ITMI991524A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONSISTING OF A PAROXETIN SALT AND A POLYHYDROXYLATED SUBSTANCE - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: Description of the industrial invention entitled:
"Composizione farmaceutica costituita da un sale di paroxetina ed una sostanza poliidrossilata” "Pharmaceutical composition consisting of a paroxetine salt and a polyhydroxylated substance"
TECNICA ANTERIORE FRONT TECHNIQUE
La paroxetina è una sostanza farmacologicamente attiva caratterizzata da attività inibitoria deila ricaptazione neuronaie della serotonina (5-HT). Grazie a questa attività la paroxetina è impiegata come agente terapeutico per varie forme patologiche ed in particolare per la depressione e per il morbo di Parkinson. Paroxetine is a pharmacologically active substance characterized by inhibitory activity of the neuronal reuptake of serotonin (5-HT). Thanks to this activity, paroxetine is used as a therapeutic agent for various pathological forms and in particular for depression and Parkinson's disease.
La paroxetina è comunemente impiegata come paroxetina idrocloruro in forma cristallina emiidrata con punto di fusione 143,5°C. Tale prodotto risulta descritto nel brevetto US4721723. Paroxetine is commonly used as paroxetine hydrochloride in crystalline hemihydrate form with a melting point of 143.5 ° C. This product is described in US patent 4721723.
Forme cristalline di paroxetina idrocloruro anidra sono invece descritte nel brevetto GB 2.297.550. Crystalline forms of anhydrous paroxetine hydrochloride are instead described in GB patent 2,297,550.
E’ noto che i prodotti cristallini sono più lentamente assorbiti nell’organismo rispetto ai corrispondenti prodotti amorfi a causa 'della diversa velocità di dissoluzione. It is known that crystalline products are more slowly absorbed into the body than the corresponding amorphous products due to the different dissolution rate.
Paroxetina HCI con caratteristiche amorfe può essere prodotta per liofilizzazione da una soluzione acquosa di paroxetina HCI. Paroxetine HCI with amorphous characteristics can be produced by lyophilization from an aqueous solution of paroxetine HCI.
Tuttavia il prodotto ottenuto per liofilizzazione della soluzione di sola paroxetina HCI ha un aspetto gommoso che la rende difficilmente utilizzabile per la preparazione di forme farmaceutiche solide; è inoltre estremamente igroscopica in quanto dopo stoccaggio per 24 h a 25° C/60% umidità relativa collassa lasciando un residuo gommoso. In condizioni di stoccaggio a temperatura maggiore in presenza di umidità perde le caratteristiche di prodotto amorfo ricristallizzando in forma emiidrata. However, the product obtained by lyophilization of the solution of paroxetine HCI alone has a rubbery appearance which makes it difficult to use for the preparation of solid pharmaceutical forms; it is also extremely hygroscopic as after storage for 24 h at 25 ° C / 60% relative humidity it collapses leaving a rubbery residue. In storage conditions at a higher temperature in the presence of humidity it loses the characteristics of an amorphous product, recrystallising in the hemihydrate form.
Sono note anche composizioni comprendenti paroxetina amorfa idrocloruro e composti idrossilati (WO 99/16440), tuttavia queste composizioni sono ottenute mediante un processo che utilizza etanolo come solvente e contengono quantità significative di etanolo. Also known are compositions comprising amorphous paroxetine hydrochloride and hydroxylated compounds (WO 99/16440), however these compositions are obtained by a process that uses ethanol as a solvent and contain significant amounts of ethanol.
La presenza di etanolo costituisce uno svantaggio per la composizione farmaceutica ed inoltre l'impiego di etanolo costituisce uno svantaggio nel processo di preparazione del prodotto. The presence of ethanol constitutes a disadvantage for the pharmaceutical composition and furthermore the use of ethanol constitutes a disadvantage in the preparation process of the product.
SOMMARIO SUMMARY
Ora è stato trovato che gli svantaggi della tecnica nota possono essere superati mediante la composizione farmaceutica costituita da un sale di paroxetina con un acido organico od inorganico, preferibilmente l'idrocloruro, l'acetato ed il maleato, e da una sostanza poliidrossilata secondo la presente invenzione. It has now been found that the disadvantages of the prior art can be overcome by means of the pharmaceutical composition consisting of a paroxetine salt with an organic or inorganic acid, preferably hydrochloride, acetate and maleate, and a polyhydroxylated substance according to the present invention.
