的試薬は、膣粘膜を通して吸収可能である。薬学的試薬は、非ステロイド系抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）、プロスタグランジン抑制剤、局所麻酔剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、βアドレナリン作用薬、ロイコトリエン遮断剤、平滑筋抑制剤、および、ジスキネジーの筋肉収縮を抑制可能な薬剤から成る群から選択されるのが、好ましい。好ましいＮＳＡＩＤとしては、アスピリン(Aspirin)、イブプロフェン(Ibupro fen)、インドメタシン(Indomethacin)、フェニルブタゾン(Phenylbutazone)、ブロムフェナク(Bromfenac)、スリンダク(Sulindac)、ナブメトン(Nabumetone)、ケトロラク(Ketorolac)、および、ナプロキセン(Naproxen)が挙げられる。好ましい局所麻酔剤としては、リドカイン(Lidocaine)、メピバカイン(Mepivacaine) 、エチドカイン(Etidocaine)、ブピバカイン(Bupivacaine)、塩酸２クロロプロカイン(2-Chloroprocaine hydrochloride)、プロカイン(Procaine)、および塩酸テトラカイン(Tetracaine hydrochloride)が挙げられる。好ましいカルシウムチャネル拮抗薬としては、ジルチアゼム(Diltaizem)、イスラジピン(Israpidine) 、ニモジピン(Nimodipine)、フェロジピン(Felodipine)、ベラパミル(Verapamil )、ニフェジピン(Nifedipine)、ニカルジピン(Nicardipine)、およびベプリジル (Bepridil)が挙げられる。好ましいカリウムチャネル遮断薬としては、ドフェチリド(Dofetilide)、Ｅ-4031、アルモカラント(Imokalant)、セマチリド(Sematil ide)、アムバシリド(Ambasilide)、アジミリド(Azimilide)、テジサミル(Tedisa mi l)、ＲＰ58866、ソタロール(Sotalol)、ピロキシカム(Piroxicam)、およびイブチリド(Ibutilide)が挙げられる。好ましいβアドレナリン作用薬としては、テルブタリン(Terbutaline)、サルブタモール(Salbutamol)、メタプロテレノール( Metaproterenol)、およびリトドリン(Ritodrine)が挙げられる。血管拡張薬は、子宮筋肉の筋肉痙縮を緩和すると思われているが、ニトログリセリン(nitroglyc erin)、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、一硝酸イソソルビド(isosorbide mononitrate)が挙げられる。所望の薬剤解放を達成するために、活性材料が賦形剤（すなわち、運搬体またはキャリア）に組み入れられるが、それに対しては、薬剤は低親和性である。こうして、親水性薬剤は親油性キャリアに組み入れられ、親油性薬剤は親水性キャリアに組み入れられる。親水性薬剤と共に使用するための好ましい親油性キャリアは、特にＣ8〜Ｃ18 までの、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ2（Westwood，NJのGettefosse製）のような、飽和脂肪酸の半複合グリセリドを含む。相乗作用薬剤輸送を促進するための、好ましい親水性キャリアとしては、ポリエチレングリコールまたはそれらの混合があり、具体的には、ＰＥＧ 6000／ＰＥＧ 1500、またはＰＥＧ 6000／ＰＥＧ 1500／ＰＥＧ 400、またはＰＥＧ 6000 ／ＰＥＧ 400（St．Louis，MOのSigma/Aldrich製）がある。本発明のシステムはまた、溶液状態の解放薬剤を粘膜表面との延長した緊密接触状態に置くように、粘膜密着性試薬を含むのが好ましい。粘膜密着性試薬は、アルギン酸塩、ペクチン、またはセルロース誘導体のようなポリマーであるのが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、本発明における用途について、特に好ましい。本発明のシステムはまた、子宮粘膜障壁を横断する薬剤の透過性を向上させるために、透過増強剤または吸収促進剤を追加として含んでも良い。好ましい吸収促進剤としては、非イオン性表面活性剤、胆汁酸塩、有機溶剤、特に、エトキシジグリコール(ethoxydiglycol)(例えば、Gattefosseから入手可能なＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）)、および、中間エステル化ストーンオイル（例えば、G attelosseから入手可能なＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ 1944ＣＳ）が挙げられる。親油性薬剤の好ましい組成物は、約60重量％〜90重量％の親油性キャリア、約５重量％〜25重量％の粘膜密着性試薬、および、約５重量％〜20重量％の吸収促進剤を含む。親水性薬剤を含む組成物を調製するための一般的方法において、親油性キャリアを、加熱した容器中で約45℃〜50℃で融解する。粘膜密着性試薬を、攪拌しながらキャリアに添加する。好ましい親水性薬剤を、吸収促進剤中に溶解し、薬剤／吸収促進剤溶液を、キャリア／粘膜密着性試薬溶液に添加する。最終組成物を所望の寸法および形状の型に注ぎ込み、４℃〜６℃の冷蔵庫に入れる。親油性薬剤の好ましい組成物は、約50重量％〜90重量％の親水性キャリア、約５重量％〜20重量％の粘膜密着性試薬、および、約５重量％〜25重量％の吸収促進剤を含む。親油性薬剤を含む組成物を調製する一般的方法においては、親水性キャリアを、加熱した容器内で使用される特定のＰＥＧについて適切な温度で溶融する。粘膜密着性試薬を、攪拌しながらキャリアに添加する。好ましい親油性薬剤を吸収促進剤中に溶解し、薬剤／吸収促進剤溶液を、キャリア／粘膜密着性試薬溶液に添加する。最終組成物を所望の寸法および形状の型に注ぎ込み、４℃〜６℃の冷蔵庫に入れる。解放制御式薬剤輸送システムは、数時間以上にわたり、膣中への薬剤の解放を制御できなければならない。月経サイクル期間は、膣のｐＨは変化する。吸収性を高めるための緩衝剤を伴う薬剤輸送システムが、本発明に含まれる。輸送システムは、月経血の存在しているところで機能可能でなければならず、例えば、糸またはテープに装着されて、容易に取り出せるべきである。固相の薬剤キャリアが好ましいが、というのも、溶解するまたは希釈可能なキャリアは、月経血により運び去られてしまうかもしれないからである。固体キャリアの利点としては、１）混乱の度合いを増やさない、２）月経血が在る場合にも、バクテリアの成長をキャリアが促進しない、３）キャリアは洗浄可能または再利用可能である（例えば、膣リング）。解放制御式薬剤輸送システムは、例えば、タンポン状装置、膣リング、ペッサリー、錠剤、ペースト、座薬、膣スポンジ、バイオ密着性錠剤、バイオ密着性微粒子、クリーム、ローション、発泡剤、ペースト、軟膏、またはジェルの形態を採り得る。これらシステムの各々は、以下に論じられる。図１は、子宮および直立配向の膣を含む、女性の生殖器官の一部を表す断面図であり、図２は、それらの、断面側面図である。子宮(uterus)２は子宮(womb)４を包囲する筋性器官であり、子宮頸部経路または頸部口６を介して頸部５で開く。膣８は、小陰唇12および大陰唇14から頸部５へと通じる筋性管10により規定される。膣８の壁と関連する局地血管系は子宮筋血管系およびリンパ管系（例示せず）と導通する。図３は、膣血管系およびリンパ管系（図示せず）により、子宮２に膣内より薬剤を挿入する位置で、膣８における座薬16の設置を例示する、図１の断面表示である。図４から図12をここで参照すると、本発明に従った月経困難症の治療のための薬剤を搬送するために使用可能な、多様なタンポン状装置の実施態様が描かれている。タンポン状装置が使用される場合、薬剤を装置に組み入れることができる多数の方法がある。例えば、薬剤は、装置の先端のジェル状バイオ粘着剤貯蔵器に組み入れられ得る。代替案として、薬剤は、タンポンの先端に位置される粉末材料の形態を呈し得る。薬剤はまた、例えば、薬学的に容認可能なキャリアに薬剤を溶解し、かつ、タンポン繊維中に薬剤溶液を吸収させることにより、タンポンの先端で繊維中に吸収され得る。薬剤はまた、タンポンの先端に適用された被膜材料中に溶解されてもよい。代替例として、薬剤は、タンポンの先端と関連して設置された、挿入可能な座薬に組み入れられ得る。タンポン状装置は薬剤輸送を改善するように構成され得る。例えば、タンポンは背面円蓋（fornix）および恥骨結合の領域に適合するような形状にされ、薬剤輸送用の接触表面領域を最大限に保有できるように広げることができるように構成される。薬剤が装置の表面の貯蔵器内にある場合は、装置の形状は、最良の予測可能な薬剤解放特性のための膣粘膜配向に向かうように貯蔵器を維持し得るようになっているべきである。タンポン装置はまた、多様な吸収性プロファイルを有するように構成され得る。例えば、タンポン装置の先端の薬剤領域は、タンポンの吸収材部分に入れるのとは反対に、組織内に薬剤を拡散させるために、より基端に近い領域のものとは異なっていることがある。代替例として、月経流が薬剤組成物を洗い去るのを最小限に留めるために、頸部付近には、最初の１センチメートルぐらいについては、非吸収チャネルが在ってもよい。タンポン装置からの薬剤の解放は、通常は１時間〜８時間の、タンポン装置の使用時間の典型的長さにわたり、薬剤の適切な膣内濃度を提供するように、時間調節されるべきである。図４は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第１の実施態様に関する、頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。タンポン装置22は、末梢端26の周囲に環状輸送組成物28を有する、綿などの線維性材料から構成された吸収性円筒型タンポン24を備える。タンポン装置22は、タンポン装置22の末梢端26付近に支持される環状輸送組成物28を、膣８および背面円蓋20の上方上皮18に抗して設置し、環状組成物28が接触状態にある膣表面を通した輸送に備える。環状組成物28 は、好適な輸送成分から構成された環状の座薬、発泡剤、ペースト、またはジェルであればよい。月経困難症は月経直前および月経期間中に起こるので、子宮排出物はタンポン24により吸収され、治療組成物を運び去るのが阻止される。図５は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第２の実施態様を用いた、頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。この実施態様において、タンポン装置32は、子宮頸管口から、排出物を吸収するための綿のような繊維から構成される吸収性円筒型タンポン36へ月経排出物を輸送するために、頸管口６と導通する非穿孔性管34を含む。管34は、排出物が環状薬剤輸送組成物38と接触するのを阻止する。図６は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第３の実施態様を用いた、子宮頸部５に隣接する膣領域、断面表示である。図６において、タンポン装置 42は、拡張状態にあるカップの形状を呈する、末梢穿孔性発泡セクション43を含む。穿孔性発泡セクション43の中央には、非穿孔性管44があり、これは、血流を穿孔性発泡セクション43に近接した吸収性タンポン45に伝導する。穿孔性発泡材は、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテルの、柔軟かつ軽量の、生理学的に不活性な発泡材（例えば、米国特許第4,309,997号に記載されたような）、またはコラーゲンのような他の材料（例えば、米国特許第5,201,326号に記載されるような）であるのが好ましい。軸状管は、ラバーまたはプラスティックのような、非吸収性の生理学的に不活性な材料であるのが好ましく、抗凝結剤でその内側表面が被膜されればよい。管44の基端46は、タンポン装置42の除去の為に糸48が結び付けられる、プラスティックループ47を有する。カップ状穿孔性発泡セクション43は、子宮２の頸部５付近に適合し、子宮頸管組織に輸送され得る薬物を含有する。図７は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第４の実施態様を用いた、子宮頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。図７において、タンポン装置 52は、末梢部穿孔性発泡カップ54および基部吸収性タンポン56を含む。穿孔性発泡カップ54は、子宮頸部５を包囲し、かつ、高濃度薬剤を含有するリム58を有する。穿孔性発泡カップ54のリム58領域は、直接血流から離れている。タンポン装置52は、タンポン装置52を除去するための糸59を含む。図７Ａは、図７において７Ａと表示される矢印により示される方向に破断された、図７に示される実施態様の断面図である。図７Ａに例示されるように、リム58領域は、高濃度の薬物を含有するリングを形成する。代替例として、図８に例示されるように、全穿孔性発泡カップ55は薬物を含有するが、頸部５付近のリング状先端領域59ばかりに限らない。図９は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第５の実施態様を用いた、子宮頸部５に隣接する膣領域の、断面表示である。図９において、タンポン装置62は基部吸収性タンポン64と、溶解性座薬または液体薬物が充填されたジェルカプセル67を含む末梢セクション66とを含む。液体の溶解または解放以前の薬物は「ドーナッツ」形状を有し、血液がタンポン64の中心を通過できるようにする。タンポン装置62は、タンポン装置62を除去するためにタンポン64に装着された糸68を含む。図９Ａは、図９において９Ａと表示された矢印により示された方向に破断された、図９に示された実施態様の断面図であり、ドーナッツ形状の薬物充填した座薬またはジェルカプセル67を例示する。図10は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第６の実施態様を用いた、子宮頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。図10において、タンポン装置72 は、頸部５付近で円蓋領域20内に延びる「フィンガー」76を備えたカップの形状を呈する、穿孔性発泡末梢セクション74を含む。フィンガー76の先端は、カップ状穿孔性発泡末梢セクション74に近接した吸収性タンポン78内に血液が移動すると、直接血流から離れた領域に輸送され得る、高濃度の薬物を含有する。タンポン装置72は、タンポン装置72を除去するための糸79を含む。図10Ａは、穿孔性発泡カップ74の側面図であり、頸部５付近で円蓋領域20内に延びるフィンガー76を例示する（図10）。環状形状を有するような薬剤輸送装置の特性記述は、シリンダ付近に隣接する膣壁上皮と接触して位置決めされる、流体または半固体薬剤輸送装置により形成される形状の略記にすぎず、膣上皮および外部頸管表面に一致する全ての形状は、「環状」という語の範囲に含まれ、かつ、その語により表示されるよう意図されていることが、当業者には容易に理解できる。更に、「環状」という語の使用は、全頸部を（すなわち、360°）包囲するかかる装置の使用に本発明を限定する訳ではない。360°よりも小さい角度にしか及ばないが、十分な量の薬剤を輸送するために膣上皮と十分な接触をする装置は、本発明の範囲に入る。環状薬剤輸送組成物28および38は、タンポン22および32と膣上皮18との間の空間を完全に充満させるために、流体または肉体の熱が存在するところで拡張する吸収性材料であればよい。図11は、全頸部を完全には包囲しない環状形状を有するかかる薬剤輸送装置を例示する。図11は、スタープ（しゃくし）形状の穿孔性発泡セクション85を組み入れたタンポン装置80の第７の実施態様の設置を示す、図２の表示である。図12 は、タンポン装置80の側面図であり、図13は、タンポン装置80の正面図である。スクープ状穿孔性発泡セクション85は、形状が環状であるが、頸部５を完全に包囲する訳ではない。その代わりに、スクープ状穿孔性発泡セクションは、背面円蓋20内にそれ自体をくさび止めするよう設計されたペン先形状の先端81を有する。スクープ形状の穿孔性発泡セクション85は、スクープ状穿孔性発泡セクション 85の全長に沿って、膣壁に薬物を輸送するよう設計される。図14は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第８の実施態様を用いた、頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。図14において、タンポン装置82は吸収性タンポン84を備える。頸部５に抗して載置されるタンポン84のセクション86 は、高濃度の薬物を含有する。繊維が流体を吸収すると、タンポン84は頸部５の周囲で拡張し、薬物を組織に輸送する。繊維がこの領域でより吸収性が高くなると、血液はタンポン84の基部セクションへと吸引される。タンポン装置82は、タンポン装置82を除去するための糸88を含む。好適な円筒型カートリッジ容器、または、本発明のタンポンシステムの挿入および貯蔵を支援する挿入器管は、タンポン構築の技術分野の当業者には明白である。具体例は、米国特許第4,3178,447号、第3,884,233号、および、第3,902,493 号に開示される。一般的実施については、本明細書中に記載されるような薬剤輸送タンポン装置は膣中に設置され、挿入器管は除去される。タンポン装置は膣の内壁に接触し、透過増幅器および粘膜密着剤は局部血管系への薬剤の吸収を促進するよう作用する。この結果、より高濃度の薬剤が子宮筋に輸送され、そこで薬剤は、月経困難症の苦痛を最小限に抑制するよう作用する。図15は、本発明に従ったタンポン薬剤輸送システムの第９の実施態様を用いた、子宮頸部５に隣接する膣領域の断面表示である。図15において、タンポン装置 92は、末梢穿孔性発泡セクション93を含むが、これは、その脱水被覆状態において（図16）、穴を設けた外側管94の周囲できつく締まった状態にある。穴を設けた外側管94は、液体薬物を充満させた、基端方向に配置された嚢96に接続される（図示せず）。穴を設けた外側管94の内部には、穿孔性発泡セクション93に近接した吸収性タンポン97に血液が流入するための経路を設ける同心内側管95がある。挿入前に、タンポン装置92は鞘部材98に封緘され、同部材は、穿孔性発泡セクション93と嚢96との間で直径が小さくなり99、タンポン装置92が設置され、かつ、鞘部材98が嚢96の上を移動すると、薬物が穴を設けた外側管94を通して押し出され101、穿孔性発泡セクション93に入るようにする（図17）。タンポン装置92 は、タンポン装置92を除去するための糸102を含む。本発明のための好適な解放制御式薬剤輸送システムの別な具体例は、膣リングである。膣リングは通常、輸送されるべき薬剤を含有するエラストマーの別な層により被覆された不活性エラストマーリングから構成される。このリングは容易に挿入可能であり、所望の期間中は適所に残され（例えば、７日間まで）、そして、ユーザにより除去される。リングは第３の、外側の、流量制御エラストマー層を任意で含んでもよいが、これは、薬剤を含有しない。任意で、第３リングは二重の解放リング用の第２薬剤を含有してもよい。薬剤は、輸送されるべき薬剤の貯蔵器として作用するように、シリコンエラストマーリング全体を通して、ポリエチレングリコールに組み入れられればよい。ペッサリー、錠剤、および座薬は、本発明において使用され得る薬剤輸送システムの他の具体例である。上記システムは、膣薬物およびステロイドの輸送のために使用されており、文献に広範に解説されている。輸送システムの別な具体例は膣スポンジである。所望の薬学的試薬は、文献に解説されているように、円筒型の薬剤を含有しないポリウレタン膣スポンジ上に被膜される、シリコンマトリクスに組み入れられ得る。バイオ密着性錠剤は、いま一つの薬剤輸送システムである。上記バイオ密着性システムは、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリアクリル酸を使用する。これらは、一旦適切な処方で設置されてしまえば、５日までの間は薬剤を解放する。バイオ密着性微粒子は、本発明において使用するのに好適な、また別な薬剤輸送システムを構成する。このシステムは、多相液または半固体調製であり、大半の現行の座薬処方が漏れを起こすように、膣漏れを起こすことはない。同物質は、膣壁にへばりついて、数時間にわたって薬剤を解放する。これらシステムの多くは、鼻用途として設計されたが、膣中でも同様に使用され得る（例えば、米国特許第4,756,907号）。同システムは、活性薬剤を含む微小球体と、薬剤の吸収を向上させるための界面活性剤とを含んでいればよい。微粒子は10μｍ〜100μ ｍの直径を有し、澱粉、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、デキストランから調製され得る。薬剤はまた、クリーム、ローション、発泡剤、ペースト、軟膏、およびジェルに組み入れられても良く、これらは、アプリケータを用いて膣に塗布されればよい。クリーム状、ローション状、発泡剤状、ペースト状、軟膏状、ジェル状の薬物を調製する過程は、文献の随所に見られる。好適なシステムの具体例は、グリセロール、セラミド、ミネラルオイル、ワセリン、パラベンス(parabens)、香料、および水を含有する、ＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）の商標のもとで販売される製品(Cinchinnati，OH、Andrew Jergens Co.)のような、標準的無臭ローション処方である。この処方は、エストラジオールおよびプロゲステロンの経皮性輸送を目的として、Hargroveらにより使用された（概要番号第97,051号、North Amer ican Menopause Society．Boston，MA、1997年９月）。本発明の組成物で使用するための、好適な無毒の薬学的に容認可能なシステムは、薬学的処方の当業者には明白であり、具体例は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES、第19版、A.R ．Gennaro編、1995年に述べられている。好適なキャリアの選択は、１種または多数種の活性材料の同一性によって決まるだけではなく、所望の特定の膣投薬量形態の厳密な特性、例えば、１種または多数種の活性材料が、クリーム状、ローション状、発泡剤状、軟膏状、ペースト状、溶液状、またはジェル状に処方されるかどうかによっても決まる。実際には、本発明の薬剤輸送システムは、月経困難症を治療または阻止するために、月経開始の数時間前またはその直後に適用される。治療は必要に応じて２日〜３日まで数時間継続され、苦痛に満ちた月経と、吐き気、めまい、下痢、腰痛、および頭痛などの諸症状を軽減および阻止する。