ITTO20130845A1

ITTO20130845A1 - METHOD FOR THE SCREENING OF ELDERLY PATIENTS

Info

Publication number: ITTO20130845A1
Application number: IT000845A
Authority: IT
Inventors: Antonio Palumbo
Original assignee: Antonio Palumbo
Priority date: 2013-10-17
Filing date: 2013-10-17
Publication date: 2015-04-18

Description

DESCRIZIONE DESCRIPTION

del brevetto per invenzione industriale dal titolo: “METODO PER LO SCREENING DI PAZIENTI ANZIANI” of the patent for industrial invention entitled: "METHOD FOR THE SCREENING OF ELDERLY PATIENTS"

La presente invenzione è relativa ad un metodo per lo screening di un paziente anziano, in particolare un paziente onco-ematologico, affetto ad esempio da linfoma, leucemia linfatica cronica, leucemia acuta, mielodisplasia e, ancora più in particolare, un paziente affetto da mieloma multiplo, con lo scopo di identificare automaticamente una dose di farmaco da somministrare al paziente tale da ottimizzare il rapporto tossicità / efficacia e quindi il rapporto costo / beneficio. Secondo un aspetto della presente invenzione, il metodo è atto a controllare e modulare automaticamente il trattamento del paziente. The present invention relates to a method for screening an elderly patient, in particular an onco-haematological patient suffering for example from lymphoma, chronic lymphatic leukemia, acute leukemia, myelodysplasia and, even more particularly, a patient suffering from myeloma multiple, with the aim of automatically identifying a drug dose to be administered to the patient such as to optimize the toxicity / efficacy ratio and therefore the cost / benefit ratio. According to an aspect of the present invention, the method is adapted to automatically control and modulate the patient's treatment.

Il mieloma multiplo (MM) è una neoplasia tipica dell'età avanzata, cosi come gli altri tumori oncoematologici, che colpisce una popolazione eterogenea di individui. L’età avanzata è frequentemente associata ad un incremento di comorbilità, fragilità e disabilità, aventi un impatto negativo sulla tolleranza ai trattamenti e al risultato degli stessi. Multiple myeloma (MM) is a typical neoplasm of advanced age, as well as other oncohematological tumors, which affects a heterogeneous population of individuals. Advanced age is frequently associated with an increase in comorbidities, frailties and disabilities, having a negative impact on tolerance to treatments and their results.

Una consistente e continuo incremento dell’aspettativa di vita è registrato in tutto il mondo, ed in particolare in Europa. La popolazione globale sta rapidamente invecchiando e si attende un raddoppio del numero di individui con età maggiore di 65 anni tra il 2000 e il 2030. Il processo di invecchiamento è molto complesso, ed è il risultato di una interazione tra aspetti generali (sociali, culturali, ambientali), caratteristiche specifiche dei pazienti (genetiche), e il concomitante verificarsi di una pluralità di malattie; la cura di tali malattie richiede tipicamente la somministrazione di una pluralità di farmaci, che, tuttavia, possono interagire tra loro e/o produrre effetti collaterali o risultare tossici per il paziente. Questo, di conseguenza, produce un effetto negativo sul paziente, accelerando in taluni casi il processo di declino fisico e psicologico. A consistent and continuous increase in life expectancy is recorded throughout the world, and in particular in Europe. The global population is aging rapidly and the number of individuals aged over 65 is expected to double between 2000 and 2030. The aging process is very complex, and is the result of an interaction between general (social, cultural) aspects. , environmental), specific patient characteristics (genetic), and the concomitant occurrence of a plurality of diseases; the treatment of such diseases typically requires the administration of a plurality of drugs, which, however, can interact with each other and / or produce side effects or be toxic for the patient. This consequently produces a negative effect on the patient, in some cases accelerating the process of physical and psychological decline.

In generale, persone anziane sono a rischio elevato di cardiopatie, o malattie cerebro-vascolari, diabete di tipo 2, demenza, e neoplasie. Circa il 70% di decessi causati da un cancro sono relativi a persone di età superiore a 65 anni. Il mieloma multiplo è uno dei tipi di cancro per cui la percentuale di incidenza (attesa) aumenterà nel periodo 2000-2030 (Smith BD, et al., J. Clin. Oncol. 2009; 27:2758-2765). In general, older people are at high risk for heart disease, or cerebro-vascular disease, type 2 diabetes, dementia, and cancer. About 70% of cancer-related deaths occur in people over the age of 65. Multiple myeloma is one of the types of cancer for which the (expected) incidence rate will increase over the period 2000-2030 (Smith BD, et al., J. Clin. Oncol. 2009; 27: 2758-2765).

Pazienti anziani affetti da cancro e presentanti comorbilità sono a rischio elevato di sviluppare condizioni di fragilità, così come un declino fisico e cognitivo, con effetti negativi sull’autonomia e stile di vita. Con l’aumentare dell’età, la funzionalità degli organi ed il metabolismo mutano e questo può dare luogo a fenomeni di scarsa tolleranza ai trattamenti di cura del cancro, tali da causare un significativo aumento di eventi avversi e di intolleranza al trattamento. In questi pazienti, un trattamento inadeguato può risultare tossico, essere causa di una qualità di vita non accettabile, con elevati costi per il sistema sanitario e per il paziente stesso. Elderly patients suffering from cancer and presenting comorbidities are at high risk of developing frail conditions, as well as physical and cognitive decline, with negative effects on autonomy and lifestyle. With increasing age, organ function and metabolism change and this can give rise to phenomena of poor tolerance to cancer treatments, such as to cause a significant increase in adverse events and intolerance to treatment. In these patients, inadequate treatment can be toxic, cause an unacceptable quality of life, with high costs for the health system and for the patient.

Generalmente, i termini fragilità, comorbilità e disabilità sono utilizzati in modo tra loro intercambiabile per descrivere in generale fenomeni di vulnerabilità dell’età adulta. Tuttavia, in medicina geriatrica, c’è un crescente consenso nel fatto che questi termini riguardano entità cliniche distinte e in relazione di causalità tra loro, ed aventi un effetto cumulativo sulla salute e prognosi di pazienti anziani. Un fenotipo di fragilità clinica è stato recentemente definito, basato sulla presenza di una massa critica di elementi di fragilità maggiore o uguale a tre, tali elementi essendo scelti tra: debolezza, scarsa resistenza, perdita di peso, ridotta attività fisica, e bassa velocità di andatura (Fried LP, et al., J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci., 2001; 56: M146-M156; e Passarino G., et al., Biogerontology 2007; 8: 283-290). Generally, the terms fragility, comorbidity and disability are used interchangeably to describe in general the vulnerability phenomena of adulthood. However, in geriatric medicine, there is a growing consensus in the fact that these terms concern distinct and causally related clinical entities, and have a cumulative effect on the health and prognosis of elderly patients. A clinical frailty phenotype has recently been defined, based on the presence of a critical mass of fragility elements greater than or equal to three, these elements being chosen from: weakness, poor stamina, weight loss, reduced physical activity, and low speed of gait (Fried LP, et al., J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci., 2001; 56: M146-M156; and Passarino G., et al., Biogerontology 2007; 8: 283-290) .

La comorbidità riguarda la presenza concomitante di due o più patologie diagnosticate in uno stesso individuo. La comorbidità è un problema sentito in pazienti anziani e circa l’88% della popolazione anziana (oltre i 65 anni di età anagrafica) ha almeno una patologia cronica. L’indice di comorbidità di Charlson (o semplicemente indice di Charlson) è uno degli indici più frequentemente utilizzati per pazienti affetti da cancro. L’indice di Charlson è una misura riassuntiva di diciannove condizioni patologiche ciascuna di esse pesate con un corrispondente indice di gravità avente valore da 1 (poco grave) a 6 (molto grave) correlato alla severità della patologia. L’indice di Charlson è ottenuto sommando tra loro gli indici di gravità associati a ciascuna condizione patologica riscontrata su un dato paziente, e può assumere un valore variabile tra 0 (nessuna condizione patologica) a 37 (presenza concomitante di tutte le condizioni patologiche previste). Utilizzando l’indice di Charlson, il rischio di morte relativo che può essere attribuito ad un paziente per ciascun incremento di 1 punto nella scala 0-37 è equivalente all’aggiunta, all’età attuale del paziente, di una decade di anni (Charlson M., et al., J. Clin. Epidemiol. 1994; 47:1245-1251). Comorbidity concerns the concomitant presence of two or more diagnosed pathologies in the same individual. Comorbidity is a problem felt in elderly patients and about 88% of the elderly population (over 65 years of age) has at least one chronic disease. Charlson's comorbidity index (or simply Charlson's index) is one of the most frequently used indices for cancer patients. The Charlson index is a summary measure of nineteen pathological conditions each of them weighed with a corresponding severity index ranging from 1 (not very serious) to 6 (very serious) related to the severity of the disease. The Charlson index is obtained by adding together the severity indices associated with each pathological condition found on a given patient, and can assume a value ranging from 0 (no pathological condition) to 37 (concomitant presence of all the expected pathological conditions) . Using Charlson's index, the relative risk of death that can be attributed to a patient for each 1-point increment on the 0-37 scale is equivalent to adding a decade of years to the patient's current age (Charlson M., et al., J. Clin. Epidemiol. 1994; 47: 1245-1251).

