Deposito della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo: Filing of the patent application for industrial invention entitled:
“DERIVATI DELL’ACIDO GAMMA-IDROSSIBUTIRRICO, LORO PREPARAZIONE E LORO USO MEDICO’ "DERIVATIVES OF GAMMA-HYDROXYBUTYRIC ACID, THEIR PREPARATION AND THEIR MEDICAL USE"
*;;CAMPO DELL’INVENZIONE ;La presente invenzione riguarda derivati dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB), loro preparazione e loro impiego medico ;La presente invenzione origina nel settore farmaceutico, in particolare nel campo dei medicinali ad azione sul sistema nervoso centrale (SNC) e delle dipendenze, in particolare dipendenza da etanolo. ;STATO DELLA TECNICA ;L’acido gamma-idrossi butirrico è un noto agente ipnoinducente che trova applicazione nel trattamento di alcuni stati patologici del sistema nervoso centrale tra cui narcolessia, disturbi del sonno, sindrome dell’apnea notturna ostruttiva, insonnia associata con schizofrenia, sedazione eccessiva, tremore essenziale, sindrome del l'affaticamento cronico ed insonnia cronica. ;L’acido gamma-idrossi butirrico è noto con l'acronimo GHB. ;L’acido gamma idrossibutirrico trova indicazione specifica di utilizzo nel trattamento della dipendenza da etanolo, in particolare per ridurre o prevenire i sintomi dell’astinenza da alcool. Il GHB è inoltre indicato per ridurre l’incidenza delle recidive dell’alcolismo, ridurre il desiderio e la dipendenza cronica di alcool e nella sindrome di astinenza etilica. ;Generalmente, l’acido gamma-idrossi butirrico viene utilizzato in forma salificata, tipicamente come sale di sodio, noto anche con la denominazione di sodio oxibato. ;Il sodio oxibato nel trattamento della sindrome da astinenza da alcool ha avuto un ottimo riscontro nel campo medico poiché la sua somministrazione è pressoché scevra dagli effetti collaterali che accompagnano l’assunzione del disulfiram, un principio attivo nel trattamento della dipendenza da alcool la cui assunzione è collegata alla “sindrome di acetaldeide”, un effetto collaterale che in alcuni casi è risultato fatale per il paziente che l’assumeva. ;Ulteriori sostanze farmacologiche ad attività psicotropa, approvate dall'EMA e dalla FDA per il trattamento delle patologie alcol-correlate, quali il Naltrexone e l'Acamprosato, hanno dimostrato, in recenti trials internazionali, una modesta attività clinica. ;Da un punto di vista farmacologico l’uso del GHB in forma salificata non è però del tutto scevro dal presentare inconvenienti. In particolare il GHB in forma salificata, a fronte di una modesta tossicità per l’organismo, presenta un profilo farmacocinetico (PK) piuttosto inadeguato. Infatti il farmaco viene assorbito in maniera particolarmente rapida lungo il tratto gastrointestinale per cui si ottiene il picco di concentrazione massima di principio attivo dopo soli 30-45 minuti dall’assunzione. Poiché l’emivita del GHB è limitata a ca. 20-25 minuti questo principio attivo richiede di essere somministrato più volte nel corso della giornata. Le indicazioni di uso prevedono una frequenza di somministrazione comunque non inferiore alle 3 somministrazioni al giorno. ;Nello specifico, la posologia minima prevista per l'alcol dipendenza è pari a 3 somministrazioni al giorno mentre per la narcolessia si somministra il farmaco al momento di coricarsi e nelle successive 2.5 - 4 ore, durante la notte, riducendo considerevolmente la compliance del paziente e in alcuni casi mettendo a rischio la riuscita della terapia. ;Il non favorevole profilo farmacocinetico del GHB riduce quindi la compliance del farmaco per il paziente e, considerato anche che la popolazione target del trattamento è spesso restia ad assumere farmaci con costanza, rappresenta un limite ad un uso efficace e, non ultimo, al suo successo commerciale. ;Allo stato attuale si sente quindi l’esigenza di disporre di nuovi farmaci o profarmaci idonei al trattamento dell’alcolismo e della sindrome da dipendenza da alcool che non presentino effetti collaterali severi come quelli riscontrati con l’uso di disulfiram e che nel contempo abbiamo un profilo farmacocinetico più favorevole di GHB. ;Uno degli scopi generali della presente invenzione consiste nel fornire nuovi farmaci per il trattamento dell’alcoolismo e nella sindrome di dipendenza da alcool con un favorevole rapporto rischio/beneficio, la cui assunzione non comporti gravi effetti collaterali. ;Un altro scopo dell’invenzione consiste nel fornire profarmaci del GHB provvisti di un profilo farmacocinetico più favorevole del GHB. ;;SOMMARIO DELL’INVENZIONE ;Gli inventori hanno individuato la possibilità di realizzare profarmaci del GHB provvisti di una porzione o struttura molecolare che può essere eliminata attraverso una o più reazioni portando alla liberazione della molecola farmacologicamente attiva. ;I composti dell’invenzione hanno un profilo farmacocinetico migliorato rispetto al GHB per cui presentano una durata di azione superiore al GHB ed ai suoi Sali. Conseguentemente i composti dell'invenzione trovano applicazione in ambito medico in particolare nel trattamento di forme di tossicodipendenza da sostanze psicotrope e/o nel trattamento dell’alcolismo e della sindrome di astinenza da alcool. ;In accordo ad un primo aspetto la presente invenzione fornisce un derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I): ;o ;;(I) ;un suo sale farmaceuticamente accettabile o un suo isomero, in cui ;X indica R1, -NHR1, ;dove R1 è H, gruppo CrCi6alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito; e ;Y indica O, ;oppure un residuo di formula (i) ;o ;;;(A) ;(i) ;dove A, se presente, è -(CR2R3)-, o -(CR2R3)-(CR’2R’3)-, ;R2, R3, R’2 ed R’3 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cìcloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R2 ed R3 e/o R’2 ed R’3 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (ii) ;;(ii) ;dove R4 è un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cìcloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (iii) ;;(iii) ;dove (B) è -(CR5R6)-, o -(CR5R6)-(CR’5R’6)-, ;R5, R6, R’5 ed R'6 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cìcloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R5 ed R6 e/o R’5 ed R’6 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (iv) ;O ;;dove R7 è H, un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito. ;Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un procedimento di preparazione di tale derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I), comprendente le fasi di: ;a) fornire un precursore di formula (Z) ;o ;;(Z) ;in cui Z è -0(A)C00H, -NHR4, -0(B)0H, -NHCH2(R7)COOH; e ;b) fare reagire il precursore di formula (Z) con tetraidrofurano (THF) oppure con diidrofurano (DHF) a dare il derivato di formula (I). ;Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l’uso di detto derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) nel trattamento delle malattie o affezioni del SNC sensibili al trattamento con GHB, nonché della dipendenza da etanolo o del trattamento o prevenzione dell’alcolismo, in generale. Sotto un ancora ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne una composizione farmaceutica comprendente almeno un derivato di formula (I) ed almeno un veicolo farmaceuticamente accettabile. ;Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione saranno evidenti dalla descrizione dettagliata di seguito riportata, dagli esempi realizzativi forniti a titolo illustrativo e non limitativo, e dalle annesse Figure, in cui: ;- Figura 1 mostra la curva della concentrazione sierica di GHB vs tempo, registrata in seguito alla somministrazione i.v. di GHB 50 mg/Kg, come da Esempio 4; ;- Figura 2 mostra la curva della concentrazione sierica di GHB vs tempo, registrata in seguito alla somministrazione p.o. di GHB 50 mg/Kg, come da Esempio 4; e ;- Figura 3 mostra la curva della concentrazione sierica di GHB vs tempo, registrata in seguito alla somministrazione p.o. della dose equivalente di un derivato dell’invenzione, come da Esempio 4. ;DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE ;In un primo aspetto la presente invenzione concerne pertanto un composto o derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I): ;;un suo sale farmaceuticamente accettabile o un suo isomero, in cui ;X indica R1, -NHR1, ;dove R1 è H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito; e ;Y indica O, ;oppure un residuo di formula (i) ;o ;;dove A, se presente, è -(CR2R3)-, o -(CR2R3)-(CR’2R'3)-, ;R2, R3, R’2 ed R’3 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, H, gruppo C1 C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R2 ed R3 e/o R'2 ed R’3 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (ii) ;;(ii) ;dove R4 è un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (iii) ;;(iii) ;dove (B), è -(CR5R6)-, o -(CR5R6HCR'5R’6)-, ;R5, R6, R’5 ed R’6 sono, indipendentemente l’uno dall’altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito, oppure R5 ed R6 e/o R’5 ed R’6 sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, ;oppure un residuo di formula (ìv) ;o ;;(iv) ;dove R7 è H, un gruppo C1-C167alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito. ;In certe forme di realizzazione la presente invenzione concerne un derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (II) ;o ;;in cui ;Y è O ;X indica R1, -NHR1, ;;dove R1 è H, gruppo C1-C16 alchile, C1-C6 alchenile, ;cicloalchile scelto tra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, arile scelto tra fenile, alfa o beta naftile, bifenile; ;eteroarile scelto tra pirrolile, ossazolile, tiazolile, benzofuranile, ossazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, benzotiofenile, ;eterociclo scelto tra tetraidrofurano, tetraidropirano, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina. ;In