JP2000511875A - Novel polymorphic forms of troglitazone with enhanced antidiabetic activity and methods for their production - Google Patents

Novel polymorphic forms of troglitazone with enhanced antidiabetic activity and methods for their production

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JP2000511875A
JP2000511875A JP09527134A JP52713497A JP2000511875A JP 2000511875 A JP2000511875 A JP 2000511875A JP 09527134 A JP09527134 A JP 09527134A JP 52713497 A JP52713497 A JP 52713497A JP 2000511875 A JP2000511875 A JP 2000511875A
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ビアス、クリシュナムルチ
プラバーカル、チェビーヤム
ラオ、スレーニバス・ダールマラジャ
サルマ、マミラパリ・ラマバドーラ
レディー、オム・ガダム
ラマヌジャム、ラジャゴパラン
チャクラバルティ、ランジャン
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ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション
レディー−ケミナー・インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 トログリタゾンの新規な多形性形態および該トログリタゾンの多形性形態を製造する方法。このトログリタゾンの多形性形態は、糖尿病性疾患の治療に用いることができる。   (57) [Summary] Novel polymorphic forms of troglitazone and methods for producing the polymorphic forms of troglitazone. This polymorphic form of troglitazone can be used in the treatment of diabetic diseases.

Description

【発明の詳細な説明】 抗糖尿病活性を増強されたトログリタゾンの新規な多形型 及びそれらの製造方法 発明の背景 本発明は、トログリタゾン(Troglitazone)の新規な多形型／擬多形型の製剤の 発見と、トログリタゾンの様々な多形型／擬多形型を製造するための方法に関す る。トログリタゾンは、５−［［４−［３（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ −２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチロ キシ］フェニル］メチル］２，４−チアゾリジンジオンであり、下記に示す構造 式Ｉを有する。本発明の方法によって製造された多形型は、従来知られるトログ リタゾンよりも抗糖尿病薬としての活性が強い。 該チアゾリジンジオン誘導体類は、糖尿病の治療に利用可能な多くの薬物群を 凌駕しており、スルホニル尿素類に比較して遥かに優れた有効成分であると見な されている。その様なチアゾリジンジオンの一つであり、血糖値正常化作用を示 すトログリタゾンは、１９８３年に日本の三共有限会社により報告され（日本特 許第６０−０５１１８９号又は豪州特許第５７００６７号）、それ以来、分野に おける興味が形成されている。。 以前、該スルホニル尿素からなる経口糖尿病薬は、血中の糖レベルを低下させ ること（低血糖性）において有効であると信じられていた。しかし、それらは白 内障、神経障害、網膜症等のような糖尿病に関連する合併症（これらは通常、糖 尿病による慢性的な病気である）の予防又は減少における効果に欠けていた。ア ルドースリダクターゼは、ヒト及び動物で存在するアルドースを、相当するポリ オール類に還元する酵素である。ポリオール類は、次いで糖尿病患者の腎臓、抹 消神経、眼球の水晶体に蓄えられて蓄積され、それらは上記で言及した合併症中 に現われる。 糖尿病の慢性的な合併症を予防／治療する目的で、研究が世界中で現在行われ ている。従来知られているトログリタゾンは、糖尿病それ自身に対して作用する だけではなく、トリグリセリド類の還元においても、また上記で言及した付随す る合併症においても作用するという多目的な活性を有し、現在では、最も効果的 な抗糖尿病薬の一つであると見なされている。実際、前記トログリタゾンは、血 糖値を正常化できるクラスの抗糖尿病薬候補として現れた最初の薬物である。 近年、製薬産業において徐々に進んでいる最新の傾向は、薬物における多形に ついての研究と、問題の薬物の異なる多形型における活性の相違についての研究 である。多形と言う用語によって、我々は、異なった物理型、異なった結晶型、 異なった結晶性／液晶性／非晶質型を含むことを意味する。これは特に、多くの 抗生物質、抗菌剤、トランキライザー等が多形を示し、そして問題の薬物の幾つ か又は一つの多形型がより優れた生体利用性を示し、その結果として他の多形と 比較してずっと高い活性を示すことを観察した後では、非常に重要なことになっ ている。多形を示す医薬類の幾つかの重要な例は、セルトラリン(Sertraline)、 フレンチゾール(Frentizole)、ラニチジン、スルファチアゾール、インドメタシ ン等である。 発明の概要 日本の三共有限会社は、その年報（Annu.Rep.Sankyo.Res.lab.,46,pp.1-57,19 94）の中で、トログリタゾンジアステレオマーの相対配置が既にＸ線結晶学的解 析により決定され、またトログリタゾンの結晶構造及び分子構造は現在調製中で あると述べている。その報告は、トログリタゾンが異なる多形形式で存在するこ とについての可能性又は観察には触れていない。データとなるまでのその様な観 察に関する公開された文献はない。薬剤における多形は、現在の興味におけるト ッピックであり、これは多くの特許が認可されていることからも明白であ る。幾つかを引用すると、Ｕ.Ｓ.５，２４８，６９９号はセルトラリン塩酸塩の ５つの多形型について考察しており、それに対してＥＰ０１４５９０号ではフレ ンチゾールの４つの多形型について考察している。ＥＰ４９０６４８号及びＥＰ ０２２５２７号もまた、薬剤における多形の問題を扱っている。トログリタゾン における多形は、それまで、薬剤の多形の分野における興味と関連して研究され たことがないという事実に促されて、我々は本発明を取り上げることを着想する に至った。我々の観察及び結果は、本発明の主題を形成している。 効果的な抗糖尿病薬の発見に向けられた我々の不断の研究によって、我々は、 トログリタゾンが抗糖尿病活性を有する異なった多形型で製造され得ることを観 察してきた。その研究の過程において、我々はトログリタゾンの少なくとも６つ の多形型を製造し、研究してきた。我々はこれらの多形を、１型、２型、３型、 ４型、５型および６型と命名した。 我々の今回の発明は、トログリタゾンが未だデータが報告が成されたことのな い多形を示すという所見に関する。多形１型、２型、３型及び６型は、再結晶化 の異なった様式により得られ、それに対して該多４型及び５型は、該多形１型、 ２型、３型及び６型の何れかの融解又は加熱から誘導される。粗トログリタゾン の緩慢な再結晶化は、多形１型を与える。これに反して、同じ粗トログリタゾン の速い再結晶化は、多形２型を与える。９９％高圧液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）純度の多形２型は、緩慢に再結晶化させると多形３型を与える。多形１ 型、２型、３型及び６型は、融解させると光沢を帯びた物質又は透明な物質を形 成し、これを完全に粉砕すると細かい粉末を与える。この青白黄色の粉末は、Ｘ 線回析（ＸＲＤ）により如何なるピークも与えない。これは、本来的に非晶質／ 液晶であり得る。この非晶質／液晶は４型と命名される。興味深いことに、この 非晶質の４型を１３０℃で等温の加熱すると、５型でと命名される結晶形を生じ る。 核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）、紫外（ＵＶ）及び質量スペクトルのデータから明 らかなように、溶液中では、これら多形型は全て同一であることが証明された。 それに対して、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回析（ＸＲＤ）及び赤外吸 収（ＩＲ）の様な固体技術は、これらの型の間の相違を明らかにした。 該多形１型及び多形３型のＤＳＣは、それぞれ、〜１８０℃．及び〜１８６℃ ．にそれぞれ一つの融解吸熱を有している（図１，２）。図３に示したように、 多形２型は１６５−１９０℃の領域での融解吸熱の前に、１１０−１２０℃の領 域（以後ピーク１とする）の温度において吸熱を示す。該多形２型が１５０℃ま で加熱されて冷却されると、再記録されたＤＳＣ熱量記録は、各々図４及び図５ により示されるように、ピーク１の減少と不存在（該多形型−２の他の多形型へ の完全な又は部分的な転移であることを示す）を示すことも観察された。熱重量 分析（ＴＧ）−質量分析調査により、多形２型に存在するピーク１は何らかの揮 発性物質によるものではないことが確認された。何故なら、ＴＧから発散される ガスや質量分析の使用による分析によって、ＴＧにおける重量減少や質量のない ことが決定されたからである。しかしながら、この多形２型を構成している多形 の混合物の可能性は排除できない。興味深いことに、多形４型に関するＤＳＣ研 究によって、小規模な〜５７℃での吸熱（図６）、〜１００−１３０℃での放熱 及び〜１７７℃での融解吸熱が示された。〜−５７℃における吸熱は、相転移／ ある揮発性の物質の喪失によるものであり得る。〜１００−１３０℃での放熱は 結晶化のためであり、それに対して〜１７７℃での吸熱は融解のためである。そ れ故、原則的には、〜１３０℃で加熱されると、非晶質／液晶の多形４型は結晶 形を生じるであろう。非晶質／液晶の多形４型は、〜１３０℃に加熱されたとき に結晶性を獲得すると考えるのが妥当である。実際、多形４型を１３０℃に加熱 すると結晶性が達成され、この物質のＤＳＣは〜１７７℃での融解吸熱のみを示 す（図７）。これは、相転移の不在と液晶性の消失を示している。こうして得ら れた該新規結晶は、多形５型と命名される。また、ＤＳＣ研究によって、該多形 ４型は非晶質／液晶であるばかりではなく、現実に準安定でもある。該多形４型 の増強された活性の尤もらしい理由は、非晶質／液晶の熱力学的安定性質が低い ことによるのかもしれない。多形６型は、〜１０５℃に単一の融解吸熱を示した （図８）。 結晶性の多形１型、２型、３型、５型及び６型のＸＲＤは、互いに異なってい ることが認められたが（図９から１３）、それに対して多形４型は、図１４に示 されるように、それが非晶質／液晶であることを確認できるＸＲＤパターンを示 さなかった。図１５は、比較を容易にするために、１型、２型、３型、５型及び ６型の異なるＸ線粉末回析パターンを与える。 １型から６型の臭化カリウム中での赤外吸収スペクトルは、互いに異なってい る（試験結果を密接に比較した後でのみ明らかになる）。そのスペクトルは、図 １６〜図２１に描写されている。重ねた合わせた該１型から６型の全てのＩＲス ペクトル（図２２）と部分的な拡大（図２３から２６）もまた提供されている。 その様なスペクトル（図２２から２６）の質的な比較によって、下記の相違が明 らかになる。 ａ．２型と６型は、中程度の吸収帯を〜３６５０ｃｍ-1で示すが、他 のものに吸収は観察されない（図２３）。 ｂ．１型は、肩を伴う強い吸収を〜３４５０ｃｍ-1で示すが、３型及 び５型は、肩を伴わない吸収である。一方、２型は〜３５５０ｃ ｍ-1で帯を示すが、それに対して４型は〜３５００ｃｍ-1にそれ を有する（図２３）。 ｃ．１型及び２型は〜３３００ｃｍ-1に弱い吸収を有し、３型は強い 帯を有するがその他の吸収はない（図２３）。 ｄ．１型及び３型は、〜２９８０ｃｍ-1における肩を伴った強い吸収 を〜２９８０ｃｍ-1に有するのに対して、２型、４型及び５型は 型を伴わない弱い吸収を〜２９８０ｃｍ-1に有する。６型は、こ の領域において吸収を示さない（図２３）。 ｅ.全ての型は、〜１７５０ｃｍ-1および〜１７００ｃｍ-1に吸収を 示す。ただ５型のみは、波数の両方において肩を示し、それに対 して１型は後者に肩を有する（図２４）。 ｆ．２型とおよび６型は〜１２５５ｃｍ-1に強いピークを有するのに 対して、他の型は〜１２４０ｃｍ-1に強い吸収を有する（図２５ ）。 ｇ．３型は〜７００ｃｍ-1に弱い吸収を有し、それに対して他のもの は吸収を持たない（図２６） ｈ．６型は３つの弱い吸収帯を示すが、それに対して他のものは極僅 かな吸収を有する（図６）。図の簡単な説明 図１は、１型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図２は、３型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図３は、２型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図４は、加熱後のピーク１の減少を示す、２型に特有な示差走査熱量計の温度 記録図である。 図５は、加熱後のピーク１の不存在を示す、２型に特有な示差走査熱量計の温 度記録図である。 図６は、４型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図７は、５型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図８は、６型に特有な示差走査熱量計の温度記録図である。 図９は、１型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１０は、２型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１１は、３型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１２は、５型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１３は、６型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１４は、４型に特有なＸ線粉末回析パターンである。 図１５は、１、２、３、５、６型のＸ線粉末回析パターンのマルチプロットで ある。 図１６は、臭化カリウム中の１型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図１７は、臭化カリウム中の２型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図１８は、臭化カリウム中の３型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図１９は、臭化カリウム中の４型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図２０は、臭化カリウム中の５型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図２１は、臭化カリウム中の６型に特有な赤外吸収スペクトルである。 図２２は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（４０００ 〜５００ｃｍ-1）である。図２２から２６の共通したカラーコード：黒−１型； オレンジ−２型；赤−３型；紫−４型；青−５型；緑−６型。 図２３は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（３８００ 〜２４００ｃｍ-1）である。 図２４は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（１８００ 〜１５００ｃｍ-1）である。 図２５は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（１５００ 〜１１００ｃｍ-1）である。 図２６は、１、２、３、４、５、６型の赤該吸収のマルチプロット（１１２５ 〜５００ｃｍ-1）である。 発明の詳細な説明 従って、本発明は、本明細書に添付した図面に示す式Ｉを有するトログリタゾ ンの新規な多形１型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、下記のデータによって特徴付けられるトログリタ ゾンの多形１型を生成させることとを具備した方法を提供する： ＤＳＣ：179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）（図１）； Ｘ線粉末回析(2θ)：5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.2 4，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm-1)：3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m),1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(W)，1302(w)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)， 1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720 (w)，509(w)（図１６） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の他の特徴に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形２型を 製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、下記のデータ によって特徴付けられるトログリタゾンの多形２型を沈殿させることとを具備し た方法が提供される： ＤＳＣ：110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸熱（155 .9℃で開始）（図３） Ｘ線粉末回析(2θ)：5.42，10.24．10.72，11.58，11.72，15.60，17.5 6，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; （図１０） 赤外線吸収帯(cm-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m) ，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w) ，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，5 11(w)（図１７） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形３ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることと、 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に加熱することと、 （ｖｉ）得られた溶液を加熱して、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃ ／分の速度で徐々に室温にまで冷却することにより、下記のデータによって特徴 付けられるトログリタゾンの多形３型を結晶化させることとを具備した方法が提 供される： ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）（図２）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.1 2，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51（図１１）; 赤外線吸収帯(cm-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，72 2(w)，510(w)（図１８） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の更に他の態様によれば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることと、 （ｖ）該トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと、 （ｖｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、下記のデータによっ て特徴付けられるトログリタゾンの多形４型を得ることとを具備した方法が提供 される： ＤＳＣ:56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始）、および177.1 ℃で吸熱（153.7℃で開始）（図６）; Ｘ線粉末回析(2θ):非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm-1)：3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m) ，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m) ，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)， 827(w)，715(w)，664(w)，512(w)（図１９） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 本発明の更に他の態様によれば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと、 （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと、 （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと、 （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、先の方法において呈 示したデータによって特徴付けられるトログリタゾンの多形４型を得ることとを 具備した方法が提供される。 本発明の更に他の態様によれば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと、 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に加熱することと、 （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させ ることと、 （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形３型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと、 （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物 質を得ることと、 （ｉｘ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、先の方法において呈示 したデータによって特徴付けられるトログリタゾンの多形４型を得ることとを具 備した方法が提供される。 本発明の更なる態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形５型 を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させる ことと、 （ｖ）上記トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱により溶融 させることと、 （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと、 （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることと （ｖｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜 ４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜 １℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してトロ グリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法が提供される： ＤＳＣ：180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）（図７）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58（図１２）; 赤外線吸収帯(cm-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)， 1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718 (w)，665(w)，564(w)，509(w)図２０） ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の更なる態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形５型 を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、トログリタゾ ンの多形２型を沈殿させることと、 （ｖ）該生成物を濾過し、これを加熱により溶融させることと、 （ｖｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で周囲 温度にまで冷却して、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｖｉｉ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕して、トログリタゾン の多形４型を得ることと （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分 〜４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲、好ましくは１３０℃で等温加熱し、１ 〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて 微細粉末に粉砕することにより、先の方法で呈示したデータによって特徴付けら れるトログリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法が提供される。 本発明の更なる態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形５型 を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非 極性有機溶媒と共に加熱することと、 （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得た溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０ ℃／分の速度で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、 トログリタゾンの多形２型を沈殿させることと、 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に加熱することと、 （ｖｉ）得られた溶液を、好ましくはスチームバス上で加熱し、２４〜 ７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリ タゾンの多形３型を結晶化させることと、 （ｖｉｉ）上記生成物を濾過し、これを加熱により溶融させることと、 （ｖｉｉｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で 徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと 、 （ｉｘ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの 多形４型を得ることと、 （ｘ）工程（ｉｘ）で得たトログリタゾンの多形４型を５分〜４時間に 亘って６０〜１７０℃の範囲、好ましくは１３０℃で等温加熱し、１〜４時間に 亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いてフレークを 微細粉末に粉砕することにより、先の方法で提示したデータによって特徴付けら れるトログリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法が提供される。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形６ 型を製造する方法であって、 （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと、 （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと、 （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液に非極性有機溶媒を添加することと、 （ｉｖ）得られた溶液を、１０℃／分の速度で〜５℃にまで迅速に冷却 し、〜５℃の温度を１０〜１６時間に亘って維持することにより、下記のデータ によって特徴付けられるトログリタゾンの多形６型を生成させることとを具備し た方法が提供される：ＤＳＣ:105.4℃で吸熱。（94.8℃で発生。）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，５68(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強である。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）上記の何れか一つの方法で製造したトログリタゾンの多形５型を 加熱により溶融させることと、 （ｉｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｉｉｉ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕することにより、先に 呈示したデータによって特徴付けられるトログリタゾンの多形４型を得ることと を具備した方法が提供される。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形４ 型を製造する方法であって、 （ｉ）上記方法によって製造されたトログリタゾンの多形６型を加熱に より溶融させることと、 （ｉｉ）該溶融物を、１〜４時問に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｉｉｉ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕することにより、先に 呈示したデータによって特徴付けられる、トログリタゾンの多形４型を得ること とを具備した方法が提供される。 本発明の更に別の態様に従えば、式Ｉを有するトログリタゾンの新規な多形５ 型ヲ製造する方法であって、 （ｉ）上記の方法で製造されたトログリタゾンの多形６型を加熱により 溶融させることと、 （ｉｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと、 （ｉｉｉ）該透明なフレークを微細な粉末に粉砕して、トログリタゾン の多形４型を得ることと、 （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４ 時間に亘って６０〜１７０℃、好ましくは１３０℃で等温加熱し、１〜４時間に 亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いてフレークを 微細粉末に粉砕することにより、先の方法で呈示したデータによって特徴付けら れるトログリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法が提供される。 本発明において、極性有機溶媒および／または中程度の極性有機溶媒は、アセ トニトリル、得たのオール、メタノール、アセトン、１，４−ジオキサン、メチ ルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ｎ−プロパ ノール、イソプロパノール、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチ ルエーテル、ベンゼン等から選択される一方、非極性溶媒は、ヘキサン、ヘプタ ン、シクロヘキサン、四塩化炭素、トルエン、キシレン等から選択される。 以下、実施例に従って本発明を詳細に説明するが、これら実施例は例示のため に提供されるものであり、従って本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでは ない。 本発明による新規な多形形態を製造するための出発物質である、 〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する組成トログリタゾンの製造プロセス例−１ ７０ｇのエチル−３−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチ ルクロマン−２−イル−メトキシ）フィニル］−２−クロロプロピネートと１３ ．１２ｇのチオウレアと８０．２ｍｌのソルホランの混合物を、８０分間、窒素 還流下、１１５−１２０℃で反応させた。次に、６５６．２ｍｌの酢酸、２１８ ．７ｍｌの濃塩酸および１０９．４ｍｌの水をこれに添加し、その生じた混合物 を更に１２時間８５−９０℃で加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、１９ ６．８ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、一旦、二酸化炭素を放散させきり、その 溶媒を高真空を適用して蒸留しきった。ベンゼンと酢酸エチルの体積比１０：１ の混合物をその残渣に添加し、その粗生成物を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液 と水の等体積の混合物で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ せ、その溶媒を蒸留しきった。その生じた粗生成物を、シリカゲルカラムから５ ０％酢酸エチル−ヘキサンで素早く抽出し、〜６７−７０％のＨＰＬＣ純度を伴 った要求する５−｛（４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラメチルク ロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（トロ グリタゾン）の４０ｇを供給した。そのカラムの抽出を更に続けて、〜７０％の ＨＰＬＣ純度を伴う５−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ ルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル］２−イミノチアゾリジン−４−オ ンを得た。 例２−４は、トログリタゾンの該多形型─１の製造のための方法を説明する。例−２ 例−１に記載の方法により得られた５０ｇの該粗トログリタゾンを、ソックス レーを用いて６０−１２０メッシュのシリカゲル上に吸着させ、最初にヘキサン で、そしてベンゼンで抽出した。ヘキサンは、たいてい含まれる極性の小さい不 純物を抽出し、それに対してベンゼンは要求する生成物を抽出する。そのベンゼ ンの抽出物を濃縮して、少量のベンゼンを除去するために乾燥させた。そのゴム 状の物質をジクロロメタン中に取り入れ、激しく攪拌して透明な溶液を得た。そ の溶液を４８時間の期間、室温で放置し、４０ｇの９９％以上の純度のトログリ タゾンの多形型−Ｉを回収した。例−３ 例−１で記載の方法により製造した１５．５ｇの５−［４（６−ヒドロキシ− ２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル］−２ −イミノチアゾリジン−４−オンを、２２５ｍｌの酢酸、７５ｍｌ濃塩酸および ４０ｍｌの水の混合物へ添加し、その混合物を１２時間還流した。