La disabilità può essere definita come la difficoltà, o dipendenza, nello svolgere attività essenziali ad una esistenza autonoma, incluse attività di cura del proprio corpo, compiti casalinghi, e in generale attività importanti per mantenere un certo grado di qualità di vita. Le maggiori causa di disabilità fisica negli anziani riguardano patologie croniche, fatto che rende di particolare importanza lo studio delle relazioni esistenti tra disabilità e comorbidità. L’incidenza della disabilità cresce rapidamente con l’età per persone al di sopra dei 65 anni di età ed è associata con un rischio più elevato di ospedalizzazione e mortalità. Disability can be defined as the difficulty, or dependence, in carrying out activities essential to an autonomous existence, including body care activities, household tasks, and in general activities that are important to maintain a certain degree of quality of life. The major causes of physical disability in the elderly concern chronic diseases, a fact that makes the study of the relationships between disability and comorbidities of particular importance. The incidence of disability grows rapidly with age for people over 65 years of age and is associated with a higher risk of hospitalization and mortality.

Sono utilizzati nello stato dell’arte sistemi a punti sistematici che danno una indicazione dello stato funzionale generale di pazienti analizzati. Uno di questi sistemi è la scala di Karnofsky (o KPS), che è una scala di valutazione sanitaria nota in letteratura. La valutazione dello stato di salute globale del paziente è necessaria affinché si possa decidere la migliore cura possibile nei vari stadi di malattia. Accanto a questa scala viene utilizzato nella pratica clinica quotidiana anche l’indice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Systematic point systems are used in the state of the art to give an indication of the general functional status of patients analyzed. One such system is the Karnofsky scale (or KPS), which is a health rating scale known in the literature. The assessment of the patient's overall state of health is necessary in order to decide on the best possible treatment in the various stages of the disease. Alongside this scale, the ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) index is also used in daily clinical practice.

Tuttavia, esistono altri sistemi e scale di valutazione, quali l’ADL (“Activities of Daily Living”) utilizzato per valutare la capacità di svolgere attività di vita quotidiane, e l’IADL (“Instrumental Activities of Daily Living”) per valutare la capacità di eseguire compiti strumentali quotidiani. È infatti raccomandato da molte organizzazioni di medicina oncologica e geriatrica di eseguire uno screening clinico delle comorbidità con l’indice di Charlson o altri indici e delle disabilità mediante l’ADL e l’IADL nei pazienti anziani. However, there are other evaluation systems and scales, such as the ADL ("Activities of Daily Living") used to evaluate the ability to carry out daily life activities, and the IADL ("Instrumental Activities of Daily Living") to evaluate the ability to perform everyday instrumental tasks. It is in fact recommended by many cancer and geriatric medicine organizations to perform a clinical screening of comorbidities with the Charlson index or other indices and disabilities through ADL and IADL in elderly patients.

Nei tumori ematologi è ormai ben definito il ruolo di diversi fattori prognostici in grado di predire l'aggressività della malattia e la probabilità di durata di remissione e di sopravivenza globale. Nel mieloma multiplo l’International Staging System (ISS) consente di identificare uno stadio I (buono), stadio II (medio) e stadio III (negativo) ognuno dei quali identifica una probabilità di sopravvivenza decrescente da stadio I a III. La presenza di anomalie cromosomiche rappresenta un altro importante fattore prognostico. Inoltre elevati valori serici di LDH sembrano avere un ruolo prognostico negativo. In haematological tumors the role of various prognostic factors capable of predicting the aggressiveness of the disease and the probability of duration of remission and overall survival is now well defined. In multiple myeloma, the International Staging System (ISS) allows the identification of stage I (good), stage II (medium) and stage III (negative), each of which identifies a decreasing probability of survival from stage I to III. The presence of chromosomal abnormalities represents another important prognostic factor. Furthermore, high serum LDH values seem to have a negative prognostic role.

Il mieloma multiplo è il tumore ematologico più rilevante nella popolazione anziana, caratterizzato da probabilità di sopravvivenza che decrescono all’aumentare dell’età anagrafica (Palumbo, NEJM 2011). L’età media alla diagnosi è pari a 70 anni e più del 60% di casi diagnosticati di mieloma multiplo colpiscono pazienti con più di 65 anni e più del 30% ha un’età superiore ai 75 anni. In generale, si è osservato che le probabilità di remissione sono maggiori in pazienti giovani rispetto a pazienti anziani; questo fatto è principalmente dovuto ad una diverse tolleranza intrinseca al trattamento con un aumento della tossicità correlate alla terapia osservato in pazienti anziani (Palumbo MPT Hematologica 2012; MPR Palumbo A., NEJM 2012, Schaapveld M, Eur J Cancer. 2010; 46(1):160-169.). Una recente analisi retrospettiva di pazienti anziani affetti da mieloma multiplo alla diagnosi ha mostrato che un’età avanzata (maggiore di 75 anni), la presenza di problemi renali, il verificarsi di eventi avversi come infezioni, problemi a livello gastrointestinale e/o cardiaco ed interruzione della terapia causata dalla tossicità del trattamento sono elementi predittivi di una ridotta sopravvivenza. Inoltre, anche trattamenti più intensivi, basati sulla combinazione di bortezomib e thalidomide, hanno effetti avversi sulla sopravvivenza del paziente (Bringhen S, Hematologica 2013). Con la finalità di ottimizzare il risultato del trattamento, è stato verificato che regimi a dosi ridotte migliorano il profilo di sicurezza senza interessare negativamente l’efficacia del trattamento (Bringhen, Blood 2011; Mateos, Lancet Oncology 2010; Rajkumar, Lancet Oncology 2010; Falco P., Leukemia 2013). Multiple myeloma is the most relevant haematological cancer in the elderly population, characterized by survival probabilities that decrease with increasing age (Palumbo, NEJM 2011). The average age at diagnosis is 70 years and more than 60% of diagnosed cases of multiple myeloma affect patients over 65 and more than 30% are over 75 years of age. In general, it has been observed that the chances of remission are greater in young patients than in elderly patients; this fact is mainly due to a different intrinsic tolerance to treatment with an increase in therapy-related toxicity observed in elderly patients (Palumbo MPT Hematologica 2012; MPR Palumbo A., NEJM 2012, Schaapveld M, Eur J Cancer. 2010; 46 (1 ): 160-169.). A recent retrospective analysis of elderly patients with multiple myeloma at diagnosis showed that older age (greater than 75 years), the presence of kidney problems, the occurrence of adverse events such as infections, gastrointestinal and / or heart problems and Discontinuation of therapy caused by treatment toxicity are predictors of reduced survival. Furthermore, even more intensive treatments, based on the combination of bortezomib and thalidomide, have adverse effects on patient survival (Bringhen S, Hematologica 2013). With the aim of optimizing treatment outcome, reduced dose regimens have been found to improve the safety profile without negatively affecting treatment efficacy (Bringhen, Blood 2011; Mateos, Lancet Oncology 2010; Rajkumar, Lancet Oncology 2010; Falco P., Leukemia 2013).

Svariati studi hanno dimostrato che non solo l’età, ma anche deficit psico-sociali e comorbidità sono associati ad una scarsa tolleranza dei trattamenti e a elevata mortalità in pazienti anziani affetti da patologie tumorali (Repetto L., J. Clin. Oncol. 52002; 20(2):494-502; Fried LP, J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2004; 59(3):255-263. Aparicio T., JCO 2013; Palumbo, EMN Blood 2011). Several studies have shown that not only age, but also psycho-social deficits and comorbidities are associated with poor tolerance of treatments and high mortality in elderly patients with cancer (Repetto L., J. Clin. Oncol. 52002; 20 (2): 494-502; Fried LP, J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2004; 59 (3): 255-263. Aparicio T., JCO 2013; Palumbo, EMN Blood 2011) .