Detta composizione è costituita da un sale di paroxetina e da una sostanza poliidrossilata contenente da 3 a 18 atomi di carbonio, ed è caratterizzata da stabilità, assenza di igroscopicità ed assenza di solventi organici. Detta composizione presenta inoltre una più alta velocità di dissoluzione rispetto alle forme note. Said composition consists of a paroxetine salt and a polyhydroxylated substance containing from 3 to 18 carbon atoms, and is characterized by stability, absence of hygroscopicity and absence of organic solvents. Said composition also exhibits a higher dissolution rate with respect to known forms.
Detta composizione è preparata in mezzo acquoso esente da solventi organici mediante un processo in cui: Said composition is prepared in aqueous medium free from organic solvents by a process in which:
a) vengono portati a contatto paroxetina base, acqua ed un acido organico od inorganico preferibilmente scelto fra l'acido cloridrico, l’acido acetico e l’acido maleico; a) paroxetine base, water and an organic or inorganic acid preferably selected from hydrochloric acid, acetic acid and maleic acid are brought into contact;
b) alla soluzione ottenuta nello stadio a) viene aggiunta una sostanza poliidrossilata; b) a polyhydroxylated substance is added to the solution obtained in step a);
c) dalla soluzione dello stadio b) viene rimossa l’acqua ottenendo la composizione allo stato solido. c) from the solution of step b) the water is removed, obtaining the composition in the solid state.
La composizione ottenuta può venire formulata secondo procedure note per ottenere le desiderate forme farmaceutiche solide o liquide. The composition obtained can be formulated according to known procedures to obtain the desired solid or liquid pharmaceutical forms.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Le caratteristiche ed i vantaggi della composizione farmaceutica costituita da un sale di paroxetina con un acido organico od inorganico, preferibilmente l’idrocloruro, l’acetato ed il maleato, e da una sostanza poliidrossilata secondo la presente invenzione e del processo per la sua preparazione saranno maggiormente evidenziati nel corso della seguente descrizione. The characteristics and advantages of the pharmaceutical composition consisting of a paroxetine salt with an organic or inorganic acid, preferably hydrochloride, acetate and maleate, and of a polyhydroxylated substance according to the present invention and of the process for its preparation will be more highlighted in the course of the following description.
Detta sostanza poliidrossilata è scelta fra le sostanze poliidrossilate aventi un numero di atomi di carbonio da 3 a 18 e preferibilmente è scelta dal gruppo costituito da mannitolo, glucosio, lattosio, saccarosio e maltosio. Said polyhydroxylated substance is selected from among the polyhydroxylated substances having a number of carbon atoms from 3 to 18 and is preferably selected from the group consisting of mannitol, glucose, lactose, sucrose and maltose.
Il rapporto in peso tra il sale di paroxetina e la sostanza poliidrossilata è compreso fra 1:0,1 e 1 :20 e preferibilmente è compreso fra 1:0,5 e 1:5. Come risulta dalla caratterizzazione riportata più avanti, nella composizione il sale di paroxetina, in particolare l’idrocloruro, è presente in forma differente da quella della pior art e la composizione è stabile e non igroscopica. Infatti mantiene le sue caratteristiche anche dopo stoccaggio in condizioni di temperatura e di umidità elevate. Inoltre, grazie al processo impiegato, la composizione è esente da solventi organici, in particolare è esente da etanolo. The weight ratio between the paroxetine salt and the polyhydroxylated substance is between 1: 0.1 and 1: 20 and preferably is between 1: 0.5 and 1: 5. As shown by the characterization reported below, in the composition the paroxetine salt, in particular the hydrochloride, is present in a different form from that of the pior art and the composition is stable and non-hygroscopic. In fact, it maintains its characteristics even after storage in conditions of high temperature and humidity. Moreover, thanks to the process used, the composition is free from organic solvents, in particular it is free from ethanol.