該反応混合物 を室温まで冷却し、６６．２ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、二酸化炭素を放出 させきり、その溶媒を高真空を適用して蒸留しきった。ベンゼンと酢酸エチルの 体積比１０：１の混合物をその残渣に添加し、その粗生成物を等体積の飽和した 重炭酸ナトリウム水溶液と水の混合物で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、その溶媒を蒸留しきった。その生じた粗生成物を、シリカゲ ルカラムから５０％酢酸エチル−ヘキサンで素早く抽出し、〜６７−７０％のＨ ＰＬＣ純度を伴った要求する５−｛４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テ トラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル｝チアゾリジン−２，４− ジオン（トログリタゾン）の１２．５ｇが完成した。 その様にして得た５ｇの粗トログリタゾンを〜１ｍｌのアセトンに取り入れ、 〜100mlのベンゼンを添加し、完全にその固体が溶解するまでスチーム浴上で加 熱した。その透明な溶液を濾過し、０．１℃／分から１℃／分の割合で４８時間 の期間をかけて室温まで冷却し、２．５ｇの９９％以上の純度のトログリタゾン の多形型−１を回収した。例−４ 例−１に記載の方法により得られた５ｇの粗トログリタゾンを〜１００ｍｌの ベンゼンに取り入れ、その固体が完全に溶解するまでスチーム浴上で加熱し、そ の透明な溶液を〜３６時間の期間をかけて０．１℃／分から１℃／分の割合で室 温まで冷却し、２．５ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型−１を得 た。 例５−８は、トログリタゾンの該多形型の製造のための方法を説明している。例−５ 例−１に記載の方法により得られた５５ｇの粗トログリタゾンを、ソックスレ ーを用いて６０−１２０メッシュのシリカゲル上に吸着させ、最初にヘキサンで 抽出し、次にベンゼンで抽出した。ヘキサンは、たいてい含まれる極性の小さい 不純物を抽出し、それに対してベンゼンは要求する生成物を抽出する。該ベンゼ ン抽出物を濃縮して、少量のベンゼンを除去するために乾燥させた。そのゴム状 の物質をジクロロメタンに取り入れ、激しく攪拌して透明な溶液を得た。その溶 液を、掻きながら、１０℃／分の割合で１５分の期間をかけて−１０℃まで急激 に冷却して、４０ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型−２を回収し た。例−６ 例−１に記載の方法により製造した１５．５ｇの５［４−（６−ヒドロキシ− ２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル］−２ −イミノチアゾリジン−４−オンに、２２５ｍｌの酢酸、７５ｍｌの濃塩酸およ び４０ｍｌの水の混合液を添加し、その混合物を１２時間還流した。その反応混 合物を室温まで冷却し、６６．２ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、一旦、二酸化 炭素を放出させきり、その溶媒を高真空を適用して蒸留した。ベンゼンと酢酸エ チルの体積比１０：１の混合物をその残渣に添加し、その粗生成物を等体積の飽 和した重炭酸ナトリウム水溶液と水の混合物で洗浄した。その有機層を無水硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、その溶媒を蒸留しきった。粗生じた粗生成物をシリカ ゲルから５０％酢酸エチル−ヘキサンで素早く抽出し、〜６７−７０％のＨＰＬ Ｃ純度を伴った要求する５−｛４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラ メチルクロマン−２−イルーメトキシ）ベンジル｝チオゾリジン−２，４−ジオ ン（トログリタゾン）の１２．５ｇを回収した。 その様にして得られた５ｇの粗トログリタゾンを〜１ｍｌのアセトン中に取り 入れ、〜１００ｍｌのベンゼンを添加し、その固体が完全に溶解するまでスチー ム浴上で加熱した。その溶液を、掻きながら、１０℃／分の割合で１５分の期間 をかけて、−１０℃まで素早く冷却し、２．５ｇの９９％以上の純度のトログリ タゾンの多形型―２を回収した。例−７ 例−１に記載の方法により得られた５ｇの粗トログリタゾンを〜１００ｍｌの ベンゼン中に取り入れ、その固体が完全に溶解するまでスチーム浴上で加熱した 。その溶液を、掻きながら、１０℃／分の割合で１５分の期間をかけて素早く冷 却し、４０ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型−２を回収した。例−８ 例−１に記載の方法により得られた、５ｇの粗トログリタゾンおよび５ｍｌの アセトンを１００ｍｌの丸底フラスコに取り入れ、マクネテイックスターラー上 で全ての該固体がアセトンに溶解するまで攪拌した。アセトンを５０℃の真空下 にて除去し、〜２５ｍｌのジクロロメタンをそのゴム状残渣に添加し、５℃で３ ０分から１時間の間、攪拌した。〜５０ｍｌの石油エーテルを添加し、容器の壁 面を引っ掻いた。５℃での撹拌を更に１時間続けた。その固体を濾取乾燥し、２ ．７ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型―２を回収した。 例−９は、トログリタゾンの該多形型―３の製造のための方法を説明する。例−９ 例−８に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型−２の１０ｇを 、２５ｍｌのアセトン中に溶解し、その溶媒を完全に除去した。〜５０ｍｌのベ ンゼンをそのゴム状物に添加し、１５分から３０分間スチーム浴上で加熱した。 その透明な溶液を、１℃／分の割合で２４時間の期間を通して５℃まで冷却し、 ９９％以上の純度を有するトログリタゾンの多形―３を５ｇ回収した。 例１０−１４は、トログリタゾンの該多形型―４の製造のための方法の説明を する。例−１０ 例−２に記載の方法により得られた５ｇのトログリタゾンの該多形型―１を加 熱して溶解し、その生じた転移した薄片を砕き、細かい黄白色粉末のトログリタ ゾンの多形型―４を定量的に近い量を得た。この物質は、典型的な液晶の性質ま たは非結晶の性質を示した。例−１１ 例−５に記載の方法により得られたトログリタゾンの多形型―２の５ｇを、加 熱して溶解し、その生じた転移した薄片を砕き、細かい黄白色粉末のトログリタ ゾンの多形型―４の定量的に近い量を得た。これは全ての点において、例−１０ で得られた生成物と同じであることが分かった。例−１２ 例−９に記載の方法により得られたトログリタゾンの多形型―３の５ｇを、加 熱して溶解し、その生じた転移した薄片を砕き、細かい黄白色粉末のトログリタ ゾンの多形型―４の定量的に近い量を得た。これは全ての点において、例−１０ および１１で得られた生成物と同じであることが分かった。例−１３ トログリタゾンの該多形型―５の５ｇを加熱して融解し、その生じた転移薄片 を砕き、定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型―４の黄白色粉末を回収し た。これは例−１０から例−１２において得られた該生成物と全ての点において 同様であることが分かった。例−１４ トログリタゾンの該多形型−６の５ｇを加熱して融解し、その生じた転移薄片 を砕き、定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型―４の黄白色粉末を回収し た。これは例−１０から１３において得られた該生成物と全ての点において同様 であることが分かった。 例１５−１９は、トログリタゾンの該多形型―５の製造のための方法を説明す る。例−１５ 例−１に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型―１の５ｇを加 熱し、その生じた転移薄片を砕いて、定量的に近い量のトログリタゾンの該多形 型―４の細かい黄白色薄片を得た。この様にして得られたトログリタゾンの該多 形型―４を６０℃から１７０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分から４時 間の範囲の期間で等温的に加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で室温まで 冷却し、その生じた物質を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型― ５を得た。例−１６ 例−５に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型―２の５ｇを、 加熱、融解し、その生じた転移薄片を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの 該多形型―４の細かい黄白色粉末を得た。この様にして得られたトログリタゾン 該多形型―４を、６０℃から１７０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分か ら４時間の範囲の期間で等温的に加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で室 温まで冷却し、その生じた物質を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該多 形型―５を得た。例−１７ 例−９に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型―３の５ｇを、 加熱、融解し、その生じた転移薄片を砕いて、定量的に近い量のトログリタゾン の該多形型―４の細かい黄白色粉末を得た。この様にして得られたトログリタゾ ン該多形型―４を、６０℃から１７０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分 から４時間の範囲の期間で等温的に加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で 室温まで冷却し、その生じた物質を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該 多形型―５を得た。例−１８ 例−１１に記載の方法により得られたトログリタゾンの該多形型―４の５ｇ を、６０℃から１７０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分から４時間の範 囲の期間で等温的に加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で室温まで冷却し 、その生じた物質を砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型―５を得 た。例−１９ トログリタゾンの該多形型―６の５ｇを、加熱、融解し、その生じた転移薄片 を砕いて、定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型−４の細かい黄白色粉末 を得た。この様にして得られたトログリタゾン該多形型―４を、６０℃から１７ ０℃の範囲で、好ましくは１３０℃で、５分から４時間の範囲の期間で等温的に 加熱し、０．１℃／分から１℃／分の割合で室温まで冷却し、その生じた物質を 砕いて定量的に近い量のトログリタゾンの該多形型―５を得た。 例２０−２１は、トログリタゾンの該多形型―６を製造するための方法を説明 している。例−２０ 例−１に記載の方法により得られた粗トログリタゾンの５ｇを、２５ｍｌのア セトンに溶解し、これに100mlのベンゼンを添加した。その様にして得られたそ の透明な溶液を、１０℃／分の割合で５℃まで冷却し、５℃の状態に１２時間の 間保ち、２．５ｇの９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型―６を回収した 。例−２１ 例−１に記載の方法により製造した５［４−（６−ヒドロキシ−２、５，７， ８−テトラメチルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル］−２−イミノチア ゾリジン−４−オンの１５．５ｇを、２２５ｍｌの酢酸、７５ｍｌ濃塩酸および ４０ｍｌの水の混合物へ添加し、その混合物を１２時間還流した。該反応混合物 を室温まで冷却し、６６．２ｇの重炭酸ナトリウムを添加し、二酸化炭素を放出 させきり、その溶媒を高真空を適用して蒸留しきった。ベンゼンと酢酸エチルの 体積比１０：１の混合物をその残渣に添加し、その粗生成物を等体積の飽和した 重炭酸ナトリウムと水の混合物で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、その溶媒を蒸留しきった。その生じた粗生成物を、シリカゲルカラ ムから５０％酢酸エチル−ヘキサンで素早く抽出し、〜６７−７０％のＨＰＬＣ 純度を伴った要求する５−｛４−（６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラメ チルクロマン−２−イル−メトキシ）ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン （トログリタゾン）を１２．５ｇが完成した。 上記のようにして得た５ｇのトログリタゾンを、２５ｍｌのアセトンに溶解し 、これに100mlのベンゼンを添加した。その様にして得られた透明な溶液を、１ ０℃／分の割合で５℃まで素早く冷却し、５℃に１２時間の間保ち、２．５ｇの ９９％以上の純度のトログリタゾンの多形型―６を回収した。発明の効果 トログリタゾンの該多形型は、活性／生体利用性がより高い。 血漿血糖の低下および血漿トリグリセリドの低下の点で、より高い活性／生体 利用性を生じる処方の調製が容易である。Description: Novel polymorphic forms of troglitazone with enhanced anti-diabetic activity and methods for their production Background of the Invention The present invention relates to the discovery of novel polymorphic / pseudopolymorphic formulations of Troglitazone and methods for producing various polymorphic / pseudopolymorphic forms of troglitazone. Troglitazone is 5-[[4- [3 (3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyran-2-yl) methyloxy] phenyl] methyl] 2 , 4-thiazolidinedione, having the structural formula I shown below. The polymorphs produced by the method of the present invention have stronger activity as antidiabetic agents than conventionally known troglitazone. The thiazolidinedione derivatives outperform many drug classes available for the treatment of diabetes and are considered to be much better active ingredients than sulfonylureas. One such thiazolidinedione, troglitazone, which has a blood glucose normalizing effect, was reported by the Japanese Tripartite Co., Ltd. in 1983 (Japanese Patent No. 60-051189 or Australian Patent No. 570067). , Interest in the field is forming. . Previously, oral diabetic drugs consisting of the sulfonylurea were believed to be effective in lowering blood sugar levels (hypoglycemic). However, they lacked efficacy in preventing or reducing diabetes-related complications such as cataracts, neuropathy, retinopathy, etc., which are usually chronic illnesses due to diabetes. Aldose reductase is an enzyme that reduces aldoses present in humans and animals to the corresponding polyols. Polyols are then stored and accumulated in the kidneys, peripheral nerves, and lens of the eye of the diabetic patient, which appear during the complications mentioned above. Research is ongoing worldwide to prevent / treat chronic complications of diabetes. The previously known troglitazone has the versatile activity of acting not only on diabetes itself, but also on the reduction of triglycerides and in the attendant complications mentioned above, , Is considered to be one of the most effective antidiabetic drugs. In fact, troglitazone is the first drug to emerge as a class of antidiabetic drug candidates that can normalize blood glucose levels. In recent years, the latest trend in the pharmaceutical industry has been the study of polymorphisms in drugs and the difference in activity between different polymorphic forms of the drug in question. By the term polymorph we mean to include different physical forms, different crystalline forms, different crystalline / liquid crystalline / amorphous forms. This is particularly true for many antibiotics, antibacterial agents, tranquilizers, etc., which exhibit polymorphism, and that some or one polymorph of the drug in question exhibits better bioavailability, and consequently other polymorphs. It has become very important after observing that it shows much higher activity compared to. Some important examples of polymorphic drugs are Sertraline, Frentizole, ranitidine, sulfathiazole, indomethacin and the like. Summary of the Invention In Japan's annual report (Annu.Rep.Sankyo.Res.lab., 46, pp.1-57, 1994), the three-sharing limited company has already determined that the relative configuration of the troglitazone diastereomer is X-ray crystallographic. Determined by analysis and states that the crystal and molecular structure of troglitazone is currently being prepared. The report does not mention the possibility or observation that troglitazone exists in different polymorphic forms. There is no published literature on such observations until data is available. Polymorphism in drugs is a topic of current interest, as evidenced by the many patents granted. To quote some, US 5,248,699 discusses five polymorphic forms of sertraline hydrochloride, whereas EP014590 discusses four polymorphic forms of Frenchzole. I have. EP 490648 and EP 022527 also address the problem of polymorphism in drugs. Inspired by the fact that polymorphism in troglitazone has not previously been studied in connection with interest in the field of drug polymorphism, we have come up with the idea of taking up the present invention. Our observations and results form the subject of the present invention. Through our constant research directed to the discovery of effective antidiabetic drugs, we have observed that troglitazone can be produced in different polymorphic forms with antidiabetic activity. In the course of that research, we have produced and studied at least six polymorphic forms of troglitazone. We named these polymorphs as types 1, 2, 3, 4, 5, and 6. Our present invention relates to the finding that troglitazone exhibits a polymorphism for which data have not yet been reported. Polymorphs 1, 2, 3, and 6 are obtained by different modes of recrystallization, whereas polymorphs 4 and 5 are polymorphs 1, 2, 3, and Derived from melting or heating of any of the six types. Slow recrystallization of crude troglitazone gives polymorph form 1. In contrast, fast recrystallization of the same crude troglitazone gives the polymorph Form 2. Polymorph Form 2 with 99% high pressure liquid chromatography (HPLC) purity gives polymorph Form 3 upon slow recrystallization. Polymorphs 1, 2, 3 and 6 form a glossy or transparent material when melted and give a fine powder when completely ground. This blue-white-yellow powder does not give any peak due to X-ray diffraction (XRD). It can be amorphous / liquid crystal in nature. This amorphous / liquid crystal is named type 4. Interestingly, heating this amorphous Form 4 isothermally at 130 ° C. produces a crystalline form designated as Form 5. Nuclear magnetic resonance (NMR), ultraviolet (UV) and mass spectral data demonstrated that these polymorphs were all identical in solution. In contrast, solid state techniques such as differential scanning calorimetry (DSC), X-ray powder diffraction (XRD) and infrared absorption (IR) have revealed differences between these types. The DSC for the polymorphic Form 1 and the polymorphic Form 3 were respectively ~ 180 ° C. And ~ 186 ° C. Each has one melting endotherm (FIGS. 1 and 2). As shown in FIG. 3, polymorph 2 exhibits an endotherm at a temperature in the region of 110-120 ° C. (hereinafter peak 1) before the melting endotherm in the region of 165-190 ° C. When the polymorph Form 2 was heated to 150 ° C. and cooled, the re-recorded DSC calorimetry showed a decrease and absence of peak 1 (as shown by FIGS. 4 and 5, respectively) (the polymorph form). -2, indicating complete or partial transition to another polymorph). Thermogravimetric analysis (TG) -mass spectrometry analysis confirmed that peak 1 present in polymorph form 2 was not due to any volatiles. This is because the analysis of the gas emitted from the TG or the use of mass spectrometry has determined that the TG has no weight loss or mass. However, the possibility of a mixture of polymorphs constituting this polymorph form 2 cannot be ruled out. Interestingly, DSC studies on polymorph 4 showed a small endotherm at ５７57 ° C. (FIG. 6), a heat release at １００100-130 ° C. and a melting endotherm at １７177 ° C. The endotherm at ~ -57 [deg.] C may be due to a phase transition / loss of some volatile material. Heat dissipation at 〜100-130 ° C. is for crystallization, whereas endotherm at １７177 ° C. is for melting. Therefore, in principle, the amorphous / liquid crystal polymorph Form 4 will produce a crystalline form when heated at ℃ 130 ° C. It is reasonable to assume that the amorphous / liquid crystal polymorph 4 acquires crystallinity when heated to ~ 130 ° C. In fact, heating polymorph 4 to 130 ° C. achieves crystallinity, and the DSC of this material shows only a melting endotherm at １７177 ° C. (FIG. 7). This indicates the absence of a phase transition and the disappearance of liquid crystallinity. The new crystals thus obtained are named polymorph type 5. Also, according to DSC studies, the polymorph 4 is not only amorphous / liquid crystal, but also metastable in nature. The likely reason for the enhanced activity of the polymorph 4 may be due to the poor thermodynamic stability properties of the amorphous / liquid crystal. Polymorph Form 6 exhibited a single melting endotherm at １０５105 ° C. (FIG. 8). The XRDs of crystalline polymorphs 1, 2, 3, 5, and 6 were found to be different from each other (FIGS. 9-13), whereas polymorph 4 was not As shown in No. 14, it did not show an XRD pattern confirming that it was amorphous / liquid crystal. FIG. 15 gives different X-ray powder diffraction patterns of type 1, type 2, type 3, type 5, and type 6 for ease of comparison. The infrared absorption spectra in potassium bromide of types 1 to 6 are different from each other (only evident after close comparison of test results). The spectra are depicted in FIGS. All IR spectra (FIG. 22) and partial magnifications (FIGS. 23-26) of the type 1 to type 6 superimposed are also provided. A qualitative comparison of such spectra (FIGS. 22 to 26) reveals the following differences. a. Type 2 and 6 have a medium absorption band of ~ 3650 cm -1 , But no absorption was observed for the others (FIG. 23). b. Type 1 has strong absorption with shoulder at ~ 3450cm -1 As shown, type 3 and type 5 are absorption without shoulder. On the other hand, type 2 is ~ 3550cm -1 Indicates a band, whereas type 4 is ~ 3500cm -1 (Fig. 23). c. Type 1 and 2 are ~ 3300cm -1 Type 3 has a strong band but no other absorption (FIG. 23). d. Type 1 and 3 are ~ 2980cm -1 Strong absorption with shoulders at ~ 2980cm -1 Type 2, type 4 and type 5 have a weak absorption without the type of ~ 2980 cm -1 To have. Type 6 shows no absorption in this region (FIG. 23). e. All molds are ~ 1750cm -1 And ~ 1700cm -1 Shows absorption. Only type 5 shows a shoulder in both wave numbers, whereas type 1 has a shoulder in the latter (FIG. 24). f. Type 2 and Type 6 are ~ 1255cm -1 While the other types have ~ 1240 cm -1 (Fig. 25). g. Type 3 is ~ 700cm -1 Have a weak absorption whereas the others have no absorption (FIG. 26) h. Type 6 shows three weak absorption bands, while others have very little absorption (FIG. 6). Brief description of figures FIG. 1 is a thermogram of a differential scanning calorimeter specific to type 1. FIG. 2 is a temperature recording diagram of a differential scanning calorimeter specific to type 3. FIG. 3 is a temperature recording diagram of a differential scanning calorimeter specific to type 2. FIG. 4 is a differential scanning calorimeter thermogram