Ad oggi, la scelta del trattamento per pazienti con mieloma multiplo si basa principalmente su metodi quali la scala di Karnofsky (KPS) o l’indice della Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), sull’età anagrafica, e su generici indicatori di vulnerabilità. Tuttavia, anche considerando adulti in età avanzata aventi tutti la stessa età anagrafica, è riscontrabile un’ampia eterogeneità nelle funzioni fisiche e psicologiche in questa fascia di età. Una valutazione appropriata dei problemi sottostanti che rifletta meglio l’età biologica e le capacità di sopportare il trattamento previsto, può discriminare tra pazienti in grado di sopportare il trattamento a dose piena e pazienti fragili che necessitano di un trattamento a dose ridotta. To date, the choice of treatment for patients with multiple myeloma is mainly based on methods such as the Karnofsky scale (KPS) or the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) index, on chronological age, and on generic vulnerability indicators. However, even considering older adults all of the same age, there is a wide heterogeneity in physical and psychological functions in this age group. An appropriate assessment of the underlying problems that better reflects the biological age and the ability to withstand the expected treatment, can discriminate between patients who can withstand full-dose treatment and frail patients who need reduced-dose treatment.

Nello stato dell’arte non sono riscontrabili sistemi o metodi automatici in grado di eseguire un accertamento geriatrico appropriato, includente un set di dati di base che includono valutazioni cognitive e funzionali, così come eventuali comorbidità. Questa necessità è tanto più sentita nel caso di pazienti affetti da una patologia del paziente anziano, come il mieloma multiplo. In the state of the art, there are no automatic systems or methods capable of performing an appropriate geriatric assessment, including a set of basic data that include cognitive and functional assessments, as well as any comorbidities. This need is all the more felt in the case of patients suffering from a pathology of the elderly patient, such as multiple myeloma.

Scopo della presente invenzione è quindi fornire un metodo per lo screening di un paziente anziano che risolva almeno in parte gli inconvenienti dell’arte nota. In particolare è sentita la necessità di un metodo affidabile e semplice per predire il rischio di grave tossicità, suggerendo una cessazione o riduzione dell’intensità del trattamento, in pazienti anziani, in particolare con una diagnosi di mieloma multiplo. The aim of the present invention is therefore to provide a method for screening an elderly patient that at least partially resolves the drawbacks of the known art. In particular, the need is felt for a reliable and simple method to predict the risk of severe toxicity, suggesting a cessation or reduction in the intensity of treatment, in elderly patients, in particular with a diagnosis of multiple myeloma.

Secondo la presente invenzione viene dunque fornito un metodo per lo screening della trattabilità di un paziente, come definito nelle rivendicazioni allegate. According to the present invention there is therefore provided a method for screening the treatability of a patient, as defined in the attached claims.

Per una migliore comprensione della presente invenzione vengono ora descritte forme di realizzazione preferite, a puro titolo di esempi non limitativi, con riferimento ai disegni allegati, nei quali: For a better understanding of the present invention, preferred embodiments are now described, purely by way of non-limiting examples, with reference to the attached drawings, in which:

- la figura 1 mostra una tabella per il calcolo dell’indice di comorbidità di Charlson; - Figure 1 shows a table for calculating the Charlson comorbidity index;

- la figura 2 mostra una tabella per il calcolo del valore di ADL relativo alla capacità di svolgere attività di vita quotidiane; - figure 2 shows a table for calculating the ADL value relating to the ability to carry out daily life activities;

- la figura 3 mostra una tabella per il calcolo del valore di IADL relativo alla capacità di eseguire compiti strumentali più avanzati della vita quotidiana; e - Figure 3 shows a table for calculating the IADL value relating to the ability to perform more advanced instrumental tasks in daily life; And

- la figura 4 mostra, mediante diagramma di flusso, una forma di realizzazione del metodo secondo la presente invenzione. Figure 4 shows, by means of a flow chart, an embodiment of the method according to the present invention.

Il Richiedente ha eseguito una serie di analisi preliminari, al fine di acquisire dati statistici utilizzabili nel metodo secondo l’invenzione. In particolare, su un certo numero di pazienti, è stato eseguito un accertamento geriatrico. L’accertamento geriatrico è stato definito utilizzando misure di valutazione di sopravvivenza precedentemente validate, standardizzate e basate in parte sull’utilizzo di questionari. The Applicant has performed a series of preliminary analyzes, in order to acquire statistical data that can be used in the method according to the invention. In particular, a geriatric assessment was performed on a certain number of patients. The geriatric assessment was defined using previously validated, standardized and partly based on the use of questionnaires survival assessment measures.

In particolare, sono stati usati per ciascun paziente i seguenti parametri di valutazione: In particular, the following evaluation parameters were used for each patient:

- l’indice di comorbidità di Charlson, che, valutando la co-presenza di una pluralità di patologie o malattie, fornisce in uscita un risultato numerico compreso tra 0 e 37. L’indice di comorbidità di Charlson può essere ottenuto sulla base della tabella mostrata in figura 1, sommando tra loro i punteggi pre-assegnati ad ogni patologia presente nel paziente considerato; - Charlson's comorbidity index, which, evaluating the co-presence of a plurality of pathologies or diseases, provides a numerical result between 0 and 37. Charlson's comorbidity index can be obtained on the basis of the table shown in figure 1, adding together the scores pre-assigned to each pathology present in the patient considered;

- l’indice ADL (attività di vita quotidiana); per il calcolo dell’indice ADL si ricorre a una scala semplificata che prevede l’assegnazione di un punto per ciascuna funzione indipendente che il paziente è in grado di svolgere, così da ottenere un risultato totale che varia da 0 (completa dipendenza) a 6 (indipendenza in tutte le funzioni). Per l’attribuzione del punteggio è necessario tradurre la scala di valutazione a tre punti (senza assistenza, assistenza parziale, o assistenza completa) nella classificazione dicotomica “dipendente/indipendente” utilizzando le istruzioni mostrate nella tabella di figura 2; - the ADL index (daily life activities); for the calculation of the ADL index a simplified scale is used which provides for the assignment of a point for each independent function that the patient is able to perform, so as to obtain a total result ranging from 0 (complete dependence) to 6 (independence in all functions). For the attribution of the score it is necessary to translate the three-point evaluation scale (without assistance, partial assistance, or complete assistance) into the dichotomous classification "employee / independent" using the instructions shown in the table in Figure 2;

- l’indice IADL (attività strumentali di vita quotidiana); anche per il calcolo dell’indice IADL si ricorre a una scala semplificata che prevede l’assegnazione di un punto per ciascuna funzione indipendente così da ottenere un risultato totale di performance che varia da 0 (completa dipendenza) a 8 (indipendenza in tutte le funzioni). Per l’attribuzione del punteggio si utilizzano le istruzioni mostrate nella tabella di figura 3. - the IADL index (instrumental activities of daily life); also for the calculation of the IADL index a simplified scale is used which provides for the assignment of a point for each independent function in order to obtain a total performance result ranging from 0 (complete dependence) to 8 (independence in all functions ). The instructions shown in the table in Figure 3 are used for the attribution of the score.

Inoltre, informazioni individuali di ciascun paziente sono state raccolte ed inserite in una banca dati. Queste informazioni comprendono una o più tra: In addition, individual patient information was collected and entered into a database. This information includes one or more of:

- caratteristiche basilari del paziente, a loro volta includenti una o più tra: età anagrafica, genere, valori di creatinina, lo stadio del mieloma multiplo secondo il sistema di stadiazione internazionale ISS, anormalità cromosomiche, valutazione geriatrica, valutazione del “performance status”; - basic characteristics of the patient, in turn including one or more of: age, gender, creatinine values, the stage of multiple myeloma according to the ISS international staging system, chromosomal abnormalities, geriatric evaluation, evaluation of the "performance status";

- data del decesso o, in mancanza di questa, ultima data alla quale il paziente è stato considerato vivo; - date of death or, failing this, last date on which the patient was considered alive;

- grado, tipo e data del verificarsi dell’evento avverso. Per la gradazione dell’evento avverso è stata utilizzata la scala definita dai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi v 3.0 e 4.0 ( CTCAE; National Cancer Institute, NCI). La sopravvivenza è stata calcolata a partire dal momento della diagnosi sintomatica del mieloma multiplo fino alla data di morte, o ultima data alla quale il paziente è stato considerato vivo. - degree, type and date of occurrence of the adverse event. The scale defined by the common terminology criteria for adverse events v 3.0 and 4.0 (CTCAE; National Cancer Institute, NCI) was used for grading the adverse event. Survival was calculated from the time of symptomatic diagnosis of multiple myeloma to the date of death, or the last date the patient was considered alive.