certe forme di realizzazione del composto di formula (II) Y è O, X è R1 o NHR1 In cui R1 è H, gruppo C1-C6 alchile, arile scelto tra fenile, alfa o beta naftile, bifenile, ciascuno opzionalmente sostituito con un C1-C6 alchile o C1-C4 alchile. In alcune forme di realizzazione, del composto di formula (II) Y è O e R1 è H, gruppo C1-C6 alchile, arile scelto tra fenile, alfa o beta naftile, bifenile, preferibilmente un fenile. ;Per gli scopi della presente invenzione, con il termine "alchile", come qui utilizzato, si intende un radicale idrocarburico alifatico saturo, comprendente una catena lineare o ramificata da 1 a 16 atomi di carbonio. In certe forme di realizzazione, "alchile" si riferisce, ad una catena lineare o ramificata da 1 a 12 atomi di carbonio, in particolare da 1 a 6 C. Esempi non limitativi di alchile sono metile, etile, propile, isopropile, n-butile, iso-butile, terz-8butile, n-amile, iso-amile, n-esile, neptile, n-ottile e simili. ;Qualsiasi gruppo alchile può essere non sostituito o sostituito con uno o più sostituenti. Così, il termine "alchile" comprende gruppi alchile come sopra definito in cui uno o più atomi o gruppi funzionali della porzione alchilica sono sostituiti con un altro atomo o gruppo funzionale compresa, a titolo di esempio, alchile, alogeno, arile, arile sostituito, ossidrile, ammino, alcossile, alchilammino, solfato. In certe forme di realizzazione, falchile è sostituito da uno o più sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;Con il termine "alchenile" si intende un gruppo alchile, come qui definito, costituito da almeno due atomi di carbonio e contenenti almeno un doppio legame carboniocarbonio. Esempi adatti sono etenile, 1 -propenile, 2-propenile, 1- o 2-butenile, e simili. Qualsiasi gruppo alchenilico può essere non sostituito o sostituito con uno o più sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;Con il termine "alchinile" si intende un gruppo alchile, come qui definito, costituito da almeno due atomi di carbonio e contenente almeno un carbonio-carbonio triplo legame. Esempi adatti sono etinile, 1 -propinile, 2-propinile, 1- o 2-butinile, e simili. Qualsiasi gruppo alchinile può essere non sostituito o sostituito con uno o più sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;Il termine "cicloalchile", come qui utilizzato, indica un anello monociclico a 3 - 7 membri, che può contenere uno o più doppi legami, ma non ha un sistema di elettroni π completamente coniugato. ;Esempi di gruppi cicloalchilici includono ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopentene, cicloesano, cicloesene, cicloesadiene e cicloeptano. ;In certe forme di realizzazione, un gruppo cicloalchile adatto è scelto tra ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloesano, e cicloeptano. ;Un gruppo cicloalchile può essere non sostituito o sostituito con da uno a tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alchile C1-C6, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;Il termine "arile", come qui utilizzato, indica un idrocarburo consistente in un sistema ad anello mono-, bi- o triciclico, in cui gli anelli sono fusi insieme o collegati tra loro covalentemente e almeno uno degli anelli carbociclici è aromatico. In particolari forme di realizzazione, il termine "arile" indica un aromatico ciclico quale un idrocarburo a 6 membri, un idrocarburo avente due anelli a 6 membri fusi tra loro, oppure un idrocarburo avente due anelli a 6 membri legati covalentemente tra loro. ;Esempi di gruppi arilici includono fenile, alfa- o beta-naftile, 9,10-diidroantracenile, indanile, fluorenile, bifenile e simili. ;Il gruppo arile può essere facoltativamente sostituito ("arile sostituito") con uno o più sostituenti arilici, che possono essere uguali o diversi, in cui il termine "sostituente arilico" include alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, aralchile, idrossìle, alcossi, arilossile, aralchilossile, carbossile, acile, alogeno, nitro, alcossicarbonil, arilossicarbonile, aralcossicarbonile, acilossile, acilammino, arilammino, carbamoile, alchilcarbamoile, dialchilcarbamoil, ariltio, alchiltio, alchilene, e -NK'K", in cui K 'e K" può essere ciascuno indipendentemente dall’altro idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, e aralchile. ;Il termine "eteroarile", come qui utilizzato, indica sistema ad anello mono-, bi- o triciclico contenente da uno a tre eteroatomi scelti tra azoto, ossigeno e zolfo, in cui gli anelli sono fusi insieme o collegati tra loro covalentemente e almeno uno degli anelli è aromatico. ;Esempi di gruppi eteroarilici includono pirrolile, furoile, tiofenile, imidazolile, pirazolile, ossazolile, isossazolile, tiazolile, isotiazolile, indolile, benzofuranile, benzotiofenile, benzimidazolile, benzopirazolile, benzossazolile, benzoisossazolile, benzotiazolile, benzoisotiazolile, triazolile, ossadiazolile, tetrazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, chinolinile, isochinolinile, chinazolinile, chinossalinile. ;In certe forme di realizzazione, un gruppo eteroarile adatto è scelto tra tiofenile, furoile, ossazolile, tiazolile, imidazolile, pirazolile, benzofuranile, benzotiofenile, ossadiazolile, piridile, pirazinile, pirimidinile, piridazinile, e chinazolinile.Un gruppo eteroarile può essere non sostituito o sostituito (“eteroarile sostituito”) con uno o più sostituenti eteroarilici, che possono essere uguali o diversi, in cui il termine "sostituente eteroarilico" include alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, aralchile, idrossile, alcossile, arilossile, aralchilossile, carbossile, acile, alogeno, nitro, alcossicarbonile, arilossicarbonile, aralcossicarbonile, acilossile, acilammino, arilammino, carbamoile, alchìlcarbamoile, dialchilcarbamoile, ariltio, alchiltio, alchilene, e -NK'K", in cui K'e K" possono essere ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, o aralchile. ;I termini "eterociclo" o "anello eterociclico", come qui utilizzato, significano un anello carbociclico da 3 a 7 membri, saturo o parzialmente insaturo, in cui uno o più atomi di carbonio sono indipendentemente sostituiti da azoto, ossigeno o zolfo. Esempi di gruppi eterociclici includono radicali derivati da ossirano, aziridina, ossetano, azetidina, tetraidrofurano, diidrofuran, tetraidrotiofene, diidrotiofene, pirrolidina, diidropirrolo, pirano, diidropirano, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, piperidina, pirazolina, ossazolina, isossazolidina, isossazolina, tiazolidina, tiazolina, isotiazolina, diossano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, esametileneimmina, omopiperazina, e simili. ;Un eterociclo o un anello eterociclico possono essere non sostituiti o sostituiti da uno a tre sostituenti scelti indipendentemente dal gruppo consistente in alchile C1-C3, alogeno, trifluorometile, idrossi, alcossi, trifluorometossi, ammino, monoalchilammino o dialchilammino. ;In certe forme di realizzazione, un eterociclo adatto è scelto tra ossetano, tetraidrofurano, pirano, diidropirano, tetraidropirano, diossano, ossazolina, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolina. ;II termine "aromatico" si riferisce ad un residuo in cui gli atomi costituenti formano un sistema ad anello insaturo, tutti gli atomi nel sistema di anello sono ibridizzati sp<2>e il numero totale di elettroni π è uguale a 4n+2, in cui n è un numero intero. Si è infatti sorprendentemente osservato che la cinetica di rilascio dell’acido gamma idrossibutirrico (GHB) risulta influenzata dalla presenza di un gruppo protettore del gruppo -OH di lenta rimozione in vivo, ossia avente una cinetica di idrolisi molto lenta. Nel derivato di formula (I) dell’invenzione, tale gruppo protettore è rappresentato dal residuo: ;o ;;;X ;;In aggiunta, la cinetica di rilascio di GHB è stata ulteriormente ed opportunamente migliorata mediante un secondo gruppo protettore, in questo caso avente una cinetica di idrolisi rapida. Nel derivato di formula (I) dell’invenzione, tale secondo gruppo protettore è rappresentato dal residuo: ;;Infatti, come si vedrà dagli esempi seguenti, la somministrazione del derivato dell’invenzione ha portato ad una precoce rilevazione di GHB nel circolo sistemico, a indicazione di una reale ed efficace biotrasformazione del derivato stesso in GHB. Ciò ha dimostrato che i derivati dell’invenzione agiscono efficacemente come profarmaci del GHB. In particolare, la biodisponibilità in GHB, conseguente alla somministrazione orale del profarmaco, è risultata aumentata rispetto alla somministrazione orale di GHB come tale. Inoltre, a distanza di 120 minuti dalla somministrazione, la concentrazione sierica di GHB derivante dal profarmaco è risultata superiore a quella derivante dalla somministrazione di GHB tal quale. In alcune forme di realizzazione Y è O. ;In alcune forme di realizzazione, il gruppo sostituente X di formula (I) indica R1, o -NHR1, dove preferibilmente R1 è arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, o eterociclo facoltativamente sostituito. ;Secondo forme di realizzazione preferite, R1 è arile facoltativamente sostituito. In forme di realizzazione preferite, R1 è fenile oppure fenile sostituito, ad esempio con un alogeno, tipicamente CI. ;In altre forme di realizzazione, Y indica O, un residuo di formula (i) dove (A) è -(CR2R3)-(CR’2R’3)-, un residuo di formula (ii) dove R4 è arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito o eterociclo facoltativamente sostituito, un residuo di formula (iii) dove (B) è -(CR5R6)-, oppure un residuo di formula (iv) dove è R7 è H, un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, o cicloalchile facoltativamente sostituito. ;Secondo forme di realizzazione preferite, Y indica O, un residuo di formula (i) dove (A) è -(CR2R3)-(CR'2R‘3)- ed R2 e R2’ sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito, un residuo di formula (ii) dove R4 è arile facoltativamente sostituito, oppure un residuo di formula (iv) dove è R7 è H o un gruppo C1-C16 alchile. ;In alcune forme di realizzazione B è C1-C6 alchile, C1-C3 alchile. ;In alcune forme di realizzazione X è un arile, tipicamente un fenile opzionalmente sostituito con un alogeno ad esempio CI ed Y è O. ;In altre forme di realizzazione preferite, X indica R1 , o -NHR1 , ed Y indica O. ;Particolarmente preferito è il derivato di formula “PROGHB8”: ;;Alternativamente, è preferito il derivato di formula: ;;NHCOO ;;ci ;In ulteriori forme di realizzazione preferite, X indica R1, ed Y indica un residuo di formula (i), dove (A) è -(CR2R3)-(CR’2R’3)-. Più preferibilmente, (A) è -(CR2R3)-(CR’2R’3)- ed R2 e R2’ sono fusi insieme a formare un anello C5-C8 alifatico, aromatico o eteroaromatico, facoltativamente sostituito. ;Particolarmente preferito è il derivato di formula: ;;In ulteriori forme di realizzazionei3preferite, X indica R1, o -NHR1, ed Y indica un residuo di formula (ii). Più preferibilmente, R4 è un gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito. Particolarmente preferiti sono i derivati in cui R4 è arile facoltativamente sostituito. ;In ulteriori forme di realizzazione preferite, X indica R1, o -NHR1, ed Y indica un residuo di formula (iii), dove (B) è -(CR5R6)-, R5 e R6 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, H, gruppo C1-C16 alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile facoltativamente sostituito, arile facoltativamente sostituito, eteroarile facoltativamente sostituito, eterociclo facoltativamente sostituito. ;In alcune forme di realizzazione B è C1-C6 alchile, C1-C3 alchile. ;;In ulteriori forme di realizzazione preferite, X indica R1, o -NHR1, ed Y indica un residuo di formula (iv). Più preferibilmente, R7 è H o un gruppo C1-C16 alchile. ;Particolarmente preferito è il derivato di formula: ;Ί~Β— 8 OCOPh ;;Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione del derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I), comprendente le fasi di: ;a) fornire un precursore di formula (Z) ;;0 ;;z ;;Ο ;(Z) ;in cui Z è -0(A)C00H, -NHR4, -0(B)0H, -NHCH2(R7)COOH; e ;b) fare reagire il precursore di formula (Z) con tetraidrofurano (THF) oppure con diidrofurano (DHF) a dare il derivato di formula (I). ;In particolare, nella fase a), qualora non sia già commercialmente disponibile, detto precursore di formula (Z) può essere preparato mediante reazioni note nella tecnica, ad esempio come indicato nel seguito. ;Nella fase b), il precursore di formula (Z) viene fatto reagire direttamente con tetraidrofurano (THF) oppure con diidrofurano (DHF) a dare il derivato di formula (I)· ;Ad esempio, nel caso dei derivati in cui X indica -NHR1, il precursore di formula (Z) può essere preparato facendo reagire un estere benzilico di formula FIOfCFl^aCOOCHpPh ed un reagente di formula R1NCO. Si ottiene così un intermedio di formula RINCQQfCFbìsCQQCFbPh. Tale intermedio è quindi fatto reagire con diossano in presenza di Pd/C al 10%, ottenendo un precursore (Z) formula R1NCOO(CH2)3COOH. ;Nel caso di alcuni derivati di formula (l)(i), ossia in cui Y è un residuo di formula (i), dove A è -(CR2R3)-(CR’2R’3)-, è possibile far reagire acido 4-benzoilbutirrico ed un reagente di formula FIO-(CR2R3MCR'2R'3)-COQFI. ottenendo un precursore (Z) di formula PhCFbCOO(CFb)3COO-(CR2R3HCR’2R’3VCOOH. ;Nel caso dei derivati di formula (l)(iv), ossia in cui Y è un residuo di formula (iv), è possibile far reagire un acido di formula XCfOIOfCH^CQOH con 1-Ì3-dimetilamminopropill-3-etilcarbodiimmide cloridrata (EDC HCI) e 1-idrossibenzotriazolo (OFIBt), e successivamente con benzoilglicina paratoluensulfonata e diisopropiletilammina (ΡΙΡΕΑΊ fino a pH basico, così ottenendo un intermedio di formula: ;;o ;Tale intermedio è quindi fatto reagire con diossano in presenza di Pd/C al 10%, ottenendo un precursore (Z) di formula: ;o o ;;o ;;Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l’uso di detto derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) come pro-farmaco nel trattamento della dipendenza da etanolo. ;Sotto un ancora ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne una composizione farmaceutica comprendente almeno un derivato di formula (I) ed adatti veicoli e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili. ;Adatti veicoli farmaceuticamente accettabili comprendono diluenti, glidanti, leganti, lubrificanti, stabilizzanti, adsorbenti e conservanti. In particolare, detti veicoli possono essere amido naturale, amido parzialmente idrolizzato, lattosio, glucosio, saccarosio, mannitolo, sorbitolo, cellulosa e suoi derivati, cellulosa microcristallina e suoi derivati, fosfato di calcio, carbonato di calcio, solfato di calcio, magnesio stearato, maltodestrina, gelatina, gomma adragante, gomma arabica, gomma xantana, talco, silice, silice colloidale, silice precipitata, silicati di magnesio, silicati di alluminio, sodio laurilsolfato, magnesio laurilsolfato, copolimeri metacrilati e loro miscele. ;La composizione farmaceutica dell’invenzione può essere in forma di dose unitaria. ;La composizione dell’invenzione può essere in forma di goccia, perla, sospensione, elisir, sciroppo, soluzione, capsula, compressa, minicompressa, micro-compressa, granulo, micro-granulo, polvere, pellet, multiparticolato, o particolato micronizzato. ;Una idonea composizione farmaceutica è una formulazione in forma per la somministrazione orale del composto attivo secondo l’invenzione. ;In certe forme di realizzazione la composizione dell’invenzione comprende dal 5 al 50% in peso, dal 10 al 40%, o dal 20 al 35% in peso di derivato dell’acido gammaidrossibutirrico (GHB) di formula (I). ;In accordo a certe forme di realizzazione il derivato dell’acido gammaidrossibutirrico (GHB) di formula (I) può essere somministrato ad un soggetto in necessità di trattamento ad un dosaggio che varia da 1 a 50 mg/kg/die, da 5 a 30 mg/kg/die in funzione dell’età peso e condizioni di salute del soggetto. ;In accordo ad un altro aspetto la presente invenzione fornisce un derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) per l'uso come medicamento. ;In accordo ad alcune forme di realizzazione il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) trova applicazione nel trattamento di una affezione del SNC e/o nel trattamento delle forme di dipendenza. ;In certe forme di realizzazione il derivato dell’acido gamma-idrossibutirrico (GHB) di formula (I) trova applicazione nel trattamento di una o più affezioni o patologie del SNC scelte tra narcolessia, catalessia, disturbi del sonno, sindrome dell’apnea notturna ostruttiva, insonnia associata con schizofrenia, sedazione eccessiva, tremore essenziale, sindrome dell’affaticamento cronico ed insonnia cronica. ;;È da intendersi che tutti gli aspetti identificati come preferiti e vantaggiosi per il derivato dell'invenzione sono da ritenersi analogamente preferiti e vantaggiosi anche per il procedimento di preparazione, le composizioni farmaceutiche ed i relativi usi. ;;È da intendersi inoltre che risultano analogamente preferite, e quindi descritte, anche tutte le possibili combinazioni degli aspetti identificati come preferiti e vantaggiosi per il gruppo sostituente X e per il gruppo sostituente Y del derivato di formula (I) dell’invenzione. ;Si riportano di seguito Esempi di preparazione di derivati secondo la presente invenzione, nonché esempi di valutazione della loro efficacia come profarmaci di GHB, forniti a titolo illustrativo e non limitativo. ;ESEMPI ;Esempio 1. ;- Preparazione del composto '‘PROGHB8”: ;;100 mg di acido 4-benzoilbutirrico sono stati sciolti in toluene (soluzione 1M) ed è stato aggiunto DHF (1.2 eq). ;\ 0 n ;;DH ;;La miscela è stata lasciata reagire 24 ore a 50°C. La comparsa del prodotto finale è stata seguita mediante TLC (AcOEt: Esano 1/1). La reazione è stata ripresa in toluene e sono stati eseguiti tre lavaggi con una soluzione satura di NaHC03 fino a scomparsa dell’acido di partenza non reagito. È stato aggiunto sodio solfato anidro per anidrificare, il prodotto è stato filtrato e il solvente è stato evaporato a pressione ridotta. Il prodotto finale è stato ottenuto in forma pura come confermato dalle analisi spettroscopiche: ;1H-NMR, CDCI3, 200MHz: 1.94-2.20 m, 6H; 2.43-2.51, m, 2H; 3.89-4.06, m, 2H; 4.36, 2H, t, J = 6.3 Hz; 6.30, s, 1 H; 7.39-7.56, m, 3H, aril-H; 8.00-8.05, m, 2H, aril-H; 13C-NMR: 23.07; 24.22; 31.42; 32.28; 64.12; 69.13; 99.28; 128.57; 129.78; 130.40; 133.17; 166.67; 172.50; Massa (ESI+): m/z 301.1 (100%); IR 3431, 1719 cm-1. ;;Esempio 2. ;- Preparazione del composto: ;;NHCOO<'>;;CI ;L’estere benzilico 1 (100 mg) è stato solubilizzato in diclorometano e posto a reagire sotto agitazione magnetica, a T ambiente e in atmosfera d’azoto con una quantità equimolecolare di p-CI-fenilisocianato 2. ;;Hi,PdjC ;La reazione è stata controllata mediante TLC (AcOEt/Cicloesano 4:6) ed è andata a completamento in circa 24h. Il prodotto 3 è stato purificato mediante colonna cromatografica flash (AcOEt/Cicloesano 4:6) e successivamente cristallizzato da una miscela di Et20/etere di petrolio. ;Il composto 3 è stato solubilizzato in diossano e idrogenato con Pd/C 10%, come catalizzatore. La reazione è andata a completamento in circa 2h. La miscela è stata filtrata su celite e la soluzione ottenuta evaporata a pressione ridotta. Il grezzo ottenuto è stato cristallizzato da DCM/Et20 fornendo l’acido 4 in forma pura. ;Una volta ottenuto l’acido 4, per ottenere il composto finale è stata seguita la medesima procedura dell’Esempio 1, in cui l’acido è sciolto in toluene (1M) e 1.2 eq di DHF sono aggiunti e lasciati reagire a 50°C per 24 h. ;Il prodotto finale è stato ottenuto in forma pura come