JP2001508049A

JP2001508049A - Combined production method of condensed pyrimidine library

Info

Publication number: JP2001508049A
Application number: JP52784798A
Authority: JP
Inventors: ジャグドマン，ガンナー・イー・ジュニア
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-12-18
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2001-06-19
Also published as: AU5698398A; CA2274022A1; WO1998027087A1; EP0946549A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、縮合ピリミジン化合物の新規の多様性ライブラリーおよびそのライブラリーの個々の構成員の容易に利用することができる供給源を提供する装置に関する。本装置は分析キットにおいて自動化された分析機械において交換可能な要素として使用することができる。 (57) [Summary] The present invention relates to a novel diversity library of fused pyrimidine compounds and an apparatus that provides an easily accessible source of the individual members of the library. The device can be used as a replaceable element in an automated analysis machine in an analysis kit.

Description

【発明の詳細な説明】縮合ピリミジンライブラリーの組合せ的製造法本願は、１９９６年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／０３４，２９５号の利益を主張するものである。発明の分野本発明は、縮合ピリミジン化合物のライブラリー、そのようなライブラリーの作製方法、および多様な縮合ピリミジン化合物の容易に利用できる供給源を保存および提供するための装置に関する。本組合せ的ライブラリーを格納する装置は、薬物開発のために化合物を同定するための分析系の有用な構成要素である。発明の背景薬品工業において研究開発費は大きな資本支出の原因である。化合物の合成は、研究開発における費用のかかる時間をくう段階である。歴史的には、研究に従事する化学者は、生物学的スクリーニングのための高純度の化合物を個々に合成および分析して医薬品の先導物を開発してきた。そのような方法は、市場に新しい薬物を提供することに成功はしたけれども、個々の合成と完全な化合物の特徴付けという制約が、新規の薬学的に活性な化合物の発見を少なからず遅らせた。より迅速で費用のかからない薬物発見の方法論に対する必要性が、今日の薬品工業の競争においてますます重要になってきている。現在の薬物発見は、組合せ的化学反応を用いて、一般に「ライブラリー」と呼ばれる大量の（１０²〜１０⁶）の化合物を作製する。組合せ的化学反応の重要な目的は、スクリーニングして医薬品探索のリード化合物を生じ得る大量の新規化合物を作製することである。理論的には、所定のライブラリーについて生成し得る化合物の総数は、そのライブラリーの分子骨格における可変の位置で置換基を形成するのに利用できる試薬の数によってのみ決まる。本組合せ的方法は、化合物の生成およびそれらの生物学的スクリーニングの両方において自動化に適しており、それによって薬物発見の機会と効率が大きく増大する。組合せ的化学は、化合物のライブラリーを混合物として生成させ、ポジティブなスクリーニング結果が得られた後まで個々の化合物の完全な同定をあとに延ばすような形式で行うことができる。しかし、組合せ化学反応の好ましい形態は、「並列合成」であり、これは個々の反応生成物が、同時に合成されるが分離された容器に入れられているものである。好ましい態様では、単一の反応生成物が各々の分離された容器内で調製される。例えば、個々のライブラリー化合物を、マイクロタイタープレートの分離されたウェル内で、調製し、保存し、そして分析することができ、各ウェルは並列の１つの構成員を含んでいる。標準化されたマイクロタイタープレートまたはそれと等価な装置の使用は、ライブラリー合成の間およびライブラリーのサンプリング／分析の間の両方で、プログラムされたロボット機械によりそのような装置に容易にアクセスできるので有利である。組合せ的化学反応は、固体支持体、通常はポリマー上で典型的に行う。ライブラリー骨格は、化学的に開裂可能な２価の連結基を介して、固体支持体に遊離可能なように束縛する。反応を行って、骨格を固体支持体に束縛されている間に修飾する。最終の工程で、生成物を開裂して固体支持体から遊離させる。しかし、組合せ的ライブラリーは溶液相中でも調製することができる。溶液相での反応の完結を確実にするために、典型的に１つの試薬をかなり過剰に加える。このように、反応の完結によって、少なくとも１つの可溶な未反応の反応物とともに可溶な生成物が生じる。したがって、最終の工程として、過剰の試薬と反応する機能的な基を有するポリマースカベンジャーを使用して過剰の試薬を除く。組合せ的化学反応は、薬物開発の２つの別個な段階で使用することができる。発見段階では、多様なライブラリーを作製して、リード化合物を見つける。第２の至適化段階では、強力なリード化合物をより厳密に修飾して、最適な分子の立体配置を見つける。本発明の方法は、新規のリード化合物の同定に有用な縮合ピリミジンの新規の多様なライブラリーの調製に基づく。ライブラリーを作製し、保存し、二次元的配列の貯留器（reservoir）を含む装置として使用する。各貯留器は、横に隣り合った貯留器内の化合物とは１つの置換基のみが異なっている、そのライブラリーの１つのあらかじめ決定された化合物を含んでいる。発明の要約本発明は、一般式（ＩまたはＩＩ）：［式中、Ｒは、式ＲＮＨ₂で示される第一級アミンから誘導された有機の基であり、縮合環（「Ａ」）は、芳香族の環または非芳香族の環であり、そのいずれもヘテロ環であり得る］の縮合ピリミジン骨格を有する構造的に関連する化合物の組合せの配列を提供する。本発明はさらに、一般に以下に記載する反応式１または反応式２にしたがう、縮合ピリミジンライブラリーを作成する方法を提供する。本発明の１っの態様は、薬学的リード縮合ピリミジン化合物の同定のための分析キットを提供し、該キットは分析物質および二次元的配列の画定された貯留器を提供するウェルプレート装置またはそれと等価な装置を含む。ウェルプレート装置は多様な組合せ的ライブラリーを提供し、各ウェル（貯留器）は縮合ピリミジンライブラリーの唯一の構成員を含む。ウェルプレート装置を使用して、ライブラリーを製造するための複数の反応領域を提供し、ライブラリーの構成員である化合物の容易に利用可能な供給源を保存および提供する。発明の詳細な記載本発明にしたがって使用される「分析キット」なる語は、２つの連携した要素、即ち（１）ウェルプレート装置および（２）生物学的分析物質の集合体を意味する。「生物学的分析物質」は、選択された疾患の状態に関係するスクリーンにおけるいずれかのライブラリー化合物の効果の生物学的評価を行うに必要な物質である。「目的ライブラリー（directed library）」は、リード化合物の活性の至適化を目的として組合せ的化学反応過程によって作製された化合物の集まりであり、各ライブラリー化合物は共通の縮合ピリミジン骨格を有し、ライブラリーが、全体として考えてリード化合物に対する密接に関連したホモローグまたはアナログの集まりである（「多様性ライブラリー」との比較で）。「多様性ライブラリー（diverse library）」は、縮合ピリミジン組合せ的ライブラリー骨格上の置換基が、構成原子、分子量、および構造において変化に富み、ライブラリーが、全体として考えて密接に関連したホモローグまたはアナログの集まりではない（「目的ライブラリー」との比較で）ことを意味する。「リード化合物」は、分析キットによってその化合物が選択された疾患の状態に関して有意に活性であることが分かった、選択された組合せライブラリー内のある化合物を意味する。「ライブラリー」は、組合せ的化学反応の過程により作製された化合物の集まりであり、その化合物は１またはそれ以上の可変の置換基を有する共通の骨格を有している。本発明の骨格は、縮合ピリミジン環系である。「ライブラリー化合物」は、組合せ的ライブラリーの個々の反応生成物（通常単一の化合物）である。「並列合成」は、ライブラリーの組合せ的化学合成を行う方法を意味し、その方法では、個々の組合せ的ライブラリー反応生成物を別々に製造して保存し、前もっておよび後で意図的に混合しない。「反応領域」は、本発明の組合せ的化学反応ライブラリー化合物製造過程が行われ、そしてそこで個々のライブラリー化合物が合成される、個々の容器の位置を意味する。適当な反応領域は、ウェルプレート装置の個々のウェルである。本発明にしたがって使用される「骨格」なる用語は、組合せ的ライブラリーの構成員である化合物の不変領域（本発明の縮合ピリミジンコア）を意味する。「同時合成」は、組合せ的方法の１つの製造サイクル内での化合物のライブラリーの作製を意味する。（同じ瞬間にすべてのライブラリー化合物を作製するのではない）。「置換基」は、組合せ的合成過程によって骨格に結合したかまたは導入された化学的残基である。異なる機能性基がライブラリー全体を通して分子の多様性の原因であり、多様性ライブラリーの場合には生物学的活性の多様性を骨格に与えるよう、そして目的ライブラリーの場合には特定の生物学的活性の至適化を与えるよう選択する。「試薬」は、反応物を意味し、組合せ的合成に使用して置換基をライブラリーの骨格に導入するためのいずれかの化合物である。「ウェルプレート装置」は、決まった寸法の、画定された位置の多数のライブラリー化合物を保持することができる構造物を意味する。「非妨害性置換基」は、本発明の反応過程を立体的に妨害せず、安定な縮合ピリミジンライブラリー化合物を生じる置換基である。適当な非妨害性置換基には以下のものが含まれるがこれらに限られない：ハロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂− Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、トルオイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルコキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキルスルホニル、−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、アリール、置換されたアリール、置換されたアルコキシ、フルオロアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環残基、置換されたヘテロ環残基、およびニトロアルキル、ここでｍは１〜８。好ましい非妨害性残基は、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀ アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルアルキル、Ｃ₇−Ｃ₁₂アルカリール、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルケニル、フェニル、− (ＣＨ₂)_m−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）、アリール、および置換されたアリールである。「アリール」は、それぞれ炭素原子５または６の１またはそれ以上の芳香族環を意味する。複数のアリール環は、ナフチルのように縮合してよいし、またはビフェニルのように縮合していなくてもよい。「置換されたアリール」は、１またはそれ以上の非妨害性置換基を置換基として有するアリールである。「アルキル」は、典型的には炭素原子１〜２０の直鎖または分岐鎖または環状の炭化水素を意味する。「置換されたアルキル」は、１またはそれ以上の非妨害性置換基を有するアルキルである。「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモを意味する。「ヘテロ環」または「ヘテロ環の」は、原子数５、６または７の、不飽和または芳香族の特徴を有するかまたは有さない、少なくとも１つの炭素でない環原子を有する、１またはそれ以上の環を意味する。好ましいヘテロ原子には、硫黄、酸素、および窒素が含まれる。ベンゾフランのキノリノンのように複数の環が縮合してもよい。「置換されたヘテロ環」は、非妨害性置換基から形成された１またはそれ以上の側鎖を有するヘテロ環である。縮合ピリミジンの多様性ライブラリーは、本発明にしたがって提供される。本発明の装置として組み込まれた縮合ピリミジンライブラリーは、薬物／農薬候補のスクリーニング分析による新規の生物学的に活性な化合物の同定において使用するための、構造活性関連性試験を明らかにすることにおいて使用するための、および／または臨床的な研究において使用するための、構造的に関連した広い多様性を有する化合物の容易に利用できる供給源として役立つ。本発明の製造方法の記載において用いる略語は以下の通りである：ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。ＴＨＦはテトラヒドロフランである。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される縮合ピリミジン化合物を、以下の反応式に示した組合せ的化学反応並列合成技術を用いて製造する：反応式Ｉ：縮合ピリミジンライブラリーの製造のための一般式（ホルムアミジン経由）反応式２：縮合ピリミジンライブラリーの製造のための一般式（ホルムアミダート経由）この方法は、示したシアノアミン化合物から芳香族または脂肪族のホルムアミジンまたはホルムアミダート中間体を製造する工程と、各中間体を一連の第一級アミン（ＲＮＨ₂）と反応させて縮合ピリミジン化合物のライブラリーを製造する工程を含む。ジメチルホルムアミドおよびトリメチルオルトホルメートは、それぞれの中間体を形成するための好ましい反応物であるが、他のホルムアミジンおよびホルムアミダートを形成する反応物、例えばジ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ホルムアミドアセタールおよびトリ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）オルトホルメートを使用することができる。各ホルムアミジン／ホルムアミダート中間体を製造し、分離反応チャンバー内でさらに第一級アミンと反応させ（即ち、並列合成）、反応生成物を反応ウェル番号によって同定する。式：で示される出発物質であるシアノアミン化合物は、商業的に入手可能であるかまたは商業的に入手可能な出発物質から製造する。上記式において、縮合環Ａは芳香族環または非芳香族環であり、いずれもヘテロ環であってよい。上記のおよび上記の式（Ｉ）および（ＩＩ）を含む本発明を定義する他の式において、環構造を形成する２価の基Ａの例には、以下の基が含まれるがこれに限られない： [式中、Ｌ₁およびＬ₂は分子の残部と結合する点である]。本縮合ピリミジンライブラリーの製造において本発明にしたがって使用される第一級アミンは、式ＲＮＨ₂（式中、Ｒはアルキルまたはピリミジン形成反応を妨害しない置換基を有する置換されたアルキル基である）で示される化合物である。好ましくは、第一級アミン反応物は、分子量約３０〜約６００である。本発明の定義内のＲ基の例には、以下の基が含まれるが以下の基に限定することを意図しない： [式中、Ｌは、その基が結合する窒素原子に結合する点である]。このように、本発明の製造方法に有用な第一級アミンの例は、Ｌが−ＮＨ₂である式で示される化合物である。