È stata valutata una pluralità di pazienti, con età variabile. Per questi pazienti sono stati raccolti i seguenti dati, mediante analisi univariata di Cox (o regressione di Cox univariata): A plurality of patients, with variable age, was evaluated. The following data were collected for these patients by univariate Cox analysis (or univariate Cox regression):

- tasso di rischio HR (“Hazard Ratio”) per pazienti con età tra 75 e 80 anni e maggiore di 80 anni rispetto a pazienti con età inferiore a 75 anni; - HR risk rate (“Hazard Ratio”) for patients aged between 75 and 80 years and older than 80 years compared to patients aged less than 75 years;

- tasso di rischio HR per pazienti con valore di indice di Charlson maggiore o uguale a 2 rispetto a pazienti con valore di indice di Charlson inferiore o uguale a 1; - HR risk rate for patients with Charlson index value greater than or equal to 2 compared to patients with Charlson index value less than or equal to 1;

- tasso di rischio HR per pazienti con valore di indice ADL inferiore o uguale a 4 rispetto a pazienti con valore di indice ADL maggiore a 4; - HR risk rate for patients with ADL index value less than or equal to 4 compared to patients with ADL index value greater than 4;

- tasso di rischio HR per pazienti con valore di indice IADL inferiore o uguale a 5 rispetto a pazienti con valore di indice ADL maggiore a 5. - HR risk rate for patients with IADL index value less than or equal to 5 compared to patients with ADL index value greater than 5.

L’equazione generale di un modello di regressione di Cox avente l’obiettivo di analizzare il rapporto tra la presenza/assenza di un singolo fattore di rischio e un determinato esito clinico (in questo caso, il decesso) è la seguente: The general equation of a Cox regression model with the aim of analyzing the relationship between the presence / absence of a single risk factor and a specific clinical outcome (in this case, death) is as follows:

dove H(t) è il tasso di incidenza dell’evento (stimato dal modello) al tempo t, H0(t) rappresenta il rischio di base (cioè il tasso di incidenza dell’evento quando il fattore di rischio è assente), b è il coefficiente di regressione e Xiè il fattore di rischio. where H (t) is the incidence rate of the event (estimated by the model) at time t, H0 (t) represents the baseline risk (i.e. the incidence rate of the event when the risk factor is absent), b is the regression coefficient and Xi is the risk factor.

Calcolando il logaritmo naturale di entrambi i termini dell’equazione, la regressione di Cox assume la forma: By calculating the natural logarithm of both terms of the equation, the Cox regression takes the form:

Il coefficiente di regressione b indica di quanto aumenta in media il logaritmo naturale del tasso di incidenza dell’evento negli esposti rispetto ai non esposti. Supponendo di voler analizzare il rapporto tra l’età anagrafica e il tasso di incidenza della mortalità nel gruppo di pazienti considerato, applicando l’equazione di Cox si avrà che ln(H(t)) rappresenta il logaritmo naturale del tasso di incidenza della mortalità negli individui considerati (in particolare, tra 75 e 80 anni, oppure maggiori di 80 anni); H0(t) è il tasso di incidenza della mortalità negli individui con età inferiore a 75 anni; b è il coefficiente di regressione che indica di quanto aumenta in media il logaritmo naturale del tasso di incidenza della mortalità negli individui con età tra 75 e 80 anni, oppure maggiore di 80 anni, rispetto agli individui con età inferiore a 75 anni; Xirappresenta il fattore di rischio (nella fattispecie il decesso, che ammette solo due possibilità: 0=assente, 1=presente). The regression coefficient b indicates how much the natural logarithm of the incidence rate of the event increases on average in the exposed compared to the non-exposed. Supposing we want to analyze the relationship between age and the incidence rate of mortality in the group of patients considered, applying Cox's equation we will have that ln (H (t)) represents the natural logarithm of the mortality incidence rate in the individuals considered (in particular, between 75 and 80 years old, or over 80 years old); H0 (t) is the incidence rate of mortality in individuals less than 75 years of age; b is the regression coefficient indicating how much the natural logarithm of the incidence rate of mortality increases on average in individuals aged between 75 and 80 years, or greater than 80 years, compared to individuals aged less than 75 years; Xirrepresents the risk factor (in this case death, which admits only two possibilities: 0 = absent, 1 = present).

Si ha dunque che, negli individui con età tra 75 e 80 anni, oppure maggiore di 80 anni a seconda dell’analisi che si sta conducendo, l’equazione di Cox assume la forma: Therefore, in individuals aged between 75 and 80, or older than 80, depending on the analysis being conducted, the Cox equation takes the form:

mentre negli individui con età inferiore a 75 anni l’equazione di Cox assume la forma: while in individuals under the age of 75 the Cox equation takes the form:

Per conoscere di quanto aumenta in media il logaritmo naturale del tasso di incidenza della mortalità negli individui con età tra 75 e 80 anni, oppure maggiore di 80 anni, rispetto agli individui con età inferiore a 75 anni, si calcola la differenza tra le due equazioni sopra esposte, ottenendo che To find out by how much the natural logarithm of the incidence rate of mortality increases on average in individuals aged between 75 and 80 years, or older than 80 years, compared to individuals aged less than 75 years, the difference between the two equations is calculated. outlined above, obtaining that

Calcolando l’esponenziale di entrambi i termini, si ha che: By calculating the exponential of both terms, we have that:

, ,

dove “exp” è il numero naturale e, con valore pari a circa 2.7183. Secondo il modello di Cox si ha che e<b>=2.7183<b>rappresenta l’Hazard Ratio. where “exp” is the natural number e, with a value of approximately 2.7183. According to the Cox model, we have that e <b> = 2.7183 <b> represents the Hazard Ratio.

Nella fattispecie considerata, l’Hazard Ratio rappresenta il rischio relativo ed indica quante volte è più alto il tasso di incidenza della mortalità nei soggetti con età tra 75 e 80 anni, oppure maggiore di 80 anni, rispetto ai soggetti con età inferiore a 75 anni. In the case considered, the Hazard Ratio represents the relative risk and indicates how many times the incidence rate of mortality is higher in subjects aged between 75 and 80 years, or greater than 80 years, compared to subjects aged less than 75 years. .

Secondo un aspetto della presente invenzione, tuttavia, i valori di tasso di mortalità nei soggetti considerati, dipendono da una pluralità di fattori, in particolare sono stati considerati rilevanti l’età anagrafica (inferiore a 75 anni, tra 75 e 80 anni, superiore a 80 anni), il valore di indice di Charlson, il valore di ADL, e il valore di IADL. Il modello di Cox consente di valutare un valore di tasso di rischio, o Hazard Ratio, associato a ciascuna delle variabili summenzionate in relazione al valore assunto dalle altre variabili. In maggior dettaglio, l’Hazard Ratio associato al rischio di decesso di un paziente con età anagrafica tra 75 e 80 anni rispetto ad un paziente con età anagrafica inferiore a 75 anni è valutato a parità degli altri valori considerati di indice di Charlson, valore di ADL, e valore di IADL. Questa valutazione è eseguita, in modo noto, utilizzando un opportuno software di elaborazione che implementa il modello di Cox. Sono disponibile in commercio numerosi software atti allo scopo. Ad esempio, la Richiedente ha applicato il modello di Cox per mezzo di un software di statistica (STATA), inserendo come variabile dipendente il cosiddetto “overall survival” (ossia una variabile che misura il tempo che intercorre tra l’inizio della terapia e la data del decesso) e come variabili indipendenti l’età, l’indice di Charlson, il valore di ADL ed il valore di IADL. According to an aspect of the present invention, however, the mortality rate values in the subjects considered depend on a plurality of factors, in particular the chronological age was considered relevant (less than 75 years, between 75 and 80 years, higher than 80 years), the Charlson index value, the ADL value, and the IADL value. The Cox model makes it possible to evaluate a risk rate value, or Hazard Ratio, associated with each of the aforementioned variables in relation to the value assumed by the other variables. In greater detail, the Hazard Ratio associated with the risk of death of a patient with an age between 75 and 80 years compared to a patient with an age of less than 75 years is evaluated on a par with the other values considered as the Charlson index, value of ADL, and value of IADL. This evaluation is performed, in a known way, using a suitable processing software that implements the Cox model. Numerous software suitable for this purpose are commercially available. For example, the Applicant applied the Cox model by means of a statistical software (STATA), inserting the so-called "overall survival" as a dependent variable (ie a variable that measures the time that elapses between the start of therapy and date of death) and as independent variables the age, the Charlson index, the ADL value and the IADL value.

