JP2001525406A

JP2001525406A - New compounds

Info

Publication number: JP2001525406A
Application number: JP2000524280A
Authority: JP
Inventors: アンドリューバクスター，; デイビッドチェシャー，; トーマスマシナリー，; マイケルモーチモア，; デイビッドクラディングボール，
Original assignee: アストラゼネカユーケイリミテッド
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2001-12-11
Also published as: IL136368A0; WO1999029686A1; EP1037889A1; SK8442000A3; EE200000321A; PL340837A1; CA2312357A1; HUP0100731A3; NO20002787L; SE9704546D0; HUP0100731A2; BR9813378A; KR20010032800A; NO20002787D0; TR200001544T2; AU1791599A; CN1284074A

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含有する薬学的組成物、薬学的組成物を調製するためのプロセス、および治療におけるそれらの使用を提供する。 (57) [Summary] The present invention provides novel compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, processes for preparing pharmaceutical compositions, and their use in therapy.

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】本発明は、新規な化合物、これらの調製のためのプロセス、これらを含有する
薬学的組成物、薬学的組成物を調製するためのプロセス、および治療におけるこ
れらの使用を提供する。The present invention provides novel compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, processes for preparing pharmaceutical compositions, and their use in therapy.

【０００２】リガンドゲートイオンチャンネルであるＰ２Ｘ₇レセプター（既にＰ２Ｚレセプターとして公知）は、種々の細胞型、主に、炎症性／免疫性のプロセスに含ま
れることが公知であるもの、特に、マクロファージ、肥満細胞、ならびにリンパ
球（ＴおよびＢ）に存在する。細胞外のヌクレオチド（特にアデノシン三リン酸
）によるＰ２Ｘ₇レセプターの活性によって、インターロイキン−１β（ＩＬ− １β）の放出ならびに巨細胞形成（マクロファージ／ミクログリアル細胞）、脱
顆粒（肥満細胞）およびＬ−セレクチン脱粒（リンパ球）を導く。Ｐ２Ｘ₇レセプターはまた、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、ケラチノサイト、唾液腺細胞（耳下腺
細胞）および肝細胞に位置する。[0002] those P2X ₇ receptor is a ligand-gated ion channels (previously known as P2Z receptacle Puta) a variety of cell types, mainly, it is known to be contained in the inflammatory / immune process, specifically, macrophages , Mast cells, and lymphocytes (T and B). The P2X ₇ receptor activity by extracellular nucleotides (especially adenosine triphosphate), release and giant cell formation of interleukin-1 beta (IL- l [beta]) (macrophages / microglial Le cells), degranulation (mast cells) and L -Leads to selectin shedding (lymphocytes). P2X ₇ receptacle Puta also antigen-presenting cells (APC), keratinocytes, located salivary gland cells (parotid cells) and hepatocytes.

【０００３】Ｐ２Ｘ₇レセプターが役割を果たし得る病因における、炎症性、免疫性、または心臓血管性の疾患の処置に使用されるＰ２Ｘ₇レセプターアンタゴニストとして有効な化合物を作製するすることが、所望される。[0003] in the etiology of P2X ₇ receptor may play a role, inflammatory, immunological, or be producing compounds effective as a P2X ₇ receptor antagonists of use in the treatment of cardiovascular diseases, the desired Is done.

【０００４】本発明に従って、これによって、以下の一般式の化合物あるいはその薬学的に
受容可能な塩または溶媒和物が提供される。In accordance with the present invention, this provides a compound of the general formula: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

【０００５】[0005]

【化７】ここで、Ｘは、酸素または硫黄原子、あるいはＮＨ、ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂またはＯＣＨ₂基を表し；Ｙは、ＣＨ₂またはＣ＝Ｏ基を表し；Ｒ¹は、ピリジル（特に、３−ピリジルまたは４−ピリジル）あるいはピリミジニル基を表し；Ｒ²は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基を表し、これらのそれぞれは、必要に応じて、以下から独立して選択される１個以上の置換基によって置換
され得る：ハロゲン原子、あるいはアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ ₆ −アルキルチオ、(ジ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボ
ニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルスルフィニル、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆−アルキルスルホニル、−ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ⁴または−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶基、ある
いは基−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−Ｚ−（ＣＨ₂）_q−Ｈ（ここで、各Ｚは、独立して、窒
素または酸素原子を表し、ｐは２〜５までの整数であり、そしてｑは０または１
〜５までの整数である）；Ｒ³およびＲ⁴は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基をそれぞれ独立して表
し；そしてＲ⁵およびＲ⁶は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基をそれぞれ独立して表
すか、あるいはそれらが結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジニルまた
はピペリジニル基を形成する。Embedded imageHere, X is an oxygen or sulfur atom, NH, CH_Two, CH_TwoCH_TwoOr OCH_TwoY represents CH_TwoOr a C = O group;¹Represents a pyridyl (particularly, 3-pyridyl or 4-pyridyl) or pyrimidinyl group;^TwoRepresents a phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group, each of which is optionally substituted by one or more substituents independently selected from:
Can be: a halogen atom, or amino, cyano, hydroxy, nitro, C₁ ~ C₆-Alkyl, halo-C₁~ C₆-Alkyl, C₁~ C₆-Alkoxy, C₁~ C ₆ -Alkylthio, (di) C₁~ C₆-Alkylamino, C₁~ C₆-Alkyl carbo
Nil, C₁~ C₆-Alkoxycarbonyl, C₁~ C₆-Alkylsulfinyl, C ₁ ~ C₆-Alkylsulfonyl, -NR^ThreeSO_TwoR^FourOr -SO_TwoNR^FiveR⁶Group
Or a group -Z- (CH_Two)_p-Z- (CH_Two)_q-H (where each Z is independently nitrogen
Represents an atom or oxygen atom, p is an integer from 2 to 5, and q is 0 or 1.
R is an integer up to 5); R^ThreeAnd R^FourIs a hydrogen atom or C₁~ C₆-The alkyl groups are each independently
And R^FiveAnd R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C₆-The alkyl groups are each independently
Or, together with the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidinyl or
Forms a piperidinyl group.

【０００６】本明細書の文脈中で、他に指摘がなければ、アルキル置換基または置換基の中
のアルキル部分は、直線または分岐であり得、そしてまたジアルキルアミノ置換
基の中のアルキル部分は、同じでも異なってもよい。さらに、ＸがＯＣＨ₂基を表す場合、酸素原子は、環のカルボニルに隣接して位置する。In the context of the present specification, unless otherwise indicated, an alkyl substituent or an alkyl moiety in a substituent may be straight or branched, and also an alkyl moiety in a dialkylamino substituent may be , May be the same or different. Further, when X represents an OCH ₂ group, the oxygen atom is located adjacent to the ring carbonyl.

【０００７】好ましくは、Ｒ²基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル基を表し、これらのそれぞれは、以下から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換
基によって必要に応じて置換され得る：ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素またはヨウ素）、あるいはアミノ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキ
シル）、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シまたはヘキソキシ）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ（例えば、メチル−、エチル−
、プロピル−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシルチオ）、(ジ）Ｃ₁〜Ｃ₆− アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノまたは
ジエチルアミノ）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルカルボニル（例えば、メチル−、エチル
−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシルカルボニル）、Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルコキシカルボニル（例えば、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、ブ
トキシ−、ペントキシ−またはヘキソキシカルボニル）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルス
ルフィニル（例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−
またはヘキシルスルフィニル）、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルスルホニル（例えば、メチ
ル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−またはヘキシルスルホニル
）、−ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ⁴または−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶基、あるいは基−Ｚ−（ＣＨ₂）_p−
Ｚ−（ＣＨ₂）_q−Ｈ（ここで、各Ｚは、独立して、窒素または酸素原子を表し、
ｐは２〜５までの整数であり、ｑは０または１〜５までの整数である）。Preferably, the R ² group represents a phenyl, pyridyl, pyrimidinyl group, each of which is optionally substituted by one, two, three or four substituents independently selected from: May be optionally substituted: a halogen atom (eg, fluorine, chlorine,
Bromine or iodine), or amino, cyano, hydroxy, nitro, C ₁ -C ₆ -alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl), halo-C ₁ -C ₆ -alkyl (eg, tri fluoromethyl), C ₁ -C ₆ - alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy or hexoxy), C ₁ -C ₆ - alkylthio (e.g., methyl -, ethyl -
, Propyl -, butyl -, pentyl - or hexylthio), (di) C ₁ -C ₆ - alkylamino (e.g., methylamino, dimethylamino, ethylamino or diethylamino), C ₁ -C ₆ - alkylcarbonyl (e.g., methyl -, ethyl -, propyl -, butyl -, pentyl - or hexyl carbonyl), C ₁ -C ₆ - alkoxycarbonyl (e.g., methoxy -, ethoxy -, propoxy -, butoxy -, pentoxy - or hexoxycarbonyl), C ₁ -C ₆ - alkylsulfinyl (e.g., methyl -, ethyl -, propyl -, butyl -, pentyl -
Or hexyl sulfinyl), C ₁ -C ₆ - alkylsulfonyl (e.g., methyl -, ethyl -, propyl -, butyl -, pentyl - or ^{_{hexylsulfonyl), - NR 3 SO 2 R}} 4 or -SO ₂ NR ⁵ R ⁶ group or a group -Z- (CH ₂₎ _p, -
Z- (CH ₂ ) _q -H (where each Z independently represents a nitrogen or oxygen atom;
p is an integer from 2 to 5, and q is 0 or an integer from 1 to 5).

【０００８】さらに好ましくは、Ｒ²は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基を表し、これらのそれぞれは、ハロゲン原子、あるいはアミノ、シアノ、ヒドロキシ、
ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキ
シ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルチオ、(ジ）Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスル
フィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルスルホニル、−ＮＲ³ＳＯ₂Ｒ⁴または−ＳＯ₂ＮＲ ⁵ Ｒ⁶基から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって必要に応
じて置換され得る。More preferably, R^TwoRepresents a phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group, each of which is a halogen atom, or amino, cyano, hydroxy,
Nitro, C₁~ C_Four-Alkyl, halo-C₁~ C_Four-Alkyl, C₁~ C_Four-Alkoki
Si, C₁~ C_Four-Alkylthio, (di) C₁~ C_Four-Alkylamino, C₁~ C_Four-Alkylcarbonyl, C₁~ C_Four-Alkoxycarbonyl, C₁~ C_Four-Alkylsul
Finil, C₁~ C_Four-Alkylsulfonyl, -NR^ThreeSO_TwoR^FourOr -SO_TwoNR ^Five R⁶As required by one, two or three substituents independently selected from the group
Can be replaced.

【０００９】なおより好ましくは、Ｒ²は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニル基を表し、これらのそれぞれは、ハロゲン原子、あるいはアミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、ハロ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたは−
ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶基から独立して選択される１個または２個の置換基によって必要に応じて置換され得る。Still more preferably, R^TwoRepresents a phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group, each of which is a halogen atom or an amino, cyano, nitro, C ₁ ~ C_Four-Alkyl, halo-C₁~ C_Four-Alkyl, C₁~ C_Four-Alkoxy or-
SO_TwoNR^FiveR⁶It can be optionally substituted by one or two substituents independently selected from a group.

【００１０】最も好ましくは、Ｒ²は、フッ素または塩素原子、あるいはアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシまたは−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶基から独立して選択される１個または２個の置換基によって必要に応じて置換され得る、フェニ
ルまたはピリジル基を表す。Most preferably, R ² is a fluorine or chlorine atom or one or two independently selected from an amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, methoxy or —SO ₂ NR ⁵ R ⁶ group Represents a phenyl or pyridyl group which may be optionally substituted by a substituent.

【００１１】好ましくは、Ｒ³およびＲ⁴は、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基（例えば
、メチルまたはエチル基）をそれぞれ独立して表す。Preferably, R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ -alkyl group (eg a methyl or ethyl group).

【００１２】好ましくは、各Ｒ⁵およびＲ⁶は、水素原子、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基（
例えば、メチルまたはエチル基）を独立して表すか、あるいはそれらが結合する
窒素原子と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニル基、特にピロリジニ
ル基を形成する。Preferably, each of R ⁵ and R ⁶ is a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ -alkyl group (
(E.g., a methyl or ethyl group) independently or together with the nitrogen atom to which they are attached, form a pyrrolidinyl or piperidinyl group, especially a pyrrolidinyl group.

【００１３】本発明の好ましい化合物として、以下が挙げられる：（＋／−）−（Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジ
ル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（３−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル
）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−クロロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
３−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（３−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３
−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３
−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３
−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル
）−２−ブチル]−オキサゾリジン−２−オン、（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イルオ
キシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イルオ
キシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２，５−ジオン、（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’，５’−ジシアノビフェニル−４−イルオキシ）−
４−（３−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−オキサゾリジン−２−オン、（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
３−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル
オキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（２’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−ピペリジン−２，６−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−アミノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−［１，３］−オキサジナン−２−オン、（２Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３
−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（２Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−アミノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（４
−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（２Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−メタンスルホンアミドビフェニル−４−イルオキ
シ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル]チアゾリジン−２，４−ジオン、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−（ピロリジン−１−スルホニル）ビフェニ
ル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−３−ペンチル]−ピロリジン− ２，５−ジオン、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−
イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−３−ペンチル]−ピロリジン−２，５− ジオン、（２Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルオ
キシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル]−チアゾリジン−２，４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−フルオロ−３’−スルホンアミドビフェニル−
４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル]−オキサゾリジン−２ −オン、（＋／−）−Ｎ−［１−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−フェノキ
シ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル]−オキサゾリジン−２−オン、（＋／−）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル
）−２−ブチル]−オキサゾリジン−２−オン、（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−クロロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−オキサゾリジン−２−オン、（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−メチルビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−オキサゾリジン−２−オン、（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル]−オキサゾリジン−２−オン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’,４’−ジクロロビフェニル−４−イルオキシ） −４−（４−ピリジル）−２−ブチル]−オキサゾリジン−２−オン、（＋／−）−Ｎ−［１−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−フェノキ
シ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル]−ピペリジン−２，６−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−イミダゾリジン−２,４−ジオン、（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−ピペリジン−２−オン、および（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２−オン。Preferred compounds of the present invention include: (+/−)-(N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine- 2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -Thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-chlorobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4-
(3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (2R) -N- [1- (3′-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3
-Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (2R) -N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (3
-Pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (2R) -N- [1- (3'-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3
-Pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (4'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (4'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -Oxazolidine-2-one, (2R) -N- [1- (3'-chloro-4'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2, 4-dione, (2R) -N- [1- (3'-chloro-4'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione , (2R) -N- [1- (3 ', 5'-dicyanobiphenyl-4-yloxy)-
4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (2R) -N- [1- (3′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3 '-(trifluoromethyl) biphenyl-4-yloxy) -4- (4- Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (2'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -piperidine-2,6-dione, (+/-)-N- [1- (3'-aminobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl]-[1,3] -oxadinan-2-one, (2S) -N- [1- (3′-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3
-Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (2S) -N- [1- (3'-aminobiphenyl-4-yloxy) -4- (4
-Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (2S) -N- [1- (3'-methanesulfonamidobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2- [Butyl] thiazolidine-2,4-dione, (2S, 3S) -N- [1- (3 ′-(pyrrolidine-1-sulfonyl) biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -3-pentyl ] -Pyrrolidine-2,5-dione, (2S, 3S) -N- [1- (3′-cyano-4′-fluorobiphenyl-4-)
Yloxy) -4- (3-pyridyl) -3-pentyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (2S) -N- [1- (3'-cyano-4'-fluorobiphenyl-4-yloxy)- 4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (4'-fluoro-3'-sulfonamidobiphenyl-
4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4- (6-methoxypyridin-2-yl) -phenoxy ) -4- (4-Pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/−)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2- Butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4'-chlorobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4'-methylbiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/−)-N- [1- (3 ′, 4′-dichlorobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4- (6-methoxypyridin-2-yl) -phenoxy) -4- (4-pyridyl) -2- Butyl] -piperidine-2,6-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -imidazolidin-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -piperidin-2-one, and (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidin-2-one.