本発明の他の特徴は、本発明の例示のために与えられ、本発明を限定することは意図されていない具体的な実施態様の以下の説明の途中で、明白となるだろう。本明細書中に援用される引例は全て、それぞれの全体について、参考として本明細書に援用される。以下の実施例において過去形で記載された処置手順は、実験室で実行された。現在形で記載された処置手順は、実験室で実行された訳ではなく、本件の出願に伴い、解釈上の実施とされた。実施例１バラパミル膣座薬の調製バラパミル（Sigma/Aldrich、St．Louis，MO）の投与量は、体重１ｋｇあたり 0.15ｍｇ〜0.6ｍｇであった。放射性について標識を付したバラパミル（４μＣｉ〜７μＣｉ）を、無標識の化合物に添加した。膣座薬を調合し、各実験の24時間前に調製した。各座薬についての３つの基本的材料は、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ2（Gattefosse、Westwood，NJ）(75重量％)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ、ＨＰＭＣＫ1 5Ｍ）(Dow Chemical、Midland，MI)（10重量％）、粘膜密着性試薬、および、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）（Gattefosse）(15重量％)であった。８つの座薬を作るために、4.5グラムのＳＵＰＰＯＣＩＲＥ、600ｍｇのＨＰＭＣ、900ｍｇのＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、算出された投与量の薬剤、およびその標識を付した相当物を量りわけた。ＳＵＰＰＯＣＩＲＥを、50℃の水中に懸濁した状態で、廃棄可能な100ｍＬポリプロピレンビーカー中で溶融した。溶液を、完全に溶解するまで攪拌した。次いで、ＨＰＭＣおよびＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬを添加し、混合した。最後に、無標識の薬剤および放射性について標識を付した薬剤を暖かい溶液に添加した。暖かい混合物を、ＴＹＧＯＮ（登録商標）管（Fisher Scientifi c、Pittsburgh，PAから入手可能）鋳型（２ｃｍ長さ）の中に迅速に注ぎ、管を氷冷ガラス平板上で直立状態に維持した。座薬は、使用まで冷蔵状態に維持した。座薬は、各実験前に計量し、実際の薬剤投与量を決定した。実施例２インドメタシン膣座薬の調製 ¹⁴Ｃ-インドメタシンは、Amersham Life Science(Arlington Hts.，IL)から得た。冷インドメタシン(Sigma/Aldrich)の投与量は体重１ｋｇあたり0.2ｍｇであった。標識を付したインドメタシン（４μＣｉ〜７μＣｉ）を、冷化合物に添加した。インドメタシン座薬の調製中の他の段階の全ては、バラパミルをインドメタシンに置換した実施例１のものと同一である。実施例３バラパミル薬物動態実験 ³Ｈ-バラパミルは、DuPont/NEN(Boston，MA)から得た。経静脈注入前に、冷却バラパミル（Sigma/Aldrich、St．Louis，MO）(静脈内に、体重１ｋｇあたり0.1 5ｍｇ〜0.6ｍｇ)を0.5ｍＬジメチルスルホキシド(Syntex、West Des Moines，IA )中に溶解した。標識を付したバラパミル（４μＣｉ〜７μＣｉ）を、静脈内注入直前に、冷却複合物に添加した。 2.8ｋｇ〜3.5ｋｇの体重の雌の白ニュージーランド兎をMyrtle Rabbitry(Thom pson Station，TN)から得た。兎は、National Institutes of Healthの認可施設で飼育され、各実験の少なくとも48時聞前には、それぞれの環境に慣らされた。薬剤薬物動態研究は、投薬の経静脈モードおよび経膣モードの両方を介して実施した。第１連の実験期間中は、投薬の経静脈ルートを利用し、実験的化合物の最初の半減期を決定した。第２連の実験では、投薬の経静脈ルートおよび経膣ルートを、同一の兎で比較した。 18時間の夜通しの断食の後、各兎にケタミン(ketamine)(最低35mg/kg)キシラジン(xylazine)(最低５mg/kg)、および、アトロピン(atropine)(最低、0.5mg)を予備投薬した。各兎に挿管し、麻酔はイソフルラン（１％〜３％）で維持した。生体反応をパルスオキシメータを介して実験を通じて監視した。兎の体温は、再循環加熱パッドにより一定に維持した。経静脈接近は、周辺耳静脈内に22ゲージのＴＥＦＬＯＮカテーテルを設置することにより達成した。経動脈接近は、耳内の周辺動脈に22ゲージのＴＥＦＬＯＮカテーテルを設置することにより、達成した。熱ランプは、耳を暖めて、周辺血流を促進するために使用した。兎に麻酔処置を施した後、標識を付した薬剤と無標識の薬剤を含有する混合物を、10秒〜２分の間隔にわたり、耳静脈を通して注入した。血液サンプルは、注入時間に関して、0.1時、0.25時、0.5時、0.75時、２時、４時、６時、８時、10 時、12時、および24時に動脈線を通して抽出した。血液サンプル（１ｍＬ）を、ＥＤＴＡ含有ポリプロピレン管に入れた。血液を、2000rpmで10分間遠心分離処理し、0.5ｍＬの血漿をシンチレーション小瓶に入れた。 0.1ｇｍ〜0.2ｇｍの子宮筋生検を、縦断開腹術により子宮角(uterine horn)からの薬剤投与に関して、0.2時、0.35時、0.5時、0.75時、２時、４時、６時に得た。比較を目的として、薄筋生検は、薬剤投与に関して1.5時および６時に採取した。兎は、この実験の最後に、ペントバルビタールで催眠させた。 0.5ｍＬの可解組織溶解剤（Packard、Meridian，CT）を血漿サンプルに添加し、サンプルを30秒間、渦巻き揺動（ボルテックス）した。10ｍＬのHionic-Fluor シンチレーションカクテル(Packard)を添加し、サンプルを１分間、渦巻き揺動した。１ｍＬの組織溶解剤を組織サンプルに添加し、これらを、50℃の振動水浴槽に設置し、夜通し温育する。10ｍＬのシンチレーションカクテル(Packard)を添加し、サンプルを１分間、渦巻き揺動し、全てのサンプルをシンチレーションカウンターに設置した。兎を麻酔処置した後で、標識を付した薬剤を上述のように耳静脈を通して注入し、血液サンプルを、経静脈注入に関して、0.1時、0.25時、0.5時、0.75時、２時、４時、および６時に抽出した。兎を回復させ、膣投薬の前に、７日間の流出期間を実行した。膣座薬を処方し、氷上で保管した。座薬を、プラスティック製輸送ピペット(B axter、McGaw Park，IL)の樽と、７ｃｍ〜８ｃｍの深さまで膣内に座薬を装填するプランジャーとしてのツベルクリンシリンジとを用いて、兎の膣に挿入した。血液サンプルを、座薬投薬に関して、0.1時、0.25時、0.5時、0.75時、２時、４時、および６時に抽出した。子宮筋および薄筋生検も、同一時間間隔にわたり、先に説明されたような技術を利用して、獲得した。ベラパミルを、実施例３におけるように投薬した。表１に例示されるように、血液レベルは延長期間持続し、子宮筋における濃縮効果は、数回の間隔で平均して薄筋の3.5倍まで上がった。表１は、ベラパミルまたはインドメタシンの経膣投薬後の平均濃度比の概要である。インドメタシンを、上述のような方法により、ベラパミルをインドメタシンに置換して投薬した。結果は（表１）、子宮対薄筋の濃度の比が４または５であることを提示し、膣投薬後は、骨格筋（薄筋）におけるよりも子宮組織において遥かに高い濃度であることを示した。この結果は、選択的かつ局所的輸送および吸収のコンセプトを支持する。実施例４膣内適用の為のナプロキセン含有溶液の調製 120ｍｇのナプロキセンを10ｍｇのツイーン(Tween)80と組み合わせる。次いで、その混合物を、溶液の総体積を50ｍＬにするのに十分な、在る一定量の等張性生理食塩水と組み合わせる。溶液を、0.2ミクロンのミリポア（Millipore）フィルタを通過させることにより、滅菌する。実施例５膣内適用の為のナプロキセン含有ジェルの調製 250ｍＬの等張性生理食塩水を80℃まで加熱し、1.50グラムのメトセル(Methoc el)を、攪拌しながら、添加する。結果の混合物は、２時間の間室温に耐えるようにできる。次いで、120ｍｇのナプロキセンを10ｍｇのツイーンと共に混合する。ナプロキセン／ツイーン混合物と、総体積を500ｍＬにするのに十分な、在る一定量の等張性生理食塩水とを、ジェルに添加し、完全に混合した。実施例６膣内適用の為のインドメタシン含有ローションの調製インドメタシン（I-7378、Sigma/Aldrich、St．Louis，MO）(50ｍｇ)を１ｍＬのＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）標準無香ローションに添加する。実施例７膣内適用の為のイブプロフェン含有ジェルの調製イブプロフェン（I-4883、Sigma/Aldrich、St．Louis，MO）(200ｍｇ)を、以下の材料から構成される１ｍＬのジェルに添加する。グリセリン、ミネラルオイル、ポリカーボフィル、カーボマー934Ｐ、水素添加パームオイル、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、および精製水。実施例８膣座薬の調製膣座薬を、表示された投与量で以下の薬剤の各々の経膣投与のために調製する。アスピリン(975ｍｇ)、ピロキシカム（20ｍｇ）、インドメタシン（50ｍｇ）、フェナメート（500ｍｇ）、スリンダク（200ｍｇ）、ナブメトン（750ｍｇ）、ケトロラク（10ｍｇ）、イブプロフェン（200ｍｇ）、フェニルブタゾン（50ｍｇ、Ｐ-8386、Sigma）、ブロムフェナク（50ｍｇ）、ナプロキセン（550ｍｇ）、リドケイン（100ｍｇ）、メピバカイン（0.2ｍｇ）、エチドカイン（200ｍｇ）、ブピバカイン（100ｍｇ）、塩酸２クロロプロカイン（100ｍｇ）、プロカイン（200ｍｇ、Ｐ-9879、Sigma）、塩酸テトラカイン（20ｍｇ、Ｔ-7508、Sigma ）、ジルチアゼム（60ｍｇ）、イスラジピン（10ｍｇ）、ニモジピン（30ｍｇ）、フェロジピン(450ｍｇ)、ニフェジピン(90ｍｇ)、ニカルジピン(30ｍｇ)、リトドリン（150ｍｇ）、ベプリジル(300ｍｇ)、ドフェチリド(１ｍｇ)、Ｅ-4031 （１ｍｇ）、アルモカラント(１ｍｇ)、セマチリド(１ｍｇ)、アムバシリド(１ｍｇ)、アジミリド(１ｍｇ)、テジサミル(100ｍｇ)、ＲＰ58866（100ｍｇ）、ソタロール(240ｍｇ)、イブチリド(１ｍｇ)、テルブタリン(５ｍｇ)、サルブタモール(１ｍｇ)、ピロキシカム（20ｍｇ）、メタプロテレノールサルフェート(20 ｍｇ)、ニトログリセリン(３ｍｇ)、イソソルビドジニトレート(40ｍｇ)、および一硝酸イソソルビド(120ｍｇ)。薬剤座薬の調製についてのステップの全ては、実施例１のものと同一であるが、但し、放射性標示を付した化合物は使用せず、指示量の薬剤を、ベラパミルの代わりに使用する。所望の投与量を輸送するのに必要とされる、膣投薬量形式の量は、もちろん、組成物中の活性材料の濃度で決まる。本発明の組成物の膣投薬のための治療投薬量範囲は、患者のサイズと共に変化する。実施例９他の組成物の調製組成物を、指示投与量で以下の薬剤の各々を経膣投薬するために調製する。アスピリン(975ｍｇ)、ピロキシカム（20ｍｇ）、インドメタシン（50ｍｇ）、フェナメート（500ｍｇ）、スリンダク（200ｍｇ）、ナブメトン（750ｍｇ）、ケトロラク（10ｍｇ）、イブプロフェン（200ｍｇ）、フェニルブタゾン（50 ｍｇ、Ｐ-8386、Sigma）、ブロムフェナク（50ｍｇ）、ナプロキセン（550ｍｇ）、リドケイン（100ｍｇ）、メピバカイン（0.2ｍｇ）、エチドカイン（200ｍｇ）、ブピバカイン（100ｍｇ）、塩酸２クロロプロカイン（100ｍｇ）、プロカイン（200ｍｇ、Ｐ-9879、Sigma）、塩酸テトラカイン（20ｍｇ、Ｔ-7508、Sigm a）、ジルチアゼム（60ｍｇ）、イスラジピン（10ｍｇ）、ニモジピン（30ｍｇ）、フェロジピン(450ｍｇ)、ニフェジピン(90ｍｇ)、ベラパミル（120ｍｇ）、ニカルジピン(30ｍｇ)、リトドリン（150ｍｇ）、ベプリジル(300ｍｇ)、ドフェチリド(１ｍｇ)、Ｅ-4031（１ｍｇ）、アルモカラント(１ｍｇ)、セマチリド(１ｍｇ)、アムバシリド(１ｍｇ)、アジミリド(１ｍｇ)、テジサミル(100ｍｇ)、ＲＰ58866（100ｍｇ）、ソタロール(240ｍｇ)、イブチリド(１ｍｇ)、テルブタリン(５ｍｇ)、サルブタモール(１ｍｇ)、メタプロテレノールサルフェート(20ｍｇ)、ニトログリセリン(３ｍｇ)、イソソルビドジニトレート(40ｍｇ)、および一硝酸イソソルビド(120ｍｇ)。この実施例にリスト化された薬剤の各々は、先に記載されない限り、実施例４、実施例５、実施例６、または実施例７で代用され、そこに詳細に記載される処置手順の反復は、本発明に従った他の組成物を与える。所望の投与量を輸送するのに必要とされる、膣投薬量形態の量は、もちろん、組成物中の活性材料の濃度で決まる。本発明の組成物の経膣投薬のための治療投薬量範囲は、患者のサイズと共に変化する。本発明は多様な好ましい実施態様に関連して記載されてきたが、当業者なら、多様な修止、代用、削除、および追加が、発明の精神から逸脱すること無く、行われ得ることを、評価するだろう。従って、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲の範囲によってのみ、限定されることが意図される。Description: FIELD OF THE INVENTION Devices and methods for the treatment of dysmenorrhea Field of the Invention The present invention treats dysmenorrhea by vaginal administration of therapeutic agents and / or pain relievers to the uterus. Devices, methods, and compositions. BACKGROUND OF THE INVENTION Dysmenorrhea is the development of painful uterine cramps during menstruation, which may be primary or secondary. In secondary dysmenorrhea, there are visible pelvic lesions that cause distress, but only biochemical imbalance is the cause of primary dysmenorrhea. Primary dysmenorrhea affects 50 per cent of postpubertal women, and absenteeism, among severe dysmenorrhea, results in approximately 600 million lost work hours or equivalent spending in excess of $ 2 billion annually It is estimated that. Thus, an effective, simple and safe treatment of primary dysmenorrhea over several days of the menstrual period will not only improve the quality of life of those with dysmenorrhea, but also have a positive economic impact . The pain of dysmenorrhea originates in the uterus. In general, systemic administration of analgesics to patients by the oral route does not alleviate the symptoms of many women well, and medication is often limited by side effects. This defect appears to be the result of a failure to achieve effective dose levels of analgesics on uterine muscle. SUMMARY OF THE INVENTION It is therefore an object of the present invention to provide effective administration to the uterus by vaginal delivery to the uterus, ie, after absorption through the vaginal mucosa, into the uterus via lymphatic and venous channels. It is an object of the present invention to provide devices, methods and compositions for treating dysmenorrhea by vaginal delivery of an amount of a drug. Another object of the present invention is to provide safe and convenient devices, methods and compositions that promote effective localized vaginal delivery of drugs effective in treating dysmenorrhea. That is. Yet another object of the present invention is to provide a pharmaceutically acceptable composition that promotes effective vaginal delivery for the purpose of preventing or treating dysmenorrhea. In one aspect, the invention relates to non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-prostaglandins, prostaglandin inhibitors, local anesthetics, calcium channel blockers, potassium channel blockers, β-adrenergic agents, leukotriene blockers A human suffering from dysmenorrhea, comprising contacting a female vaginal epithelium with a pharmaceutical reagent selected from the group consisting of: a smooth muscle inhibitor, a vasodilator, and an agent capable of inhibiting muscular contraction of dyskinesia. Provide a way to treat women. The reagent is combined with a biocompatible excipient that is acceptable for application of the reagent to the vaginal epithelium. The reagents are present in the combination in an amount sufficient to achieve a therapeutically effective amount of the reagent in the uterine muscle of the individual upon vaginal application of the combination. In a preferred embodiment, the reagent is resorbable through the vaginal mucosa and thereby transmitted to the uterus via venous and lymphatic channels. Non-limiting examples of non-steroidal anti-inflammatory drugs suitable for use in the methods of the present invention include Aspirin, Ibuprofen, Indomethacin, Phenylbutazone, Bromfenac ( Bromfenac), Fenamate, Sulindac, Nabumetone, Ketorolac, Naproxen. Specific examples of the local anesthetic include lidocaine (Lidocaine), mepivacaine (Mepivacaine e), etidocaine (Etidocaine), bupivacaine (Bupivacaine), 2-chloroprocaine hydrochloride (2-Chloroprocaine hydrochloride), procaine (Procaine), and tetracaine hydrochloride (Tetracaine hydrochloride). Specific examples of calcium channel antagonists include diltiazem (Diltaizem), isradipine (Israpidine), nimodipine (Nimodipine), felodipine (Felodipine), verapamil (Verapamil), nifedipine (Nifedipine), nicardipine (Nicardipine), and bepridil (Beprid) ). Specific examples of potassium channel blockers include dofetilide (Dofetilide), E-4031, almokalant (Almokalant), sematilide (Se matilide), ambasilide (Ambasilide), azimilide (Azimilide), tedisamil (Tedisamil), RP58866, sotalol (Sotalol), piroxicam, and