Analogamente a quanto descritto per l’età, il modello di Cox genera come output rispettivi valori di Hazard Ratio per ciascuno degli altri parametri considerati (indice di Charlson, il valore di ADL, e il valore di IADL). Ciascun valore di Hazard Ratio è generato rispetto ad una condizione “base”, o di controllo, e a parità di valore degli altri parametri. In particolare, il valore di Hazard Ratio per pazienti con valore di indice di Charlson maggiore o uguale a 2 indica la probabilità di decesso di tali pazienti rispetto a pazienti il cui valore di indice di Charlson è minore o uguale a 1; il valore di Hazard Ratio per pazienti con valore di ADL minore o uguale a 4 indica la probabilità di decesso di tali pazienti rispetto a pazienti il cui valore di ADL è maggiore di 4; e il valore di Hazard Ratio per pazienti con valore di IADL minore o uguale a 5 indica la probabilità di decesso di tali pazienti rispetto a pazienti il cui valore di IADL è maggiore di 5. Similarly to what is described for age, the Cox model generates the respective Hazard Ratio values as output for each of the other parameters considered (Charlson index, the ADL value, and the IADL value). Each Hazard Ratio value is generated with respect to a "base" or control condition, and with the same value of the other parameters. In particular, the Hazard Ratio value for patients with Charlson index value greater than or equal to 2 indicates the probability of death of these patients compared to patients whose Charlson index value is less than or equal to 1; the Hazard Ratio value for patients with ADL value less than or equal to 4 indicates the probability of death of these patients compared to patients whose ADL value is greater than 4; and the Hazard Ratio value for patients with IADL value less than or equal to 5 indicates the probability of death of these patients compared to patients whose IADL value is greater than 5.

Dunque, nel caso in esame, la Richiedente ha calcolato, con modello di Cox, i valori di Hazard Ratio (HR) per soggetti con età compresa tra 75 e 80 anni risultano essere pari ad almeno 1.5 con incremento del rischio di un evento infausto (es., decesso) del 50%; i valori di Hazard Ratio (HR) per soggetti con età maggiore di 80 anni rispetto a soggetti con età inferiore a 75 anni (a parità di valore degli altri fattori considerati risultano essere maggiori di 2 con incremento rischio di almeno il 100%). Therefore, in the case in question, the Applicant has calculated, with the Cox model, the Hazard Ratio (HR) values for subjects aged between 75 and 80 years are equal to at least 1.5 with an increase in the risk of an unfortunate event ( e.g. death) by 50%; the Hazard Ratio (HR) values for subjects older than 80 years compared to subjects younger than 75 years (with the same value of the other factors considered, they are greater than 2 with an increase in risk of at least 100%).

Il valore di “p” indica l’attendibilità della stima effettuata per l’HR corrispondente, ed è fornito automaticamente come output da un qualsiasi software che implementa il modello di Cox. The value of "p" indicates the reliability of the estimate made for the corresponding HR, and is automatically provided as an output by any software that implements the Cox model.

Il Richiedente ha inoltre calcolato, con modello di Cox, i valori di Hazard Ratio HR per soggetti con indice di Charlson di valore maggiore o uguale a 2 rispetto a soggetti con indice di Charlson di valore inferiore o uguale a 1 (a parità di valore degli altri fattori considerati). I dati ottenuti mostrano che soggetti con indice di Charlson maggiore o uguale a 2 presentano un valore di HR pari a circa 1.5 rispetto a soggetti con indice di Charlson minore o uguale a 1 (ovvero presentano un incremento del rischio di evento infausto pari al 50%). The Applicant has also calculated, with the Cox model, the HR Hazard Ratio values for subjects with Charlson's index of value greater than or equal to 2 compared to subjects with Charlson's index of less than or equal to 1 (with the same value of the other factors considered). The data obtained show that subjects with a Charlson index greater than or equal to 2 have an HR value of approximately 1.5 compared to subjects with a Charlson index less than or equal to 1 (i.e. they present an increase in the risk of an unfortunate event equal to 50% ).

Il Richiedente ha inoltre calcolato, con modello di Cox, i valori di Hazard Ratio HR per soggetti con valore di ADL maggiore di 4 rispetto a soggetti con valore di ADL inferiore o uguale a 4 (a parità di valore degli altri fattori considerati). In questo caso, a soggetti che presentano un valore di ADL minore o uguale a 4 è stato attribuito un valore di HR pari a circa 1.5 rispetto a soggetti con valore di ADL maggiore di 4 (ovvero presentano un incremento del rischio di evento infausto pari al 50%). The Applicant also calculated, with the Cox model, the HR Hazard Ratio values for subjects with ADL value greater than 4 compared to subjects with ADL value less than or equal to 4 (with the same value of the other factors considered). In this case, subjects with an ADL value less than or equal to 4 were attributed an HR value of approximately 1.5 compared to subjects with ADL values greater than 4 (i.e. they present an increase in the risk of an unfortunate event equal to 50%).

Infine, il Richiedente ha calcolato, con modello di Cox, i valori di Hazard Ratio HR per soggetti con valore di IADL minore o uguale a 5 rispetto a soggetti con valore di IADL maggiore di 5 (a parità di valore degli altri fattori considerati). Analogamente a quanto descritto con riferimento all’ADL, soggetti che presentano un valore di IADL minore o uguale a 5 sono associati ad un valore di HR pari a circa 1.5 rispetto a soggetti con valore di IADL maggiore di 5 (ovvero essi presentano un incremento del rischio di evento infausto pari al 50%). Finally, the Applicant calculated, with the Cox model, the HR Hazard Ratio values for subjects with an IADL value less than or equal to 5 compared to subjects with an IADL value greater than 5 (with the same value of the other factors considered). Similarly to what has been described with reference to ADL, subjects who have an IADL value less than or equal to 5 are associated with an HR value of approximately 1.5 compared to subjects with an IADL value greater than 5 (i.e. they show an increase in risk of bad event equal to 50%).

Da quanto fin qui descritto, si ricava che: From what has been described so far, it can be deduced that:

- un soggetto con età tra 75 e 80 anni affetto da mieloma multiplo ha una probabilità di decesso maggiore di un fattore 1.5 rispetto ad un soggetto affetto da mieloma multiplo (e con analoghi valori di indice di Charlson, ADL, IADL) con età inferiore a 75 anni; - a subject aged between 75 and 80 years with multiple myeloma has a greater probability of death by a factor of 1.5 compared to a subject with multiple myeloma (and with similar Charlson index, ADL, IADL values) with age less than 75 years old;

- un soggetto con età maggiore di 80 anni affetto da mieloma multiplo ha una probabilità di decesso maggiore di un fattore >2 rispetto ad un soggetto affetto da mieloma multiplo (e con analoghi valori di indice di Charlson, ADL, IADL) con età inferiore a 75 anni; - a subject over the age of 80 with multiple myeloma has a greater probability of death by a factor> 2 compared to a subject with multiple myeloma (and with similar Charlson index, ADL, IADL values) with age less than 75 years old;

- un soggetto con indice di Charlson maggiore o uguale a 2 ha una probabilità di decesso maggiore di un fattore 1.5 rispetto ad un soggetto affetto da mieloma multiplo (e con analoghi valori di età, ADL, IADL) ma con indice di Charlson inferiore o uguale a 1; - a subject with a Charlson index greater than or equal to 2 has a probability of death greater than a factor of 1.5 compared to a subject with multiple myeloma (and with similar age values, ADL, IADL) but with a Charlson index lower or equal to 1;

- un soggetto con valore di ADL minore o uguale a 4 ha una probabilità di decesso maggiore di un fattore 1.5 rispetto ad un soggetto affetto da mieloma multiplo (e con analoghi valori di età, indice di Charlson, IADL) ma con valore di ADL maggiore di 4; e - a subject with an ADL value less than or equal to 4 has a greater probability of death by a factor of 1.5 than a subject with multiple myeloma (and with similar age values, Charlson index, IADL) but with a higher ADL value of 4; And

- un soggetto con valore di IADL minore o uguale a 5 ha una probabilità di decesso maggiore di un fattore 1.5 rispetto ad un soggetto affetto da mieloma multiplo (e con analoghi valori di età, indice di Charlson, IADL) ma con valore di IADL maggiore di 5. - a subject with an IADL value less than or equal to 5 has a probability of death greater than a factor of 1.5 compared to a subject with multiple myeloma (and with similar age values, Charlson index, IADL) but with a higher IADL value of 5.

