JP2002508330A - ダルホプリスチンおよびキヌプリスチンに基づく医薬組成物ならびに調製 - Google Patents
ダルホプリスチンおよびキヌプリスチンに基づく医薬組成物ならびに調製Info
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Abstract
Description
びダルホプリスチンの非経口投与を目的とする注入可能な医薬組成物に関する。
コマイシン−耐性微生物に対する抗菌活性が多くの報告で言及されている注入可
能な30/70の組み合わせ物である[The Annals of Pharmacotherapy,29,1022-102
6(1995);Microbiol Drug resistance,1,223-234(1995)]。
形態で得ることができる。キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物を
含んで成る安定化された医薬組成物の調製は大変難しいことが示されており、そ
して最終的には少なくとも化学量論的量のメタンスルホン酸または塩酸を、[3.
5;5]の範囲内のpHで加えることにより成された。該組成物はまた場合により張
性剤および/または他の医薬的に許容できる補助剤を含む。
組成物を調製するための試みは、1または他の分子が溶液または凍結乾燥状態で
は不安定であるという事実により成功しなかった。
医薬組成物の注入(特に点滴による注入)は、注入部位の領域に局在する静脈性
の寛容できない作用を伴い、これは処置の全中断までもたらす炎症症状、静脈炎
、アレルギー反応あるいは水腫の形成で現れる。そのような状況は、シネルシド
(キヌプリスチン/ダルホプリスチン)が現在、バンコマイシン−耐性微生物に
より引き起こされる大変重大な感染を処置するための中で唯一の既知の臨床的処
置であることが示されているため大変憂慮される事態である。
),123-128(1996)は、心臓血管剤であるデキシベラパミルの投与により引き起こ される静脈炎の研究および改善を記載した。しかしこの治療薬はストレプトグラ
ミンファミリーの化学構造とは大変ことなる化学構造を有し、そしてさらにその
物理化学的に単独物の特性には何ら関連がない。
1(1994)は、抗高血圧症薬であるアボット(Abbott) 72517 により生じる注入中の
痛みおよび刺激を克服するために種々の系中でバッファーの使用効果を記載した
。バッファーを含む医薬製剤も記載されている。しかしこれは各々がそれらの特
定の性質を有する2種の組み合わせた分子というよりは単離された生成物である
だけでなく、わずかに成功の可能性を含む置き換えを可能とする化学的に類似す
る構造であるものでもない。さらにクエン酸または酢酸を用いてキヌプラスチン
/ダルホプリスチンの組み合わせ物の安定な医薬組成物を調製することは不可能
であった。
薬組成物の注入と組み合わせて添加剤を使用することにより、有効成分のこの組
み合わせ物により付随する局在性の副作用を減らし、または全く排除できること
が見いだされ、そしてこれが本発明の主題を構成し、これは組み合わせた各分子
の大変異なる性質から推測して驚くべきことには、しかも1または他のこのよう
な分子の特定の塩の不安定性に付随する難しさ(多くの分解不純物の出現)、か
つまた特定のpH値でのこのような有効成分のよくない溶解性にもかかわらず起
こる。
入に付随する種々の寛容できない作用に関して保護的役割を有する。
乾燥または凍結状態で与えられる。
water fip)に、または任意の適合性のある注入可能な媒質、特にグルコース溶 液(例えば5%グルコース水溶液)に、あるいは限定するわけではないがデキス
トラン溶液、ポリビニルピロリドン溶液もしくはポリソルベート80溶液で溶解す
ることができる。好適な方法によれば、製剤は今後「濃縮物」と呼ぶ濃縮された
溶液(50〜250mg/ml、好ましくは約100mg/ml)を介することにより溶解し;この
溶液は注入により投与するために、上記の注入可能な媒質中で使用時に希釈され
;凍結乾燥物をウォーターフィップに溶解し、次にこのようにして得られた濃縮
物を望ましい注入可能な媒質に希釈することも可能である。
液(例えば凍結バックの調製に)から凍結することができる。それらを使用時に
解凍し、そして必要があれば希釈する。
時に0.5から10mg/mlの間の濃度に希釈する。
キヌプリスチン/ダルホプリスチンの安定性が影響を受けない値、すなわち1お
よび/または他の有効成分の即座の、または急速な分解をもたらさない値に媒質
のpHを固定することができる任意の医薬的に許容できる水溶液から選択される
バッファー液を称すると理解される。好ましくは添加剤という用語は、3から6
の間のpHに緩衝化された任意の医薬的に許容できる溶液を称すると理解される