ibutilide. Specific examples of β-adrenergic drugs include terbutaline (Terbutaline), salbutamol (Salbutamol), metaproterenol (Metaproterenol), and ritodrine (Ritodrine). Vasodilators are believed to relieve muscle spasticity in uterine muscle, but include nitroglycerin, isosorbide dinitrate, and isosorbide mononitrate. In another aspect, the methods of the present invention comprise combining a pharmaceutical delivery system with a drug delivery system for vaginal delivery of the reagent. Specific examples of drug delivery systems include tampon devices, vaginal rings, pessaries, tablets, vaginal suppositories, vaginal sponges, bioadhesive tablets, bioadhesive microparticles, creams, lotions, effervescents, ointments, solutions, and Gel. In one embodiment, the delivery system may be a controlled release drug delivery system. Non-limiting examples of suitable biocompatible excipients for applying the reagent include a lipophilic carrier or a hydrophilic carrier. Examples of suitable carriers are lipophilic carriers such as semi-complex glycerides of saturated fatty acids. Non-limiting examples of hydrophilic carriers include polyethylene glycol having an average molecular weight of 6000, polyethylene glycol having an average molecular weight of 1500, polyethylene glycol having an average molecular weight of 400, or mixtures thereof. Biocompatible excipients also include mucoadhesive agents such as alginate, pectin, or cellulose-inducing agents. Biocompatible excipients also include penetration enhancers such as bile salts, organic solvents, ethoxydiglycol, or intermediate esterified stone oil. In one embodiment of the invention, the excipient comprises about 60% to 90% by weight of a lipophilic carrier, about 5% to 25% by weight of a mucoadhesive reagent, and about 5% to 20% by weight. A permeation enhancer. In another embodiment of the present invention, the excipient comprises about 60% to 90% by weight hydrophilic carrier, about 5% to 25% by weight mucoadhesive reagent, about 5% to 20% by weight. Contains a permeation enhancer. In another embodiment of the present invention, the drug delivery system comprises a standard unscented formulation sold under the trademark JERGENS® Lotion. In another embodiment, biocompatible excipients include glycerin, mineral oil, bolicarbophil, carbomer 934P, hydrogenated palm oil, glycerides, sodium hydroxide, sorbic acid, and purified water. In another embodiment of the present invention, a drug delivery system comprises a vagina comprising 75% SUPPOC IRE® AS2, 10% hydroxypropyl methylcellulose, and 15% TRANSCUTOL®. It is a suppository. In another aspect, the invention provides a device for delivering an effective amount of a pharmaceutical reagent to the uterus and treating a human female suffering from dysmenorrhea. This device is an absorbent vaginal tampon device having a proximal end and a distal end. Located at the distal end is a means for delivering reagents to the vaginal epithelium. The device also includes means for proactively transporting fluid expelled from the uterus near the proximal end to the tampon, thereby preventing contact of the fluid with the reagent. The device also has withdrawal means for the device, such as a thread or tape as used in tampons, vaginal rings, and septa. In one embodiment, the present invention provides a tampon device for delivering a pharmaceutical reagent to the uterus, comprising an absorbable vaginal tampon having a proximal end and a distal end. The cup-shaped perforated foam section at the distal end fits near the cervix of the uterus and contains pharmaceutical reagents for delivery to the cervix. The device also includes a non-absorbable axial tube having a peripheral opening and extending through the perforated foam cup to enter the tampon and transfer blood flow to the absorbent material. Is also good. A collection thread or tape connected to the tampon device is also included. In another embodiment of the tampon device, the peripherally pierceable foam cup has a rim surrounding the cervix. The limb has a high concentration of drug and is positioned away from direct blood flow exuding from the cervix during menstruation. In another embodiment of the tampon device, the peripherally pierceable foam cup has a rim surrounding the cervix. The rim has fingers that extend into the fornix area near the neck, and the tips of the fingers have a high concentration of drug and are positioned away from the direct flow of menstrual blood. In another embodiment of the tampon device, the peripheral perforated foam section is in the form of a scoop and only partially surrounds the cervix. The perforated foam scoop has a nib-like shape, which is designed to wedge itself in the back vault. Perforated foam scoops are designed to transport drug along the entire length of the perforated foam scoop to the vaginal wall. In another embodiment of the tampon device, the peripheral fibers of the tampon that contact the cervix have a high concentration of the pharmaceutical reagent and transport the reagent to the cervical tissue. In another embodiment of the tampon device, the tampon device has an outer tube having a hole, the outer tube being concentrically arranged about the axial tube. The device has a peripheral perforated foam section which, in its dehydrated state, closes tightly near the outer tube. A sac is placed in close proximity to the perforable foam and filled with a liquid pharmaceutical reagent. The capsule is connected to the outer tube. The outer sheath covers the tampon. The sheath member has an annular squeeze ring at the distal end of the capsule, and the placement of the tampon through the distal end of the sheath member causes the liquid in the capsule to be pushed outward in the peripheral direction through the perforated outer tube, resulting in perforating foam. Put in the wood. In another embodiment of the tampon device, the tampon device has an annular transport composition near the distal end. The composition contacts the vaginal epithelium for delivery of the reagent. The non-absorbable axial tube opens distally and extends into the tampon to transmit blood flow to the absorbent material proximate the perforated foam. The annular composition can be a suppository, a foam, a paste, or a gel. Embodiments of the present invention may include a standard length tampon device, or may include a standard tampon device to facilitate placement of the tampon device near or in contact with the cervix. Should be long. In another aspect, the present invention provides a pharmaceutically acceptable composition for vaginal delivery to a human female to treat dysmenorrhea in the form of a pharmaceutical unit. The composition comprises an effective amount of a non-steroidal anti-inflammatory drug, an anti-prostaglandin, a prostaglandin inhibitor, a local anesthetic, a calcium channel blocker, a potassium channel blocker, a β-adrenergic agent, a leukotriene blocker. , A smooth muscle inhibitor, and a pharmaceutical agent selected from the group consisting of agents capable of suppressing muscular contraction of dyskinesia. The reagent is combined with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable combinations can be vaginal suppositories, bioadhesive tablets, bioadhesive microparticles, creams, lotions, effervescent agents, ointments, solutions, or gels. Non-limiting specific examples of non-steroidal anti-inflammatory drugs suitable for use with the compositions of the present invention include Aspirin, Ibuprofen, Indomethacin (Indomethacin), Phenylbutazone (Phenylbutazone), Bromfenac (Bromfenac), Fenamate, Sulindac, Na bumetone, Ketorolac, and Naproxen. Specific examples of the local anesthetic include lidocaine (Lidocaine), mepivacaine (Mepi vacaine), etidocaine (Etidocaine), bupivacaine (Bupivacaine), 2-chloroprocaine hydrochloride (2-Chloroprocaine hydrochloride), procaine (Procaine), and tetracaine hydrochloride (Tetracaine hydrochloride). Specific examples of calcium channel antagonists include diltiazem (Diltaizem), isradipine (Isra pidine), nimodipine (Nimodipine), felodipine (Felodipine), verapamil (Ve rapamil), nifedipine (Nifedipine), nicardipine (Nicardipine), piroxicam (Piroxicam) ), And Bepridil. Specific examples of potassium channel blockers include dofetilide (Dofetilide), E-4031, almokalant (Almokalant), sematilide (Sematilide), ambasilide (Ambasilide), azimilide (Azimilide), tedisamil (Tedisamil), RP58866, and sotalol (Sotalol). ), And Ibutilide. Specific examples of β-adrenergic drugs include terbutaline (Terbutaline), salbutamol (Salbutamol), metaproterenol (Metaproterenol), and ritodrine (Ritodrine). Vasodilators are thought to relieve muscle spasticity in uterine muscle, but include nitroglycerin, isosorbide dinitrate, and isosorbide mononitrate. In one embodiment of the invention, the composition comprises a sustained release gel. In another embodiment, the composition comprises a sustained release suppository. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a cross-sectional view of a portion of a female reproductive tract, including the uterus and vagina, in an upright orientation. FIG. 2 is a cross-sectional side view of a portion of the female reproductive tract, including the uterus and vagina. FIG. 3 is a representation of FIG. 1 showing the placement of a vaginal suppository of a first embodiment of a drug delivery system according to the present invention. FIG. 4 is a cross-sectional side view of the vaginal area adjacent to the cervix showing the installation of a first embodiment of a tampon drug delivery system incorporating an annular delivery composition. FIG. 5 is a representation of FIG. 2 showing the installation of a second embodiment of the tampon drug delivery system according to the present invention. FIG. 6 is a representation of FIG. 2 showing the installation of a third embodiment of a tampon drug delivery system incorporating a peripheral perforated foam section. FIG. 7 is a representation of FIG. 2 showing the installation of a fourth embodiment of a tampon drug delivery system incorporating a peripheral pierceable foam cup. FIG. 7A is a cross-sectional view of the embodiment shown in FIG. 7, broken in the direction indicated by the arrow labeled 7A in FIG. FIG. 8 is an alternative embodiment of the embodiment shown in FIG. 7, wherein the drug is contained in a perforated foam cup. FIG. 9 is a representation of FIG. 2 showing the installation of a fifth embodiment of a tampon drug delivery system incorporating a peripheral suppository or gel capsule. FIG. 9A is a cross-sectional view of the embodiment shown in FIG. 9, broken in the direction indicated by the arrow labeled 9A in FIG. FIG. 10 is a representation of FIG. 2 showing the installation of a sixth embodiment of a tampon drug delivery system incorporating a peripherally piercing foam cup with “fingers”. FIG. 10A is a side view of a peripheral pierceable foam cup. FIG. 11 is a representation of FIG. 2 showing the installation of a seventh embodiment of a tampon drug delivery system incorporating a scoop shaped perforated foam section. FIG. 12 is a side view of the embodiment shown in FIG. FIG. 13 is a front view of the embodiment shown in FIG. FIG. 14 is a representation of FIG. 2 showing the installation of an eighth embodiment of a tampon drug delivery system incorporating peripheral fibers containing a concentrated drug. FIG. 15 is a representation of FIG. 2 showing the installation of a ninth embodiment of a tampon drug delivery system incorporating a non-absorbable tube having a peripheral opening. FIG. 16 is a diagram of the tampon drug delivery system of FIG. 15 in a dehydrated coated state. FIG. 17 is a diagram of the tampon drug delivery system of FIG. 16, showing the placement of the tampon. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Considering the symptoms of dysmenorrhea, and the failure of the drug treatment applied to this symptom, by administering higher drug levels to patients by the standard route, due to constraints that are due to drug side effects. Concluded that any attempt to overcome this condition had been thwarted. We speculated that this problem could be overcome by focusing on the transport of drug therapy directly through the vaginal mucosa and into the uterus, as the uterus is the source of painful spastic symptoms. Greatly increased concentrations of therapeutic agents suitable for treating dysmenorrhea have previously been demonstrated, assuming that they can be obtained by transvaginal delivery through the vaginal mucosa, and the delivery system of the present invention has been described. This delivery was accomplished by intravaginal application of the drug via the lip. In general, the devices of the present invention perform dysmenorrhea in a pharmaceutically acceptable non-toxic carrier in combination with suitable delivery devices and systems that perform transvaginal delivery of the drug through the vaginal mucosa to the uterus. It comprises a therapeutic reagent. The systems and methods of the present invention have the following advantages over oral administration of drugs. That is, localized transport increases the concentration of drug delivered to the uterine muscle and reduces gastrointestinal tract system, thereby reducing circulatory cycling in the liver and providing smooth drug delivery over time. Provides a continuous drug replenishment point and reduces side effects due to lower systemic concentrations. For example, the well-established gastrointestinal side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NS AID) do not occur with vaginal administration as described herein. Vaginal drug delivery systems provide continuous delivery of drugs to the vaginal epithelium for the treatment of dysmenorrhea. The delivery system may be a solid delivery system, such as a vaginal ring, pessary, tablet or suppository and the like. Alternatively, this may be a paste or gel that is thick enough to maintain prolonged vaginal epithelial contact. Alternatively, this may be a coating on a suppository wall or a sponge or other absorbent material impregnated with a liquid drug, including, for example, a solution, lotion, or suspension of bioadhesive particles. Any form of drug delivery system that effectively delivers a therapeutic reagent to the vaginal epithelium is intended to be within the scope of the present invention. To simplify the description of the invention, and not by way of limitation, a suppository drug delivery system is described below, but all effective delivery systems are intended to be included within the scope of the present invention. Is done. Pharmaceutical reagents for use in the present invention can be absorbed through the vaginal mucosa. Pharmaceutical reagents include non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), prostaglandin inhibitors, local anesthetics, calcium channel blockers, potassium channel blockers, β-adrenergic agents, leukotriene blockers, smooth muscle inhibitors, It is preferably selected from the group consisting of drugs capable of suppressing muscular contraction of dyskinesia. Preferred NSAIDs include Aspirin, Ibuprofen, Indomethacin (Indomethacin), Phenylbutazone (Phenylbutazone), Bromfenac (Bromfenac), Sulindac, Nabumetone, Ketorolac, and Naproxen. Preferred local anesthetics include lidocaine (Lidocaine), mepivacaine (Mepivacaine), etidocaine (Etidocaine), bupivacaine (Bupivacaine), 2-chloroprocaine hydrochloride (2-Chloroprocaine hydrochloride), procaine (Procaine), and tetracaine hydrochloride (Tetracaine hydrochloride). ). Preferred calcium channel antagonists include Diltaizem, Isradipine, Nimodipine, Felodipine, Verapamil, Nifedipine, Nicardipine, and Bepridil. Can be Preferred potassium channel blockers include dofetilide (Dofetilide), E-4031, almokalant (Imokalant), sematilide (Sematilide), ambasilide (Ambasilide), azimilide (Azimilide), tedisamil (Tedisamil), RP58866, sotalol ( Sotalol), piroxicam, and ibutilide. Preferred beta-adrenergic agents include terbutaline (Terbutaline), salbutamol (Salbutamol), metaproterenol (Metaproterenol), and ritodrine (Ritodrine). Vasodilators are thought to relieve muscle spasm of the uterine muscle, but include nitroglycerin, isosorbide dinitrate, and isosorbide mononitrate. To achieve the desired drug release, the active material is incorporated into an excipient (ie, a carrier or carrier), for which the drug has a low affinity. Thus, the hydrophilic drug is incorporated into the lipophilic carrier, and the lipophilic drug is incorporated into the hydrophilic carrier. Preferred lipophilic carriers for use with hydrophilic drugs include semi-complex glycerides of saturated fatty acids, such as SUPOCIRE® AS2 (Gettefosse, Westwood, NJ), especially C8 to C18. Preferred hydrophilic carriers for promoting synergistic drug transport include polyethylene glycol or mixtures thereof, specifically PEG 6000 / PEG 1500, or PEG 6000 / PEG 1500 / PEG 400, or PEG. 6000 / PEG 400 (St. Louis, MO, Sigma / Aldrich). The system of the present invention also preferably includes a mucoadhesive reagent to place the release agent in solution in prolonged close contact with the mucosal surface. The mucoadhesive agent is preferably a polymer such as alginate, pectin, or a cellulose derivative. Hydroxypropyl methylcellulose is particularly preferred for use in the present invention. The system of the present invention may also include additional permeation enhancers or absorption enhancers to increase the permeability of the drug across the uterine mucosal barrier. Preferred absorption enhancers include nonionic surfactants, bile salts, organic solvents, especially ethoxydiglycol (eg, TRANS CUTOL® available from Gattefosse), and intermediate esterification Stone oil (eg, LABRAFIL® M 1944CS available from Gattelosse). A preferred composition of the lipophilic drug comprises about 60% to 90% by weight of the lipophilic carrier, about 5% to 25% by weight of the mucoadhesive reagent, and about 5% to 20% by weight of the absorption enhancer. including. In a general method for preparing a composition comprising a hydrophilic drug, a lipophilic carrier is melted at about 45 ° C to 50 ° C in a heated vessel. The mucoadhesive reagent is added to the carrier with stirring. The preferred hydrophilic drug is dissolved in the absorption enhancer and the drug / absorption enhancer solution is added to the carrier / mucoadhesive reagent solution. The final composition is poured into molds of the desired size and shape and placed in a refrigerator at 4-6 ° C. A preferred composition of the lipophilic drug comprises about 50% to 90% by weight of a hydrophilic carrier, about 5% to 20% by weight of a mucoadhesive reagent, and about 5% to 25% by weight of an absorption enhancer. including. In a general method of preparing a composition containing a lipophilic drug, a hydrophilic carrier is melted in a heated vessel at an appropriate temperature for the particular PEG used. The mucoadhesive reagent is added to the carrier with stirring. The preferred lipophilic drug is dissolved in the absorption enhancer and the drug / absorption enhancer solution is added to the carrier / mucoadhesive reagent solution. The final composition is poured into molds of the desired size and shape and placed in a refrigerator at 4-6 ° C. Controlled release drug delivery systems must be able to control the release of drug into the vagina for more than a few hours. During the menstrual cycle, the vaginal pH changes. Drug delivery systems with buffers to enhance absorption are included in the invention. The transport system must be operable in the presence of menstrual blood and should be easily removable, for example, attached to thread or tape. A solid phase drug carrier is preferred, as the dissolvable or dilutable carrier may be carried away by menstrual blood. The advantages of a solid carrier are: 1) it does not increase the degree of confusion; 2) it does not promote bacterial growth in the presence of menstrual blood; 3) the carrier is washable or reusable (eg. , Vaginal ring). Controlled release drug delivery systems include, for example, tampon devices, vaginal rings, pessaries, tablets, pastes, suppositories, vaginal sponges, bioadhesive tablets, bioadhesive microparticles, creams, lotions, foams, pastes, ointments, or It may take the form of a gel. Each of these systems is discussed below. FIG. 1 is a cross-sectional view depicting a portion of a female reproductive tract, including