Sulla base di queste considerazioni, secondo la presente invenzione, viene attribuito un punteggio a ciascuno dei valori di HR calcolati come precedentemente illustrato. Secondo questa attribuzione di punteggio, un punteggio “0” è assegnato alla variabile di controllo (età inferiore a 75 anni, indice di Charlson≤1, ADL>4, IADL>5); un punteggio “1” è assegnato ai valori di HR di, rispettivamente, età compresa tra 75 e 80 anni, ADL≤4, IADL≤5); ed un punteggio “2” è assegnato al valore di HR relativo a soggetti con età maggiore di 80 anni. On the basis of these considerations, according to the present invention, a score is assigned to each of the HR values calculated as previously illustrated. According to this scoring, a “0” score is assigned to the control variable (age less than 75 years, Charlson index ≤1, ADL> 4, IADL> 5); a score of “1” is assigned to the HR values of, respectively, aged between 75 and 80 years, ADL≤4, IADL≤5); and a score of "2" is assigned to the HR value for subjects over 80 years of age.

L’assegnazione del punteggio come descritto è riassunta nella seguente tabella 1: The assignment of the score as described is summarized in the following table 1:

Tabella 1 Table 1

Quindi, secondo la presente invenzione, vengono definite tre categorie: “idoneo” (o “fit”), “non idoneo (o “unfit”) e “fragile” (o “frail”). Therefore, according to the present invention, three categories are defined: "suitable" (or "fit"), "unsuitable (or" unfit ") and" fragile "(or" frail ").

A ciascun paziente, o soggetto, considerato viene attribuito un punteggio personale sulla base dei valori dei campi di età, indice di Charlson, ADL e IADL di tale soggetto, utilizzando la tabella 1. In particolare, per ciascun campo considerato (prima colonna di tabella 1), viene attribuito un punteggio (quarta colonna di tabella 1) e quindi viene effettuata la somma algebrica di tali punteggi. Each patient or subject considered is assigned a personal score based on the values of the age, Charlson index, ADL and IADL fields of that subject, using table 1. In particular, for each field considered (first column of the table 1), a score is assigned (fourth column of table 1) and then the algebraic sum of these scores is carried out.

A titolo di esempio, considerando un soggetto con età pari a 82 anni (punteggio=2), indice di Charlson pari a 1 (punteggio=0), valore di ADL pari a 5 (punteggio=0) e valore di IADL pari a 4 (punteggio=1), viene attribuito un punteggio totale pari a (2+0+0+1)=3. By way of example, considering a subject aged 82 (score = 2), Charlson index equal to 1 (score = 0), ADL value equal to 5 (score = 0) and IADL value equal to 4 (score = 1), a total score of (2 + 0 + 0 + 1) = 3 is attributed.

Alla categoria “idoneo” vengono associati i soggetti il cui punteggio totale, calcolato come descritto, è pari a 0 o 1; alla categoria “non idoneo” vengono associati i soggetti il cui punteggio totale, calcolato come descritto, è pari a 2; e alla categoria “fragile” vengono associati i soggetti il cui punteggio totale, calcolato come descritto, è pari a 3 o maggiore di 3. The “suitable” category is associated with subjects whose total score, calculated as described, is equal to 0 or 1; the "unsuitable" category is associated with subjects whose total score, calculated as described, is equal to 2; and to the "fragile" category are associated the subjects whose total score, calculated as described, is equal to 3 or greater than 3.

A ciascuna categoria “idoneo”, “non idoneo”, e “fragile” è associato un diverso rischio di tossicità del trattamento, tale rischio essendo tanto più elevato quanto più il punteggio totale è alto. Pazienti appartenenti alla categoria “idoneo” sono considerati a basso rischio di tossicità e di interruzione precoce del trattamento, ovvero idonei a sostenere una cura a pieno regime. Pazienti appartenenti alla categoria “non idoneo” sono considerati a medio rischio di tossicità, e a tali pazienti verrà somministrata una cura a regime ridotto. Pazienti appartenenti alla categoria “fragile” sono soggetti a disfunzioni organiche o funzionali determinante una fragilità tale per cui una cura a dose piena o media sarebbe altamente rischiosa e non tollerata dal paziente. Questi pazienti saranno dunque orientati verso trattamenti a intensità molto ridotta o a trattamenti palliativi. A different risk of treatment toxicity is associated with each category "suitable", "unsuitable" and "fragile", this risk being the higher the higher the total score. Patients belonging to the "suitable" category are considered to be at low risk of toxicity and early termination of treatment, or suitable to sustain a full-scale treatment. Patients in the "unsuitable" category are considered to be at medium risk of toxicity, and such patients will be given a reduced regimen treatment. Patients belonging to the "fragile" category are subject to organic or functional dysfunctions resulting in a fragility such that a full or medium dose treatment would be highly risky and not tolerated by the patient. These patients will therefore be oriented towards very low intensity treatments or palliative treatments.

Secondo un aspetto della presente invenzione, il valore di punteggio totale associato a ciascun paziente può essere utilizzato per adattare la dose di farmaco o farmaci somministrati al paziente stesso, ovvero modularne l’intensità o la frequenza al fine di evitare eventi avversi associati al trattamento. According to an aspect of the present invention, the total score value associated with each patient can be used to adapt the dose of drug or drugs administered to the patient, or modulate their intensity or frequency in order to avoid adverse events associated with the treatment.

In termini generali, il metodo per lo screening della trattabilità di un paziente secondo la presente invenzione comprende le seguenti fasi, mostrate nel diagramma di flusso di figura 4: In general terms, the method for screening the treatability of a patient according to the present invention comprises the following steps, shown in the flow chart of figure 4:

fase 1: acquisire una pluralità di indicatori numerici relativi a rispettivi aspetti clinici e/o fisiologici del paziente (es., tali indicatori numerici includono alcuni o tutti tra: età anagrafica, indice di Charlson, valore di ADL, valore di IADL); phase 1: acquire a plurality of numerical indicators relating to the respective clinical and / or physiological aspects of the patient (eg, these numerical indicators include some or all of: chronological age, Charlson index, ADL value, IADL value);

fase 2: attribuire, a ciascuno di detti indicatori numerici, un rispettivo valore di tasso di rischio (HR, come da tabella 1), detto valore di tasso di rischio essendo indicativo di una probabilità che si verifichi un evento infausto per detto paziente rispetto alla probabilità che detto evento infausto si verifichi per un soggetto di riferimento; phase 2: to attribute, to each of said numerical indicators, a respective risk rate value (HR, as per table 1), said risk rate value being indicative of a probability that an unfortunate event will occur for said patient with respect to probability that said unfortunate event occurs for a reference subject;

fase 3: associare, a ciascuno di detti valori di tasso di rischio, un rispettivo punteggio indicativo di un rischio basso, medio o elevato; step 3: to associate, to each of said risk rate values, a respective score indicative of a low, medium or high risk;

fase 4: eseguire una somma algebrica di detti punteggi ottenendo un valore risultato indicativo di uno stato di salute fisica e funzionale di detto paziente; e phase 4: carrying out an algebraic sum of said scores obtaining a result value indicative of a state of physical and functional health of said patient; And

fase 5: modulare detta dose e intensità di farmaco da somministrare a detto paziente sulla base di detto valore risultato. step 5: modulating said dose and intensity of drug to be administered to said patient on the basis of said result value.