characteristic of Type 2 showing the decrease in peak 1 after heating. FIG. 5 is a thermogram of a differential scanning calorimeter specific to Type 2 showing the absence of peak 1 after heating. FIG. 6 is a temperature recording diagram of a differential scanning calorimeter specific to type 4. FIG. 7 is a temperature recording diagram of a differential scanning calorimeter unique to type 5. FIG. 8 is a temperature chart of a differential scanning calorimeter specific to type 6. FIG. 9 is an X-ray powder diffraction pattern unique to Type 1. FIG. 10 is an X-ray powder diffraction pattern unique to Type 2. FIG. 11 shows an X-ray powder diffraction pattern unique to Type 3. FIG. 12 shows an X-ray powder diffraction pattern unique to Type 5. FIG. 13 is an X-ray powder diffraction pattern unique to type 6. FIG. 14 shows an X-ray powder diffraction pattern unique to Form 4. FIG. 15 is a multiplot of X-ray powder diffraction patterns of types 1, 2, 3, 5, and 6. FIG. 16 is an infrared absorption spectrum specific to Form 1 in potassium bromide. FIG. 17 is an infrared absorption spectrum specific to Form 2 in potassium bromide. FIG. 18 is an infrared absorption spectrum specific to Form 3 in potassium bromide. FIG. 19 is an infrared absorption spectrum unique to Form 4 in potassium bromide. FIG. 20 is an infrared absorption spectrum specific to Form 5 in potassium bromide. FIG. 21 is an infrared absorption spectrum specific to Form 6 in potassium bromide. FIG. 22 shows a multiplot of red absorption of type 1, 2, 3, 4, 5, 6 (4000 to 500 cm). -1 ). Common color codes of FIGS. 22 to 26: black-1 type; orange-2 type; red-3 type; purple-4 type; blue-5 type; green-6 type. FIG. 23 shows a multiplot (3800 to 2400 cm) of red absorption of types 1, 2, 3, 4, 5, and 6. -1 ). FIG. 24 is a multiplot of the red absorption of type 1, 2, 3, 4, 5, 6 (1800 to 1500 cm). -1 ). FIG. 25 is a multiplot of the red absorption of type 1, 2, 3, 4, 5, 6 (1500 to 1100 cm). -1 ). FIG. 26 shows a multiplot (1125-500 cm) of red absorption of types 1, 2, 3, 4, 5, and 6. -1 ). Detailed description of the invention Accordingly, the present invention provides a method for the preparation of a novel polymorph Form 1 of troglitazone having the formula I shown in the drawings attached herein, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods (Ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; and (iii) obtained in step (ii). Dissolving the partially purified troglitazone in a polar and / or moderately polar organic solvent and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; Gradually cooling to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over a period of 72 hours to produce a troglitazone polymorph Form 1 characterized by the following data: Provided methods: DSC: Endotherm at 179.3 ° C. (starting at 169.3 ° C.) (FIG. 1); X-ray powder diffraction (2θ): 5.56, 11.10, 11.66, 15.72, 16.62, 17.62, 18.24, 19.70, 21.20, 21.42, 23.40, 23.70; Infrared absorption band (cm -1 ): 3442 (w), 3218 (w), 2921 (w), 1748 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1582 (w), 1513 (s), 1454 (w), 1420 (w ), 1382 (W), 1302 (w), 1244 (s), 1169 (m), 1118 (w), 1086 (w), 1048 (m), 931 (w), 863 (w), 827 (w) ), 798 (w), 720 (w), 509 (w) (FIG. 16) where w = weak, m = medium, and s = strong. According to another aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a novel polymorphic form 2 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; and (ii) Chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; and (iii) a partially purified troglitazone obtained in step (ii). Dissolving the troglitazone in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) allowing the resulting solution to react for 10-30 minutes. Scratch at a rate of 2-10 ° C./min to a temperature of 0-20 ° C. to precipitate the troglitazone polymorph Form 2 characterized by the following data: DSC: endotherm at 110.1 ° C. (starting at 102.4 ° C.) and endotherm at 175.1 ° C. (starting at 155.9 ° C.) (FIG. 3) X-ray powder diffraction (2θ) : 5.42, 10.24. 10.72, 11.58, 11.72, 15.60, 17.56, 18.16, 19.48, 19.58, 19.68, 21.44, 22.20, 23.28, 23.66, 24.14, 24.38; (FIG. 10) Infrared absorption band (cm) -1 ): 3506 (w), 3187 (w), 3061 (w), 2931 (w), 1751 (m), 1688 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1454 (w ), 1419 (w), 1381 (w), 1334 (w), 1301 (m), 1252 (s), 1165 (m), 1088 (w), 1047 (w), 932 (w), 828 (w ), 722 (w), 511 (w) (FIG. 17) where w = weak, m = medium, and s = strong. According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a novel polymorphic form 3 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; ) Chromatographing the crude troglitazone obtained in step (i) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; and (iii) the partially purified troglitazone obtained in step (ii). Dissolving the obtained troglitazone in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent, and heating the resulting solution together with a non-polar organic solvent; (iv) heating the obtained solution in 10 to 30 minutes. Precipitating troglitazone polymorph Form 2 by scratching while quenching to a temperature of 0-20 ° C. at a rate of 2-10 ° C./min over the period (iv) obtained in step (iv). Dissolving polymorphic form 2 of troglitazone in a polar and / or moderately polar organic solvent and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (vi) heating the resulting solution Crystallizing the troglitazone polymorph Form 3 characterized by the following data by gradually cooling to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over a 24-72 hour period: DSC: Endotherm at 185.8 ° C. (starting at 175.4 ° C.) (FIG. 2); X-ray powder diffraction (2θ): 5.44, 11.74, 13.24, 15.62, 16.02, 17.56, 18.12, 19.65, 21.41, 23.00, 23.31, 23.65, 24.43, 26.51 (FIG. 11); infrared absorption band (cm -1 ): 3439 (w), 3295 (w), 2972 (w), 2932 (w), 1747 (m), 1690 (s), 1611 (w), 1582 (w), 1512 (s), 1453 (m ), 1384 (w), 1302 (m), 1245 (s), 1221 (s), 1169 (s), 1143 (w), 1119 (w), 1089 (w), 1049 (w), 931 (w ), 828 (w), 722 (w), 510 (w) (FIG. 18) where w = weak, m = medium, and s = strong. According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a novel polymorphic form 4 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; ) Chromatographing the crude troglitazone obtained in step (i) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; and (iii) the partially purified troglitazone obtained in step (ii). Dissolving the obtained troglitazone in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) allowing the resulting solution to last for 24-72 hours. And slowly cooling to room temperature at a rate of 0.1 to 1 ° C./min to form troglitazone polymorph form 1; (v) filtering the troglitazone polymorph form 1 and adding And (vi) gradually cooling the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over 1-4 hours to produce a glossy transparent material. And (vii) grinding the transparent material into a fine powder to obtain a troglitazone polymorph Form 4 characterized by the following data: DSC: 56.6 ° C. Endotherm at .11, release at 110.4 ° C (start at 93.6 ° C), and endotherm at 177.1 ° C (start at 153.7 ° C) (Figure 6); X-ray powder diffraction (2θ): no diffraction peak due to amorphous; infrared Absorption band (cm -1 ): 3473 (w), 3204 (w), 3060 (w), 2924 (w), 1754 (m), 1696 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1457 (m ), 1420 (w), 1378 (w), 1333 (m), 1301 (m), 1243 (s), 1162 (m), 1115 (w), 1085 (w), 1041 (w), 928 (w ), 849 (w), 827 (w), 715 (w), 664 (w), 512 (w) (FIG. 19) where w = weak, m = medium, and s = strong According to an embodiment, there is provided a method for producing a novel polymorphic form 4 of troglitazone having the formula I, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; and (ii) step (i). Chromatographing the crude troglitazone obtained in step (a) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%, and (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to polar Dissolve in organic solvents and / or moderately polar organic solvents and transfer the resulting solution to a non-polar organic solvent. And (iv) scratching the resulting solution while quenching to a temperature of 0-20 ° C. at a rate of 2-10 ° C./min over 10-30 minutes to provide troglitazone. Precipitating polymorph form 2; (v) filtering the troglitazone polymorph form 2 and melting it by heating; and (vi) melting the step (v) from 1-4. Obtaining a glossy transparent substance by gradually cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over time; and (vii) crushing said transparent substance into a fine powder. Obtaining a troglitazone polymorphic form 4 characterized by the data presented in the previous method. According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a novel polymorphic form 4 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; ) Chromatographing the crude troglitazone obtained in step (i) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; and (iii) the partially purified troglitazone obtained in step (ii). Dissolving the obtained troglitazone in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent, and heating the resulting solution together with a non-polar organic solvent; (iv) heating the obtained solution in 10 to 30 minutes. Precipitation of troglitazone polymorph Form 2 by scratching while quenching to a temperature of 0-20 ° C. at a rate of 2-10 ° C./min. dissolving the troglitazone polymorph form 2 obtained in v) in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent, and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; Heating the solution and gradually cooling to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours to crystallize polymorphic form 3 of troglitazone; Filtering form 3 and melting it by heating; (viii) gradually bringing the melt of step (vii) to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours. Cooling to obtain a glossy transparent substance; and (ix) grinding said transparent substance into a fine powder to form the troglitazone polymorph form 4 characterized by the data presented in the previous method. And obtaining A method is provided. According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a novel polymorph Form 5 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; and (ii) Chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; and (iii) a partially purified troglitazone obtained in step (ii). Dissolving the troglitazone in a polar and / or moderately polar organic solvent and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (vi) heating the resulting solution for 24-72 hours. Gradually cooling to room temperature at a rate of 0.1 to 1 ° C./min to form troglitazone polymorph form 1; (v) filtering the troglitazone polymorph form 1; Melting it by heating; and (vi) gradually cooling the melt of step (v) to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours. Obtaining a certain transparent substance; (vii) pulverizing the transparent substance into a fine powder to obtain polymorph form 4 of troglitazone; and (vii) polymorph form 4 of troglitazone obtained in step (vii). The mold is isothermally heated in the range of 60-170 ° C. for 5 minutes to 4 hours, gradually cooled to ambient temperature at a rate of 0.1 to 1 ° C./min for 1 to 4 hours, and then Provided is a method comprising grinding to a powder to obtain troglitazone polymorph form 5: DSC: Endotherm at 180.5 ° C. (starting at 157.9 ° C.) (FIG. 7); X-ray powder diffraction (2θ): 5.60, 11.06, 11.62, 15.48, 15.78, 16.48, 18.12, 18.34, 21.06, 21.90, 23.34, 23.58 (FIG. 12); Infrared Absorption band (cm -1 ): 3462 (w), 3211 (w), 3060 (w), 2921 (w), 1756 (m), 1685 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1513 (s), 1454 (m ), 1419 (w), 1381 (w), 1303 (m), 1244 (s), 1168 (m), 1117 (w), 1085 (w), 1047 (m), 929 (w), 861 (w ), 825 (w), 718 (w), 665 (w), 564 (w), 509 (w) (FIG. 20) where w = weak, m = medium, and s = strong. According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a novel polymorph Form 5 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; and (ii) Chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; and (iii) a partially purified troglitazone obtained in step (ii). Dissolving the troglitazone in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) allowing the resulting solution to react for 10-30 minutes. Scratching while rapidly cooling to a temperature of 0-20 ° C. at a rate of 2-10 ° C./min to precipitate troglitazone polymorph Form 2; (v) filtering the product (Vi) cooling the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over 1-4 hours to remove the glossy transparent material. (Vii) crushing the transparent flakes into a fine powder to obtain troglitazone polymorph Form 4; and (viii) troglitazone polymorph form 4 obtained in step (vii) for 5 minutes. Isothermal heating in the range of 60-170 ° C., preferably 130 ° C. for ４4 h, cooling slowly to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ℃ C / min for 1-4 h, followed by fines Grinding to a powder to obtain a troglitazone polymorph Form 5 characterized by the data presented in the previous method. According to a further aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a novel polymorph Form 5 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; and (ii) Chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; and (iii) a partially purified troglitazone obtained in step (ii). Dissolving the troglitazone in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent, heating the resulting solution together with a non-polar organic solvent, and (iv) adding the solution obtained in step (iii) to (V) precipitating troglitazone polymorph form 2 by scratching while rapidly cooling to a temperature of 0-20 ° C at a rate of 2-10 ° C / min over 30 minutes; Dissolving the troglitazone polymorph form 2 obtained in step (iv) in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; Heating the resulting solution, preferably on a steam bath, and gradually cooling to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over a 24-72 hour period to crystallize the troglitazone polymorph Form 3 (Vii) filtering the product and melting it by heating; (viii) gradually bringing the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours. (Ix) crushing the transparent flakes into fine powder to obtain troglitazone polymorph Form 4; (x) step (ix) Troglitazone polymorph 4 obtained in 5) Isothermal heating in the range of 60-170 ° C., preferably 130 ° C. for ４4 hours, cooling gradually to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours, followed by flakes To obtain a troglitazone polymorph Form 5 characterized by the data presented in the previous method. According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method of producing a novel polymorphic form 6 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; ) Chromatographing the crude troglitazone obtained in step (i) to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; and (iii) the partially purified troglitazone obtained in step (ii). Dissolving the obtained troglitazone in a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent or a mixture thereof, and adding a non-polar organic solvent to the obtained solution; (iv) heating the obtained solution at 10 ° C. / By rapidly cooling to ５5 ° C. at a rate of minutes and maintaining the temperature at ５5 ° C. for 10-16 hours, the troglitazone polymorph 6 characterized by the following data: Method and a be generated there is provided: DSC: 105.4 endotherm at ° C.. (Generated at 94.8 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.36, 8.54, 10.24, 10.70, 11.24, 12.48, 12.68, 15.58, 18.84, 19.48, 19.74, 20.58, 21.38, 21.56, 22.18; (cm -1 ): 3634 (w), 3514 (w), 3176 (w), 3060 (w), 2930 (w), 1753 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1512 (s), 1459 (w ), 1418 (w), 1380 (w), 1335 (m), 1300 (m), 1253 (s), 1164 (s), 1106 (w), 1087 (w), 1058 (w), 1048 (w ), 937 (w), 828 (m), 723 (w), 673 (w), 606 (w), 568 (w), 515 (w) where w = weak, m = medium, and s = Strong. According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method of preparing a novel polymorph Form 4 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) a polymorph Form 5 of troglitazone prepared by any one of the above methods. By heating, and (ii) gradually cooling the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over 1-4 hours to produce a glossy transparent material. And (iii) grinding the transparent flakes into a fine powder to obtain a troglitazone polymorph Form 4 characterized by the data presented above. According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method of producing a novel polymorphic form 4 of troglitazone having formula I, comprising: (i) melting the troglitazone polymorphic form 6 produced by the above method by heating. (Ii) gradually cooling the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours to obtain a glossy transparent material. (Iii) grinding the transparent flakes into a fine powder to obtain a polymorphic form 4 of troglitazone, characterized by the data presented above. According to yet another aspect of the present invention, there is provided a process for producing a novel polymorph Form 5 of troglitazone having Formula I, comprising: (i) heating the troglitazone polymorph Form 6 produced by the above method by heating Melting; and (ii) obtaining a glossy transparent material by gradually cooling the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over 1-4 hours. (Iii) grinding the transparent flakes into a fine powder to obtain troglitazone polymorph Form 4; and (iv) troglitazone polymorph form 4 obtained in step (iii) for 5 minutes to 4 minutes. Isothermal heating at 60-170 ° C., preferably 130 ° C. over time, gradually cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours, followed by flakes to fine powder By grinding, the data presented in the previous method Method and a to obtain the polymorph type 5 troglitazone characterized Te is provided. In the present invention, the polar organic solvent and / or the moderately polar organic solvent is acetonitrile, obtained all, methanol, acetone, 1,4-dioxane, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, chloroform, tetrahydrofuran, n-propanol, isopropanol, The non-polar solvent is selected from hexane, heptane, cyclohexane, carbon tetrachloride, toluene, xylene and the like, while being selected from 1,2-dichloroethane, dichloromethane, diethyl ether, benzene and the like. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, these examples are provided for illustrative purposes and should not be construed as limiting the scope of the present invention. Process for the preparation of a composition troglitazone having a HPLC purity of .about.70%, which is the starting material for preparing the novel polymorphic forms according to the invention Example-1 13. 70 g of ethyl-3- [4- (6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy) finyl] -2-chloropropinate. A mixture of 12 g of thiourea and 80.2 ml of sorbolane was reacted at 115-120 ° C. under nitrogen reflux for 80 minutes. Next, 656.2 ml of acetic acid, 218. 7 ml of concentrated hydrochloric acid and 109.4 ml of water were added thereto and the resulting mixture was heated at 85-90 ° C. for a further 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 196.8 g of sodium bicarbonate were added, once the carbon dioxide had been stripped off, and the solvent was distilled off by applying high vacuum. A mixture of benzene and ethyl acetate at a volume ratio of 10: 1 was added to the residue and the crude product was washed with an equal volume mixture of saturated aqueous sodium bicarbonate and water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. The resulting crude product was quickly extracted from the silica gel column with 50% ethyl acetate-hexane and the required 5-{(4- (6-hydroxy-2,5,5) with an HPLC purity of ~ 67-70%. , 7,8-Tetramethylchroman-2-yl-methoxy) benzyl) thiazolidine-2,4-dione (troglitazone) was fed. The extraction of the column was continued further with 5- [4- (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy) benzyl] 2-imino with 〜70% HPLC purity. Thiazolidin-4-one was obtained. Examples 2-4 describe a method for the preparation of the polymorph Form # 1 of Troglitazone. Example-2 50 g of the crude troglitazone obtained by the method described in Example 1 were adsorbed on 60-120 mesh silica gel using a Soxhlet and extracted first with hexane and then with benzene. Hexane usually extracts the less polar impurities contained, while benzene extracts the required product. The benzene extract was concentrated and dried to remove a small amount of benzene. The gum was taken up in dichloromethane and stirred vigorously to give a clear solution. The solution was left at room temperature for a period of 48 hours to recover 40 g of troglitazone polymorph-I with a purity of 99% or more. Example-3 15.5 g of 5- [4 (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy) benzyl] -2-iminothiazolidine-4 prepared by the method described in Example-1. The -one was added to a mixture of 225 ml of acetic acid, 75 ml of concentrated hydrochloric acid and 40 ml of water, and the mixture was refluxed for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 66.2 g of sodium bicarbonate was added, carbon dioxide was released and the solvent was distilled off by applying high vacuum. A mixture of benzene and ethyl acetate at a volume ratio of 10: 1 was added to the residue and the crude product was washed with an equal volume of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. The resulting crude product was quickly extracted from the silica gel column with 50% ethyl acetate-hexane and the required 5- {4- (6-hydroxy-2,5,5) with 〜67-70% HPLC purity. 12.5 g of 7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy) benzyl {thiazolidine-2,4-dione (troglitazone) was completed. 5 g of the crude troglitazone so obtained were taken up in １1 ml of acetone, 100100 ml of benzene were added and heated on a steam bath until the solid was completely dissolved. The clear solution was filtered and cooled to room temperature at a rate of 0.1 ° C./min to 1 ° C./min over a period of 48 hours, and 2.5 g of troglitazone polymorph of ≧ 99% purity-1 Was recovered. Example-4 5 g of crude troglitazone obtained by the method described in Example 1 were taken up in １００100 ml of benzene, heated on a steam bath until the solid was completely dissolved, and the clear solution was taken for 〜36 hours. And cooled to room temperature at a rate of 0.1 ° C./min to 1 ° C./min to obtain 2.5 g of troglitazone polymorph-1 having a purity of 99% or more. Examples 5-8 describe a method for the preparation of the polymorphic form of troglitazone. Example-5 55 g of crude troglitazone obtained by the method described in Example 1 was adsorbed on 60-120 mesh silica gel using a Soxhlet, extracted first with hexane and then with benzene. Hexane usually extracts the less polar impurities contained, while benzene extracts the required product. The benzene extract was concentrated and dried to remove a small amount of benzene. The gum was taken up in dichloromethane and stirred vigorously to give a clear solution. The solution was rapidly cooled to −10 ° C. at a rate of 10 ° C./min over a period of 15 minutes while scraping, to recover 40 g of troglitazone polymorph-2 having a purity of 99% or more. Example-6 15.5 g of 5 [4- (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy) benzyl] -2-iminothiazolidine-4 prepared by the method described in Example-1. To the -one a mixture of 225 ml of acetic acid, 75 ml of concentrated hydrochloric acid and 40 ml of water was added and the mixture was refluxed for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 66.2 g of sodium bicarbonate was added, once carbon dioxide had been released, and the solvent was distilled by applying high vacuum. A mixture of benzene and ethyl acetate at a volume ratio of 10: 1 was added to the residue and the crude product was washed with an equal volume of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. The crude product was quickly extracted from silica gel with 50% ethyl acetate-hexane and purified to the required 5- {4- (6-hydroxy-2,5,7,7) with Ｃ67-70% HPLC purity. 12.5 g of 8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy) benzyl {thiozolidine-2,4-dione (troglitazone) was recovered. 5 g of the crude troglitazone so obtained were taken up in １1 ml of acetone, １００100 ml of benzene were added and heated on a steam bath until the solid was completely dissolved. The solution was rapidly cooled to −10 ° C. at a rate of 10 ° C./min over a period of 15 minutes while scraping, and 2.5 g of troglitazone polymorph-2 having a purity of 99% or more was recovered. . Example-7 5 g of crude troglitazone obtained by the method described in Example 1 were taken up in １００100 ml of benzene and heated on a steam bath until the solid was completely dissolved. The solution was rapidly cooled at a rate of 10 ° C./min over a period of 15 minutes while scraping to recover 40 g of troglitazone polymorph-2 having a purity of 99% or more. Example-8 5 g of crude troglitazone and 5 ml of acetone obtained by the method described in Example 1 were introduced into a 100 ml round bottom flask and stirred on a magnetic stirrer until all the solids were dissolved in acetone. The acetone was removed under vacuum at 50 ° C., and ２５25 ml of dichloromethane was added to the gummy residue and stirred at 5 ° C. for 30 minutes to 1 hour. ５０50 ml of petroleum ether was added and the wall of the container was scratched. Stirring at 5 ° C. was continued for another hour. The solid was collected by filtration and dried. 7 g of troglitazone polymorph-2 with a purity of 99% or more was recovered. Example-9 describes a method for the preparation of the polymorphic form-3 of troglitazone. Example-9 10 g of the polymorphic form-2 of troglitazone obtained by the method described in Example-8 was dissolved in 25 ml of acetone and the solvent was completely removed. ５０50 ml of benzene was added to the gum and heated on a steam bath for 15-30 minutes. The clear solution was cooled at a rate of 1 ° C./min to 5 ° C. over a period of 24 hours, and 5 g of troglitazone polymorph-3 having a purity of 99% or more were recovered. Examples 10-14 describe a method for the preparation of the polymorph-4 of troglitazone. Example-10 5 g of troglitazone polymorph-1 obtained by the method described in Example-2 was dissolved by heating, and the resulting transferred flakes were crushed to give a fine yellow-white powder of troglitazone polymorph-4. Quantitatively close amounts were obtained. This material exhibited typical liquid crystal or amorphous properties. Example-11 5 g of troglitazone polymorph-2 obtained by the method described in Example-5 was dissolved by heating, and the resulting transferred flakes were crushed to give a fine yellow-white powder of troglitazone polymorph-4. Quantitatively close amounts were obtained. This was found in all respects to be the same as the product obtained in Example-10. Example-12 5 g of troglitazone polymorph-3 obtained by the method described in Example-9 was dissolved by heating, and the resulting transferred flakes were crushed to give a fine yellow-white powder of troglitazone polymorph-4. Quantitatively close amounts were obtained. This was found in all respects to be the same as the products obtained in Examples -10 and 11. Example-13 5 g of the troglitazone polymorph-5 was melted by heating, the resulting transferred slices were crushed, and a quantitatively close amount of the troglitazone polymorph-4 yellow-white powder was recovered. This was found to be similar in all respects to the product obtained in Example-10 to Example-12. Example-14 5 g of the troglitazone polymorph form-6 was melted by heating, the resulting transferred slices were crushed, and a near quantitative quantitative amount of the troglitazone polymorph-4 yellow-white powder was recovered. This was found to be similar in all respects to the product obtained in Examples -10 to 13. Examples 15-19 describe a method for the preparation of said polymorph form-5 of troglitazone. Example-15 5 g of the polymorphic form of troglitazone obtained by the method described in Example-1 was heated, and the resulting transitional flakes were crushed to give a quantitatively close amount of the polymorphic form of troglitazone-4. A yellow-white flake was obtained. The polymorph-4 of troglitazone obtained in this way is isothermally heated at a temperature in the range from 60 ° C. to 170 ° C., preferably 130 ° C. for a period in the range from 5 minutes to 4 hours; The mixture was cooled to room temperature at a rate of 1 ° C./min to 1 ° C./min, and the resulting substance was crushed to obtain a quantitatively close amount of the troglitazone polymorph-5. Example-16 5 g of the troglitazone polymorph-2 obtained by the method described in Example-5 was heated and melted, and the resulting transfer flakes were crushed to obtain a quantitatively close amount of the troglitazone polymorph-4. A fine yellow-white powder was obtained. The troglitazone polymorph-4 thus obtained is isothermally heated at a temperature in the range of 60 ° C. to 170 ° C., preferably 130 ° C. for a period in the range of 5 minutes to 4 hours. / Min to room temperature at a rate of 1 ° C / min and the resulting material was crushed to give a near quantitative quantitative amount of the troglitazone polymorph-5. Example-17 5 g of the polymorphic form-3 of troglitazone obtained by the method described in Example-9 was heated, melted, and the resulting transfer flakes were crushed to give a quantitatively close amount of the polymorphic form of troglitazone- 4 fine yellowish-white powder was obtained. The troglitazone polymorph-4 thus obtained is isothermally heated at a temperature in the range of 60 ° C. to 170 ° C., preferably 130 ° C. for a period in the range of 5 minutes to 4 hours. / Min to room temperature at a rate of 1 ° C / min and the resulting material was crushed to give a near quantitative quantitative amount of the troglitazone polymorph-5. Example-18 5 g of said polymorphic form-4 of troglitazone obtained by the method described in Example-11 is isothermally at a temperature in the range from 60 ° C. to 170 ° C., preferably 130 ° C., for a period in the range from 5 minutes to 4 hours. It was heated and cooled to room temperature at a rate of 0.1 ° C./min to 1 ° C./min, and the resulting material was crushed to obtain a quantitatively close amount of the troglitazone polymorph-5. Example -19 5 g of the troglitazone polymorph-6 was heated and melted, and the resulting transitional flakes were crushed to give a near-quantitative amount of a fine yellow-white powder of the troglitazone polymorph-4. The troglitazone polymorph-4 thus obtained is isothermally heated in the range of 60 ° C. to 170 ° C., preferably 130 ° C. for a period of 5 minutes to 4 hours, The mixture was cooled to room temperature at a rate of 1 ° C./min to 1 ° C./min, and the resulting substance was crushed to obtain a quantitatively close amount of the troglitazone polymorph-5. Examples 20-21 describe a method for producing the polymorph Form-6 of troglitazone. Example-20 5 g of the crude troglitazone obtained by the method described in Example 1 was dissolved in 25 ml of acetone, and 100 ml of benzene was added thereto. The clear solution thus obtained is cooled at a rate of 10 ° C./min to 5 ° C., kept at 5 ° C. for 12 hours, and enriched with 2.5 g of 99% or more pure troglitazone. Form-6 was recovered. Example-21 15 of 5- [4- (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy) benzyl] -2-iminothiazolidine-4-one prepared by the method described in Example-1. 0.5 g was added to a mixture of 225 ml of acetic acid, 75 ml of concentrated hydrochloric acid and 40 ml of water, and the mixture was refluxed for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 66.2 g of sodium bicarbonate were added, carbon dioxide was released and the solvent was distilled off by applying high vacuum. A mixture of benzene and ethyl acetate at a volume ratio of 10: 1 was added to the residue and the crude product was washed with an equal volume of a mixture of saturated sodium bicarbonate and water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. The resulting crude product was quickly extracted from a silica gel column with 50% ethyl acetate-hexane and the required 5- {4- (6-hydroxy-2,5,7) with ６７67-70% HPLC purity. 12.5 g of (8,8-tetramethylchroman-2-yl-methoxy) benzyl} thiazolidine-2,4-dione (troglitazone) was completed. 5 g of troglitazone obtained as described above was dissolved in 25 ml of acetone, and 100 ml of benzene was added thereto. The clear solution thus obtained is quickly cooled at a rate of 10 ° C./min to 5 ° C., kept at 5 ° C. for 12 hours, and 2.5 g of polymorph of troglitazone with a purity of 99% or more. Type-6 was recovered. The invention's effect The polymorphic form of troglitazone is more active / bioavailable. It is easy to prepare formulations that result in higher activity / bioavailability in terms of lowering plasma glucose and lowering plasma triglycerides.