Il processo per la preparazione delle composizioni secondo l’invenzione comprende i seguenti stadi: The process for the preparation of the compositions according to the invention includes the following stages:
a) si portano a contatto paroxetina base, acqua ed un acido organico od inorganico preferibilmente scelto fra l'acido cloridrico, l'acido acetico e l'acido maleico; a) paroxetine base, water and an organic or inorganic acid preferably selected from hydrochloric acid, acetic acid and maleic acid are brought into contact;
b) alla soluzione ottenuta nello stadio a) viene addizionata una sostanza poliidrossilata; b) a polyhydroxylated substance is added to the solution obtained in step a);
c) dalla soluzione dello stadio b) viene rimossa l’acqua ottenendo la composizione allo stato solido. c) from the solution of step b) the water is removed, obtaining the composition in the solid state.
Lo stadio a) viene effettuato preferibilmente mediante dispersione della paroxetina base in acqua ed aggiunta di una soluzione acquosa di un acido organico od inorganico, preferibilmente l'acido cloridrico, l’acido acetico e l'acido maleico, fino a pH 6-6,5 a temperatura ambiente, sotto agitazione. Step a) is preferably carried out by dispersing the paroxetine base in water and adding an aqueous solution of an organic or inorganic acid, preferably hydrochloric acid, acetic acid and maleic acid, up to pH 6-6, 5 at room temperature, under stirring.
In alternativa, quando l’acido è HCI, questo può essere immesso nella dispersione della pàroxetina"base in forma gassosa fino' Alternatively, when the acid is HCI, this can be introduced into the dispersion of the pàroxetine "base in gaseous form up to '
stesso pH. same pH.
Lo stadio b) viene effettuato addizionando la sostanza poliidrossilata alla soluzione dello stadio a) in flusso di azoto, sotto agitazione a temperatura compresa fra 35 e 45°C per un tempo compreso fra 2 e 5 ore. Step b) is carried out by adding the polyhydroxylated substance to the solution of step a) in a nitrogen flow, under stirring at a temperature of between 35 and 45 ° C for a time of between 2 and 5 hours.
Il rapporto in peso tra il sale di paroxetina e la sostanza poliidrossilata impiegato nella preparazione è compreso fra 1:0,1 e 1:20 e preferibilmente è compreso fra 1 :0,5 e 1 :5. The weight ratio between the paroxetine salt and the polyhydroxylated substance used in the preparation is between 1: 0.1 and 1:20 and preferably is between 1: 0.5 and 1: 5.
Lo stadio c) è effettuato preferibilmente mediante liofilizzazione, eventualmente previa filtrazione di piccole quantità di residuo Ìndisciolto. Grazie alle loro caratteristiche, le composizioni della presente invenzione possono essere impiegate per la preparazione di composizioni farmaceutiche solide e liquide per somministrazione orale e per somministrazione parenterale con effetti migliorati nel trattamento della depressione, del morbo di Parkinson e delle altre patologie curabili mediante la somministrazione di paroxetina. Step c) is preferably carried out by lyophilization, optionally after filtering small quantities of undissolved residue. Thanks to their characteristics, the compositions of the present invention can be used for the preparation of solid and liquid pharmaceutical compositions for oral administration and for parenteral administration with improved effects in the treatment of depression, Parkinson's disease and other diseases treatable by the administration of paroxetine.
Dette composizioni comprendono una dose farmaceuticamente efficace di una composizione secondo la presente invenzione in miscela con diluenti o eccipienti farmaceuticamente accettabili. Said compositions comprise a pharmaceutically effective dose of a composition according to the present invention in admixture with pharmaceutically acceptable diluents or excipients.
La presente invenzione riguarda anche un metodo terapeutico per il trattamento di soggetti affetti da depressione o da morbo di Parkinson, e per tutte le patologie note curabili mediante paroxetina, che consiste nella somministrazione di detta composizione in quantità corrispondente a 5 - 40 mg per giorno di paroxetina per via orale e corrispondente a 1 -20 mg per giorno di paroxetina per via parenterale. The present invention also relates to a therapeutic method for the treatment of subjects suffering from depression or Parkinson's disease, and for all known pathologies treatable by paroxetine, which consists in the administration of said composition in a quantity corresponding to 5 - 40 mg per day of paroxetine orally and corresponding to 1 -20 mg per day of parenteral paroxetine.