本発明の縮合ピリミジンライブラリーの製造に有用な他の第一級アミンには、以下のものが含まれるがこれらに限られない：シクロプロピルアミンシクロブチルアミン（−）−シス−ミルタニルアミンシクロペンチルアミンシクロヘキシルアミン２−メチルシクロヘキシルアミン２,３−ジメチルシクロヘキシルアミン４−メチルシクロヘキシルアミン（アミノメチル）シクロヘキサン３−アミノメチル-３,５,５−トリメチルシクロヘキサノール１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンシクロオクチルアミン１−チロシンメチルエステル２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンｎ−（２−アミノエチル）ピロリジンｎ−(３'−アミノプロピル)−２−ピロリジノンフルフリルアミンシクロドデシルアミン１−アミノインダン dl−１−（１−ナフチル）エチルアミン１−ナフタレンメチルアミンシクロヘプチルアミン（１s,２s）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１,３−プロパンジオールdl −２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールｌ−イソロイシノールｌ−フェニルアラニノール dl−４−クロロフェニルアラニノール d−（−）−ロイシノールｌ−メチオニノールヒスタミンテトラヒドロフルフリルアミン dl−α−メチルトリプタミントリプタミン５−メトキシトリプタミン６−メトキシトリプタミンピペロニルアミンｎ−（２−アミノエチル）モルホリンｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン２−（アミノメチル）ピリジン２−（２−アミノエチル）ピリジン３−（アミノメチル）ピリジン４−（アミノメチル）ピリジン４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル４−アミノ−１-ベンジルピペリジン１−（２−アミノエチル）ピペリジン１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリン１,２−ジアミノ−２−メチルプロパンベンズヒドリルアミン d−(−)−α−フェニルグリシノール１,２−ジフェニルエチルアミン dl−１−フェニルエチルアミン (−)−ノルエフェドリン１,２−ジメチルプロピルアミンイソプロピルアミン２−メトキシイソプロピルアミン dl−２−アミノ−１−プロパノールエチル−３−アミノブチレート１,３−ジメチルブチルアミン３−アミノ−１−フェニルブタン２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン１,５−ジメチルヘキシルアミン sec−ブチルアミン（＋／−）−２−アミノ−１−ブタノール３−アミノペンタン２−アミノペンタン３−アミノヘプタン２−アミノヘプタン２−アミノオクタンベンジルアミン２−フルオロベンジルアミン２−クロロベンジルアミン２,４−ジクロロベンジルアミン２−メトキシベンジルアミン２−エトキシベンジルアミン２−メチルベンジルアミン３−フルオロベンジルアミン３,４−ジクロロベンジルアミン３,４−ジメトキシベンジルアミン３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン３−メチルベンジルアミン４−フルオロベンジルアミン４−クロロベンジルアミン４−メトキシベンジルアミン４−メチルベンジルアミン２,２,２−トリフルオロエチルアミン２−アミノ−１−フェニルエタノール１−アミノ−２−プロパノール３−アミノ−１,２−プロパンジオール２,２−ジフェニルエチルアミン β−メチルフェネチルアミンイソブチルアミン２−メチルブチルアミン２−エチルヘキシルアミンｎ−デシルアミンｎ−ウンデシルアミンドデシルアミントリデシルアミン１−テトラデシルアミンヘキサデシルアミンオクタデシルアミンエチルアミン２−（２−アミンエチルアミノ）エタノール２−メトキシエチルアミン２−（２−アミノエトキシ）エタノールエタノールアミンフェネチルアミン２−（２−クロロフェニル）エチルアミン２−（２−メトキシフェニル）エチルアミン３−メトキシフェネチルアミン２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン４−ブロモフェネチルアミン２−（４−クロロフェニル）エチルアミン２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンチラミン２−（４−アミノフェニル）エチルアミン２−（ｐ−トルイル）エチルアミンタウリンプロパルギルアミンアリルアミン３,３−ジメチルブチルアミン３,３−ジフェニルプロピルアミンイソアミールアミンプロピルアミン３−ジメチルアミノプロピルアミン３−ジエチルアミノプロピルアミン３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルアミン３−イソプロポキシプロピルアミン３−エトキシプロピルアミン３−アミノ−１−プロパノール３−フェニルプロピルアミン４−アミノ−１−ブタノール４−フェニルブチルアミンｎ−アミールアミン５−アミノ−１−ペンタノールヘキシルアミン６−アミノ−１−ヘキサノールｎ−ヘプチルアミンｎ−オクチルアミンｎ−ノニルアミン dl−２−アミノ−１−ペンタノール dl−２−アミノ−１−ヘキサノール１−（３−アミノプロピル）イミダゾール３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン２,４−ジフルオロベンジルアミン２,５−ジフルオロベンジルアミン２,６−ジフルオロベンジルアミン３,４−ジフルオロベンジルアミン４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドｎ−（４−アミノブチル）−ｎ−エチルイソルミノールｎ−ブチルアミン２−（１−シクロヘキシル）エチルアミン３−メトキシプロピルアミン３,４,５−トリメトキシベンジルアミン３−ブトキシプロピルアミンアミノメチルシクロプロパンペンタデシルアミン４−（２,４−ジ−tert−アミールフェノキシ）ブチルアミン３−クロロベンジルアミン４−フルオロ−α−メチルベンジルアミン（r）−（＋）−ボルニルアミンｎ,ｎ−ジ−ｎ−ブチルエチレンジアミン（r）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンｎ,ｎ,２,２−テトラメチル-１,３−プロパンジアミン１−フェニルアラニンβ-ナフチル-アミド２−（３−クロロフェニル）エチルアミン２−アミノ-１,３−プロパンジオール２−（２−チエニル）エチルアミン２,３−ジメトキシベンジルアミン３,５−ジメトキシベンジルアミン２,４−ジクロロフェネチルアミン２,５−ジメトキシフェネチルアミン３−フルオロ-５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン l−ロイシノール l−ロイシン−４−ニトロアニリド（r）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（s）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン l−バリノール d−バリノール d−フェニルアラニノール 1−（＋）−α−フェニルグリシノール d−（＋）−α−メチルベンジルアミン 1−（−）−α−メチルベンジルアミン（１ｓ,２ｒ）−(＋)−フェニル−プロパノールアミン (ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノール d−アラニノール (ｒ)−(−)−sec−ブチルアミン (ｓ)−(＋)−sec−ブチルアミン (ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−ブタノール (ｒ)−(−)−２−アミノ−１−ブタノール (ｒ)−(−)−１−アミノ−２−プロパノール (ｓ)−(＋)−１−アミノ−２−プロパノール (ｓ)−(−)−２−メチルブチルアミン (ｓ)−(＋)−１−シクロヘキシルエチルアミンオレイルアミン１−アダマンタンメチルアミン（１ｓ,２ｒ）−(＋)−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール（１ｒ,２ｓ）−(−)−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノールｓ−ベンジル−１−システイノール２−（２−（アミノメチル）フェニルチオ）ベンジルアルコール３−フルオロフェネチルアミン２−アミノベンジルアミン２−フルオロフェネチルアミン４−アミノベンジルアミン d−グルカミン（＋／−）−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフルフリルアミン (ｓ)−(＋)−テトラヒドロフルフリルミン４−フルオロフェネチルアミン（１ｓ,２ｓ）−(＋)−チオミカミン (−)−３，４−ジヒドロキシノルエフェドリン (ｒ)−(＋)−１−（ｐ−トルイル）エチルアミン (ｓ)−(−)−１−（ｐ−トルイル）エチルアミン (ｓ)−(−)−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノール（＋／−）−エキソ−２−アミノノルボルナン (ｓ)−(＋)−２−（アミノメチル）ピロリジン３−アミノ−１−プロパノールビニルエーテルゲラニルアミン４−（ヘキサデシルアミノ）ベンジルアミン（１ｒ,２ｒ,３ｒ,５ｓ）−(−)−イソピノカンフェイルアミン（１ｓ,２ｓ,３ｓ,５ｒ）−(＋)−イソピノカンフェイルアミンｎｌ−イソプロピルジエチレントリアミン (ｓ)−tert−ロイシノール (ｒ)−(−)−テトラヒドロフルフリルアミンデヒドロアビエチルアミン２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェネチルアミン（１ｓ,２ｒ）−(−)−cis−１−アミノ−２−インダノール（１ｒ,２ｓ）−(＋)−cis−１−アミノ−２−インダノール。縮合ピリミジンライブラリーを製造するために本発明の製造方法において使用するのに適当な、さらなる第１級アミンは以下の式で示されるものである：式中、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルである。式ＩＩ示される縮合ピリミジンライブラリー化合物の製造は、反応式１にしたがって、ホルムアミジン中間体が最初に形成し、次に第１級アミンと反応させて広範な縮合ピリミジン化合物の配列を製造する、２つの工程を含む。別法として、それら化合物をホルムアミダート中間体と式Ｉのライブラリー化合物の熱転位を経由する反応式２にしたがって製造することができる。本発明の製造方法の１つの態様では、式Ｉで示される縮合ピリミジンのライブラリーを製造し、各生成化合物の一部を式ＩＩで示される対応する化合物に変換して別のライブラリーを製造する。第１級アミンとホルムアミジン／ホルムアミダート中間体との間の反応の完結と、式Ｉで示される化合物の式ＩＩで示される化合物への変換は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などを含む数多くの慣用の技術によって測定することができる。本発明の製造方法は、液体の反応媒体が入っており、入口および出口手段を有するいずれかの容器中で行うことができる。１つの態様では、本発明の製造方法を並列合成に適合した容器中で行う。本発明の製造方法は複数の反応領域、最も典型的には二次元的配列の画定された貯留器を提供する装置において行い、本発明の縮合ピリミジンライブラリーの１つの構成員がそれぞれの貯留器において製造される。このように本発明の多様性縮合ピリミジンライブラリーは、多数の貯留器の配列、例えばウェルプレートを含み、それぞれの貯留器またはウェルは縮合ピリミジンライブラリーの唯一の構成員を含んでいる。したがって、ライブラリー化合物は、それらのウェルプレート番号と、それらのＸ列Ｙ行ウェルプレート座標によって典型的に同定される。貯留器の列のライブラリー構成員化合物の同時製造の後、化合物を全体としてまたは一部として他の貯留器の列に移し、ライブラリー装置の複数のコピーを製造するかまたはライブラリーをさらなる反応条件に付す。ライブラリー装置（それぞれ二次元的配列の画定された貯留器を含み、それぞれの貯留器は予め決定されたライブラリーの構成員を含んでいる）のコピーは、自動化された分析機械における取り替え可能な要素として有用である。本発明の装置は、広範な構造的に関連した縮合ピリミジン化合物に対する便利なアクセスを可能にする。本発明の創作と使用において使用するための１つの好まししい貯留器の配列は、マルチウェルタイタープレート、典型的には９６ウェルマイクロタイタープレートである。本発明の１つの態様では、分析キットが薬学的リード化合物の同定のために提供される。この分析キットは、以下の必須部分を含む（１）ウェルプレート装置（その個々のウェルのそれぞれにおいて縮合ピリミジン化合物の１つを含む）、および（２）生物学的分析物質。生物学的分析物質は一般に、関係する疾患の状態に対して成功を予言すると知られている。本発明のキットに有用な生物学的分析物質の例示は、当分野で知られた分析を行うに必要なものであり、以下のものを含むがそれらに限定されることを意図しない： in vitroアッセイ、例えば酵素的阻害レセプター−リガンド結合、タンパク質−タンパク質相互作用タンパク質−ＤＮＡ相互作用その他；細胞ベースの、機能性分析、例えば転写調節、シグナルトランスダクション／第２メッセンジャーウイルス感染その他；および添加、インキュベート＆リード（read）アッセイ、例えばシンチレーション近接アッセイアンジオテンシンＩＩＩＰＡレセプター結合アッセイ、内皮変換酵素［¹²⁵Ｉ］ＳＰＡアッセイ、ＨＩＶプロテイナーゼ［¹²⁵Ｉ］ＳＰＡ酵素アッセイ、コレステロールエステル輸送（ＣＥＴＰ）［³Ｈ］ＳＰＡアッセイ、蛍光偏光アッセイ蛍光相関分光法、比色バイオセンサー細胞ベースアッセイのためのＣｕ²⁺−ＥＧＴＡ、細胞ベースアッセイのためのレセプター遺伝子構築物；例えばルシフェラーゼ、グリーン蛍光タンパク質、β−ラクタマーゼなどのレポーターを用いる細胞レポーターアッセイ；電気的細胞インピーダンスセンサーアッセイなど。製造例１：（反応式Ｉ）による芳香族ホルムアミジン中間体５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）メチレンアミノベンゾニトリル無水テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（３.８２ｇ，２５mmol）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４.７mL）を２時間還流した後、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンとヘキサンの混合物にとり、シリカゲルの短いカラムに通し（１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出）、５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）メチレンアミノベンゾニトリル（５.１８ｇ，９９.８％）を淡黄色の固体として得た。融点７５〜７７℃。プレート合成に使用するために、この化合物を塩化メチレン／メタノール中の１ .０Ｎの溶液（２０mL）にした。他のホルムアミジン中間体を同様に製造した。製造例２：４−アミノ−３−シアノ−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン窒素下で、３,３'−イミノジプロピオニトリル（４１.０ｇ，３００mmol、重量を純度９０％について補正した）の冷却した（−６５℃）、機械で撹拌した溶液を、１.０Ｎのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン（３３０mL，３３０mmol）を、ポット温度が−５０℃以下に保たれる速度で滴加することにより処理した（沈殿が急速に形成し始める）。添加を完了した後、溶液を−６０℃に１時間撹拌し、次いで、３０分間かけて−２０℃に加温し、５Ｎの塩化アンモニウム水溶液（７５mL，３７５mmol）でクエンチした。水（１００mL）および２−プロパノール（１００mL）を加え、混合物を二層に分離した。水層を、少量のメタノールを含む３：１の酢酸エチル／２−プロパノール（６× １５０mL；もしくは連続的な抽出が使用できる）で抽出し、集めた有機抽出物および最初の有機層を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、減圧濃縮した。