。
る医薬的に許容できる弱酸または弱塩基であり、しかも生成する系のpHが上記
pKa範囲またはそれ未満である、酸/塩基系により形成される任意の医薬的に
許容できる溶液を挙げることができる。
許容できる弱有機または無機酸を、それらの共役塩基と、または強塩基と、もし
くは弱塩基と組み合わせて成ることができ、あるいは系は1種以上の医薬的に許
容できる強有機もしくは無機酸を、pKaが[3;6]の範囲内の酸/塩基対に
属する少なくとも1種の弱塩基と組み合わせて成ることができる。
とができる酸の例である:クエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸、リンゴ酸、アスコ
ルビン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒスチジン、グルタル酸、プロピオン酸、
コハク酸、ギ酸、マレイン酸、アスパラギン酸、マロン酸、グルコン酸、グルコ
ヘプトン酸、リン酸。このような酸はそれらの共役塩基と、別の弱酸の共役塩基
と、または水酸化ナトリウムと組み合わせることができ;上記に挙げた酸の共役
塩基は、適当ならばメタンスルホン酸、塩酸、リン酸または硫酸とも組み合わせ
ることができる。
ン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸および/またはそれらの共役塩基である。
で再構成されたキヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物の製剤は、注
入時にバッファー溶液と組み合わせることができる。この組み合わせは、濃度と
バッファー溶液(必要ならば前以て希釈されている)との間で無関係に、注入バ
ックに入れる前に行うことができる。この組み合わせはまた、希釈されたバッフ
ァー溶液を最初に形成するために前以てバッファー溶液が導入され、続いて濃縮
物が導入される注入バック中で直接行うこともできる。別の態様によれば、バッ
ファー溶液はまた有効成分の製剤をすでに含有するバックに導入することができ
る。この組み合わせはまた、1つは注入可能な媒質中に有効成分を含有し、そし
てもう1つは注入可能な媒質中に溶解されたバッファー溶液を含有する、2つバ
ックがY形のカーテルにより一緒に連結されている2つの注入バックを使用して
も行うことができる。
解し、そして混合物を次に例えば注入バック中で任意の適合性があり、かつ医薬
的に許容できる注入可能な媒質中で直接的に再希釈することができ、あるいは凍
結乾燥物はバッファー溶液をすでに含有する適合性のある注入可能な媒質中で直
接希釈することにより再溶解することができる(例えば注入可能な媒質中に溶解
したバッファーを含有する注入バック中で直接的に)。
バッファー溶液をバックに直接導入することにより形成されるだろう。
)の用量は通常、5から15mg/kgの間、そして好ましくは5〜7.5mg/kgである。 バッファー効果を表すために適当であり、しかも治療的寛容しきい値を越えない
ように限定され、そしてそのような容量のバッファー溶液の濃度と組み合わせる
ことが好都合だろう。本発明の好適な観点に従い、酸+塩基のモル濃度は、1〜
500ml容量で0.005〜2モル/リットルの範囲であり、pHは3から6の間、そし
てより好ましくは3.5から5の間に固定される。好ましくはpHは4から5の間 、そしてより特別には約4に固定される。特別な場合では、患者に1から15マイ
クロモルの間の用量を投与するように、このような溶液を希釈する必要があるか
もしれない。
ために十分適している。特にそれらは20℃で6時間、または4℃で24時間の間、
認められる任意の分解無しに安定である。より特別には安定な溶液という用語は
、25から30℃の間で少なくとも6時間後、乳光または粒子の出現(視覚による評
価または光学密度の測定)を示さない溶液を称すると理解される。
医薬組成物は、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、メタンスルホン酸または塩
酸を同時または連続して水に溶解し、続いてpHを[3.5;5]の範囲に調整し 、かつ/または張性剤を添加および/または他の医薬的に許容できる補助剤を添
加し、そして適当な場合には凍結乾燥および/凍結することにより調製する。
にキヌプリスチン成分を、そして次にダルホプリスチン成分を溶解し、続いて適
当である場合にはpHを[3.5;5]の範囲内に調整し、かつ/または張性剤の 添加および/または他の医薬的に許容できる補助剤を添加することにより調製す
る。適当ならばそれらを凍結乾燥および/または凍結する。溶液の調製および分
配は一般に0℃から室温の間、好ましくは低温で行い、この温度は調製時間およ