confermato dalle analisi spettroscopiche. ;;Esempio 3. ;- Preparazione del composto di formula: ;;Al composto 1 (200 mg, 0.609 mmoli), generato attraverso reazione di esterificazione dell’acido 4-benzoilbutirrico con acido 2-id rossibenzoico, sono stati aggiunti 20 eq di THF e 2.54 mi di AcOEt. ;COOH ;;Sono stati aggiunti poi Bu4NI (20% in moli; 44.9 mg) e 2.2 eq di TBHP (soluzione acquosa al 70%). Si è lasciato reagire a 80°C seguendo in TLC (AcOEt:Esano 1:1) la scomparsa dell’acido 1 di partenza. A reazione completa, il solvente è stato evaporato sotto vuoto e successivamente è stata eseguita una colonna flash cromatografica (AcOEt/esano), ottenendo il prodotto di interesse. ;;Esempio 4. ;- Preparazione dei composti di formula: ;;RCOO ;;È stata preparata una soluzione 1M in DCM di RCOOCH2CH2CH2CONHPh (3 mmoli) a cui vengono aggiunti 1.2eq di DHF e acido para-toluensolfonico monoidrato in quantità catalitica. La reazione è stata lasciata reagire a T ambiente per 1-3h. ;;RCOO' CONHPh RCOO ;;La scomparsa dell'ammide di partenza è stata valutata tramite analisi in TLC (AcOEt: Esano 1/2). La reazione è stata elaborata lavando 3 volte il DCM con soluzione satura di bicarbonato. Da ultimo, è stata effettuata una purificazione su colonna cromatografica flash. ;Esempio 5. ;- Preparazione del composto di formula: ;;0 OCOPh ;°Ύ<">η ;;È stata preparata una soluzione 0.1 M di HOOC-(CH2)3-OCOPh in DCM ed è stata portata a 0°C. Sono stati aggiunti HOBT (1.1 eq) ed EDC HCI (1.1 eq) e si è lasciato reagire 1h a 0°C. Poi, sono stati aggiunti benzoilglicina p-toluensolfonato (1eq) e 4eq di DIPEA (pH basico). Si è lasciato reagire a T ambiente. La reazione è stata seguita in TLC (AcOEt:Esano 1:1) osservando la scomparsa dell’acido di partenza. ;;Θ ;0 Ph ;OCOPh Ph„ ;HOOC H3N OCOPh ;0 ;;1 ;;A fine reazione, è stato effettuato prima un lavaggio con una soluzione satura NH4CI, poi con una soluzione satura di NaHC03fino a pH 8 e poi con una soluzione satura di NaCI. Il prodotto è stato purificato mediante cromatografia su colonna (eluente AcOEt/ Esano). ;La debenzilazione successiva è stata realizzata solubilizzando 2 g di composto 1 in circa 100 mi di diossano a cui viene aggiunto 1 g di Pd/C al 10%. La reazione è lasciata procedere per 3 h a T ambiente. La scomparsa del prodotto di partenza è stata seguita in TLC( AcOEtEsano 1:1). Si è filtrato quindi il Pd/C su celite, lavando bene il filtro con diossano e acetato d’etile. Il solvente è stato evaporato a P ridotta. ;;H2 Pd/C ;OCOPh ;;OCOPh OCOPh ;^ΓΊ† ^ΐΤ"9<·>;Il prodotto finale è stato ottenuto in forma pura come confermato dalle analisi spettroscopiche: ;Clear Oil; 1H-NMR, CDCI3, 200MHz: ppm 1.95-2.20, m, 2H; 2.35-2.42, m, 2H; 4.05, d, 2H, J=6.3 Hz; 4.35, d, 2H, J= 6.3 Hz; 5.15, s, 2H; 6.40, bs, 1H; 7.32-7.53, m, 8H; 8.02-8.04, m, 2H. Massa: 355,38 m/z: 355.14 (100.0%), ;;Esempio 6. Valutazione dell’attività del derivato dell’acido gammaidrossibutirrico (GHB) di formula (la) ;Per lo studio del profilo farmacocinetico di PROGHB8 (Esempio 1) sono stati utilizzati ratti albini di ceppo Wistar Kyoto del peso compreso tra 300-350 g e di sesso maschile. Gli animali sono stati allevati in gabbie di dimensioni appropriate, in cui hanno libertà di movimento, con libero accesso ad acqua e cibo ed esposti a cicli alternati di luce/buio di 12 ore. ;La sperimentazione è stata condotta in conformità alla normativa comunitaria (Direttiva CEE 86-609) e alla normativa italiana (D.L. n. 116/92). ;Gli animali sono stati anestetizzati con pentobarbitale sodico 70mg/kg i.p. e operati al fine di provvedere all’incannulazione della trachea e deH’arteria carotidea. ;La cannula tracheale era collegata a una pompa di ventilazione (Basile MOD. ;7025) ed i parametri utilizzati per la ventilazione erano i seguenti: ;70 atti respiratori/minuto; ;1 mi di aria/100 g di peso corporeo dell’animale, per atto respiratorio. ;L’incannulazione deN’arteria carotidea consentiva di effettuare i prelievi di sangue in determinati periodi di tempo, somministrare la soluzione fisiologica, citrato di sodio 3,8% p/v e pentobarbitale 10 mg/kg i.v., quando richiesto, per il mantenimento dell’anestesia. ;I farmaci sotto esame sono stati somministrati attraverso due vie: ;- somministrazione ENDOVENOSA (i.v.) è eseguita attraverso la vena giugulare. - somministrazione ORALE (p.o.), tramite gavaggio. Per la somministrazione orale i composti sotto esame sono stati dispersi in una sospensione di carbossimetilcellulosa 1%. ;Eseguita la procedura sopra descritta e dopo aver atteso un periodo di stabilizzazione (15 minuti), sono stati eseguiti i prelievi di aliquote di sangue (300 μΙ). I prelievi sono stati eseguiti prima della somministrazione del composto in esame (basale) e ai seguenti tempi: 5, 15, 35 minuti, 1, 2, 4 ore dopo la somministrazione del GHB o del composto in esame. ;Il GHB è stato somministrato i.v. e p.o. alla dose di 50 mg/Kg, mentre PROGHB8 è stato somministrato p.o. alla dose equivalente a GHB (la dose equivalente di PROGHB8 è pari a 1/2 della molarità di GHB, poiché una molecola di PROGHB8 è teoricamente in grado di liberare due molecole di GHB in seguito a biotrasformazione). ;Dopo il prelievo, i campioni di sangue sono stati centrifugati 4°C a 2040 giri per 20 minuti, in maniera tale da separare il siero (100 pi), quindi deproteinizzati con acetonitrile (AcCN 500 μΙ) in cui è presente acido α-idrossi-isovalerico (Standard Interno, S.I.), in concentrazione 100 ng/500 μΙ (Fig. 11). Infine il campione era trattato con solfato di sodio (Na2S04) per eliminare l’acqua presente e sottoposto di nuovo a centrifugazione a 9000 giri per 10 minuti a 22°C. Il surnatante così ottenuto era prelevato e conservato a una temperatura di -20°C, fino al momento dell’analisi gas-cromatografica. ;Per poter procedere all’analisi GC-MS, i campioni sono stati portati quindi a secco, eliminando l'acetonitrile mediante flusso di azoto e successivamente derivatizzati con 50 μΙ di BSTFA w/1% TMCS a 70°C per mezz’ora, con introduzione di gruppi trimetil-sililici. ;Le condizioni gas-cromatografiche utilizzate per queste analisi sono state: ;Volume iniettato: 1 μΙ, ;Iniezione in modalità Splitless con iniettore a 280°C, ;T iniziale: 65 °C per 1 min, ;22 °C/min. fino a 140 °C, ;140 °C per 3 min, ;50 °C/min fino a 290 °C, ;290 °C per 5 min, ;Transfer line 290°C, ;Ionie Source 250°C. ;Gli ioni identificativi del GHB sono: 73, 147, 233 (m/z). ;Lo ione per la quantificazione del GHB (SIM o Mass Range) è: 233 (m/z). ;Gli ioni identificativi dell’acido α-idrossi-isovalerico sono: 73, 145, 219 (m/z). ;Lo ione per la quantificazione dell’acido α-idrossi-isovalerico (SIM o Mass Range) è: 145 (m/z). ;Gli strumenti utilizzati per la sperimentazione sono stati: ;- Apparecchio per la respirazione (Ugo Basile Srl), ;- Centrifuga Universal 32 (Euro Clone, Speed Master 14 R centrifuge), ;- Gas cromatografo Trace-GC con autocampionatore modello AS2000, rivelatore di massa Polaris-Q a trappola ionica e software gestionale Xcalibur (Thermo Finnigan), ;- Gas cromatografo Focus-GC con autocampionatore modello TriPlus, rivelatore di massa DSQ II a singolo quadrupolo e software gestionale Xcalibur (Thermo Finnigan). ;- Colonna Restek Rtx-5MS (30m χ 025mm χ 025pm). ;- Sistema di evaporazione sotto flusso di azoto (Reacti-vap con Reacti-Therm, Thermo). ;Analisi dei dati ;I livelli di GHB determinati nei campioni serici sono stati riportati in termini di concentrazione espressa in ng/ml. Queste concentrazioni servono per estrapolare i principali parametri di farmacocinetica descrittiva. Tali parametri sono: ;Cmax, ovvero la massima concentrazione piasmatica riscontrata nella curva concentrazione/tempo ricavata dai vari prelievi, ;Co (calcolato solo per la via endovenosa) rappresenta la concentrazione teorica al tempo T0estrapolata dal prolungamento della curva concentrazione/tempo fino all’intercetta con l’asse delle ordinate, ;Tmax che è il tempo, tra i vari prelievi sperimentali, a cui si ha la Cmax, ;C a 120' che è la concentrazione rilevata a 120 minuti e che fornisce un’ulteriore informazione sulla permanenza del GHB nel torrente circolatorio in seguito alla somministrazione delle molecole sotto esame, ;Biodisponibilità è stata calcolata per il GHB somministrato per os, come ;;AUCGHBPO/AUCGHBÌV><100, ;dove I’AUCGHBPOindica l’area24sotto la curva concentrazione sierica vs tempo, che si ottiene dopo la somministrazione per os di GHB, e I’AUCGHBÌVindica l’area sotto la curva concentrazione sierica vs tempo relativa alla somministrazione di GHB per via endovenosa, ;Biodisponibilità riferita al profarmaco è stata calcolata come ;AUCGHBPO/AUCGHBÌV x 100, ;dove I’AUCGHBPO indica l’area sotto la curva delle concentrazioni sieriche di GHB vs tempo, che si registrano dopo la somministrazione p.o. di PROGHB8. e I’AUCGHBÌVindica l’area sotto la curva concentrazione sierica vs tempo relativa alla somministrazione di GHB per via endovenosa. ;Risultati ;La somministrazione di GHB 50 mg/Kg i.v. ha portato a rilevare una Co di circa 35000 ng/ml (pari ad un volume di distribuzione di circa 1 ,4 l/Kg). La concentrazione di GHB è rapidamente diminuita, con un valore di t-i/2 di circa 9 minuti. La somministrazione di GHB 50 mg/Kg per via orale ha evidenziato una biodisponibilità di circa il 30%. La somministrazione di PROGHB8 ha portato ad una precoce rilevazione di GHB nel circolo sistemico, a indicazione di una reale ed efficace biotrasformazione di PROGHB8 in GHB. Ciò dimostra che PROGHB8 agisce efficacemente come profarmaco del GHB. In particolare, è da notare che la biodisponibilità in GHB, conseguente alla somministrazione orale del profarmaco è aumentata rispetto alla somministrazione orale di GHB come tale. Inoltre, è da notare che a 120’ dalla somministrazione, la concentrazione sierica di GHB derivante