JP2001521498A - O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 - Google Patents
O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、R1が上記で特定される式(II)のカルボキサミドオキシムを、反応性の3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロパン誘導体と反応させ、このようにして得られたO−置換されたカルボキサミドオキシムを、ハロゲン化水素の存在下で亜硝酸ナトリウムによりジアゾ化し、そのジアゾニウム塩を分解し、そして所望により、光学活性な鏡像異性体を分離し、および/又は結果として生ずる塩基を有機酸または鉱酸と反応させることにより、式(I)のO−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物を製造する新規な方法であって;所望により水を含んでいてもよく、水酸化アルカリでアルカリ性にされていてもよい低級アルコール性(好ましくは、エタノール性)の媒体中で、前記式(II)のカルボキサミドオキシムを、R2およびR3が上に定義され、Y-が塩形成性のアニオンである式(III)の3−ヒドロキシアゼチジニウム塩と反応させ、得られたO−置換カルボキサミドオキシム中間体をジアゾ化する前に、その反応混合物を中和し、その有機溶媒を除去する方法に関する。本発明の方法は、従来技術の方法に比較して、より高い収率で式(I)の化合物を与える。
Description
【発明の詳細な説明】
O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン
化物の製造方法
技術分野
本発明は、式(I)
(式中、R1は、その一つ以上の置換基がハロおよび/又はハロアルキルおよび
/又はニトロであってもよいフェニル、ピリジルまたはチエニル、または置換フ
ェニルであり;
Xがハロであり;
R2およびR2が、互いに独立に、直鎖または分枝の低級アルキルであるか、ま
たはR2とR3がそれらに連結する窒素とともに、追加のヘテロ原子を含んでいて
もよく、および置換されていてもよい飽和の5〜7員のヘテロ環状の基を形成し
ている)
O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル−ヒドロキシミック(hydroxymic
)酸ハロゲン化物の新規な製造方法に関する。
本発明は、上記の化合物の酸付加塩および光学活性形の製造方法にも関する。
背景技術
一般式(I)のO−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル−
ヒドロキシミック酸ハロゲン化物は、糖尿病(diabetes mellitus)、特に糖尿
病性の脈管障害と関連する脈管系における病理学的変化の治療における活性な物
質として周知である。これらの化合物は、特に、例えばWO−A−90/045
84号中に記述されている。
一般式(I)のO−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシ
ミック酸ハロゲン化物は、多くの異なる方法で製造することができ、それらのい
くつかはWO−A−90/04584号中に記述されている。
製造のための公知の合成ルートは、式(I)の化合物を適切に製造することを
可能とするが、それらは、前記化合物を工業的な規模で製造するためには充分で
はない。その不利益は、それらが取り扱いまたは製造が困難な試薬を必要とし、
または副反応の可能性により不満足な収率を与える好ましくない反応を含むこと
である。式(I)の化合物の切迫したニーズは、保証され、満足な収率を与え、
且つ工業的な条件下で実施することが可能な新しい方法を必要としている。
発明の開示
本発明の目的は、O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキ
シミック酸ハロゲン化物を工業的な規模で製造する方法を提供することにある。
本発明は、
i)塩基性一アルコール性の媒体中で、式(II)
のアミドオキシム化合物を、R2およびR3が上記で特定された意味を有し、Y-
が塩形成性の陰イオンである3−ヒドロキシ−アセチジニウム(acetidinium)
塩と反応させ、