【手続補正書】 【提出日】平成１０年１月６日（１９９８．１．６） 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉを有するトログリタゾンの多形１型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形１型。 ＤＳＣ：１７９．３℃で吸熱（１６９．３℃で開始）； Ｘ線粉末回折（２θ）:5.56,11.10,11.66,15.72,16.62,17.62,18.24，1 9.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(w)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２．式Ｉを有ずるトログリタゾンの多形２型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形２型。 ＤＳＣ:110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸熱（155. 9℃で開始） Ｘ線粉末回折(2θ):5.42，10.24．10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm-1):3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)， 1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)， 1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511 (w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ３．式Ｉを有するトログリタゾンの多形３型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形３型。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回折(2θ):5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12 ，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，2６.51; 赤外線吸収帯(cm-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w), 931(w)，828(w)，72 2(w)，５10(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ４．式Ｉを有するトログリタゾンの多形４型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形４型。 ＤＳＣ:56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)、および177.1℃ で吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm-1):3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)， 1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)， 1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，82 7(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ５．式Ｉを有するトログリタゾンの多形５型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形５型。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，２1.06，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)， 1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718 (w)，665(w)，564(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ６．式Ｉを有するトログリタゾンの多形６型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形６型。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始); Ｘ線粉末回折(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18.84，19.48，19.74,20.58，21.38,21.56,22.18; 赤外線吸収帯(cm-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ７．請求項１のトログリタゾンの多形１型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることとを具備し た方法。 ８．請求項２のトログリタゾンの多形２型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱ずることと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで冷却しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることとを具備した方法。 ９．請求項３のトログリタゾンの多形３型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 または極性有機溶媒の混合物の中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒と共 に加熱することと； （ｖｉ）該溶液を、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で室 温にまで冷却することにより、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと を具備した方法。 １０．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラ フィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトロ グリタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと； （ｖｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で周囲 温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕き、トログリタゾンの多形４型 を得ることとを具備した方法。 １１．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることとを具備した方法。 １２．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％の範囲のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製された トログリタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物に溶解し、得られた溶液を非極性有機 溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで冷却しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 若しくは極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒と共 に加熱することと： （ｖｉ）該溶液を、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で室 温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと； （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形３型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと； （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｘ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４型 を得ることとを具備した方法。 １３．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速 度で室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることと； （ｖ）上記トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱により溶融 させることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることと （ｖｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜 ４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜 １℃／分の速度で周囲温度にまで冷却し、続いて粉末にまで砕いてトログリタゾ ンの多形５型を得ることとを具備した方法。 １４．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと： （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで冷却しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱により溶融さ せることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却して、透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることと （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分 〜４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1 〜１℃／分の速度で周囲温度にまで冷却し、続いて粉末にまで砕いてトログリタ ゾンの多形５型を得ることとを具備した方法。１５．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有 機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）の溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／ 分の速度で０〜−２０℃の温度にまで冷却しながらスクラッチして、トログリタ ゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒と共に 加熱することと； （ｖｉ）該溶液を、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で室 温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと； （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形３型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと； （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｘ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４型 を得ることと （ｘ）工程（ｉｘ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４時間 に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時問に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で周囲温度にまで冷却し、続いて粉末にまで砕いてトログリタゾンの多 形５型を得ることとを具備した方法。 １６．請求項６のトログリタゾンの多形６型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをカラムクロマトグラフ ィーにかけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログ リタゾンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、または極性有機溶媒の混合物中に溶解し、得られた溶液に非極性有 機溶媒を添加することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０℃／分の速度で約５℃にまで冷却し、約 ５℃の温度を１０〜１６時間に亘って維持して、トログリタゾンの多形６型を生 成させることとを具備した方法。 １７．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形５型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることとを具備した方法。, １８．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形６型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることとを具備した方法。 １９．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形６型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却することにより、透明な物質を得ることと； （ｉｉｉ）該透明な物質を粉末にまで砕いて、トログリタゾンの多形４ 型を得ることと； （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４ 時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で周囲温度にまで冷却し、続いて粉末にまで砕いてトログリタゾン の多形５型を得ることとを具備した方法。 ２０．糖尿病性疾患を治療するための医薬品であって、該医薬品は、請求項１ 〜６の何れか１項に記載のトログリタゾンの多形性形態（トログリタゾンの多形 １型、トログリタゾンの多形２型、トログリタゾンの多形３型、トログリタゾン の多形４型、トログリタゾンの多形５型およびトログリタゾンの多形６型から選 択された前記トログリタゾンの多形性形態）の少なくとも１を含有する医薬品。 【手続補正書】 【提出日】平成１０年１０月７日（１９９８．１０．７） 【補正内容】 （１）明細書第７頁第２３行目から第２４行目までを以下のように訂正致しま す。 「 Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70;（図９）」 （２）明細書第９頁第７行目からに第１３行目までを以下のように訂正致しま す。 「 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共にスチームバス上で加熱することと、 （ｖｉ）２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に室温に まで冷却することにより、下記のデータによって特徴付けられるトログリタゾン の多形３型を結晶化させることとを具備した方法が提供される:」 （３）明細書第１１頁第２４行目からに第２９行目までを以下のように訂正致 します。 「 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に好ましくはスチームバス上で加熱することと、 （ｖｉ）２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に室温に まで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと、」 （４）明細書第１４頁第１６行目からに第２１行目までを以下のように訂正致 します。 「 （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒お よび／または中程度の極性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を非極性有機溶媒 と共に好ましくはスチームバス上で加熱することと、 （ｖｉ）２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に室温に まで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させることと、」[Procedure amendment] [Submission date] January 6, 1998 (1998.1.6) [Content of amendment] Claims 1. Polymorph Form 1 of Troglitazone having Formula I, Polymorph Form 1 characterized by the following data: DSC: endotherm at 179.3 ° C. (starting at 169.3 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.56, 11.10, 11.66, 15.72, 16.62, 17.62, 18.24, 19.70, 21.20, 21.42, 23.40, 23.70; Infrared absorption band (cm -1 ): 3442 (w), 3218 (w), 2921 (w), 1748 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1582 (w), 1513 (s), 1454 (w), 1420 (w), 1382 (w), 1302 (w), 1244 (s), 1169 (m), 1118 (w), 1086 (w), 1048 (m), 931 (w), 863 (w), 827 (w), 798 (w), 720 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. A troglitazone polymorph form 2 having the formula I, Polymorphic Form 2 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 110.1 ° C. (starting at 102.4 ° C.) and endotherm at 175.1 ° C. (starting at 155.9 ° C.) X-ray powder diffraction (2θ): 5.42, 10.24.10.72, 11.58, 11.72, 15.60, 17.56, 18.16, 19.48, 19.58, 19.68, 21.44, 22.20, 23.28, 23.66, 24.14, 24.38; Infrared absorption band (cm -1 ): 3506 (w), 3187 (w), 3061 (w), 2931 (w), 1751 (m ), 1688 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1454 (w), 1419 (w), 1381 (w), 1334 (w), 1301 (m), 1252 (s ), 1165 (m), 1088 (w), 1047 (w), 932 (w), 828 (w), 722 (w), 511 (w) where w = weak, m = medium, and s = Strong 3. A polymorphic form 3 of troglitazone having the formula I, Polymorphic Form 3 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 185.8 ° C (starting at 175.4 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.44, 11.74, 13.24, 15.62, 16.02, 17.56, 18.12, 19.65, 21.41, 23.00, 23.31, 23.65, 24.43, 26.51. ; Infrared absorption band (cm -1 ): 3439 (w), 3295 (w), 2972 (w), 2932 (w), 1747 (m), 1690 (s), 1611 (w), 1582 (w), 1512 (s), 1453 (m), 1384 (w), 1302 (m), 1245 (s), 1221 (s), 1169 (s), 1143 (w), 1119 (w), 1089 (w), 1049 (w), 931 (w), 828 (w), 722 (w), 510 (w) where w = weak, m = medium and s = strong4. A polymorphic form 4 of troglitazone having the formula I, Polymorph 4 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 56.6 ° C., Heat release at 110.4 ° C (starting at 93.6 ° C), and endotherm at 177.1 ° C (starting at 153.7 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): no diffraction peak due to amorphous; infrared Absorption band (cm -1 ): 3473 (w), 3204 (w), 3060 (w), 2924 (w), 1754 (m), 1696 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 ( s), 1457 (m), 1420 (w), 1378 (w), 1333 (m), 1301 (m), 1243 (s), 1162 (m), 1115 (w), 1085 (w), 1041 ( 4. w), 928 (w), 849 (w), 827 (w), 715 (w), 664 (w), 512 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. A troglitazone polymorph Form 5 having Formula I, Polymorph type 5 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 180.5 ° C (starting at 157.9 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.60, 11.06, 11.62, 15.48, 15.78, 16.48, 18.12, 18.34, 21.06, 21.90, 23.34, 23.58; Band (cm -1 ): 3462 (w), 3211 (w), 3060 (w), 2921 (w), 1756 (m), 1685 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1513 (s) ), 1454 (m), 1419 (w), 1381 (w), 1303 (m), 1244 (s), 1168 (m), 1117 (w), 1085 (w), 1047 (m), 929 (w 5.) 861 (w), 825 (w), 718 (w), 665 (w), 564 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A troglitazone polymorph form 6 having the formula I, Polymorph type 6 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 55.4 ° C. (starting at 94.8 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.36, 8.54, 10.24, 10.70, 11.24, 12.48, 12.68, 15.58, 18.84, 19.48, 19.74, 20.58, 21.38, 21.56, 22.18 ; Infrared absorption band (cm -1 ): 3634 (w), 3514 (w), 3176 (w), 3060 (w), 2930 (w), 1753 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1512 (s), 1459 (w), 1418 (w), 1380 (w), 1335 (m), 1300 (m), 1253 (s), 1164 (s), 1106 (w), 1087 (w), 1058 (w), 1048 (w), 937 (w), 828 (m), 723 (w), 673 (w), 606 (w), 568 (w), 515 (w) where w = weak, in m =, and s = strength 7. 2. A process for preparing the troglitazone polymorph Form 1 of claim 1, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent or a polar organic solvent; Dissolving in the mixture and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) cooling the resulting solution to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours. Producing troglitazone polymorph form 1. 8. 3. A method for preparing the troglitazone polymorph form 2 of claim 2, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) column chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). Subjecting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, or a polar organic solvent, to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70% upon chromatography. (Iv) dissolving the resulting solution in a mixture with a non-polar organic solvent and heating the obtained solution with a non-polar organic solvent at a rate of 2 to 10 ° C./min for 10 to 30 minutes. Scratching while cooling to a temperature of 20 ° C. to precipitate polymorphic form 2 of troglitazone. 9. 4. A method for producing the troglitazone polymorph form 3 of claim 3, comprising: (i) synthesizing crude troglitazone using known methods; and (ii) column chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). Subjecting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, or a polar organic solvent, to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70% upon chromatography. (Iv) dissolving the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) heating the resulting solution at a rate of 2-10 ° C./min for 0-30 Scratching while quenching to a temperature of 20 ° C. to precipitate polymorphic form 2 of troglitazone; and (v) dissolving polymorphic form 2 of troglitazone obtained in step (iv) in a polar organic solvent. Or dissolving in a mixture of polar organic solvents and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; (vi) heating the solution at a rate of 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours. Crystallization of troglitazone polymorph form 3 by cooling to room temperature in step (a). 10. 5. A method for producing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) column chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). Subjecting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, or a polar organic solvent, to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70% upon chromatography. And heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) gradually bringing the resulting solution to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours. (V) filtering the troglitazone polymorph form 1 and melting it by heating; (v) C.) Cooling the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours to obtain a transparent substance; and (vii) converting the transparent substance to a powder. Crushing to obtain polymorph 4 of troglitazone. 11. 5. A method for producing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) column chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). Subjecting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, or a polar organic solvent, to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70% upon chromatography. (Iv) dissolving the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) heating the resulting solution at a rate of 2-10 ° C./min for 0-30 Precipitating troglitazone polymorph form 2 by scratching while quenching to a temperature of 20 ° C .; (v) filtering the troglitazone polymorph form 2 and adding it. (Vi) cooling the melt of step (v) to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours to obtain a transparent material (Vii) crushing the transparent substance into a powder to obtain troglitazone polymorph Form 4. 12. 5. A method for producing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) column chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). Subjecting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, or a polar organic solvent, to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity in the range of 60-70%; Dissolving in a mixture of organic solvents and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) dissolving the resulting solution at a rate of 2-10 ° C./min for 0-30 min. Precipitating troglitazone polymorph form 2 by scratching while cooling to a temperature of −20 ° C .; (v) troglitazone polymorph 2 obtained in step (iv) In a polar organic solvent, or a mixture of polar organic solvents, and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent: (vi) heating the solution to 0.1-1 ° C / 24-72 hours. Crystallizing troglitazone polymorph form 3 by cooling to room temperature at a rate of minutes; (vii) filtering the troglitazone polymorph form 3 and melting it by heating; (viii) Cooling the melt of step (vii) to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours to obtain a transparent material; (ix) removing the transparent material Crushing to a powder to obtain troglitazone polymorph form 4. 13. 6. A process for preparing the troglitazone polymorph 5 of claim 5, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) column chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). Subjecting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, or a polar organic solvent, to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70% upon chromatography. And heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (vi) bringing the resulting solution to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours. (V) filtering the troglitazone polymorph Form 1 and melting it by heating; (vi) step (vi) (V) cooling the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours to obtain a transparent material; Crushing to obtain troglitazone polymorph Form 4; (vii) isothermally heating troglitazone polymorph form 4 obtained in step (vii) in the range of 60 to 170 ° C. for 5 minutes to 4 hours; Cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours, followed by grinding to a powder to obtain troglitazone polymorph Form 5. 14． 6. A method for producing the troglitazone polymorph form 5 of claim 5, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) column chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). Subjecting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, or a polar organic solvent, to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70% upon chromatography. (Iv) dissolving the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) heating the resulting solution at a rate of 2-10 ° C./min for 0-30 Precipitating troglitazone polymorph form 2 by scratching while cooling to a temperature of 20 ° C .; (v) filtering the troglitazone polymorph form 2 and dissolving it by heating. (Vi) cooling the melt of step (v) to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours to obtain a transparent substance; (vii) ) Crushing the transparent material to a powder to obtain troglitazone polymorph Form 4; and (viii) troglitazone polymorph form 4 obtained in step (vii) for 60 minutes over 5 minutes to 4 hours. Isothermal heating in the range of 170 ° C., cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours, followed by grinding to a powder to obtain the troglitazone polymorph Form 5. Equipped method. 15. 