びpHに依存する。この工程は好ましくは10℃未満で行う。このような安定化さ
れた医薬組成物は、特に滅菌濾過により場合により滅菌する。
共溶媒、安定化剤、低温保護剤、乾燥剤、増量剤および張性剤から選択される。
限定するわけではないが、共溶媒および可溶化剤はポリエチレングリコール(ポ
リエチレングリコール300および400)、プロピレングリコール、エタノールおよ び例えばポリソルベート80またはポリオキシエチレン化誘導体(クレモホル:cre
mophors)のような表面活性剤から選択され;増量剤および低温保護剤は特に単糖
類(例えばグルコース、マンニトール、フルクトースまたはソルビトール)、二
糖類(例えばシュクロース、ラクトース、トレハロースまたはマルトース)また
は水溶性ポリマー(例えばデキストラン、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンまたはゼラチン)から選択され;安定化剤は特に酸化防止剤等か
ら選択され;張性剤は特にグルコース、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビ
トール、マンニトール、フルクトースまたはデキストラン40および70から選択さ
れる。
に水酸化ナトリウムを予め定めた量の酸に、3.5から5の間までの所望のpHま で加え、続いてウォーター フィップを所望の容量まで加えることにより調製す ることができる。このような溶液はまた、例えば表面活性剤のような1以上の適
合性があり、かつ医薬的に許容できる補助剤も含むことができる。
化ひまし油誘導体(例えば、クレモホル)、ポリヒドロキシエチル化ソルビタン
エステル(ポリソルベートのような、例えばポリソルベート80)またはレシチン
を挙げることができる。
が有効成分溶液およびバッファー溶液を含んで成る最終的な組み合わせ物中で、
1mgのダルホプリスチン/キヌプリスチン組み合わせ物あたり1〜25mgの総量を
構成するように導入される。
トも本発明の内容に入ると考えられる。任意の形態の提示キットが適当であり、
特に例えば双子−ビンの形態の提示用、添加剤を含有する注入バックおよび凍結
乾燥物を含有するビン(1つまたは複数)の形態の提示用、有効成分を含有する
注入バックおよび添加剤を含有するビンまたはアンプルの形態の提示用、凍結乾
燥物を含んで成る1以上のビンおよび添加剤のビンまたはアンプルを包含する提
示用であることができる。2−区分シリンジ(two-compartment syringe)のよう
なデバイスも、特に適すると示すことができる。
にも応用できると理解される。例えば欧州特許第133,097号、同第135,410号、同
第191,662号および同第248,703号明細書に記載されているような誘導体にも応用
することができる。
施することができるかを示している。試験1 バッファー溶液は、2.55gのクエン酸1水和物および2.59gのクエン酸三ナトリ
ウム2水和物から100mlにウォーター フィップ(water fip.)で調製する。このよ
うに調製した溶液は、4.0のpHおよび約210ミリモル/リットルのクエン酸モル
濃度を有する。
の凍結乾燥物から、5mlのウォーター フィップを加えることにより再構成する 。
にした後、溶液は0.22μm孔のフィルター(ミリポア:Millipore ミレックス(M
illex) SLGVフィルター)を通す滅菌濾過に供する。溶液の化学的安定性は許容 できる。試験の説明−ラットの尾のモデル : シネルシド(商標)をラットの尾の静脈に皮内注射し、10日間観察し、4mg/m
lの濃度で赤くなり、そして次に壊死を生じる。赤みは注射上の点に2〜3日で 間現れ、そして続いて4〜6日で壊死する。
;3=中程度;4=重度]。全体的な重篤度は、4つの観察の中で観察された最
高の採点に関して評価する。耐容の評価は、同一の処置を受けたすべての動物に
ついて、得られた採点の平均により表す。試験の実施および結果 : 上記のように作成した溶液を、記載した様式でラットに投与する。実験結果は
すべての副作用(赤み、壊死および尾の損失)が、5%グルコース溶液中のシネ
ルシド(商標)の同用量を受容した対照ラットと比較した時に排除された。
ができる: 125mg/mlのキヌプリスチン/ダルホプリスチン(30/70)を含有し、メタンス
により調製する。製造中は溶液を0から6℃の間の温度に冷蔵する。16.4gのメ タンスルホン酸を加え、続いて連続して37.5gのキヌプリスチン(機械的撹拌に より溶解)、そして87.5gのダルホプリスチン(これも機械的撹拌により溶解)を
加える。溶液のpHは1N メタンスルホン酸溶液を用いて4.75に調整する。溶液
を注入調製物用の水で1リットルとする(1030g)。