ii)その混合物を中和して、有機溶媒を除去し、
iii)水性の媒体中、塩酸の存在下で残渣を亜硝酸ナトリウムと反応させ、
iv)このようにして得たジアゾニウム塩を分解し、そして、
v)その混合物から式(1)の粗製生成物を分離する、
ことによる、式(I)の化合物の産業的に利用可能な製造方法を提供する。
式(II)のアミドオキシム化合物と、適切に置換された3−アミノ−2−ヒド
ロキシ−プロパン誘導体(通常、1−ハロ−または1,2−エポキシの誘導体)
との反応は、例えば英国特許第1,582,029号中に記述されている。しか
しながら、式(III) の3−ヒドロキシアゼチジニウム(azetidinium)塩は、公知の反応中で用い
られたその1−ハロ−または1,2−エポキシ誘導体よりも、より適切な試薬で
ある。すなわち、単離および取り扱いが難しく、一般に液体材料である以前に用
いられた試薬と異なり、式(III)の化合物は、容易に製造、単離および貯蔵す
ることが可能な固体材料である。その使用は、WO−A−90/08131号か
ら公知であるが、
そこに記載された方法において、これらないしは他の試薬のいずれも、式(I
I)の化合物と直接には反応せず、ジメチルホルムア
ミドを含む媒体中で水酸化アルカリまたはアルカリと、ジメチルホルムアミドア
ルコラートまたは1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンとにより、そこから
で製造されたアミドオキシム複合体と反応する。このように、O−置換されたア
ミドオキシム誘導体は単離されたが、本発明に従う反応シークエンスにおいては
、単離されない中間体としてのみ現れる。
我々の観察に基づき、その方法から技術的に困難な複合体形成を除去し、且つ
ジメチルホルムアミドの溶媒としての使用を避けるために、努力がなさた。ジメ
チルホルムアミドは癌を引き起こすため、健康に対して有害であり、更に、再生
および精製することが難しく、無水とすることも非常に難しい。WO−A−90
/08131号中で指摘されたように、ジメチルホルムアミド不純物は最小限に
されなければならないので、これは特に重要である。更に、その溶媒が極めて少
量の水、実際的には1%未満のみを含むことは、適切な収率を達成するために好
ましい。ジメチルホルムアミドを用いることの更なる不利益は、それが光に晒さ
れた時に分解し、したがって関連する有毒な化合物によって汚染されることとな
るということである。水をも含んでいてもよい塩基性アルコール性の媒体中で式
(II)と(III)との化合物を直接に反応させることによって、その反応を安全
且つ容易に達成できることが判明した。合成の結果の点では、O−置換されたカ
ルボキサミドオキシム中間体は反応混合物から単離されないが、その混合物を中
和し、有機溶媒を除去した後に更に直接に反応することは非常に有用である。ま
た、短縮された工程の間に形成された副生成物が、全て一つの適切な単離工程に
よって除去され、したがってその合成は、所望の純度でその生成物を製造するの
に適切であることも見いだされた。
これらの観測に基づき、本発明は、R1が下記式で特定される式
(II)のカルボキサミドオキシムを、反応性の3−アミノ−2−ヒドロキシ−プ
ロパン誘導体と反応させ、結果として生ずるO−置換されたカルボキサミドオキ
シムを、ヒドロハライドの存在下で亜硝酸ナトリウムによりジアゾ化し、そのジ
アゾニウム塩を分解し、得られた生成物を単離し、そして所望により、光学活性
な鏡像異性体を分離し、および/又は結果として生ずる塩基を有機酸または鉱酸
と反応させることにより、式(I)
(式中、R1は、一つ以上の置換基がハロおよび/又はハロアルキルおよび/又
はニトロであってもよいフェニル、またはピリジルまたはチエニルまたは置換フ
ェニルであり、
Xはハロであり、
R2およびR3は互いに独立に直鎖または分枝の低級アルキルであるか、または
R2およびR3は、それに連結する窒素とともに、追加のヘテロ原子を含んでいて
もよく、且つ置換されていてもよい5〜7員の飽和ヘテロ環状の基を形成する)
の化合物およびその酸付加塩および光学活性形の製造方法であって、
所望により水を含んでいてもよく、水酸化アルカリでアルカリ性にされたC1 〜4
のアルコール性(好ましくは、エタノール性)の媒体中で、前記式(II) のカルボキサミドオキシムを、R2およびR3が上に定義した意味を有し、Y-
が塩形成性のアニオンである式(III)