6. A process for preparing the troglitazone polymorph 5 of claim 5, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) column chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). Subjecting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, or a polar organic solvent, to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70% upon chromatography. (Iv) dissolving the solution of step (iii) with the non-polar organic solvent at a rate of 2-10 ° C./min for 10-30 min. Precipitating troglitazone polymorph form 2 by scratching while cooling to a temperature of -20 ° C; and (v) troglitazone polymorph form 2 obtained in step (iv) Dissolving in an organic solvent, or a mixture of polar organic solvents, heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (vi) heating the solution to 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours. Crystallizing the troglitazone polymorph form 3 by cooling to room temperature at a rate; (vii) filtering the troglitazone polymorph form 3 and melting it by heating; (viii) step ( vii) cooling the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours to obtain a transparent substance; (ix) converting the transparent substance into a powder (X) isothermally heating troglitazone polymorph 4 obtained in step (ix) in the range of 60 to 170 ° C. for 5 minutes to 4 hours. At a rate of 0.1-1 ° C / min for 1-4 hours Cooling to ambient temperature followed by grinding to a powder to obtain troglitazone polymorph form 5. 16. 7. A process for preparing the troglitazone polymorph form 6 of claim 6, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) column chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). Subjecting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, or a polar organic solvent, to obtain a partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70% upon chromatography. Dissolving in a mixture of the above and adding a non-polar organic solvent to the resulting solution; and (iv) cooling the resulting solution at a rate of 10 ° C./min to about 5 ° C. Maintaining the temperature for 10 to 16 hours to produce troglitazone polymorph Form 6. 17． 5. A method for producing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) melting the troglitazone polymorph form 5 by heating; and (ii) melting the melt of step (i) with 1-4. Obtaining a transparent substance by cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over time; (iii) crushing the transparent substance to a powder to form troglitazone polymorph 4 And obtaining. , 18. 5. A method for producing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) melting the troglitazone polymorph form 6 by heating; and (ii) melting the melt of step (i) from 1-4. Obtaining a transparent substance by cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over time; (iii) crushing the transparent substance to a powder to form troglitazone polymorph 4 And obtaining. 19. 6. A method for producing the troglitazone polymorph form 5 according to claim 5, comprising: (i) melting the troglitazone polymorph form 6 by heating; and (ii) melting the melt of step (i) with 1-4. Obtaining a transparent substance by cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over time; (iii) crushing the transparent substance to a powder to form troglitazone polymorph 4 (Iv) isothermally heating troglitazone polymorph form 4 obtained in step (iii) in the range of 60-170 ° C. for 5 minutes to 4 hours and 0.1% for 1-4 hours. Cooling to ambient temperature at a rate of １1 ° C./min, followed by grinding to a powder to obtain troglitazone polymorph Form 5. 20. A medicament for treating diabetic disease, wherein the medicament is a polymorphic form of troglitazone (polymorphic form 1 of troglitazone, polymorphic form 2 of troglitazone) according to any one of claims 1 to 6. Troglitazone polymorphism form 3, troglitazone polymorphism form 4, troglitazone polymorphism form 5 and troglitazone polymorphism form 6). [Procedure for Amendment] [Date of Submission] October 7, 1998 (1998.10.7) [Contents of Amendment] (1) From page 23, line 23 to line 24 of the specification, I will correct it. “X-ray powder diffraction (2θ): 5.56, 11.10, 11.66, 15.72, 16.62, 17.62, 18.24, 19.70, 21.20, 21.42, 23.40, 23.70; (FIG. 9) ” (2) Specification, page 9, line 7 From the eyes to the 13th line will be corrected as follows. (V) dissolving the troglitazone polymorph form 2 obtained in step (iv) in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent and heating the resulting solution together with a non-polar organic solvent on a steam bath And (vi) crystallizing the troglitazone polymorph form 3 characterized by the following data by gradually cooling to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over a 24-72 hour period: (3) The following amendments are made from page 11, line 24 to line 29 of the specification, as follows. (V) dissolving polymorphic form 2 of troglitazone obtained in step (iv) in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent, and dissolving the resulting solution together with a non-polar organic solvent, preferably on a steam bath; in the heating, and it is gradually cooled to room temperature, crystallizing the polymorph type 3 troglitazone in (vi) 24-72 hours over by 0.1 to 1 ° C. / min, "(4 ) The description from page 14, line 16 to line 21 of the specification will be corrected as follows. (V) dissolving polymorphic form 2 of troglitazone obtained in step (iv) in a polar organic solvent and / or a moderately polar organic solvent, and dissolving the resulting solution together with a non-polar organic solvent, preferably on a steam bath; and that in heating, and gradually cooled to room temperature (vi) 24-72 hours over by 0.1 to 1 ° C. / min, and crystallizing the polymorph type 3 troglitazone, "

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ (72)発明者 ビアス、クリシュナムルチ インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 050、ミヤプール、ジャ イ・プラカシュ・ナガル・コロニー プロ ット・ナンバー 12 (72)発明者 プラバーカル、チェビーヤム インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 019、セリ・リンガンパリ ー、オポジット・エーエルアイエヌディ ー、ドイエンズ・タウンシップ、エイチ・ ナンバー 140／141 (72)発明者 ラオ、スレーニバス・ダールマラジャ インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 047、アナンド・バフ・マ ルカジェギリ、ニュー・クルパ・アナン ド・アパートメンツ、ブロック・ナンバー ５、フラット・ナンバー 18 (72)発明者 サルマ、マミラパリ・ラマバドーラ インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 037、ニアー・アイディー ピーエル・コロニー、ラミ・レディー・ナ ガル プロット・ナンバー 12 (72)発明者 レディー、オム・ガダム インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 007、フブシグダ、ストリ ート・ナンバー ８、ジャイ・サントシ ュ・ナガル・コロニー、１−７−23／７エ ー (72)発明者 ラマヌジャム、ラジャゴパラン インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 873、イェラレディーグ ダ、ナボダヤ・コロニー ８−３−682、 ビシャル・タワーズ ２−ビー (72)発明者 チャクラバルティ、ランジャン インド国、アンドラ・プラデシュ、ハイド ラバード 500 038、サンジェーバ・レデ ィー・ナガル、283／３ アールティー、 ラビ・テジャ・アパートメンツ、フラッ ト・ナンバー 104────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S Z, UG), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD , RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ , BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, G E, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, P L, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK , TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU (72) Inventors Biass, Krishnamurchi             India, Andhra Pradesh, Hyde             Lavado 500 050, Miyapurpur, Ja             Lee Prakash Nagar Colony Pro             Set number 12 (72) Inventor Pravacal, Chevy Yam             India, Andhra Pradesh, Hyde             Lavard 500 019, Seri Lingampari             ー, Opposite ELN             ー, Doyen's Township, H.             Number 140/141 (72) Inventor Lao, Surenibas Darmalaja             India, Andhra Pradesh, Hyde             Lavard 500 047, Anand Buff Ma             Lukajegiri, New Krupa Annan             De Apartments, block number               5, flat number 18 (72) Inventor Salma, Mamillapari Ramabadora             India, Andhra Pradesh, Hyde             Lavard 500 037, near ID             PI Colony, Lami Lady Na             Gull plot number 12 (72) Inventor Lady Om Gaddam             India, Andhra Pradesh, Hyde             Lavado 500 007, Khuvsigda, Street             No. 8, Jai Santosi             New Nagar Colony, 1-7-23 / 7 d             ー (72) Inventors Ramanu Jam, Rajagopalan             India, Andhra Pradesh, Hyde             Lavard 500 873, Jellare Digue             Da, Nabodaya Colony 8-3-682,             Vishal Towers 2-B (72) Inventor Chakrabarti, Rangjang             India, Andhra Pradesh, Hyde             Lavardo 500 038, Sangeba Rede             Lee Nagar, 283/3 RT             Ravi Teja Apartments, Hula             To number 104

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式Ｉを有するトログリタゾンの多形１型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形１型。 ＤＳＣ:179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）； Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(w)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２．式Ｉを有するトログリタゾンの多形２型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形２型。 ＤＳＣ:110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸熱（155. 9℃で開始） Ｘ線粉末回析(2θ):5.42，10.24．10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm-1):3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)， 1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)， 1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，72 2(w)，511(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ３．式Ｉを有するトログリタゾンの多形３型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形３型。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12 ，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，72 2(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ４．式Ｉを有するトログリタゾンの多形４型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形４型。 ＤＳＣ:56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)、および177.1℃ で吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm-1):3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)， 1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)， 1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，82 7(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ５．式Ｉを有するトログリタゾンの多形５型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形５型。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)， 1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718 (w)，665(w)，564(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ６．式Ｉを有するトログリタゾンの多形６型であって、 下記のデータによって特徴付けられる多形６型。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱。（94.8℃で発生。）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48， 12.68，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ７．式Ｉを有するトログリタゾンの多形１型と、薬学的に許容可能なキャリア 、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形１型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ８．式Ｉを有するトログリタゾンの多形２型と、薬学的に許容可能なキャリア 、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形２型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:110.1℃（102.4℃で開始）で吸熱、および175.1℃で吸熱（155. 9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm-1):3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m)， 1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w)， 1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，511 (w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ９．式Ｉを有するトログリタゾンの多形３型と、薬学的に許容可能なキャリア 、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形３型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12 ，19.65．21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，72 2(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １０．式Ｉを有するトログリタゾンの多形４型と、薬学的に許容可能なキャリ ア、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形４型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:56.6℃で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)、および177.1℃ で吸熱（153.70℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):No diffraction peaks due to its amorphous natu re; 赤外線吸収帯(cm-1):3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)， 1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)， 1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，82 7(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １１．式Ｉを有するトログリタゾンの多形５型と、薬学的に許容可能なキャリ ア、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形５型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)，124 4(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718(w) ，665(w)，５64(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １２．式Ｉを有するトログリタゾンの多形６型と、薬学的に許容可能なキャリ ア、希釈剤または溶媒とを含有する薬学的組成物であって、 前記多形６型が下記のデータによって特徴付けられる薬学的組成物。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始)； Ｘ線粉末回析(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １３．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形１型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形１型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １４．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形２型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形２型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:s 110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸熱（15 5.9℃で開始）。; Ｘ線粉末回折(2θ):5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm-1):3106(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)， 1751(m)，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)， 1334(w)，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，72 2(w)，511(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １５．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形３型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形３型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.12 ，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm-1):3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m)， 1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s)， 1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)，72 2(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １６．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形４型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形４型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)および177.1℃で 吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm-1):3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m)， 1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m)， 1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)，82 7(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １７．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形５型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形５型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.12 ，18.34，21.06，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm-1):3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m)， 1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m)， 1244(s)，1168(s)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，718 (w)，665(w)，564(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １８．糖尿病性疾患を試験するための医薬であって、該医薬は式Ｉを有するト ログリタゾンの多形６型と、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または溶媒と を含有し、 前記多形６型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18.84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm-1):3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)， 1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m)， 1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w)，8 28(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 １９．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形１ 型の使用であって、 前記多形１型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:179.3℃で吸熱（169.3℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.24 ，19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(w)，1382(w)，1302(m)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)， 863(w)，827(w)，798(w)，720(W)，509(W) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２０．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形２ 型の使用であって、 前記多形２型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ：ｓ110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）および175.1℃で吸熱（155 .9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.5 6，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m) ，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w) ，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，5 11(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２１．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形３ 型の使用であって、 前記多形３型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ：185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.1 2，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm-1)：3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m) ，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s) ，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)， 722(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２２．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形４ 型の使用であって、 前記多形４型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ：56.6℃.で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)；および177.1 ℃で吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm-1)：3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m) ，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m) ，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)， 827(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２３．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形５ 型の使用であって、 前記多形５型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.1 2， 18.34，21.06， 21.90， 23.34， 23.58; 赤外線吸収帯(cm-1)：3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)，1756(m) ，1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)，1381(w)，1303(m) ，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)，929(w)，861(w)，825(w)，7 18(w)，665(w)，564(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２４．糖尿病性疾患を治療するための、式Ｉを有するトログリタゾンの多形６ 型の使用であって、 前記多形６型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始)； Ｘ線粉末回析(2θ)：5.36，8.54，10.24， 10.70，11.24，12.48，12.6 8， 15.58，18.84， 19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm-1):3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w)，1753(m)， 1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)， 1335(m)，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)， 937(w)，828(m)，723(w)，673(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２５．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形１型の使用であって、 前記多形１型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:179℃で吸熱（169.3℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.56，11.10，11.66，15.72，16.62，17.62，18.2 4， 19.70，21.20，21.42，23.40，23.70; 赤外線吸収帯(cm-1):3442(w)，3218(w)，2921(w)，1748(m)，1686(s)， 1610(w)，1582(w)，1513(s)，1454(w)，1420(W)，1382(W)，1302(m)，1244(s)， 1169(m)，1118(w)，1086(w)，1048(m)，931(w)，863(w)，827(w)，798(w)，720( w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２６．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形２型の使用であって、 前記多形２型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:110.1℃で吸熱（102.4℃で開始）、および175.1℃で吸 熱（155.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ):5.42，10.24，10.72，11.58，11.72，15.60，17.56 ，18.16，19.48，19.58，19.68，21.44，22.20，23.28，23.66，24.14，24.38; 赤外線吸収帯(cm-1)：3506(w)，3187(w)，3061(w)，2931(w)，1751(m) ，1688(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1454(w)，1419(w)，1381(w)，1334(w) ，1301(m)，1252(s)，1165(m)，1088(w)，1047(w)，932(w)，828(w)，722(w)，5 11(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２７．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形３型の使用であって、 前記多形３型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:185.8℃で吸熱（175.4℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.44，11.74，13.24，15.62，16.02，17.56，18.1 2，19.65，21.41，23.00，23.31，23.65，24.43，26.51; 赤外線吸収帯(cm-1)：3439(w)，3295(w)，2972(w)，2932(w)，1747(m) ，1690(s)，1611(w)，1582(w)，1512(s)，1453(m)，1384(w)，1302(m)，1245(s) ，1221(s)，1169(s)，1143(w)，1119(w)，1089(w)，1049(w)，931(w)，828(w)， 722(w)，510(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２８．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形４型の使用であって、 前記多形４型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:56.6℃で吸熱、110.4℃で放熱(93.6℃で開始)および177.1℃で 吸熱（153.7℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：非晶質のため回折ピークなし; 赤外線吸収帯(cm-1)：3473(w)，3204(w)，3060(w)，2924(w)，1754(m) ，1696(s)，1610(w)，1583(w)，1512(s)，1457(m)，1420(w)，1378(w)，1333(m) ，1301(m)，1243(s)，1162(m)，1115(w)，1085(w)，1041(w)，928(w)，849(w)， 827(w)，715(w)，664(w)，512(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ２９．