【００１４】さらに、本発明は、以下の工程を包含する上記で定義される式（Ｉ）の化合物
を調製するプロセスを提供する：（ａ）以下の一般式の化合物The present invention further provides a process for preparing a compound of formula (I) as defined above, comprising the steps of: (a) a compound of the general formula:

【００１５】[0015]

【化８】（ここで、Ｌは、脱離基（例えば、水酸基）であり、そしてＲ¹およびＲ²は、本
明細書中で定義される通りである）と、以下の一般式の化合物Embedded image (Where L is a leaving group (eg, a hydroxyl group) and R ¹ and R ² are as defined herein) and a compound of the general formula:

【００１６】[0016]

【化９】（ここで、Ｘが酸素原子またはＯＣＨ₂基である場合、ＹがＣＨ₂基でないことを
除いて、ＸおよびＹは、本明細書中で定義される通りである）とを反応させる工程；あるいは（ｂ）Ｘが酸素原子であり、そしてＹがＣＨ₂基である場合、以下の一般式の化合物Embedded image Wherein, where X is an oxygen atom or an OCH ₂ group, except that Y is not a CH ₂ group, X and Y are as defined herein; Or (b) when X is an oxygen atom and Y is a CH ₂ group, a compound of the following general formula:

【００１７】[0017]

【化１０】（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、本明細書中前記で定義される通りである）と、２−クロロエチルクロロホルメートとを反応させる工程；あるいは（ｃ）ＸがＯＣＨ₂基であり、そしてＹがＣＨ₂基である場合、ホスゲンの存在
下で、上記（ｂ）で定義される式（ＩＶ）の化合物と、３−クロロプロパノール
とを反応させる工程；あるいは（ｄ）ＸがＣＨ₂基であり、そしてＹがＣＨ₂基である場合、上記（ｂ）で定義
される式（ＩＶ）の化合物と、４−クロロブチリルクロリドとを反応させる工程
；あるいは（ｅ）ＸがＣＨ₂ＣＨ₂基であり、ＹがＣＨ₂基である場合、上記（ｂ）に記載される式（ＩＶ）の化合物と、５−バレリルクロリドとを反応させる工程；または（ｆ）Ｘが酸素原子またはＯＣＨ₂基である場合、以下の一般式の化合物Embedded image (Where R ¹ and R ² are as defined herein above) and 2-chloroethyl chloroformate; or (c) X is an OCH ₂ group and when Y is CH ₂ group, in the presence of phosgene, a compound defined by formula above (b) (IV), 3- chloropropanol and the step reacting; or (d) X is CH a ₂ group, and Y is CH ₂ group, with a compound of the (b) being defined expressions (IV), 4-chlorobutyryl chloride with a step reacting; or (e) X is CH _{When 2 is a} CH ₂ group and Y is a CH ₂ group, a step of reacting the compound of the formula (IV) described in the above (b) with 5-valeryl chloride; An atom or an OCH ₂ group, a compound of the general formula:

【００１８】[0018]

【化１１】（ここで、Ｘは酸素原子またはＯＣＨ₂基を表し、ＹおよびＲ¹は本明細書中の上
記に規定される通りである）と、一般式（ＶＩ）、Ｒ²−Ｂ（ＯＨ）₂の化合物（
ここで、Ｒ²は本明細書中の上記に規定される通りである）とを反応させる工程；または（ｇ）Ｘが酸素原子またはＯＣＨ₂基である場合、以下の一般式の化合物Embedded image (Where X represents an oxygen atom or an OCH ₂ group, and Y and R ¹ are as defined above in the present specification), and general formula (VI), R ² —B (OH) ₂ Compound (
Wherein R ² is as defined herein above); or (g) when X is an oxygen atom or an OCH ₂ group, a compound of the following general formula:

【００１９】[0019]

【化１２】（ここでＸは、酸素原子またはＯＣＨ₂基を表し、ＹおよびＲ¹は本明細書中の上
記に規定される通りである）と、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物、Ｒ²−Ｂｒ（Ｒ² は本明細書中の上記に規定される）とを反応させる工程；ならびに必要に応じて、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）また
は（ｇ）の後に、式（Ｉ）の化合物を、さらなる式（Ｉ）の化合物に変換する工
程および／または式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を形
成する工程。Embedded image (Where X represents an oxygen atom or an OCH ₂ group, Y and R ¹ are as defined herein above) and a compound of general formula (VIII), R ² —Br (R ² is as defined herein above; and (a), (b), (c), (d), (e), (f) or (optionally) After g), converting the compound of formula (I) to a further compound of formula (I) and / or forming a pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound of formula (I).

【００２０】プロセス（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）は、
溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジオキサンま
たはテトラヒドロフラン）中、０℃〜１００℃の範囲の温度で、好ましくは、１
０℃〜８０℃の範囲の温度で、特に周囲温度（２０℃）で、都合よく実行され得
る。The processes (a), (b), (c), (d), (e), (f) and (g)
In a solvent (e.g. dichloromethane, chloroform, acetonitrile, dioxane or tetrahydrofuran) at a temperature in the range of 0C to 100C, preferably 1
It can be conveniently carried out at a temperature in the range of 0 ° C. to 80 ° C., especially at ambient temperature (20 ° C.).

【００２１】式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ９７／２０８１５およびＷＯ９８／４２６７０か
ら公知であるか、またはＷＯ９７／２０８１５およびＷＯ９８／４２６７０に記
載のプロセスと類似のプロセスによって調製され得る。The compounds of the formula (II) are known from WO 97/20815 and WO 98/42670 or can be prepared by processes analogous to those described in WO 97/20815 and WO 98/42670.

【００２２】式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知または市販の化
合物であるか、または当該分野で公知のプロセスによって調製され得る。Compounds of formula (III), (VI) and (VIII) are known or commercially available compounds or may be prepared by processes known in the art.

【００２３】式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から始める、当該分野で公知の方
法によって調製され得る。Compounds of formula (IV) can be prepared by methods known in the art, starting from compounds of formula (II).

【００２４】式（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物は、対応する式（ＩＩ）または（ＩＶ）の
ブロモ−またはホウ素−含有化合物を使用して、上記の（ａ）、（ｂ）または（
ｃ）と類似のプロセスによって調製され得る。The compounds of the formulas (V) and (VII) can be prepared using the corresponding bromo- or boron-containing compounds of the formulas (II) or (IV) using the above-mentioned (a), (b) or (
It can be prepared by a process similar to c).

【００２５】本発明のプロセスにおいて、中間体化合物中の特定の官能基（例えば、ヒドロ
キシルまたはアミノ基）は、保護基によって保護される必要があり得ることが当
業者にによって理解される。従って、式（Ｉ）の化合物の調製の最後の段階は、
１以上の保護基の除去を含み得る。It will be appreciated by those skilled in the art that in the process of the present invention, certain functional groups (eg, hydroxyl or amino groups) in the intermediate compounds may need to be protected by protecting groups. Thus, the last step in the preparation of the compound of formula (I) is
It may involve the removal of one or more protecting groups.

【００２６】官能基の保護および脱保護は、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎ
ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌ
ｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９７３）および「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐ
ｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１
９９１）に記載される。The protection and deprotection of functional groups are described in “Protective Groups in
Organic Chemistry, "J. W. F. McOmie, Pl
enum Press (1973) and “Protective Group
s in Organic Synthesis ", 2nd edition, T.M. W. Green
ne and P.I. G. FIG. M. Wuts, Wiley-Interscience (1
991).

【００２７】式（Ｉ）の化合物は、標準的な手順を使用して式（Ｉ）のさらなる化合物に変
換され得る。例えば、Ｒ²がニトロフェニル基である式（Ｉ）の化合物は、還流条件下、エタノール中またはエタノール／水の混合物中で鉄粉末および塩化アン
モニウムを使用する還元によって、Ｒ²がアミノフェニル基である式（Ｉ）の化合物に変換され得る。The compound of formula (I) can be converted to a further compound of formula (I) using standard procedures. For example, a compound of formula (I) in which R ² is a nitrophenyl group can be prepared by reduction using iron powder and ammonium chloride in ethanol or a mixture of ethanol / water under reflux conditions so that R ² is an aminophenyl group. It can be converted to certain compounds of formula (I).

【００２８】上記の式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に、好
ましくは、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩、あるいはナトリウム塩またはカリウム塩な
どのアルカリ金属塩）に変換され得る。The compounds of formula (I) above may be converted into their pharmaceutically acceptable salts or solvates, preferably with acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate) Salts, fumarate, maleate, tartrate, citrate, oxalate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate, or alkali metal salts such as sodium or potassium salts).

【００２９】式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体形態で存在し得る。本発明は式（Ｉ）
の化合物の全ての幾何および光学異性体ならびにそのラセミ化合物を含む混合物
を包含することが理解される。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の一
局面を形成する。Certain compounds of formula (I) may exist in stereoisomeric forms. The present invention relates to a compound of the formula (I)
It is understood to encompass all geometric and optical isomers of the compounds of the formula and mixtures thereof including racemates. Tautomers and mixtures thereof also form an aspect of the present invention.

【００３０】本発明の化合物は、これらが薬理学的活性を有する点で利点がある。それゆえ
、これらは、慢性関節リュウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、
ぜん息、気道の応答性亢進、敗血症ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖および転移、
心筋虚血（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈａｅｍｉａ）、心臓再灌流損傷、大
脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈａｅｍｉａ）、発作、筋芽細胞白血病、糖
尿病、アルツハイマー病、骨粗しょう症、やけど、発作、拡張蛇行静脈および髄
膜炎の処置または予防に使用するための医薬品として示される。The compounds of the present invention have the advantage that they have pharmacological activity. Therefore, these include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, psoriasis, allergic dermatitis,
Asthma, airway hyperresponsiveness, septic shock, glomerulonephritis, irritable bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, atherosclerosis, proliferation and metastasis of malignant cells,
Treatment of myocardial ischaemia, cardiac reperfusion injury, cerebral ischaemia, seizures, myoblastic leukemia, diabetes, Alzheimer's disease, osteoporosis, burns, seizures, varicose veins and meningitis Or as a medicament for use in prevention.

【００３１】従って、本発明は、治療の使用のための本明細書中の上記に規定されるような
、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供
する。Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as defined herein above for use in therapy. I do.

【００３２】別の局面では、本発明は、治療の使用のための医薬の製造における本明細書中
の上記に規定されるような、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能
な塩または溶媒和物の使用を提供する。In another aspect, the invention relates to a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined herein above in the manufacture of a medicament for use in therapy. Provides for the use of salts or solvates.

【００３３】本発明はさらに、本明細書中の上記に規定されるような、式（Ｉ）の化合物、
あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療的に有効な量を患者に
投与する工程を含む、免疫抑制をもたらす方法を提供する（例えば、慢性関節リ
ュウマチ、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬の処置において）。The present invention further provides a compound of formula (I), as defined herein above,
Alternatively, there is provided a method of producing immunosuppression, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof (eg, rheumatoid arthritis, irritable bowel disease, atheroma). In the treatment of atherosclerosis, psoriasis).

【００３４】上記に記載された治療的な使用のために、投与された投薬量は、もちろん、使
用される化合物、投与の様式、所望の処置および示される障害と共に変化する。For the therapeutic uses described above, the dosage administered will, of course, vary with the compound employed, the mode of administration, the treatment desired and the disorder indicated.

【００３５】式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物は、それ
ら自身で使用され得るが、一般的に、薬学的組成物（式（Ｉ）の化合物／塩／溶
媒和物（活性成分）が薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤またはキャリアと組み
合わせられる）の形態で投与される。投与の様式により、薬学的組成物は好まし
くは、０．０５〜９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０．１０〜７０％ｗの活
性成分、および１〜９９．９５％ｗ、より好ましくは３０〜９９．９０％ｗの薬
学的に受容可能な補助剤、希釈剤またはキャリアを含む（全ての重量％は組成物
の総計に基づく）。The compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof may be used on their own, but are generally used in pharmaceutical compositions (compounds of formula (I) / salts / The solvate (active ingredient) is combined with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier). Depending on the mode of administration, the pharmaceutical composition is preferably 0.05-99% w (% by weight), more preferably 0.10-70% w of active ingredient, and 1-99.95% w, more preferably Contains 30-99.90% w of a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier (all weight percentages are based on the total weight of the composition).

【００３６】従って、本発明はまた、本明細書中の上記に規定するような、式（Ｉ）の化合
物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を、薬学的に受容可能な
補助剤、希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。Accordingly, the present invention also provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as defined herein above, which is pharmaceutically acceptable. Pharmaceutical compositions are provided that comprise a combination with an adjuvant, diluent or carrier.

【００３７】本発明は、さらに本発明の薬学的組成物の調製のためのプロセスを提供し、こ
のプロセスは、本明細書中の上記に規定のような式（Ｉ）の化合物、あるいはそ
の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、薬学的に受容可能な補助剤、希釈剤
またはキャリアとを混合する工程を含む。The present invention further provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition of the invention, the process comprising a compound of formula (I) as defined herein above, or a pharmaceutical composition thereof. Mixing a commercially acceptable salt or solvate with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

【００３８】本発明の薬学的組成物は、局所的に（例えば、肺および／または気道に、ある
いは皮膚に）、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥パ
ウダー処方物の形態で投与され得るか；あるいは全身的に、例えば、錠剤、カプ
セル、シロップ、粉末または顆粒の形態での経口投与によって、または溶液もし
くは懸濁液の形態での非経口投与によって、または座薬の形態でもしくは経皮的
に皮下投与または直腸投与によって投与され得る。The pharmaceutical compositions of the invention are administered topically (eg, to the lungs and / or respiratory tract or to the skin) in the form of solutions, suspensions, heptafluoroalkane aerosols and dry powder formulations. Obtained; or systemically, for example, by oral administration in the form of tablets, capsules, syrups, powders or granules, or by parenteral administration in the form of solutions or suspensions, or in the form of suppositories or transdermal It may be administered subcutaneously or rectally.

【００３９】本発明は、以下の例示的な実施例を参照することによってさらに理解され、こ
こで用語ＭＳ、ＮＭＲおよびＤＭＳＯは、それぞれ質量分析、核磁気共鳴および
ジメチルスルホキシドを示す。The present invention is further understood by reference to the following illustrative examples, wherein the terms MS, NMR and DMSO stand for mass spectrometry, nuclear magnetic resonance and dimethyl sulfoxide, respectively.

【００４０】（実施例１）（＋／−）−（Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリ
ジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 1 (+/−)-(N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione

【００４１】[0041]

【化１３】テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０．１６ｇ）の
溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１ｍｌ）を加えた；わずかに発
熱が示された。得られたオレンジ色の溶液を５分間攪拌した後に、スクシンイミ
ド（０．０６２ｇ）を添加し、攪拌をさらに５分間続けた後に、ＷＯ９７／２０
８１５の実施例２５に記載のように調製された（±）−１−（ビフェニル−４−
イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブタノール（０．１０ｇ）を加えた
。１．５時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出して精製し、表題化合物
を無色の固体として得た（０．０９ｇ）。融点：１５０〜１５１℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４０１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４２−８．４０（２Ｈ、ｍ）、７．６４−
７．５５（５Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｔ）、７．３３−７．２８（２Ｈ、ｍ
）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、４．４５−４．３３（２Ｈ、ｍ）、４．２７−４．
２３（１Ｈ、ｍ）、２．６２−２．５７（６Ｈ、ｍ）、２．３２−２．２４（１
Ｈ、ｍ）、２．１１−２．０２（１Ｈ、ｍ）。Embedded image To a solution of triphenylphosphine (0.16 g) in tetrahydrofuran (2 ml) was added diethyl azodicarboxylate (0.1 ml); a slight exotherm was noted. After stirring the resulting orange solution for 5 minutes, succinimide (0.062 g) was added and stirring was continued for a further 5 minutes before WO 97/20
(±) -1- (biphenyl-4-) prepared as described in Example 25 of 815.
(Iloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0.10 g) was added. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel chromatography, eluting with ethyl acetate, to give the title compound as a colorless solid (0.09 g). . Mp: 150~151 ℃ MS (APCI + ve ) 401 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.42-8.40 (2H, m), 7.64-
7.55 (5H, m), 7.43 (2H, t), 7.33-7.28 (2H, m
), 6.97 (2H, d), 4.45-4.33 (2H, m), 4.27-4.
23 (1H, m), 2.62-2.57 (6H, m), 2.32-2.24 (1
H, m), 2.11-2.02 (1H, m).

【００４２】（実施例２）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（３−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 2 (+/−)-N- [1- (3′-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4
-(3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione

【００４３】[0043]

【化１４】スクシンイミド（０．３０ｇ）およびＷＯ９７／２０８１５の実施例４２に記
載のように調製された（±）−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イルオキ
シ）−４−（３−ピリジル）−２−ブタノール（０．２５ｇ）を用いて、上記の
実施例１の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た（０．１７ｇ
）。融点：９２〜９４℃ ＭＳ（ＥＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４２−８．４０（２Ｈ、ｍ）、７．６１（
１Ｈ、ｍ）、７．５９（２Ｈ、ｔ）、７．３３−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．１
６（１Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｔ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、６．８８（１
Ｈ、ｄｄ）、４．４４−４．３３（２Ｈ、ｍ）、４．２６−４．２４（１Ｈ、ｍ
）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、２．６２−２．５７（６Ｈ、ｍ）、２．３２−２．
２４（１Ｈ、ｍ）、２．１１−２．０２（１Ｈ、ｍ）。Embedded image Succinimide (0.30 g) and (±) -1- (3′-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-prepared as described in Example 42 of WO 97/20815. Prepared according to the method of Example 1 above using butanol (0.25 g) to give the title compound as a white solid (0.17 g
). Mp: 92~94 ℃ MS (EI) 430 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.42-8.40 (2H, m), 7.61 (
1H, m), 7.59 (2H, t), 7.33-7.28 (2H, m), 7.1
6 (1H, d), 7.12 (1H, t), 6.97 (2H, d), 6.88 (1
H, dd), 4.44-4.33 (2H, m), 4.26-4.24 (1H, m
), 3.81 (3H, s), 2.62-2.57 (6H, m), 2.32-2.
24 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m).