残留した固体をアセトニトリル／２-プロパノールから磨砕（２回）して４−アミノ− ３−シアノ−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン（２５.９ｇ，７０％）を白色の固体として得た。融点１６０〜１６２℃。製造例３：（反応式Ｉ）による非芳香族性ホルムアミジン中間体３−シアノ−１−（４−フルオロベンゾイル）−４−（ジメチルアミノ）メチレンアミノ−１,２,５,６− テトラヒドロピリジン４：１のテトラヒドロフラン／ＤＭＦ（５０mL）中の４−アミノ−３−シアノ −１,２,５,６−テトラヒドロピリジン（４.３１ｇ，３５mmol）およびトリエチルアミン（７mL，５０mmol）の氷冷（５℃）した懸濁液を４−フルオロベンゾイルクロリド（６.６６ｇ，４２mmol）をポット温度が２０℃以下に保たれるように滴加することにより処理した。懸濁液を室温で１時間撹拌したのち、氷水（２５０mL）を加えた。混合物を２、３分撹拌して析出、固化させ、次いで固体を濾過により除き、水で洗浄し、部分的に空気乾燥し，メタノール／塩化メチレン中に溶解した。有機溶液を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、濾液を減圧濃縮して４−アミノ−３−シアノ−１−（４−フルオロベンゾイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン（８.４４ｇ，９８％）を灰白色の固体として得た。無水テトラヒドロフラン（２０mL）中のこの固体（７.３６ｇ，３０mmol）の懸濁液をＤＭＦジメチルアセタール（７.０mL，４９mmol）で処理した後、還流温度に４時間加熱した（固体が溶解した）。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して３−シアノ−１−（４−フルオロベンゾイル）−４−（ジメチルアミノ）メチレンアミノ−１,２,５,６−テトラヒドロピリミジン（７ｇ，８０％）を黄褐色の固体として得た。融点１４８〜１５０℃。製造例４：５−アミノ−４−シアノオキサゾール Freeman，F.;Kim，D.，S．H．L．Tetrahedron Lett．1989，30，2631-2の一般的手法にしたがって、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン中の適当な酸クロリドとアミノマロノニリルトシラートから標題の化合物を製造した。製造例５：５−アミノ−４−シアノイミダゾール標題の化合物を、Birkett，P．R.;Chapleo，C.B.:Mackenzie，G．Synthesis19 91，822-4の一般的な方法にしたがって、適当な第１級アミン、アミノマロノニリルトシラート、トリエチルオルトホルメート、トリエチルアミン、およびアセトニトリルから製造した。製造例６：第１級アミン反応物溶液０.２ＮＨＣｌ／エタノール中の２−フェニルエチルアミン濃塩酸(１.０mL，１２mmol）を試薬エタノールで希釈して総体積６０mLにした。２−フェニルエチルアミン（０.７０ｇ，５.７５mmol）をこの０.２ＮＨＣｌ溶液５.０mL中に溶解した。他の第１級アミン溶液を同様に調製した。実施例１反応式Ｉによる縮合ピリミジンライブラリープレート９６ウェルの１mLディープのウェルガラスウェルタイタープレートに、各ホルムアミジン溶液５０μMolを、すべての液体がはね上がりが最小限なるようにウェルの底に加わるよう気を付けながらウェルに行ごとに入れた。溶媒を除いた後、アセトニトリル（２００μL）を各ウェルに加え、プレートを９６ウェルヒートブロック（USA Scientific）中で、栓をせずに６０℃にて適度に振盪しながら約１５分間静かに加熱し、大部分の物質を溶解させた。適当なアミン溶液（各ウェル５０μL）をウェルに列ごとに加え、次いでさらにアセトニトリル（各ウェル３００μL）を加え、プレートをプレートキャップ全体の下部のストリップキャップで覆い、７０℃のヒートプロックに固定し、６時間適度に振盪させた。キャップを取り除き、さらにアセトニトリル（５００μL、溶媒が残る場合はより少なく）を加え、キャップを戻し、静かに振盪させながら加熱（７５〜８０℃）を４２〜９０時間継続した。次いで、反応プレートを室温に冷却し、キャップを取り除き、プレートから溶媒を除いた。ウェルの残留物をジクロロエタン／メタノール（４：１、各ウェル５００μL）に溶解し、キャップをはずした状態で振盪しながら１５分間加熱（５０℃）した。ジクロロエタン／ＴＨＦ（３：１１、２４mL）中のポリスチレンカルボキシアルデヒド樹脂２.２ｇのスラリー（充填量＝０８mmol／g）を加え（各ウェル２００μL）、プレートをストリップキャップで栓をし、５５℃で６時間、次いで室温で１８時間振盪した。キャップを取り除き、各ウェルの内容物を、穴を開けたフィルタープレート（ウェルの底にフリットが付いている）から四角の２mLウェルタイタープレートに移した。反応プレートの各ウェルを塩化メチレン／メタノール（４：１、各ウェル５００μ L）で洗浄し、洗液をフィルタープレートに加えた。最後に４：１の塩化メチレン／メタノール５００μLをフィルタープレートに直接加え、すべての可能性のある生成物を溶出させた。シリカ薄層クロマトグラフィーを、移した方のプレートの各ウェルについて行い（４〜１０％イソプロパノール／塩化メチレンで溶出）、次いで各内容物から溶媒を除き、ウェルあたり約４０μMolの物質を含むプレートを得た。物質試料（約１mg）を４つのウェルから抽出し、低分解能質量分析に付した。１枚のプレートで、例えば、以下の４つの生成物をこの方法で分析した：４−（２−フェニルアミノエチルアミノ）キナゾリン：計算値の質量２６４.３；観測値：２６５.４；４−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ）−１Ｈ−ピラジノ［３,４− ｄ］−ピリミジン：計算値の質量２７３.７；観測値：２７４.２；４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミノ）−６,７−ジヒドロ− ５Ｈ−シクロペンタピリミジン：計算値の質量２５５.３；観測値：２５６.０；４−（２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ）−７−メチルキナゾリン：計算値の質量２９３.４；観測値：２９４.４。実施例２反応式ＩＩによる縮合ピリミジンライブラリープレート９６ウェルディープウェルガラスプレートに、メタノールまたは塩化メチレン／メタノール中の８つの異なるアミノニトリルの０.２５Ｎ溶液を行ごとに入れた（３００μL、各ウェルに付き７５μMol）。プレートから溶媒を除き、各ウｇをメタノール９mL中に加えて調製したスラリーを入れ、塩化メチレン６OmLで混合物を希釈した。ウェルから溶媒を再び除いた後、トリメチルオルトホルメート(４００μL／ウェル)を入れ、プレートをストリップキャップで覆い、６５〜７０℃でヒートプロックに４０〜７２時間固定した。プレートを冷却してキャップを取り除き、ロボットにより内容物を９６ウェルフィルタープレートを経て別の９６ウェルディープウェルガラスプレートに移した。塩化メチレン(ウェルあたり２５０μL)をもとのプレートに加え、内容物を再びフィルタープレートに移した。移したほうのプレートから溶媒を除いた後、アセトニトリル(ウェルあたり２００μL）を加えた。適当なアミンの溶液（エタノール中１.０Ｎ、ウェルあたり１００μL）を列ごとに加え、次いでさらにエタノール１００μLを加えた。プレートをストリップキャップで栓をし、ヒートブロックに固定し、６０℃で１時間、室温で４０〜７２時間振盪した後、キャップを取った。転位しなかった縮合ピリミジンは、この時点でそれとして単離するかまたは、縮合芳香族ピリミジンにまで続行することができる。後者の場合、Biorad AGI-X8ハイドロオキサイド樹脂(１.８mmol／ｇ（湿潤形態）、ウェルあたり５０mg)を各ウェルに固体添加によって添加し、８０℃で４８〜９０時間の振盪を再開した。プレートを冷却してキャップを取り除き、ロボットにより内容物を９６ウェルフィルタープレートを経て９６ウェルディープウェルガラスプレートに移した。塩化メチレン(ウェルあたり２５０μL、溶解性に問題がある場合はＤＭＦに変える)をもとのプレートに加えて内容物を再びフィルタープレートに移した。移したほうのプレートから溶媒を除き、次いで各ウェルを、ポリスチレンカルボキシアルデヒド樹脂３ .５ｇ(１.７mmol／g)を５：１ジクロロエタン／メタノール(７０mL)中に懸濁することによって調製したスラリーで処理した。ストリップキャップを取りつけ、プレートをヒートブロックに固定して５０〜５５℃で４〜６時間、次いで室温で１６時間振盪した。ロボットにより各ウェルの内容物を９６ウェルフィルタープレートを経て化合物の保存に適したプレートに移し、次いで塩化メチレン(ウェルあたり２５０μL)またはＤＭＦ（必要な場合）をもとのプレートに加え、内容物を再びフィルタープレートに移した。ＴＬＣ分析を各ウェルについて行い、生成物プレートから溶媒を除いた。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Combined production method of condensed pyrimidine library This application is related to US Provisional Patent Application No. 60/034, filed December 18, 1996. , No. 295. Field of the invention The present invention provides a library of fused pyrimidine compounds, a library of such libraries. Preserves manufacturing methods and readily available sources of various condensed pyrimidine compounds And an apparatus for providing. The device that stores this combinatorial library is , A useful component of an analytical system for identifying compounds for drug development. Background of the Invention R & D expenditure is a major source of capital expenditure in the pharmaceutical industry. The synthesis of compounds This is the stage where time is spent in research and development. Historically, research Chemists Synthesize Individually High-Purity Compounds for Biological Screening And has analyzed and developed drug leaders. Such methods are new to the market Individual drugs and complete compound features The limitations of tagging have considerably slowed the discovery of new pharmaceutically active compounds. The need for faster and less costly drug discovery methodologies is Increasingly important in business competition. Current drug discovery uses combinatorial chemistry and is commonly referred to as a "library." Large amount (10^Two-10⁶Is prepared. Important for combinatorial chemical reactions The goal is a large number of new products that can be screened to generate lead compounds for drug discovery To produce a compound. Theoretically, the total number of compounds that can be generated for a given library is An assay that can be used to form substituents at variable positions in the library backbone. Only depends on the number of drugs. This combinatorial method involves the production of compounds and their production. Suitable for automation in both physical screening and thereby drug discovery Opportunities and efficiency are greatly increased. Combinatorial chemistry produces a library of compounds as a mixture, Delay complete identification of individual compounds until after successful screening results are obtained It can be done in such a format. However, a preferred form of combinatorial chemistry is “Parallel synthesis”, where individual reaction products are synthesized simultaneously but separated Is placed in a container. In a preferred embodiment, a single reaction product is Prepared in separate containers. For example, individual library compounds can be Prepare, store, and analyze in isolated wells of an microtiter plate Each well contains one member in parallel. Standardized Ma The use of a microtiter plate or an equivalent device is Both during and during library sampling / analysis. Advantageously, such devices are easily accessible by the bot machine. The combinatorial chemistry is typically performed on a solid support, usually a polymer. live The rally skeleton can be released to the solid support via a chemically cleavable divalent linking group. Bind as proficient. Perform a reaction to repair the skeleton while it is bound to the solid support. Decorate. In a final step, the product is cleaved and released from the solid