の3−ヒドロキシアセチジニウム塩と反応させ、結果として生ずるO−置換カ
ルボキサミドオキシム中間体をジアゾ化する前に、その反応混合物を中和し、そ
の有機溶媒をそれから除去することを含む製造方法を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明に従う方法を実施する好ましい形態は、以下の通りである:
式(II)のカルボキサミドオキシムと、式(III)の3−ヒドロキシアゼチジ
ニウム塩とは化学量論的な割合で反応するが、式(III)の化合物をわずかに過
剰にして適用することが有利である。その反応は、試薬の添加の任意の順序で行
うこともできるが、式(II)の化合物は、式(III)の化合物の塩基性アルコー
ル性溶液に加えられることが好ましい。溶媒としてC1 〜4のアルカノール(とり
わけエタノール)が好ましく用いられ、そして、その反応は、好ましくは加熱で
、最も好ましくは溶媒の沸点で行われる。反応の終了後、混合物は冷却され、鉱
酸、好ましくは塩酸で中和され、そして
アルコールは、より低い圧力下で適切に留去される。溶媒を除去した後に、反応
混合物は水で希釈され、ジアゾ化に必要な濃塩酸が加えられ、ジアゾ化温度に冷
却され、そして、0〜+5℃の温度での冷却下に亜硝酸ナトリウムの添加により
ジアゾ化される。ジアゾニウム塩は、その場で、対応するヒドロキシモイル(hy
droximoyl)−ハライド誘導体に分解する。粗製生成物を単離させるために、反
応混合物は無機アルカリ化合物でアルカリ性にされ、水と非混和性の有機溶媒(
好ましくは酢酸エチル)で抽出され、その抽出物は、乾燥され、濃縮され、また
は直接に、適切な酸がその混合物に加えられ、そして濾過によってその酸付加塩
を分離することによって、その生成物から酸付加塩が形成される。粗製生成物は
、再結晶、または他の公知の方法によって精製することができる。
上記の方法を用いることにより、適切に純粋な生成物を、経済的に満足な収率
で製造することができる。
本発明の有利な点は、それが、工業的な条件下でも、O−(3−アミノ−2−
ヒドロキシ−プロピル)ヒドロオキシム酸ハロゲン化物を安全且つ簡便に製造す
ることを可能とするという事実にある。
本発明を、以下の例により更に説明する:例1
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−3−ピリ
ジン一カルボキシミドイルクロリド(Z)−2−ブテンジオエート
50.4kgの2−ヒドロキシ−4−アゾニアスピロ−[3,5]−ノナンク
ロリドを、攪拌下に28リットル(1)の水に溶解した。その溶液に、11.4
kgの水酸化ナトリウムを加え、そして結果として生ずるミルク様の混合物を更
に1時間攪拌した。攪拌しつつ、420リットルのエタノールおよび35kgの
3−ピリジン
−カルボキサミドオキシムをそれに加え、そして、混合物を還流下で1.5時間
加熱し、次いで反応混合物を冷却した。270〜290リットルのアルコールを
留去し、110リットルの脱イオン水と45.5リットルの濃塩酸とを加えて、
続いて残りのエタノールを留去した。油状の残渣に、温度が30℃より低いまま
であるように冷却下に、160リットルの濃塩酸を加えた。次いで、その溶液を
0℃に冷却し、そしてジアゾ化のために、反応混合物の温度を0と+5℃との間
に維持しつつ、永続的な攪拌および冷却の下で、17.7kgの亜硝酸ナトリウ
ムと60リットルの脱イオン水との混合物を加えた。添加の後、混合物をこの温
度で更に1時間攪拌し、過剰な亜硝酸塩を分解するため、1.5kgの尿素を加
えた。亜硝酸塩の完全な分解の後(約1.5時間)、反応混合物に350リット
ルの酢酸エチルを加え、続いて、攪拌および強い冷却の下で、150〜200リ
ットルの濃水酸化ナトリウムの添加によってアルカリ化した。層を分離し、有機
相を2×70リットルの水で洗浄し、15kgの無水Na2SO4上で乾燥した。
乾燥剤を濾別し、20リットルの酢酸エチルで洗浄し、有機層を結合し、そして
、N−[2−ヒドロキシ−3−(ピペリジン−1−イル)−プロポキシ−3−ピ
リジンカルボキシミドイルクロリド塩基の量を決定した。計算した量(21〜2
2kg)のマレイン酸を加え、そして、その混合物を4時間攪拌した。生成物を
遠心分離によって分離し、30リットルのアセトンで洗浄し、結果として生ずる
粗製生成物を70リットルの温アセトンに溶解して再結晶した。生成物を遠心分