【００４４】（実施例３）（＋／−）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジ
ル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオンExample 3 (+/−)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【００４５】[0045]

【化１５】ＷＯ９７／２０８１５の実施例２５に記載のように調製された（±）−１−（
ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブタノール（０．
３２ｇ）および２，４−チアゾリンジオン（０．２３ｇ）を用いて、上記の実施
例１の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た（０．０８ｇ）。融点：１２５〜１２６℃ ＭＳ（ＦＡＢ）４１９（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４２−８．４０（２Ｈ、ｍ）、７．５５−
７．４９（５Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、ｔ）、７．３３−７．２８（２Ｈ、ｍ
）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、４．７６（１Ｈ、ｍ）、４．５２（１Ｈ、ｔ）、４
．１６（１Ｈ、ｄｄ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、２．７３−２．６０（２Ｈ、ｍ
）、２．５５−２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．１５−２．０６（１Ｈ、ｍ）。Embedded image (±) -1- (prepared as described in Example 25 of WO 97/20815
Biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0.
Prepared according to the method of Example 1 above using 32 g) and 2,4-thiazolinedione (0.23 g) to give the title compound as a white solid (0.08 g). Mp: 125~126 ℃ MS (FAB) 419 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.42-8.40 (2H, m), 7.55-
7.49 (5H, m), 7.41 (2H, t), 7.33-7.28 (2H, m
), 6.97 (2H, d), 4.76 (1H, m), 4.52 (1H, t), 4
. 16 (1H, dd), 3.83 (2H, s), 2.73-2.60 (2H, m
), 2.55-2.49 (1H, m), 2.15-2.06 (1H, m).

【００４６】（実施例４）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−クロロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（３−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 4 (+/−)-N- [1- (3′-chlorobiphenyl-4-yloxy) -4-
(3-Pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione

【００４７】[0047]

【化１６】ＷＯ９７／２０８１５の実施例３３に記載のように調製された（±）−１−（
３’−クロロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブタ
ノール（０．４２ｇ）およびスクシンイミド（０．２４ｇ）を用いて、上記の実
施例１の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た（０．２１ｇ）
。融点：１５４℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４３６／４３８（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４７−８．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５３−
７．２３（８Ｈ、ｍ）、６．９２（２Ｈ、ｄ）、４．６３（１Ｈ、ｍ）、４．５
０（１Ｈ、ｔ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ）、２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．６２−
２．５７（６Ｈ、ｍ）、２．１１−２．０２（１Ｈ、ｍ）。Embedded image (±) -1- (prepared as described in Example 33 of WO 97/20815
Prepared according to the method of Example 1 above using 3'-chlorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0.42 g) and succinimide (0.24 g) to give the title The compound was obtained as a white solid (0.21 g).
. Mp: 154 ℃ MS (APCI + ve ) 436/438 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.47-8.45 (2H, m), 7.53-
7.23 (8H, m), 6.92 (2H, d), 4.63 (1H, m), 4.5
0 (1H, t), 4.16 (1H, dd), 2.73 (1H, m), 2.62-
2.57 (6H, m), 2.11-2.02 (1H, m).

【００４８】（実施例５）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（３−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 5 (+/−)-N- [1- (3′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4
-(3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione

【００４９】[0049]

【化１７】ＷＯ９７／２０８１５の実施例４３に記載のように調製された（±）−１−（
３’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブ
タノール（０．０５ｇ）およびスクシンイミド（０．０３ｇ）を用いて、上記の
実施例１の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た（０．０６ｇ
）。融点：１４８℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４１９（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４２−８．４０（２Ｈ、ｍ）、７．５４−
７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．３８−７．２０（４Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｍ
）、６．９１（２Ｈ、ｄ）、４．６２（１Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｔ）、４
．１６（１Ｈ、ｄｄ）、２．７５−２．４７（２Ｈ、ｍ）、２．５６（４Ｈ、ｓ
）、２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．１１−２．０２（１Ｈ、ｍ）。Embedded image (±) -1- (prepared as described in Example 43 of WO 97/20815
Prepared according to the method of Example 1 above using 3′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0.05 g) and succinimide (0.03 g) and The compound was obtained as a white solid (0.06 g
). Mp: 148 ℃ MS (APCI + ve ) 419 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.42-8.40 (2H, m), 7.54-
7.45 (3H, m), 7.38-7.20 (4H, m), 7.01 (1H, m
), 6.91 (2H, d), 4.62 (1H, m), 4.50 (1H, t), 4
. 16 (1H, dd), 2.75-2.47 (2H, m), 2.56 (4H, s
), 2.53 (1H, m), 2.11-2.02 (1H, m).

【００５０】（実施例６）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（４−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 6 (+/−)-N- [1- (3′-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4
-(4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione

【００５１】[0051]

【化１８】ａ）（＋／−）−４−ブロモフェニルオキシメチルオキシランアセトニトリル（５０ｍｌ）中の４−ブロモフェノール（１７ｇ）およびエピ
クロロヒドリン（２５ｍｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２４ｇ）を加え、得られ
た懸濁液を４時間加熱還流した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られ
た残渣をエーテルと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、減圧下で濃縮して別の残渣を得た。真空下で残渣を蒸留して、無色のオイルとして副表題の化合物を得た（１３ｇ）
。沸点：１４０℃（オイルポンプ）ＭＳ（ｇｃｍｓ）２２８／２３０Ｍ⁺。Embedded image a) (+/-)-4-Bromophenyloxymethyloxirane To a solution of 4-bromophenol (17 g) and epichlorohydrin (25 ml) in acetonitrile (50 ml), cesium carbonate (24 g) was added. The resulting suspension was heated at reflux for 4 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between ether and water. Separate the organic phase, wash with brine,
Dry over magnesium sulfate (MgSO ₄ ) and concentrate under reduced pressure to give another residue. Distillation of the residue under vacuum gave the subtitle compound as a colorless oil (13g).
. Boiling point: 140 ° C (oil pump) MS (gcms) 228 / 230M ⁺ .

【００５２】ｂ）（＋／−）−１−（４−ブロモフェノキシオキシ）−４−（４−ピリジル
）−２−ブタノール −７８℃に冷却されたテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−メチルピリジ
ン（１．２ｇ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ溶液を
５．８ｍｌ）を加え、反応混合物を０℃まで温め、その後、これを０℃に冷却さ
れたテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の上記の工程ａ）に記載されたように調製
された４−ブロモフェニルオキシメチルオキシラン（３．０ｇ）の溶液に、カニ
ューレを通してゆっくり加えた。周囲温度で１．５時間攪拌した後に、この反応
混合物を、最初に塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、次に酢酸
エチルで抽出した。次いで、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５％のメタノールで溶出する）によって、残
渣を精製し、副表題化合物を黄色固体として得た（１．８ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３２２／３２４（Ｍ＋Ｈ）⁺。B) (+/−)-1- (4-bromophenoxyoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol 4-methylpyridine (10 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) cooled to −78 ° C. 1.2 g), a solution of n-butyllithium in hexane (5.8 ml of a 2.5 M solution) was added and the reaction mixture was warmed to 0 ° C. before it was cooled to 0 ° C. in tetrahydrofuran (5 ml). To a solution of 4-bromophenyloxymethyloxirane (3.0 g) prepared as described in step a) above was slowly added via cannula. After stirring at ambient temperature for 1.5 hours, the reaction mixture was first quenched by the addition of aqueous ammonium chloride solution and then extracted with ethyl acetate. Then the organic phase was separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate (MgSO _4), concentrated in vacuo to yield a residue. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 5% methanol in dichloromethane) to give the sub-title compound as a yellow solid (1.8 g). MS (APCI + ve) 322/324 (M + H) ^<+> .

【００５３】ｃ）（＋／−）−１−（３’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブタノール上記の工程ｂ）に記載のように調製された１−（４−ブロモフェニルオキシ）
−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（１．８ｇ）、３−メトキシフェニル
ボロン酸（０．９０ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．１６ｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液を３．５ｍｌ）、エタ
ノール（２ｍｌ）およびトルエン（７．５ｍｌ）の混合物を１．５時間、還流温
度で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮し、残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、５
％のメタノールで溶出する）によって、残渣を精製し、副表題化合物を白色固体
として得た（１．０ｇ）。融点：７４−７６℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。C) (+/−)-1- (3′-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butanol 1- (4-bromophenyloxy) prepared as described in step b) above
-4- (4-pyridyl) -2-butanol (1.8 g), 3-methoxyphenylboronic acid (0.90 g), tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0.16 g), aqueous sodium carbonate solution A mixture of (3.5 ml of 2M solution), ethanol (2 ml) and toluene (7.5 ml) was heated at reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase was separated,
Washed with brine, dried over magnesium sulfate (MgSO ₄ ) and then concentrated under reduced pressure to give a residue. Silica gel chromatography (5 in dichloromethane
(Eluted with% methanol) to give the sub-title compound as a white solid (1.0 g). Melting point: 74-76 [deg.] C MS (APCI + ve) 350 (M + H) ^<+> .

【００５４】ｄ）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）
−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオン上記の工程ｃ）に記載のように調製した（＋／−）−１−（３’−メトキシビ
フェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．４
２ｇ）およびスクシンイミド（０．３０ｇ）を用いて、実施例１の方法に従って
調製し、表題化合物を白色固体として得た（０．１５ｇ）。融点：１１１−１１３℃ ＭＳ（ＥＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４２（２Ｈ、ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）
、７．３４（１Ｈ、ｔ）、７．１５（３Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｍ）、６．
８８（２Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｍ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、４．４７（
１Ｈ、ｔ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、２．７８（１Ｈ
、ｍ）、２．６１−２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．４６（４Ｈ、ｓ）、２．１１−
２．０２（１Ｈ、ｍ）。D) (+/−)-N- [1- (3′-methoxybiphenyl-4-yloxy)
-4- (4-Pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione (+/-)-1- (3'-methoxybiphenyl-4-) prepared as described in step c) above. (Iloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol (0.4
Prepared according to the method of Example 1 using 2g) and succinimide (0.30g) to give the title compound as a white solid (0.15g). Mp: 111-113 ℃ MS (EI) 431 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.42 (2H, s), 7.48 (2H, d)
, 7.34 (1H, t), 7.15 (3H, m), 7.06 (1H, m), 6.
88 (2H, d), 6.84 (1H, m), 4.61 (1H, m), 4.47 (
1H, t), 4.16 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.78 (1H
, M), 2.61-2.50 (2H, m), 2.46 (4H, s), 2.11.
2.02 (1H, m).

【００５５】（実施例７）（＋／−）−（Ｎ−［１−（３’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−
４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオンExample 7 (+/−)-(N- [1- (3′-methoxybiphenyl-4-yloxy)-)
4- (4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【００５６】[0056]

【化１９】上記の実施例６ｃ）に記載のように調製した（＋／−）−１−（３’−メトキ
シビフェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０
．１０ｇ）および２，４−チアゾリンジオン（０．０６７ｇ）を用いて、実施例
１の方法に従って調製し、表題化合物を無色固体として得た（０．０７ｇ）。融点：１１１−１１２℃ ＭＳ（ＥＩ）４４９（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）
、７．３４（１Ｈ、ｔ）７．２３（２Ｈ、ｄ）７．１７（２Ｈ、ｄ）、７．１２
（１Ｈ、ｄ）、６．８８（２Ｈ、ｄ）、４．５３（１Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ
、ｔ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ）、４．１８（２Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ
）、２．６２（２Ｈ、ｔ）、２．３７−２．２４（１Ｈ、ｍ）、２．１６−２．
０６（１Ｈ、ｍ）。Embedded image (+/−)-1- (3′-Methoxybiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol (0) prepared as described in Example 6c) above.
. Prepared according to the method of Example 1 using 10g) and 2,4-thiazolinedione (0.067g) to give the title compound as a colorless solid (0.07g). Mp: 111-112 ℃ MS (EI) 449 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.46 (2H, d), 7.58 (2H, d)
, 7.34 (1H, t) 7.23 (2H, d) 7.17 (2H, d), 7.12
(1H, d), 6.88 (2H, d), 4.53 (1H, m), 4.44 (1H
, T), 4.28 (1H, dd), 4.18 (2H, s), 3.81 (3H, s)
), 2.62 (2H, t), 2.37-1.24 (1H, m), 2.16-2.
06 (1H, m).

【００５７】（実施例８）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオンExample 8 (2R) -N- [1- (3′-Cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【００５８】[0058]

【化２０】ＷＯ９７／２０８１５の実施例３８に記載のように調製された（２Ｓ）−１−
（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブ
タノール（０．２０ｇ）および２，４−チアゾリンジオン（０．１３ｇ）を用い
て、上記の実施例１の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た（
０．１４ｇ）。融点：１１０〜１１２℃ ＭＳ（ＥＩ）４４４（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４３（２Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）
、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．７０−７．６０（４Ｈ、
ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．０１（２Ｈ、ｄ）、４．５６（１Ｈ、ｍ）
、４．４６（１Ｈ、ｔ）、４．３０（１Ｈ、ｄｄ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、２
．６５（２Ｈ、ｔ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．０９（１Ｈ、ｍ）。Embedded image (2S) -1- prepared as described in Example 38 of WO 97/20815.
Using (3′-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0.20 g) and 2,4-thiazolinedione (0.13 g), the above-mentioned Example 1 was used. Prepared according to the procedure to give the title compound as a white solid (
0.14 g). Melting point: 110-112 ° C MS (EI) 444 (M + H) ⁺ ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.43 (2H, m), 8.10 (1H, s)
, 7.97 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.70-7.60 (4H,
m), 7.32 (1H, dd), 7.01 (2H, d), 4.56 (1H, m)
, 4.46 (1H, t), 4.30 (1H, dd), 4.19 (2H, s), 2
. 65 (2H, t), 2.30 (1H, m), 2.09 (1H, m).

【００５９】（実施例９）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
３−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 9 (2R) -N- [1- (3′-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione

【００６０】[0060]

【化２１】ＷＯ９７／２０８１５の実施例４１に記載のように調製された（２Ｓ）−１−
（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブ
タノール（０．１０ｇ）およびスクシンイミド（０．０５４ｇ）を用いて、上記
の実施例１の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た（０．０３
ｇ）。融点：１１５−１１７℃ ＭＳ（ＥＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４０（３Ｈ、ｍ）、８．１４（２Ｈ、ｓ）
、７．７２（３Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄｄ）、
７．０３（２Ｈ、ｄ）、４．４２（２Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ）、２．
６１（６Ｈ、ｍ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）、２．０７（１Ｈ、ｍ）。Embedded image (2S) -1- prepared as described in Example 41 of WO 97/20815
Prepared according to the method of Example 1 above using (3′-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0.10 g) and succinimide (0.054 g) The title compound was obtained as a white solid (0.03
g). Melting point: 115-117 ° C MS (EI) 446 (M + H) ⁺ ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.40 (3H, m), 8.14 (2H, s)
, 7.72 (3H, m), 7.63 (1H, d), 7.32 (1H, ddd),
7.03 (2H, d), 4.42 (2H, m), 4.28 (1H, dd), 2.
61 (6H, m), 2.28 (1H, m), 2.07 (1H, m).

【００６１】（実施例１０）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
３−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 10 (2R) -N- [1- (3′-Cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione

【００６２】[0062]

【化２２】ＷＯ９７／２０８１５の実施例３８に記載のように調製された（２Ｓ）−１−
（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブ
タノール（０．１５ｇ）およびスクシンイミド（０．０９ｇ）を用いて、上記の
実施例１の方法に従って調製し、表題化合物を白色固体として得た（０．０９ｇ
）。融点：１３６−１３７℃ ＭＳ（ＥＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４１（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）
、７．９７（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．６９−７．６０（４Ｈ、
ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９９（２Ｈ、ｄ）、４．３９（２Ｈ、ｍ）
、４．２８（１Ｈ、ｄｄ）、２．６０（６Ｈ、ｍ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、２
．０２（１Ｈ、ｍ）。Embedded image (2S) -1- prepared as described in Example 38 of WO 97/20815.
Prepared according to the method of Example 1 above using (3′-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0.15 g) and succinimide (0.09 g) The title compound was obtained as a white solid (0.09 g
). Mp: 136-137 ℃ MS (EI) 426 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.41 (2H, m), 8.11 (1H, s)
, 7.97 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.69-7.60 (4H,
m), 7.32 (1H, dd), 6.99 (2H, d), 4.39 (2H, m)
, 4.28 (1H, dd), 2.60 (6H, m), 2.27 (1H, m), 2
. 02 (1H, m).

【００６３】（実施例１１）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオンExample 11 (+/−)-N- [1- (3′-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【００６４】[0064]

【化２３】ａ）（＋／−）−１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブタノール実施例６ｂ）で調製した１−（４−ブロモフェニルオキシ）−４−（４−ピリ
ジル）−２−ブタノール（３．１２ｇ）および３−ニトロフェニルボロン酸（２
．５９ｇ）を用いて、上記の実施例６ｃ）の方法に従って調製し、副表題化合物
をオレンジ色オイルとして得た（２．２０ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３６５（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image a) (+/-)-1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-Pyridyl) -2-butanol 1- (4-bromophenyloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol (3.12 g) prepared in Example 6b) and 3-nitrophenylboronic acid (2
. Prepared according to the method of Example 6c) above using 59g) to give the subtitle compound as an orange oil (2.20g). MS (APCI + ve) 365 (M + H) ^<+> .