dal profarmaco è superiore rispetto a quella derivante dalla somministrazione di GHB come tale. I risultati sono illustrati nelle seguenti tabelle. Tabella 1. ;Composto Co Figura ;(GHB ng/ml) ;1: Curva concentrazione sierica di GHB GHB 35774 ± 3566 vs tempo, registrata in seguito alla somministrazione i.v. di GHB 50 mg/Kg ;Tabella 2. ;Composto Cmax Tmax C a Biodisponibilità Figura (GHB (min) 120’ ;ng/ml) ;;2: Curva concentrazione sierica di GHB vs tempo, GHB 768 ± 169 48 ± 18 337 33 ± 5 registrata in seguito alla somministrazione p.o. di GHB 50 mg/Kg ;3: Curva concentrazione sierica di GHB vs tempo, registrata in seguito alla ProGHB8 1621 ± 308 20 ± 5 470 40 ± 12 (II) ;somministrazione p.o. della dose equivalente di PROGHB8 * * ;; FIELD OF THE INVENTION; The present invention relates to derivatives of gamma-hydroxybutyric acid (GHB), their preparation and their medical use; The present invention originates in the pharmaceutical sector, in particular in the field of medicines acting on the central nervous system (CNS) and addictions, especially ethanol addiction. ; STATE OF THE ART; Gamma-hydroxy butyric acid is a known hypno-inducing agent that finds application in the treatment of some pathological states of the central nervous system including narcolepsy, sleep disorders, obstructive sleep apnea syndrome, insomnia associated with schizophrenia, excessive sedation, essential tremor, chronic fatigue syndrome and chronic insomnia. ; Gamma-hydroxy butyric acid is known by the acronym GHB. ; Gamma hydroxybutyric acid is specifically indicated for use in the treatment of ethanol addiction, in particular to reduce or prevent the symptoms of alcohol withdrawal. GHB is also indicated to reduce the incidence of relapses of alcoholism, reduce cravings and chronic dependence on alcohol and in the ethyl withdrawal syndrome. ; Generally, gamma-hydroxy butyric acid is used in salified form, typically as a sodium salt, also known as sodium oxybate. Sodium oxybate in the treatment of alcohol withdrawal syndrome has had an excellent response in the medical field since its administration is almost free from the side effects that accompany the intake of disulfiram, an active ingredient in the treatment of alcohol dependence whose intake it is linked to the “acetaldehyde syndrome”, a side effect that in some cases was fatal for the patient who took it. ; Additional pharmacological substances with psychotropic activity, approved by the EMA and the FDA for the treatment of alcohol-related diseases, such as Naltrexone and Acamprosate, have shown, in recent international trials, a modest clinical activity. ; From a pharmacological point of view, however, the use of GHB in salified form is not entirely free from presenting drawbacks. In particular, GHB in salified form, in the face of a modest toxicity to the body, has a rather inadequate pharmacokinetic profile (PK). In fact, the drug is absorbed particularly rapidly along the gastrointestinal tract so that the peak concentration of the active ingredient is reached after only 30-45 minutes from intake. Since the half-life of GHB is limited to approx. 20-25 minutes this active ingredient needs to be administered several times throughout the day. The indications for use foresee a frequency of administration in any case not less than 3 administrations per day. Specifically, the minimum dosage for alcohol dependence is 3 administrations per day while for narcolepsy the drug is administered at bedtime and in the subsequent 2.5 - 4 hours, during the night, considerably reducing patient compliance. and in some cases jeopardizing the success of the therapy. ; The unfavorable pharmacokinetic profile of GHB therefore reduces the compliance of the drug for the patient and, also considering that the target population of the treatment is often reluctant to take drugs consistently, represents a limit to effective use and, last but not least, to its commercial success. ; At present, therefore, there is a need to have new drugs or prodrugs suitable for the treatment of alcoholism and alcohol dependence syndrome that do not have severe side effects such as those encountered with the use of disulfiram and that at the same time we have a more favorable pharmacokinetic profile of GHB. ; One of the general purposes of the present invention is to provide new drugs for the treatment of alcoholism and alcohol dependence syndrome with a favorable risk / benefit ratio, the intake of which does not lead to serious side effects. ; Another purpose of the invention is to provide GHB prodrugs with a more favorable pharmacokinetic profile than GHB. ;; SUMMARY OF THE INVENTION; The inventors have identified the possibility of making GHB prodrugs with a portion or molecular structure that can be eliminated through one or more reactions leading to the release of the pharmacologically active molecule. ; The compounds of the invention have an improved pharmacokinetic profile compared to GHB and therefore have a longer duration of action than GHB and its salts. Consequently, the compounds of the invention find application in the medical field in particular in the treatment of forms of drug addiction to psychotropic substances and / or in the treatment of alcoholism and alcohol withdrawal syndrome. According to a first aspect, the present invention provides a derivative of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) of formula (I):; o ;; (I); a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof, in which; X indicates R1, -NHR1, where R1 is H, CrCi6alkyl group, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle; and; Y indicates O,; or a residue of formula (i); o ;;; (A); (i); where A, if present, is - (CR2R3) -, or - (CR2R3) - (CR ' 2R'3) -,; R2, R3, R'2 and R'3 are, independently of each other, H, group C1-C16 alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cyloalkyl, optionally substituted aryl, optionally heteroaryl substituted, optionally substituted heterocycle, or R2 and R3 and / or R'2 and R'3 are fused together to form an optionally substituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic C5-C8 ring; or a residue of formula (ii) ;; (ii); where R4 is a C1-C16 alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cyloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle group,; or a residue of formula (iii) ;; (iii); where (B) is - (CR5R6) -, or - (CR5R6) - (CR'5R'6) -,; R5, R6, R'5 and R'6 are, independently of each other, H, group C1-C16 alkyl, alkenyl, alkynyl, cyloalkyls the optionally substituted, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle, or R5 and R6 and / or R'5 and R'6 are fused together to form an optionally substituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic C5-C8 ring; or a residue of formula (iv); O ;; where R7 is H, a C1-C16 group alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle. Under another aspect, the present invention relates to a process for preparing such a derivative of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) of formula (I), comprising the steps of:; a) providing a precursor of formula (Z); or ;; (Z); wherein Z is -0 (A) C00H, -NHR4, -0 (B) 0H, -NHCH2 (R7) COOH; and; b) reacting the precursor of formula (Z) with tetrahydrofuran (THF) or with dihydrofuran (DHF) to give the derivative of formula (I). Under a further aspect, the present invention relates to the use of said derivative of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) of formula (I) in the treatment of CNS diseases or affections sensitive to treatment with GHB, as well as addiction to ethanol or the treatment or prevention of alcoholism, in general. Under a still further aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one derivative of formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable vehicle. ; The characteristics and advantages of the present invention will be evident from the detailed description given below, from the embodiment examples provided for illustrative and non-limiting purposes, and from the attached Figures, in which:; - Figure 1 shows the curve of the serum concentration of GHB vs time, recorded following the i.v. of GHB 50 mg / kg, as per Example 4; ; - Figure 2 shows the curve of the serum concentration of GHB vs time, recorded following the p.o. administration. of GHB 50 mg / kg, as per Example 4; and; - Figure 3 shows the curve of the serum concentration of GHB vs time, recorded following the p.o administration. of the equivalent dose of a derivative of the invention, as per Example 4.; DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION; In a first aspect, the present invention therefore relates to a compound or derivative of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) of formula (I): ;; a pharmaceutically acceptable salt thereof or an isomer thereof, wherein; X indicates R1, -NHR1,; where R1 is H, C1-C16 alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl group, optionally substituted heterocycle; and; Y indicates O,; or a residue of formula (i); o ;; where A, if present, is - (CR2R3) -, or - (CR2R3) - (CR'2R'3) -,; R2, R3, R'2 and R'3 are, independently of each other, H, group C1 C16 alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle, or R2 and R3 and / or R'2 and R'3 are fused together to form an optionally substituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic C5-C8 ring; or a residue of formula (ii) ;; (ii); where R4 is a C1 group -C16 alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle,; or a residue of formula (iii) ;; (iii); where (B), is - (CR5R6) - , or - (CR5R6HCR'5R'6) -,; R5, R6, R'5 and R'6 are, independently of each other, H, C1-C16 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl facultates optionally substituted aryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle, or