離で分離し、そして、30リットルのアセトンで洗浄した。再結晶の後、50〜
55kgのN−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−
3−ピリジン一カルボキシミドイルクロリド(Z)−2−ブテンジオエート(1
:1)をピンクベージュの結晶として
得た(融点123〜124℃、アセトン、収率:53%)。IR
(ν、KBr/cm-1):3350,2941,1580,1480,13
50,1022,982,867,702。 1 H−NMR
(250MHz,DMSO−d6;基準:DMSO−d6=2.5,
δ(ppm):9.00(1H,s);8.74(1H,d);8.18(1H
.d),7.56(1H、dd);6.03(2H,s):5.85〜6.00
(1H,s/br);4.21〜4.37(3H,m):3.2〜3.33(2
H,m);2.49〜2.55(4H,m);1.54〜1.77(6H,m)
。 13 C−NMR
(63MHz,溶媒:DMSO−d6;基準:DMSO−d6=39
.3δ(ppm):167.0(COOH);151.4,127.9,134
.3,123.5,147.2(ピリジン2−3−4−5−6);135.4(
CH=CH);134.9(C/Cl/=NO);77.2(NOCH2):6
3.5(CHOH,58.3(NCH2):52.9.22.1.21.2(ピ
ペリジン)。
例1に従い、以下の化合物を製造した:例2
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−ベンジミド
イルクロリド塩酸塩
(融点:140〜144℃、イソプロパノール、収率:66%)
IR(KBr):3234,2951,1504,1448,1389,128
9,1119,1059,972,768,690。例3
N−{2−ヒドロキシ−3−[1−(4−メチル)−ピペラジニル]−プロポ
キシ}−3−ピリジン−カルボキシミドイルクロリド
(Z)−2−ブテンジオエート(1:2)
(融点:174〜175℃:エタノール,収率48%)IR
(KBr):3207,1693,1578,1456,1358,130
4,1020,974,864,702。例4
N−[2−ヒドロキシ−3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−3−ピリジン
−カルボキシミドイルクロリド塩酸塩
(融点:118〜119℃,アセトン,収率:67%)IR
(KBr):3425,3289,2951,2667,1818,144
3,1337,1238,1178,1115,1078,1049,997,
910,804,781,696,683cm-1 例5
N−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)−プロポキシ]−3−ピリジ
ン−カルボキシミドイルクロリド(Z)−2−ブテンジオエート
(融点:137〜138℃,イソプロパノール,収率:52%)IR
(KBr):3310,1580,1483,1464,1443,135
4,1072,1024,982例6
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−2−チオフ
ェン−カルボキシミドイルクロリド塩酸塩
(融点:115〜123℃,イソプロパノール−ヘキサン,収率:38%) 1 H−NMR
(250MHz,DMSO−d6基準:DMSO−d6=2.5δ(
ppm):10.2(1H,s/br);7.81,7.63,7.20,(1
H,1H,1H,d,d,dd);5
.98(1H,s/b),4.42(1H,s/b),4.35(2H,d);
3.60〜2.90(6H,m);1.95〜1.60(4H、m);1.45
〜1.20(2H,m)。 13 C−NMR
(63MHz,DMSO−d6;基準:DMSO−d6=39.3δ
(ppm):133.8[C(CI)=N];132.1,130.3,130
.1,127.6,(チオフェン3−2−5−4);76.8(NOCH2);
63.2(CHOH);58.5(CH2N),53.3,51.8(ピペリジ
ン2×NCN2),22.0,21.9,21.0(ピペリジン3×CH2)。例7
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−2−トリフ