塘尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形５型の使用であって、 前記多形５型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:180.5℃で吸熱（157.9℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.60，11.06，11.62，15.48，15.78，16.48，18.1 2，18.34，21.60，21.90，23.34，23.58; 赤外線吸収帯(cm-1)：3462(w)，3211(w)，3060(w)，2921(w)， 1756(m)，1685(s)，1610(w)，1583(w)，1513(s)，1454(m)，1419(w)， 1381(w)，1303(m)，1244(s)，1168(m)，1117(w)，1085(w)，1047(m)， 929(w)，861(w)，825(w)，718(w)，665(w)，５64(w)，509(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ３０．糖尿病性疾患の治療用医薬を製造するための、式Ｉを有するトログリタ ゾンの多形６型の使用であって、 前記多形６型は下記のデータによって特徴付けられる医薬。 ＤＳＣ:105.4℃で吸熱(94.8℃で開始）; Ｘ線粉末回析(2θ)：5.36，8.54，10.24，10.70，11.24，12.48，12.68 ，15.58，18,84，19.48，19.74，20.58，21.38，21.56，22.18; 赤外線吸収帯(cm-1)：3634(w)，3514(w)，3176(w)，3060(w)，2930(w) ，1753(m)，1686(s)，1610(w)，1512(s)，1459(w)，1418(w)，1380(w)，1335(m) ，1300(m)，1253(s)，1164(s)，1106(w)，1087(w)，1058(w)，1048(w)，937(w) ，828(m)，723(w)，673(w)，606(w)，568(w)，515(w) ここで、w＝弱，m＝中，およびs＝強 ３１．請求項１のトログリタゾンの多形１型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることとを 具備した方法。 ３２．請求項２のトログリタゾンの多形２型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、トログリタゾ ンの多形２型を沈殿させることとを具備した方法。 ３３．請求項３のトログリタゾンの多形３型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチして、トログリタゾンの多 形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物の中に溶解し、得られた溶液を非極 性有機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を加熱して、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃ ／分の速度で徐々に室温にまで冷却することにより、トログリタゾンの多形３型 を結品化させることとを具備した方法。 ３４．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／分の速度 で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと； （ｖｉ）該溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々 に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることとを具備した方法。 ３５．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱することによ り溶融させることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることとを具備した方法。 ３６．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急冷しながらスクラッチすることにより、トログリ タゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性 有機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させ ることと； （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形３型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと； （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１ ℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物 質を得ることと； （ｉｘ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多形 ４型を得ることとを具備した方法。 ３７．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形１型を生成させる ことと； （ｖ）上記トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱により溶融 させることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることと （ｖｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜 ４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜 １℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してトロ グリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法。 ３８．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０℃／分の速度 で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、トログリタゾ ンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）該トログリタゾンの多形２型を濾過し、これを加熱により溶融さ せることと； （ｖｉ）工程（ｖ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で周囲温度にまで冷却して、光沢のある透明な物質を得ることと； （ｖｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることと （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分 〜４時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1 〜１℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してト ログリタゾンの多形５型を得ることとを具備した方法。 ３９．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液を非極性有機溶媒と共に加熱することと； （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得た溶液を、１０〜３０分に亘って２〜１０ ℃／分の速度で０〜−２０℃の温度にまで急速に冷却しながらスクラッチして、 トログリタゾンの多形２型を沈殿させることと； （ｖ）工程（ｉｖ）で得たトログリタゾンの多形２型を極性有機溶媒、 中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた溶液を非極性 有機溶媒と共に加熱することと； （ｖｉ）得られた溶液を加熱し、２４〜７２時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に室温にまで冷却して、トログリタゾンの多形３型を結晶化させ ることと； （ｖｉｉ）上記トログリタゾンの多形１型を濾過し、これを加熱により 溶融させることと； （ｖｉｉｉ）工程（ｖｉｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.l〜１ ℃／分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物 質を得ることと； （ｉｘ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多形 ４型を得ることと （ｘ）工程（ｉｘ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４時間 に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／ 分の速度で徐々に周囲温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してトログリタ ゾンの多形５型を得ることとを具備した方法。 ４０．請求項６のトログリタゾンの多形６型を製造する方法であって： （ｉ）公知の方法を用いて粗製トログリタゾンを合成することと； （ｉｉ）工程（ｉ）で得た粗製トログリタゾンをクロマトグラフィーに かけて、６０〜７０％のＨＰＬＣ純度を有する部分的に精製されたトログリタゾ ンを得ることと； （ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た部分的に精製されたトログリタゾンを極 性有機溶媒、中程度の極性有機溶媒またはこれらの混合物中に溶解し、得られた 溶液に非極性有機溶媒を添加することと； （ｉｖ）得られた溶液を、１０℃／分の速度で約５℃にまで迅速に冷却 し、約５℃の温度を１０〜１６時間に亘って維持して、トログリタゾンの多形６ 型を生成させることとを具備した方法。 ４１．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形５型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｉｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることとを具備した方法。 ４２．請求項４のトログリタゾンの多形４型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形６型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｉｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることとを具備した方法。 ４３．請求項５のトログリタゾンの多形５型を製造する方法であって： （ｉ）トログリタゾンの多形６型を加熱により溶融させることと； （ｉｉ）工程（ｉ）の溶融物を、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の 速度で徐々に周囲温度にまで冷却することにより、光沢のある透明な物質を得る ことと； （ｉｉｉ）該透明な物質を微細な粉末に粉砕して、トログリタゾンの多 形４型を得ることと； （ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得たトログリタゾンの多形４型を、５分〜４ 時間に亘って６０〜１７０℃の範囲で等温加熱し、５分〜４時間に亘って徐々に 周囲温度にまで冷却し、１〜４時間に亘って0.1〜１℃／分の速度で徐々に周囲 温度にまで冷却し、続いて微細粉末に粉砕してトログリタゾンの多形５型を得る こととを具備した方法。 ４４．請求項１〜６の何れかに記載の薬学的組成物であって、トログリタゾン の多形１型、トログリタゾンの多形２型、トログリタゾンの多形３型、トログリ タゾンの多形４型、トログリタゾンの多形５型およびトログリタゾンの多形６型 からなる群から選択される少なくとも一つのトログリタゾンの多形性形態と、少 なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とを含有する 組成物。 ４５．糖尿病性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患 者に対して、トログリタゾンの多形１型、トログリタゾンの多形２型、トログリ タゾンの多形３型、トログリタゾンの多形４型、トログリタゾンの多形５型およ びトログリタゾンの多形６型からなる群から選択される少なくとも一つのトログ リタゾンの多形性形態ヲ投与することを具備した方法。[Claims] 1. Polymorph Form 1 of Troglitazone having Formula I, Polymorph Form 1 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 179.3 ° C (starting at 169.3 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.56, 11.10, 11.66, 15.72, 16.62, 17.62, 18.24, 19.70, 21.20, 21.42, 23.40, 23.70; cm -1 ): 3442 (w), 3218 (w), 2921 (w), 1748 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1582 (w), 1513 (s), 1454 (w), 1420 (w ), 1382 (w), 1302 (w), 1244 (s), 1169 (m), 1118 (w), 1086 (w), 1048 (m), 931 (w), 863 (w), 827 (w 1.), 798 (w), 720 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A polymorphic form 2 of troglitazone having the formula I, Polymorphic Form 2 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 110.1 ° C. (starting at 102.4 ° C.) and endotherm at 175.1 ° C. (starting at 155.9 ° C.) X-ray powder diffraction (2θ): 5.42, 10.24.10.72, 11.58, 11.72, 15.60, 17.56, 18.16 , 19.48, 19.58, 19.68, 21.44, 22.20, 23.28, 23.66, 24.14, 24.38; Infrared absorption band (cm -1 ): 3506 (w), 3187 (w), 3061 (w), 2931 (w), 1751 (m), 1688 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1454 (w ), 1419 (w), 1381 (w), 1334 (w), 1301 (m), 1252 (s), 1165 (m), 1088 (w), 1047 (w), 932 (w), 828 (w 2.), 722 (w), 511 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A polymorphic form 3 of troglitazone having the formula I, Polymorphic Form 3 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 185.8 ° C. (starting at 175.4 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.44, 11.74, 13.24, 15.62, 16.02, 17.56, 18.12, 19.65, 21.41, 23.00, 23.31, 23.65, 24.43, 26.51; Infrared absorption band (cm -1 ): 3439 (w), 3295 (w), 2972 (w), 2932 (w), 1747 (m), 1690 (s), 1611 (w), 1582 (w), 1512 (s), 1453 (m ), 1384 (w), 1302 (m), 1245 (s), 1221 (s), 1169 (s), 1143 (w), 1119 (w), 1089 (w), 1049 (w), 931 (w 3.), 828 (w), 722 (w), 510 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. A polymorphic form 4 of troglitazone having the formula I, Polymorph 4 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 56.6 ° C., heat release at 110.4 ° C. (start at 93.6 ° C.), and endotherm at 177.1 ° C. (start at 153.7 ° C.); Absorption band (cm -1 ): 3473 (w), 3204 (w), 3060 (w), 2924 (w), 1754 (m), 1696 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1457 (m ), 1420 (w), 1378 (w), 1333 (m), 1301 (m), 1243 (s), 1162 (m), 1115 (w), 1085 (w), 1041 (w), 928 (w 4.), 849 (w), 827 (w), 715 (w), 664 (w), 512 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. A troglitazone polymorph Form 5 having Formula I, Polymorph type 5 characterized by the following data: DSC: Endotherm at 180.5 ° C (starting at 157.9 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.60, 11.06, 11.62, 15.48, 15.78, 16.48, 18.12, 18.34, 21.06, 21.90, 23.34, 23.58; cm -1 ): 3462 (w), 3211 (w), 3060 (w), 2921 (w), 1756 (m), 1685 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1513 (s), 1454 (m ), 1419 (w), 1381 (w), 1303 (m), 1244 (s), 1168 (m), 1117 (w), 1085 (w), 1047 (m), 929 (w), 861 (w 5.), 825 (w), 718 (w), 665 (w), 564 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. A troglitazone polymorph form 6 having the formula I, Polymorph type 6 characterized by the following data: DSC: Endothermic at 105.4 ° C. (Generated at 94.8 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.36, 8.54, 10.24, 10.70, 11.24, 12.48, 12.68, 15.58, 18.84, 19.48, 19.74, 20.58, 21.38, 21.56, 22.18; (cm -1 ): 3634 (w), 3514 (w), 3176 (w), 3060 (w), 2930 (w), 1753 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1512 (s), 1459 (w ), 1418 (w), 1380 (w), 1335 (m), 1300 (m), 1253 (s), 1164 (s), 1106 (w), 1087 (w), 1058 (w), 1048 (w ), 937 (w), 828 (m), 723 (w), 673 (w), 606 (w), 568 (w), 515 (w) where w = weak, m = medium, and s = Strong 7. A pharmaceutical composition comprising a troglitazone polymorph Form 1 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, A pharmaceutical composition wherein said polymorph Form 1 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 179.3 ° C. (start at 169.3 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.56, 11.10, 11.66, 15.72, 16.62, 17.62, 18.24, 19.70, 21.20, 21.42, 23.40, 23.70; cm -1 ): 3442 (w), 3218 (w), 2921 (w), 1748 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1582 (w), 1513 (s), 1454 (w), 1420 (w ), 1382 (w), 1302 (m), 1244 (s), 1169 (m), 1118 (w), 1086 (w), 1048 (m), 931 (w), 863 (w), 827 (w 7.), 798 (w), 720 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A pharmaceutical composition comprising a troglitazone polymorph Form 2 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, wherein: A pharmaceutical composition wherein said polymorph form 2 is characterized by the following data: DSC: endotherm at 110.1 ° C. (starting at 102.4 ° C.) and endotherm at 175.1 ° C. (starting at 155.9 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.42, 10.24, 10.72, 11.58, 11.72, 15.60, 17.56, 18.16, 19.48, 19.58, 19.68, 21.44, 22.20, 23.28, 23.66, 24.14, 24.38; Infrared absorption band (cm -1 ): 3506 (w), 3187 (w), 3061 (w), 2931 (w), 1751 (m), 1688 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1454 (w ), 1419 (w), 1381 (w), 1334 (w), 1301 (m), 1252 (s), 1165 (m), 1088 (w), 1047 (w), 932 (w), 828 (w 8.), 722 (w), 511 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A pharmaceutical composition comprising a troglitazone polymorph Form 3 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, A pharmaceutical composition wherein said polymorph 3 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 185.8 ° C. (starting at 175.4 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.44, 11.74, 13.24, 15.62, 16.02, 17.56, 18.12, 19.65.21.41, 23.00, 23.31, 23.65, 24.43, 26.51; Infrared absorption band (cm -1 ): 3439 (w), 3295 (w), 2972 (w), 2932 (w), 1747 (m), 1690 (s), 1611 (w), 1582 (w), 1512 (s), 1453 (m ), 1384 (w), 1302 (m), 1245 (s), 1221 (s), 1169 (s), 1143 (w), 1119 (w), 1089 (w), 1049 (w), 931 (w 9.), 828 (w), 722 (w), 510 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A pharmaceutical composition comprising a troglitazone polymorph Form 4 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, A pharmaceutical composition wherein said polymorph 4 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 56.6 ° C, heat release at 110.4 ° C (starting at 93.6 ° C), and endotherm at 177.1 ° C (starting at 153.70 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): No diffraction peaks due to its amorphous nature; Absorption band (cm -1 ): 3473 (w), 3204 (w), 3060 (w), 2924 (w), 1754 (m), 1696 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1457 (m ), 1420 (w), 1378 (w), 1333 (m), 1301 (m), 1243 (s), 1162 (m), 1115 (w), 1085 (w), 1041 (w), 928 (w 10.), 849 (w), 827 (w), 715 (w), 664 (w), 512 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A pharmaceutical composition comprising troglitazone polymorph Form 5 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, A pharmaceutical composition wherein said polymorph Form 5 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 180.5 ° C (starting at 157.9 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.60, 11.06, 11.62, 15.48, 15.78, 16.48, 18.12, 18.34, 21.06, 21.90, 23.34, 23.58; cm -1 ): 3462 (w), 3211 (w), 3060 (w), 2921 (w), 1756 (m), 1685 (s), 1610 (w), 1583, 1513 (s), 1454 (m), 1419 (w), 1381 (w), 1303 (m), 1244 (s), 1168 (m), 1117 (w), 1085 (w), 1047 (m), 929 (w), 861 (w), 825 (w), 718 (w), 665 (w), 564 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium and s = strong A pharmaceutical composition comprising a troglitazone polymorph Form 6 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, wherein: A pharmaceutical composition wherein said polymorph Form 6 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 55.4 ° C. (starting at 94.8 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.36, 8.54, 10.24, 10.70, 11.24, 12.48, 12.68, 15.58, 18.84, 19.48, 19.74, 20.58, 21.38, 21.56, 22.18; infrared absorption band (cm -1 ): 3634 (w), 3514 (w), 3176 (w), 3060 (w), 2930 (w), 1753 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1512 (s), 1459 (w ), 1418 (w), 1380 (w), 1335 (m), 1300 (m), 1253 (s), 1164 (s), 1106 (w), 1087 (w), 1058 (w), 1048 (w ), 937 (w), 828 (m), 723 (w), 673 (w), 606 (w), 568 (w), 515 (w) where w = weak, m = medium, and s = Strong 13. A medicament for testing a diabetic disease, said medicament comprising a troglitazone polymorph Form 1 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, A medicament wherein said polymorph type 1 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 179.3 ° C. (start at 169.3 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.56, 11.10, 11.66, 15.72, 16.62, 17.62, 18.24, 19.70, 21.20, 21.42, 23.40, 23.70; cm -1 ): 3442 (w), 3218 (w), 2921 (w), 1748 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1582 (w), 1513 (s), 1454 (w), 1420 (w ), 1382 (w), 1302 (m), 1244 (s), 1169 (m), 1118 (w), 1086 (w), 1048 (m), 931 (w), 863 (w), 827 (w 13.), 798 (w), 720 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. A medicament for testing a diabetic disease, said medicament comprising a troglitazone polymorph Form 2 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, A medicament wherein said polymorph form 2 is characterized by the following data: DSC: s Endotherm at 110.1 ° C (starting at 102.4 ° C), and endotherm at 175.1 ° C (starting at 155.9 ° C). X-ray powder diffraction (2θ): 5.42, 10.24, 10.72, 11.58, 11.72, 15.60, 17.56, 18.16, 19.48, 19.58, 19.68, 21.44, 22.20, 23.28, 23.66, 24.14, 24.38; Infrared absorption band (cm -1 ): 3106 (w), 3187 (w), 3061 (w), 2931 (w), 1751 (m), 1688 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1454 (w ), 1419 (w), 1381 (w), 1334 (w), 1301 (m), 1252 (s), 1165 (m), 1088 (w), 1047 (w), 932 (w), 828 (w 14.), 722 (w), 511 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A medicament for testing a diabetic disease, wherein the medicament comprises a troglitazone polymorph Form 3 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, The medicament wherein the polymorph 3 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 185.8 ° C. (starting at 175.4 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.44, 11.74, 13.24, 15.62, 16.02, 17.56, 18.12, 19.65, 21.41, 23.00, 23.31, 23.65, 24.43, 26.51; Infrared absorption band (cm -1 ): 3439 (w), 3295 (w), 2972 (w), 2932 (w), 1747 (m), 1690 (s), 1611 (w), 1582 (w), 1512 (s), 1453 (m ), 1384 (w), 1302 (m), 1245 (s), 1221 (s), 1169 (s), 1143 (w), 1119 (w), 1089 (w), 1049 (w), 931 (w ), 828 (w), 722 (w), 510 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A medicament for testing a diabetic disease, said medicament comprising a troglitazone polymorph Form 4 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, The medicament wherein the polymorph 4 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 56.6 ° C., Heat release at 110.4 ° C (starting at 93.6 ° C) and endotherm at 177.1 ° C (starting at 153.7 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): no diffraction peak due to amorphousness; infrared absorption Obi (cm -1 ): 3473 (w), 3204 (w), 3060 (w), 2924 (w), 1754 (m), 1696 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1457 (m ), 1420 (w), 1378 (w), 1333 (m), 1301 (m), 1243 (s), 1162 (m), 1115 (w), 1085 (w), 1041 (w), 928 (w 17.), 849 (w), 827 (w), 715 (w), 664 (w), 512 (w) where w = weak, m = medium and s = strong A medicament for testing a diabetic disease, said medicament comprising a troglitazone polymorph Form 5 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, A medicament wherein said polymorph 5 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 180.5 ° C (starting at 157.9 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.60, 11.06, 11.62, 15.48, 15.78, 16.48, 18.12, 18.34, 21.06, 21.90, 23.34, 23.58; cm -1 ): 3462 (w), 3211 (w), 3060 (w), 2921 (w), 1756 (m), 1685 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1513 (s), 1454 (m ), 1419 (w), 1381 (w), 1303 (m), 1244 (s), 1168 (s), 1117 (w), 1085 (w), 1047 (m), 929 (w), 861 (w ), 825 (w), 718 (w), 665 (w), 564 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong A medicament for testing a diabetic disease, said medicament comprising a troglitazone polymorph Form 6 having Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or solvent, The pharmaceutical, wherein the polymorph type 6 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 55.4 ° C. (starting at 94.8 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.36, 8.54, 10.24, 10.70, 11.24, 12.48, 12.68, 15.58, 18.84, 19.48, 19.74, 20.58, 21.38, 21.56, 22.18; infrared absorption band (cm -1 ): 3634 (w), 3514 (w), 3176 (w), 3060 (w), 2930 (w), 1753 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1512 (s), 1459 (w ), 1418 (w), 1380 (w), 1335 (m), 1300 (m), 1253 (s), 1164 (s), 1106 (w), 1087 (w), 1058 (w), 1048 (w ), 937 (w), 828 (m), 723 (w), 673 (w), 606 (w), 568 (w), 515 (w) where w = weak, m = medium, and s = Strong 19. Use of a troglitazone polymorph form 1 having formula I for treating a diabetic disease, A medicament wherein said polymorph type 1 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 179.3 ° C. (start at 169.3 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.56, 11.10, 11.66, 15.72, 16.62, 17.62, 18.24, 19.70, 21.20, 21.42, 23.40, 23.70; cm -1 ): 3442 (w), 3218 (w), 2921 (w), 1748 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1582 (w), 1513 (s), 1454 (w), 1420 (w ), 1382 (w), 1302 (m), 1244 (s), 1169 (m), 1118 (w), 1086 (w), 1048 (m), 931 (w), 863 (w), 827 (w ), 798 (w), 720 (W), 509 (W) where w = weak, m = medium, and s = strong. Use of a troglitazone polymorph form 2 having formula I for treating diabetic disease, A medicament wherein said polymorph form 2 is characterized by the following data: DSC: s Endotherm at 110.1 ° C (starting at 102.4 ° C) and endotherm at 175.1 ° C (starting at 155.9 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.42, 10.24, 10.72, 11.58, 11.72, 15.60, 17.5 6, 18.16, 19.48, 19.58, 19.68, 21.44, 22.20, 23.28, 23.66, 24.14, 