the uterus and vagina in an upright orientation, and FIG. The uterus 2 is a muscular organ that surrounds the womb 4 and opens at the cervix 5 through the cervical passage or cervical orifice 6. The vagina 8 is defined by a muscular tube 10 leading from the labia minora 12 and the labia majora 14 to the neck 5. The local vasculature associated with the wall of the vagina 8 communicates with the myometrial vasculature and the lymphatic vasculature (not shown). FIG. 3 is a cross-sectional view of FIG. 1 illustrating the placement of a suppository 16 in the vagina 8 at a position where a drug is inserted into the uterus 2 from the vagina by the vaginal vasculature and lymphatic system (not shown). Referring now to FIGS. 4-12, various tampon-like device embodiments that can be used to deliver a medicament for the treatment of dysmenorrhea according to the present invention are depicted. If a tampon-like device is used, there are many ways in which the drug can be incorporated into the device. For example, the drug can be incorporated into a gel-like bioadhesive reservoir at the tip of the device. Alternatively, the medicament may take the form of a powdered material located at the tip of the tampon. The drug can also be absorbed into the fiber at the tip of the tampon, for example, by dissolving the drug in a pharmaceutically acceptable carrier and absorbing the drug solution into the tampon fiber. The drug may also be dissolved in a coating material applied to the tip of the tampon. As an alternative, the medicament may be incorporated into an insertable suppository, which is placed in association with the tip of the tampon. Tampon-like devices can be configured to improve drug delivery. For example, the tampon may be shaped to fit the area of the dorsal fornix and the pubic symphysis and configured to be able to expand to maximize the contact surface area for drug delivery. If the drug is in a reservoir on the surface of the device, the shape of the device should be such that the reservoir can be maintained toward the vaginal mucosa orientation for best predictable drug release characteristics. is there. Tampon devices can also be configured to have a variety of absorbent profiles. For example, the drug region at the distal end of the tampon device may be different from the region closer to the proximal end to allow the drug to diffuse into the tissue as opposed to entering the absorbent portion of the tampon. . As an alternative, there may be non-absorbing channels near the neck, for the first centimeter or so, to minimize menstrual flow washing away the drug composition. Release of the drug from the tampon device should be timed to provide adequate vaginal concentration of the drug over the typical length of time of use of the tampon device, usually 1 to 8 hours. . FIG. 4 is a cross-sectional view of the vaginal area adjacent to the neck 5 for a first embodiment of the tampon drug delivery system according to the present invention. The tampon device 22 includes an absorbent cylindrical tampon 24 composed of a fibrous material, such as cotton, having an annular transport composition 28 around a distal end 26. The tampon device 22 places an annular transport composition 28 supported near the distal end 26 of the tampon device 22 against the vagina 8 and the upper epithelium 18 of the dorsal fornix 20 so that the annular composition 28 is in contact. Prepare for transport through a vaginal surface. Annular composition 28 may be an annular suppository, foam, paste, or gel composed of a suitable transport component. As dysmenorrhea occurs just before and during menstruation, uterine excretion is absorbed by tampon 24 and is prevented from carrying away the therapeutic composition. FIG. 5 is a cross-sectional view of the vaginal area adjacent to the neck 5 using a second embodiment of the tampon drug delivery system according to the present invention. In this embodiment, the tampon device 32 is used to transport menstrual discharge from the cervix orifice to an absorbent cylindrical tampon 36 composed of cotton-like fibers to absorb the discharge. And a non-perforated tube 34 in communication with. Tube 34 prevents effluent from contacting annular drug delivery composition 38. FIG. 6 is a sectional view of the vagina area adjacent to the cervix 5, using a third embodiment of the tampon drug delivery system according to the present invention. In FIG. 6, the tampon device 42 includes a peripherally pierceable foam section 43 that assumes the shape of a cup in an expanded state. At the center of the perforated foam section 43 is a non-perforated tube 44, which conducts blood flow to an absorbent tampon 45 proximate to the perforable foam section 43. The perforated foam can be a flexible, lightweight, physiologically inert foam of polyurethane, polyester, polyether (eg, as described in US Pat. No. 4,309,997), or other foam, such as collagen. Preferably, it is a material (eg, as described in US Pat. No. 5,201,326). The axial tube is preferably a non-absorbable, physiologically inert material, such as rubber or plastic, which may be coated on its inner surface with an anticoagulant. The proximal end 46 of the tube 44 has a plastic loop 47 to which a thread 48 is tied for removal of the tampon device 42. The cup-shaped perforated foam section 43 fits near the cervix 5 of the uterus 2 and contains a drug that can be transported to cervical tissue. FIG. 7 is a cross-sectional representation of the vaginal area adjacent to the cervix 5 using a fourth embodiment of the tampon drug delivery system according to the present invention. In FIG. 7, a tampon device 52 includes a peripherally pierceable foam cup 54 and a base absorbable tampon 56. The perforated foam cup 54 surrounds the cervix 5 and has a rim 58 containing a high concentration of drug. The rim 58 area of the perforated foam cup 54 is directly away from the blood flow. The tampon device 52 includes a thread 59 for removing the tampon device 52. FIG. 7A is a cross-sectional view of the embodiment shown in FIG. 7, broken in the direction indicated by the arrow labeled 7A in FIG. As illustrated in FIG. 7A, the rim 58 region forms a ring containing a high concentration of drug. Alternatively, as illustrated in FIG. 8, the perforated foam cup 55 contains the drug, but is not limited to the ring-shaped tip region 59 near the neck 5. FIG. 9 is a cross-sectional view of the vaginal area adjacent to the cervix 5 using a fifth embodiment of the tampon drug delivery system according to the present invention. In FIG. 9, the tampon device 62 includes a base absorbable tampon 64 and a peripheral section 66 that includes a gel capsule 67 filled with a soluble suppository or liquid drug. The drug prior to dissolution or release of the liquid has a "donut" shape, allowing blood to pass through the center of the tampon 64. The tampon device 62 includes a thread 68 mounted on the tampon 64 to remove the tampon device 62. FIG. 9A is a cross-sectional view of the embodiment shown in FIG. 9, broken in the direction indicated by the arrow labeled 9A in FIG. 9, illustrating a donut shaped drug-filled suppository or gel capsule 67. I do. FIG. 10 is a cross-sectional representation of the vaginal area adjacent to the cervix 5 using a sixth embodiment of the tampon drug delivery system according to the present invention. In FIG. 10, the tampon device 72 includes a perforated foamed peripheral section 74 that takes the shape of a cup with “fingers” 76 that extend into the fornix region 20 near the neck 5. The tips of the fingers 76 contain a high concentration of drug that can be transported directly to an area remote from the bloodstream as blood moves into the absorbent tampon 78 proximate the cup-shaped perforated foamed peripheral section 74. The tampon device 72 includes a thread 79 for removing the tampon device 72. FIG. 10A is a side view of the pierceable foam cup 74, illustrating a finger 76 extending into the fornix region 20 near the neck 5 (FIG. 10). The characterization of a drug delivery device as having an annular shape is merely a shorthand for the shape formed by a fluid or semi-solid drug delivery device positioned in contact with the adjacent vaginal wall epithelium near the cylinder, Those of ordinary skill in the art will readily appreciate that all shapes that conform to and external cervical surface are within the scope of, and intended to be designated by, the term "annular". Furthermore, the use of the term "annular" does not limit the invention to the use of such a device that surrounds the entire neck (ie, 360). Devices that extend into the vaginal epithelium, but only cover an angle of less than 360 °, but which deliver a sufficient amount of drug are within the scope of the present invention. The cyclic drug delivery compositions 28 and 38 may be any absorbent material that expands where fluid or body heat is present in order to completely fill the space between the tampon 22 and 32 and the vaginal epithelium 18. FIG. 11 illustrates such a drug delivery device having an annular shape that does not completely surround the entire neck. FIG. 11 is a representation of FIG. 2 showing the installation of a seventh embodiment of a tampon device 80 incorporating a perforated foam section 85 in a starp shape. FIG. 12 is a side view of the tampon device 80, and FIG. The scoop-like perforated foam section 85 is annular in shape, but does not completely surround the neck 5. Instead, the scoop-like perforated foam section has a nib-shaped tip 81 designed to wedge itself in the back vault 20. The scoop-shaped perforated foam section 85 is designed to transport the drug to the vaginal wall along the entire length of the scoop-shaped perforated foam section 85. FIG. 14 is a cross-sectional representation of the vaginal area adjacent to the neck 5 using an eighth embodiment of the tampon drug delivery system according to the present invention. In FIG. 14, the tampon device 82 includes an absorbent tampon 84. Section 86 of tampon 84 placed against neck 5 contains a high concentration of drug. As the fibers absorb the fluid, the tampon 84 expands around the neck 5 and transports the drug to the tissue. As the fibers become more absorbent in this area, blood is drawn