mgのキヌプリスチン/ダルホプリスチン(30/70)]、そして次に凍結乾燥する[ 凍結:温度−30℃から−50℃;凍結速度約0.5゜/分。昇華:0.5ミリバールの圧 。
釈し、次の結果を得る:
ス溶液中のシネルシド(商標)の同用量を受容した対照ラットと比較した時に排
除されたか、または大きく減少したことを示す。試験6 上記試験1と同一の試験を行い、0.35mlの99%酢酸、1.92gの酢酸ナトリウム 3水和物および0.19gの塩化ナトリウムを含有するバッファー溶液を調製し、ウ ォーターフィップで100mlとする。このように調製した溶液は5.02のpHを有する
。
路を介して臨床的に使用される単位容量に相当する。
または患者もしくは研究者が処置の停止を決定をしたことに基づくと予め定めて
おく。
脈血栓の現象は観察されず、そして処置の中断は必要なかった。定めた手順に従
うこの試験の結論は、この濃度のクエン酸バッファーに対する一般的なトレラン
スにおける改善であると特記される。
医薬組成物の注入(特に点滴による注入)は、注入部位の領域に局在する静脈性
の寛容できない作用を伴い、これは処置の全中断までもたらす炎症症状、静脈炎
、アレルギー反応あるいは水腫の形成で現れる。そのような状況は、シネルシド (商標) (キヌプリスチン/ダルホプリスチン)が現在、バンコマイシン−耐性
微生物により引き起こされる大変重大な感染を処置するための中で唯一の既知の
臨床的処置であることが示されているため大変憂慮される事態である。
Claims (31)
- 【請求項1】 ダルホプリスチン/キヌプリスチンの組み合わせ物を含む水
溶液および注入部位での寛容できない作用を回避または減らすことを目的とする
添加剤を含んで成ることを特徴とする、ダルホプリスチン/キヌプリスチンの組
み合わせ物を含有する注入可能な組成物。 - 【請求項2】 添加剤がバッファー溶液であることを特徴とする、請求項1
に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項3】 添加剤が、酸性pHに緩衝化され任意の医薬的に許容できる
水溶液から選択された、媒質のpHを血漿のpH未満の値で、かつダルホプリス
チン/キヌプリスチンの組み合わせ物の安定性が影響を受けない値に固定できる
ことを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の注入可能な組成物。 - 【請求項4】 添加剤が3から6の間のpHに緩衝化された任意の医薬的に
許容できる溶液から選択されることを特徴とする、請求項1ないし3の1項に記
載の注入可能な組成物。 - 【請求項5】 添加剤が、酸/塩基系により形成される任意の医薬的に許容
できる溶液から選択され、ここで少なくとも1つの成分はpKaが[3;6]範
囲内の医薬的に許容できる弱酸または弱塩基であり、そしてここで生成する系の
pHが該pKaの範囲またはそれ未満であることを特徴とする、請求項1ないし
4の1項に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項6】 バッファー溶液のpHが3.5から5の間に固定されているこ とを特徴とする、請求項2ないし5の1項に記載の注入可能な組成物。
- 【請求項7】 バッファー溶液のpHが4から5の間に固定されていること
を特徴とする、請求項6に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項8】 バッファー溶液のpHが約4に固定されていることを特徴と
する、請求項6および7のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項9】 添加剤が、1以上の医薬的に許容できる[3;6]の範囲内
のpKaの弱有機もしくは無機酸を、それらの共役塩基、強塩基または弱塩基と
組み合わせて成る酸/塩基系により形成されるか、あるいは1以上の医薬的に許
容できる強有機または無機酸を、pKaが[3;6]の範囲内の酸/塩基対に属
する少なくとも1つの弱塩基と組み合わせて成る酸/塩基系により形成される任
意の医薬的に許容できる溶液から選択されることを特徴とする、請求項1ないし
8の1項に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項10】 系が、酸の時は共役塩基と、または別の弱酸の共役塩基も
しくは水酸化ナトリウムと会合したクエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸、リンゴ酸
、アスコルビン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒスチジン、グルタル酸、プロピ