Secondo un aspetto della presente invenzione, la modulazione dell’intensità o della dose di farmaco somministrato al paziente può avvenire secondo il metodo descritto, in modo automatico. In questo caso, il metodo descritto per ottenere un punteggio totale (secondo la tabella 1) per un dato paziente è eseguito mediante un software su calcolatore. Il calcolatore è inoltre operativamente accoppiato ad un dispositivo di somministrazione farmaco, per controllare quest’ultimo al fine di modulare la dose di farmaco rilasciato e somministrato al paziente. in questo caso, sulla base del valore di punteggio totale ottenuto, il calcolatore controlla il dispositivo di somministrazione farmaco affinché quest’ultimo rilasci una dose di farmaco tale da non risultare tossica per il paziente stesso. According to an aspect of the present invention, the modulation of the intensity or dose of drug administered to the patient can take place according to the method described, automatically. In this case, the described method of obtaining a total score (according to Table 1) for a given patient is performed by computer software. The calculator is also operatively coupled to a drug administration device, to control the latter in order to modulate the dose of drug released and administered to the patient. in this case, on the basis of the total score obtained, the computer checks the drug administration device so that the latter releases a dose of drug that is not toxic for the patient.

Indipendentemente dalla particolare forma di realizzazione, secondo la presente invenzione la somministrazione e l'intensità di dose di un farmaco è automaticamente regolata per ciascun paziente considerando una molteplicità di aspetti clinici e non clinici, e non è quindi soggetta a valutazioni personali del singolo medico. Regardless of the particular embodiment, according to the present invention the administration and dose intensity of a drug is automatically adjusted for each patient considering a multiplicity of clinical and non-clinical aspects, and is therefore not subject to personal evaluations by the individual physician.

Secondo un ulteriore aspetto della presente invenzione, oltre agli indicatori numerici precedentemente discussi (età anagrafica, indice di Charlson, valore di ADL, valore di IADL), o in alternativa ad uno di essi, è altresì possibile inserire fattori prognostici relativi alla malattia considerata. I fattori prognostici sono noti da tempo e predicono la probabilità di sopravvivenza e di durata della remissione, per una data malattia. L'associazione di fattori prognostici (tipici di ogni malattia) con la presenza di elementi di fragilità tipici dell'età avanzata rappresenta un ottimo modello predittivo della efficacia di un trattamento, del rischio di tossicità relativa alla terapia, nonché della probabilità di aumentare l'efficacia riducendo i rischi. I fattori prognostici possono essere derivati dal modello di stadiazione Internationa Saging Sytem, ISS, (suddivisione nei tre stadi I, II, III) e possono essere “costruiti” combinando il modello ISS con valutazioni di tipo genetico. Ad esempio, possono essere considerate alcune alterazioni genetiche (o anomalie cromosomiche) quali del(17), t(4;14), t(14;16), t(14;20), anomalie cromosoma 1, oppure ancora elevati valori di LDH serico. Si avrà una prognosi positiva nel caso in cui si ha valore ISS=I in assenza di lesioni genetiche o anomalie cromosomiche e con valori di LDH normali; una prognosi intermedia in qualsiasi delle condizioni non previste dalle combinazioni descritte nella prognosi positiva e nella prognosi negativa; una prognosi negativa con ISS=III e con almeno una delle summenzionate lesioni genetiche o anomalie cromosomiche [del(17), t(4;14), t(14;16), t(14;20)] o alterati valori serici di LDH. According to a further aspect of the present invention, in addition to the previously discussed numerical indicators (age, Charlson index, ADL value, IADL value), or as an alternative to one of them, it is also possible to insert prognostic factors relating to the disease in question. Prognostic factors have long been known and predict the probability of survival and duration of remission for a given disease. The association of prognostic factors (typical of each disease) with the presence of elements of fragility typical of old age represents an excellent predictive model of the efficacy of a treatment, the risk of toxicity related to the therapy, as well as the probability of increasing the effectiveness by reducing the risks. The prognostic factors can be derived from the Internationa Saging Sytem (ISS) staging model (subdivision into the three stages I, II, III) and can be "constructed" by combining the ISS model with genetic assessments. For example, some genetic alterations (or chromosomal anomalies) can be considered such as del (17), t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), chromosome 1 anomalies, or even high values of Silky LDH. There will be a positive prognosis if the ISS = I value is present in the absence of genetic lesions or chromosomal abnormalities and with normal LDH values; an intermediate prognosis in any of the conditions not foreseen by the combinations described in the positive and negative prognosis; a negative prognosis with ISS = III and with at least one of the aforementioned genetic lesions or chromosomal abnormalities [del (17), t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20)] or altered serum values of LDH.

Il Richiedente ha calcolato, con modello di Cox, i valori di Hazard Ratio HR per soggetti con fattori prognostici intermedi (HR > 2) e con fattori prognostici negativi (HR > 3), valutati rispetto a soggetti con fattori prognostici positivi (HR = 1). Si è notato che un soggetto con prognosi intermedia ha un rischio di decesso maggiore almeno di un fattore 2 rispetto a un individuo con prognosi positiva, mentre un soggetto con prognosi negativa ha un rischio di decesso maggiore almeno di un fattore 3 rispetto a un individuo con prognosi positiva. The Applicant calculated, with the Cox model, the HR Hazard Ratio values for subjects with intermediate prognostic factors (HR> 2) and with negative prognostic factors (HR> 3), evaluated with respect to subjects with positive prognostic factors (HR = 1 ). It has been noted that a subject with an intermediate prognosis has a risk of death at least by a factor of 2 higher than an individual with a positive prognosis, while a subject with a negative prognosis has a greater risk of death by at least a factor of 3 than an individual with positive prognosis.

In virtù di quanto qui descritto, la tabella 1 (relativa a fattori geriatrici) può essere completata con la valutazione dei fattori prognostici, come segue (tabella 2): By virtue of what is described here, table 1 (relating to geriatric factors) can be completed with the evaluation of prognostic factors, as follows (table 2):

Tabella 2 Table 2

Quindi, secondo la presente invenzione, vengono ulteriormente definite tre categorie, che consentono di meglio predire l'idoneità alla terapia inglobando sia la predizione sull'idoneità fisico-mentale del paziente, sia la predizione della prognosi della malattia, e suddividendo quindi “full-idoneo” (“full-fit”) , “full-non idoneo (“full-unfit”) e “full-fragile” (“full-frail”). Therefore, according to the present invention, three categories are further defined, which make it possible to better predict the suitability for therapy by incorporating both the prediction of the patient's physical-mental suitability and the prediction of the prognosis of the disease, and therefore subdividing "full- suitable "(" full-fit ")," full-unsuitable ("full-unfit") and "full-fragile" ("full-frail").

A ciascun paziente, o soggetto, considerato viene attribuito un punteggio personale sulla base dei valori dei campi di età, indice di Charlson, ADL, IADL e prognosi di tale soggetto, utilizzando la tabella 2. In particolare, per ciascun campo considerato (prima colonna delle tabelle 1 e 2), viene attribuito un punteggio (quarta colonna delle tabelle 1 e 2) e quindi viene combinata la somma algebrica de punteggi geriatrici con quelli prognostici. Each patient or subject considered is assigned a personal score on the basis of the values of the fields of age, Charlson index, ADL, IADL and prognosis of that subject, using table 2. In particular, for each field considered (first column of tables 1 and 2), a score is assigned (fourth column of tables 1 and 2) and then the algebraic sum of the geriatric scores with the prognostic ones is combined.

A titolo di esempio, considerando un soggetto con età pari a 82 anni (punteggio=2), indice di Charlson pari a 1 (punteggio=0), valore di ADL pari a 5 (punteggio=0) valore di IADL pari a 4 (punteggio=1), e valore di prognosi negativa (punteggio=3), viene attribuito un punteggio totale pari a (2+0+0+1+3)=6. By way of example, considering a subject aged 82 (score = 2), Charlson index equal to 1 (score = 0), ADL value equal to 5 (score = 0) IADL value equal to 4 ( score = 1), and negative prognosis value (score = 3), a total score equal to (2 + 0 + 0 + 1 + 3) = 6 is attributed.

Alla categoria “full-idoneo” vengono associati i soggetti il cui punteggio totale, calcolato come descritto, è pari a 0 o 2; alla categoria “full-non idoneo” vengono associati i soggetti il cui punteggio totale, calcolato come descritto, è pari a 3; e alla categoria “full-fragile” vengono associati i soggetti il cui punteggio totale, calcolato come descritto, è pari a 5 o maggiore di 5. The subjects whose total score, calculated as described, is equal to 0 or 2 are associated with the “full-eligible” category; the “full-unsuitable” category is associated with subjects whose total score, calculated as described, is equal to 3; and to the "full-fragile" category are associated the subjects whose total score, calculated as described, is equal to 5 or greater than 5.