【００６５】ｂ）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−
４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン上記の工程ａ）に記載のように調製した（＋／−）−１−（３’−ニトロビフ
ェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．１４
ｇ）および２，４−チアゾリンジオン（０．０９ｇ）を用いて、上記の実施例１
の方法に従って調製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．１１ｇ）。融点：１４５−１５０℃ ＭＳ（ＥＩ）４４６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４７（２Ｈ、ｄ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、７．７５−７．７０（３Ｈ、
ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｄｄ）、７．０４（２Ｈ、ｄ）、４．６０−４．４４（
２Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｄｄ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ
、ｔ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．０９（１Ｈ、ｍ）。B) (+/−)-N- [1- (3′-nitrobiphenyl-4-yloxy)-
4- (4-Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione (+/-)-1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy, prepared as described in step a) above. ) -4- (4-Pyridyl) -2-butanol (0.14
g) and 2,4-thiazolinedione (0.09 g) using Example 1 above.
To give the title compound as a pale yellow solid (0.11 g). Mp: 145-150 ℃ MS (EI) 446 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.47 (2H, d), 8.38 (1H, s)
, 8.17 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.75-7.70 (3H,
m), 7.23 (2H, dd), 7.04 (2H, d), 4.60-4.44 (
2H, m), 4.31 (1H, dd), 4.19 (2H, s), 2.65 (2H
, T), 2.32 (1H, m), 2.09 (1H, m).

【００６６】（実施例１２）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 12 (+/−)-N- [1- (3′-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione

【００６７】[0067]

【化２４】実施例１１ａ）に記載のように調製した（＋／−）−１−（３’−ニトロビフ
ェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．０９
ｇ）およびスクシンイミド（０．０５ｇ）を用いて、上記の実施例１の方法に従
って調製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．０３ｇ）。融点：１１６−１１８℃ ＭＳ（ＥＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４６（２Ｈ、ｍ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）
、８．１６（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、７．７５−７．７０（３Ｈ、
ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．０３（２Ｈ、ｄ）、４．７６−４．３４（２
Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ）、２．６５−２．６０（６Ｈ、ｍ）、２．２
９（１Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）。Embedded image (+/-)-1- (3'-Nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol (0.09) prepared as described in Example 11a).
g) and succinimide (0.05 g), prepared according to the method of Example 1 above to give the title compound as a yellow solid (0.03 g). Melting point: 116-118 ° C MS (EI) 426 (M + H) ⁺ ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ 8.46 (2H, m), 8.38 (1H, s)
, 8.16 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.75-7.70 (3H,
m), 7.22 (2H, d), 7.03 (2H, d), 4.76-4.34 (2
H, m), 4.28 (1H, dd), 2.65-2.60 (6H, m), 2.2
9 (1H, m), 2.08 (1H, m).

【００６８】（実施例１３）（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（４−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 13 (+/−)-N- [1- (4′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4
-(4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione

【００６９】[0069]

【化２５】ａ）（＋／−）−１−（４’フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブタノール実施例６ｂ）で記載したように調製した１−（４−ブロモフェニルオキシ）−
４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．４０ｇ）および４−フルオロフェ
ニルボロン酸（０．２８ｇ）を用いて、上記の実施例６ｃ）の方法に従って調製
し、副表題化合物を無色固体として得た（０．２３ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３３８（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image a) (+/-)-1- (4'Fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butanol 1- (4-bromophenyloxy) -prepared as described in example 6b)
Prepared according to the method of Example 6c) above using 4- (4-pyridyl) -2-butanol (0.40 g) and 4-fluorophenylboronic acid (0.28 g) to give the subtitle compound as a colorless solid (0.23 g). MS (APCI + ve) 338 (M + H) ^<+> .

【００７０】ｂ）（＋／−）−Ｎ−［１−（４’フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−
４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオン工程ａ）で調製した（＋／−）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル
オキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．１０ｇ）およびスクシ
ンイミド（０．０６ｇ）を用いて、上記の実施例１の方法に従って調製し、表題
化合物を淡黄色固体として得た（０．０６ｇ）。融点：１１３−１１４℃ ＭＳ（ＥＩ）４１９（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ₆）δ８．４６（２Ｈ、ｄ）、７．６３（２Ｈ、ｄｄ
）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．２８−７．２１（４Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ
、ｄ）、４．４５−４．３３（２Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、２．５９（
６Ｈ、ｍ）、２．２８（１Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）。B) (+/−)-N- [1- (4′fluorobiphenyl-4-yloxy)-
4- (4-Pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione (+/-)-1- (4'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (4) prepared in step a). Prepared according to the method of Example 1 above using -pyridyl) -2-butanol (0.10 g) and succinimide (0.06 g) to give the title compound as a pale yellow solid (0.06 g). Melting point: 113-114 ° C MS (EI) 419 (M + H) ⁺ ¹ H NMR (DNSO-d ₆ ) δ 8.46 (2H, d), 7.63 (2H, dd)
), 7.55 (2H, d), 7.28-7.21 (4H, m), 6.87 (2H
, D), 4.45-4.33 (2H, m), 4.26 (1H, m), 2.59 (
6H, m), 2.28 (1H, m), 2.08 (1H, m).

【００７１】（実施例１４）（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオンExample 14 (+/−)-N- [1- (4′-Fluorobiphenyl-4-yloxy) -4
-(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【００７２】[0072]

【化２６】実施例１３ａ）で記載のように調製した（＋／−）−１−（４’−フルオロビ
フェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．１
２ｇ）および２，４−チアゾリンジオン（０．０８ｇ）を用いて、上記の実施例
１の方法に従って調製し、表題化合物を淡灰色固体として得た（０．０６ｇ）。融点：８８−９０℃ ＭＳ（ＥＩ）４３７（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４６（２Ｈ、ｄ）、７．６３（２Ｈ、ｄｄ
）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、７．２３（４Ｈ、ｍ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、４
．５０（１Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｔ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ）、４．１
８（２Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｔ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．１２（１
Ｈ、ｍ）。Embedded image (+/−)-1- (4′-Fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol (0.1 prepared as described in Example 13a).
Prepared according to the method of Example 1 above using 2g) and 2,4-thiazolinedione (0.08g) to give the title compound as a pale gray solid (0.06g). Mp: 88-90 ℃ MS (EI) 437 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.46 (2H, d), 7.63 (2H, dd
), 7.56 (2H, d), 7.23 (4H, m), 6.97 (2H, d), 4
. 50 (1H, m), 4.44 (1H, t), 4.28 (1H, dd), 4.1
8 (2H, s), 2.65 (2H, t), 2.30 (1H, m), 2.12 (1
H, m).

【００７３】（実施例１５）（＋／−）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジ
ル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オンExample 15 (+/−)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one

【００７４】[0074]

【化２７】ａ）（＋／−）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピ
リジル）−２−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンテトラヒドロフラン中で、（±）−１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（３−ピリジル）−２−ブタノール（２．５５ｇ）（ＷＯ９７／２０８１５の
実施例２５に記載のように調製される）、トリフェニルホスフィン（３．６２ｇ
）、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．５２ｍｌ）およびフタルイミド（２
．３６ｇ）から、実施例１に記載される方法に従って調製した。得られた残渣を
、ヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、副表題化合物を無色固体として得た（３．９ｇ）。融点：１３２〜１３３℃ ＭＳ（ＥＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４０（１Ｈ、ｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）
、７．８５（４Ｈ、ｍ）、７．６２−７．５１（５Ｈ、ｍ）、７．４１（２Ｈ、
ｔ）、７．２９（１Ｈ、ｔ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ）；６．９３（２Ｈ、ｄ）
、４．５２（２Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ）、２．７０（２Ｈ、ｔ）、２
．４０（１Ｈ、ｍ）、２．２０（１Ｈ、ｍ）。Embedded image a) (+/-)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -isoindole-1,3-dione In tetrahydrofuran, (±)- 1- (biphenyl-4-yloxy) -4
-(3-pyridyl) -2-butanol (2.55 g) (prepared as described in Example 25 of WO 97/20815), triphenylphosphine (3.62 g)
), Diethyl azodicarboxylate (2.52 ml) and phthalimide (2
. 36 g) according to the method described in Example 1. The resulting residue was purified by flash column chromatography, eluting with hexane: ethyl acetate (3: 2) to give the subtitle compound as a colorless solid (3.9g). Mp: 132~133 ℃ MS (EI) 448 (M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.40 (1H, d), 8.25 (1H, d)
, 7.85 (4H, m), 7.62-7.51 (5H, m), 7.41 (2H,
t), 7.29 (1H, t), 7.23 (1H, dd); 6.93 (2H, d)
4.52 (2H, m), 4.38 (1H, dd), 2.70 (2H, t), 2
. 40 (1H, m), 2.20 (1H, m).

【００７５】ｂ）（±）−１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−
２−ブチルアミン（＋／−）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジ
ル）−２−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．４１ｇ）をメタノ
ール（１００ｍｌ）中の３０％メチルアミンの溶液に溶解した。溶液を３時間、
還流温度まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ジクロロメタ
ン中、１０％のメタノールで溶出する中性アルミナでのクロマトグラフィーによ
って精製し、副表題化合物をクリーム色の固体として得た（１．０８ｇ）。融点：５２−５３℃ ＭＳ（ＥＩ）３１８（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５１（１Ｈ、ｄ）；８．４５（１Ｈ、ｄ）；７
．５６−７．５１（５Ｈ、ｍ）；７．４２（２Ｈ、ｔ）；７．３２−７．３１（
１Ｈ、ｍ）；７．２４−７．２２（１Ｈ、ｍ）；６．９６（２Ｈ、ｄ）；４．０
０−３．９６（１Ｈ、ｍ）；３．８２（１Ｈ、ｔ）；３．２５−３．１５（１Ｈ
、ｍ）；２．８９−２．８２（１Ｈ、ｍ）；２．７８−２．７２（１Ｈ、ｍ）；
１．９２−１．８８（１Ｈ、ｍ）；１．８０−１．７２（３Ｈ、ｍ）。B) (±) -1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl)-
2-butylamine (+/-)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -isoindole-1,3-dione (3.41 g) in methanol (100 ml) in a solution of 30% methylamine. Allow the solution for 3 hours
Heated to reflux temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Purification by chromatography on neutral alumina, eluting with 10% methanol in dichloromethane, gave the subtitle compound as a cream solid (1.08 g). Mp: 52-53 ℃ MS (EI) 318 (M + H) + 1 H NMR (CDCl 3) δ8.51 (1H, d); 8.45 (1H, d); 7
. 56-7.51 (5H, m); 7.42 (2H, t); 7.32-7.31 (
7.24-7.22 (1H, m); 6.96 (2H, d); 4.0
0-3.96 (1H, m); 3.82 (1H, t); 3.25-3.15 (1H
, M); 2.89-2.82 (1H, m); 2.78-2.72 (1H, m);
1.92-1.88 (1H, m); 1.80-1.72 (3H, m).

【００７６】ｃ）（＋／−）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピ
リジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン２−クロロエチルクロロホルメート（０．５１６ｍｌ）を、アセトニトリル（
３０ｍｌ）中の（±）−１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリ
ジル）−２−ブチルアミン（０．３１８ｇ）の溶液に滴下した。この溶液を周囲
温度で３時間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（
５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解させた。水素化ナトリ
ウム（鉱油中、６０％分散）（０．１２ｇ）をこの溶液に加えた。攪拌を周囲温
度で１時間続け、水（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、生成物を酢酸エチル中に
抽出し、有機物の抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。ジク
ロロメタン中、３％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製し、次いで、ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物を白色固体と
して得た（０．０９３ｇ）。融点：５８−５９℃ ＭＳ（ＦＡＢ）３８９（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．５０−８．４９（２Ｈ、ｍ）；７．５８−７．
５２（５Ｈ、ｍ）；７．４２（２Ｈ、ｔ）；７．３１（１Ｈ、ｔ）；７．２９−
７．２３（１Ｈ、ｍ）；６．９５（２Ｈ、ｄ）；４．４３−４．２６（３Ｈ、ｍ
）；４．１５（２Ｈ、ｄ）；３．７３−３．６０（２Ｈ、ｍ）；２．７４（２Ｈ
、ｔ）；２．１６−２．０３（２Ｈ、ｍ）。C) (+/−)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one 2-chloroethylchloroformate ( 0.516 ml) with acetonitrile (
(± 30 g) in a solution of (±) -1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butylamine (0.318 g). The solution was stirred at ambient temperature for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was treated with tetrahydrofuran (
5 ml) and dimethylformamide (1 ml). Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) (0.12 g) was added to this solution. Stirring was continued at ambient temperature for 1 hour, water (20 ml) was added to the reaction mixture, the product was extracted into ethyl acetate, the organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Purified by silica gel chromatography, eluting with 3% methanol in dichloromethane, then recrystallized from diethyl ether to give the title compound as a white solid (0.093g). Mp: 58-59 ℃ MS (FAB) 389 (M + H) + 1 H NMR (CDCl 3) δ8.50-8.49 (2H, m); 7.58-7.
52 (5H, m); 7.42 (2H, t); 7.31 (1H, t); 7.29-
7.23 (1H, m); 6.95 (2H, d); 4.43-4.26 (3H, m
); 4.15 (2H, d); 3.73-3.30 (2H, m); 2.74 (2H
, T); 2.16-2.03 (2H, m).

【００７７】（実施例１６）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル
オキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオ
ンExample 16 (2R) -N- [1- (3′-Chloro-4′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2 , 4-dione

【００７８】[0078]

【化２８】ａ）（２Ｓ）−１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イルオ
キシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブタノールＷＯ９７／２０８１５の実施例４０ａ）で調製された（２Ｒ）−１−（４−ブ
ロモフェノキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブタノール（０．２１４ｇ）お
よび３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．１８ｇ）を用いて、実施
例１の方法に従って調製し、副表題化合物を黄色ガム状物として得た（０．２４
ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３７２／３７４（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image a) (2S) -1- (3′-Chloro-4′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol Prepared as in Example 40a) of WO 97/20815. Example 1 using 1- (4-bromophenoxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0.214 g) and 3-chloro-4-fluorophenylboronic acid (0.18 g). To give the subtitle compound as a yellow gum (0.24
g). MS (APCI + ve) 372/374 (M + H) ^<+> .

【００７９】ｂ）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−
イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−
ジオン工程ａ）で調製された（２Ｓ）−１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェ
ニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブタノール（０．１４ｇ
）および２，４−チアゾリンジオン（０．０８８ｇ）を用いて、実施例１の方法
に従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（イソ−ヘキサン
中、８０％の酢酸エチルで溶出する）した後、表題化合物を無色ガム状物として
得た（０．０７７ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４７１／４７３（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４３−８．４０（２Ｈ、ｍ）、７．８１（
１Ｈ、ｄｄ）、７．６５−７．６０（４Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｔ）、７．
３２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、４．４５
（１Ｈ、ｔ）、４．２８（１Ｈ、ｄｄ）、４．１９（２Ｈ、ｄ）、２．６４（２
Ｈ、ｔ）、２．３９−２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．１８−２．０３（１Ｈ、ｍ）
。B) (2R) -N- [1- (3′-chloro-4′-fluorobiphenyl-4-
Yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-
Dione (2S) -1- (3′-chloro-4′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol prepared in step a) (0.14 g)
) And 2,4-thiazolinedione (0.088 g), prepared according to the method of Example 1 and purified by silica gel chromatography (eluting with 80% ethyl acetate in iso-hexane) to give the title The compound was obtained as a colorless gum (0.077 g). MS (APCI + ve) 471/473 ( M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.43-8.40 (2H, m), 7.81 (
1H, dd), 7.65-7.60 (4H, m), 7.46 (1H, t), 7.
32 (1H, dd), 6.97 (2H, d), 4.50 (1H, m), 4.45
(1H, t), 4.28 (1H, dd), 4.19 (2H, d), 2.64 (2
H, t), 2.39-2.26 (1H, m), 2.18-2.03 (1H, m)
.

【００８０】（実施例１７）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル
オキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル］−ピロリジン−２，５−ジオンExample 17 (2R) -N- [1- (3′-Chloro-4′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2 , 5-dione

【００８１】[0081]

【化２９】実施例１６ａ）からの（２Ｓ）−１−（３’−クロロ−４’−フルオロビフェ
ニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．１０ｇ
）およびスクシンイミド（０．０５３ｇ）を用いて、上述の実施例７の方法に従
って調製し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（イソ−ヘキサン中、
５０％のアセトンで溶出する）した後、表題化合物を淡褐色泡状物として得た（
０．０５ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４５３／４５５（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４１（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｍ）
、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５−７．５９（４Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ
、ｔ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、４．４５−４．３２
（２Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、２．５１（６Ｈ、ｍ）、２．２５（１Ｈ
、ｍ）、２．０７（１Ｈ、ｍ）。Embedded image (2S) -1- (3′-Chloro-4′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol from Example 16a) (0.10 g)
) And succinimide (0.053 g), prepared according to the method of Example 7 above and purified by silica gel chromatography (iso-hexane,
After eluting with 50% acetone), the title compound was obtained as a light brown foam (
0.05 g). MS (APCI + ve) 453/455 ( M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.41 (1H, s), 8.39 (1H, m)
, 7.81 (1H, dd), 7.65-7.59 (4H, m), 7.56 (1H
, T), 7.32 (1H, dd), 6.97 (2H, d), 4.45-4.32
(2H, m), 4.26 (1H, m), 2.51 (6H, m), 2.25 (1H
, M), 2.07 (1H, m).