オン酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、アスパラギン酸、マロン酸、グルコン酸
、グルコヘプトン酸、リン酸から選択され、あるいは上記に掲げた酸の共役塩基
の時はメタンスルホン酸、塩酸、リン酸または硫酸と組み合わされている、酸ま
たはそれらの共役塩基を含んで成ることを特徴とする、請求項9に記載の注入可
能な組成物。 - 【請求項11】 系が、クエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸および/またはそ
れらの共役塩基を含んで成る、請求項10に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項12】 バッファー溶液が、表面活性剤も含んで成ることを特徴と
する、請求項2ないし10の一つに記載の注入可能な組成物。 - 【請求項13】 表面活性剤が、ポリオキシエチレン化ひまし油誘導体、ポ
リヒドロキシエチル化ソルビタンエステルまたはシレチンから選択されることを
特徴とする、請求項12に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項14】 表面活性剤が、ポリソルベート80であることを特徴とする
、請求項12に記載の注入可能な組成物。 - 【請求項15】 一方にはダルホプリスチン/キヌプリスチンの組み合わせ
物を含有する水溶液、そして他方には注入部位での寛容できない作用を回避する
か、または減らすことを目的とした添加剤を含んで成ることを特徴とする、ダル
ホプリスチン/キヌプリスチンの組み合わせ物を含有する注入用溶液の調製を目
的とする対の区分を持つ注入可能な組成物。 - 【請求項16】 ダルホプリスチン/キヌプリスチンの組み合わせ物が、少
なくとも化学量論的量のメタンスルホン酸または塩酸が加えられ、そして[3.5 ;5]範囲内のpHであるダルホプリスチンおよびキヌプリスチンから成ること
を特徴とする、請求項1ないし15の一つに記載の注入可能な組成物。 - 【請求項17】 酸性pHに緩衝化され、媒質のpHを血漿のpH未満の値
かつダルホプリスチン/キヌプリスチンの組み合わせ物の安定性が影響を受けな
い値に固定することができる任意の医薬的に許容できる水溶液から選択される、
キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈性の寛容で
きない作用に対して保護するための薬剤として使用するバッファー溶液。 - 【請求項18】 酸性pHに緩衝化され、媒質のpHを血漿のpH未満の値
かつダルホプリスチン/キヌプリスチンの組み合わせ物の安定性が影響を受けな
い値に固定することができる任意の医薬的に許容できる水溶液から選択される、
キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈性の寛容で
きない作用に対する保護を目的とする医薬品を調製するためのバッファー溶液の
使用。 - 【請求項19】 3から6の間のpHに緩衝化された任意の医薬的に許容で
きる溶液から選択され、キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物の注
入に伴う静脈性の寛容できない作用に対して保護するための薬剤として使用する
請求項17に記載のバッファー溶液。 - 【請求項20】 3から6の間のpHに緩衝化された任意の医薬的に許容で
きる溶液から選択され、キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物の注
入に伴う静脈性の寛容できない作用に対する保護を目的とする医薬品を調製する
ための請求項18に記載のバッファー溶液の使用。 - 【請求項21】 酸/塩基系により形成される溶液から選択され、ここで少
なくとも1つの成分はそのpKaが[3;6]の範囲内の医薬的に許容できる弱
酸または弱塩基であり、そしてここで生成する系のpHが該pKaの範囲または
それ未満であり、キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴
う静脈性の寛容できない作用に対して保護するための薬剤として使用する請求項
17または19に記載のバッファー溶液。 - 【請求項22】 酸/塩基系により形成される溶液から選択され、ここで少
なくとも1つの成分はそのpKaが[3;6]の範囲内の医薬的に許容できる弱
酸または弱塩基であり、そしてここで生成する系のpHが該pKaの範囲または
それ未満であり、キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴
う静脈性の寛容できない作用に対する保護を目的とする医薬品の調製のための請