support. But, Combinatorial libraries can also be prepared in solution phase. Of the reaction in the solution phase Typically, one reagent is added in a substantial excess to ensure completion. like this At the end of the reaction, with at least one soluble unreacted reactant Product. Therefore, as a final step, the ability to react with excess reagents Excess reagents are removed using a polymer scavenger with a specific group. Combinatorial chemistry can be used in two separate stages of drug development. In the discovery stage, various libraries are created to find lead compounds. Second In the optimization stage, powerful lead compounds are more rigorously modified to establish optimal molecules. Find body placement. The method of the present invention relates to a novel fused pyrimidine useful for the identification of novel lead compounds. Based on preparation of diverse libraries. Create, store, and create libraries in two dimensions Used as a device containing an array reservoir. Each reservoir is next to The library, which differs from the compound in the combined reservoir by only one substituent One of the predetermined compounds.Summary of the Invention The present invention provides a compound of the general formula (I or II): Wherein R is of the formula RNH_TwoIs an organic group derived from a primary amine represented by And the fused ring ("A") is an aromatic ring or a non-aromatic ring, May be a heterocycle] To provide a sequence of combinations of structurally related compounds having a fused pyrimidine skeleton of You. The invention further generally follows Scheme 1 or Scheme 2 described below. Methods for making a condensed pyrimidine library are provided. One aspect of the present invention is a method for identifying a pharmaceutical lead-fused pyrimidine compound. Analysis kit, said kit comprising a defined reservoir of analyte and a two-dimensional array And a device equivalent thereto. Well plate The instrument offers a diverse combinatorial library, where each well (reservoir) is Including the sole member of the Gin Library. Using a well plate device, Provides multiple reaction zones for library production and is a member of the library. Store and provide readily available sources of such compounds. Detailed description of the invention The term "analytical kit" as used in accordance with the present invention is comprised of two linked elements Ie, (1) a well plate device and (2) an assembly of biological analytes. You You. "Biological Analyte" appears on the screen associated with the selected disease state. Required to perform a biological assessment of the effect of any of the library compounds. You. "Directed library" optimizes the activity of lead compounds Collection of compounds produced by combinatorial chemical reaction processes for the purpose of Each library compound has a common fused pyrimidine skeleton, and the library Closely related homologs or analogs for lead compounds considered as a body (Compared to a "diversity library"). The “diverse library” is a condensed pyrimidine combinatorial library. Substituents on the library backbone vary widely in constituent atoms, molecular weight, and structure The library is a closely related homolog or analog It is not a collection of tags (in comparison with the "target library"). "Lead compound" is the disease state for which the compound was selected by the analysis kit. In the selected combinatorial library that was found to be significantly active Refers to a certain compound. A “library” is a collection of compounds created by a combinatorial chemical reaction. The compound has a common backbone with one or more variable substituents. Have. The backbone of the present invention is a fused pyrimidine ring system. “Library compounds” are the individual reaction products of a combinatorial library (usually A single compound). "Parallel synthesis" refers to a method of performing combinatorial chemical synthesis of a library. The method involves separately producing and storing individual combinatorial library reaction products, Do not mix intentionally and later. The “reaction zone” is where the compound chemical reaction library compound production process of the present invention is carried out. Location of each container where the individual library compounds are synthesized Means Suitable reaction areas are the individual wells of a well plate device. The term "backbone" as used in accordance with the present invention refers to the combinatorial library It refers to the constant region (the fused pyrimidine core of the present invention) of a compound that is a member. "Simultaneous synthesis" refers to a library of compounds within one manufacturing cycle of a combinatorial method. Means the production of lee. (To make all library compounds at the same moment is not). "Substituents" are attached or introduced to the backbone by combinatorial synthetic processes It is a chemical residue. Different functional groups allow molecular diversity throughout the library And, in the case of a diversity library, to give the backbone a diversity of biological activities. And, in the case of libraries of interest, to optimize certain biological activities. Choose to “Reagent” means a reactant, used in combinatorial synthesis to substitute substituents into a library Any of the compounds to be introduced into the skeleton. The “well plate device” is a multi-purpose live system with fixed dimensions and defined positions. A structure capable of holding a rally compound. “Non-interfering substituents” are those which do not sterically hinder the reaction process of the present invention and are stable A substituent that results in a lymidine library compound. Suitable non-interfering substituents include Including but not limited to: halo, C₁-C_TenAlkyl, C_Two− C_TenAlkenyl, C_Two-C_TenAlkynyl, C₁-C_TenAlkoxy, C₇-C₁₂Al Alkyl, C₇-C₁₂Alkaryl, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Three-C_TenShiku Loalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluoyl, xylenyl, bif Enil, C_Two-C₁₂Alkoxyalkyl, C₁-C₆Alkylsulfinyl, C₁− C_TenAlkylsulfonyl,-(CH_Two)_m-O- (C₁-C_TenAlkyl), aryl , Substituted aryl, substituted alkoxy, fluoroalkyl, arylo Xyalkyl, heterocyclic residues, substituted heterocyclic residues, and nitroalkyl Where m is 1-8. Preferred non-interfering residues are C₁-C_TenAlkyl, C_Two-C_Ten Alkenyl, C₁-C_TenAlkoxy, C₇-C₁₂Aralkyl, C₇-C₁₂Arca Reel, C_Three-C_TenCycloalkyl, C_Three-C_TenCycloalkenyl, phenyl,- (CH_Two)_m-O- (C₁-C_TenAlkyl), aryl, and substituted aryl It is. "Aryl" refers to one or more aromatic rings of 5 or 6 carbon atoms, respectively. Means Multiple aryl rings may be fused, such as naphthyl, or It may not be condensed like phenyl. "Substituted aryl" refers to a group having one or more non-interfering substituents as substituents. Aryl. “Alkyl” is a straight or branched or cyclic, typically 1-20 carbon atom, Means a hydrocarbon. “Substituted alkyl” is an alkyl having one or more non-interfering substituents. Kill. "Halo" means chloro, fluoro, iodo or bromo. “Heterocycle” or “heterocycle” is an unsaturated or heterocyclic ring having 5, 6 or 7 atoms. Is at least one non-carbon ring atom with or without aromatic character Means one or more