A scopo illustrativo dell’invenzione vengono riportati i seguenti esempi. Esempio 1 For illustrative purposes of the invention, the following examples are given. Example 1
1 g di paroxetina base viene dispersa in 150 mi di acqua deionizzata ed alla dispersione ottenuta, mantenuta sotto agitazione, a temperatura ambiente, viene aggiunta una soluzione di HCI 0,1 N fino a completa solubilizzazione della paroxetina ed al raggiungimento di un pH di 6-6,5. Alla soluzione-ottenuta si aggiungono 3,5 g di mannitolo in forma di polvere, si riscalda la dispersione a 40°C sotto flusso di azoto e si mantiene sotto vigorosa agitazione per 3 ore. 1 g of paroxetine base is dispersed in 150 ml of deionized water and to the obtained dispersion, kept under stirring, at room temperature, a solution of HCl 0.1 N is added until the paroxetine is completely dissolved and a pH of 6 is reached. -6.5. 3.5 g of mannitol in powder form are added to the solution obtained, the dispersion is heated to 40 ° C under a nitrogen flow and kept under vigorous stirring for 3 hours.
Si ottiene una soluzione opalescente che contiene una piccola quantità di residuo indisciolto. An opalescent solution is obtained which contains a small amount of undissolved residue.
Tale soluzione viene filtrata su filtro di acetato di cellulosa di porosità 0,45 μ. This solution is filtered on a cellulose acetate filter with a porosity of 0.45 μ.
La soluzione ottenuta viene liofilizzata per dare 4.3 g di composizione mannitolo-paroxetiria HCI che è stata caratterizzata come descritto più avanti. The obtained solution is lyophilized to give 4.3 g of mannitol-paroxetiria HCl composition which has been characterized as described below.
All'analisi chimica la composizione risulta contenere 0,25% di H20 ed è esente da solventi organici. Upon chemical analysis, the composition results to contain 0.25% of H20 and is free from organic solvents.
Esempio 2 Example 2
E’ stato ripetuto l’esempio 1 impiegando 3,5 g di lattosio al posto del mannitolo. Example 1 was repeated using 3.5 g of lactose instead of mannitol.
Sono stati ottenuti 4,4 g di composizione lattosio-paroxetina HCI. 4.4 g of lactose-paroxetine HCl composition were obtained.
Esempio 3 Example 3
E’ stato ripetuto l'esempio 1 impiegando 3,5 g di glucosio al posto Example 1 was repeated using 3.5 g of glucose instead
Sono stati ottenuti 4,2 g di composizione glucosio-paroxetina HCI. 4.2 g of glucose-paroxetine HCl composition was obtained.
Esempio 4 ’ Example 4 '
E' stato ripetuto l’esempio 1 impiegando 3,5 g di saccarosio al posto del mannitolo. Example 1 was repeated using 3.5 g of sucrose instead of mannitol.
Sono stati ottenuti 4,3 g di composizione saccarosio-paroxetina HCI. Esempio 5 4.3 g of sucrose-paroxetine HCl composition were obtained. Example 5
E' stato ripetuto l’esempio 1 impiegando 3,5 g di maltosio al posto del mannitolo. Example 1 was repeated using 3.5 g of maltose instead of mannitol.
Sono stati ottenuti 4,3 g di composizione maltosio-paroxetina HCI. 4.3 g of maltose-paroxetine HCl composition were obtained.
Esempio 6 Example 6
E' stato ripetuto l’esempio 1 impiegando una soluzione 0,1 N di acido acetico al posto dell'HCI. Example 1 was repeated using a 0.1 N solution of acetic acid instead of HCI.