24.38; Infrared absorption band (cm -1 ): 3506 (w), 3187 (w), 3061 (w), 2931 (w), 1751 (m), 1688 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1454 (w ), 1419 (w), 1381 (w), 1334 (w), 1301 (m), 1252 (s), 1165 (m), 1088 (w), 1047 (w), 932 (w), 828 (w ), 722 (w), 5 11 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong Use of a troglitazone polymorph Form 3 having Formula I for treating a diabetic disease, comprising: The medicament wherein the polymorph 3 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 185.8 ° C (starting at 175.4 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.44, 11.74, 13.24, 15.62, 16.02, 17.56, 18.12, 19.65, 21.41, 23.00, 23.31, 23.65, 24.43, 26.51 ; Infrared absorption band (cm -1 ): 3439 (w), 3295 (w), 2972 (w), 2932 (w), 1747 (m), 1690 (s), 1611 (w), 1582 (w), 1512 (s), 1453 (m ), 1384 (w), 1302 (m), 1245 (s), 1221 (s), 1169 (s), 1143 (w), 1119 (w), 1089 (w), 1049 (w), 931 (w ), 828 (w), 722 (w), 510 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong Use of a troglitazone polymorph 4 having Formula I for treating a diabetic disease, comprising: The medicament wherein the polymorph 4 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 56.6 ° C., heat release at 110.4 ° C. (starting at 93.6 ° C.); and endotherm at 177.1 ° C. (starting at 153.7 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): no diffraction peak due to amorphous; Absorption band (cm -1 ): 3473 (w), 3204 (w), 3060 (w), 2924 (w), 1754 (m), 1696 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1457 (m ), 1420 (w), 1378 (w), 1333 (m), 1301 (m), 1243 (s), 1162 (m), 1115 (w), 1085 (w), 1041 (w), 928 (w ), 849 (w), 827 (w), 715 (w), 664 (w), 512 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong Use of a troglitazone polymorph 5 having Formula I for treating a diabetic disease, comprising: A medicament wherein said polymorph 5 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 180.5 ° C (starting at 157.9 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.60, 11.06, 11.62, 15.48, 15.78, 16.48, 18.12, 18.34, 21.06, 21.90, 23.34, 23.58; Infrared absorption band (cm -1 ): 3462 (w), 3211 (w), 3060 (w), 2921 (w), 1756 (m), 1685 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1513 (s), 1454 (m ), 1419 (w), 1381 (w), 1303 (m), 1244 (s), 1168 (m), 1117 (w), 1085 (w), 1047 (m), 929 (w), 861 (w ), 825 (w), 718 (w), 665 (w), 564 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. Use of a troglitazone polymorph 6 having Formula I for treating a diabetic disease, comprising: The pharmaceutical, wherein the polymorph type 6 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 55.4 ° C. (starting at 94.8 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.36, 8.54, 10.24, 10.70, 11.24, 12.48, 12.68, 15.58, 18.84, 19.48, 19.74, 20.58, 21.38, 21.56 , 22.18; infrared absorption band (cm -1 ): 3514 (w), 3176 (w), 3060 (w), 2930 (w), 1753 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1512 (s), 1459 (w), 1418 (w ), 1380 (w), 1335 (m), 1300 (m), 1253 (s), 1164 (s), 1106 (w), 1087 (w), 1058 (w), 1048 (w), 937 (w) ), 828 (m), 723 (w), 673 (w), 673 (w), 606 (w), 568 (w), 515 (w) where w = weak, m = medium, and s = Strength 25. Use of a troglitazone polymorph type 1 having formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic diseases, A medicament wherein said polymorph type 1 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 179 ° C (starting at 169.3 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.56, 11.10, 11.66, 15.72, 16.62, 17.62, 18.24, 19.70, 21.20, 21.42, 23.40, 23.70; Infrared absorption band (cm -1 ): 3442 (w), 3218 (w), 2921 (w), 1748 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1582 (w), 1513 (s), 1454 (w), 1420 (W ), 1382 (W), 1302 (m), 1244 (s), 1169 (m), 1118 (w), 1086 (w), 1048 (m), 931 (w), 863 (w), 827 (w ), 798 (w), 720 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong Use of a troglitazone polymorph form 2 of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic diseases, A medicament wherein said polymorph form 2 is characterized by the following data: DSC: endotherm at 110.1 ° C. (starting at 102.4 ° C.) and endotherm at 175.1 ° C. (starting at 155.9 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.42, 10.24, 10.72, 11.58, 11.72, 15.60, 17.56, 18.16, 19.48, 19.58, 19.68, 21.44, 22.20, 23.28, 23.66, 24.14, 24.38; Infrared absorption band (cm -1 ): 3506 (w), 3187 (w), 3061 (w), 2931 (w), 1751 (m), 1688 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1454 (w ), 1419 (w), 1381 (w), 1334 (w), 1301 (m), 1252 (s), 1165 (m), 1088 (w), 1047 (w), 932 (w), 828 (w ), 722 (w), 5 11 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong 27. Use of a troglitazone polymorph form 3 of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic diseases, The medicament wherein the polymorph 3 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 185.8 ° C. (starting at 175.4 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.44, 11.74, 13.24, 15.62, 16.02, 17.56, 18.12, 19.65, 21.41, 23.00, 23.31, 23.65, 24.43, 26.51 ; Infrared absorption band (cm -1 ): 3439 (w), 3295 (w), 2972 (w), 2932 (w), 1747 (m), 1690 (s), 1611 (w), 1582 (w), 1512 (s), 1453 (m ), 1384 (w), 1302 (m), 1245 (s), 1221 (s), 1169 (s), 1143 (w), 1119 (w), 1089 (w), 1049 (w), 931 (w ), 828 (w), 722 (w), 510 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. Use of a troglitazone polymorph form 4 having formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic diseases, The medicament wherein the polymorph 4 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 56.6 ° C., heat release at 110.4 ° C. (start at 93.6 ° C.) and endotherm at 177.1 ° C. (start at 153.7 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): no diffraction peak due to amorphousness; infrared absorption band (cm -1 ): 3473 (w), 3204 (w), 3060 (w), 2924 (w), 1754 (m), 1696 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1512 (s), 1457 (m ), 1420 (w), 1378 (w), 1333 (m), 1301 (m), 1243 (s), 1162 (m), 1115 (w), 1085 (w), 1041 (w), 928 (w ), 849 (w), 827 (w), 715 (w), 664 (w), 512 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. Use of a troglitazone polymorph form 5 of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of tanguria disease, A medicament wherein said polymorph 5 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 180.5 ° C (starting at 157.9 ° C); X-ray powder diffraction (2θ): 5.60, 11.06, 11.62, 15.48, 15.78, 16.48, 18.12, 18.34, 21.60, 21.90, 23.34, 23.58; Infrared absorption band (cm -1 ): 3462 (w), 3211 (w), 3060 (w), 2921 (w), 1756 (m), 1685 (s), 1610 (w), 1583 (w), 1513 (s), 1454 (m ), 1419 (w), 1381 (w), 1303 (m), 1244 (s), 1168 (m), 1117 (w), 1085 (w), 1047 (m), 929 (w), 861 (w ), 825 (w), 718 (w), 665 (w), 564 (w), 509 (w) where w = weak, m = medium, and s = strong. Use of a troglitazone polymorph form 6 having formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetic diseases, The pharmaceutical, wherein the polymorph type 6 is characterized by the following data: DSC: Endotherm at 55.4 ° C. (starting at 94.8 ° C.); X-ray powder diffraction (2θ): 5.36, 8.54, 10.24, 10.70, 11.24, 12.48, 12.68, 15.58, 18, 84, 19.48, 19.74, 20.58, 21.38, 21.56, 22.18; infrared absorption band (cm -1 ): 3634 (w), 3514 (w), 3176 (w), 3060 (w), 2930 (w), 1753 (m), 1686 (s), 1610 (w), 1512 (s), 1459 (w ), 1418 (w), 1380 (w), 1335 (m), 1300 (m), 1253 (s), 1164 (s), 1106 (w), 1087 (w), 1058 (w), 1048 (w ), 937 (w), 828 (m), 723 (w), 673 (w), 606 (w), 568 (w), 515 (w) where w = weak, m = medium, and s = Strength 31. 2. A process for preparing the troglitazone polymorph Form 1 of claim 1, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; (iv) gradually heating the resulting solution at a rate of 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours. Cooling to room temperature to form troglitazone polymorph Form 1. 32. 3. A method for preparing the troglitazone polymorph form 2 of claim 2, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) heating the resulting solution at a rate of 2-10 ° C./min for 10-30 minutes. Scratching while rapidly cooling to a temperature of 0 to -20 ° C to precipitate the troglitazone polymorph Form 2. 33. 4. A method for producing the troglitazone polymorphic form 3 of claim 3, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) heating the resulting solution at a rate of 2-10 ° C./min for 10-30 minutes. Scratching while quenching to a temperature of 0 to −20 ° C. to precipitate troglitazone polymorph form 2; and (v) troglitazone polymorph form 2 obtained in step (iv) Dissolving in an organic solvent, a moderately polar organic solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; (vi) heating the resulting solution for 24-72 hours The troglitazone polymorph Form 3 by gradually cooling to room temperature at a rate of 0.1 to 1 ° C./min. 34. 5. A method for preparing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; (iv) gradually heating the resulting solution at a rate of 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours. Cooling to room temperature to form troglitazone polymorph form 1; and (v) filtering said troglitazone polymorph form 1 and melting it by heating. (Vi) obtaining a glossy, transparent material by gradually cooling the melt to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over 1-4 hours; Grinding the transparent material into a fine powder to obtain troglitazone polymorph Form 4. 35. 5. A method for preparing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) heating the resulting solution at a rate of 2-10 ° C./min for 10-30 minutes. Precipitating the troglitazone polymorph form 2 by scratching while quenching to a temperature of 0 to −20 ° C .; and (v) filtering the troglitazone polymorph form 2; (Vi) gradually cooling the melt of step (v) to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours; Obtaining a glossy transparent substance; and (vii) grinding the transparent substance into a fine powder to obtain troglitazone polymorph Form 4. 36. 5. A method for preparing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) heating the resulting solution at a rate of 2-10 ° C./min for 10-30 minutes. Precipitating polymorphic form 2 of troglitazone by scratching while quenching to a temperature of 0 to −20 ° C .; (v) multiplying of troglitazone obtained in step (iv). Dissolving Form 2 in a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; (vi) heating the resulting solution to Crystallizing the troglitazone polymorph form 3 by gradually cooling to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 72 hours; and (vii) filtering the troglitazone polymorph form 3; (Viii) gradually cooling the melt of step (vii) to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours, (Ix) grinding the transparent material into a fine powder to obtain troglitazone polymorph 4; 37. 6. A method for preparing the troglitazone polymorph form 5 of claim 5, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (vi) heating the resulting solution to 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours. Cooling slowly to room temperature at a rate to form troglitazone polymorph form 1; (v) filtering said troglitazone polymorph form 1 and melting it by heating. And (vi) obtaining a glossy transparent material by gradually cooling the melt of step (v) to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours. (Vii) crushing the transparent substance into a fine powder to obtain troglitazone polymorph Form 4; and (vii) troglitazone polymorph form 4 obtained in step (vii) for 5 minutes to 4 minutes. Isothermal heating in the range of 60-170 ° C. over time, gradually cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours, followed by grinding to a fine powder and troglitazone Obtaining a polymorph Form 5. 38. 6. A method for preparing the troglitazone polymorph form 5 of claim 5, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; and (iv) heating the resulting solution at a rate of 2-10 ° C./min for 10-30 minutes. Scratching while rapidly cooling to a temperature of 0 to -20 ° C to precipitate the troglitazone polymorph form 2; and (v) filtering the troglitazone polymorph form 2; (Vi) cooling the melt of step (v) to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours to remove the glossy transparent material (Vii) crushing the transparent material into a fine powder to obtain troglitazone polymorph Form 4; and (viii) troglitazone polymorph form 4 obtained in step (vii) for 5 minutes. Isothermal heating in the range of 60-170 ° C. for ４4 hours, gradually cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours, followed by grinding to a fine powder Obtaining a polymorphic form 5 of troglitazone. 39. 6. A method for preparing the troglitazone polymorph form 5 of claim 5, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; (iv) heating the solution obtained in step (iii) at 2-10 ° C. / Precipitating troglitazone polymorph form 2 by scratching while rapidly cooling to a temperature of 0 to -20 ° C at a rate of minutes; (v) troglita obtained in step (iv) Dissolving the polymorphic form 2 of the zon in a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent or a mixture thereof and heating the resulting solution with a non-polar organic solvent; (vi) heating the resulting solution Crystallizing troglitazone polymorph form 3 by gradually cooling to room temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 24-72 hours; and (vii) the troglitazone polymorph form 1. (Viii) cooling the melt of step (vii) gradually to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min for 1-4 hours. (Ix) crushing the transparent material into a fine powder to obtain polymorph Form 4 of troglitazone; (x) obtaining in step (ix) Troglitazone polymorph 4 over 5 minutes to 4 hours Isothermally heated in the range of 0 to 170 ° C, gradually cooled to ambient temperature at a rate of 0.1 to 1 ° C / min for 1 to 4 hours, and then ground to a fine powder to form troglitazone polymorph Form 5 And obtaining. 40. 7. A process for preparing the troglitazone polymorph form 6 of claim 6, comprising: (i) synthesizing the crude troglitazone using known methods; and (ii) chromatography of the crude troglitazone obtained in step (i). To obtain partially purified troglitazone having an HPLC purity of 60-70%; (iii) converting the partially purified troglitazone obtained in step (ii) to a polar organic solvent, a moderately polar organic solvent; Dissolving in a solvent or a mixture thereof and adding a non-polar organic solvent to the resulting solution; and (iv) rapidly cooling the resulting solution at a rate of 10 ° C./min to about 5 ° C. Maintaining a temperature of about 5 ° C. for 10 to 16 hours to produce the troglitazone polymorph Form 6. 41. 5. A method for producing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) melting the troglitazone polymorph form 5 by heating; and (ii) melting the melt of step (i) with 1-4. Obtaining a glossy transparent material by gradually cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over time; (iii) grinding said transparent material into fine powder Obtaining polymorph 4 of troglitazone. 42. 5. A method for producing the troglitazone polymorph form 4 of claim 4, comprising: (i) melting the troglitazone polymorph form 6 by heating; and (ii) melting the melt of step (i) from 1-4. Obtaining a glossy transparent material by gradually cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over time; (iii) grinding said transparent material into fine powder Obtaining polymorph 4 of troglitazone. 43. 6. A method for producing the troglitazone polymorph form 5 according to claim 5, comprising: (i) melting the troglitazone polymorph form 6 by heating; and (ii) melting the melt of step (i) with 1-4. Obtaining a glossy transparent material by gradually cooling to ambient temperature at a rate of 0.1-1 ° C./min over time; (iii) grinding said transparent material into fine powder (Iv) isothermally heating troglitazone polymorph form 4 obtained in step (iii) in the range of 60 to 170 ° C. for 5 minutes to 4 hours; Gradually cool to ambient temperature over a period of 1 to 4 hours, gradually cool to ambient temperature at a rate of 0.1 to 1 ° C./min over a period of 1 to 4 hours, and then pulverize to a fine powder to make troglitazone Obtaining polymorph 5 of the formula (I). 44. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the troglitazone polymorph 1, the troglitazone polymorph 2, the troglitazone polymorph 3, the troglitazone polymorph 4, the troglitazone polymorph. A composition comprising at least one polymorphic form of troglitazone selected from the group consisting of Form 5 and troglitazone polymorph 6 and at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent. object. 45. A method of treating a diabetic disease, comprising treating a patient in need of such treatment with troglitazone polymorphism 1, troglitazone polymorphism 2, troglitazone polymorphism 3, and troglitazone polymorphism 4. Administering at least one polymorphic form of troglitazone selected from the group consisting of a troglitazone polymorph 5 and a troglitazone polymorph 6.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004524348A (en) * 2001-03-23 2004-08-12 リチュテル・ゲデオン・ヴェジェーセティ・ジャール・エルテー Method for producing fluconazole and its crystalline deformation

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002528500A (en) 1998-10-29 2002-09-03 ボード・オヴ・リージェンツ，ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・テキサス・システム Use of thiazolidinedione derivatives to prevent uterine contractions during preterm labor or lactation
MXPA01010472A (en) * 1999-04-16 2002-05-06 Reddy Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
AU4465200A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
US6528507B1 (en) 1999-04-16 2003-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
AU2953699A (en) * 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
ES2248107T3 (en) 1999-08-31 2006-03-16 Incyte San Diego Incorporated BENCILIDEN-TIAZOLIDINDIONAS AND ANALOGS AND ITS USE IN THE TREATMENT OF DIABETES.
US7241895B2 (en) 2000-09-26 2007-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
BR0114196A (en) * 2000-09-26 2003-07-22 Reddy S Res Foundation Polymorphic forms of 5- [4- [2- [n-methyl-n- (2-pyridyl) amino] ethoxy] benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for the preparation thereof.
AU2002252227A1 (en) 2001-03-07 2002-09-24 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
WO2002072543A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Rxr activating molecules
AU2002352706A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Maxia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted heterocycles for the treatment of hypercholesteremia, dyslipidemia and other metabolic disorders, cancer, and other diseases
US7102000B2 (en) 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
GB2405403A (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Cipla Ltd Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051189A (en) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd Thiazolidine derivative and its preparation
JPS62234085A (en) * 1985-12-18 1987-10-14 Sankyo Co Ltd Remedy for diabetic complication comprising thiazolidine derivative as active ingredient
NO882037L (en) * 1987-06-22 1988-12-23 Marga Para La Investigacion Sa FAMOTIDINE, POLYMERIC FORMS AND MANUFACTURING THEREOF.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004524348A (en) * 2001-03-23 2004-08-12 リチュテル・ゲデオン・ヴェジェーセティ・ジャール・エルテー Method for producing fluconazole and its crystalline deformation

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