rings having Preferred heteroatoms include sulfur, Oxygen and nitrogen are included. Multiple rings condensed like quinolinone of benzofuran May be combined. "Substituted heterocycle" refers to one or more heterocyclic groups formed from non-interfering substituents. Is a heterocyclic ring having a side chain of A diversity library of fused pyrimidines is provided according to the invention. Book The condensed pyrimidine library incorporated as the device of the invention is a drug / pesticide candidate Used to identify novel biologically active compounds by screening assays To use in elucidating the structure-activity relevance test, And / or a wide variety of structurally related, for use in clinical research. Serves as an easily available source of compounds having the same properties. Abbreviations used in the description of the production method of the present invention are as follows: DMF is dimethylformamide. THF is tetrahydrofuran. The fused pyrimidine compound represented by the formula (I) or the formula (II) is reacted with the following reaction formula Produced using the combinatorial chemical parallel synthesis technique shown in: Reaction formula I: General formula for the preparation of a condensed pyrimidine library (formamidine via)Reaction formula 2: General formula (formamider) for producing a condensed pyrimidine library Via This method uses aromatic or aliphatic formamides from the indicated cyanoamine compounds. A process for preparing gin or formamidate intermediates, and converting each intermediate to a series of primary Amine (RNH_Two) To produce a library of fused pyrimidine compounds Including the step of performing Dimethylformamide and trimethyl orthoformate The preferred reactant to form each intermediate, but other formamidines And reactants forming formamidates such as di (C₁-C_FourAlkyl) phor Muamide acetal and tri (C₁-C_FourAlkyl) orthoformate Can be Produce each formamidine / formamidate intermediate and separate Reaction with primary amine in reaction chamber (ie, parallel synthesis) Objects are identified by reaction well number. formula:The starting cyanoamine compound represented by Or prepared from commercially available starting materials. In the above formula, the fused ring A is It is an aromatic ring or a non-aromatic ring, and both may be a hetero ring. Above and In other formulas defining the invention, including formulas (I) and (II) above, the ring structure Examples of divalent groups A that form include, but are not limited to, the following groups: [Where L₁And L_TwoIs the point of attachment to the rest of the molecule.] Use according to the invention in the preparation of the present condensed pyrimidine library Primary amines have the formula RNH_TwoWherein R is an alkyl or pyrimidine forming reaction A substituted alkyl group having a substituent that does not interfere). You. Preferably, the primary amine reactant has a molecular weight of about 30 to about 600. Departure Examples of R groups within the definitions above include but are not limited to the following groups: Don't figure: [Wherein L is the point of attachment to the nitrogen atom to which the group is attached]. Thus, the book Examples of primary amines useful in the process of the invention include those wherein L is -NH_TwoIs given by the formula Compound. Other primary amines useful for making the fused pyrimidine libraries of the present invention include: These include, but are not limited to: Cyclopropylamine Cyclobutylamine (-)-Cis-Miltanylamine Cyclopentylamine Cyclohexylamine 2-methylcyclohexylamine 2,3-dimethylcyclohexylamine 4-methylcyclohexylamine (Aminomethyl) cyclohexane 3-aminomethyl-3,5,5-trimethylcyclohexanol 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine Cyclooctylamine 1-tyrosine methyl ester 2- (2-aminoethyl) -1-methylpyrrolidine n- (2-aminoethyl) pyrrolidine n- (3'-aminopropyl) -2-pyrrolidinone Furfurylamine Cyclododecylamine 1-aminoindan dl-1- (1-naphthyl) ethylamine 1-naphthalenemethylamine Cycloheptylamine (1s, 2s)-(+)-2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol dl -2-amino-3-methyl-1-butanol 1-isoleucinol 1-phenylalaninol dl-4-chlorophenylalaninol d-(-)-leucinol 1-methioninol histamine Tetrahydrofurfurylamine dl-α-methyltryptamine Tryptamine 5-methoxytryptamine 6-methoxytryptamine Piperonylamine n- (2-aminoethyl) morpholine n- (3-aminopropyl) morpholine 2- (2-aminoethylamino) -5-nitropyridine 2- (aminomethyl) pyridine 2- (2-aminoethyl) pyridine 3- (aminomethyl) pyridine 4- (aminomethyl) pyridine Ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate 4-amino-1-benzylpiperidine 1- (2-aminoethyl) piperidine 1- (3-aminopropyl) -2-pipecholine 1,2-diamino-2-methylpropane Benzhydrylamine d-(-)-α-phenylglycinol 1,2-diphenylethylamine dl-1-phenylethylamine (−)-Norephedrine 1,2-dimethylpropylamine Isopropylamine 2-methoxyisopropylamine dl-2-amino-1-propanol Ethyl-3-aminobutyrate 1,3-dimethylbutylamine 3-amino-1-phenylbutane 2-amino-5-diethylaminopentane 1,5-dimethylhexylamine sec-butylamine (+/-)-2-amino-1-butanol 3-aminopentane 2-aminopentane 3-aminoheptane 2-aminoheptane 2-aminooctane Benzylamine 2-fluorobenzylamine 2-chlorobenzylamine 2,4-dichlorobenzylamine 2-methoxybenzylamine 2-ethoxybenzylamine 2-methylbenzylamine 3-fluorobenzylamine 3,4-dichlorobenzylamine 3,4-dimethoxybenzylamine 3- (trifluoromethyl) benzylamine 3-methylbenzylamine 4-fluorobenzylamine 4-chlorobenzylamine 4-methoxybenzylamine 4-methylbenzylamine 2,2,2-trifluoroethylamine 2-amino-1-phenylethanol 1-amino-2-propanol 3-amino-1,2-propanediol 2,2-diphenylethylamine β-methylphenethylamine Isobutylamine 2-methylbutylamine 2-ethylhexylamine n-decylamine n-undecylamine Dodecylamine Tridecylamine 1-tetradecylamine Hexadecylamine Octadecylamine Ethylamine 2- (2-amineethylamino) ethanol 2-methoxyethylamine 2- (2-aminoethoxy) ethanol Ethanolamine Phenethylamine 2- (2-chlorophenyl) ethylamine 2- (2-methoxyphenyl) ethylamine 3-methoxyphenethylamine 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine 4-bromophenethylamine 2- (4-chlorophenyl) ethylamine 2- (4-methoxyphenyl) ethylamine Tyramine 2- (4-aminophenyl) ethylamine 2- (p-toluyl) ethylamine Taurine Propargylamine Allylamine 3,3-dimethylbutylamine 3,3-diphenylpropylamine Isoamylamine Propylamine 3-dimethylaminopropylamine 3-diethylaminopropylamine 3- (di-n-butylamino) propylamine 3-isopropoxypropylamine 3-ethoxypropylamine 3-amino-1-propanol 3-phenylpropylamine 4-amino-1-butanol 4-phenylbutylamine n-amylamine 5-amino-1-pentanol Hexylamine 6-amino-1-hexanol n-heptylamine n-octylamine n-nonylamine dl-2-amino-1-pentanol dl-2-amino-1-hexanol 1- (3-aminopropyl) imidazole 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine 2,4-difluorobenzylamine 2,5-difluorobenzylamine 2,6-difluorobenzylamine 3,4-difluorobenzylamine 4- (trifluoromethyl) benzylamine 2- (trifluoromethyl) benzylamine 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide n- (4-aminobutyl) -n-ethylisoluminol n-butylamine 2- (1-cyclohexyl) ethylamine 3-methoxypropylamine 3,4,5-trimethoxybenzylamine 3-butoxypropylamine Aminomethylcyclopropane Pentadecylamine 4- (2,4-di-tert-amylphenoxy) butylamine 3-chlorobenzylamine 4-fluoro-α-methylbenzylamine (R)-(+)-bornylamine n, n-di-n-butylethylenediamine (R)-(-)-1-cyclohexylethylamine n, n, 2,2-tetramethyl-1,3-propanediamine 1-phenylalanine β-naphthyl-amide 2- (3-chlorophenyl) ethylamine 2-amino-1,3-propanediol 2- (2-thienyl) ethylamine 2,3-dimethoxybenzylamine 3,5-dimethoxybenzylamine 2,4-dichlorophenethylamine 2,5-dimethoxyphenethylamine 3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzylamine 4- (trifluoromethoxy) benzylamine l-leucinol l-leucine-4-nitroanilide (R)-(+)-1- (1-naphthyl) ethylamine (S)-(-)-1- (1-naphthyl) ethylamine l-valinol d-valinol d-phenylalaninol 1-(+)-α-phenylglycinol d-(+)-α-methylbenzylamine 1-(-)-α-methylbenzylamine (1s, 2r)-(+)-phenyl-propanolamine (s)-(+)-2-amino-1-propanol d-alaninol (r)-(-)-sec-butylamine (s)-(+)-sec-butylamine (s)-(+)-2-amino-1-butanol (r)-(-)-2-amino-1-butanol (r)-(-)-1-amino-2-propanol (s)-(+)-1-amino-2-propanol (s)-(−)-2-methylbutylamine (s)-(+)-1-cyclohexylethylamine Oleylamine 1-adamantane methylamine (1s, 2r)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol (1r, 2s)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethanol s-benzyl-1-cysteinol 2- (2- (aminomethyl) phenylthio) benzyl alcohol 3-fluorophenethylamine 2-aminobenzylamine 2-fluorophenethylamine 4-aminobenzylamine d-glucamine (+/-)-2,5-dihydro-2,5-dimethoxyfurfurylamine (s)-(+)-tetrahydrofurfurylmine 4-fluorophenethylamine (1s, 2s)-(+)-thiomicamine (-)-3,4-dihydroxynorephedrine (r)-(+)-1- (p-toluyl) ethylamine (s)-(-)-1- (p-toluyl) ethylamine (s)-(-)-2-amino-1,1-diphenyl-1-propanol (+/-)-exo-2-aminonorbornane (s)-(+)-2- (aminomethyl) pyrrolidine 3-amino-1-propanol vinyl ether Geranylamine 4- (hexadecylamino) benzylamine (1r, 2r, 3r, 5s)-(-)-Isopinocampheylamine (1s, 2s, 3s, 5r)-(+)-Isopinocampheylamin nl-isopropyldiethylenetriamine (s) -tert-leucinol (r)-(-)-tetrahydrofurfurylamine Dehydroabiethylamine 2-bromo-4,5-dimethoxyphenethylamine (1s, 2r)-(−)-cis-1-amino-2-indanol (1r, 2s)-(+)-cis-1-amino-2-indanol. Used in the production method of the present invention to produce a condensed pyrimidine library Further primary amines suitable for use are those of the formula: Wherein CBz is benzyloxycarbonyl. The preparation of the condensed pyrimidine library compound of Formula II was prepared according to Scheme 1. Thus, the formamidine intermediate is formed first and then reacted with a primary amine It involves two steps to produce a wide array of fused pyrimidine compounds. As an alternative Thermal transfer of the compounds to a formamidate intermediate and a library compound of formula I Can be produced according to the reaction formula 2 via 1 of the production method of the present invention In one embodiment, a library of fused pyrimidines of Formula I is prepared and each product Converting some of the compounds to the corresponding compounds of formula II to form another library To manufacture. The reaction between the primary amine and the formamidine / formamidate intermediate Upon completion of the reaction and conversion of the compound of formula I to the compound of formula II, Measured by a number of conventional techniques, including chromatography (TLC) be able to. The production method of the present invention contains a liquid reaction medium and has inlet and outlet means. It can be done in any vessel that does. In one aspect, the production method of the present invention In a vessel adapted for parallel synthesis. The method of the invention defines a plurality of reaction zones, most typically a two-dimensional array. Of the condensed pyrimidine library of the present invention. One member is manufactured in each reservoir. Thus, the variety of the present invention The condensed condensed pyrimidine library is used for multiple reservoir arrays, such as well plates. Each reservoir or well contains only one condensed pyrimidine library Includes members. Therefore, library compounds are not Typically identified by the port number and their X column Y row well plate coordinates . After simultaneous production of library member compounds in the reservoir row, the compounds as a whole Or transfer as part of another reservoir to make multiple copies of the library device. Or subject the library to additional reaction conditions. Library device ( Each includes a two-dimensional array of defined reservoirs, each reservoir being predetermined. Copies (including the members of the library) are transferred to an automated analytical machine. Useful as a replaceable element in The device of the present invention Allows convenient access to related fused pyrimidine compounds. Of the present invention One preferred reservoir arrangement for use in creation and use is multi-well. Well titer plates, typically 96-well microtiter plates . In one aspect of the invention, an assay kit is provided for identifying a pharmaceutical lead compound. Provided. This analysis kit contains the following essential parts (1) Well plate device (condensed pyrimidine in each of its individual wells) One of the compounds), and (2) biological analytes. Biological analytes are generally known to predict success for the disease state involved. Have been. Examples of biological analytes useful in the kits of the invention are known in the art. Required to perform an analysis, including but not limited to the following: Not intended: In vitro assays, for example Enzymatic inhibition Receptor-ligand binding, Protein-protein interaction Protein-DNA interaction Other; Cell-based, functional analysis, eg Transcription regulation, Signal transduction / second messenger Virus infection Other; and Addition, incubation & read assays, eg Scintillation proximity assay Angiotensin II IPA receptor binding assay, Endothelial converting enzyme [¹²⁵I] SPA assay, HIV proteinase [¹²⁵I] SPA enzyme assay, Cholesterol ester transport (CETP) [^ThreeH] SPA assay, Fluorescence polarization assay Fluorescence correlation spectroscopy, Colorimetric biosensor Cu for cell-based assays²⁺-EGTA, Receptor gene constructs for cell-based assays; For example, luciferase, green fluorescent protein, β-lactamase, etc. A cell reporter assay using a reporter; Electrical cell impedance sensor assay, etc. Production Example 1: Aromatic formamidine intermediate according to (Scheme I) 5-chloro-2- (dimethylamino) methyleneaminobenzonitrile 2-Amino-5-chlorobenzonitrile in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) (3.82 g, 25 mmol) and dimethylformamide dimethyl acetal ( (4.7 mL) was refluxed for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. Methylene chloride and hexa Mixture and passed through a short column of silica gel (1: 1 hexane / acetic acid). Chloro), 5-chloro-2- (dimethylamino) methyleneaminobenzonit Ril (5.18 g, 99.8%) was obtained as a pale yellow solid. 75-77 ° C. This compound was prepared in methylene chloride / methanol for use in plate synthesis. 