into the base section of the tampon 84. The tampon device 82 includes a thread 88 for removing the tampon device 82. Suitable cylindrical cartridge containers or inserter tubes that assist in the insertion and storage of the tampon system of the present invention will be apparent to those skilled in the art of tampon construction. Examples are disclosed in U.S. Pat. Nos. 4,3178,447, 3,884,233, and 3,902,493. For general practice, a drug delivery tampon device as described herein is placed in the vagina and the inserter tube is removed. The tampon device contacts the inner wall of the vagina, and the permeation amplifier and mucoadhesive act to promote absorption of the drug into the local vasculature. This results in a higher concentration of the drug being transported to the uterine muscle, where the drug acts to minimize the pain of dysmenorrhea. FIG. 15 is a cross-sectional representation of the vaginal area adjacent to the cervix 5 using a ninth embodiment of the tampon drug delivery system according to the present invention. In FIG. 15, the tampon device 92 includes a peripheral perforated foam section 93 which, in its dewatered coated state (FIG. 16), is tightly closed around the perforated outer tube 94. The perforated outer tube 94 is connected to a proximally disposed bladder 96 filled with liquid drug (not shown). Inside the perforated outer tube 94 is a concentric inner tube 95 that provides a path for blood to flow into the absorbent tampon 97 adjacent the perforated foam section 93. Prior to insertion, the tampon device 92 is sealed in a sheath 98, which decreases in diameter 99 between the perforated foam section 93 and the bladder 96, the tampon device 92 is installed, and the sheath 98 is As it moves over the sac 96, the drug is extruded 101 through the perforated outer tube 94 and into the perforated foam section 93 (FIG. 17). The tampon device 92 includes a thread 102 for removing the tampon device 92. Another embodiment of a suitable controlled release drug delivery system for the present invention is a vaginal ring. The vaginal ring usually consists of an inert elastomer ring coated with another layer of elastomer containing the drug to be transported. The ring is easily insertable, remains in place for a desired period of time (eg, up to 7 days), and is removed by the user. The ring may optionally include a third, outer, flow control elastomeric layer, but which does not contain a drug. Optionally, the third ring may contain a second agent for a dual release ring. The drug may be incorporated into the polyethylene glycol throughout the silicone elastomer ring to act as a reservoir for the drug to be transported. Pessaries, tablets, and suppositories are other examples of drug delivery systems that can be used in the present invention. The system has been used for vaginal drug and steroid delivery and has been extensively described in the literature. Another example of a delivery system is a vaginal sponge. The desired pharmaceutical reagent can be incorporated into a silicone matrix, which is coated on a cylindrical drug-free polyurethane vaginal sponge as described in the literature. Bioadhesive tablets are another drug delivery system. The bioadhesive system uses hydroxypropyl cellulose and polyacrylic acid. These release the drug for up to 5 days once it is installed with the appropriate prescription. Bioadhesive microparticles constitute another drug delivery system suitable for use in the present invention. This system is a multi-phase liquid or semi-solid preparation and does not cause vaginal leakage, as most current suppository formulations do. The substance sticks to the vaginal wall and releases the drug over several hours. Many of these systems were designed for nasal use, but could be used in the vagina as well (eg, US Pat. No. 4,756,907). The system need only include microspheres containing the active agent and a surfactant to enhance the absorption of the agent. The microparticles have a diameter between 10 μm and 100 μm and can be prepared from starch, gelatin, albumin, collagen, dextran. The drug may also be incorporated into creams, lotions, foams, pastes, ointments, and gels, which may be applied to the vagina using an applicator. Processes for preparing cream, lotion, effervescent, paste, ointment, and gel drugs can be found throughout the literature. An example of a suitable system is a product sold under the trademark JERGENS® (Cinchinnati, OH, containing glycerol, ceramide, mineral oil, petrolatum, parabens, fragrance, and water). Andrew Jergens Co. ), A standard odorless lotion formulation. This formulation was used by Hargrove et al. For the transdermal delivery of estradiol and progesterone (Summary No. 97,051, North America American Menopause Society. Boston, MA, September 1997). Suitable non-toxic pharmaceutically-acceptable systems for use in the compositions of the present invention will be apparent to those skilled in the art of pharmaceutical formulation, and specific examples are given in REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 19th edition, A. R. Gennaro, edited in 1995. The choice of a suitable carrier will not only depend on the identity of the one or more active ingredients, but also on the exact properties of the particular vaginal dosage form desired, e.g. It depends on whether the composition is formulated into a shape, lotion, foaming agent, ointment, paste, solution, or gel. In practice, the drug delivery system of the present invention is applied several hours before or shortly after the onset of menstruation to treat or prevent dysmenorrhea. Treatment may be continued for several hours, as needed, for two to three days, and may reduce or prevent painful menstruation and symptoms such as nausea, dizziness, diarrhea, back pain, and headache. Other features of the present invention will become apparent during the following description of specific embodiments, which are provided by way of illustration of the invention and are not intended to limit the invention. All references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. The procedures described in the past in the examples below were performed in the laboratory. The procedure described in its present form was not performed in the laboratory, but was interpreted as an interpretation following the present application. Example 1 Preparation of Valapamil Vaginal Suppository Valapamil (Sigma / Aldrich, St. Louis, MO) at a dose of 0. 15mg ~ 0. 6 mg. Valapamil (4 μCi to 7 μCi) labeled for radioactivity was added to the unlabeled compound. Vaginal suppositories were prepared and prepared 24 hours before each experiment. The three basic materials for each suppository are SUPPOCIRE® AS2 (Gattefosse, Westwood, NJ) (75% by weight), hydroxypropyl methylcellulose (eg, METHOCEL® K, HPMC K15M) (Dow Chemical (Midland, MI) (10% by weight), mucosal adhesion reagent, and TRANSCUTOL® (Gattefosse) (15% by weight). To make 8 suppositories, 4. Five grams of SUPPOCIRE, 600 mg of HPMC, 900 mg of TRANSCUTOL, the calculated dose of drug, and its labeled equivalent were weighed out. SUPPOCIRE, suspended in water at 50 ° C., was melted in a disposable 100 mL polypropylene beaker. The solution was stirred until completely dissolved. Then HPMC and TRANSCUTOL were added and mixed. Finally, the unlabeled drug and the radiolabeled drug were added to the warm solution. The warm mixture was quickly poured into a TYGON® tube (available from Fisher Scientific, Pittsburgh, Pa.) Mold (2 cm long) and the tube was kept upright on an ice-cold glass plate. Suppositories were kept refrigerated until use. Suppositories were weighed before each experiment to determine the actual drug dose. Example 2 Preparation of Indomethacin Vaginal Suppository ¹⁴ C-Indomethacin was obtained from Amersham Life Science (Arlington Hts., IL). The dose of cold indomethacin (Sigma / Aldrich) was 0.2 mg / kg body weight. Labeled indomethacin (4 μCi to 7 μCi) was added to the cold compound. All of the other steps during the preparation of indomethacin suppositories are identical to those of Example 1 in which valapamil was replaced with indomethacin. Example 3 Valapamil Pharmacokinetic Experiment ^Three H-Valapamil was obtained from DuPont / NEN (Boston, MA). Before intravenous infusion, chilled valapamil (Sigma / Aldrich, St. Louis, MO) (0.15 mg-0.6 mg / kg body weight intravenously) is dissolved in 0.5 mL dimethyl sulfoxide (Syntex, West Des Moines, IA). did. Labeled valapamil (4-7 Ci) was added to the cooled complex immediately prior to intravenous infusion. Female white New Zealand rabbits weighing 2.8-3.5 kg were obtained from Myrtle Rabbitry (Thompson Station, TN). Rabbits were housed in licensed facilities of the National Institutes of Health and were acclimated to their environment at least 48 hours prior to each experiment. Pharmacokinetic studies were performed via both intravenous and vaginal modes of dosing. During the first series of experiments, the intravenous route of dosing was used to determine the initial half-life of the experimental compound. In a second series of experiments, the intravenous and vaginal routes of dosing were compared in the same rabbit. After an 18-hour overnight fast, each rabbit was premedicated with ketamine (minimum 35 mg / kg), xylazine (minimum 5 mg / kg), and atropine (minimum 0.5 mg). Each rabbit was intubated and anesthesia was maintained with isoflurane (1% -3%). The biological response was monitored throughout the experiment via a pulse oximeter. Rabbit body temperature was maintained constant with a recirculating heating pad. Transvenous access was achieved by placing a 22 gauge TEFLON catheter in the peripheral ear vein. Transarterial access was achieved by placing a 22 gauge TEFLON catheter in the peripheral artery in the ear. A heat lamp was used to warm the ears and promote peripheral blood flow. After the rabbits were anesthetized, a mixture containing labeled and unlabeled drugs was injected through the ear vein over an interval of 10 seconds to 2 minutes. Blood samples were drawn through the arterial line at 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 2, 4, 6, 8, 10, 12, and 24 hours for infusion times. Blood samples (1 mL) were placed in polypropylene tubes containing EDTA. Blood was centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes and 0.5 mL of plasma was placed in a scintillation vial. Myometrial biopsies between 0.1 gm and 0.2 gm were obtained by longitudinal laparotomy at 0.2, 0.35, 0.5, 0.75, 2, 4, and 6 o'clock for drug administration from the uterine horn. . For comparison purposes, thin muscle biopsies were taken at 1.5 and 6 o'clock for drug administration. Rabbits were hypnotic with pentobarbital at the end of the experiment. 