【００８２】（実施例１８）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’，５’−ジシアノビフェニル−４−イルオキシ）
−４−（３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾジリン−２，４−ジオンExample 18 (2R) -N- [1- (3 ′, 5′-dicyanobiphenyl-4-yloxy)
-4- (3-Pyridyl) -2-butyl] -thiazodiline-2,4-dione

【００８３】[0083]

【化３０】ａ）（２Ｓ）−１−（４−ブロモフェノキシ）−４−（３−ピリジル）−２−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタンクロロホルム（２５０ｍｌ）中の（２Ｓ）−４−（３−ピリジル）−１，２−
ブタンジオール（１０ｇ）（ＷＯ９７／２０８１５の実施例２６ｃ）に記載の方
法に従って調製される）および１，１−カルボニルジイミダゾール（１２ｇ）の
溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で部分的に濃縮し、次いで、シリカ
のパッドを通して濾過した。濾液をエバポレートし，残渣を得、これをジメチル
ホルムアミド（１００ｍｌ）に溶かした。次いで、４−ブロモフェノール（１１
．６ｇ）および炭酸セシウム（１６．６ｇ）を加え、混合物を還流温度で１８時
間加熱した。冷却した反応混合物を２Ｍの塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル（
×３）で抽出した。水相を分離し、混合物がｐＨ９に達するまで、２Ｍの水酸化
ナトリウムを加え、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機物の抽出物を
無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。ジ
メチルホルムアミド（１０ｍｌ）を残渣に加え、続いて、イミダゾール（６ｇ）
およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．４ｇ）を加え、得られた
混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、反応混合物を水に加え、１：１ジエチル
エーテル／ヘキサンで２回、抽出した。有機抽出物の混合物を合わせ、無水の硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。１：１ジエチ
ルエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
、副表題化合物をオイルとして得た（１３．２７ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４３６／４３８（Ｍ＋Ｈ）。Embedded image a) (2S) -1- (4-bromophenoxy) -4- (3-pyridyl) -2-
(2S) -4- (3-pyridyl) -1,2- (tert-butyldimethylsilyloxy) butane in chloroform (250 ml)
A solution of butanediol (10 g) (prepared according to the method described in Example 26c) of WO 97/20815) and 1,1-carbonyldiimidazole (12 g) was stirred at room temperature overnight. The mixture was partially concentrated under reduced pressure and then filtered through a pad of silica. The filtrate was evaporated to give a residue, which was dissolved in dimethylformamide (100 ml). Then, 4-bromophenol (11
. 6 g) and cesium carbonate (16.6 g) were added and the mixture was heated at reflux for 18 hours. The cooled reaction mixture was acidified with 2M hydrochloric acid and treated with diethyl ether (
× 3). The aqueous phase was separated, 2M sodium hydroxide was added until the mixture reached pH 9, and extracted with ethyl acetate (x3). The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. Dimethylformamide (10 ml) was added to the residue, followed by imidazole (6 g)
And tert-butyldimethylsilyl chloride (8.4 g) were added and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then added to water and extracted twice with 1: 1 diethyl ether / hexane. The mixture of organic extracts was combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Purification by silica gel chromatography, eluting with 1: 1 diethyl ether / hexane, gave the subtitle compound as an oil (13.27 g). MS (APCI + ve) 436/438 (M + H).

【００８４】ｂ）（２Ｓ）−４−［４−（３−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）ブトキシ］ベンゼンボロン酸ｔ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中、１．７Ｍ、１５．０ｍｌ、（注意−自
然発火性））を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の（２Ｓ）
−１−（４−ブロモフェノキシ）−４−（３−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）ブタン（５．０ｇ）（上記の工程ａ）に記載のよう
に調製される）およびトリイソプロピルボレート（４．３ｍｌ）の攪拌された溶
液に、滴下した。添加が完了した後に、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌した
。次いで、水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。有機相
を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイ
ルを得た。これを５：１の酢酸エチル／メタノールで溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製し、副表題化合物を泡状物として得た（４．０６ｇ）
。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺。B) t-butyllithium solution of (2S) -4- [4- (3-pyridyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) butoxy] benzeneboronic acid (1.7 M in hexane, 1.7M; 0 ml, (Caution-pyrophoric)) at -78 ° C with (2S) in tetrahydrofuran (200 ml).
-1- (4-bromophenoxy) -4- (3-pyridyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) butane (5.0 g) (prepared as described in step a) above) and To a stirred solution of triisopropyl borate (4.3 ml) was added dropwise. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour. Then, water (200 ml) and ethyl acetate (200 ml) were added. The organic phase was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give an oil. This was purified by silica gel chromatography, eluting with 5: 1 ethyl acetate / methanol to give the subtitle compound as a foam (4.06 g).
. MS (APCI + ve) 402 (M + H) ^<+> .

【００８５】ｃ）（２Ｓ）−１−（３’，５’−ジシアノビフェニル−４−イルオキシ）−
４−（３−ピリジル）−２−ブタノール（２Ｓ）−４−［４−（３−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ブトキシ］ベンゼンボロン酸（０．４７９ｇ）（工程ｂ）に記載さ
れるように調製される）、５−ブロモ−１，３−ベンゼンジカルボニトリル（０
．３７１ｇ、参考文献Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）、３１（６）、１
４１７〜１４２０頁、登録番号１６０８９２−０７−９）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ）、炭酸ナトリウム水溶液
（２Ｍ溶液を０．９ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）、およびエタノール（４ｍｌ
）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルおよび
２Ｎ塩酸で分配し、層を分けた。水相を２Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解
させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１６３ｇ）を加えた。室温で一晩
攪拌した後に、混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと２Ｎの塩酸との間
で分配した。層を分離した。水相を２Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を分離し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、
減圧下で乾燥し、残渣を得た。２：１のジクロロメタン／アセトンで溶出するシ
リカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、続いて、酢酸エチル／イソヘキ
サンから再結晶することによって、副表題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺。C) (2S) -1- (3 ′, 5′-dicyanobiphenyl-4-yloxy)-
4- (3-pyridyl) -2-butanol (2S) -4- [4- (3-pyridyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) butoxy] benzeneboronic acid (0.479 g) (step b) ), 5-bromo-1,3-benzenedicarbonitrile (0
. 371 g, ref. Het. Chem. (1994), 31 (6), 1
417-1420, registration number 160892-07-9), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.035 g), aqueous sodium carbonate solution (0.9 ml of a 2 M solution), toluene (10 ml), and ethanol ( 4ml
)) Was heated at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between diethyl ether and 2N hydrochloric acid and the layers were separated. The aqueous phase was neutralized with 2N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (25 ml), and tetrabutylammonium fluoride (0.163 g) was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between diethyl ether and 2N hydrochloric acid. The layers were separated. The aqueous phase was neutralized with 2N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered,
Drying under reduced pressure gave a residue. Purification by chromatography on silica gel, eluting with 2: 1 dichloromethane / acetone, followed by recrystallization from ethyl acetate / isohexane gave the subtitle compound as a white solid. MS (APCI + ve) 370 (M + H) ^<+> .

【００８６】ｄ）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’，５’−ジシアノビフェニル−４−イルオキ
シ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾジリン−２，４−ジオン工程ｃ）で調製した（２Ｓ）−１−（３’，５’−ジシアノビフェニル−４−
イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブタノール（０．０５ｇ）および２
，４−チアゾリンジオン（０．０３２ｇ）を用いて、実施例１の方法に従って調
製し、超臨界流体クロマトグラフィー（０％〜４５％のメタノール／液体二酸化
炭素で溶出する）によって精製した後に、表題化合物をガラス状物として得た（
０．０１５ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４６９（Ｍ＋Ｈ）⁺ ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ８．４９（２Ｈ、ｍ）、８．４１（２Ｈ、ｍ）
、８．３６（１Ｈ、ｓ）、７．８０（２Ｈ、ｄ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．
３２（１Ｈ、ｄｄ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｍ），４．３１
（１Ｈ、ｄｄ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｔ）、２．３０（１
Ｈ、ｍ），２．２０（１Ｈ、ｍ）。D) (2R) -N- [1- (3 ′, 5′-dicyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazodiline-2,4-dione Step (2S) -1- (3 ′, 5′-dicyanobiphenyl-4-prepared in c)
Yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0.05 g) and 2
Prepared according to the method of Example 1 using, 4-thiazolinedione (0.032 g) and purified by supercritical fluid chromatography (eluting with 0% to 45% methanol / liquid carbon dioxide) followed by the title The compound was obtained as a glass (
0.015 g). MS (APCI + ve) 469 ( M + H) + 1 H NMR (DMSO-d 6) δ8.49 (2H, m), 8.41 (2H, m)
, 8.36 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.
32 (1H, dd), 7.03 (2H, m), 4.47 (2H, m), 4.31
(1H, dd), 4.19 (2H, s), 2.65 (2H, t), 2.30 (1
H, m), 2.20 (1H, m).

【００８７】（実施例１９）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オンExample 19 (+/−)-N- [1- (3′-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidine-2-one

【００８８】[0088]

【化３１】ａ）（＋／−）−Ｎ−２−［１−（４−ブロモフェノキシ）−４−（４−ピリ
ジル）−２−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン実施例６ｂ）に記載のように調製された１−（４−ブロモフェニルオキシ）−
４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（６．０２ｇ）およびフタルイミド（５
．４９ｇ）を用いて、実施例１５ａ）の方法に従って調製し、副表題化合物を金
色オイル（１０．１３ｇ）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５１／４５３（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image a) (+/-)-N-2- [1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -isoindole-1,3-dione As described in Example 6b). -(4-bromophenyloxy)-prepared as described above
4- (4-pyridyl) -2-butanol (6.02 g) and phthalimide (5
. Prepared according to the method of Example 15a) using 49g) to give the subtitle compound as a golden oil (10.13g). MS (APCI) 451/453 (M + H) ^<+> .

【００８９】ｂ）（＋／−）−Ｎ−２−（４−ブロモフェノキシ）−４−（４−ピリジル）
−ブチルアミン（＋／−）−Ｎ−２−［１−（４−ブロモフェノキシ）−４−（４−ピリジル
）−２−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（９．７８ｇ）を用いて、
実施例１５ｂ）の方法に従って調製し、副表題化合物を黄色固体として得た（３
．０４ｇ）。融点：１６８−１６９℃ ＭＳ（ＡＰＣＩ）３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ）⁺。B) (+/−)-N-2- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl)
Using -butylamine (+/-)-N-2- [1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -isoindole-1,3-dione (9.78 g). hand,
Prepared according to the method of Example 15b) to give the subtitle compound as a yellow solid (3
. 04g). Melting point: 168-169 [deg.] C MS (APCI) 321/323 (M + H) ^<+> .

【００９０】ｃ）（＋／−）−Ｎ−２−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（４−ピリジル）−ブチルアミン上記の工程ｂ）のように調製した（＋／−）−Ｎ−２−（４−ブロモフェノキ
シ）−４−（４−ピリジル）−ブチルアミン（０．５ｇ）、３−ニトロフェニル
ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ）（０．３１ｇ）、テトラキス−（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ）、水性炭酸ナトリウム（２
Ｍ溶液、０．９３ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を還流下で４時間
加熱した。室温で冷却後、溶媒を真空下で除去した。次いで、希塩酸を加え、そ
して混合物をジエチルエーテルで抽出した。この水性混合物を、いくらかの固形
の炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせ
た抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過しそして減圧下で濃縮し
た。残渣を、中性アルミナゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いてジクロロ
メタン：エタノール（９８：２）次いでエタノールで溶出して精製し、黄色油状
物として副表題化合物を得た（０．２８ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）３６４（Ｍ＋Ｈ）⁺。C) (+/−)-N-2- (3′-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4
-(4-pyridyl) -butylamine (+/-)-N-2- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -butylamine (0.5 g) prepared as in step b) above, 3-nitrophenylboronic acid (0.31 g), tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0.03 g), aqueous sodium carbonate (2
M solution, 0.93 ml) and ethanol (2 ml) was heated under reflux for 4 hours. After cooling at room temperature, the solvent was removed under vacuum. Then dilute hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with diethyl ether. The aqueous mixture was made alkaline with some solid sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using column chromatography on neutral alumina gel, eluting with dichloromethane: ethanol (98: 2) then ethanol to give the subtitle compound as a yellow oil (0.28 g). MS (APCI) 364 (M + H) ^<+> .

【００９１】ｄ）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−
４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン２−クロロエチルクロロホルメート（０．０３０ｍｌ）を用いて、実施例１５
ｃ）の方法に従って調製した。最終産物は、ＮＰＨＰＬＣを用いてジクロロメタ
ン中０％〜１０％のエタノールの勾配で溶出して精製し、黄色泡状体として表題
化合物を得た（０．０２５ｇ）。融点：６７〜６９℃。D) (+/−)-N- [1- (3′-nitrobiphenyl-4-yloxy)-
Example 15 using 4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidine-2-one 2-chloroethyl chloroformate (0.030 ml).
Prepared according to method c). The final product was purified using NPHPLC, eluting with a gradient of 0% to 10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as a yellow foam (0.025 g). Melting point: 67-69C.

【００９２】[0092]

【数１】（実施例２０）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン(Equation 1) (Example 20) (2R) -N- [1- (3'-Fluorobiphenyl-4-yloxy) -4-
(3-Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【００９３】[0093]

【化３２】ａ）（２Ｓ）−１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
３−ピリジル）−２−ブタノール（２Ｓ）−４−［４−（３−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ブトキシ］ベンゼンボロン酸（０．３０ｇ）（実施例１８ｂ）上に
記載されるように調製した）、および１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．
１５ｍｌ）を使用して、上記実施例１８ｃ）の方法に従って調製し、無色油状物
として副表題化合物を得た（０．２１g）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３３８（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image a) (2S) -1- (3′-Fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-Pyridyl) -2-butanol (2S) -4- [4- (3-pyridyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) butoxy] benzeneboronic acid (0.30 g) (Example 18b) Prepared as described), and 1-bromo-3-fluorobenzene (0.
Prepared according to the method of Example 18c) above using 15 ml) to give the subtitle compound as a colorless oil (0.21 g). MS (APCI + ve) 338 (M + H) ^<+> .

【００９４】ｂ）（２Ｒ）−Ｎ−［１−（３’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−
４−（３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（２Ｓ）−１−（３’フルオロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピ
リジル）−２−ブタノール（０．２０５ｇ）（工程ａ）由来）および２，４−チ
アゾリンジオン（０．１４ｇ）を用いて、実施例１の方法に従って調製し、順相
ＨＰＬＣ（ジクロロメタン中０％〜１０％エタノールで溶出）により精製し、そ
してエタノールにより再結晶化した後、無色固体として表題化合物を得た（０．
０３２ｇ）。融点：１１７〜１１８℃。B) (2R) -N- [1- (3′-fluorobiphenyl-4-yloxy)-
4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione (2S) -1- (3′fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (0 .205 g) (from step a)) and 2,4-thiazolinedione (0.14 g), prepared according to the method of Example 1 by normal phase HPLC (eluting with 0% to 10% ethanol in dichloromethane). After purification and recrystallization from ethanol, the title compound was obtained as a colorless solid (0.
032 g). Melting point: 117-118 [deg.] C.

【００９５】[0095]

【数２】（実施例２１）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イ
ルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジ
オン(Equation 2) Example 21 (+/−)-N- [1- (3 ′-(trifluoromethyl) biphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4 -Zeon

【００９６】[0096]

【化３３】ａ）（＋／−）−１−（３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル
オキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール実施例６ｂ）に記載のように調製された１−（４−ブロモフェノキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．２０ｇ）および３−トリフルオロメチ
ルフェニルボロン酸（０．１３ｇ）を使用して、実施例６ｃ）の方法に従って調
製し、黄色油状物として副表題化合物を得た（０．１８ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３８８（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image a) (+/-)-1- (3 '-(trifluoromethyl) biphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol 1 prepared as described in Example 6b) -(4-bromophenoxy) -4-
Prepared according to the method of Example 6c) using (4-pyridyl) -2-butanol (0.20 g) and 3-trifluoromethylphenylboronic acid (0.13 g) as sub-title compound as a yellow oil Was obtained (0.18 g). MS (APCI + ve) 388 (M + H) ^<+> .

【００９７】ｂ）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−トリフルオロメチル）ビフェニル−４−
イルオキシ］−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−
ジオン（＋／−）−１−（３’−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルオキシ）
−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．１７５ｇ）（工程ａ）由来）お
よび２，４−チアゾリンジオン（０．１０６ｇ）を用いて、実施例１の方法に従
って調製した。得られた残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン中２％メタノールで溶出）および超臨界流体クロマトグラフィー（０％〜４５
％メタノール／液体二酸化炭素で溶出）を用いて精製し、続いてエタノール／酢
酸エチル／イソ−ヘキサン混合物より結晶化して、無色固体として表題化合物を
得た（０．１０ｇ）。融点：９５〜９６℃。B) (+/−)-N- [1- (3′-trifluoromethyl) biphenyl-4-
Yloxy] -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-
Dione (+/-)-1- (3'-trifluoromethylbiphenyl-4-yloxy)
Prepared according to the method of Example 1 using -4- (4-pyridyl) -2-butanol (0.175 g) (from step a)) and 2,4-thiazolinedione (0.106 g). The resulting residue is purified by silica gel chromatography (eluted with 2% methanol in dichloromethane) and supercritical fluid chromatography (0% to 45%).
% Methanol / liquid carbon dioxide), followed by crystallization from an ethanol / ethyl acetate / iso-hexane mixture to give the title compound as a colorless solid (0.10 g). Melting point: 95-96C.