求項18および20のいずれかに記載のバッファー溶液の使用。 - 【請求項23】 pKaが[3;6]の範囲内の1以上の医薬的に許容でき
る弱有機もしくは無機酸を、それらの共役塩基、強塩基または弱塩基と組み合わ
せて成る酸/塩基系により形成されるか、あるいは1以上の医薬的に許容できる
強有機または無機酸を、pKaが[3;6]の範囲内の酸/塩基対に属する少な
くとも1つの弱塩基と組み合わせて成る酸/塩基系により形成される溶液から選
択される、キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈
性の寛容できない作用に対して保護するための薬剤として使用する請求項17、
19および21の一つに記載のバッファー溶液。 - 【請求項24】 pKaが[3;6]の範囲内の1以上の医薬的に許容でき
る弱有機もしくは無機酸を、それらの共役塩基、強塩基または弱塩基と組み合わ
せて成る酸/塩基系により形成されるか、あるいは1以上の医薬的に許容できる
強有機または無機酸を、pKaが[3;6]の範囲内の酸/塩基対に属する少な
くとも1つの弱塩基と組み合わせて成る酸/塩基系により形成される溶液から選
択される、キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈
性の寛容できない作用に対して保護するための医薬品を調製するための、請求項
18、20および22の一つに記載のバッファー溶液の使用。 - 【請求項25】 酸の時はその共役塩基と、または別の弱酸の共役塩基もし
くは水酸化ナトリウムと会合したクエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒスチジン、グルタル酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、アスパラギン酸、マロン酸、グルコン酸、
グルコヘプトン酸、リン酸から選択され、あるいは上記に掲げた酸の共役塩基の
時はメタンスルホン酸、塩酸、リン酸または硫酸と組み合わされている、酸また
はその共役塩基から成る酸/塩基系により形成され、キヌプリスチン/ダルホプ
リスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈性の寛容できない作用に対して保護す
る薬剤として使用する請求項17、19、21および23の一つに記載のバッフ
ァー溶液。 - 【請求項26】 酸の時はその共役塩基と、または別の弱酸の共役塩基もし
くは水酸化ナトリウムと会合したクエン酸、酢酸、乳酸、アミノ酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、グルタミン酸、安息香酸、ヒスチジン、グルタル酸、プロピオ
ン酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、アスパラギン酸、マロン酸、グルコン酸、
グルコヘプトン酸、リン酸から選択され、あるいは上記に掲げた酸の共役塩基の
時はメタンスルホン酸、塩酸、リン酸または硫酸と組み合わされている、酸また
はその共役塩基から成る酸/塩基系により形成され、キヌプリスチン/ダルホプ
リスチンの組み合わせ物の注入に伴う静脈性の寛容できない作用に対して保護す
るための医薬品を調製するための請求項18、20、22および24の一つに記
載のバッファー溶液の使用。 - 【請求項27】 キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組み合わせ配合物用
、および添加剤用の提示キット。 - 【請求項28】 添加剤がバッファー溶液であることを特徴とする、請求項
27に記載の提示キット。 - 【請求項29】 バッファー溶液が、酸性pHに緩衝化され、媒質のpHを
血漿のpH未満の値かつダルホプリスチン/キヌプリスチンの組み合わせ物の安
定性が影響を受けない値に固定できる任意の医薬的に許容できる溶液から選択さ
れることを特徴とする、請求項28に記載の提示キット。 - 【請求項30】 ダルホプリスチン/キヌプリスチンの組み合わせ物が、少
なくとも化学量論的量のメタンスルホン酸または塩酸が加えられ、そして[3.5 ;5]範囲内のpHであるダルホプリスチンおよびキヌプリスチンから成ること
を特徴とする、請求項27に記載の提示キット。 - 【請求項31】 双子−ビン、添加剤を含有する注入バックおよび凍結乾燥
物を含有するビン(1つまたは複数)、有効成分を含有する注入バックおよび添
加剤を含有するビンもしくはアンプル、凍結乾燥物を含んで成る1以上のビンお
よび添加剤を含有するビンもしくはアンプル、または2区分シリンジであること
を特徴とする、請求項27に記載の提示キット。
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