0.5 mL of dissolvable tissue lysing agent (Packard, Meridian, CT) was added to the plasma sample, and the sample was vortexed for 30 seconds. 10 mL of Hionic-Fluor scintillation cocktail (Packard) was added and the sample was vortexed for 1 minute. Add 1 mL of tissue lysing agent to the tissue sample, place them in a 50 ° C. shaking water bath and heat up overnight. 10 mL of scintillation cocktail (Packard) was added, samples were vortexed for 1 minute, and all samples were placed on a scintillation counter. After anesthesia of the rabbit, the labeled drug was infused through the ear vein as described above, and blood samples were taken at 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 2, 4, and 4 hours for intravenous infusion. , And 6 o'clock. Rabbits were allowed to recover and an efflux period of 7 days was performed prior to vaginal dosing. Vaginal suppositories were prescribed and stored on ice. Suppositories were inserted into the rabbit vagina using a barrel of plastic transport pipette (Baxter, McGaw Park, IL) and a tuberculin syringe as a plunger to load the suppository into the vagina to a depth of 7-8 cm. . Blood samples were extracted at 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 2, 4, and 6 o'clock for suppository dosing. Myometrial and thin muscle biopsies were also obtained over the same time interval, utilizing techniques as described above. Verapamil was dosed as in Example 3. As illustrated in Table 1, blood levels persisted for an extended period of time and the concentration effect in myometrium increased on average over several times to 3.5 times that of thin muscle. Table 1 summarizes the average concentration ratios after vaginal dosing of verapamil or indomethacin. Indomethacin was administered in the same manner as described above, except that verapamil was replaced with indomethacin. The results (Table 1) suggest that the ratio of uterine to thin muscle concentrations is 4 or 5, with much higher concentrations in uterine tissue than in skeletal muscle (thin muscle) after vaginal dosing. showed that. This result supports the concept of selective and local transport and absorption. Example 4 Preparation of Naproxen-Containing Solution for Intravaginal Application 120 mg of naproxen is combined with 10 mg of Tween 80. The mixture is then combined with an amount of isotonic saline present, sufficient to bring the total volume of the solution to 50 mL. The solution is sterilized by passing through a 0.2 micron Millipore filter. Example 5 Preparation of Naproxen-Containing Gel for Intravaginal Application 250 mL of isotonic saline is heated to 80 ° C. and 1.50 grams of Methocel are added with stirring. The resulting mixture can be allowed to withstand room temperature for 2 hours. Then, 120 mg of naproxen is mixed with 10 mg of Tween. The Naproxen / Tween mixture and an aliquot of isotonic saline, sufficient to bring the total volume to 500 mL, were added to the gel and mixed thoroughly. Example 6 Preparation of a lotion containing indomethacin for vaginal application Indomethacin (I-7378, Sigma / Aldrich, St. Louis, MO) (50 mg) is added to 1 mL of JERGENS® standard unscented lotion. Example 7 Preparation of a gel containing ibuprofen for vaginal application Ibuprofen (I-4883, Sigma / Aldrich, St. Louis, MO) (200 mg) is added to a 1 mL gel composed of the following materials. Glycerin, mineral oil, polycarbophil, carbomer 934P, hydrogenated palm oil, glyceride, sodium hydroxide, sorbic acid, and purified water. Example 8 Preparation of Vaginal Suppositories Vaginal suppositories are prepared at the indicated dosages for vaginal administration of each of the following agents. Aspirin (975 mg), piroxicam (20 mg), indomethacin (50 mg), fenamate (500 mg), sulindac (200 mg), nabumetone (750 mg), ketorolac (10 mg), ibuprofen (200 mg), phenylbutazone (50 mg, P-8386) , Sigma), bromfenac (50 mg), naproxen (550 mg), lidocaine (100 mg), mepivacaine (0.2 mg), etidocaine (200 mg), bupivacaine (100 mg), 2-chloroprocaine hydrochloride (100 mg), procaine (200 mg, P-9879) Sigma), tetracaine hydrochloride (20 mg, T-7508, Sigma), diltiazem (60 mg), isradipine (10 mg), nimodipine (30 mg), felodipine (450 mg), nifedipine (90 mg), nicardipine (30 mg), ritodrine (150 mg) ), Bepridil (300mg), dofetilide ( mg), E-4031 (1 mg), almocalant (1 mg), sematilide (1 mg), ambasilide (1 mg), azimilide (1 mg), tedisamil (100 mg), RP58866 (100 mg), sotalol (240 mg), ibutilide (1 mg) ), Terbutaline (5 mg), salbutamol (1 mg), piroxicam (20 mg), metaproterenol sulfate (20 mg), nitroglycerin (3 mg), isosorbide dinitrate (40 mg), and isosorbide mononitrate (120 mg). All of the steps for the preparation of drug suppositories are the same as in Example 1, except that no radiolabeled compound is used and the indicated amount of drug is used instead of verapamil. The amount of a vaginal dosage form required to deliver a desired dose will, of course, be determined by the concentration of active ingredient in the composition. The therapeutic dosage range for vaginal administration of the compositions of the present invention will vary with the size of the patient. Example 9 Preparation of Other Compositions Compositions are prepared for vaginal administration of each of the following agents at the indicated dosages. Aspirin (975 mg), piroxicam (20 mg), indomethacin (50 mg), fenamate (500 mg), sulindac (200 mg), nabumetone (750 mg), ketorolac (10 mg), ibuprofen (200 mg), phenylbutazone (50 mg, P-8386 , Sigma), bromfenac (50 mg), naproxen (550 mg), lidocaine (100 mg), mepivacaine (0.2 mg), etidocaine (200 mg), bupivacaine (100 mg), 2-chloroprocaine hydrochloride (100 mg), procaine (200 mg, P- 9879, Sigma), tetracaine hydrochloride (20 mg, T-7508, Sigma), diltiazem (60 mg), isradipine (10 mg), nimodipine (30 mg), felodipine (450 mg), nifedipine (90 mg), verapamil (120 mg), nicardipine (30 mg), ritodrine (150 mg), bepridil (300 mg), dofetilide (1 mg), E-4031 (1 mg), almocalant (1 mg), sematilide (1 mg), ambasilide (1 mg), azimilide (1 mg), tedisamil (100 mg), RP58866 (100 mg), sotalol ( 240 mg), ibutilide (1 mg), terbutaline (5 mg), salbutamol (1 mg), metaproterenol sulfate (20 mg), nitroglycerin (3 mg), isosorbide dinitrate (40 mg), and isosorbide mononitrate (120 mg). Each of the agents listed in this example, unless otherwise noted, is substituted in Example 4, Example 5, Example 6, or Example 7 and repeating the procedure described in detail therein. Provides another composition according to the invention. The amount of vaginal dosage form required to deliver a desired dosage will, of course, be determined by the concentration of active ingredient in the composition. The therapeutic dosage range for vaginal administration of the compositions of the invention will vary with the size of the patient. Although the present invention has been described with reference to various preferred embodiments, those skilled in the art will recognize that various modifications, substitutions, deletions, and additions may be made without departing from the spirit of the invention. Will appreciate. Accordingly, it is intended that the scope of the invention be limited only by the scope of the following claims.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 31/405 31/405 45/00 45/00 Ａ６１Ｍ 31/00 Ａ６１Ｍ 31/00 Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者リッチェル，ウォルフガングエイ. アメリカ合衆国オハイオ 45220―1502, シンシナティ，コーネルプレイス 3436 (72)発明者スタン，ロジャーエイ. アメリカ合衆国カリフォルニア 95014, クッペルティーノ，パロビスタロード 10418──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61K 31/27 A61K 31/27 31/405 31/405 45/00 45/00 A61M 31/00 A61M 31 / 00 A61P 15/00 A61P 15/00 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT , SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, H, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC , LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Richell, Wolfgang A. United States Ohio 45220-1502, Cincinnati, Cornell Place 3436 (72) Inventor Stan, Roger A. United States California 95014, Cupertino, Palo Vista Road 10418

Claims

[Claims] 1. A method for treating a human woman suffering from dysmenorrhea, the method comprising: Vaginal epithelium to facilitate the transport of the pharmaceutical reagent and the pharmaceutical reagent through the vaginal epithelium; Contacting with a composition consisting essentially of a pharmaceutically acceptable non-toxic excipient. And the pharmaceutical reagents are non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-prostaglandins, Rostaglandin inhibitors, local anesthetics, calcium channel blockers, potassium chloride Channel blocker, β-adrenergic agonist, leukotriene blocker, smooth muscle inhibitor, From the group consisting of vasodilators and drugs that can suppress muscular contraction of dyskinesia The amount of the composition selected and applied to the vaginal epithelium is therapeutically effective on the female uterine muscle. The method is sufficient to deliver an effective dosage of the reagent. 2. 2. The method of claim 1, wherein the pharmaceutical reagent is absorbable through the vaginal mucosa. . 3. The non-steroidal anti-inflammatory drug includes aspirin, ibuprofen, Domethasin, phenylbutazone, bromfenac, phenamate, sulindac, Said station selected from the group consisting of nabumetone, ketorolac, and naproxen Local anesthetics include lidocaine, mepivacaine, etidocaine, bupivacaine, hydrochloric acid 2 Selected from the group consisting of chloroprocaine, procaine, and tetracaine hydrochloride. Said calcium channel antagonists are diltiazem, isradipine, nimodipi , Felodipine, verapamil, nifedipine, nicardipine, and beprid Selected from the group consisting of: dofetilide, E -4031, Almoraant, Sematilide, Ambasilide, Azimilide, Tedjisamil RP58866, sotalol, piroxicam, and ibutilide And the β-adrenergic agent is terbutaline, salbutamol, Selected from the group consisting of roterenol, and ritodrine, wherein the vasodilator is The group consisting of nitroglycerin, isosorbide dinitrate and isosorbide mononitrate The method of claim 1, wherein the method is selected from: 4. The reagents include tampon devices, vaginal rings, pessaries, tablets, suppositories, vaginal Ink, bio-adhesive tablets, bio-adhesive fine particles, cream, lotion, foam Drug delivery selected from the group consisting of sex agents, pastes, ointments, solutions, and gels The method of claim 1, wherein the method is combined with a system. 