R5 and R6 and / or R'5 and R'6 are fused together to form an optionally substituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic C5-C8 ring; or a residue of formula (iv); or ;; (iv); where R7 is H, a C1-C167 alkyl, alkenyl, alkynyl group, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle. ; In certain embodiments the present invention relates to a derivative of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) of formula (II); o ;; where; Y is O; X indicates R1, -NHR1, ;; where R1 is H , C1-C16 alkyl group, C1-C6 alkenyl, cycloalkyl selected from cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, aryl selected from phenyl, alpha or beta naphthyl, biphenyl; ; heteroaryl selected from pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, benzofuranyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, benzothiophenyl,; heterocycle selected from tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azetidine, pyrrolidine, piperidine. In certain embodiments of the compound of formula (II) Y is O, X is R1 or NHR1 wherein R1 is H, C1-C6 alkyl group, aryl selected from phenyl, alpha or beta naphthyl, biphenyl, each optionally substituted with a C1-C6 alkyl or C1-C4 alkyl. In some embodiments, of the compound of formula (II) Y is O and R1 is H, group C1-C6 alkyl, aryl selected from phenyl, alpha or beta naphthyl, biphenyl, preferably a phenyl. For the purposes of the present invention, the term "alkyl", as used herein, refers to a saturated aliphatic hydrocarbon radical, comprising a linear or branched chain from 1 to 16 carbon atoms. In certain embodiments, "alkyl" refers, to a straight or branched chain of 1 to 12 carbon atoms, particularly 1 to 6 C. Non-limiting examples of alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n- butyl, iso-butyl, tert-8butyl, n-amyl, iso-amyl, n-hexyl, neptyl, n-octyl and the like. Any alkyl group can be unsubstituted or substituted with one or more substituents. Thus, the term "alkyl" includes alkyl groups as defined above in which one or more atoms or functional groups of the alkyl moiety are substituted with another atom or functional group including, by way of example, alkyl, halogen, aryl, substituted aryl, hydroxyl, amino, alkoxy, alkylamino, sulfate. In certain embodiments, falkyl is substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, trifluoromethoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino. By the term "alkenyl" is meant an alkyl group, as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond. Suitable examples are ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1- or 2-butenyl, and the like. Any alkenyl group can be unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, trifluoromethoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino. By the term "alkynyl" is meant an alkyl group, as defined herein, consisting of at least two carbon atoms and containing at least one triple bond carbon-carbon. Suitable examples are ethynyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 1- or 2-butynyl, and the like. Any alkynyl group may be unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, trifluoromethoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino. The term "cycloalkyl", as used herein, indicates a 3 - 7 membered monocyclic ring, which may contain one or more double bonds, but does not have a fully conjugated π electron system. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene and cycloheptane. In certain embodiments, a suitable cycloalkyl group is selected from cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane. A cycloalkyl group may be unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, trifluoromethoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino. The term "aryl", as used herein, indicates a hydrocarbon consisting of a mono-, bi- or tricyclic ring system, in which the rings are fused together or covalently linked together and at least one of the carbocyclic rings is aromatic. In particular embodiments, the term "aryl" indicates a cyclic aromatic such as a 6-membered hydrocarbon, a hydrocarbon having two 6-membered rings fused together, or a hydrocarbon having two 6-membered rings covalently bonded together. Examples of aryl groups include phenyl, alpha- or beta-naphthyl, 9,10-dihydroanthracenyl, indanyl, fluorenyl, biphenyl and the like. The aryl group can optionally be substituted ("substituted aryl") with one or more aryl substituents, which can be the same or different, wherein the term "aryl substituent" includes alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, hydroxy , alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, carboxyl, acyl, halogen, nitro, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, acyloxy, acylamino, arylamino, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, arylthio, alkylthio, alkyl and K "can each be independently of the other hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, and aralkyl. The term "heteroaryl", as used herein, means mono-, bi- or tricyclic ring system containing from one to three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, in which the rings are fused together or linked together covalently and at least one of the rings is aromatic. Examples of heteroaryl groups include pyrrolyl, furoyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzoxazolyl, benzoyl, benzoyl pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl. In certain embodiments, a suitable heteroaryl group is selected from thiophenyl, furoyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and quinazolinyl group. or substituted ("heteroaryl substituted") with one or more heteroaryl substituents, which may be the same or different, where the term "heteroaryl substituent" includes alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl, hydroxyl, alkoxy, aryloxy, aralkyloxy , carboxyl, acyl, halogen, nitro, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, acyloxy, acylamino, arylamino, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, arylthio, alkylthio, alkylene, and -NK'e K ", in which each can be K independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, or aralkyl. The terms "heterocycle" or "heterocyclic ring", as used herein, mean a 3- to 7-membered, saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, in which one or more carbon atoms are independently replaced by nitrogen, oxygen or sulfur. Examples of heterocyclic groups include radicals derived from oxirane, aziridine, oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydrothiophene, dihydrothiophene, pyrrolidine, dihydropyrrole, pyrane, dihydropyrane, tetrahydropyran, tetrahydroxypyrane, tetrahydropyrane, tetrahydroxypyrane, tetrahydropyrane, tetrahydroxypyrane, tetrahydropyrane, tetrahydroxypyrane, tetrahydropyran isothiazoline, dioxane, piperazine, morpholine, thiomorpholine, hexamethyleneimine, homopiperazine, and the like. A heterocycle or heterocyclic ring may be unsubstituted or substituted by one to three substituents independently selected from the group consisting of C1-C3 alkyl, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy, trifluoromethoxy, amino, monoalkylamino or dialkylamino. In certain embodiments, a suitable heterocycle is selected from oxetane, tetrahydrofuran, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, dioxane, oxazoline, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, and morpholine. ; The term "aromatic" refers to a residue in which the constituent atoms form an unsaturated ring system, all the atoms in the ring system are hybridized sp <2> and the total number of electrons π is equal to 4n + 2, where n is an integer. It was in fact surprisingly observed that the release kinetics of gamma hydroxybutyric acid (GHB) is influenced by the presence of a protector group of the -OH group of slow removal in vivo, ie having a very slow hydrolysis kinetics. In the derivative of formula (I) of the invention, this protecting group is represented by the residue:; o ;;; X ;; In addition, the GHB release kinetics has been further and suitably improved by means of a second protecting group, in this case having rapid hydrolysis kinetics. In the derivative of formula (I) of the invention, this second protecting group is represented by the residue: ;; In fact, as will be seen from the following examples, the administration of the derivative of the invention led to an early detection of GHB in the systemic circulation, indicating a real and effective biotransformation of the derivative itself into GHB. This has shown that the derivatives of the invention act effectively as prodrugs of GHB. In particular, the bioavailability in GHB, following the oral administration of the prodrug, was increased compared to the oral administration of GHB as such. Furthermore, 120 minutes after administration, the serum concentration of GHB deriving from the prodrug was higher than that deriving from the administration of GHB as it is. In some embodiments Y is O.; In some embodiments, the substituent group X of formula (I) indicates R1, or -NHR1, where preferably R1 is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocycle. According to preferred embodiments, R1 is optionally substituted aryl. In preferred embodiments, R1 is phenyl or substituted phenyl, for example with a halogen, typically Cl. ; In other embodiments, Y indicates O, a residue of formula (i) where (A) is - (CR2R3) - (CR'2R'3) -, a residue of formula (ii) where R4 is optionally substituted aryl , optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heterocycle, a residue of formula (iii) where (B) is - (CR5R6) -, or a residue of formula (iv) where is R7 is H, a C1-C16 alkyl, alkenyl group, alkynyl, or optionally substituted cycloalkyl. ; According to preferred embodiments, Y indicates O, a