ルオロメチルベンジミドイルクロリド塩酸塩
(融点:119〜123℃,酢酸エチル,収率30%)IR
(KBr):3366,2937,2854,2737,2673,253
8,1616,1570,1439,1404,1337,1290,1236
,1199,1165,1129,1101,1074,1030,984,9
72,933,901,829,804,788,717,699,685,6
46cm-1 例8
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−2‘−ニト
ロベンジミドイルクロリド塩酸塩
(融点:159〜162℃:イソプロパノール,収率43%)IR
(KBr):3298,2983,2932,2746,1593,157
4,1535,1445,1391,1354,1317,1288,1242
,1198,1117、1092,1069,1020,968,947,91
4,852,793,75
6,708,577cm-1。例9
(+)N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ
]−3−ピリジン−カルボキシミドイルクロリド(Z)−2−ブテンジオエート
(1:1)
2−ヒドロキシ−4−アゾニアスピロ[3.5]ノナンクロリドおよび3−ピ
リジン−カルボキサミドオキシムを例1に従って反応させ、反応工程に続いて、
N−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジン−1−イル)−プロポキシ−3−
ピリジン−カルボキシミドイルクロリドを酢酸エチルで分離した。酢酸エチル中
の15g(50ミリモル)のN−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジン−1
−イル)−プロポキシ]−3−ピリジン−カルボキシミドイルクロリドを、それ
自体は公知の方法によって、ジクロロメタン中で13.52g(50ミリモル)
のN−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンおよび5.0mlの
クロロギ酸エチルから製造した混合無水物へ滴下で加え、その混合物を1時間室
温で攪拌した。エステルを単離するため、このようにして得られた溶液を2×2
00mlの酢酸水溶液(10%)および1×200mlの水で抽出し、有機層を
無水Na2SO4上で乾燥し濃縮した。油状の残渣を140mlのアセトン中に溶
解し、そしてその溶液に、3.0gのマレイン酸を加えた。このようにして、5
.2g(7.8ミリモル、16%)の(−)N−[2−{N‘−BOC−/L/
−フェニルアラニルオキシ)−3−(1−ピペリジニル)−プロポキシ]−3−
ピリジン−カルボキシミドイルクロリド(Z)−2−ブテンジオエート(1:1
)塩(融点:146.5〜148℃)を得た。
上記で製造した塩の5.2gをメタノール中で1時間煮沸した。その溶液を蒸
留して乾燥させ、残渣を50mlの酢酸エチルから結
晶化させて、3.18g(98%)の(+)N−2−ヒドロキシ−3−(1−ピ
ペリジン−I−イル)−プロポキシ]−3−ピリジン−カルボキシミドイルクロ
リド(Z)−2−ブテンジオエート(1:1)塩(融点:136〜137℃)を
得た。その化合物のIRおよびNMRスペクトルは、ラセミ化合物のそれらに対
応していた。キラルシフト分光によれば、その化合物は均質な鏡像異性体であっ
た。その(−)異性体を、試薬としてN−(t−ブトキシカルボニル)/D/−
フェニルアラニンを用いる以外は、類似の方法で製造することも可能であった。
本発明に従う方法を、上記した先行技術中で記述した方法と比較した。3−ピ
リジン−カルボキサミドオキシムを、無水アルコール媒体中で英国特許第1,5
82,029号に記述された方法で製造した3−ピペリジノ−2−ヒドロキシ−
1−クロロプロパンと反応させた。反応の終了後、その溶液をアルカリ性とし、
その生成物をベンゼンで抽出し、そして、その塩基のジヒドロクロリドをガス状
の塩酸から形成した。このようにして得られたO−(3−ピペリジノ−2−ヒド
ロキシ−1−プロピル)−3−ピリジン−カルボキサミドオキシム塩酸塩を、ハ
ンガリーの特許第207,988号中で記述された方法に従ってジアゾ化し、そ
のジアゾニウム塩を分解させて、結果として生ずる生成物をマレイン酸と反応さ