【００９８】[0098]

【数３】（実施例２２）（＋／−）−Ｎ−［１−（２’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン(Equation 3) (Example 22) (+/-)-N- [1- (2'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4
-(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【００９９】[0099]

【化３４】ａ）（＋／−）−１−（２’−（メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（４−ピリジル）−２−ブタノール実施例６ｂ）に記載のように調製した１−(４−ブロモフェノキシ)−４−（４
−ピリジル）−２−ブタノール（０．２０ｇ）および２−メトキシフェニルボロ
ン酸（０．１０４ｇ）を使用して、実施例６ｃ)の方法に従って調製し、無色固体として副表題化合物を得た（０．１８ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）３５０（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image a) (+/-)-1- (2 '-(methoxybiphenyl-4-yloxy) -4
-(4-Pyridyl) -2-butanol 1- (4-bromophenoxy) -4- (4 prepared as described in Example 6b).
Prepared according to the method of Example 6c) using -pyridyl) -2-butanol (0.20 g) and 2-methoxyphenylboronic acid (0.104 g) to give the subtitle compound as a colorless solid ( 0.18 g). MS (APCI + ve) 350 (M + H) ^<+> .

【０１００】ｂ）（＋／−）−Ｎ−［１−（２’−（メトキシビフェニル−４−イルオキシ
）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン上の工程ａ）により調製された（＋／−）−１−（３’−メトキシビフェニル
−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．１７ｇ）、
および２，４−チアゾリンジオン（０．１１４ｇ）を用いて、上記実施例１の方
法に従って調製した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２％メ
タノール／ジクロロメタンで溶出）および超臨界流体クロマトグラフィー（０％
〜４５％メタノール／液体二酸化炭素で溶出）により精製し、次いでエタノール
／酢酸エチル／イソ−ヘキサン混合物より結晶化し、無色固体として表題化合物
を得た（０．０５５ｇ）。融点：１２８〜１３０℃。B) (+/−)-N- [1- (2 ′-(methoxybiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl) -thiazolidine-2,4-dione (+/−)-1- (3′-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol (0.17 g) prepared according to step a) of
And using 2,4-thiazolinedione (0.114 g) according to the method of Example 1 above. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (eluted with 2% methanol / dichloromethane) and supercritical fluid chromatography (0%
-45% methanol / liquid carbon dioxide) and then crystallized from an ethanol / ethyl acetate / iso-hexane mixture to give the title compound as a colorless solid (0.055 g). Melting point: 128-130 ° C.

【０１０１】[0101]

【数４】（実施例２３）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル］−ピペリジン−２，６−ジオン(Equation 4) (Example 23) (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -piperidine-2,6-dione

【０１０２】[0102]

【化３５】実施例１１ａ）に記載のように調製した（＋／−）−１−（３’−ニトロビフ
ェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．２５
ｇ）およびグルタルイミド（０．１６ｇ）を用いて、上の実施例１の方法に従っ
て調製し、淡黄色泡状体として表題化合物を得た（０．１１ｇ）。融点：５３〜５５℃。Embedded image (+/-)-1- (3'-Nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol (0.25) prepared as described in Example 11a).
g) and glutarimide (0.16 g), prepared according to the method of Example 1 above to give the title compound as a pale yellow foam (0.11 g). Melting point: 53-55 [deg.] C.

【０１０３】[0103]

【数５】（実施例２４）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−アミノビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン(Equation 5) (Example 24) (+/-)-N- [1- (3'-aminobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【０１０４】[0104]

【化３６】上の実施例１１ｂ）のように調製した（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロ
ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾ
リジン−２，４−ジオン（０．３７７ｇ）、塩化アンモニウム（０．１７ｇ）お
よび鉄粉（０．１８ｇ）の混合物の１：１エタノール／水中の黄色懸濁液を、１
．５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過した。無色の濾液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水
およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥させ、そして減
圧下で濃縮して残渣を得た。これを、順相ＨＰＬＣ（０％〜１０％エタノール／
ジクロロメタン）、続いてエタノール／酢酸エチル／イソ−へキサン混合物から
の沈殿により精製した。これによって、無色固体として表題化合物を得た（０．
３４ｇ）。融点：１４７〜１４８℃。Embedded image (+/-)-N- [1- (3'-Nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2 prepared as in Example 11b) above. Yellow suspension of a mixture of 1,4-dione (0.377 g), ammonium chloride (0.17 g) and iron powder (0.18 g) in 1: 1 ethanol / water.
. The mixture was refluxed for 5 hours. The cooled reaction mixture was filtered. The colorless filtrate was poured into saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was separated, washed with water and brine, dried over sodium sulfate (Na ₂ SO _4), and concentrated to give a residue under reduced pressure. This was subjected to normal phase HPLC (0% to 10% ethanol /
(Dichloromethane) followed by precipitation from an ethanol / ethyl acetate / iso-hexane mixture. This gave the title compound as a colorless solid (0.
34g). Melting point: 147-148 [deg.] C.

【０１０５】[0105]

【数６】（実施例２５）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル］−［１，３］−オキサジナン−２−オン(Equation 6) (Example 25) (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl]-[1,3] -oxadinan-2-one

【０１０６】[0106]

【化３７】ホスゲンのトルエン溶液（１０ｍｌ）（トルエン中１．９３Ｍ、０．３１ｍｌ
）に、工程１９ｃ）からの（＋／−）−Ｎ−２−（３’−ニトロビフェニル−４
−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−ブチルアミン（０．２０ｇ）を添加し
、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、３−クロロプロパノール
（０．０９ｍｌ）を混合物に添加し、そして室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒
を除去し、そして残渣をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に再溶解した。この
溶液に、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中水素化ナトリウム（油中６０％分散
、０．０９ｇ）懸濁液をゆっくりと添加した。この混合物を、７０℃で９時間加
熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水性水酸化ナ
トリウム（２Ｍ）でアルカリ性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽
出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。この
残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％エタノールでの勾配で溶出するＮＰＨＰＬ
Ｃにより精製し、黄色油状物として表題化合物を得た（０．００９ｇ）。Embedded image Phosgene in toluene (10 ml) (1.93 M in toluene, 0.31 ml)
) To (+/-)-N-2- (3'-nitrobiphenyl-4) from step 19c)
-Yloxy) -4- (4-pyridyl) -butylamine (0.20 g) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then 3-chloropropanol (0.09 ml) was added to the mixture and stirred at room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was redissolved in dimethylformamide (10 ml). To this solution was added a suspension of sodium hydride (60% dispersion in oil, 0.09 g) in dimethylformamide (1 ml) slowly. The mixture was heated at 70 ° C. for 9 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was made alkaline with aqueous sodium hydroxide (2M) and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue is eluted with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane from NPHPL
Purification by C gave the title compound as a yellow oil (0.009 g).

【０１０７】[0107]

【数７】（実施例２６）（２Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン(Equation 7) (Example 26) (2S) -N- [1- (3'-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【０１０８】[0108]

【化３８】ＷＯ９７／２０８１５の実施例３７に記載の方法に従って調製した（２Ｒ）−
１−（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２
−ブタノール（５μｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（５０μｌのテトラヒ
ドロフラン中０．２Ｍ溶液）続いて２，４−チアゾリジンジオン（５０μｌのテ
トラヒドロフラン中０．２Ｍ溶液）を添加した。ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（２μｌ）を添加し、そして反応混合物を覆い（ｃａｐｐｅｄ）、そして室温
で一晩攪拌した。この混合物を、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をジメ
チルスルホキシドに溶解し、ジメチルスルホキシド中１０ｍＭ溶液として表題化
合物を得、そして０．１％酢酸アンモニウム水溶液で溶出するＨＰＬＣ（５０ｍ
ｍ×３．９ｍｍ、５μｍ粒子サイズＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８カラ
ム）により分析した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４４４（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image (2R)-prepared according to the method described in Example 37 of WO 97/20815.
1- (3'-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2
To butanol (5 μmol) was added triphenylphosphine (50 μl of a 0.2 M solution in tetrahydrofuran) followed by 2,4-thiazolidinedione (50 μl of a 0.2 M solution in tetrahydrofuran). Diethyl azodicarboxylate (2 μl) was added and the reaction mixture was capped and stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. This residue was dissolved in dimethylsulfoxide to give the title compound as a 10 mM solution in dimethylsulfoxide and HPLC eluting with 0.1% aqueous ammonium acetate (50 m
mx 3.9 mm, 5 μm particle size Waters Symmetry C8 column). MS (APCI + ve) 444 (M + H) ^<+> .

【０１０９】（実施例２７）（２Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−アミノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
４−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオンExample 27 (2S) —N- [1- (3′-aminobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione

【０１１０】[0110]

【化３９】ＷＯ９７／２０８１５の実施例５０に記載の方法に従って調製した（２Ｒ）−
１−（３’−アミノビフェニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−２
−ブタノール（５μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０μｌのテトラヒド
ロフラン中０．２Ｍ溶液）、２，４−チアゾリジンジオン（５０μｌのテトラヒ
ドロフラン中０．２Ｍ溶液）、およびジエチルアゾジカルボキシレート（２μｌ
）から上記実施例２６）に従って調製して、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として表題
化合物を得、そして０．１％酢酸アンモニウム水溶液で溶出するＨＰＬＣ（５０
ｍｍ×３．９ｍｍ、５μｍ粒子サイズＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８カ
ラム）により分析した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４３４（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image (2R)-prepared according to the method described in Example 50 of WO 97/20815.
1- (3'-aminobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2
-Butanol (5 μmol), triphenylphosphine (50 μl of a 0.2 M solution in tetrahydrofuran), 2,4-thiazolidinedione (50 μl of a 0.2 M solution in tetrahydrofuran) and diethylazodicarboxylate (2 μl
) According to Example 26) above to give the title compound as a 10 mM solution in DMSO and HPLC eluting with 0.1% aqueous ammonium acetate (50%).
mm × 3.9 mm, 5 μm particle size Waters Symmetry C8 column). MS (APCI + ve) 434 (M + H) ^<+> .

【０１１１】（実施例２８）（２Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−メタンスルホンアミドビフェニル−４−イルオ
キシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオンExample 28 (2S) -N- [1- (3′-Methanesulfonamidobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4- Zeon

【０１１２】[0112]

【化４０】ＷＯ９７／２０８１５の実施例９８に記載される方法に従って調製した（２Ｒ
）−１−（３’−メタンスルホンアミドビフェニル−４−イルオキシ）−４−（
３−ピリジル）−２−ブタノール（５μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５
０μｌのテトラヒドロフラン中０．２Ｍ溶液）、２，４−チアソリジンジオン（
５０μｌのテトラヒドロフラン中０．２Ｍ溶液）およびジエチルアゾジカルボキ
シレート（２μｌ）から、上記実施例２６）に従って調製し、ＤＭＳＯ中１０ｍ
Ｍ溶液として表題化合物を得、そして、０．１％酢酸アンモニウム水溶液で溶出
するＨＰＬＣ（５０ｍｍ×３．９ｍｍ、５μｍ粒子サイズＷａｔｅｒｓＳｙｍ
ｍｅｔｒｙＣ８カラム）により分析した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）５１２（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image Prepared according to the method described in Example 98 of WO 97/20815 (2R
) -1- (3′-Methanesulfonamidobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-pyridyl) -2-butanol (5 μmol), triphenylphosphine (5
0 μl of a 0.2 M solution in tetrahydrofuran), 2,4-thiazolidinedione (
Prepared according to Example 26) above from 50 μl of a 0.2 M solution in tetrahydrofuran) and diethylazodicarboxylate (2 μl),
HPLC (50 mm × 3.9 mm, 5 μm particle size Waters Sym) eluting with 0.1% aqueous ammonium acetate
metry C8 column). MS (APCI + ve) 512 (M + H) ^<+> .

【０１１３】（実施例２９）（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−（ピロリジン−１−スルホニル）ビフェ
ニル−４−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−３−ペンチル］−ピロリジン
−２，５−ジオンExample 29 (2S, 3S) -N- [1- (3 ′-(pyrrolidine-1-sulfonyl) biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -3-pentyl]- Pyrrolidine-2,5-dione

【０１１４】[0114]

【化４１】ＷＯ９８／４２６７０の実施例７２の方法に従って調製した（３Ｒ，４Ｓ）−
１−ピリジン−３−イル−４［３’−（ピロリジン−１−スルホニル）ビフェニ
ル−４−イル−オキシ］ペンタン−３−オール（６．６７μｍｏｌ）、トリフェ
ニルホスフィン（５０μｌのテトラヒドロフラン中０．２７Ｍ溶液）、スクシン
イミド（５０μｌのテトラヒドロフラン中０．２７Ｍ溶液）、およびジエチルア
ゾジカルボキシレート（３μｌ）を使用して、実施例２６）に記載される方法に
従って調製し、ジメチルスルホキシド中１０ｍＭ溶液として表題化合物を得、そ
して、０．１％酢酸アンモニウム水溶液で溶出するＨＰＬＣ（５０ｍｍ×３．９
ｍｍ、５μｍ粒子サイズＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８カラム）により
分析した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）５４８（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image Prepared according to the method of Example 72 of WO 98/42670 (3R, 4S)-
1-pyridin-3-yl-4 [3 ′-(pyrrolidin-1-sulfonyl) biphenyl-4-yl-oxy] pentan-3-ol (6.67 μmol), triphenylphosphine (0.27 M in 50 μl of tetrahydrofuran) Solution), succinimide (50 μl of a 0.27 M solution in tetrahydrofuran), and diethyl azodicarboxylate (3 μl), prepared according to the method described in Example 26) to give the title compound as a 10 mM solution in dimethyl sulfoxide. HPLC (50 mm × 3.9) eluting with 0.1% aqueous ammonium acetate.
mm, 5 μm particle size Waters Symmetry C8 column). MS (APCI + ve) 548 (M + H) ^<+> .

【０１１５】（実施例３０）（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４
−イルオキシ）−４−（３−ピリジル）−３−ペンチル］−ピロリジン−２，５
−ジオンExample 30 (2S, 3S) -N- [1- (3′-cyano-4′-fluorobiphenyl-4)
-Yloxy) -4- (3-pyridyl) -3-pentyl] -pyrrolidine-2,5
-Zeon

【０１１６】[0116]

【化４２】ＷＯ９８／４２６７０の実施例３６の方法に従って調製した（１Ｓ，２Ｒ）−
４−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピリジン−３−イル
ブトキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル（６．６７μｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（５０μｌのテトラヒドロフラン中０．２７Ｍ溶液）、スクシンイ
ミド（５０μｌのテトラヒドロフラン中０．２７Ｍ溶液）およびジエチルアゾジ
カルボキシレート（３μｌ）を用いて、実施例２６）に記載の方法に従って調製
し、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として表題化合物を得、そして、５％〜９５％アセ
トニトリル／酢酸アンモニウムで溶出するＨＰＬＣ（５０ｍｍ×３．９ｍｍ、５
μｍ粒子サイズＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８カラム）により分析した
。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４５８（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image Prepared according to the method of Example 36 of WO 98/42670 (1S, 2R)-
4-fluoro-4 ′-(2-hydroxy-1-methyl-4-pyridin-3-ylbutoxy) biphenyl-3-carbonitrile (6.67 μmol), triphenylphosphine (50 μl of a 0.27 M solution in tetrahydrofuran), Prepared following the method described in Example 26) using succinimide (50 μl of a 0.27 M solution in tetrahydrofuran) and diethyl azodicarboxylate (3 μl) to give the title compound as a 10 mM solution in DMSO and HPLC eluting with ~ 95% acetonitrile / ammonium acetate (50 mm x 3.9 mm, 5
(μm particle size Waters Symmetry C8 column). MS (APCI + ve) 458 (M + H) ^<+> .

【０１１７】（実施例３１）（２Ｓ）−Ｎ−［１−（３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イル
オキシ）−４−（３−ピリジル）−２−ブチル］−チアゾリジン−２，４−ジオ
ンExample 31 (2S) -N- [1- (3′-cyano-4′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2 , 4-dione

【０１１８】[0118]

【化４３】（２Ｒ）−１−（３’−シアノ−４’−フルオロビフェニル−４−イルオキシ
）−４−（３−ピリジル）−２−ブタノール（６．６７μｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（５０μｌのテトラヒドロフラン中０．２７Ｍ溶液）、２，４−チ
アゾリジンジオン（５０μｌのテトラヒドロフラン中０．２７Ｍ溶液）およびジ
エチルアゾジカルボキシレート（３μｌ）を使用して、実施例２６）に記載の方
法に従って調製し、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として表題化合物を得、そして、５
％〜９５％アセトニトリル／酢酸アンモニウムで溶出するＨＰＬＣ（５０ｍｍ×
３．９ｍｍ、５μｍ粒子サイズＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ８カラム）
により分析した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅ）４６２（Ｍ＋Ｈ）⁺。Embedded image (2R) -1- (3′-cyano-4′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butanol (6.67 μmol), triphenylphosphine (0.5 μL in 50 μl of tetrahydrofuran). 27M solution), 2,4-thiazolidinedione (50 μl of a 0.27 M solution in tetrahydrofuran) and diethylazodicarboxylate (3 μl), prepared according to the method described in Example 26) and a 10 mM solution in DMSO To give the title compound as
HPLC eluting with% -95% acetonitrile / ammonium acetate (50 mm ×
3.9 mm, 5 μm particle size Waters Symmetry C8 column)
Was analyzed by MS (APCI + ve) 462 (M + H) ^<+> .