A ciascuna categoria “full-idoneo”, “full-non idoneo”, e “full-fragile” è associato un diverso rischio di tossicità del trattamento, tale rischio essendo tanto più elevato quanto più il punteggio totale è alto. Pazienti appartenenti alla categoria “full-idoneo” sono considerati a basso rischio di tossicità e di interruzione precoce del trattamento, ma anche ad ottima prognosi e quindi con ottima efficacia delle terapie somministrate, ovvero idonei a sostenere una cura a pieno regime. Pazienti appartenenti alla categoria “full-non idoneo” sono considerati a medio rischio di tossicità ma anche a prognosi intermedia e quindi con efficacia terapeutica intermedia, e a tali pazienti verrà somministrata una cura a regime ridotto. Pazienti appartenenti alla categoria “full-fragile” sono soggetti a disfunzioni organiche o funzionali determinante una fragilità ma anche con una prognosi negativa e quindi con una bassa efficacia terapeutica tale per cui una cura a dose piena o media sarebbe altamente rischiosa e poco cost/effective. Questi pazienti saranno dunque orientati verso trattamenti a intensità molto ridotta o a trattamenti palliativi. A different risk of treatment toxicity is associated with each category "full-suitable", "full-unsuitable", and "full-fragile", this risk being the higher the higher the total score. Patients belonging to the "full-suitable" category are considered to have a low risk of toxicity and early interruption of treatment, but also with an excellent prognosis and therefore with excellent efficacy of the therapies administered, or suitable to support a full-scale treatment. Patients belonging to the "full-unsuitable" category are considered at medium risk of toxicity but also with an intermediate prognosis and therefore with intermediate therapeutic efficacy, and such patients will be given a reduced regimen treatment. Patients belonging to the "full-fragile" category are subject to organic or functional dysfunctions resulting in fragility but also with a negative prognosis and therefore with a low therapeutic efficacy such that a full or medium dose treatment would be highly risky and not very cost / effective . These patients will therefore be oriented towards very low intensity treatments or palliative treatments.

Risulta evidente che il metodo descritto ha numerosi vantaggi, in particolare è semplice, di rapida esecuzione, e richiede ridotte capacità di calcolo. It is evident that the method described has numerous advantages, in particular it is simple, quick to execute, and requires reduced computing capacity.

Risulta infine chiaro che rispetto a quanto qui descritto ed illustrato possono essere apportate modifiche e varianti, senza per questo uscire dall’ambito protettivo della presente invenzione, come definito nelle rivendicazioni allegate. Finally, it is clear that with respect to what is described and illustrated herein, modifications and variations may be made, without thereby departing from the protective scope of the present invention, as defined in the attached claims.

In particolare, è possibile considerare caratteristiche cliniche o non cliniche diverse da, oppure in aggiunta a, età, indice di Charlson, ADL, IADL, e fattori prognostici. Ad esempio, nel caso di cure di malattie diverse dal mieloma multiplo, le caratteristiche cliniche, e non cliniche, da considerarsi possono essere diverse, scelte in funzione del tipo di trattamento previsto per tale malattia e degli effetti di tossicità specifici di tale cura. In particular, it is possible to consider clinical or non-clinical characteristics other than, or in addition to, age, Charlson's index, ADL, IADL, and prognostic factors. For example, in the case of treatment of diseases other than multiple myeloma, the clinical and non-clinical characteristics to be considered may be different, chosen according to the type of treatment envisaged for this disease and the specific toxic effects of this treatment.

A titolo di esempio, possono essere utilizzati, per l’attribuzione del punteggio totale, caratteristiche quali anomalie cromosomiche, sesso (maschio/femmina) e altri ancora. Queste ulteriori caratteristiche possono essere inserite come ulteriori parametri del modello di Cox. Viene quindi associato a ciascuna di esse un valore di Hazard Ratio HR, e quindi a ciascun valore di HR così ricavato viene associato un punteggio, del tipo secondo tabella 1. Il punteggio totale può quindi essere utilizzato ed interpretato secondo il caso specifico, per controllare e modulare la somministrazione di farmaco in pazienti idonei ad una cura completa, idonei ad una cura a dosaggio ridotto, destinati a trattamenti palliativi. By way of example, characteristics such as chromosomal abnormalities, sex (male / female) and others can be used for the attribution of the total score. These additional characteristics can be entered as additional parameters of the Cox model. A Hazard Ratio HR value is then associated to each of them, and therefore to each HR value thus obtained is associated a score, of the type according to table 1. The total score can then be used and interpreted according to the specific case, to check and modulating the drug administration in patients suitable for a complete cure, suitable for a reduced dosage cure, destined for palliative treatments.

Secondo ulteriori varianti della presente invenzione, è possibile calcolare i valori di tasso di rischio (o Hazard Ratio, HR) utilizzando modelli statistici diversi dal modello di Cox. According to further variants of the present invention, it is possible to calculate the risk rate values (or Hazard Ratio, HR) using statistical models other than the Cox model.

Claims

CLAIMS 1. Method for screening a patient, to evaluate the treatability by a dose of a drug, comprising the steps of: - acquire a plurality of numerical indicators relating to the respective clinical and / or physiological aspects of the patient; - to attribute, to each of said numerical indicators, a respective risk rate value, said risk rate value being indicative of a probability that an unfortunate event will occur for said patient compared to the probability that said unfortunate event will occur for a subject of reference; - associating, to each of said risk rate values, a respective score indicative of a low, medium or high risk of said unfortunate event occurring; - performing an algebraic sum of said scores obtaining a result value indicative of a state of physical health of said patient; And - adapting said drug dose to be administered to said patient on the basis of said result value.

Method according to claim 1, wherein said numerical indicators are selected from the group comprising: chronological age, Charlson index, ADL index relating to the ability to carry out daily life activities, IADL index relating to the ability to perform daily instrumental tasks, chromosomal abnormalities, male / female gender, ISS index, prognosis factors that take into account chromosomal abnormalities and / or genetic lesions.

Method according to claim 1 or 2, wherein said risk rate value for each of said numerical indicators is calculated by applying a Cox regression model.

Method according to any one of the preceding claims, wherein said administration of a drug dose includes chemotherapeutic drugs for the treatment of multiple myeloma.

5. Method according to any one of the preceding claims when dependent on claim 2, wherein said reference subject is chosen having an age less than 75 years, Charlson index less than or equal to 1, ADL value greater than 4 and IADL value greater than 5.

6. Method according to claim 5, wherein: the score associated with the risk rate attributed to a patient of less than 75 years of age is equal to "0"; between 75 and 80 years is equal to "1"; the score associated with the risk rate attributed to a patient over 80 years of age is equal to “2”; the score associated with the risk rate attributed to a patient with a Charlson index less than or equal to 1 is equal to “0”; the score associated with the risk rate attributed to a patient with a Charlson index greater than or equal to 2 is equal to “1”; the score associated with the risk rate attributed to a patient with an ADL value greater than 4 is equal to “0”; the score associated with the risk rate attributed to a patient with an ADL value less than or equal to 4 is equal to "1"; the score associated with the risk rate attributed to a patient with an IADL value greater than 5 is equal to “0”; and the score associated with the risk rate attributed to a patient with an IADL value less than or equal to 5 is equal to “1”.

Method according to any one of the preceding claims, further comprising the steps of: - defining a first, a second and a third risk class, each of them being associated with a respective value of said dose of said drug to be administered; - associating a respective first, second and third numerical threshold value to said first, second and third risk classes; - check whether said result value is equal to the first numerical threshold value and, if so, attribute the first risk class to said patient, otherwise - check whether said result value is equal to the second numerical threshold value and, if so, attribute the second risk class to said patient, otherwise - check whether said result value is equal to or greater than the third numerical threshold value and, if so, assign the third risk class to said patient.

Method according to claim 7, wherein said step of adapting comprises automatically controlling the administration of said drug dose on the basis of the dose value to be administered relative to the first or second or third risk class to which said patient belongs.

A computer program product configured to, when loaded onto a processing means, implement the method according to any one of claims 1 to 8.