せて例1に従った生成物を得た。出発生成物に基づく最終収率は38%であり、
一方、例1中のそれは53%であって、それは商用の製造において60%増大し
ていた。
従来技術の方法と比較して、本発明に従う方法がより高い収率で式(I)の化
合物を与えることが確証できる。本発明に従う方法の更なる利点は、溶媒を節約
できる可能性である。本発明中で記述した方法に従って、1kgの生成物を製造
するために、17kgの溶
媒を必要とした一方で、以前の公知の方法は40kgに達した。工業的な規模で
の本発明の方法の更なる利点は、式(I)の化合物の製造のために必要な技術時
間がより短いことである。本発明に従って3m3の反応器に関連する生成物の1
バッチを製造するために、連続的な4シフトを必要としたが、先行技術の方法は
8つのシフトを必要とした。
要約すれば、本発明に従う方法は、より高い収率で、且つ、従来公知のものに
比べて実質的に減少した技術的なコストで、そのO−(3−アミノ−2−ヒドロ
キシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物を製造する方法を提供する
。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/4535 A61K 31/4535
31/5375 31/5375
31/5377 31/5377
A61P 3/10 A61P 3/10
C07D 213/78 C07D 213/78
295/08 295/08 Z
333/40 333/40
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AU,BA
,BB,BG,BR,CA,CN,CU,CZ,EE,
GE,HU,IS,JP,KP,KR,LC,LK,L
R,LT,LV,MG,MK,MN,MX,NO,NZ
,PL,RO,SG,SI,SK,SL,TR,TT,
UA,US,UZ,VN,YU
(72)発明者 マーバーニュオス,エデ
ハンガリー国,ハー―1139 ブダペスト,
ベーケ テール 5
(72)発明者 トェロェック,マグドルナ
ハンガリー国,ハー―4700 マーターサル
カ,ゾエルドファ ウッツァ 172
(72)発明者 チャーカイ,ジータ
ハンガリー国,ハー―6090 クンセントミ
クロース,ペトェーフィ エルテーペー
ベー/19
【要約の続き】
法に比較して、より高い収率で式(I)の化合物を与え
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.R1が下記式で特定される式(II) のカルボキサミドオキシムを、反応性の3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロパ ン誘導体と反応させ、このようにして得たO−置換されたカルボキサミドオキシ ムをハロゲン化水素の存在下で亜硝酸ナトリウムによりジアゾ化し、そのジアゾ ニウム塩を分解し、所望により光学活性な鏡像異性体を分離し、および/又は結 果として生ずる塩基を有機酸または鉱酸と反応させることにより、式(I) (式中、R1は、一つ以上の置換基がハロおよび/又はハロアルキルおよび/又 はニトロであってもよいフェニル、またはピリジルまたはチエニルまたは置換フ ェニルであり、 Xはハロであり、 R2およびR3は互いに独立に直鎖または分枝の低級アルキルであるか、または R2およびR3は、それに連結する窒素とともに、追加のヘテロ原子を含んでいて もよく、且つ置換されていてもよい5〜7員の飽和ヘテロ環状の基を形成する) のO−(3−アミノ−2−ヒドロシ−プロピル)−ヒドロキシミッ ク酸ハロゲン化物およびその酸付加塩および光学活性形の製造方法であって、 所望により水を含んでいてもよく、水酸化アルカリでアルカリ性にされていて もよいC1 〜4のアルコール性の媒体中で、前記式(II)のカルボキサミドオキシ ムを、R2およびR3が上に定義した通りであり、Yが塩形成性のアニオンである 式(III) の3−ヒドロキシアゼチジニウム塩と反応させ、得られたO−置換カルボキサ ミドオキシム中間体をジアゾ化する前に、その反応混合物を中和し、その有機溶 媒を除去することを特徴とする製造方法。 2.C1 〜4アルコールとしてエタノールを用いることを特徴とする請求項1の 方法。
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