【０１１９】（実施例３２）（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−フルオロ−３’−スルホンアミドビフェニル
−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−
２−オンExample 32 (+/−)-N- [1- (4′-Fluoro-3′-sulfonamidobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl]- Oxazolidine-
2-on

【０１２０】[0120]

【化４４】ａ）（＋／−）−Ｎ−［１−（４−ブロモフェノキシ）−４−（４−ピリジ
ル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン実施例１５ｃ）に記載の方法に従い、（＋／−）−Ｎ−２−（４−ブロモフェ
ノキシ）−４−（４−ピリジル）−ブチルアミン（実施例１９ｂ）、１．０８ｇ
）、２−クロロエチルクロロホルメート（０．５２１ｍｌ）および水素化ナトリ
ウム（鉱油中６０％分散）（０．４０８ｇ）、を用いて調製した。７０℃で１０
時間後、水（１００ｍｌ）を加え、そしてその生成物を、酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下
で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン：エタノール（９５：５）で溶出
するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、サブタイトルの化合
物をオイルとして得た（０．６５１ｇ）。Embedded image a) (+/-)-N- [1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one According to the method described in Example 15c), (+ /-)-N-2- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -butylamine (Example 19b), 1.08 g
), 2-chloroethyl chloroformate (0.521 ml) and sodium hydride (60% dispersion in mineral oil) (0.408 g). 10 at 70 ° C
After time, water (100 ml) was added and the product was extracted with ethyl acetate. Extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane: ethanol (95: 5) to give the subtitle compound as an oil (0.651 g).

【０１２１】[0121]

【数８】ｂ）（＋／−）−［４−（４−ピリジル）−２−（オキサゾリジン−２−オ
ン−１−イル）ブトキシ］ベンゼンボロン酸実施例１８ｂ）に記載の方法に従い、（＋／−）−Ｎ−［１−（４−ブロモフ
ェノキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン
（０．２０ｇ）（工程ａ）由来）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１
．７Ｍ溶液、０．６０ｍｌ）およびトリイソプロピルボレート（０．１７ｍｌ）
を用いて調製し、サブタイトルの化合物を泡状物として得た（０．０９ｇ）。(Equation 8) b) (+/-)-[4- (4-Pyridyl) -2- (oxazolidin-2-one-1-yl) butoxy] benzeneboronic acid (+/-) according to the method described in Example 18b). -N- [1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one (0.20 g) (from step a)), tert-butyllithium (in hexane) Of 1
. 7M solution, 0.60 ml) and triisopropyl borate (0.17 ml)
To give the subtitle compound as a foam (0.09 g).

【０１２２】[0122]

【数９】ｃ）（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−フルオロ−３’−スルホンアミドビフェ
ニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジ
ン−２−オン実施例６ｃ）に記載の方法に従い、（＋／−）−［４−（４−ピリジル）−２
−（オキサゾリジン−２−オン−１−イル）ブトキシ］ベンゼンボロン酸（０．
０９０ｇ）（工程ｂ）由来）、５−ブロモ−２−フルオロフェニルスルホンアミ
ド（０．０９７ｇ）（ＷＯ９８／４２６７０の実施例３５ａにおいて調製した
）、エタノール（１ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２ｍｌ）、
テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ）を
用いて調製した。(Equation 9) c) (+/-)-N- [1- (4'-fluoro-3'-sulfonamidobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one According to the method described in Example 6c), (+/-)-[4- (4-pyridyl) -2
-(Oxazolidin-2-one-1-yl) butoxy] benzeneboronic acid (0.
090 g) (from step b)), 5-bromo-2-fluorophenylsulfonamide (0.097 g) (prepared in Example 35a of WO 98/42670), ethanol (1 ml), aqueous sodium hydrogen carbonate (2M, 0.2 ml),
Prepared using tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0.010 g).

【０１２３】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン：エタノール（９５：５）次にジクロ
ロメタン：エタノール（９０：１０）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た（０．０３４ｇ）。融点：８９〜９１℃。After work-up, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: ethanol (95: 5) then dichloromethane: ethanol (90:10) to give the title compound as a solid ( 0.034 g). Melting point: 89-91C.

【０１２４】[0124]

【数１０】（実施例３３）（＋／−）−Ｎ−［１−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−フェノ
キシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン(Equation 10) Example 33 (+/-)-N- [1- (4- (6-methoxypyridin-2-yl) -phenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2- on

【０１２５】[0125]

【化４５】実施例６ｃ）に記載の方法に従い、（＋／−）−［４−（４−ピリジル）−２
−（オキサゾリジン−２−オン−１−イル）ブトキシ］ベンゼンボロン酸（実施
例３２ｂ、０．１００ｇ）、２−ブロモ−６−メトキシピリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５５，（１９９０），６９−７３、０．０７９ｇ）、エタノール（
３ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２ｍｌ）およびテトラキス−
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ）を用いて調製し
た。Embedded image According to the method described in Example 6c), (+/-)-[4- (4-pyridyl) -2
-(Oxazolidin-2-one-1-yl) butoxy] benzeneboronic acid (Example 32b, 0.100 g), 2-bromo-6-methoxypyridine (J. Org.
Chem. , 55, (1990), 69-73, 0.079 g), ethanol (
3 ml), aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 M, 0.2 ml) and tetrakis-
It was prepared using (triphenylphosphine) palladium (0) (0.010 g).

【０１２６】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をオイルとして得た（０．０８２
ｇ）。After work-up, the residue was purified by NPHPLC eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as an oil (0.082
g).

【０１２７】[0127]

【数１１】 (実施例３４）（＋／−）−Ｎ−［１−（ビフェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジ
ル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン[Equation 11] (Example 34) (+/-)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one

【０１２８】[0128]

【化４６】実施例６ｃ）に記載の方法に従い、（＋／−）−Ｎ−［１−（４−ブロモフェ
ノキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン（
実施例３２ａ）、０．１００ｇ）、フェニルボロン酸（０．０４７ｇ）、エタノ
ール（３ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２ｍｌ）およびテトラ
キス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ）を用いて
調製した。Embedded image According to the method described in Example 6c), (+/-)-N- [1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one (
Example 32a), 0.100 g), phenylboronic acid (0.047 g), ethanol (3 ml), aqueous sodium hydrogen carbonate (2 M, 0.2 ml) and tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0. 010 g).

【０１２９】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を固体として得た（０．０１２ｇ
）。After work-up, the residue was purified by NPHPLC eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as a solid (0.012 g
).

【０１３０】融点：１１６〜１１７℃。Melting point: 116-117 ° C.

【０１３１】[0131]

【数１２】（実施例３５）（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−クロロビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン(Equation 12) (Example 35) (+/-)-N- [1- (4'-chlorobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidine-2-one

【０１３２】[0132]

【化４７】実施例６ｃ）に記載の方法に従い、（＋／−）−Ｎ−［１−（４−ブロモフェ
ノキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン（
実施例３２ａ）、０．１００ｇ）、４−クロロベンゼンボロン酸（０．０６０ｇ
）、エタノール（３ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２ｍｌ）お
よびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ
）を用いて調製した。Embedded image According to the method described in Example 6c), (+/-)-N- [1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one (
Example 32a), 0.100 g), 4-chlorobenzeneboronic acid (0.060 g)
), Ethanol (3 ml), aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 M, 0.2 ml) and tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0.010 g)
).

【０１３３】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を固体として得た（０．０３８ｇ
）。After work-up, the residue was purified by NPHPLC eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as a solid (0.038 g
).

【０１３４】融点：１０３〜１０５℃。Melting point: 103-105 ° C.

【０１３５】[0135]

【数１３】（実施例３６）（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−メチルビフェニル−４−イルオキシ）−４−
（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン(Equation 13) (Example 36) (+/-)-N- [1- (4'-methylbiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidine-2-one

【０１３６】[0136]

【化４８】実施例６ｃ）に記載の方法に従い、（＋／−）−Ｎ−［１−（４−ブロモフェ
ノキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン（
実施例３２ａ）、０．１００ｇ）、４−メチルベンゼンボロン酸（０．０５２ｇ
）、エタノール（３ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２ｍｌ）お
よびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ
）を用いて調製した。Embedded image According to the method described in Example 6c), (+/-)-N- [1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one (
Example 32a), 0.100 g), 4-methylbenzeneboronic acid (0.052 g)
), Ethanol (3 ml), aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 M, 0.2 ml) and tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0.010 g)
).

【０１３７】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を固体として得た（０．０３３ｇ
）。After work-up, the residue was purified by NPHPLC eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as a solid (0.033 g
).

【０１３８】融点：１０９〜１１０℃。Melting point: 109-110 ° C.

【０１３９】[0139]

【数１４】（実施例３７）（＋／−）−Ｎ−［１−（４’−メトキシビフェニル−４−イルオキシ）−４
−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン[Equation 14] (Example 37) (+/-)-N- [1- (4'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4
-(4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one

【０１４０】[0140]

【化４９】実施例６ｃ）に記載の方法に従い、（＋／−）−Ｎ−［１−（４−ブロモフェ
ノキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン（
実施例３２ａ）、０．１００ｇ）、４−メトキシベンゼンボロン酸（０．０５９
ｇ）、エタノール（３ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２ｍｌ）
およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０
ｇ）を用いて調製した。Embedded image According to the method described in Example 6c), (+/-)-N- [1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one (
Example 32a), 0.100 g), 4-methoxybenzeneboronic acid (0.059
g), ethanol (3 ml), aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 M, 0.2 ml)
And tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0.010
g).

【０１４１】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を固体として得た（０．０２６ｇ
）。After work-up, the residue was purified by NPHPLC eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as a solid (0.026 g
).

【０１４２】融点：１１４〜１１５℃。Melting point: 114-115 ° C.

【０１４３】[0143]

【数１５】（実施例３８）（＋／−）−Ｎ−［１−（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イルオキシ
）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン(Equation 15) (Example 38) (+/-)-N- [1- (3 ', 4'-dichlorobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one

【０１４４】[0144]

【化５０】実施例６ｃ）に記載の方法に従い、（＋／−）−［４−（４−ピリジル）−２
−（オキサゾリジン−２−オン−１−イル）ブトキシ]ベンゼンボロン酸（実施例３２ｂ）、０．０５０ｇ）、１−ブロモ−３,４−ジクロロベンゼン（０．０４８ｇ）、エタノール（２ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．１ｍ
ｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０
０６ｇ）を用いて調製した。Embedded image According to the method described in Example 6c), (+/-)-[4- (4-pyridyl) -2
-(Oxazolidin-2-one-1-yl) butoxy] benzeneboronic acid (Example 32b), 0.050 g), 1-bromo-3,4-dichlorobenzene (0.048 g), ethanol (2 ml), Aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2M, 0.1m
l) and tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (0) (0.0
06g).

【０１４５】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を固体として得た（０．０１０ｇ
）。After work-up, the residue was purified by NPHPLC eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as a solid (0.010 g
).

【０１４６】融点：９２〜９３℃。Melting point: 92-93 ° C.

【０１４７】[0147]

【数１６】（実施例３９）（＋／−）−Ｎ−［１−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−フェノ
キシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−ピペリジン−２,６−ジオン(Equation 16) Example 39 (+/-)-N- [1- (4- (6-methoxypyridin-2-yl) -phenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -piperidine-2, 6-dione

【０１４８】[0148]

【化５１】ａ）（＋／−）−１−（４−ブロモフェノキシ）−４−（４−ピリジル）−
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタンｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２０．５３ｇ）、およびイミダゾ
ール（９．２５ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（５００ｍｌ）中の（＋／−）−１
−（４−ブロモフェニルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（実
施例６ｂ）、１４．６０ｇ）の溶液に添加した。その溶液を、室温で一晩撹拌し
た。その固体をろ過で取り除き、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。Embedded image a) (+/-)-1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl)-
2- (tert-Butyldimethylsilyloxy) butane Tert-butyldimethylsilyl chloride (20.53 g) and imidazole (9.25 g) were added to (+/-)-1 in dry dichloromethane (500 ml).
-(4-Bromophenyloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol (Example 6b), 14.60 g). The solution was stirred overnight at room temperature. The solid was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.

【０１４９】その残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより精製し、サブタイトルの化合物を固体として得た（
１９．３４ｇ）。The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: ethyl acetate (5: 1) to give the subtitle compound as a solid (
19.34 g).

【０１５０】融点：７３〜７５℃。Melting point: 73-75 ° C.

【０１５１】[0151]

【数１７】ｂ）（＋／−）−４−［４−（４−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ブトキシ]ベンゼンボロン酸実施例１８ｂ）に記載の方法に従い、（＋／−）−１−（４−ブロモフェノキ
シ）−４−（４−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
ブタン（１０．０ｇ）（工程ａ）由来）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン
中の１．７Ｍ溶液、２７ｍｌ）およびトリ−イソプロピルボレート（６ｍｌ）を
用いて乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中で調製した。[Equation 17] b) (+/-)-4- [4- (4-pyridyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) butoxy] benzeneboronic acid (+/-)-according to the method described in Example 18b). 1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy)
Prepared in dry tetrahydrofuran (200 ml) using butane (10.0 g) (from step a)), tert-butyllithium (1.7 M solution in hexane, 27 ml) and tri-isopropyl borate (6 ml).

【０１５２】後処理後、その残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）次に酢酸エチルで溶
出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、サブタイトルの化
合物を泡状物として得た（４．３８ｇ）。After work-up, the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: hexane (2: 1) then ethyl acetate to give the subtitle compound as a foam (4.38 g) ).

【０１５３】[0153]

【数１８】ｃ）（＋／−）−４−［４−（４−ピリジル）−２−ブトキシ]ベンゼンボロン酸希塩酸（２Ｍ、６５ｍｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中の工程ｂ）由来の
（＋／−）−１−（４−ブロモフェノキシ）−４−（４−ピリジル）−２−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン（４．３８ｇ）に加えた。その混
合物を、室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。その残渣を、ジエチルエ
ーテルと水との間で分配した。その水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性に
し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、サブタイトルの化合物を粉末として
得た。(Equation 18) c) (+/-)-4- [4- (4-Pyridyl) -2-butoxy] benzeneboronic acid Dilute hydrochloric acid (2M, 65ml) was added to (+/-) from step b) in methanol (200ml). -1- (4-bromophenoxy) -4- (4-pyridyl) -2- (t
tert-butyldimethylsilyloxy) butane (4.38 g). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between diethyl ether and water. The aqueous layer was made basic with aqueous sodium bicarbonate and then extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the subtitle compound as a powder.

【０１５４】[0154]

【数１９】ｄ）（＋／−）−１−[４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェノキシ]−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール実施例６ｃ）に記載の方法に従い、工程ｃ）由来の（＋／−）−４−［４−（
４−ピリジル）−２−ブトキシ]ベンゼンボロン酸（０．２０ｇ）、２−ブロモ −６−メトキシピリジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，（１９９０），６９
−７３，０．２６ｇ）、エタノール（３ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（２
Ｍ、０．７ｍｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（０．０２０ｇ）を用いて調製した。[Equation 19] d) (+/-)-1- [4- (6-Methoxypyridin-2-yl) phenoxy] -4- (4-pyridyl) -2-butanol Step c according to the method described in Example 6c). ) -Derived (+/-)-4- [4- (
4-Pyridyl) -2-butoxy] benzeneboronic acid (0.20 g), 2-bromo-6-methoxypyridine (J. Org. Chem., 55, (1990), 69)
-73, 0.26 g), ethanol (3 ml), aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2
M, 0.7 ml) and tetrakis- (triphenylphosphine) palladium (
0) (0.020 g).

【０１５５】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、サブタイトルの化合物をオイルとして得た（
０．１５ｇ）。After work-up, the residue was purified by NPHPLC eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the subtitle compound as an oil (
0.15 g).

【０１５６】[0156]

【数２０】ｅ）（＋／−）−Ｎ−［１−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−フ
ェノキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル］−ピペリジン−２,６−ジオン実施例１の方法に従い、工程ｄ）由来の（＋／−）−１−[４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェノキシ]−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（０．１５ｇ）、グルタルイミド（０．１ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．
２２ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．１４ｍｌ）を用いて調製
した。(Equation 20) e) (+/-)-N- [1- (4- (6-methoxypyridin-2-yl) -phenoxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -piperidine-2,6-dio According to the method of Example 1, (+/-)-1- [4- (6-methoxypyridin-2-yl) phenoxy] -4- (4-pyridyl) -2-butanol (0) from step d) .15 g), glutarimide (0.1 g), triphenylphosphine (0.1 g).
22g) and diethyl azodicarboxylate (0.14 ml).

【０１５７】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をオイルとして得た（０．１０ｇ
）。After work-up, the residue was purified by NPHPLC eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as an oil (0.10 g
).