residue of formula (i) where (A) is - (CR2R3) - (CR'2R'3) - and R2 and R2 'are fused together to form a C5- ring Optionally substituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic C8, a residue of formula (ii) where R4 is optionally substituted aryl, or a residue of formula (iv) where R7 is H or a C1-C16 alkyl group. In some embodiments B is C1-C6 alkyl, C1-C3 alkyl. ; In some embodiments X is an aryl, typically a phenyl optionally substituted with a halogen e.g. Cl and Y is O.; In other preferred embodiments, X denotes R1, or -NHR1, and Y denotes O.; Particularly preferred is the derivative of formula "PROGHB8": ;; Alternatively, the derivative of formula: ;; NHCOO ;; ci; is preferred; In further preferred embodiments, X indicates R1, and Y indicates a residue of formula (i), where (A) is - (CR2R3) - (CR'2R'3) -. More preferably, (A) is - (CR2R3) - (CR'2R'3) - and R2 and R2 'are fused together to form an optionally substituted aliphatic, aromatic or heteroaromatic C5-C8 ring. Particularly preferred is the derivative of formula: In further preferred embodiments, X indicates R1, or -NHR1, and Y indicates a residue of formula (ii). More preferably, R4 is an optionally substituted C1-C16 alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl group. Particularly preferred are the derivatives in which R4 is optionally substituted aryl. ; In further preferred embodiments, X indicates R1, or -NHR1, and Y indicates a residue of formula (iii), where (B) is - (CR5R6) -, R5 and R6 are, independently of each other , H, group C1-C16 alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycle. In some embodiments B is C1-C6 alkyl, C1-C3 alkyl. In further preferred embodiments, X indicates R1, or -NHR1, and Y indicates a residue of formula (iv). More preferably, R7 is H or a C1-C16 alkyl group. ; Particularly preferred is the derivative of formula:; Ί ~ Β— 8 OCOPh ;; Under another aspect, the present invention relates to a process for the preparation of the derivative of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) of formula (I), comprising the steps of:; a) providing a precursor of formula (Z) ;; 0 ;; z ;; Ο; (Z); in which Z is -0 (A) C00H, -NHR4, -0 (B) 0H, -NHCH2 (R7) COOH; and; b) reacting the precursor of formula (Z) with tetrahydrofuran (THF) or with dihydrofuran (DHF) to give the derivative of formula (I). In particular, in step a), if it is not already commercially available, said precursor of formula (Z) can be prepared by means of reactions known in the art, for example as indicated below. ; In step b), the precursor of formula (Z) is reacted directly with tetrahydrofuran (THF) or with dihydrofuran (DHF) to give the derivative of formula (I); For example, in the case of derivatives where X indicates -NHR1, the precursor of formula (Z) can be prepared by reacting a benzyl ester of the formula FIOfCFl ^ aCOOCHpPh and a reagent of the formula R1NCO. An intermediate having the formula RINCQQfCFbìsCQQCFbPh is thus obtained. This intermediate is then reacted with dioxane in the presence of Pd / C at 10%, obtaining a precursor (Z) formula R1NCOO (CH2) 3COOH. ; In the case of some derivatives of formula (l) (i), i.e. in which Y is a residue of formula (i), where A is - (CR2R3) - (CR'2R'3) -, it is possible to make acid react 4-benzoylbutyric acid and a reagent of the formula FIO- (CR2R3MCR'2R'3) -COQFI. obtaining a precursor (Z) of formula PhCFbCOO (CFb) 3COO- (CR2R3HCR'2R'3VCOOH.; In the case of derivatives of formula (l) (iv), i.e. in which Y is a residue of formula (iv), it is possible to react an acid of the formula XCfOIOfCH ^ CQOH with 1-Ì3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC HCI) and 1-hydroxybenzotriazole (OFIBt), and subsequently with benzoylglycine paratoluensulfonata and diisopropylethylamine, thus obtaining an intermediate pH of formula: ;; o; This intermediate is then reacted with dioxane in the presence of Pd / C at 10%, obtaining a precursor (Z) of formula:; o o ;; o ;; Under a further aspect, the present invention concerns the use of said derivative of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) of formula (I) as a pro-drug in the treatment of ethanol dependence.; Under a still further aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one derivative of formula (I) and suitable pharmaceutical vehicles and / or excipients utically acceptable. Suitable pharmaceutically acceptable carriers include diluents, glidants, binders, lubricants, stabilizers, adsorbents and preservatives. In particular, said vehicles can be natural starch, partially hydrolyzed starch, lactose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and its derivatives, microcrystalline cellulose and its derivatives, calcium phosphate, calcium carbonate, calcium sulphate, magnesium stearate, maltodextrin, gelatin, tragacanth, gum arabic, xanthan gum, talc, silica, colloidal silica, precipitated silica, magnesium silicates, aluminum silicates, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, methacrylate copolymers and their mixtures. ; The pharmaceutical composition of the invention can be in unit dose form. ; The composition of the invention can be in the form of a drop, pearl, suspension, elixir, syrup, solution, capsule, tablet, mini-tablet, micro-tablet, granule, micro-granule, powder, pellet, multi-particulate, or micronized particulate. ; A suitable pharmaceutical composition is a formulation in form for the oral administration of the active compound according to the invention. ; In certain embodiments, the composition of the invention comprises from 5 to 50% by weight, from 10 to 40%, or from 20 to 35% by weight of derivative of gamma hydroxybutyric acid (GHB) of formula (I). According to certain embodiments, the gamma hydroxybutyric acid derivative (GHB) of formula (I) can be administered to a subject in need of treatment at a dosage ranging from 1 to 50 mg / kg / day, from 5 to 30 mg / kg / day depending on the age, weight and health conditions of the subject. In accordance with another aspect, the present invention provides a derivative of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) of formula (I) for use as a medicament. ; According to some embodiments, the gamma-hydroxybutyric acid derivative (GHB) of formula (I) finds application in the treatment of a CNS disease and / or in the treatment of forms of addiction. ; In certain embodiments the gamma-hydroxybutyric acid derivative (GHB) of formula (I) finds application in the treatment of one or more CNS diseases or pathologies selected from narcolepsy, catalepsy, sleep disorders, sleep apnea syndrome obstructive, insomnia associated with schizophrenia, excessive sedation, essential tremor, chronic fatigue syndrome and chronic insomnia. It is to be understood that all the aspects identified as preferred and advantageous for the derivative of the invention are to be considered similarly preferred and advantageous also for the preparation process, the pharmaceutical compositions and the relative uses. It is also to be understood that all the possible combinations of the aspects identified as preferred and advantageous for the substituent group X and for the substituent group Y of the derivative of formula (I) of the invention are similarly preferred, and therefore described. Examples of preparation of derivatives according to the present invention, as well as examples of evaluation of their efficacy as GHB prodrugs, are given below, provided for illustrative and non-limiting purposes. ; EXAMPLES; Example 1.; - Preparation of the compound '' PROGHB8 ": ;; 100 mg of 4-benzoylbutyric acid were dissolved in toluene (1M solution) and DHF (1.2 eq) was added. ; \ 0 n ;; DH ;; The mixture was allowed to react 24 hours at 50 ° C. The appearance of the final product was followed by TLC (AcOEt: Hexane 1/1). The reaction was resumed in toluene and three washes were performed with a saturated solution of NaHC03 until the unreacted starting acid disappeared. Anhydrous sodium sulfate was added to dry, the product was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. The final product was obtained in pure form as confirmed by the spectroscopic analyzes: 1H-NMR, CDCI3, 200MHz: 1.94-2.20 m, 6H; 2.43-2.51, m, 2H; 3.89-4.06, m, 2H; 4.36, 2H, t, J = 6.3 Hz; 6.30, s, 1H; 7.39-7.56, m, 3H, aryl-H; 8.00-8.05, m, 2H, aryl-H; 13C-NMR: 23.07; 24.22; 31.42; 32.28; 64.12; 69.13; 99.28; 128.57; 129.78; 130.40; 133.17; 166.67; 172.50; Mass (ESI +): m / z 301.1 (100%); IR 3431, 1719 cm-1. ;; Example 2.; - Preparation of the compound: ;; NHCOO <'> ;; CI; The benzyl ester 1 (100 mg) was solubilized in dichloromethane and reacted under magnetic stirring, at room temperature and in a d nitrogen with an equimolecular quantity of p-CI-phenylisocyanate 2. ;; Hi, PdjC; The reaction was controlled by TLC (AcOEt / Cyclohexane 4: 6) and was completed in about 24 hours. Product 3 was purified by flash chromatographic column (AcOEt / Cyclohexane 4: 6) and subsequently crystallized from a mixture of Et20 / petroleum ether. Compound 3 was solubilized in dioxane and hydrogenated with 10% Pd / C, as catalyst. The reaction was completed in about 2 hours. The mixture was filtered on celite and the obtained solution evaporated under reduced pressure. The crude obtained was crystallized by DCM / Et20 providing acid 4 in pure form. Once the acid 4 has been obtained, the same procedure as in Example 1 has been followed to obtain the final compound, in which the acid is dissolved in toluene (1M) and 1.2 eq of DHF are added and left to react at 50 ° C for 24 h. ; The final product was obtained in pure form as confirmed by the spectroscopic analyzes. ;; Example 3.; - Preparation of the compound of formula: ;; 20 eq of THF and 2.54 ml of AcOEt. ; COOH ;; Bu4NI (20% by moles; 44.9 mg) and 2.2 eq of TBHP (70% aqueous solution) were then added. It was left to react at 80 ° C following the disappearance of the starting acid 1 in TLC (AcOEt: Hexane 1: 1). When the reaction was complete, the solvent was evaporated under vacuum and a flash chromatographic column (AcOEt / hexane) was subsequently performed, obtaining the product of interest. ;; Example 4.; - Preparation of the compounds of formula: ;; RCOO ;; A 1M solution in DCM of RCOOCH2CH2CH2CONHPh (3 mmoles) was prepared to which 1.2eq of DHF and para-toluenesulfonic acid monohydrate are added in a catalytic quantity. The reaction was allowed to react at room T for 1-3h. ;; RCOO 'CONHPh RCOO ;; The disappearance of the starting amide was evaluated by TLC analysis (AcOEt: Hexane 1/2). The reaction was carried out by washing the DCM 3 times with saturated bicarbonate solution. Finally, a purification on a flash chromatographic column was carried out. ; Example 5.; - Preparation of the compound of formula: ;; 0 OCOPh; ° Ύ <"> η ;; A 0.1 M solution of HOOC- (CH2) 3-OCOPh was prepared in DCM and it was brought to 0 ° C. HOBT (1.1 eq) and EDC HCI (1.1 eq) were added and allowed to react for 1h at 0 ° C. Then, benzoylglycine p-toluenesulfonate (1eq) and 4eq of DIPEA (basic pH) were added. is left to react at room T. The reaction was followed in TLC (AcOEt: Hexane 1: 1) observing the disappearance of the starting acid. ;; Θ; 0 Ph; OCOPh Ph "; HOOC H3N OCOPh; 0 ;; 1 ;; At the end of the reaction, a washing was carried out first with a saturated NH4CI solution, then with a saturated solution of NaHC03 up to pH 8 and then with a saturated solution of NaCI. The product was purified by column chromatography (eluent AcOEt / Hexane).; The subsequent debenzylation was carried out by solubilizing 2 g of compound 1 in about 100 ml of dioxane to which 1 g of 10% Pd / C is added. The reaction is allowed to proceed for 3 h at room T. L disappearance of the starting product was followed in TLC (AcOEtEsane 1: 1). The Pd / C was then filtered on celite, washing the filter well with dioxane and ethyl acetate. The solvent was evaporated to reduced P. ;; H2 Pd / C; OCOPh ;; OCOPh OCOPh; ^ ΓΊ † ^ ΐΤ "9 <·>; The final product was obtained in pure form as confirmed by the spectroscopic analyzes:; Clear Oil; 1H-NMR, CDCI3, 200MHz : ppm 1.95-2.20, m, 2H; 2.35-2.42, m, 2H; 4.05, d, 2H, J = 6.3 Hz; 4.35, d, 2H, J = 6.3 Hz; 5.15, s, 2H; 6.40, bs, 1H; 7.32-7.53, m, 8H; 8.02-8.04, m, 2H. Mass: 355.38 m / z: 355.14 (100.0%), ;; Example 6. Evaluation of the activity of the derivative of gammahydroxybutyric acid (GHB ) of formula (la); For the study of the pharmacokinetic profile of PROGHB8 (Example 1) albino rats of the Wistar Kyoto strain weighing between 300-350 g and of male sex were used. The animals were raised in cages of appropriate size , in which they have freedom of movement, with free access to water and food and exposed to alternating cycles of light / dark of 12 hours. (D.L.n. 116/92).; The animals are o been anesthetized with sodium pentobarbital 70mg / kg i.p. and operated in order to provide cannulation of the trachea and carotid artery. ; The tracheal cannula was connected to a ventilation pump (Basile MOD.; 7025) and the parameters used for ventilation were the following:; 70 breaths / minute; ; 1 ml of air / 100 g of the animal's body weight, per respiratory act. ; The cannulation of the carotid artery allowed to carry out blood sampling in certain periods of time, to administer the physiological solution, sodium citrate 3.8% w / v and pentobarbital 10 mg / kg i.v., when required, for the maintenance of 'anesthesia. The drugs under examination were administered through two routes: - INTRAVENOUS (i.v.) administration is performed through the jugular vein. - ORAL administration (p.o.), through gavage. For oral administration the compounds under examination were dispersed in a suspension of 1% carboxymethylcellulose. ; After carrying out the procedure described above and after waiting for a stabilization period (15 minutes), aliquots of blood (300 μΙ) were taken. The samples were taken before the administration of the compound under examination (baseline) and at the following times: 5, 15, 35 minutes, 1, 2, 4 hours after the administration of the GHB or the compound under examination. ; GHB was administered i.v. and p.o. at a dose of 50 mg / kg, while PROGHB8 was administered p.o. at the dose equivalent to GHB (the equivalent dose of PROGHB8 is equal to 1/2 of the molarity of GHB, since one molecule of PROGHB8 is theoretically capable of liberating two molecules of GHB following biotransformation). ; After collection, the blood samples were centrifuged 4 ° C at 2040 rpm for 20 minutes, in such a way as to separate the serum (100 µl), then deproteinized with acetonitrile (AcCN 500 μΙ) in which α- acid is present hydroxy-isovaleric (Internal Standard, S.I.), in a concentration of 100 ng / 500 μΙ (Fig. 11). Finally, the sample was treated with sodium sulfate (Na2S04) to eliminate the water present and again subjected to centrifugation at 9000 rpm for 10 minutes at 22 ° C. The supernatant thus obtained was taken and stored at a temperature of -20 ° C, until the time of gas-chromatographic analysis. ; In order to proceed with the GC-MS analysis, the samples were then brought to dryness, eliminating the acetonitrile by nitrogen flow and subsequently derivatized with 50 μΙ of BSTFA w / 1% TMCS at 70 ° C for half an hour, with the introduction of trimethyl-silyl groups. ; The gas chromatographic conditions used for these analyzes were:; Injected volume: 1 μΙ,; Splitless mode injection with injector at 280 ° C,; Initial T: 65 ° C for 1 min,; 22 ° C / min. up to 140 ° C,; 140 ° C for 3 min,; 50 ° C / min up to 290 ° C,; 290 ° C for 5 min,; Transfer line 290 ° C,; Ionie Source 250 ° C. ; The identifying ions of GHB are: 73, 147, 233 (m / z). ; The ion for the quantification of GHB (SIM or Mass Range) is: 233 (m / z). ; The identifying ions of α-hydroxy-isovaleric acid are: 73, 145, 219 (m / z). ; The ion for the quantification of α-hydroxy-isovaleric acid (SIM or Mass Range) is: 145 (m / z). ; The instruments used for the experimentation were:; - Breathing apparatus (Ugo Basile Srl),; - Centrifuge Universal 32 (Euro Clone, Speed Master 14 R centrifuge),; - Gas chromatograph Trace-GC with autosampler model AS2000, Polaris-Q ion trap mass detector and Xcalibur management software (Thermo Finnigan); - Focus-GC gas chromatograph with TriPlus model autosampler, DSQ II single quadrupole mass detector and Xcalibur management software (Thermo Finnigan). ; - Restek Rtx-5MS column (30m χ 025mm χ 025pm). ; - Nitrogen flow evaporation system (Reacti-vap with Reacti-Therm, Thermo). ; Data analysis; GHB levels determined in the serum samples have been reported in terms of concentration expressed in ng / ml. These concentrations are used to extrapolate the main descriptive pharmacokinetic parameters. These parameters are:; Cmax, that is the maximum piasmatic concentration found in the concentration / time curve obtained from the various samples; Co (calculated only for the intravenous route) represents the theoretical concentration at time T0 extrapolated by the extension of the concentration / time curve up to intercepts with the ordinate axis,; Tmax which is the time, between the various experimental samples, at which the Cmax occurs,; C at 120 'which is the concentration detected at 120 minutes and which provides further information on the permanence of GHB in the bloodstream following the administration of the molecules under examination,; Bioavailability was calculated for the GHB administered orally, as ;; AUCGHBPO / AUCGHBÌV> <100,; where AUCGHBPO indicates the area24 under the serum concentration vs time curve , which is obtained after the oral administration of GHB, and the AUCGHBÌV indicates the area under the serum concentration vs time curve relative to the intravenous administration of GHB,; B ioavailability referring to the prodrug was calculated as; AUCGHBPO / AUCGHBÌV x 100,; where the AUCGHBPO indicates the area under the curve of serum concentrations of GHB vs time, which are recorded after p.o administration. by PROGHB8. and I AUCGHBÌV indicates the area under the serum concentration vs time curve relating to the intravenous administration of GHB. ; Results; The administration of GHB 50 mg / Kg i.v. led to detect a Co of about 35000 ng / ml (equal to a volume of distribution of about 1.4 l / kg). The GHB concentration rapidly decreased, with a t-i / 2 value of approximately 9 minutes. The oral administration of GHB 50 mg / kg showed a bioavailability of about 30%. The administration of PROGHB8 led to an early detection of GHB in the systemic circulation, indicating a real and effective biotransformation of PROGHB8 into GHB. This demonstrates that PROGHB8 acts effectively as a prodrug of GHB. In particular, it should be noted that the bioavailability in GHB, following the oral administration of the prodrug, is increased compared to the oral administration of GHB as such. Furthermore, it should be noted that 120 minutes after administration, the serum concentration of GHB deriving from the prodrug is higher than that deriving from the administration of GHB as such. The results are shown in the following tables. Table 1.; Compound Co Figure; (GHB ng / ml); 1: Curve of serum GHB concentration GHB 35774 ± 3566 vs time, recorded following i.v. of GHB 50 mg / Kg; Table 2.; Compound Cmax Tmax C at Bioavailability Figure (GHB (min) 120 '; ng / ml) ;; 2: Curve of serum GHB concentration vs time, GHB 768 ± 169 48 ± 18 337 33 ± 5 recorded following p.o. administration of GHB 50 mg / Kg; 3: Curve of serum GHB concentration vs time, recorded following the ProGHB8 1621 ± 308 20 ± 5 470 40 ± 12 (II); p.o. the equivalent dose of PROGHB8 *