Sono stati ottenuti 4,33 g di composizione mannitolo-paroxetina acetato. CARATTERIZZAZIONE DELLE COMPOSIZIONI DELL'INVENZIONE La composizione ottenuta dal'esempio 1 (mannitolo-paroxetina HCI) è stata caratterizzata mediante le prove di seguito descritte. Le composizioni degli esempi 2-4 sono state caratterizzate mediante le stesse prove con risultati similari. 4.33 g of mannitol-paroxetine acetate composition were obtained. CHARACTERIZATION OF THE COMPOSITIONS OF THE INVENTION The composition obtained from example 1 (mannitol-paroxetine HCI) was characterized by means of the tests described below. The compositions of Examples 2-4 were characterized by the same tests with similar results.
A) Determinazione della iaroscopicità A) Determination of the iaroscopicity
L'igroscopicità è stata valutata stoccando i prodotti a 25°C /60% umidità relativa e verificando l’incremento di peso dovuto all’assorbimento di acqua dopo 24h e dopo 7 giorni dallo stoccaggio. Hygroscopicity was assessed by storing the products at 25 ° C / 60% relative humidity and verifying the weight increase due to the absorption of water after 24 hours and 7 days after storage.
Il contenuto di acqua nel prodotto è stato determinato con metodica Karl Fisher. The water content in the product was determined with the Karl Fisher method.
Il prodotto si può considerare non Igroscopico in quanto non è stato constatato incremento di peso durante lo stoccaggio. Nella seguente tabella sono mostrati i valori di contenuto % di H20 nel prodotto ottenuto come descritto nell’esempio 1. The product can be considered non-hygroscopic as no weight gain was observed during storage. The following table shows the% H20 content values in the product obtained as described in example 1.
B ) Analisi termica differenziale B) Differential thermal analysis
I termogrammi riportati nelle varie figure sono stati ottenuti mediante apparecchiatura Perkìn Elmer DSC7 operando nelle seguenti condizioni operative; The thermograms shown in the various figures were obtained by means of the Perkìn Elmer DSC7 apparatus operating in the following operating conditions;
Range di temperatura : 50 - 200°C, Temperature range: 50 - 200 ° C,
Velocità di riscaldamento : 10°C/ min. Heating rate: 10 ° C / min.
■ Nella figura 1 è riportato il termogramma della composizione dell’esempio 1 , eseguito immediatamento dopo la preparazione; ■ Figure 1 shows the thermogram of the composition of example 1, performed immediately after preparation;
■ nella figura 2 è riportato il termogramma della stessa composizione " “dopo stoccaggio a 25°C/60% di umidità realtiva per 7 giorni; ■ Figure 2 shows the thermogram of the same composition "" after storage at 25 ° C / 60% relative humidity for 7 days;
■ nella figura 3 è riportato il termogramma della stessa composizione dopo stoccaggio a temperatura ambiente per 90 giorni; ■ Figure 3 shows the thermogram of the same composition after storage at room temperature for 90 days;
■ nella figura 4 è riportato il termogramma del mannitolo. ■ Figure 4 shows the mannitol thermogram.
Nei termogrammi è evidenziato un solo picco endotermico a circa 165°C. In the thermograms only one endothermic peak is highlighted at about 165 ° C.
Inoltre la composizione risulta essere stabile nel tempo. Furthermore, the composition is stable over time.
C) Analisi FTIR (analisi infrarosso in trasformata di Fourierì C) FTIR analysis (infrared analysis in Fourier's transform
Questa analisi è stata eseguita per confermare che la paroxetina-HCI nelle composizioni dell'invenzione ha caratteristiche diverse rispetto alle forme di paroxetina descritte nel brevetto GB 2.297.550. This analysis was performed to confirm that the paroxetine-HCI in the compositions of the invention has different characteristics with respect to the forms of paroxetine described in the patent GB 2,297,550.