0.0N solution (20 mL). Other formamidine intermediates were similarly prepared. Production Example 2: 4-amino-3-cyano-1,2,5,6-tetrahydropyridine Under nitrogen, 3,3′-iminodipropionitrile (41.0 g, 300 mmol, weight (Corrected for 90% purity) cooled (-65 ° C), mechanically stirred solution The solution was washed with 1.0N lithium bis (trimethylsilyl) amide / tetrahydrofuran. (330 mL, 330 mmol) at a rate that keeps the pot temperature below -50 ° C. (A precipitate began to form rapidly). After completing the addition, The solution was stirred at −60 ° C. for 1 hour, then warmed to −20 ° C. over 30 minutes, Quenched with an aqueous solution of N ammonium chloride (75 mL, 375 mmol). Water (10 0 mL) and 2-propanol (100 mL) were added and the mixture was separated into two layers. The aqueous layer was washed with 3: 1 ethyl acetate / 2-propanol (6 × 150 mL; or continuous extraction can be used) The extract and the first organic layer are dried (MgSO_Four), Filtered and concentrated in vacuo. Remains The solid was triturated with acetonitrile / 2-propanol (twice) to give 4-amino- 3-Cyano-1,2,5,6-tetrahydropyridine (25.9 g, 70%) in white As a solid. 160-162 ° C. Production Example 3: The non-aromatic formamidine intermediate 3-cyano-1- (4-f Fluorobenzoyl) -4- (dimethylamino) methyleneamino-1,2,5,6- Tetrahydropyridine 4-Amino-3-cyano in 4: 1 tetrahydrofuran / DMF (50 mL) -1,2,5,6-tetrahydropyridine (4.31 g, 35 mmol) and triethyl Ice-cooled (5 ° C) suspension of ethylamine (7 mL, 50 mmol) Luchloride (6.66 g, 42 mmol) was added to keep the pot temperature below 20 ° C. Treated dropwise. After the suspension was stirred at room temperature for 1 hour, ice water (2 50 mL) was added. The mixture is stirred for a few minutes to precipitate and solidify, and the solid is then filtered. Remove by filtration, wash with water, partially air dry, in methanol / methylene chloride Was dissolved. Dry the organic solution (MgSO_Four), And the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-A Mino-3-cyano-1- (4-fluorobenzoyl) -1,2,5,6-tetrahi Dropyridine (8.44 g, 98%) was obtained as an off-white solid. Anhydrous tetrahi A suspension of this solid (7.36 g, 30 mmol) in drofuran (20 mL) was added to DMF After treatment with dimethyl acetal (7.0 mL, 49 mmol), the mixture was added to the reflux temperature for 4 hours. Heated (solid dissolved). The mixture was concentrated under reduced pressure and reconstituted from ethyl acetate / hexane. Crystallize to form 3-cyano-1- (4-fluorobenzoyl) -4- (dimethylamino ) Methyleneamino-1,2,5,6-tetrahydropyrimidine (7 g, 80%) Obtained as a tan solid. 148-150 ° C. Production Example 4: 5-amino-4-cyanooxazole Freeman, F .; Kim, D., S. H. L. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2631-2 The appropriate acid chloride in N-methylpyrrolidin-2-one according to the general procedure The title compound was prepared from and aminomalononilyl tosylate. Production Example 5: 5-amino-4-cyanoimidazole The title compound was prepared as described in Birkett, P .; R .; Chapleo, C.B .: Mackenzie, G. Synthesis19 A suitable primary amine, aminomalononi, according to the general method of 91,822-4. Liltosylate, triethyl orthoformate, triethylamine, and acetyl Manufactured from tonitrile. Production Example 6: Primary amine reactant solution 2-phenylethylamine in 0.2N HCl / ethanol Concentrated hydrochloric acid (1.0 mL, 12 mmol) was diluted with reagent ethanol to a total volume of 60 mL. . 2-phenylethylamine (0.70 g, 5.75 mmol) was added to 0.2N HCl. Dissolved in 5.0 mL of the solution. Other primary amine solutions were similarly prepared. Example 1 Condensed pyrimidine library plate according to Reaction Formula I Place each well in a 96-well 1 mL deep well glass well titer plate. Add 50 μMol of muamidine solution to minimize the splashing of all liquids. The rows were placed in the wells, taking care to join the bottom of the well. After removing the solvent , Acetonitrile (200 μL) was added to each well, and the plate was In a microblock (USA Scientific) without stoppering at 60 ° C with moderate shaking. Heat gently for about 15 minutes to dissolve most of the material. Suitable amine solution (each 50 μL) was added to the wells row by row, and then more acetonitrile (each well) was added. 300 μL), and place the plate on the strip key at the bottom of the entire plate cap. Covered with a cap, fixed on a heat block at 70 ° C., and shaken moderately for 6 hours. Ki Remove the cap and add acetonitrile (500 μL, more if solvent remains) ), Heat the cap (75-8) with gentle shaking. 0 ° C.) for 42-90 hours. The reaction plate is then cooled to room temperature and The tip was removed and the solvent was removed from the plate. Dichloroethane from the well residue / Methanol (4: 1, 500 μL / well), with cap removed The mixture was heated (50 ° C.) for 15 minutes while shaking. Dichloroethane / THF (3: Slurry of 2.2 g of polystyrene carboxaldehyde resin in 11, 24 mL) (Filling amount = 08 mmol / g) (200 μL / well) and strip the plate The cap was capped and shaken at 55 ° C. for 6 hours, then at room temperature for 18 hours. cap And remove the contents of each well into a perforated filter plate (bottom of well). Was transferred to a square 2 mL well titer plate. Anti Transfer each well of the reaction plate to methylene chloride / methanol (4: 1, 500 μl / well). L), and the washing solution was added to the filter plate. Finally, 4: 1 methyl chloride Add 500 μL of methanol / methanol directly to the filter plate and Some products eluted. Transfer the silica thin-layer chromatography (Elute with 4-10% isopropanol / methylene chloride) ), Then remove the solvent from each content and remove the solvent from the wells containing approximately 40 μMol per well. Got the rate. A substance sample (approximately 1 mg) was extracted from four wells, It was subjected to analysis. In one plate, for example, the following four products are analyzed by this method did: 4- (2-phenylaminoethylamino) quinazoline: Calculated mass 264.3; Observed: 265.4; 4- (2- (4-chlorophenyl) ethylamino) -1H-pyrazino [3,4- d] -pyrimidine: Calculated mass 273.7; Observed: 274.2; 4- (2- (4-hydroxyphenyl) -ethylamino) -6,7-dihydro- 5H-cyclopentapyrimidine: Calculated mass 255.3; Observed: 256.0; 4- (2- (2-methoxyphenyl) ethylamino) -7-methylquinazoline: Calculated mass 293.4; Observed: 294.4. Example 2 Condensed pyrimidine library plate according to Scheme II In a 96-well deep well glass plate, add methanol or methylene chloride. /0.2N solutions of 8 different aminonitrile in methanol (300 μL, 75 μMol per well). Remove the solvent from the plate and remove g in 9 mL of methanol, add the prepared slurry, and add 60 mL of methylene chloride. The mixture was diluted. After removing the solvent from the well again, trimethyl orthoformate (400 μL / well), cover the plate with a strip cap, Fixed in a heat block at 70 ° C. for 40-72 hours. Cool the plate and remove The contents are removed by a robot through a 96-well filter plate. Into a 96-well deep-well glass plate. Methylene chloride (well 250 μL) to the original plate, and transfer the contents to the filter plate again. did. After removing the solvent from the transfer plate, acetonitrile (well 200 μL). A solution of the appropriate amine (1.0 N in ethanol, well 100 μL) was added per row, followed by an additional 100 μL of ethanol. The plate is stoppered with a strip cap, fixed on a heat block, and After shaking at room temperature for 40-72 hours, the cap was removed. Shrinkage that did not displace The fused pyrimidine can be isolated at this point either as it is or as a fused aromatic pyrimidine. To continue. In the latter case, Biorad AGI-X8 hydroxy Resin (1.8 mmol / g (wet form), 50 mg per well) was added to each well as a solid. The shaking was resumed at 80 ° C. for 48-90 hours. Cool plate To remove the cap, and use a robot to play the contents in a 96-well filter. And transferred to a 96-well deep-well glass plate. Methylene chloride (C 250 μL per well, if there is a problem with solubility, change to DMF) In addition to the plate, the contents were again transferred to the filter plate. The plate you moved , And then remove each well from the polystyrene carboxaldehyde resin 3 1.5 g (1.7 mmol / g) are suspended in 5: 1 dichloroethane / methanol (70 mL) With the slurry prepared. Strip cap Attach, fix the plate on a heat block and heat at 50-55 ° C for 4-6 hours. And shaken at room temperature for 16 hours. 