5. The drug delivery system is a release controlled drug delivery system. The method described in. 6. The excipient is a carrier selected from a lipophilic carrier and a hydrophilic carrier. 2. The method of claim 1, comprising a rear. 7. 7. The lipophilic carrier comprises a semi-complex glyceride of a saturated fatty acid. The method described in. 8. The hydrophilic carrier is a polyethylene glycol having an average molecular weight of 6000. Polyethylene glycol with an average molecular weight of 1500, with an average molecular weight of 400 Selected from the group consisting of polyethylene glycols, and mixtures thereof The method of claim 6, wherein: 9. The excipient comprises alginate, pectin, and a cellulose derivative. 7. The method of claim 6, comprising a mucoadhesive reagent selected from the group consisting of: Ten. The excipients include bile salts, organic solvents, ethoxydiglycol, and intermediate 7. A composition comprising a permeation enhancer selected from the group consisting of stealted stone oil. The method described in. 11． The excipient may comprise about 60% to 90% by weight of the lipophilic carrier, about 5% by weight. % To 25% by weight of a mucoadhesive reagent and about 5% to 20% by weight of a permeation enhancer The method of claim 1, comprising: 12． The excipient comprises about 60% to 90% by weight of a hydrophilic carrier, about 5% to 25% by weight. % By weight of a mucoadhesive reagent, and about 5% to 20% by weight of a permeation enhancer. The method of claim 1. 13. The drug delivery system includes glycerol, ceramide, mineral oil, A lotion formulation consisting of serine, parabens, fragrance, and water. The method according to claim 4. 14. The excipients include glycerin, mineral oil, polycarbophil, carb Mer 934P, hydrogenated palm oil, glyceride, sodium hydroxide, sorbin 2. The method of claim 1, comprising an acid and purified water. 15． The drug delivery system comprises 75% hydrophobic carrier, 10% hydroxypro 5. A vaginal suppository comprising pilmethylcellulose and 15% of a penetration enhancer. The method described in. 16． 14. The method of claim 13, wherein said pharmaceutical reagent is verapamil. 17． 14. The method of claim 13, wherein said pharmaceutical reagent is indomethacin. 18． 14. The method according to claim 13, wherein said pharmaceutical reagent is naproxen. 19. 14. The method according to claim 13, wherein said pharmaceutical reagent is nitroglycerin. 20. Vaginal delivery to human women for the treatment of dysmenorrhea in the form of dosage units A pharmaceutically acceptable composition comprising: a non-steroidal composition; Anti-inflammatory drug, anti-prostaglandin, prostaglandin inhibitor, local anesthetic , Calcium channel blocker, potassium channel blocker, β-adrenergic agonist , Leukotriene blockers, smooth muscle inhibitors, vasodilators, and dyskinesia Providing an effective amount of a pharmaceutical reagent selected from the group consisting of agents capable of inhibiting muscle contraction, Combination in combination with non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers for reagents The composition is essentially comprised of a vaginal suppository, a bioadhesive tablet, O Adhesive fine particles, creams, lotions, foaming agents, ointments, pastes, solutions, And a gel selected from the group consisting of: twenty one. The non-steroidal anti-inflammatory drug includes aspirin, ibuprofen, Domethasin, phenylbutazone, bromfenac, phenamate, sulindac, Said station selected from the group consisting of nabumetone, ketorolac, and naproxen Local anesthetics include lidocaine, mepivacaine, etidocaine, bupivacaine, hydrochloric acid 2 Selected from the group consisting of chloroprocaine, procaine, and tetracaine hydrochloride. Said calcium channel antagonists are diltiazem, isradipine, nimodipi , Felodipine, verapamil, nifedipine, nicardipine, and beprid Selected from the group consisting of: dofetilide, E -4031, Almocalant, Sematilide, Ambasilide, Azimilide, Tedjisamil RP58866, sotalol, piroxicam, and ibutilide And the β-adrenergic agent is terbutaline, salbutamol, Selected from the group consisting of roterenol, and ritodrine, wherein the vasodilator is D The group consisting of troglycerin, isosorbide dinitrate and isosorbide mononitrate 21. The composition of claim 20, wherein the composition is selected from: twenty two. 21. The composition of claim 20, wherein the composition comprises a sustained release gel. twenty three. 21. The composition of claim 20, wherein the composition comprises a sustained release vaginal suppository. twenty four. An apparatus for delivering a pharmaceutical reagent to a female uterus, the apparatus comprising: With a tampon, Perforable foam attached to the tampon and adapted to fit near the neck of the uterus Cup and A non-absorbable axial tube extending through the perforated foam cup and into the tampon; , The tube having a first opening positioned to receive fluid flow from the uterus; A non-absorbent axial tube having a second opening arranged to transport a fluid flow to the An apparatus comprising: twenty five. The perforated foam cup has a rim that surrounds the cervix during use. An apparatus according to claim 24. 26. The rim comprises fingers extending into the fornix region near the cervix. An apparatus according to claim 25. 27. The device of claim 24, wherein the rim comprises a pharmaceutical reagent. 28. The rim is positioned away from a direct flow of fluid from the uterus. 24. The apparatus according to 24. 29. The perforated foam cup can be used to prevent the device from being inserted into the vagina of a woman. 26. The device of claim 24, comprising a pharmaceutical reagent. 30. After the device has been inserted into a woman's vagina, the pharmaceutical reagent is injected into the perforated foam. 25. The device according to claim 24, comprising an injection means for injecting into the cup. 31. The injection means, A reservoir containing the pharmaceutical reagent; A first opening connected to the reservoir for receiving the pharmaceutical reagent from the reservoir; And a small portion arranged to transport the pharmaceutical reagent to the perforated foam cup. A non-absorbent transport tube having at least one second opening; Extruding the pharmaceutical reagent from the reservoir through the transport tube, Means for placing in an effervescent agent. 32. The transport tube is arranged to transport the pharmaceutical reagent to the perforated foam cup. 32. The device of claim 31, comprising a wall having a plurality of holes disposed thereon. 33. The pharmaceutical reagent is selected to prevent or treat dysmenorrhea; An apparatus according to claim 24. 34. An apparatus for delivering a pharmaceutical reagent to a female uterus, the apparatus comprising: A tampon configured to make physical contact with the neck of the tampon, wherein the tampon comprises A device comprising the pharmaceutical reagent. 35. The tampon comprises absorbent fibers containing the pharmaceutical reagent, wherein the fibers are used. 35. The device of claim 34, wherein the device contacts the cervix during use. 36. The pharmaceutical reagent is selected to prevent or treat dysmenorrhea; Apparatus according to claim 34. 37. An apparatus for delivering a pharmaceutical reagent to a female uterus, the apparatus comprising a tampon. The tampon, the ring contacting the vaginal epithelium for delivery of the pharmaceutical reagent. An apparatus, comprising: 38. A non-absorbable axial tube extending into the tampon, wherein the tube contains fluid from the uterus. A first opening arranged to receive a flow, and transporting the fluid flow to the tampon 38. The apparatus of claim 37, further comprising: 39. The annular transport means includes an annular suppository, an effervescent agent, a paste, and a gel bag. 38. The device of claim 37, comprising one of the following. 40. The pharmaceutical reagent is selected to prevent or treat dysmenorrhea; 38. The device according to claim 37. 41. An apparatus for delivering a pharmaceutical reagent to a female uterus, the apparatus comprising: Absorbent means for absorbing the fluid drained from the uterus; A transport means for transporting the pharmaceutical reagent; By preferentially conveying fluid discharged from the uterus to the absorbent means, A carrier means for preventing contact of the body with the pharmaceutical reagent. 42. 42. The device of claim 41, wherein said absorbent means comprises a tampon. 43. The transportation means is disposed annularly around the tampon, and Suppositories, effervescent agents, pastes, 43. The device of claim 42, comprising one of a gel and a gel. 44. The conveying means comprises a non-absorbable axial tube extending into the tampon; A first opening positioned to receive fluid flow from the uterus, and 43. The device of claim 42, further comprising a second opening arranged to transport the fluid stream. Place. 45. The vehicle is attached to the tampon and fits around the cervix of the uterus. A piercable foaming cup, wherein the piercing foamable agent comprises the pharmaceutical reagent. 43. The apparatus of claim 42. 46. The conveying means extends into the tampon through the perforated foam cup. A non-absorbable axial tube, wherein the first tube is positioned to receive fluid flow from the uterus. An opening and a second opening arranged to transport the fluid stream to the tampon. 46. The device of claim 45, comprising: 47. The pharmaceutical reagent is selected to prevent or treat dysmenorrhea; 42. The device according to claim 41.