Nel brevetto GB 2.297550 è descritta anche una forma cristallina di paroxetina HCI anidra con temperatura di fusione di 164°C, temperatura prossima all’evento termico (165°C) della composizione dell’invenzione. Gli spettri ottenuti mediante questa analisi sono riportati nelle figure da 5 a 9 in cui: Patent GB 2.297550 also describes a crystalline form of anhydrous paroxetine HCI with a melting temperature of 164 ° C, a temperature close to the thermal event (165 ° C) of the composition of the invention. The spectra obtained by this analysis are shown in figures 5 to 9 in which:
Fig. 5: Spettro FTIR della composizione DELL’ESEMPIO 1 (KBr); Fig. 5: FTIR spectrum of the composition OF EXAMPLE 1 (KBr);
Fig. 6: Spettro FTIR del mannitolo liofilizzato (KBr); Fig. 6: FTIR spectrum of lyophilized mannitol (KBr);
Fig. 7: Spettro FTIR come differenza della composizione dell’esempio 1 rispetto al mannitolo liofilizzato (rispettivamente figure 5 e 6) (KBr); Fig. 7: FTIR spectrum as the difference in the composition of example 1 with respect to lyophilized mannitol (respectively figures 5 and 6) (KBr);
Fig. 8: Spettri FTIR sovrapposti della composizione dell’esempio 1 e del mannitolo liofilizzato (Nujol); Fig. 8: Overlapping FTIR spectra of the composition of example 1 and of the lyophilized mannitol (Nujol);
Fig. 9: Spettri FTIR, differenza della composizione dell’esempio 1 e del mannitolo liofilizzato (Nujol). Fig. 9: FTIR spectra, difference in the composition of example 1 and lyophilized mannitol (Nujol).
Eliminando per differenza le bande relative al mannitolo sono stati ricavati i picchi della paroxetina nella composizione dell’esempio 1. By eliminating by difference the bands relating to mannitol, the peaks of paroxetine in the composition of Example 1 were obtained.
Nella tabella di seguito riportata sono indicati i valori delle frequenze dei picchi più significativi nell’Ìntervallo tra 800 e 1300 cm'1 in confronto con medesimi valori riportati nel brevetto GB 2.297.550 per le forme cristalline A, B, C, D della paroxetina HCI anidra, per le quali nell’ultima riga è riportato il punto di fusione in °C. The table below shows the frequency values of the most significant peaks in the interval between 800 and 1300 cm'1 in comparison with the same values reported in the GB patent 2.297.550 for the crystalline forms A, B, C, D of paroxetine Anhydrous HCI, for which the melting point in ° C is reported in the last line.
FTIR Paroxetina HCI: picchi principali FTIR Paroxetine HCI: main peaks
Sulla base di questi dati è evidente che lo spettro IR della paroxetina contenuta nel prodotto dell’esempio 1 non corrisponde a nessuno dei prodotti di detta prior art. In particolare non c’è corrispondenza con la forma C, che è l'unica forma ipoteticamente presente sulla base dei dati DSC riportati nell’esempio precedente. Based on these data, it is evident that the IR spectrum of paroxetine contained in the product of example 1 does not correspond to any of the products of said prior art. In particular, there is no correspondence with form C, which is the only form hypothetically present on the basis of the DSC data shown in the previous example.
D) Test di compressione D) Compression test
Circa 50 mg di prodotto realizzato come descritto nell’esempio 1 vengono compressi in una pressa per la preparazione dei campioni utilizzati per l'analisi all'infrarosso alla pressione di 10T per 5 minuti. Vengono riportati i termogrammi del prodotto immediatamente dopo la compressione (fig.10) e dopo 3 giorni di stoccaggio a temperatura ambiente (fig. 11). About 50 mg of product made as described in example 1 are compressed in a press for the preparation of samples used for infrared analysis at a pressure of 10T for 5 minutes. The thermograms of the product are shown immediately after compression (fig. 10) and after 3 days of storage at room temperature (fig. 11).
I termogrammi indicano che dopo la compressione il prodotto conserva sostanzialmente le sue caratteristiche con formazione di una trascurabile quantità di paroxetina HCI anidra cristallina (Pf.118). The thermograms indicate that after compression the product substantially retains its characteristics with the formation of a negligible quantity of crystalline anhydrous paroxetine HCI (Pf.118).
Claims (23)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| IT1999MI001524A ITMI991524A1 (en) | 1999-07-12 | 1999-07-12 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONSISTING OF A PAROXETIN SALT AND A POLYHYDROXYLATED SUBSTANCE |
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Publications (2)
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| ITMI991524A0 ITMI991524A0 (en) | 1999-07-12 |
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- 1999-07-12 IT IT1999MI001524A patent/ITMI991524A1/en unknown
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