96-well contents of each well by robot Transfer to a suitable plate for compound storage via a filter plate, and then add methyl chloride. Len (250 μL per well) or DMF (if needed) in original plate In addition, the contents were transferred again to the filter plate. TLC analysis was performed for each well. To remove the solvent from the product plate.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, M W, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, E S, FI, GB, GE, GH, GM, GW, HU, ID , IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, M G, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT , RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, V N, YU, ZW

Claims

[Claims] 1. A library of fused pyrimidine compounds, having the formula Wherein the fused ring A is an aromatic or non-aromatic ring, and R is an organic group derived from a primary amine represented by the formula RNH _2. Library containing compounds. 2. The library according to claim 1, wherein the fused ring A is a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S. 3.R is a primary induction alkyl or substituted alkyl amine of formula RNH _2, library of claim 1. 4. Individual condensed pyrimidine library compounds according to claim 1. 5. Equation Wherein the fused ring A is an aromatic or non-aromatic ring, and R is an organic group derived from a primary amine represented by the formula RNH _2. Library of condensed pyrimidine compounds containing compounds. 6. The library according to claim 5, wherein the fused ring A is a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S. 7. R is a primary induction alkyl or substituted alkyl amine of formula RNH _2, library of claim 5. 8. Individual condensed pyrimidine library compounds according to claim 5. 9. The library of claim 3, wherein the primary amine has a molecular weight of about 30 to about 600. 10. The library of claim 7, wherein the primary amine has a molecular weight of about 30 to about 600. 11. Formula having diversity in fused ring A and substituent R Wherein the fused ring A is an aromatic or non-aromatic ring, and R is an organic group. The method for producing a combinatorial library of fused pyrimidine compounds represented by the formula: Rally compounds are made in separate reaction zones, Is reacted with di (C ₁ -C ₄ alkyl) formamide acetal to give a compound of the formula A method comprising the steps of: forming a formamidine compound intermediate represented by the formula in each reaction region; and reacting the intermediate with a primary amine represented by the formula RNH ₂ in each reaction region. 12. Formulas with diversity in fused ring A and substituent R: [Wherein, the fused ring A is an aromatic or non-aromatic ring, and R is an organic group], wherein the fused ring A is a combined method for producing a library of fused pyrimidine compounds, Library compounds are made in separate reaction zones, Is reacted with di (C ₁ -C ₄ alkyl) orthoformate to give a compound of the formula A method comprising the steps of: forming a formamidate compound intermediate represented by the formula in each reaction region; and reacting the intermediate with a primary amine represented by the formula RNH ₂ in each reaction region. 13. In each reaction zone, form a solution of the condensed pyrimidine product and heat each of the solutions to form 13. The method of claim 12, further comprising the step of generating a library of fused pyrimidines represented by: 14. Transfer a portion of the product of the condensed pyrimidine in each reaction zone to the corresponding second reaction zone and heat in solution to obtain the formula: The method according to claim 12, wherein a second library of the fused pyrimidine compounds represented by 15. An analytical kit for the identification of a pharmaceutical lead compound, comprising a biological analyte and a well plate device, wherein each well contains the only library compound of claim 1. . 16. An analytical kit for the identification of a pharmaceutical lead compound, comprising a biological analyte and a well plate device, wherein each well contains the only library compound of claim 5. Kit. 17. The assay kit of claim 15, comprising a biological material for performing an in vitro assay, a cell-based functional assay, and an analytical test selected from the group consisting of addition, incubation, and lead analysis. 18. The assay kit of claim 16, comprising a biological material for performing an in vitro assay, a cell-based functional assay, and an analytical test selected from the group consisting of addition, incubation, and lead analysis. 19. Apparatus suitable as a replacement element in an automated analytical machine as a source of individual members of a library of structurally related compounds, comprising a defined reservoir in a two-dimensional array, Each reservoir contains only one compound of the library, and the structurally related compound has the formula: Wherein the fused ring A is an aromatic or non-aromatic ring, and R is an organic group derived from the formula RNH ₂ . 20. The apparatus of claim 19, wherein the library compound in each reservoir is produced according to the production method of claim 12, wherein each reservoir provides one reaction zone. 21. Apparatus suitable as an exchange element in an automated analytical machine as a source of individual members of a library of structurally related compounds, comprising a defined reservoir in a two-dimensional array, each reservoir comprising: The vessel contains only one compound from the library, and the structurally related compound is represented by the formula: Wherein the fused ring A is an aromatic or non-aromatic ring, and R is an organic group derived from a primary amine of the formula RNH ₂ . 22. The apparatus of claim 19, wherein the library compound in each reservoir is manufactured according to the manufacturing method of claim 11, wherein each reservoir provides one reaction zone. 23. The apparatus of claim 19, wherein the library compound in each reservoir is manufactured according to the manufacturing method of claim 13, wherein each reservoir provides one reaction zone. 24. 20. The apparatus of claim 19, wherein the library compound in each reservoir is manufactured according to the manufacturing method of claim 14, wherein each reservoir provides one reaction zone. 25. The device of claim 19 in the form of a multi-well microtiter plate. 26. The device of claim 21 in the form of a multi-well microtiter plate.