【０１５８】[0158]

【数２１】（実施例４０）（＋／−）−Ｎ−[１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブチル]−イミダゾリジン−２，４−ジオン(Equation 21) Example 40 (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -imidazolidin-2,4-dione

【０１５９】[0159]

【化５２】実施例１の方法に従い、（＋／−）−Ｎ−１−（３’−ニトロビフェニル−４
−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−２−ブタノール（実施例１５ａ）、０
．２０ｇ）、ヒダントイン（０．１１ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２９
ｇ）、およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．１７ｍｌ）を用いて、乾燥
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中で調
製した。Embedded image According to the method of Example 1, (+/-)-N-1- (3'-nitrobiphenyl-4
-Yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butanol (Example 15a), 0
. 20g), hydantoin (0.11g), triphenylphosphine (0.29g)
g), and diethyl azodicarboxylate (0.17 ml) in dry tetrahydrofuran (10 ml) and dimethylformamide (2 ml).

【０１６０】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を固体として得た（０．０３ｇ）
。融点：１４３〜１４５℃After work-up, the residue was purified by NPHPLC, eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as a solid (0.03g).
. Melting point: 143-145 ° C

【０１６１】[0161]

【数２２】（実施例４１）（＋／−）−Ｎ−[１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４− （４−ピリジル）−２−ブチル]−ピペリジン−２−オン(Equation 22) (Example 41) (+/-)-N- [1- (3'-Nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -piperidin-2-one

【０１６２】[0162]

【化５３】５−クロロバレリルクロリド（０．０７ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１０
ｍｌ）中（＋／−）−Ｎ−２−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−
４−（４−ピリジル）−ブチルアミン（実施例１９ｃ）、０．２０ｇ）の溶液に
、トリエチルアミン（１ｍｌ）の存在下、ゆっくりと添加した。その混合物を、
室温で１５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。Embedded image 5-Chlorovaleryl chloride (0.07 ml) was added to dry dichloromethane (10
(+/-)-N-2- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy)-
To a solution of 4- (4-pyridyl) -butylamine (Example 19c), 0.20 g) was added slowly in the presence of triethylamine (1 ml). The mixture
Stirred at room temperature for 15 minutes, then concentrated under reduced pressure.

【０１６３】カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．５ｍｌ
）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解した残渣に添加した。室温
で３０分後、その混合物を、減圧下で濃縮した。水を加え、そして混合物を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、そして減圧下で濃縮した。Potassium tert-butoxide solution (1M in tetrahydrofuran, 1.5 ml
) Was added to the residue dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml). After 30 minutes at room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.

【０１６４】その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶出するＮＰ
ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をオイルとして得た（０．０３ｇ）。The residue is purified by NP eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane.
Purification by HPLC gave the title compound as an oil (0.03 g).

【０１６５】[0165]

【数２３】（実施例４２）（＋／−）−Ｎ−[１−（３’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）−４− （４−ピリジル）−２−ブチル]−ピロリジン−２−オン(Equation 23) (Example 42) (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidin-2-one

【０１６６】[0166]

【化５４】上記実施例４１の方法に従い、（＋／−）−Ｎ−２−（３’−ニトロビフェニ
ル−４−イルオキシ）−４−（４−ピリジル）−ブチルアミン（実施例１９ｃ）
、０．２０ｇ）に、トリエチルアミン（１ｍｌ）、４−クロロブチリルクロリド
（０．０６ｍｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（テトラヒドロフラ
ン中１Ｍ、１．５ｍｌ）を用いて調製した。Embedded image According to the method of Example 41 above, (+/-)-N-2- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -butylamine (Example 19c)
, 0.20 g) using triethylamine (1 ml), 4-chlorobutyryl chloride (0.06 ml) and potassium tert-butoxide solution (1M in tetrahydrofuran, 1.5 ml).

【０１６７】後処理後、その残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％エタノールの勾配で溶
出するＮＰＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をオイルとして得た（０．０３５
ｇ）。After work-up, the residue was purified by NPHPLC eluting with a gradient of 0-10% ethanol in dichloromethane to give the title compound as an oil (0.035
g).

【０１６８】[0168]

【数２４】（実施例４３）（薬理学的な分析）ベンゾイルベンゾイルアデノシン３リン酸（ｂｂＡＴＰ）のような特定の化合
物は、原形質膜における細孔の形成に影響する、Ｐ２Ｘ₇レセプターのアゴニストであることが公知である（ＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｓｅａｒ
ｃｈ（１９９６），３７（３），ｐ．１２６）。従って、そのレセプターを臭化
エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下、ｂｂＡＴＰを用いて活性化する場
合、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増加が、観察される。蛍光の増加
は、Ｐ２Ｘ₇レセプター活性化の測定に用いられ得、そしてそれ故に、Ｐ２Ｘ₇レ
セプターに対する化合物の効果を定量化することに用いられ得る。(Equation 24) Certain compounds, such as (Example 43) (Pharmacological analysis) benzoylbenzoyl adenosine triphosphate (bbATP) affects the formation of pores in the plasma membrane, it is agonist capital of P2X ₇ receptor Is known (Drug Development Research)
ch (1996), 37 (3), p. 126). Thus, when the receptor is activated with bbATP in the presence of ethidium bromide (a fluorescent DNA probe), an increase in the fluorescence of intracellular DNA-bound ethidium bromide is observed. Increase in fluorescence, obtained using the measurement of P2X ₇ receptor activation and therefore can be used to quantify the effect of a compound on P2X ₇ receptor.

【０１６９】この様式で、実施例１〜４２のそれぞれの表題化合物を、Ｐ２Ｘ₇レセプターでのアンタゴニスト活性について試験した。従って、その試験を、９６ウェル平
底マイクロタイタープレートで行った。そのウェルは、１０^-4Ｍ臭化エチジウム
を含むＴＨＰ−１細胞の懸濁液（２．５×１０⁶細胞／ｍｌ）２００μｌ、１０^- ⁵ ＭｂｂＡＴＰを含む高濃度カリウム緩衝溶液２５μｌ、および３×１０^-5Ｍ試験化合物を含む高濃度カリウム緩衝溶液２５μｌを含有する２５０μｌの試験溶
液で満たされている。そのプレートをプラスチックシートで覆い、そして３７℃
で１時間インキュベートした。次に、そのプレートを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅ
ｒ蛍光プレートリーダー（励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ
１５ｎｍ、Ｅｍ２０ｎｍ）で読み取った。比較の目的のために、ｂｂＡＴＰ（Ｐ
２Ｘ₇レセプターアゴニスト）およびピリドキサール５リン酸（Ｐ２Ｘ₇レセプタ
ーアンタゴニスト）を、コントロールとして試験において別々に用いた。得られ
た読み取り結果から、ｐＩＣ₅₀指数を、各試験化合物ごとに計算した。この指数
は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％まで減少するのに必要な試験化合物の濃
度の負の対数である。実施例１〜４２のそれぞれの化合物は、ｐＩＣ₅₀指数＞４
．５０を有する、アンタゴニスト活性を示した。In this manner, the title compounds of each of Examples 1-42 were tested for antagonist activity at the P2X ₇ receptor. Therefore, the test was performed in a 96-well flat bottom microtiter plate. As well, 10 ^-4 M suspension of THP-1 cells containing ethidium bromide (2.5 × 10 ⁶ cells / ml) 200μl, 10 ^- high potassium buffer solution 25μl containing ⁵ MbbATP, and 3 × Filled with 250 μl of test solution containing 25 μl of high concentration potassium buffer solution containing 10 ⁻⁵ M test compound. Cover the plate with a plastic sheet and 37 ° C
For 1 hour. Next, the plate was washed with Perkin-Elme.
r fluorescent plate reader (excitation 520 nm, emission 595 nm, slit width: Ex
15 nm, Em 20 nm). For comparison purposes, bbATP (P
The 2X ₇ receptor agonist) and pyridoxal 5-phosphate (P2X ₇ receptor antagonist) were used separately in the test as controls. From the readings obtained, the pIC ₅₀ index was calculated for each test compound. This index is the negative logarithm of the concentration of test compound required to reduce bbATP agonist activity by 50%. Each of the compounds of Examples 1-42 has a pIC ₅₀ index> 4
. Having an antagonist activity of 50.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 413/06 413/06 413/14 413/14 417/06 417/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者チェシャー，デイビッドイギリス国エルイー11 ５アールエイチレスターシャーラフボロー，ベイクウェルロード，アストラチャーンウッド（番地なし) (72)発明者マシナリー，トーマスイギリス国エルイー11 ５アールエイチレスターシャーラフボロー，ベイクウェルロード，アストラチャーンウッド（番地なし) (72)発明者モーチモア，マイケルイギリス国エルイー11 ５アールエイチレスターシャーラフボロー，ベイクウェルロード，アストラチャーンウッド（番地なし) (72)発明者クラディングボール，デイビッドイギリス国エルイー11 ５アールエイチレスターシャーラフボロー，ベイクウェルロード，アストラチャーンウッド（番地なし) Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB04 BB08 CC12 CC25 CC52 CC54 CC62 DD04 DD11 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC17 BC22 BC38 BC69 BC72 BC82 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA61 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB35 ZC01 ZC35 ZC41 ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 43/00 111 A61P 43/00 111 C07D 401/14 C07D 401/14 413/06 413/06 413/14 413/14 417/06 417/06 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT , SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, A, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Cheshire, David United Kingdom EL 115 5 RH Leicestershire Roughborough, Bakewell Road, Astra Charnwood (No address) (72) Inventor Machinery, Thomas UK EL115 Leicestershire Lesterborough Loughborough, Bakewell Road, Astra Charnwood (No address) (72) Inventor Morchmore, Michael England, UK 115 Elleh Leicestershire Loughborough, Bakewell Road, Astra Charnwood (no address) (72) Inventor, Cladding Ball, David England, EL 115 RH Leicestershire Loughborough, Bakewell Road, Astra Changwood (No address) F-term (reference) 4C063 AA01 AA03 BB04 BB08 CC12 CC25 CC52 CC54 CC62 DD04 DD11 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC17 BC22 BC38 BC69 GA72 BC82 GA82 GA82 GA10 GA12 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA61 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZB35 ZC01 ZC35 ZC41

Claims

[Claims]

1. A compound of the following general formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Or solvate:Here, X is an oxygen or sulfur atom, NH, CH_Two, CH_TwoCH_TwoOr O CH_TwoY represents CH_TwoOr a C = O group;¹Represents a pyridyl or pyrimidinyl group; R^TwoRepresents a phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group, each of which is optionally substituted by one or more substituents independently selected from:
Can be: a halogen atom, or amino, cyano, hydroxy, nitro, C₁~ C₆-Alkyl, halo-C₁~ C₆-Alkyl, C₁~ C₆-Alkoxy, C₁~ C₆ -Alkylthio, (di) C₁~ C₆-Alkylamino, C₁~ C₆-Alkyl carbo
Nil, C₁~ C₆-Alkoxycarbonyl, C₁~ C₆-Alkylsulfinyl, C ₁ ~ C₆-Alkylsulfonyl, -NR^ThreeSO_TwoR^FourOr -SO_TwoNR^FiveR⁶Moto
Or a group -Z- (CH_Two)_p-Z- (CH_Two)_q-H, wherein each Z is independently nitrogen
Or represents an oxygen atom, p is an integer from 2 to 5, and q is 0 or 1 to
An integer up to 5; R^ThreeAnd R^FourIs a hydrogen atom or C₁~ C₆-The alkyl groups are each independently
And R^FiveAnd R⁶Is a hydrogen atom or C₁~ C₆-The alkyl groups are each independently
Or, together with the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidinyl or
Forms a piperidinyl group.

2. The compound according to claim 1, wherein X represents a sulfur atom or a CH ₂ group.

3. The compound according to claim 1, wherein Y represents a C ＝ O group.

4. The compound according to claim 1, wherein R ¹ represents a pyridyl group.

5. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein
In R^TwoRepresents a phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group, each of which is a halogen atom or an amino, cyano, hydroxy, nitro, C₁~ C_Four-Alkyl, halo-C₁~ C_Four-Alkyl, C₁~ C_Four-Alkoxy, C₁~ C_Four -Alkylthio, (di) C₁~ C_Four-Alkylamino, C₁~ C_Four-Alkyl carbo
Nil, C₁~ C_Four-Alkoxycarbonyl, C₁~ C_Four-Alkylsulfinyl, C ₁ ~ C_Four-Alkylsulfonyl, -NR^ThreeSO_TwoR^FourOr -SO_TwoNR^FiveR⁶From Germany
Optionally substituted by one, two or three substituents,
Get the compound.

6. The compound according to claim 1, wherein R ² represents a phenyl, pyridyl or pyrimidinyl group, each of which is a halogen atom, Alternatively amino, cyano, nitro, C ₁ -C ₄ - alkyl, halo -C ₁ -C ₄ - alkyl, C _{1 ~C} ₄ - ₁ substituents independently selected from alkoxy, or -SO ₂ NR ⁵ R ⁶ group Or a compound which can be optionally substituted by two substituents.

7. The compound according to claim 1, wherein the compound is: (+/−)-(N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2. -Butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -Thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-chlorobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4-
(3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (2R) -N- [1- (3′-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3
-Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (2R) -N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (3
-Pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (2R) -N- [1- (3'-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3
-Pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (4'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (+/-)-N- [1- (4'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -Oxazolidine-2-one, (2R) -N- [1- (3'-chloro-4'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2, 4-dione, (2R) -N- [1- (3'-chloro-4'-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidine-2,5-dione , (2R) -N- [1- (3 ', 5'-dicyanobiphenyl-4-yloxy)-
4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (2R) -N- [1- (3′-fluorobiphenyl-4-yloxy) -4- (
3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3 '-(trifluoromethyl) biphenyl-4-yloxy) -4- (4- Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (2'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -piperidine-2,6-dione, (+/-)-N- [1- (3'-aminobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl]-[1,3] -oxadinan-2-one, (2S) -N- [1- (3′-cyanobiphenyl-4-yloxy) -4- (3
-Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (2S) -N- [1- (3'-aminobiphenyl-4-yloxy) -4- (4
-Pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (2S) -N- [1- (3'-methanesulfonamidobiphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -2- [Butyl] thiazolidine-2,4-dione, (2S, 3S) -N- [1- (3 ′-(pyrrolidine-1-sulfonyl) biphenyl-4-yloxy) -4- (3-pyridyl) -3-pentyl ] -Pyrrolidine-2,5-dione, (2S, 3S) -N- [1- (3′-cyano-4′-fluorobiphenyl-4-)
Yloxy) -4- (3-pyridyl) -3-pentyl] -pyrrolidine-2,5-dione, (2S) -N- [1- (3'-cyano-4'-fluorobiphenyl-4-yloxy)- 4- (3-pyridyl) -2-butyl] -thiazolidine-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (4'-fluoro-3'-sulfonamidobiphenyl-
4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4- (6-methoxypyridin-2-yl) -phenoxy ) -4- (4-Pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/−)-N- [1- (biphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2- Butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4'-chlorobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4'-methylbiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4'-methoxybiphenyl-4-yloxy) -4-
(4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/−)-N- [1- (3 ′, 4′-dichlorobiphenyl-4-yloxy) -4- (4-pyridyl) -2-butyl] -oxazolidin-2-one, (+/-)-N- [1- (4- (6-methoxypyridin-2-yl) -phenoxy) -4- (4-pyridyl) -2- Butyl] -piperidine-2,6-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -imidazolidin-2,4-dione, (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -piperidin-2-one or (+/-)-N- [1- (3'-nitrobiphenyl-4-yloxy) -4- (
4-pyridyl) -2-butyl] -pyrrolidin-2-one.

8. A process for preparing a compound of formula (I) according to claim 1, comprising: (a) a compound of the general formula: (Where L is a leaving group and R ¹ and R ² are as defined in formula (I)) and a compound of the following general formula: Wherein, where X is an oxygen atom or an OCH ₂ group, X and Y are as defined in formula (I), except that Y is not a CH ₂ group. (B) when X is an oxygen atom and Y is a CH ₂ group, a compound of the following general formula: Wherein R ¹ and R ² are as defined in formula (I) and 2-chloroethyl chloroformate; or (c) X is an OCH ₂ group, And when Y is a CH ₂ group, a step of reacting the compound of the general formula (IV) defined in the above (b) with 3-chloropropanol in the presence of phosgene; or (d) X is CH 2 a ₂ group, and Y is CH ₂ group, with a compound of the (b) being defined expressions (IV), 4-chlorobutyryl chloride with a step reacting; or (e) X is CH _{When 2 is a} CH ₂ group and Y is a CH ₂ group, a step of reacting a compound of the formula (IV) as defined in the above (b) with 5-valeryl chloride; or (f) X is If an oxygen atom or a OCH ₂ group, of the general formula Compound [of 5] (Where X represents an oxygen atom or an OCH ₂ group, and Y and R ¹ are of the formula (I)
Reacting with a compound of the general formula (VI), R ² -B (OH) ₂ (where R ² is as defined in formula (I)). Or (g) when X is an oxygen atom or an OCH ₂ group, a compound of the general formula: (Where X represents an oxygen atom or an OCH ₂ group, and Y and R ¹ are of the formula (I)
And R ² —Br, wherein R ² is as defined in formula (I).
And (a), (b), (c), (d), (e), (f) or (g), if necessary, and then a compound of the formula (I) Converting the compound to a further compound of formula (I) and / or forming a pharmaceutically acceptable salt or solvate of the compound of formula (I).

9. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable auxiliary, diluent or carrier. Pharmaceutical compositions containing salts or solvates.

10. A process for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 9, wherein said pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

11. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in therapy.

12. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in the manufacture of a medicament for use in therapy.

13. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7,
Alternatively, a method of performing immunosuppression, comprising the step of administering to a patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.